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PT86875B - Processo para a preparacao de fenilcarbamato - Google Patents

Processo para a preparacao de fenilcarbamato Download PDF

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PT86875B
PT86875B PT86875A PT8687588A PT86875B PT 86875 B PT86875 B PT 86875B PT 86875 A PT86875 A PT 86875A PT 8687588 A PT8687588 A PT 8687588A PT 86875 B PT86875 B PT 86875B
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Albert Enz
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Sandoz Sa
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Description

A invenção refere-se mais particularmente a (S)-N-etil-3-/11-dimetilamino)etil7-N-metil-fenilcarbamato de fórmula I
(D sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido.
Como pode depreender-se da fórmula indicada, o composto de fórmula I, sob a forma de base livre, apresenta um signo de rotação (-). Contado, sob a forma de sal de adição de ácido, tal signo pode ser (+) ou (-). Assim, por exemplo, o signo de rotação do hidrogenotartrato é (+). A presente invenção abrange tanto as formas de base livre como as formas de sal de adição de ácido, independentemente do seu signo de rotação.
A mistura racémica (+)-N-etil-3-/T-l-dimetilaniino) etil7-N-metil-fenilcarbainato sob a forma do seu cloridrato é conhecida do pedido de patente europeia N^. 193 925 em que está identificada como RAy HC1.
Be acordo com a citada descrição, obtém-se o racemato sob a forma livre por meio de amidação da^-m-hidroxifeniletil-dimetilamina com um halogeneto de carbamoilo correspondente. Cs compostos resultantes e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, preparáveis a partir da base livre por métodos conhecidos, estão ali representados como inibidores da acetilcolinesterase no sistema nervoso central.
Verificou-se agora surpreendentemente que o (-)-enantiómero de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmacológica
Qjs*** 3 mente aceitáveis, referidos a seguir como compostos da invenção, apresentam uma inibição selectiva, particularmente pronunciada da acetilcolinesterase.
Tal descoberta foi inesperada, particularmente porque não era de supor que a cadeia dialquilaminoalquilo lateral, que contém o centro de actividade óptica, fosse principalmente responsável pela actividade inibidora da acetilcolinesterase dos fenilcarbamatos.
Nunca, até ao presente, os compostos da invenção foram descritos especificamente na literatura. A base livre pode-se preparar a partir do racemato por meio de separação dos enantíómeros de acordo com métodos conhecidos, por exemplo utilizando ácido di-0,0’-p-toluil-tartárico. Os sais de adição de ácido podem preparar-se de maneira conhecida a partir da base livre. Os sais incluem, por exemplo, o hidrogenotartrato.
Os compostos da invenção exibem uma actividade farmacológica como o indicam os ensaios clássicos e, por conseguinte, tem utilidade como fármacos. Administrados por via subcutânea, intra-peritoneal ou per os, em ratazanas, os compostos alcançam rapidamente o sistema nervoso central. No cérebro, os compostos exercem uma inibição região-selectiva da actividade acetilcolinesterase, em que os enzimas do hipocampo e c orticais ficam mais inibidos que a acetilcolinesterase originada no estriato e na ponte/medula. Os compostos exercem, além disso, uma acção de longa duração.
Os resultados seguintes mostram, por exemplo, o perfil farmacológico dos compostos da invenção em comparação com os isómeros e racematos correspondentes. 0 compostos A é o composto de fórmula I sob a forma do seu hidrogeno-tartrato. 0 composto B é o isómero óptico do hidrogeno-tartrato. C designa a mistura racémica do composto de fórmula I e do seuisómero óptico sob a forma do cloridrato.
Ensaios in vitro
Libertação da ^H-acetilcolina provocada electricamente a parde cortes do hipocampo da ratazana
A libertação da ^H-acetilcolina (^H-ACh) provocada electricamente a partir de secções do hipocampo da ratazana é um modelo funcional in vitro para a investigação de agonistas e antagonistas dos autoreceptores muscaríricos presinápticos. Este modelo pode utilizar-se Igualmente como um método indirecto para avaliar as substâncias activas inibidoras da aceilcolinesterase (AChE). A inibição da actividade da AChE provoca uma acumulação da acetilcolina (ACh) endógena, qu.e interacciona em seguida com os autoreceptores muscarínicos presinápticos e inibem uma libertação ulterior da ^H-ACh.
