HU201906B - Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201906B HU201906B HU88827A HU82788A HU201906B HU 201906 B HU201906 B HU 201906B HU 88827 A HU88827 A HU 88827A HU 82788 A HU82788 A HU 82788A HU 201906 B HU201906 B HU 201906B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid addition
- addition salt
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 claims 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 23
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 23
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 17
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGCFWRBKKQKCG-GBWOLBBFSA-N (z,2r,3s,4r)-hex-5-ene-1,2,3,4,6-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C=C/O MYGCFWRBKKQKCG-GBWOLBBFSA-N 0.000 description 1
- NTBLZMAMTZXLBP-UHFFFAOYSA-M 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].CC(=O)SCC[N+](C)(C)C NTBLZMAMTZXLBP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQZXRLWUYONVCP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenol Chemical compound CN(C)C(C)C1=CC=CC(O)=C1 GQZXRLWUYONVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQZRZCFJJZEKN-UHFFFAOYSA-N Propionylcholine Chemical compound CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C VVQZRZCFJJZEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- -1 carbamoyl halide Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000001753 habenula Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, antikolinészteráz hatású fenil-karbamát-származék és e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) képletű (S)-N-etil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-fenil-karbamát előállítására szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában.
A képlet mutatja, hogy a szabad bázis optikai forgatása a (-)-előjelnek megfelelő; savaddiciós sók alakjában azonban az előjel akár (+), akár (-) lehet így például a hidrogén-tartarát-só forgatása a (+)-előjelnek megfelelő. A találmány szerinti eljárás - a forgatás irányától függetlenül - mind a bázisformára, mind a savaddiciós sók előállítására vonatkozik, és egyaránt elvégezhető bázis vagy savaddiciós só alakú kiindulási vegyülettel.
A (+)-N-ctil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-fenil-karbamát racém keveréket hidrokloridja alakjában ismerteti a 0 193 926 számú európai közrebocsátási irat, ahol ezt a racemátot RA7 HCl-nek jelölik.
E közrebocsátási irat szerint a szabad bázis racemátját úgy állítják elő, hogy a-(m-hidroxi-fenil)-etil-dimetilamint a megfelelő karbamoil-halogeniddel reagáltatnak. Az így kapott vegyület és annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói - amelyek a szabad bázisból ismert módon készíthetők - a központi idegrendszerben acetil-kolinészteráz-gátló hatást fejtenek ki.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület (-)-enantiomerje és annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói (e vegyületeket a továbbiakban esetenként találmány szerinti vagy (I) képletű vegyületeknek nevezzük) különösen jelentős és szelektív acetil-kolinészterázgátló hatással rendelkeznek.
E felismerésünk nem volt várható, különösen azért nem, mert nem állítható, hogy a dialkil-amino-alkil-oldallánc - amely az optikailag aktív szénatomot tartalmazza - elsősorban felelős a fenil-karbamát-származékok kolinészterázgátló hatásáért.
A találmány szerinti vegyületeket mindeddig nem írták le konkrétan az irodalomban. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a racemátot egy savval - például di-(0,0’-p-toluil)-borkősavval reagáltatjuk, majd az (I) képletű vegyület így kapott savaddíciós sóját frakcionált kristályosítással elkülönítjük. A savaddiciós sótól a szabad bázist ismert módon, lúggal való kezelés útján állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek standard vizsgálati módszerekkel igazolható farmakológiai hatással rendelkeznek, s így gyógyászatilag alkalmazhatók. Patkányokban - mind szubkután, mind intraperitoneális vagy orális adagolás útján - könnyen bejutnak a központi idegrendszerbe, ahol az agyterület szempontjából szelektíven gátolják az acetil-kolinészteráz enzimet: a hippocampusban és az agykéregben jelenlévő enzimet erősebben gátolják, mint a csikóit testből (corpus striatumból) vagy az agyúidból vagy a velőből (medullából) származó enzimet A találmány szerinti vegyületek enzimgátló hatása tartós.
Az alábbiakban közölt eredmények bemutatják a találmány szerinti vegyületek farmakológiai profilját a megfelelő izomerekkel és racemátokkal összehasonlítva. Az alábbiakban az „A” vegyület az (I) képletű vegyület hidrogén-tartarátja; a „B” vegyület az előbbi só optikai izomerje; „C”-vel jelöljük az (I) képletű vegyületből és optikai izomerjéből álló racém keveréket hidrokloridja alakjában.
fn vitro vizsgálatok 3 H-Acetil-kolin felszabadulása patkány-hippocampusszeletekből elektromos ingerlés hatására
A patkányok hippocampus-szeleteiből elektromos úton kiváltott 3H-acetil-kolin (’H-ACh) felszabadulás funkcionális in vitro kísérleti modell preszinaptikus muszkarin-autoreceptor-agonisták és -antagonisták vizsgálatára. Ez a modell felhasználható továbbá közvetett módszerként olyan hatóanyagok kiértékelésére, amelyek az acetilkolinészteráz (AChE) enzimet gátolják. Az AChE enzim aktivitásának gátlása előidézi az endogén acetil-kolin (ACh) felhalmozódását, amely azután kölcsönhatásba lép a preszinaptikus muszkarin-autoreceptorokkal, s így a 3H-ACh további felszabadulását gátolja.