Preparam-se cortes do hipocampo da ratazana (raça Wistar), con um peso de 180 a 200 g) fazendo cortes transversais completo, do hipocampo com uma espessura de 0,3 mm, com uma faca cortadora de tecido Mcllwain. Os cortes do hipocampo, procedentes de 3 ratazanas, incubam-se durante 30 minutos, a 232C, em 6 ml de Krebs-Ringer contendo 0,1 uCl de H-colina, e transferem-se em seguida na câmara de superfusão. A superfusão efectua-se com o meio de Xrebs contendo 10 ^uM de hemicolino-3, a uma velocidade de 1,2 ml/minuto, a 30^0. Ao fim de 60 minutos começa-se a recolher, cada 5 minutos, fracções do superfusato À superfusão aplicam-se dois períodos de estimulação eléctrica (2 Hz impulsos rectangulares 2 msec, 10 aM, 2 minutos) uma a Sj. ao fim de 70 minutos, a outra, a S2, ao fim de 125 minutos. 30 minutos antes de aplicar a estimulação eléctrica S£, adicionam-se as substâncias de ensaio, as quais estão presentes no meio de superfusão até 145 minutos de superfusão. No fim dos ensaios, solubilizam-se as secções em ácido fórmico concentrado e determina-se 0 conteúdo de tritio no superfusato e nas secções solubilizantes. 0 derrame (fluxo) de tritio
expressa-se como uma parte fraccional do derrame de tritio por minuto. 0 derrame de tritio provocado electricamente calcula-se ficando o derrame de tritio basal extrapolado do derrame de tritio total durante os dois minutos de estimulação eléctrica e durante os 13 minutos de tal estimulação, e expressa-se como a percentagem do conteúdo de tritio no momento de iniciar-se a colecção das provas. Os efeitos de substâncias activas sobre o derrame de tritio provocado pela estimulação expressam-se como as relações Sg/Sjj Todas as experiências são efectuadas em duplicado utilizando um sistema de superfusão de 12 canais programáveis. Para o calculo utiliza-se um programa de computador. !
No citado ensaio, o composto A inibe a libertação da ^H-ACh provocada electricamente a partir das secções do hipocampo de 40 aproximadamente (100 ^), enquanto que a inibição efectuada pelo racemato C é de 25 % aproximadamente. Os efeitos de inibição do composto A e do race ato C podem ser antagonizados pela atropina. Estes resultados são compatíveis com a actividade inibidora sobre a acetilcolinesterase. No citado modelo, o composto B é inactivo.
Inibição da acetilcolinesterase em diversas regiões do cérebro da ratazana
Para o ensaio utilizam-se preparados de acetilcolinesterase procedentes de diversas regiões do cérebro da ratazana (córtex, hipocampo e estriato) e determina--se a ΟΙ^θ (concentração de nibição em ^uM). 15 minutos antes de determinar a ΟΙ^θ, incubam-se previamente os preparados de enzima com o inibidor
Mede-se a actividade AChE de acordo com o método descrito por Ellman (Arch. Biochem. Biophys. 82, 70, 1959). Homogeniza-se ο
—ecido do cérebro da ratazana em tampão de fosfato frio 7,3 (o,25 mM) contendo C,1 % de Triton X-100. Depois da
a pH centrifugação, utilizam-se, como fonte de enzima, aliquotas do supernadante límpido. Incuba-se previamente 0 enzima com divercas concentrações do inibidor. Tm diferentes tempos, adiciona-se 0 substrato (iodeto de acetiltiocolina 0,5 na-se a actividade permane.cente.
mM) e determiOs resultados figuram na Tabela 1 seguinte:
CI50 Córtex Hipocampo Stri atum
Composto A 2,8 3,7 3,9
Composto 5 16,1 14,5 13,8
Composto C 3,2 3,9 3,2
Como pode depreender-se da Tabela indicada, a inibição da AChE com 0 composto A é ligeiramente superior à obtida com 0 racemato C, enquanto que 0 composto B exerce uma actividade significativamerite inferior.
Inibição da acetilcolinesterase ex vivo em diversas regiões do cérebro da ratazana
Aos 30 minutos posteriores à administração de diversas doses do composto A, mede-se ex vivo a actividade AChE em diversas regiões do cérebro da ratazana. 0 método é o mesmo que 0 descrito anteriormente. Os valores ΟΙ^θ encontrados são: 7/umole/ /kg p.o. no estriato, 4 ^umole/kg p.o. no hipocampo e 2 yumole/ /kg p.o. no córtex. As ÓI^q obtidas posteriormente à administração do racemato C são, para todas as regiões examinadas, aproximadamente 2 a 3 vezes mais elevadas. 5 horas depois da
administração do composto A (10/umole/kg p.o.), a AChE no estriato continua a estar inibida de 16 enquanto que ao mesmo tempo as actividades no córtex e no hipocampo estão inibidas de 39 respectivamente de 44 %.
Ensaios in vivo
Influência sobre o metabolismo da dopamina
Usam-se ratazanas machos, ratazana OEA (de 150 a 200 g) tanto para as experiências agudas como para as subcrónicas. Os animais são mantidos durante 12 horas sob períodos de luz e obscuridade. Os animais são sacrificados sempre entre as 11,00 e 13.00 horas. Os cérebros são extirpados imediatamente e dissecados sobre gelo de acordo com o método de GIOKINSKI e IVERSEN, J. Neurochem. 13, 655 (1966), e em seguida congelados sobre gelo seco, e as provas de tecidos são armazenadas a -80° C até que se efectue a análise.
Determina-se a dopamina e os seus metabolitos DOPAC (ácido
3,4-dihidroxifenilacético) e HVA (ácido homovanílico) nos extractos de cérebro. Tais extractos de cérebro obtêm-se por homogenização de amostras de cérebro armazenadas em HCl O,1N contendo 0,05 mM de ácido ascórbico, e posterior centrifugação. Utilizam-se tecidos estrátais e corticais.
Efectua-se a determinação dos metabolitos empregando ou quer a técnica por cromatografia de gas/fragmentografia de massa (GCMS) descrita por KAROUM et al., Neurochsm. 25, 653 (1975) e CATABENI et al., Science 178, 166 (1972), ou então o método fluormétrico descrito por UALDEIER e MAITRE, analyt. Biochem. 51, 474 (1973). Para o método GCI6S, preparam-se extractos de tecido por meio de adição de quantidades conhecidas de monoamidas deuteriadas e dos seus respectivos metabolitos como pairões internos.
metabolismo da dopamina no estriato está aumentado depois da administração dos compostos A e B e do racemato C (esta propriedade é uma consequência da acumulação da acetilcolina provocada pelos citados compostos). Contudo, o composto A exerce uma actividade superior à do composto B e à do racemato C no aumento das concentrações dos metabolitos de dopamina estriatais.
Efeitos muscarínicos e nicotínlcos sobre a utilização da glucose cerebral
Mudanças na actividade funcional do sistema nervoso central (CNS) estão associadas com uma utilização alterada da deoxiglucose (DOG) no cérebro. Tais mudanças podem-se tornar visíveis simultaneamente em diversas regiões do cérebro por meio do método de autoradiografia de Sokoloff et al., J. feurochem. 28, 897 (1977). A administração de substâncias activas colinérgicas, seja directamente (agonistas da muscarina) seja indirectamente (acumulação da acetilcolina), induz nesse modelo um padrão de imprensa digital (fingerprint) por modificação do metabolismo de glucose regional.
Utilizam-se ratazanas machos, raça Wistar (150 - 200 g). Administram-se-lhes as substâncias activas em várias dosagens e por várias vias (i.v., p.o., i.p.). Injecta-se Zl4Ç7-2-deoxiglucose (125/(C/kg) 45 minutos antes de sacrificar os animais. Imediatamente depois, extirpam-se os cérebros, refrigeram-se a -80°0 e em seguida cortam-se em secções com uma espessura de 20/íin. As densidades ópticas das imagens radiográficas medem-se de acordo com uma modificação de Sokoloff et al..