Wistar-törzsű, 180-200 g testtömegű patkányok hippocampusából szeleteket készítettünk úgy, hogy keresztmetszet irányában 0,3 mm vastagságú szeleteket vágtunk egy Mcllwain-típusú szövctszeletelő eszközzel. Az így kapott, 3 patkányból származó hippocampus-szelcteket 30 percig 23 ’C hőmérsékleten 6 ml olyan Krebs-Ringer oldatban inkubáltuk, amely 0,5 pCi 3Hkolint tartalmazott, majd átvittük a szuperfúziós kamrába, és szuperfúziót végeztünk olyan Krebs-közeggel, amely 10 μΜ hemikolinium-3 anyagot tartalmazott. A szuperfúziót 30 ’C-on, 1,2 ml/pcrc sebességgel végeztük. A szuperfúzióból 5 percenként összegyűjtött frakciók gyűjtését a szuperfúzió kezdete után 60 perccel indítottuk. Az elektromos ingerlést (2 Hz, derékszögű, 2 msec időtartamú, 10 mA erősségű, 2 percen át tartó) két periódusban végeztük, egyrészt 70 perccel (SJ, másrészt 125 perccel (SJ a szuperfúzió megkezdése után. A vizsgálandó anyagokat az S2 időpont előtt 30 perccel adtuk a szuperfúziós közeghez, amelyben a szuperfúzió 145. percéig voltak jelen. A kísérletek végén a szeleteket tömény hangyasavban szolubilizáltuk, és a szolubilizált szeletek szuperfuzátumában meghatároztuk a tríciumtartalmat. A trícium kiáramlását a trícium percenkénti kiáramlásában megadott sebességként fejeztük ki. A trícium elektromos úton kiváltott kiáramlását úgy számítottuk ki, hogy a 2 percig tartó elektromos ingerlés és az azt követő 13 perc alatti teljes trícium-kiáramlásból kivontuk a trícium-kiáramlás extrapolált alapértékét, és ezt a mintagyűjtés megkezdésekor jelenlévő trícium-tartalom százalékos értékében fejeztük ki. A hatóanyagoknak az ingerléssel kiváltott trícium-kiáramlásra gyakorolt hatását az S2/S1 viszonyszámmal fejeztük ki. Összes kísérleteinket ismétléssel, programozható, 12-csatomás szuperfúziós rendszer segítségével végeztük. A számítás céljára számítógépes programot alkalmaztunk.
E vizsgálatok során az „A” vegyület a hippocampusszeletekből elektromos ingerléssel kiváltott 3H-ACh felszabadulást megközelítőleg 40%-kal gátolta (100 μΜ); a „C” jelű racemát (100 μΜ) ezt a kiáramlást megközelítőleg 25%-ban gátolta. Az A” vegyület és a „C” racemát gátló hatása atropinnal antagonizálható volt. Ezek az eredményeink az AChE-gátló hatással összeegyeztethetők. A B” vegyület ezen a kísérleti modellen hatástalan.
HU 201 906 Β
A patkány különböző agy területeiről származó acetilkolin-észteráz enzimek gátlása
AChE-készítmcnycket állítottunk elő patkányok különböző agy területeiből (agykéregből, hippocampusból és striatumból), és meghatároztuk az IC50 értékeket (a μΜ-ban kifejezett gátló koncentrációkat). Az enzimkészítményeket a gátló hatóanyaggal a meghatározás előtt 15 percig előinkubáltuk.
Az AChE aktivitást Ellman módszerével mértük [Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959)]. Patkányok agyszövetét 7,3 pH értékű, 0,25 mmól koncentrációjú, hideg foszfát-pufferoldatban homogenizáltuk, amely 0,1% Triton Χ-100-at tartalmazott Centrifugálás után a tiszta felülúszó folyadék alikvot részleteit használtuk enzimforrásként Az enzimet különböző koncentrációkban vett gáüóval előinkubáltuk. Különböző időtartamok eltelte után hozzáadtuk a szubsztrátumot (0,5 mM acetil-tio-kolin-jodidot), és meghatároztuk a megmaradó aktivitást. Eredményeinket az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
| ICso | Agykéreg | Hippocampus | Striatum |
| A” vegyület | 2,8 | 3,7 | 3,0 |
| B” vegyület | 16,1 | 14,5 | 13,8 |
| C” vegyület | 3,2 | 3,9 | 3,2 |
A táblázat adati világosan mutatják, hogy az „A” vegyület AChE-gátló hatása valamivel erősebb, mint a „C” racemáté; a „B” vegyület gátló hatása jelentősen gyengébb.
Patkány különböző agyterületeiröl származó acetilkolinészteráz gátlása ex vivő kísérletben
Az „A” vegyületet különböző dózisokban adagoltuk, és 30 perc elmúltával ex vivő módon meghatároztuk a különböző agyterületekről származó AChE-aktivitást. A fentiekben leírt módszert alkalmaztuk. Azt találtuk, hogy orális adagolás után az IC50-érték 7 pmól/kg a striatumban,4 pmól/kg a hippocampusban és 2 pmól/kg az agykéregben. A C” racemát adagolása után kapott IC50-értékek az összes vizsgált agy területeken körülbelül kétszer-háromszor magasabbak. Ha az „A” vegyületet 10 pmól/kg mennyiségben orálisan adagoltuk, akkor az adagolás után 6 órával az AChE-gátlás a striatumban még 16%-osnak adódott; ugyanebben az időpontban e vegyület az enzimaktivitást 44%-ban gátolta a hippocampusban, és 39%-ban gátolta az agykéregben.
In vivő vizsgálatok
A dopamin-metabolizmusra kifejtett hatás vizsgálata
Ezen akut és szubkrónikus kísérleteinkben OFA-törzsű, 150-200 g testtömegű hím patkányokat alkalmaztunk. Az állatokat váltakozva 12 órán át sötétben, majd 12 órán át világosban tartottuk. Az állatokat mindig 11 óra és 13 óra között öltük le. Ezután az állatok agy velejét közvetlenül kimetszettük, jégen feldaraboltuk Glowinski és Iversen módszere szerint [J. Neurochem. 13, 655 (1966)], majd szárazjéghűtéssel lefagyasztottuk, és az elemzés időpontjáig a szövetmintákat-80 °C hőmérsékleten tartottuk.
A dopamint és metabolitjait - azaz a DOPAC-ot (3,4-dihidroxi-fenil-ecetsavat) és a HVA-t (homovanillinsavat) - azokban az agyszöveti extraktumokban határoztuk meg, amelyeket úgy kaptunk, hogy a tárolt agyszöveti mintákat 0,05 mM aszkorbinsavat tartalmazó 0,1 n sósavoldatban homogenizáltuk, majd centrifugáltuk. Vizsgálataink céljára a striatumot és az agykérget alkalmaztuk.
A metabolitokat vagy gázkromatográfiás-tömegfragmentometriás (GCMS) eljárással [Karoum és munkatársai, J. Neurochem. 25,653 (1975); valamint Catabeni és munkatársai, Science 7 75,166 (1972)], vagy fluorimetriás módszerrel [Waldmeier és Maitre, AnalyL Biochem. 57, 474 (1973)] határoztuk meg. A GCMS módszer alkalmazása során a szövetkivonatokat úgy állítottuk elő, hogy ismert mennyiségű deuterizált monoamint és a megfelelő metabolitokat adtuk hozzá belső standardokként.
Megállapítottuk, hogy a striatumban a dopamin metabolizmusa az „A” vegyület, a „B” vegyület és a „C” racemát adagolását követően fokozódik. (Ez a fokozódás annak a következménye, hogy a fenti anyagok az acetil-kolin felhalmozódását idézik elő.) Megfigyelhető azonban, hogy az „A” vegyület hatásosabb, mint a „B” vagy „C” anyag, mivel az „A” vegyület a dopamin-metabolitok koncentrációját a striatumban jobban megnöveli.
Az agyi glükóz felhasználására kifejtett muszkarin- és nikotin-típusú hatások vizsgálata
A központi idegrendszer (CNS) működésében előálló változások a dezoxi-glükóz agyi felhasználásának változásaival kapcsolatosak: ez a jelenség egyidőben szemléltethető több agyterületen Sokoloff és munkatársai autoradiográfiás módszerével [J. Neurochem. 28, 897 (1977)]. E vizsgálat során kolinerg hatóanyagok adagolása közvetlenül (muszkarin-agonisták) vagy közvetett úton (az acetil-kolin felhalmozódásának következtében) a különböző agyterületeken végbemenő glükóz-metabolizmust jellemző módon, „ujjlenyomalszerűen” módosítja.
E vizsgálataink során Wistar-törzsű, 150-200 g testtömegű hím patkányokat alkalmaztunk. A hatóanyagokat különböző adagokban, különböző utakon (intravénásán, orálisan vagy intraperitoneálisan) adagoltuk. [14C]-2-dezoxi-glükózt 125 pC/kg mennyiségben, az állatok leölése előtt 45 perccel adagoltunk. Ezután azonnal kimetszettük az állatok agyvelejét, -80 *C hőmérsékleten lefagyasztottuk, és utána 20 pm vastagságú szeletekre vágtuk. A radigráfiás képfelvételeken az optikai sűrűség értékeit Sokoloff és munkatársai módszerének módosításával határoztuk meg.
Az „A” és „B” vegyületek 7,5 pmól/kg mennyiségben történő orális adagolása után a dezoxi-glükóz felhasználásában, patkányok különböző agyterületein jelentős változásokat figyeltünk meg. Az első 30 percben az „A” vegyület hatásosabb, mint a „B” vegyület. A legjelentősebb változásokat a látható területeken, valamint a thalamus elülső részén és a habenula (nyelecske) oldalsó magvában figyeltük meg.
Az acetil-kolin koncentrációjának vizsgálata patkány különböző agyterületein
Az „A” és „B” vegyületek, valamint a „C” racemát in vivő kifejtett AChE-gátló hatását úgy állapítottuk meg, hogy megmértük az ACh koncentrációját patká-35
HU 201 906 Β nyok különböző agyterületein, a hatóanyag adagolása utáni különböző időpontokban.
E vizsgálatainkban OFA-törzsű, 200-230 g testtömegű patkányokat alkalmaztunk. Az állatokat a fejükre irányított, koncentrált mikrohullámú sugárzással öltük meg [6 kW teljesítményű, 2450 Mhz hullámhosszon működő, 1,7 másodpercig tartó sugárzással; ehhez a Pueschner Mikrowellen-Energietechnik cég (Bréma) gyártmányát alkalmaztuk]. Az állatok agy velejét eltávolítottuk, Glowinski és Iversen eljárásával (1966) szeleteltük, és az elemzés időpontjáig -70 ’C hőmérsékleten tartottuk. Az agyvelőrészeket belső standardként ACh-D4 és Ch(kolin)-d4 anyagokat tartalmazó 0,1 mólos perklórsavoldatban homogenizáltuk, majd centrifugáltuk, és utána az endogén ACh-t és Ch-t deuterizált variánsaikkal együtt dipikril-aminnal (2,2’,4,4’,6,6’-hexanitro-difenil-aminnal) diklór-metánban extraháltuk ionpár formájában. A Ch szerkezeti egységet propionilkloriddal származékká alakítottuk, majd a propionil-kolin és ACh így kapott keverékét nátrium-tio-fenoláttal demetileztük, és utána tömegfragmentometriás úton elemeztük [Jenden cs munkatársai, Anal. Biochem. 55,438 (1973)].
Megfigyeltük, hogy ha egy ízben adagoltunk 25 pmól/kg hatóanyagot orálisan, akkor az ACh koncentrációja a striatumban, agykéregben és hippocampusban megnövekedett. Orális adagolás után a hatás maximuma 30 perc múlva jelentkezett, és az ezt követő 3-4 órában csökkent. Az agykéregben és a hippocampusban az ACh koncentrációja a kontrollállatokcval összehasonlítva még 4 óra után is lényegesen magasabbnak adódott. Ezek a hatások dózisfüggők. A „B” vegyület hatása lényegesen gyengébb, mint a „C” racemáté; és a „C” racemát hatása lényegesen gyengébb, mint az „A” vcgyületé.