Depois da aplicação por via oral dos compostos A e B (7,5
observam-se mudanças significativas na utilização de DOG em diversas regiões do cérebro. A actividade do compos· to A é mais potente que a do composto B durante os 30 minutos iniciais. As mudanças mais pronunciadas encontram-se nas regiões visuais e no.talamo anteroventral, assim como também no núcleo da habenula lateral.
Níveis de acetilcolina em diversas, regiões do cérebro da rata| zana
Os efeitos dos compostos A e B e do racemato 0 como inibidores in vivo determinam-se por meio de medição dos níveis de acetilcolina em diferentes regiões do cérebro da ratazana e em diferentes tempos, posteriormente à administração da substância activa.
Usam-se ratazanas OFA (200 - 230 g). Sacrificam-se os animais por meio de irradiação com microondas focadas sobre a cabeça (6 kW potência em serviço 2450 Mhz exposição 1,7 segundos, Pueschner Mikrowellen-Energietechnik, Bremen). Recolhem-se os cérebros que se dissecam de acordo com Glokinski e Iversen | (1966) e armazenam-se a -702C até que se efectue a análise.
Homogenizam-se as secções de cérebro em 0,1 M ácido perclórico contendo padrões de ACh-d^ e Ch(collna)-d^ internamente deuteriados. Depois da centrifugação, extrai-se acetilcolina e colina (ACh e Ch) endógenas juntamente com as suas variantes deuteriadas com dipicrilamina (2,2', 4,4', 6,6'-hexanitrodifenilamina) em diclorometano como parelhas de iões, gs metades de Ch derivaiizadas com cloreto de propionilo e a mistu,ra resultante, constituída por derivados de ACh. e derivados de propilcolina, demetila-se com benzenotiolato de sódio e analiza-se por meio de cromatografia de massa de acordo com _Jenden et al., Anal. Biochem., 55, 438 - 448, (1973).
Uma só administração de 25^mole/kg por via oral aumenta as concentrações de ACh no estriato, no córtex e no hipocampo. A actividade máxima é alcançada aos 30 minutos aproximadamente, posteriores à aplicação oral e vai diminuindo durante as 3 a 4 horas seguintes. Ao fim de 4 horas, os níveis de ACh no córtex e no hipocampo continuam sendo significativamente superiores, em comparação com os controles. Os efeitos dependem das doses. A influência do composto B é significativamente mais débil que aquela induzida pelo racemato C, e a influência do racemato C é significativamente mais débil que aquela induzida pelo composto A.
Os compostos da invenção estão indicados, além disso, pela sua boa compatibilidade e a sua actividade ao ser administrados por via oral e têm uma actividade de longa duração, por exemplo nos ensaios acima descritos, como também noutros ensaios clássicos.
Os compostos da invenção estão indicados, por conseguinte, para serem utilizados no tratamento da demência senil, da enfermidade de Alzheimer, da corea de Huntington, das discinesias tardias, da hipercinesia, da mania, de condições de confusão aguda, do síndroma de Dow e da ataxia de Friedrich.
Uma dosagem diária indicada está compreendida entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 25 mg, por exemplo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg de um composto da invenção em associação com um veículo ou diluente sólido ou líquido.
De acordo com o citado anteriormente, a presente invenção proporciona, além disso, um composto da invenção para ser utilizado como fármaco, por exemplo no tratamento da demência senil, da doença de Alzheimer, da corea de Huntington, das discinesias tardias, da hipercinesia, da mania, de condições de confusão agudas, do síndroma de Dow e da ataxia de Friedrich.
A presente invenção oferece, ulteriormente, uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção era associação com pelo menos um veículo ou diluente farmacêutico. Tais composições podem fabricar-se de maneira convencional.
No Exemplo seguinte, as temperaturas estão indicadas em graus Centígrados e estão por corrigir.
EXEMPLO 1; (S)-N-etil-3-^T-l-dinietilamino) etil7-N-metil-fenilcarbamato
Dissolvem-se, com aquecimento, 130 g de (+)-N-etil-3-/Tl-dimetilamino)etil7“N-metil-fenilcarbamato e 210 g de ácido (+)-di-0,0’-p-toluoil-tartárico monohidrato em 1,3 litros de metanol/água (2 : 1). Depois do arrefecimento, filtra-se o sal precipitado e recristaliza-se três vezes em metanol/água (2 :
1). Liberta-se o enantiómero-(S) dividindo-o entre NaOH 1 N e éter.
= -32,1° (c = 5 em etanol).
hidrogenotartrato do composto do título (em etanol) funde a 123 - 125°. = +4,7°C (c = 5 em etanol).
A presente invenção relaciona-se, além disso, com a utilização transdérmica sistémica do fenilcarbamato de fórmula 1' /Ri
O-C-N.
R3 / /R4
C-ll 1 \p CH3 5 (!’)
na qual significa hidrogénio, alquilo inferior, ciclohexilo, ali-> lo ou benzilo,
R^ significa hidrogénio, metilo, etilo ou propilo, ou então
R± e R£, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um radical morfolino ou piperidino, significa hidrogénio ou alquilo inferior,
R4 e R5 são iguais ou diferentes e significam, cada um, alquilo inferior, ocupando 0 grupo dialquilaminoalquilo a posição meta, orto ou para, sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido, farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I’ e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, como também a sua preparação e a sua utilização como inibidores da acetilcolinesterase, estão descritos no pedido de patente Europeia 193 926 anteriormente citada.
Os compostos de fórmula I' incluem, por exemplo, 0 composto A e 0 racemato C definidos anteriormente.
Verificou-se agora surpreendentemente que os compostos de fórmula I‘, sob a forma de bases livres ou sob a forma de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, referidos a seguir como compostos destinados para ser administrados de acordo com a presente invenção apresentam, ao ser administrados por via transdérmica, uma penetração dérmica inesperadamente boa.
A penetração cutânea dos compostos destinados à administração de acordo com a presente invenção, pode observar-se nos ensaios clássicos tanto in vitro, como in vivo.
Um ensaio in vitro é o bem conhecido ensaio de difusão que pode levar-se a efeito de acordo com os princípios indicados em GB 2098865 A e por T. J. Franz em Invest. Dermatol. (1975) 64, 194 - 195.
Soluções que contêm a substância activa sob a forma não marcada ou sob a forma marcada radioactivamente, aplicam-se sobre uma parte de um. bocado de pele humana intacta ou sobre pele de ratazana sem pêlo, numa área de 2 cm aproximadamente. A outra parte da pele está em contacto com uma solução salina fisiológica. A quantidade de substância activa na solução salina mede-se de acordo com métodos conhecidos, por exemplo por cromatografia HPL ou por técnicas espectrofotométricas ou então por determinação da radioactividade.
No citado ensaio, utilizando pele de ratazana, obtiveram-se por exemplo os seguintes valores de penetração:
Composto A definido anteriormente 23,6 + 14,9 %
Composto de fórmula I sob a forma de base livre: 28,0 + 8,2 %
Verificou-se, além disso, que a administração transdérmica dos compostos destinados à administração de acordo com a invenção induzem uma inibição constante e de longa duração da actividade da acetilcolinesterase, como o indicam os ensaios clássicos, com um lento início da acção, o que é particularmente vantajoso em relação à tolerabilidade de tais compostos.
Assim, por exemplo, mediu-se a inibição da acetilcolinesterase em diversas regiões do cérebro da ratazana ex vivo depois da administração transdérmica dos compostos destinados à administração de acordo com a invenção, e comparou-se com a inibição conseguida depois da administração por diversas vias.
Os compostos dissolvem-se em ou diluem-se com n-heptano numa concentração de 1 ou 3 mg/20 ^1. Ratazanas machos (ratazana
OEA, de 250 g aproximadamente) são rapados na região cervical e sobre tal parte da pele aplica-se-lh.es a solução por meio de uma micropipeta. A área de aplicação recobre-se imediatamente com um fino filme de plástico e com um emplastro. 0 animal não tem acesso a tal emplastro, Ώώ. diversas alturas posteriores à administração, sacrificam-se os animais decapitando-os, e mede-se a actividade AChE permanecente.
A administração transdérmica do composto A acima definido, induz, por exemplo, uma inibição da actividade AChE de longa duração, inibição dependente da dose. Contrariamente à acção de início rápido, encontrado com a administração por via oral ou também subcutânea (max. 15 a 30 minutos, respectivamente), a inibição da AChE por aplicação por via transdérmica começa lentamente (max y 2 horas) sem influir a inibição AChE selectiva nas regiões do cérebro.
Os resultados figuram na seguinte Tabela 2. Vinte e quatro horas depois da aplicação transdérmica, a actividade AChE continua a estar inibida nas regiões centrais e periféricas. Durante o mesmo tempo, a aplicação do composto A por via oral não exerce efeito algum sobre o enzima, enquanto que, depois da aplicação por via subcutânea, somente a enzima no coração fica significativamente inibida.
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Leste modo, de acordo com outra variante, a presente invenção oferece uma composição farmacêutica para administração transdérmica sistémica que compreende um composto de fórmula 1’ sol) a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, em associação com um veículo ou diluente farmacêutico, apropriado para administração transdérmica sistémica.
De acordo com uma outra variante, a presente invenção oferecei a utilização de um composto de fórmula I’ sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, como substância activa na preparação de uma composição farmacêutica apropriada para a administração transdérmica sistémica.
As substâncias activas podem administrar-se sob qualquer forma de composição farmacêutica transdérmica, líquida ou sólida, usual, por exemplo tal como descrito em Remington’s Dharmaceutical Sciences 16a. edição Mack; Sucker, Euchs und Spieser, Pharmazeutische Technologie ia. edição, Springer, e em GB 2098865 A ou em DOS 3212053, cujos conteúdos estão incorporados na presente descrição para referência.
A composição encontra-se convenientemente sob a forma de um líquido viscoso, de um unguento, de uma matriz sólida ou de um uepósito sólido. Assim, por exemplo, a substância activa está dispersa através de uma matriz sólida ou de um depósito sólido. As duas formas ultimamente citadas preparam-se a partir de um gel ou de mero hidrófilo, tal peia n2. 155 229.
um polímero sólido, por exemplo de um poli como descrito no pedido de patente EuroA substância activa também pode estar incorporada num emplas· tro.
As composições para administração transdérmica podem conter
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a substância activa de fórmula I’ numa quantidade compreendida entre aproximadamente 1 e aproximadamente 20 / em peso, sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
As composições farmacêuticas destinadas à administração trans-dérmica podem usar-se para as mesmas indicações que as para administração oral ou intravenosa. A quantidade de substância activa farmacêutica a administrar dependerá individualmen·· te das características da libertação da substância contida nas composições farmacêuticas, da velocidade de penetração da substância activa observada nos ensaios in vitro e in vivo, da potência da substância activa, do tamanho da área de contacto com a pele, da parte do corpo à qual se tem de aplicar a unidade, e da duração da acção exigida. A concentração de substância activa e da área à qual a composição farmacêutica está destinada,etc. podem determinar-se por ensaios de biodis ponibilidade efectuados usualmente, comparando os níveis de sangue de substâncias activas posteriormente à administração da substância activa contida numa composição farmacêutica segando a invenção a uma pele intacta com os níveis de sangue de substância activa posteriormente à administração oral ou intravenosa de uma dosagem terapeaticamente eficaz da substância farmacologicamente activa.
Dada a dosagem diária de uma substância activa para administração oral, a escolha de uma quantidade adequada da substânt cia a incorporar a uma composição transdérmica segundo a invenção dependerá das propriedades farmacocinéticas da substância activa, incluindo o primeiro passo de passagem pelo figado; da quantidade de substância activa que pode ser absorvida pela pele a partir da matriz em questão para uma certa área de aplicação e dentro de um certo espaço de tempo; e do espaço de tempo durante o qual a composição tem de ser aplicada. Deste modo, uma substância activa com um elevado efeito > w de passagem pelo fígado pode necessitar de uma quantidade relativamente reduzida na composição transdérmica, em comparação com a dosagem oral diária, já que se evita o primeiro efeito de passagem pelo fígado. Por outro lado, geralmente um máximo aproximadamente de somente 50 % da substância activa incorporada na matriz será libertado através da pele num período de tempo de 3 dias.
As composições farmacêuticas da invenção têm geralmente, por exemplo, uma área de contacto efectivo que contém a substância sobre a pele de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 centímetros quadrados, de preferência de aproximadamente 2 a 20 centímetros quadrados, e estão indicados para serem aplicados durante 1 a 7 dias, preferivelmente de 1 a 3 dias.
composto A pode administrar-se, por exemplo, numa dose de 2 z mg num emplastro de aproximadamente 10 cm , uma só vez cada 3 dias.
Exemplo seguinte ilustra a invenção.
EXEMPLO 2: Preparação de uma composição transdérmica contendo um polímero hidrófilo
Composição
Composto de fórmula I’, por exemplo 0 composto A 20 /
Polímero hidrófilo, por exemplo Eudragit E 100* 30 %
Polímero de acrilato não inchável, por exemplo
Durotack 280 - 2416** 44 %
Plastificante, por exemplo Brij 97*** 6 % * : Marca Comercial Registada, obtenível de Rõhm,
Rarmstadt, RFA ** : Marca Comercial Registada, obtenível de Delft
National Chemie Zutphen, Paises Baixos *** : Marca Comercial Registada, obtenível de Atlas
Chemie, RFA.
Adicionam-se os componentes a acetona ou. a etanol ou a outro dissolvente orgânico, volátil, apropriado, e misturam-se para obter uma massa viscosa. Distribui-se a massa em cima de uma lâmina de poliéster aluminizada (espessura 23 microns) utilizando um aparelho usual, para produzir um filme que, em estado húmido, tem uma espessura de 0,2 mm. Deixa-se secar tal filme à temperatura ambiente durante 4 a 6 horas. Seguidamente corta-se a lâmina de alumínio em emplastros com um tamanho de 10 centímetros quadrados.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1&, _ Processo para a preparação de amino)etil7-N-metil-fenil-carbamato (S)-N-e t il-3-/T1-dimet ilde fórmula I ch3
    CH, sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido, caracterizado pelo facto de se separar o enantiómero do racemato correspondente e se recuperar o composto de fórmula I resultante sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido.
  2. 2*. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar o composto de fórmula I ou um sal de adição de ácido do mesmo aceitável do ponto de vista farmacêutico, preparado de acordo com a reivindicação 1, de preferência numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,1 e 90 /, com um veículo ou um diluente aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  3. 3*. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para administração transdérmica, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula I’ (!’) na qual significa hidrogénio, alilo ou benzilo, significa hidrogénio, alquilo inferior, oiclohexilo, metilo, etilo ou propilo, ou entãc juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um radical morfolino ou piperidino,
    R^ e R^, significa hidrogénio ou alquilo inferior, são iguais ou diferentes e significam, cada um, alquilo inferior, ocupando o grupo dialquilaminoalquilo a posição meta, orto ou para, sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com um veículo ou um diluentc farmaceuticamente apropriado para a administração transdêrmica sistémica, numa quantidade de preferência compreendida entre aproximadamente 1 e aproximadamente 20 % em peso de substância activa.
  4. 4â. - Método para o tratamento da demência senil, doença de Alzheimer, corea de Huntington, discinesias tardias, hipercinesia, mania, condições de confusão agudas, síndroma de Down e a ataxia de Friedrich, em seres humanos que necessitem tal tratamento, caracterizado pelo facto de se administrar aos referidos pacientes uma dose diária de uma substância activa de fórmula I, preparada de acordo com a reivindicação 1, de preferência compreendida entre aproximadamente 1 e 25 miligramas, vantajosamente dividida em doses unitárias, administradas 2 a 4 vezes por dia ou sob a forma de composições farmacêuticas de acção retardada.
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