A találmány szerinti vegyületek jól tűrhetők, orális adagolás után hatásosak, és hatásuk tartós, amint ezt a fentiekben leírt és más standard vizsgálati módszerekkel igazoltuk.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek az aggkori elmegyengeség, Alzheimer-kór, a Huntingtonféle vitustánc, kései mozgászavarok, túlzott mozgékonyság, mániás megbetegedések, akut zavartsági állapotok, Down-tünetcsoport és Friedrich-féle ataxia kezelésére alkalmazhatók.
A javasolt napi dózis körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 25 mg-ig terjed, például körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 5 mg-ig terjedő mennyiségű találmány szerinti vegyületet alkalmazhatunk szilárd vagy folyékony vivő- vagy hígítószerekkel összekevertem
A fentiekkel összhangban a találmány révén lehetővé válik a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként való alkalmazása például az aggkori elmegyengeség, Alzheimer-kór, Huntington-vitustánc, kései mozgászavarok, túlzott mozgékonyság, mániás megbetegedések, akut zavartsági állapotok, Down-tünetcsoport és Friedrich-féle ataxia kezelésére.
A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve tartalmaznak. Ezek a készítmények a szokásos módon állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákbán részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adtuk meg, és nem korrigáltuk.
1. példa (S)-N-etil-3-[l-(dimetil-arruno)-etil]-N-metil-fenil-karbamát előállítására
130 g (±)-N-etil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-fenil-karbamátot és 210 g (+)-di-(0,0’-p-tolil)-borkősav-monohidratot melegítés közben 1,3 liter 2:1 arányú metanol-víz elegyben oldunk. A hűtés után kicsapódott sót szűrjük, és háromszor átkristályositjuk metanol és víz 2:1 arányú elegyéből. Az (S)-enantiomert úgy szabadítjuk fel, hogy a kapott sót 1 n nátronlúg és éter közölt megoszlatjuk; [a] “ = -32,1’ (c = 5, etanolban).
A cím szerinti vegyület hidrogén-tartarátja etanolból való átkristályositás után 123-125 ’C-on olvad, [a] □ = +4,7 (c = 5, etanolban).
2. példa
Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban di-(0,0’-p-tolil)-borkősav helyett 3-bróm-kámfor-10-szulfonsavat használunk. Termékként az 1. példa cím szerinti vegyületét kapjuk.
3. példa
Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban a 2 : 1 arányú metanol-víz elegy helyett tiszta metanolt, tiszta etanolt vagy 1 : 1 arányú acetonitril-víz elegyet használunk. Termékként az 1. példa cím szerinti vegyületét kapjuk.
4. példa
Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban megoszlató vegyszerként nátronlűg helyett kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-hidroxidot használunk. Termékként az 1. példa cím szerinti vegyületét kapjuk.
A találmány révén lehetővé válik továbbá az (I) képletű vegyületek szisztémás, bőrön át történő (transzdermális) alkalmazása szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában.
Az (I) képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat, valamint előállításukat és acetilkolinészteráz-gátlókként történő alkalmazásukat ismerteti a fentebb már idézett, 0 193 926 számú európai közrebocsátási irat. Az (I) képletű vegyületek közé tartoznak a fentiekben definiált „A” vegyület és a „C” racemát.
Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyületek mind szabad bázis, mind annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak alakjában (e vegyületeket az alábbiakban esetenként „a találmány szerinti adagolásra alkalmas vegyületeknek” nevezzük) bőrön át történő (perkután) adagolás után a bőrön át váratlanul kedvezően felszívódnak.
Az (I) képletű vegyületeknek bőrön át történő behatolása standard in vitro és in vivő vizsgálatokkal igazolható.
In vitro vizsgálatra alkalmas a jól ismert diffúziós próba, amelyet a 2 098 865 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban kifejtett elvek szerint, valamint T. J. Franz módszerével [J. Invest. Dermatol. 64,194 (1975)] végezhetünk. A hatóanyag - vagy radioaktívan jelzett alakjának - oldatát ép emberi bőr vagy szőrmentesített
-4Ί
HU 201 906 Β patkánybőr körülbelül 2 cm2 felületének egyik oldalára adagoltuk. A bőrfelület másik oldalát fiziológiás konyhasóoldattal érintkeztettük. A hatóanyagnak a konyhasóoldatban kialakuló koncentrációját a szokásos módon - például túlnyomásos folyadékkromatográfiával vagy spektrofotometriás úton - vagy a radioaktivitás meghatározásával mértük.
E vizsgálat során patkánybőrt alkalmazva például a következő áthatolási sebességeket figyeltük meg:
A fentiekben definiált „A” vegyület: 23,6 ± 14,9%
Az (I) képletű vegyület szabad bázis formájában: 28,0 ± 8,2%
Továbbá azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyületek, amelyek a fentiek értelmében transzdermálisan adagolhatok, az acetilkolinészterázt tartósan és állandó mértékben gátolják Standard vizsgálati módszerekkel igazolható, hogy a hatás lassan következik be, és ez különösen előnyös e vegyületek elviselhctősége szempontjából.
így például megmértük a találmány szerinti adagolásra alkalmas (1) képletű vegyületeknek a patkányagy különböző területeiről származó acetilkolinésztcrázokra kifejtett gátló hatását ex vivő vizsgálatban a vegyületek transzdermális adagolása után, és összehasonlítottuk az egyéb utakon végzett adagolás után kapott gátlások értékeivel.
A vegyületeket n-heptánnal 1 vagy 3 mg/20 μΐ koncentrációra oldottuk vagy hígítottuk. OFA-törzsű, mintegy 250 g testtömegű hím patkányok nyaki területét leborotváltuk, és az oldatot mikropipettával juttattuk a bőrre. Az alkalmazás helyét azonnal befedtük vékony műanyagfilmmel vagy tapasszal. Az állat a tapaszhoz nem férhetett hozzá. Az adagolás után különböző időpontokban lefejezéssel megöltük az állatokat, és a megmaradó AChE aktivitást mértük.
A fentiekben definiált „A” vegyület transzdermális adagolása például tartósan és dózistól függő módon gátolta az acetilkolinészterázt. Szemben a hatásnak azzal a gyors fellépésével, amelyet orális vagy szubkután adagolás után figyeltünk meg (a hatás maximuma 15, illetve 30 perc múlva), transzdermális adagolás után az AChE gátlása lassan lépett fel (a hatás maximuma több mint 2 óra múlva jelentkezett), és ez nem érintette az AChE-gátlás agyterületek szerinti szelektivitását
Eredményeinket az alábbi 2. táblázatban összegeztük. A transzdermális alkalmazás után 24 órával még megfigyelhettük az AChE-aktivitás gátlását a centrális és perifériás területeken: ezzel szemben az ,A” vegyület orális alkalmazása után 24 órával az enzimgátlás már nem volt megfigyelhető, és szubkután adagolás után 24 órával csak a szívben jelenlevő acetilkolinésztcráz gátlása volt jelentős.
2. táblázat
AChE-aktivitás a kontrollértékek százalékában ± SD
| A kezelés után eltelt idő | Állatszám n | Agykéreg | Hippocampus Striatum | Agyhíd/velő Szív Vér |
| 30 gmól/kg | |||||||
| transzdermálisan 0.5 óra | 6 | 86.1 ± 5.6 | 86.7 ± 5.9 | 89.7 ± 8.4 | 91.5 ±3.8 | 109.0 ±9.3 | 71.3 ± 12.3 |
| 6 óra | 6 | 42.4 ±11.7 | 45.7 ±15.0 | 65.9 ±15.5 | 53.6 ±13.3 | 52.0 ±13.1 | 41.9 ±13.1 |
| 24 óra | 6 | 73.8 ± 5.7 | 80.4 ± 8.8 | 81.0 ±8.2 | 85.3 ±4.2 | 63.9 ± 12.5 | 78.1 ± 17.8 |
| 10 pmól/kg | |||||||
| orálisan | |||||||
| 0.5 óra | 6 | 21.0 ±3.5 | 19.7 ±3.8 | 32.9 ± 10.7 | 26.6 ±4.0 | 71.2 ±11.2 | 34.0 ±2.0 |
| 6 óra | 6 | 65.3 ±21.3 | 62.0 ± 15.4 | 87.5 ± 8.8 | 80.3 ± 9.2 | 101.0 ±7.0 | 77.2 ± 14.7 |
| 24 óra | 6 | 99.2 ±8.9 | 97.2 ±7.1 | 96.7 ± 3.3 | 104.1 ±6.8 | 94.2 ±9.2 | 97.2 ± 13.8 |
| 8|imól/kg | |||||||
| szubkután úton 0.5 óra | 6 | 16.8 ± 2.0 | 18.3 ±3.1 | 28.2 ± 12.2 | 20.9 ± 2.9 | 33.3 ± 5.6 | 17.4 ±4.1 |
| 6 óra | 6 | 85.1 ± 1.6 | 81.4 ±7.6 | 82.9 ± 2.8 | 87.1 ±4.1 | 51.0 ± 17.9 | 79.5 ± 8.2 |
| 24 óra | 6 | 93.8 ±5.9 | 99.9 ±9.9 | 91.0 ±2.3 | 98.7 ±6.0 | 65.7 ±21.2 | 105.7 ±16.1 |
Kontrollértékek (pikomól/mg x perc ± SD, n = 15):
Agykéreg:
Agyhíd/velő:
3,67 ± 0,30 7,98 ±0,36
Hippocampus:
Szív:
4,42 ±0,30 2,27 + 0,39
Striatum: 33,8 + 3,08
Vér: 331,4 ±44,2
HU 201 906 Β
A találmánynak egy további tárgya tehát olyan, szisztémás transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítása, amelyek egy (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában szisztémás transzdermális adagolásra alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel együtt tartalmaznak.
A találmány körébe tartozik továbbá az (I) képletű vegyületek szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában hatóanyagként történő alkalmazása szisztémás transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A hatóanyagokat bármilyen szokásos, folyékony vagy szilárd, transzdermálisan alkalmazható gyógyászati készítmény alakjában adagolhatjuk. Ilyen gyógyászati készítményeket ismertet a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” kézikönyv 16. kiadása (Mack); továbbá Sucker, Fuchs és Spieser: „Pharmazeutische Technologie” 1. kiadás (kiadó: Springer); valamint a 2 098 865 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat és a 3 212 053 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, amelyekre az alábbiakban hivatkozunk.
A készítmény célszerű alakja viszkózus folyadék, kenőcs, vagy szilárd tartály (rczcrvoár) vagy mátrix. így például a hatóanyagot gélből vagy szilárd polimerből készített mátrixban diszponálhatjuk: e célra alkalmas hidrofil polimert ismertet a 0 155 229 számú európai közrebocsátási irat.
A hatóanyagot tapaszba is ágyazhatjuk.
A transzdermális adagolásra alkalmas készítmények az (Γ) általános képletű hatóanyagot körülbelül 1 tömeg%-tól körülbelül 20 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában tartalmazhatják.
A transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket ugyanazon indikációs területeken használhatjuk, mint az orális vagy intravénás adagolás céljára előállított készítményeket. A gyógyászati szempontból hatásos anyag mennyisége egyedileg függ a hatóanyag felszabadulásának paramétereitől, a hatóanyag in vitro és in vivő vizsgálatok során megfigyelt behatolási sebességétől, a hatóanyag hatásosságától, a bőr és a hatóanyag érintkezési felületének méretétől, a testnek attól a részétől, amelyre a gyógyászati készítményt helyezzük, valamint a hatás időtartamától. A gyógyászati készítmény szükséges hatóanyagmennyiségét, valamint a gyógyászati készítmény alkalmazási területét rutinszerű biológiai hasznosulás! vizsgálatokkal határozhatjuk meg, amelyek során összehasonlítjuk egyrészt a hatóanyag vérszintjét a hatóanyagnak gyógyászati készítményben ép bőrön át történő adagolása után, másrészt a hatóanyag vérszintjét a hatóanyag terápiás szempontból hatásos orális vagy intravénás dózisának adagolása után.
Ha adva van egy hatóanyag orális adagolásra megfelelő napi dózisa, akkor egy találmány szerinti transzdermális adagolásra alkalmas készítményben szükséges hatóanyagmennyiség függ: a hatóanyag farmakokinetikai tulajdonságaitól, beleértve a metabolizmus kezdete előtti (first pass) hatást; a hatóanyagnak azon mennyiségétől, amely az adott mátrixból a bőrön át adott idő alatt, az alkalmazás adott területén felszívódhat; valamint attól az időtartamtól, amelynek során a készítményt alkalmazzuk. így például ha egy hatóanyag „first pass” hatása erős, akkor a transzdermális készítményben viszonylag csekély hatóanyagmennyiség szükséges az orális napi adaggal összehasonlítva, mivel így a „first pass” (első fázisú) hatást elkerüljük. Másrészről egy mátrixban levő hatóanyagnak általában legfeljebb megközelítően 50%-a szabadul fel a bőrre 3 nap alatt.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények bőnél való érintkezési felülete körülbelül 1 cm2-től körülbelül 50 cm2-ig teljed, előnyösen 2 cm2 és 20 cm2 között van. Célszerű a készítményt 1-7 napig, előnyösen 1-3 napig alkalmazni.
Az „A” vegyület például 10 mg adagban, mintegy 10 cm2 felületen 3 naponként adagolható.
A találmány szerinti eljárással gyógyászati készítmény előállítását az alábbi kiviteli példában mutatjuk be.
5. példa
Hidrofil polimert tartalmazó transzdermális készítmény előállítása
Komponensek (I) képletű vegyület, például az „A” vegyület 20%
Hidrofil polimer, például Eudragit E 100* 30%
Nem duzzadó akrilát-polimer, például Durotack 280-2416“ 44%
Lágyítószer, például Brij 97’” 6% ’: védett kereskedelmi név; beszerezhető a Rohm cégtől (Darmstadt, NSZK) védett kereskedelmi név; beszerezhető a Delft National Chemie cégtől (Zutphen, Hollandia) védett kereskedelmi név; beszerezhető az Atlas Chemie cégtől (NSZK)
A komponenseket acetonba vagy etanolba, vagy valamilyen más megfelelően illékony szerves oldószerbe adagoljuk, és viszkózus tömeggé keveijük. A viszkózus tömeget alumíniummal bevont, 23 mikron vastagságú poliészter-fóliára visszük fel szokásos berendezéssel, s így nedves formában 0,2 mm vastagságú filmet kapunk. A filmet szobahőmérsékleten 4-6 órán át száradni hagyjuk, majd az alumíniumfóliát körülbelül 10 cm2 területű darabokra vágjuk.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű (S)-N-etil-3-[ 1 -(dimetil-amino)etil]-N-metil-fenil-karbamát előállítására valamilyen savaddíciós sója vagy szabad bázis alakjában, azzal jellemezve, hogy a megfelelő racemátot egy savval reagáltatjuk, és az (I) képletű vegyület így kapott savaddíciós sóját frakcionált kristályosítással elkülönítjük, és kívánt esetben a sóból felszabadítjuk a szabad bázist.
- 2. Eljárás acetilkolinészteráz-gátló, aggkori elmegyengeség, Alzheimer-kór, Huntington-féle vitustánc, kései mozgászavarok, túlzott mozgékonyság, mániás megbetegedések, akut zavartsági állapotok, Down-tünetcsoport és Friedrich-féle ataxia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárás-611HU 201 906 Β sál előállított (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszeikészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás bőrön át szisztémásán adagolható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő5 és segédanyagokkal összekeverve transzdermális, szisztémás adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3706914 | 1987-03-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49325A HUT49325A (en) | 1989-09-28 |
| HU201906B true HU201906B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=6322236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88827A HU201906B (en) | 1987-03-04 | 1988-02-22 | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5602176A (hu) |
| JP (3) | JP2625478B2 (hu) |
| KR (1) | KR0133686B1 (hu) |
| AT (1) | AT394190B (hu) |
| AU (1) | AU618949B2 (hu) |
| BE (1) | BE1001467A3 (hu) |
| CA (1) | CA1307003C (hu) |
| CH (1) | CH675720A5 (hu) |
| CS (1) | CS411091A3 (hu) |
| CY (1) | CY1735A (hu) |
| DK (1) | DK175762B1 (hu) |
| ES (1) | ES2010527A6 (hu) |
| FI (1) | FI89165C (hu) |
| FR (1) | FR2611707B1 (hu) |
| GB (1) | GB2203040C (hu) |
| GR (1) | GR1000023B (hu) |
| HK (1) | HK110093A (hu) |
| HU (1) | HU201906B (hu) |
| IE (1) | IE61714B1 (hu) |
| IL (1) | IL85609A (hu) |
| IT (1) | IT1219853B (hu) |
| LU (2) | LU87150A1 (hu) |
| MY (1) | MY103225A (hu) |
| NL (1) | NL195004C (hu) |
| NZ (1) | NZ223714A (hu) |
| PT (1) | PT86875B (hu) |
| SA (1) | SA93140384B1 (hu) |
| SE (1) | SE8800731L (hu) |
| ZA (1) | ZA881584B (hu) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL195004C (nl) * | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
| AU2224195A (en) * | 1994-04-15 | 1995-11-10 | Masaomi Iyo | Medicinal composition for treating tardive dyskinesia and utilization thereof |
| EP0966435B1 (en) | 1996-12-18 | 2005-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Aminoindan derivatives |
| US6251938B1 (en) | 1996-12-18 | 2001-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., | Phenylethylamine derivatives |
| JP4116085B2 (ja) * | 1996-12-18 | 2008-07-09 | テバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | フェニルエチルアミン誘導体 |
| GB9800526D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| US6316023B1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-11-13 | Novartis Ag | TTS containing an antioxidant |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| CZ302888B6 (cs) | 1998-10-01 | 2012-01-11 | Novartis Ag | Orální farmaceutický prípravek obsahující rivastigmin a použití rivastigminu |
| US20040209849A1 (en) * | 1998-11-27 | 2004-10-21 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Use of effectors of the central cholinergic nervous system for treatment of delirium |
| WO2000033840A1 (en) * | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Bonnie Davis | Use of acetylcholinesterase inhibitors on the modulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis |
| GB9923045D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Novartis Ag | New oral formulations |
| US6534541B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-03-18 | Novartis Ag | Treatment of ocular disorders |
| WO2001078721A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Aβ42 LOWERING AGENTS |
| US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
| CZ293014B6 (cs) * | 2002-10-24 | 2004-01-14 | Léčiva, A.S. | Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu |
| MXPA04006900A (es) * | 2002-10-24 | 2004-10-15 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa. |
| EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES |
| US7521481B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-04-21 | Mclaurin Joanne | Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation |
| US20050042284A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
| AU2004285893B2 (en) | 2003-10-21 | 2011-12-15 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| GB2409453A (en) * | 2003-12-24 | 2005-06-29 | Generics | Process for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| AU2005241023A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
| EP1779867A4 (en) * | 2004-07-01 | 2009-12-02 | Eisai R&D Man Co Ltd | MEANS FOR PROMOTING NERVE REVENERATION |
| BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| ES2615487T3 (es) * | 2004-11-08 | 2017-06-07 | Emcure Pharmaceuticals Limited | un método eficaz para la preparación de (S)-3-[(1-dimetilamino)etil]-fenil-N-etil-N-metil-carbamato |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1909777A2 (en) * | 2005-07-22 | 2008-04-16 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
| ES2267399B1 (es) | 2005-08-04 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo. |
| JP5116679B2 (ja) | 2005-09-15 | 2013-01-09 | 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント | 強度のコンピュータ画像および音声処理、ならびにコンピュータプログラムとインタフェースするための入力装置 |
| TWI389709B (zh) | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
| EP1956904B1 (en) * | 2005-12-09 | 2017-04-12 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Low-dose ladostigil for the treatment of mild cognitive impairment |
| TW200744576A (en) * | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
| US7767843B2 (en) * | 2006-03-02 | 2010-08-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
| EP2054373B1 (en) * | 2006-08-17 | 2010-06-30 | Alembic Limited | Improved process for the preparation of rivastigmine |
| WO2008037433A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Synthon B.V. | Process for making aminoalkylphenyl carbamates and intermediates therefor |
| EP2420235A1 (en) | 2006-10-27 | 2012-02-22 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and combination therapies for treating alzheimer's disease |
| EP1942100A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate |
| WO2008097546A2 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that inhibit cholinesterase |
| US8013181B2 (en) * | 2007-04-10 | 2011-09-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of rivastigmine and its salts |
| WO2008124969A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Preparation method of rivastigmine and its intermediates |
| US7884121B2 (en) * | 2007-06-11 | 2011-02-08 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| CN101795683A (zh) * | 2007-07-18 | 2010-08-04 | 科露西德医药品公司 | 用于促进警醒症的方法 |
| US8593728B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-11-26 | Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. | Multilayer photonic structures |
| US20090082436A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rivastigmine |
| EP2233465B1 (en) | 2008-01-10 | 2017-06-28 | Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry | Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates |
| EP2349976B1 (en) | 2008-08-25 | 2012-12-26 | Jubilant Life Sciences Limited | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates |
| US20100087768A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Forlano Paula | Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient |
| GB0823554D0 (en) * | 2008-12-24 | 2009-01-28 | Novartis Ag | Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation |
| CN101823970B (zh) * | 2009-03-03 | 2013-05-08 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 卡巴拉汀及其中间体的合成方法 |
| US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
| NO2515886T3 (hu) | 2009-12-22 | 2018-09-08 | ||
| ES2363395B1 (es) * | 2010-01-20 | 2012-02-23 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica l�?quida de rivastigmina o de una de sus sales de adición de �?cido para la administración por v�?a oral. |
| CA2789014C (en) * | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| NZ601729A (en) | 2010-03-29 | 2013-10-25 | Novartis Ag | Composition comprising the amyloid beta 1-6 peptide coupled to a virus-like particle and an adjuvant |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| WO2011151669A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for producing enantiomerically enriched isomer of 3-(1-aminoethyl) phenyl derivative and employing the same to produce rivastigmine or its pharmaceutically acceptable salt |
| HUE038434T2 (hu) | 2010-06-17 | 2018-10-29 | Codexis Inc | Biokatalizátorok és módszerek (S)-3(1-aminoetil)-fenol szintéziséhez |
| CN103313712B (zh) | 2010-11-15 | 2016-10-26 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知障碍的哒嗪衍生物、组合物和方法 |
| PT2468274E (pt) | 2010-12-14 | 2015-09-21 | Acino Ag | Sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa |
| CN102786441B (zh) * | 2011-05-18 | 2013-11-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 |
| US9585862B2 (en) | 2011-05-20 | 2017-03-07 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Patch containing rivastigmine |
| AR082640A1 (es) * | 2011-08-25 | 2012-12-19 | Amarin Technologies S A | Un dispositivo para la administracion transdermal de compuestos alcalinos susceptibles a la degradacion en su forma no salificada |
| US9333182B2 (en) | 2011-08-31 | 2016-05-10 | Sekisui Medical Co., Ltd. | Adhesive patch |
| CN103073456B (zh) * | 2011-10-26 | 2014-03-19 | 连云港润众制药有限公司 | 重酒石酸卡巴拉汀中间体的制备方法 |
| EP2594261A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-22 | Labtec GmbH | Composition for transdermal administration of rivastigmine |
| WO2013142339A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system and method |
| ES2449215B1 (es) * | 2012-09-17 | 2014-07-14 | Galenicum Health S.L. | Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato |
| KR20140038237A (ko) | 2012-09-20 | 2014-03-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품 |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| CN103896787A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 江苏康倍得药业有限公司 | 一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法 |
| WO2014111790A2 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
| EP3827820A1 (en) | 2013-03-15 | 2021-06-02 | The Johns Hopkins University | Brivaracetam for improving cognitive function |
| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN103319374B (zh) * | 2013-06-09 | 2015-04-22 | 无锡佰翱得生物科学有限公司 | 一种(s)-卡巴拉汀的不对称合成方法 |
| TW201540301A (zh) | 2013-08-16 | 2015-11-01 | Takeda Gmbh | 以ｐｄｅ４抑制劑治療認知損傷 |
| US10329301B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-06-25 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| HK1251980B (en) | 2015-05-22 | 2020-07-10 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| CN113264939A (zh) | 2015-06-19 | 2021-08-17 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法 |
| BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio, Inc. | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| EA202190076A1 (ru) | 2018-06-19 | 2021-09-22 | Эйджинбайо, Инк. | Производные бензодиазепина, композиции и способы лечения когнитивных нарушений |
| KR20200035359A (ko) | 2018-09-26 | 2020-04-03 | 캐딜라 파마슈티클즈 리미티드 | 리바스티그민 제조용 중간체의 합성 |
| EP4572852A1 (en) | 2022-08-19 | 2025-06-25 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| WO2025038382A1 (en) | 2023-08-11 | 2025-02-20 | Momentive Performance Materials Inc. | Pharmaceutical adhesive compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4469700A (en) * | 1981-06-19 | 1984-09-04 | Lowell M. Somers | Benzoylecgonine or benzoylnorecgonine as active agents for the treatment of rheumatoid arthritis |
| IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| NL195004C (nl) * | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
-
1988
- 1988-02-22 NL NL8800436A patent/NL195004C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-02-22 HU HU88827A patent/HU201906B/hu unknown
- 1988-02-29 FR FR888802597A patent/FR2611707B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-29 BE BE8800230A patent/BE1001467A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 GB GB8804888A patent/GB2203040C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-01 CH CH774/88A patent/CH675720A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 LU LU87150A patent/LU87150A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-03-02 IE IE58388A patent/IE61714B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 NZ NZ223714A patent/NZ223714A/en unknown
- 1988-03-02 AU AU12554/88A patent/AU618949B2/en not_active Expired
- 1988-03-02 PT PT86875A patent/PT86875B/pt active IP Right Grant
- 1988-03-02 FI FI880972A patent/FI89165C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-03-02 DK DK198801125A patent/DK175762B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 IL IL85609A patent/IL85609A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 SE SE8800731A patent/SE8800731L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-03-03 JP JP63052478A patent/JP2625478B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-03 KR KR1019880002187A patent/KR0133686B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-03 AT AT0055188A patent/AT394190B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-03 CA CA000560457A patent/CA1307003C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-03 MY MYPI88000215A patent/MY103225A/en unknown
- 1988-03-03 GR GR880100125A patent/GR1000023B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 ES ES8800651A patent/ES2010527A6/es not_active Expired
- 1988-03-04 IT IT47693/88A patent/IT1219853B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-03-04 ZA ZA881584A patent/ZA881584B/xx unknown
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914110A patent/CS411091A3/cs unknown
-
1993
- 1993-10-21 HK HK1100/93A patent/HK110093A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-29 SA SA93140384A patent/SA93140384B1/ar unknown
-
1994
- 1994-06-03 CY CY173594A patent/CY1735A/en unknown
-
1995
- 1995-06-06 US US08/466,502 patent/US5602176A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-12 JP JP8241702A patent/JPH09118617A/ja active Pending
- 1996-11-01 JP JP8291560A patent/JP2859225B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-07 LU LU90297C patent/LU90297I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201906B (en) | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2789617B1 (en) | Method of preparation of Enantiomers of spiro-oxindole compounds | |
| US9108900B2 (en) | Method of treating diseases that respond to therapy by dopamine or dopamine agonists | |
| KR20010034285A (ko) | 제약상 활성인 모르폴리놀 | |
| DE3805744C2 (de) | Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase | |
| CH683427A5 (fr) | Composé d'isoquinoléine comme agents de blocage neuromusculaire. | |
| DE10315917A1 (de) | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern | |
| HUP0104019A2 (en) | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (nmda) antagonists | |
| SK5862000A3 (en) | Dofetilide polymorphs | |
| NL195081C (nl) | Fenylcarbamaat. | |
| DE3844992B4 (de) | Hydrogentartrat eines Phenylcarbamats | |
| PT1970060E (pt) | Utilização de compostos de c-(2-fenilciclo-hexil)metilamina para o tratamento de fibromialgia | |
| RU2193555C2 (ru) | Метил-изопропил[(3-н-пропоксифенокси)этил]амин или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ местной анестезии | |
| EP4043442A1 (en) | 6-methyluracil derivatives with anticholinesterase activity and their use | |
| WO2020006563A1 (en) | Fluorinated compounds as ph-sensitive analgesics | |
| WO2003103609A2 (en) | Novel trifluoromethylepinephrine compounds and methods of making and using thereof | |
| CZ20002690A3 (cs) | Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |