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DE60312874T2 - Kombinationstherapie mit verwendung eines serotonin-wiederaufnahmehemmers - Google Patents

Kombinationstherapie mit verwendung eines serotonin-wiederaufnahmehemmers Download PDF

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DE60312874T2
DE60312874T2 DE60312874T DE60312874T DE60312874T2 DE 60312874 T2 DE60312874 T2 DE 60312874T2 DE 60312874 T DE60312874 T DE 60312874T DE 60312874 T DE60312874 T DE 60312874T DE 60312874 T2 DE60312874 T2 DE 60312874T2
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gaba
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disorder
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H Lundbeck AS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination eines Serotinaufnahme-Inhibitors und eines GABAB-Rezeptorantagonisten. Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von bestimmten Verbindungen, und Zusammensetzungen aus Verbindungen mit Serotoninaufnahme-hemmender Wirkung und GABAB-antagonistischer, teilweise agonistischer oder invers agonistischer Wirkung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression und anderen affectiven Störungen. Die kombinierte Serotoninaufnahmehemmende Wirkung und die GABAB-antagonistische, teilagonistische oder invers agonistische Wirkung können in der gleichen chemischen Entität oder in zwei chemischen Entitäten vorliegen.
  • Hintergrund
  • Selektive Serotoninaufnahme-Inhibitoren (nachfolgend als SSRIs bezeichnet) sind Therapeutika der ersten Wahl zur Behandlung von Depression, einigen Formen von Angst und sozialen Phobien geworden, da sie wirksam sind, gut toleriert werden und ein günstiges Sicherheitsprofil haben, wenn sie mit den klassischen trizyklischen Antidepressiva verglichen werden.
  • Klinische Studien über Depression und Angststörungen weisen jedoch darauf hin, dass es eine wesentliche Nicht-Reaktivität gegen SSRIs gibt, bis zu 30 %. Ein anderer, häufig vernachlässigter Faktor bei der Behandlung mit Antidepressiva ist die Compliance, die eine eher tiefgehende Wirkung auf die Motivation des Patienten ausübt, die Pharmakotherapie fortzusetzen.
  • Zuerst einmal gibt es eine Verzögerung der therapeutischen Wirkung der SSRIs. Manchmal verschlechtern sich die Symptome sogar während der ersten Behandlungswochen. Zum Zweiten ist die sexuelle Dysfunktion eine Nebenwirkung, die allen SSRIs gemein ist. Ohne diese Probleme anzugehen, wird ein wahrer Fortschritt in der Pharmakotherapie der Depression und von Angststörungen vermutlich nicht entstehen.
  • Um mit der Nichtreaktivität umzugehen, verwenden Psychiater manchmal Steigerungsstrategien. Die Steigerung der Antidepressionstherapie kann durch die gemeinsame Verabreichung von Gemütsstabilisatoren wie Litiumcarbonat oder Triiodthyronin oder durch die Verwendung eines Elektroschocks ausgeführt werden. 1993 wurde eine Steigerungsstrategie mit Pindolol durch Artigas et al. in Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, S. 262–263, beschrieben. Artiga's Idee basierte auf intrazerebralen Microdialyse-Experimenten in Tieren. Tatsächlich zeigten spätere neurochemische Studien, die auf der Desensibilisierungshypothese von Blier und Mitarbeitern beruhten, dass die Verzögerung der therapeutischen Wirkung von Antidepressiva mit einer graduellen Desensibilisierung der 5-HT-Autorezeptoren zusammenhängt (Blier et al. J. Clin. Psycipharmacol. 1987, 7 suppl. 6, 24S–35S). Ein Schlüsselpunkt in ihrer Hypothese ist der, dass die Wirkungen von SSRIs auf die Freisetzungs-kontrollierenden somatodendritischen Autorezeptoren (5-HT1A) die Freisetzung von 5-HT in den Endbereichen begrenzen, und daher die Wirkung der 5-HT-Aufnahmehemmung in diesen Bereichen betreffen. Dies wird durch Microdialyse-Experimente in Ratten unterstützt, die einen Anstieg im intrazellulären 5-HT zeigten, der durch eine einzelne Dosis eines SSRI ausgelöst wurde, und welcher durch gemeinsame Verabreichung eines 5-HT1A-Autorezeptorantagonisten verstärkt wird (Invernizzi et al. Brain Res, 1992, 584, S. 322–324 und Hjorth, S., J. Neurochem., 1993, 60, S. 776–779).
  • Die Wirkung einer kombinierten Verabreichung einer Verbindung, die die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt, und eines 5-HT1A-Rezeptorantagonisten ist in meheren Studien untersucht worden (Innis, R. B. et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, S. 1095–204 und Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol, 1995, 115, S. 1064–1070, Blier, P. et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). In diesen Studien wurde gefunden, dass 5-HT1A-Rezeptorantagonisten die initiale Hemmung der 5-HT-Neurotransmission verhinderten, die durch die Serotoninaufnahme-Inhibitoren induziert wird, und dadurch eine sofortige Verstärkung der 5-HT-Transmission anstoßen, und einen schnellen Anstieg der therapeutischen Wirkung hervorrufen.
  • Es sind mehrere Patentanmeldungen eingereicht worden, die die Verwendung einer Kombination eines 5-HT1A-Antagonisten und eines Serotoninaufnahme-Inhibitors zur Behandlung von Depression abdecken (siehe z. B. EP-A2-687 472 und EP-A2-714 663 ).
  • Ein anderer Ansatz zur Erhöhung des terminalen 5-HT wäre durch eine Blockade des 5-HT1B-Autorezeptors. Microdialyse-Experimente in Ratten haben in der Tat gezeigt, dass der Anstieg an Hippocampus-5-HT durch Citalopram durch GMC 2-29 potenziert wird, einem experimentellen 5-HT1B-Rezeptorantagonisten.
  • Mehrere Patentanmeldungen, die die Kombination eines SSRI und eines 5-HT1B-Antagonisten oder eines Teilagonisten abdecken, sind ebenfalls eingereicht worden ( WO 97/28141 , WO 96/03400 , EP-A-701819 und WO 99/13877 ).
  • γ-Aminobuttersäure ist der bedeutendste inhibitorische Neurotransmitter im Hirn; bis zu 50 % aller zentralen Synapsen sind GABA-erg (Paredes R. G. & Agmo A., Neuroscience and Biobehavioural Reviews, vol 16: Seiten 145–170 (1992).
  • Noradrelanin, Dopamin und Serotonin (5-HT) sind alle unter inhibitorischer Kontrolle eines GABA (Hafely W. The role of GABA in anxiolytic/antidepressant drug action. Elliott M. M., Heal D. J. & Marsden C. A. (eds), Seiten 151–168, John Wiley & Sons, New York (1992). Es gibt zwei Untertypen von GABA-Rezeptoren, GABAA und GABAB, welche intensiv studiert worden sind, und ihr Einfluss auf die 5HT-Nervenfunktion und -Freisetzung ist durchgeführt worden.
  • So reduzierte die Stimulierung des GABAA-Rezeptors mit dem Agonisten Muscimol die 5-HT-Zellaktivität und 5-HT-Freisetzung im Raphé-Nucleus (Tao R. & Auerbach S. B. J. Psychopharmacology vol 14 (2): Seiten 100–113 (2000), und eine Blockade der GABAA-Rezeptoren verstärkt das Feuern, und erhöht anschließend die extrazellulären 5-HT-Niveaus (siehe unten – Bicocullin & Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol 119: Seiten 1375–1384 (1996).
  • Der GABAB-Agonist Baclofen bringt eine Abnahme der 5-HT in den Raphé und eine Reduzierung im Vorderhirn hervor (Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol 119: Seiten 1375–1384 (1996) und wenn es selbst verabreicht wird, ist der GABAB-Antagonist, Phaclofen, ohne Wirkung auf die 5-HT-Niveaus im Raphé (Abellán M. T. et al., Neuroreport vol 11: Seiten 941–945 (2000); Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol 119: Seiten 1375–1384 (1996) als auch im Vorderhirn (siehe unten & Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol 119: Seiten 1375–1384 (1996). Jedoch wurde von Phaclofen, das entweder zentral in den Hippocampus verabreicht wurde, oder systemisch gegeben wurde, gezeigt, dass es die Wirkungen von Citalopram auf extrazelluläre 5-HT-Niveaus signifikant ansteigen lässt, wie in den hier dargestellten Befunden gezeigt wird.
  • Die Erfindung
  • Es ist überraschend gefunden worden, dass ein GABAB-Antagonist die Wirkung von einem SSRI auf die extrazellulären 5-HT-Niveaus steigert.
  • Es wird daher vorgeschlagen, dass die Kombination aus einem SSRI und einem GABAB-Antagonisten oder einem Molekül, das sowohl 5-HT-Wiederaufnahmehemmung und GABAB-antagonistische Eigenschaften hat, eine bessere Wirkung und deren schnelleren Beginn haben würde als ein SSRI allein.
  • Ein Antagonismus bei jeder der GABAB-Splicevarianten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, GABABR1a Aund GABABR1b ist beansprucht.
  • Diese Erfindung schützt sowohl SSRI und GABAB-Antagonisten in einem separaten oder im gleichen Molekül.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher bereit:
    Die Verwendung eines GABAB-Rezeptorantagonisten, eines inversen Agonisten oder Teilagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die in Kombination mit einem Serotoninaufnahme-Hemmer (SRI) verwendet werden soll.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, die ein Serotinwiederaufnahme-Inhibitor ist, und eine andere Verbindung, die ein GABAB-Rezeptorantagonisten, ein inverser Agonist oder Teilagonist zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, wie einer generalisierten Angststörung, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuten Stress-Störungen, posttraumatischen Stress-Störungen und sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettleibigkeit, Phobien, Distymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörungen, Drogenmissbrauch oder jeder anderen Störung, die auf Serotoninaufnahme-Inhibitoren anspricht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines GABAB-Rezeptorantagonisten, eines inversen Agonisten oder eines Teilagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zum Verbessern und/oder Bereitstellen eines früheren Einsetzens der therapeutischen Wirkung eines Serotoninaufnahme-Inhibitors nützlich ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung wie oben, worin der Serotoninaufnahme-Inhibitor zur Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, und jeden anderen Störungen, die auf SRI ansprechen, verwendet wird.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von
    • a) einer Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Inhibitor ist und ein GABAB-Rezeptorantagonist, ein inverser Agonist oder ein Teilagonist ist, oder
    • b) eine Kombination einer Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Inhibitor ist und einer Verbindung, die ein GABAB-Rezeptorantagonist, ein inverser Agonist oder ein Teilagonist ist,
    zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits (kit-of-parts), der für die Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendwelcher anderen Störungen, die auf Serotoninaufnahme-Inhibitoren ansprechen, nützlich ist.
  • In zwei unabhängigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Hemmer ist, und eine Verbindung, die ein GABAB-Rezeptorantagonist, inverser Agonist oder Teilagnonist ist, zur Herstellung:
    • (a) einer pharmazeutischen Zusammensetzung, oder
    • (b) eines Kits,
    welche nützlich sind zur Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendeiner andere Störung, die auf Serotoninaufnahme-Hemmer anspricht.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Kit, umfassend
    • a) eine Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Hemmer ist, und ein GABAB-Rezeptorantagonist, inverser Agonist oder Teilagonist ist, oder
    • b) eine Kombination einer Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Hemmer ist, und eine andere Verbindung, die einen GABAB-Rezeptorantagonist, inverser Agonist oder Teilagonist ist,
    und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel.
  • In zwei weiteren individuellen Ausführungsformen betrifft die Erfindung entweder eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Kit, der eine Verbindung umfasst, welche ein Serotoninaufnahme-Hemmer ist, und eine andere Verbindung, die ein GABAB-Rezeptorantagonist, inverser Agonist oder Teilagonist ist, und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel.
  • In einer weiteren anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendeine andere Störung, die auf Serotoninaufnahme-Hemmer anspricht, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an eine Person, die dessen bedarf, von
    • a) einer Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Hemmer ist, und einem GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten, oder
    • b) eine Kombination einer Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Inhibitor ist, und einer Verbindung, die ein GABAB-Rezeptorantagonist, ein inverser Agonist oder ein Teilagonist ist.
  • Wann immer es erwähnt ist, sollen jede der Optionen
    • a) eine Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Inhibitor und ein GABAB-Rezeptorantagonist, inverser Agonist oder Teilagonist ist, und
    • b) eine Kombination einer Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Hemmer ist und ein (oder eine andere) Verbindung, die ein GABAB-Rezeptorantagonist, ein inverser Agonist oder ein Teilagonist ist,
    individuelle Ausführungsformen zu sein. Daher kann jede von ihnen einzeln beansprucht werden.
  • Jede der medizinischen Indikationen Depresssion, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendeiner anderen Störung, die auf einen SRI anspricht, soll eine individuelle Ausführungsform sein. Daher kann jede der Indikationen, die oben angegeben sind, wann immer sie in dieser Beschreibung erwähnt sind, individuell beansprucht werden.
  • Wann immer die Indikationen Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendeiner andere Störung, die auf SRI anspricht, in Bezug auf die Verwendung eines GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten und eines SRI, einer pharmazeutischen Zusammensetzung, einem Kit, einem Verfahren zur Behandlung und einem Verfahren zur Identifizierung von Verbindungen, die zur Behandlung nützlich sind, erwähnt sind, sollen diese einzelne Ausführungsformen sein. Daher kann jede der oben genannten Indikationen individuell zusammen mit dieser Verwendung eines GABAB-Rezeptorantagonisten, eines inversen Agonisten oder Teilagonisten und einem SRI, einer pharmazeutischen Zusammensetzung, einem Kit, einem Behandlungsverfahren und einem Identifizierungsverfahren von Verbindungen, die zur Behandlung nützlich sind, beansprucht werden.
  • In einer besonderen Ausführungsform wird ein selektiver Serotoninaufnahme-Hemmer gemäß der Erfindung verwendet.
  • In einer anderen besonderen Ausführungsform wird eine Verbindung, die für den GABAB-Rezeptor selektiv ist, erfindungsgemäß verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung, die ein Antagonist, ein inverser Agonist, am GABAB-Rezeptor erfindungsgemäß verwendet.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung oder der Kit gemäß der Erfindung können durch gleichzeitige Verabreichung verabreicht werden. Der Begriff „gleichzeitige Verabreichung" bedeutet, so wie er hier verwendet wird, dass der GABAB-Rezeptorantagonist, inverser Agonist oder Teilagonist und der SRI in einem zeitlichen Abstand von nicht mehr als 15 Minuten, wie höchstens 10 Minuten, z. B. höchstens 5 Minuten verabreicht werden, oder Z. B. höchstens 2 Minuten. Der GABAB-Rezeptorantagonist, inverse Agonist oder Teilagonist, und der SRI können in der „gleichen Einheitsdosierungsform" oder in „einzelnen Dosierungsformen" enthalten sein. So wie er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff „gleiche Einheitsdosierungsform" eine Dosierungsform, die sowohl den SRI und den GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten umfasst. So wie er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff „einzelne Dosierungsform", dass der GABAB-Rezeptorantagonist, inverse Agonist oder Teilagonist von einer Dosierungsform umfasst ist, und dass der SRI von einer anderen Dosierungsform umfasst wird.
  • Die gleichzeitige Verabreichung eines GABAB-Rezeptorantagonisten, des inversen Agonisten oder Teilagonisten und des SRI wird gegebenenfalls mit der Verabreichung zusätzlicher Dosierungen eines GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten kombiniert. Die zusätzlichen Dosierungen des GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten können z. B. 1-, 2-, 3- oder 4-mal am Tag verabreicht werden, wobei der SRI und der GABAB-Rezeptorantagonist, inverse Agonist oder Teilagonist, die durch „gleichzeitige Verabreichung" verabreicht werden ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden können, Z. B. einmal täglich oder z. B. zweimal täglich. Daher:
    • – können der GABAB-Rezeptorantagonist, inverse Agonist oder Teilagonist, und der SRI durch gleichzeitige Verabreichung einmal täglich verabreicht werden, und zusätzliche Dosierungen des GABAB-Rezeptorantagonisten, des inversen Agonisten oder Teilagonisten können 1-, 2-, 3- oder 4-mal am Tag verabreicht werden, beispielsweise 1-, 2- oder 3-mal am Tag, beispielsweise einmal oder zweimal täglich, beispielsweise zweimal täglich oder einmal täglich, oder
    • – der GABAB-Rezeptorantagonist, der inverse Agonist oder Teilagonist, und der SRI können durch gleichzeitige Verabreichung zweimal täglich verabreicht werden, und zusätzliche Dosierungen des GABAB-Rezeptorantagonisten, des inversen Agonisten oder Teilagonisten können 1-, 2-, 3- oder 4-mal am Tag verabreicht werden, beispielsweise 1-, 2- oder 3-mal am Tag, beispielsweise einmal oder zweimal täglich, beispielsweise zweimal täglich oder z. B. einmal täglich.
  • Alternativ dazu wird die pharmazeutische Zusammensetzung oder der Kit gemäß der Erfindung durch aufeinanderfolgende Verabreichung verabreicht. Der Begriff „aufeinander folgende Verabreichung" bedeutet, so wie er hier verwendet wird, dass ein- oder mehrmals täglich Dosierungen des GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten und eine oder mehr tägliche Dosen des SRI mit einer zeitlichen Trennung zwischen zwei verabreichten Dosierungen von mehr als 15 Minuten verabreicht werden, und weniger als 4 Stunden, beispielsweise mehr als 2 Stunden und weniger als 4 Stunden, beispielsweise mehr als 15 Minuten und weniger als 2 Stunden, beispielsweise mehr als 1 Stunde und weniger als 2 Stunden, beispielsweise mehr als 30 Minuten und weniger als 1 Stunde, beispielsweise mehr als 15 Minuten und weniger als 30 Minuten. Irgendeiner der SRI oder GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten können zuerst verabreicht werden. Der GABAB-Rezeptorantagonist, inverser Agonist oder Teilagonist, und der SRI sind in getrennten Dosierungsformen enthalten, gegebenenfalls in dem gleichen Behälter oder der gleichen Verpackung enthalten. Typischerweise können 1, 2, 3, 4 oder 5 tägliche Dosen GABAB-Rezeptorantagonist, des inversen Agonist oder des Teilagonist und 1 oder 2 tägliche Dosen SRI verabreicht werden. Daher:
    • – kann der GABAB-Rezeptorantagonist, inverse Agonist oder Teilagonist und der SRI einmal täglich verabreicht werden, und der GABAB-Rezeptorantagonist, der inverse Agonist oder Teilagonist können 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-mal am Tag verabreicht werden, beispielsweise 1-, 2-, 3- oder 4-mal am Tag, z. B. 1-, 2- oder 3-mal am Tag, beispielsweise einmal oder zweimal täglich, beispielsweise zweimal täglich oder beispielsweise einmal täglich, oder
    • – der GABAB-Rezeptorantagonist, inverse Agonist oder Teilagonist, und der SRI können zweimal täglich verabreicht werden, und der GABAB-Rezeptorantagonist, inverse Agonist oder Teilagonist können 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-mal am Tag verabreicht werden, beispielsweise 1-, 2-, 3- oder 4-mal am Tag, wie 1-, 2- oder 3-mal am Tag, z. B. einmal oder zweimal täglich, beispielsweise zweimal täglich oder beispielsweise einmal täglich.
  • Daher kann die pharmazeutische Zusammensetzung oder der Kit gemäß der Erfindung an die gleichzeitige Verabreichung der wirksamen Inhaltsstoffe angepasst sein, oder sie können an die aufeinanderfolgende Verabreichung der wirksamen Inhaltsstoffe angepasst sein. Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung oder der Kit für die gleichzeitige Verabreichung angepasst sind, können die wirksamen Inhaltsstoffe in der gleichen Einheitsdosierungsform enthalten sein. Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung oder der Kit für die aufeinanderfolgende Verabreichung angepasst sind, können die wirksamen Inhaltsstoffe in einzelnen Dosierungsformen enthalten sein, gegebenenfalls im gleichen Behälter oder einer Verpackung. So wie er hier verwendet wird, bedeutet ein „aktiver Inhaltsstoff" einen SRI oder einen GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten.
  • Ein Kit (kit-of-parts) umfasst eine Rezeptur aus dem GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten in einer ersten Einheitsdosierungsform, und den SRI in einer zweiten Einheitsdosierungsform, und ein Behältnis zum Aufnehmen dieser ersten und zweiten Dosierungsform.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von, und pharmazeutische Zusammensetzungen oder Kits, umfassend die folgenden Zusammensetzungen:
    CGP 55845 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Vilazodon, Duloxetin, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 62349 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 71982 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 76290 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 76291 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 35348 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 36742 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 46381 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 52432 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 54626 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    CGP 55845, CGP 62349, CGP 71982, CGP 76290, CGP 76291, CGP 35348, CGP 36742, CGP 46381, CGP 52432 und CGP 54626 sind offenbart in Bowery NG et al. Pharmacological Reviews 2002, 54 Nr. 2, S. 247–264.
  • SCH 50911 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    Phaclofen und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    Saclofen und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    2-Hydroxysaclofen und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin,
    GAS 360 und ein SRI, ausgewählt aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin.
  • In einer letzten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Identifizierung von Verbindungen, die zur Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendwelche anderen Störungen, die auf Serotoninaufnahme-Hemmer ansprechen, nützlich sind, umfassend in irgendeiner Reihenfolge:
    • (a) Messen der Fähigkeit von Testverbindungen, die Serotoninaufnahme zu hemmen und Auswählen der Verbindungen, die einen IC50-Wert unter 20 nM haben;
    • (b) Messen der Affinität von Testverbindungen des GABAB-Rezeptors und Auswählen der Verbindungen,
    und danach Messen der Wirksamkeit der ausgewählten Verbindungen am GABAB-Rezeptor und Auswählen der Verbindungen, die Antagonisten, inverse Agonisten beim Rezeptor sind.
  • Bevorzugte GABAB-Liganden zeigen eine Affinität von weniger als 1,5 μM, während andere bevorzugte Liganden eine Affinität von unter 1,0 μM zeigen, und noch andere bevorzugte Liganden eine Affinität von unter 500 nM zeigen. Noch mehr bevorzugt sind Verbindungen mit einer Affinität unter 100 nM.
  • Beispiele für Tests zur Selektion/Detektion von GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten sind Z. B. die Folgenden:
    Bindungsassay zum Nachweis von Verbindungen mit Affinität für GABAB-Rezeptoren sind beschrieben in Karla et al. J. Med. Chem. 1999, 42 (11), 2053–2059; oder Frydenvang et al. Chirality 1994; 6 (7); 583–589;
    Wirksamkeitsassays zum Nachweis von Antagonisten, Teilagonisten oder inversen Agonisten an den GABAB-Rezeptoren sind z. B. Kamatchi et al. Brain Res. 1990, 506 (2), 181–186; oder Brauner-Osborne et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128 (7), 1370–1374.
  • Die Erfindung deckt auch Verbindungen ab, die nach diesem Verfahren identifiziert werden, aber sie ist nicht auf diese Testverfahren beschränkt.
  • Erfindungsgemäß ist es gefunden worden, dass die gemeinsame Verabreichung von GABAB-Rezeptorantagonisten oder inversen Agonisten und einem Serotoninaufnahme-Inhibitor ein signifikanten Anstieg im Niveau des Serotonins in den Terminalbereichen hervorruft, wie durch Microdialyseexperimente gemessen wurde, verglichen mit der Verabreichung des Serotoninaufnahme-Inhibitors allein.
  • Erfindungsgemäß haben Tierstudien gezeigt, dass GABAB-Rezeptorantagonisten oder inverse Agonisten einen schnelleren Beginn der therapeutischen Wirkung von Serotoninaufnahme-Hemmern ermöglichen und das anxiolytische Potential von Serotoninaufnahme-Inhibitoren potenzieren.
  • Die Verwendung einer Kombination aus einem GABAB-Rezeptorantagonist, inversen Agonist oder Teilagonist und einem Serotoninaufnahme-Inhibitor kann die Menge an Serotoninaufnahme-Inhibitor stark reduzieren, der notwendig ist, um eine Depression und andere affektive Störungen zu behandeln, und kann daher die Nebenwirkungen, die durch den Serotoninaufnahme-Inhibitor verursacht werden, reduzieren. Insbesondere kann die Kombination einer reduzierten Menge eines SRI und eines GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten das Risiko der SSRI-induzierten sexuellen Dysfunktion und Schlafstörungen reduzieren.
  • Die gemeinsame Verabreichung eines GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten und eines Serotoninaufnahme-Inhibitors kann auch zur Behandlung von refrakträrer Depression, die nicht angemessen durch Verabreichung eines Serotoninaufnahme-Inhibitors allein behandelt werden kann, nützlich sein. Typischerweise kann der GABAB-Rezeptorantagonist, inverse Agonist oder Teilagonist als Zusatztherapie zur Steigerung der Reaktion von SRIs bei Patienten verwendet werden, bei denen während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit einem SRI eine mindestens 40–60 %ige Reduzierung der Symptome nicht erreicht worden sind.
  • Verbindungen, die sowohl Serotoninaufnahme-Inhibitoren und GABAB-Rezeptorantagonisten, inverse Agonisten oder Teilagonisten sind, können, bezogen auf die Reduzierung von Nebenwirkungen, schnelle Wirkung und in der Behandlung der behandlungsresistenten Patienten, die gleichen pharmakologischen Vorteile haben wie die Kombination aus einem Serotoninaufnahme-Hemmer und einem GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten und Teilagonisten.
  • Viele Antidepressiva mit Serotoninaufnahme-hemmender Wirkung sind in der Literatur beschrieben worden. Jede pharmakologisch wirksame Verbindung, die primär oder teilweise ihre therapeutische Wirkung über die Hemmung der Serotoninaufnahme in der CNS ausübt, kann von der Steigerung mit einem GABAB-Rezeptorantagonisten, einem inversen Agonisten oder Teilagonisten profitieren.
  • Die folgende Liste enthält eine Anzahl an Serotoninaufnahme-Hemmern, die von der Steigerung mit einem GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten profitieren können: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, R-Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Desmethylvenlafaxin, Duloxetin, Dapoxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Imipramin N-Oxid, Desipramin, Pirandamin, Dazepinil, Nefopam, Befuralin, Fezolamin, Femoxetin, Clomipramin, Cianoimipramin, Litoxetin, Cericlamin, Seproxetin, WY 27587, WY 27866, Imeldin, Ifoxetin, Indeloxazin, Tiflucarbin, Viqualin, Milnacipran, Bazinaprin, YM 922, S 33005, F 98214-TA, FI 4503, A 80426, EMD 86006, NS 2389, S 33005, OPC 14523, Alaproclat, Caynodothepin, Trimipramin, Quinupramin, Dothiepin, Amoxapin, Nitroxazepin, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, Roxindol, YM 35992, Ol 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, Amitriptylin, Amitriptylin N-oxid, Nortriptylin, CL-255.663, Pirlindol, Indatralin, LY 280253, LY 285974, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, Napamezol, Diclofensin, Trazodon, BMY 42.569, NS 2389, Sercloremin, Nitroquipazin, Ademethionin, Sibutramin, Desmethylsubitramin, Didesmethylsubitramin, Clovoxamin Vilazodon. Die oben erwähnten Verbindungen können in Form der Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verwendet werden. Jeder der Serotoninauf nahme-Hemmer, die oben angegeben worden sind, ist auf eine eigene Ausführungsform ausgerichtet. Daher kann jeder von ihnen und deren Verwendung individuell beansprucht werden.
  • Verbindungen, wie Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, R-Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Desmethylvenlafaxin, Duloxetin, Dapoxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Imipramin N-Oxid, Desipramin, Pirandamin, Dazepinil, Nefopam, Befuralin, Fezolamin, Femoxetin, Clomipramin, Cianoimipramin, Litoxetin, Cericlamin, Seproxetin, Imeldin, Ifoxetin, Indeloxazin, Tiflucarbin, Viqualin, Milnacipran, Bazinaprin, Alaproclat, Cyanodothepin, Trimipramin, Quinupramin, Dothiepin, Amoxapin, Nitroxazepin, Roxindol, Amitriptylin, Amitriptylin N-Oxid, Notrtiptylin, Pirlindol, Indatralin, Napamezol, Diclofensin, Trazodon, Sercloremin, Nitroquipazin, Ademethionin, Sibutramin, Desmethylsubitramin, Didesmethylsubitramin, Clovoxamin Vilazodon,
    N-[(1-[(6-Fluor-2naphthalenyl)methyl]-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-3-pyridin carboxamid (WY 27587),
    [Trans-6-(2-chlorophenyl)-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo-(2,1-a)isochinolin] (McN 5707),
    (dl-4-exo-amino-8-chloro-benzo-(b)-bicyclo[3.3.1]nona-2-6-alpha(10alpha)-dien hydrochlorid) (Og 6997),
    (dl)-(5 alpha, 8 alpha, 9 alpha)-5,8,9,10-Tetrahydro-5,9-methanobenzocycloocten-8-amin hydrochlorid (Org 6906),
    -[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3-isopropyl-6-(methylsulphonyl)-3,4-dihydro-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (LY 393558),
    [4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin] (CGP 6085), dimethyl-[5-(4-nitro-phenoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-7-yl]-amin (RU 25.591),
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    sind bevorzugt. Die oben erwähnten Verbindungen können in Form einer Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon verwendet werden. Jeder der oben angegebenen Serotoninaufnahme-Hemmer soll eine einzelne Ausführungsform sein. Daher ist jeder davon, und dessen Verwendung, individuell zu beanspruchen.
  • Andere therapeutische Verbindungen, die von einer Steigerung mit GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten profitieren können, schließen Verbindungen ein, die eine Erhöhung der extrazellulären Niveaus an 5-HT im synaptischen Spalt verursachen, obwohl nicht Serotoninaufnahme-Inhibitoren sind. Eine solche Verbindung ist Tianeptin.
  • Daher können andere Verbindungen als SRIs, die eine Erhöhung im extrazellulären Niveau an Serotonin verursachen, an Stelle von SRI in jedem Aspekt der Erfindung, die hier beschrieben ist, verwendet werden.
  • Die obige Liste aus Serotoninaufnahme-Hemmern und anderen Verbindungen, die einen Anstieg in den extrazellulären Konzentrationen an Serotonin verursachen, sollen nicht als limitierend verstanden werden.
  • SRIs, die besonders bevorzugt sind, schließen erfindungsgemäß Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin ein.
  • Der Begriff selektiver Serotoninaufnahme-Hemmer (SSRI) kennzeichnet einen Inhibitor des Monoamintransporters, der eine stärker inhibitorische Wirkung am Serotonintransporter hat, als die Dopamin- und die Noradrenalintransporter. Besonders bevorzugte SSRIs gemäß der Erfindung sind Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Duloxetin, Vilnazodon und Paroxetin.
  • In einer besonderen individuellen Ausführungsformen werden Citalopram oder Escitalopram verwendet.
  • Die folgende Liste enthält eine Anzahl an GABAB-Antagonisten, Teilagonisten oder inversen Agonisten, die erfindungsgemäß verwendet werden können: CGP-71982, CGP 76290, CGP 76291, CGP 35348, CGP 36742, CGP 46381, CGP 52432, CGP 54626, CGP 55845, CGP 62349, SCH 50911, GAS 360, Phaclofen, Saclofen, 2-Hydroxysaclofen. Jeder der GABAB-Antagonisten, Teilagonisten oder inversen Agonisten, die oben angegeben worden sind, soll eine eigene Ausführungsform sein. Daher kann jede hiervon individuell beansprucht werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein GABAB-Rezeptorligand ausgewählt aus CGP 71982, CGP 76290, CGP 55845 und CGP 62349 verwendet.
  • In besonderen einzelnen Ausführungsformen werden Phaclofen, 2-Hydroxysaclofen oder CGP-46381 verwendet.
  • Wann immer irgendeiner der Begriffe „GABAB-Antagonist, Teilagonist oder inverser Agonist", „GABAB-Rezeptorantagonist, Teilagonist oder inverser Agonist", „GABAB-Ligand" und „GABAB-Rezeptorligand" erwähnt sind, wird ein GABAB-Rezeptorantagonist, Teil-GABAB-Rezeptoragonist oder inverser GABAB-Rezeptoragonisten gemeint. Jeder hiervon soll eine eigenständige Ausführungsform sein. Daher können jede dieser Ausführungsformen und die Verwendung davon individuell beansprucht werden.
  • Eine besondere Ausführungsform betrifft einen GABAB-Rezeptorantagonisten und die Verwendung davon.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Jeder der wirksamen Inhaltsstoffe gemäß der Erfindung können allein oder zusammen oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Excipienten entweder in einzelnen oder Mehrfachdosierungen verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie auch irgendwelchen anderen bekannten Adjuvantien und Excipienten nach konventionellen Techniken verwendet werden, wie denen, die in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Ausgabe, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995, offenbart sind.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch zur Verabreichung auf irgendeinem Weg formuliert werden, beispielsweise oral, rektal, nasal, pulmonal, topisch (einschließlich buccal und sublingual), transdermal, intracisternal, intraperitoneal, vaginal und parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intrathecal, intravenös und intradermal), wo bei die orale Route bevorzugt ist. Es wird angenommen, dass der bevorzugte Weg von dem allgemeinen Zustand und dem Alter des zu behandelnden Individuums abhängt, sowie von der Art der zu behandelnden Bedingungen und dem spezifischen wirksamen Inhaltsstoff oder den ausgewählten wirksamen Inhaltsstoffen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen für orale Verabreichung schließen feste Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Pillen, Lutschtabletten, Pulver und Körner ein. Wenn es passt, können sie mit Beschichtungen hergestellt werden, wie enterischen Beschichtungen, oder sie können so formuliert werden, dass sie eine kontrollierte Freisetzung von einem oder mehreren Inhaltsstoffen ermöglichen, beispielsweise eine fortgesetzte oder verzögerte Freisetzung nach im Fachgebiet allseits bekannten Methoden.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups und Elixiere ein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung schließen sterile wässrige und nicht wässrige injizierbare Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, wie auch sterile Pulver, die in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen vor der Verwendung rekonstituiert werden müssen, ein. Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls als in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, in Erwägung gezogen.
  • Andere geeignete Verabreichungsformen schließen Zäpfchen, Sprays, Salben, Cremes, Gele, Inhalate, Hautpflaster, Implantate etc. ein.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, oder solche, die gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, können auf irgendeinem geeigneten Weg verabreicht werden, Z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups etc., oder parenteral in Form von Lösungen für die Injektion. Zum Herstellen solcher Zusammensetzungen können Verfahren, die in dem Fachgebiet gut bekannt sind, verwendet werden, und irgendwelche pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel, Excipienten und andere Additive, die normalerweise auf dem Gebiet verwendet werden, können benutzt werden.
  • Eine typische orale Dosis jedes der wirksamen Inhaltsstoffe liegt im Bereich von ungefähr 0,001 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt von ungefähr 0,01 bis ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und mehr bevorzugt von ungefähr 0,05 bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die in einer oder mehreren Dosierungen, wie 1 bis 3 Dosierungen, verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt von der Häufigkeit und dem Verabreichungsmodus, dem Geschlecht, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemei nen Zustand des zu behandelnden Individuums, der Art und Schwere der zu behandelnden Bedingung und allen Begleiterkrankungen ab, die behandelt werden müssen, sowie von anderen Faktoren, die Fachleuten auf dem Gebiet einleuchten.
  • Für die parenteralen Wege, wie intravenöse, intrathecale, intramuskuläre oder ähnliche Verabreichungen liegen typische Dosierungen in einer Größenordnung von ungefähr der Hälfte der Dosis vor, die für die orale Verabreichung verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen als freie Substanz oder als pharmazeutische annehmbare Salze davon verwendet. Ein Beispiel ist ein Base-Additions-Salz, eine Verbindung mit der Fähigkeit einer freien Säure. Wenn ein wirksamer Inhaltsstoff eine freie Säure enthält, können solche Salze auf konventionelle Weise durch Behandeln einer Lösung und einer Suspension einer freien Säure oder eines wirksamen Inhaltsstoffs mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Grundlage hergestellt werden.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen aus einem oder mehreren Inhaltsstoffen in sterilen wässrigen Lösungen, wässrigem Propylenglycol, wässrigem Vitamin E oder Sesam- oder Erdnussöl benutzt werden. Solche wässrigen Lösungen sollten entsprechend gepuffert werden, falls es notwendig ist, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isoton gemacht werden. Die wässrigen Lösungen sind für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung besonders geeignet. Die sterilen wässrigen Medien, die benutzt werden, sind alle leicht durch Standardtechniken für Fachleute auf dem Gebiet verfügbar.
  • Lösungen für Injektionen können durch Lösen eines oder mehrerer Inhaltsstoffe und möglicher Additive in einem Teil der Lösung vor der Injektion, bevorzugt in sterilem Wasser, und durch das Einstellen der Lösung auf ein gewünschtes Volumen, durch das Sterilisieren der Lösung und das Einfüllen in geeignete Ampullen oder Gefäße hergestellt werden. Irgendwelche geeigneten Zusatzstoffe, die konventionell in dem Fachgebiet verwendet werden, können hinzugegeben werden, beispielsweise Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel etc.
  • Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösung und verschiedene organische Lösungsmittel ein.
  • Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Terra Alba, Saccharose, Cyclodextrin, Talg, Agar, Pectin, Acacia, Stearinsäure und niedrigerer Alkylether von Zellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und ähnliche.
  • Alle andere Adjuvantien oder Zusatzstoffe, die für solche Zwecke für gewöhnlich verwendet werden, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel etc., können unter der Voraussetzung verwendet werden, dass sie mit dem wirksamen Inhaltsstoff oder den Inhaltsstoffen, die verwendet werden, kompatibel sind.
  • Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Phospholipide, Fettsäuren, Fettsäureamine, Polyoxyethylen und Wasser. Gleichermaßen kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jedes Materials zur verzögerten Freisetzung einschließen, das im Stand der Technik bekannt ist, beispielsweise Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, alleine oder in einer Mischung mit einem Wachs.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch Kombinieren eines oder mehrerer wirksamer Inhaltsstoffe der Erfindung mit den pharmazeutisch annehmbaren Trägern gebildet werden, werden dann einfach in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, die für die offenbarten Darreichungswege geeignet sind. Die Formulierungen können in Einheitsdosierungsform durch Verfahren, die im Gebiet der Pharmazie bekannt sind, passend präsentiert werden.
  • Die wirksamen Inhaltsstoffe der Erfindung können in gleichen oder ähnlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsformen formuliert werden.
  • Falls ein fester Trägerstoff für die orale Verabreichung verwendet wird, kann das Präparat eine Tablette sein, die in eine harten Gelatinekapsel gegeben wurde, in Pulver- oder Pelletform sein, oder sie kann in Form eines Troche oder einer Lutschtablette vorliegen.
  • Die Menge des festen Trägerstoffs variiert stark, aber ist für gewöhnlich von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1 g.
  • Wenn ein flüssiger Trägerstoff verwendet wird, kann das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigsuspension oder Lösung vorliegen.
  • Falls gewünscht, kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung einen oder mehrere wirksame Inhaltsstoffe in Kombination mit weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen umfassen, wie zuvor beschrieben.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1. Wirkung der lokalen Verabreichung von Bicucullin (50 μM), gefolgt von der systemischen Verabreichung von Citalopram 10 μmol/kg s.c.
  • 2. Wirkung der lokalen Verabreichung von Phaclofen (50 μM), gefolgt von der systemischen Verabreichung von Citalopram 10 μmol/kg s.c.
  • 3. Wirkung der gemeinsamen Verabreichung von Phaclofen (2 mg/kg s.c.), gefolgt von der systemischen Verabreichung von Citalopram (10 μmol/kg s.c.).
  • 4. Wirkung der Verabreichung eines GABAB-Antagonisten 2-Hydroxysaclofen (2 mg/kg s.c.) auf die Citalopram induzierte Steigerung der 5-HT-Niveaus in dem ventralen Hippocampus der Ratte. F(1,172) = 3,01, P < 0,05; Citalopram 10 μmol/kg s.c., n = 13, Citalopram 10 μmol/kg s.c. und 2-Hydroxysaclofen 2 mg/kg s.c. n = 3.
  • 5. Wirkung der Verabreichung von GABAB-Antagonisten CGP 46381 (mg/kg s.c) auf die Citalopram-induzierte Steigerung der 5-HT-Niveaus im ventralen Hippocampus von Ratten; Citalopram 10 μmol/kg s.c., n = 13, Citalopram 10 μmol/kg s.c. und CGP 46381 2 mg/kg s.c. n = 5; Citalopram 10 μmol/kg s.c. und CGP 46381 0,5 mg/kg s.c. n = 5; CGP 46381 10 mg/kg s.c. n = 2.
  • 6. Wirkung der Verabreichung des GABAB-Antagonisten Phaclofen (2 mg/kg s.c.) auf den Citalpram-induzierten Anstieg der 5-HT-Niveaus im präfrontalen Cortex der Ratte. F(1,198) = 3,25, P < 0,05. Citalopram 10 μmol/kg s.c., n = 13, Citalopram 10 μmol/kg s.c. und Phaclofen 2 mg/kg s.c. n = 4.
  • Material und Methoden
  • Tiere
  • Männliche Albino-Ratten des vom Wistar-abstammenden Stamms (285–320 g; Harlan, Zeist, Niederlande) wurden für die Experimente verwendet. Nach der Chirurgie wurden die Ratten einzeln in Plastikkäfigen (35 × 35 × 40 cm) gehalten, und sie hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser. Die Tiere wurden in einem 12-Stunden-Licht-Zeitplan (Licht an um 7:00 Uhr morgens) gehalten. Die Experimente stimmen mit den Erklärungen in Helsinki überein, und wurden durch das Tierpflegekommitee der Fakultät für Mathematik und Naturwissenschaften der Universität von Groningen akzeptiert.
  • Medikamente
  • Die folgenden Medikamente wurden verwendet: Citalopramhydrobromid, 2-Hydroxysaclofen, CGP 46381 (Lundbeck A/S, Kopenhagen, Dänemark), Phaclofen und (+)-Bicucullin (Sigma, St. Louis, USA).
  • Chirurgie
  • Die Microdialyse der Hirn-Sertoninniveaus wurde unter Verwendung von selbst gemachten I-förmigen Proben durchgeführt, die aus Polyacrylonitril/Natriummethylsulfonatcopolymer-Dialysefasern bestanden (i.d. 220 μm, o.d. 0,31 μm, AN 69, Hospal, Italien). Vor der Chirurgie wurden die Ratten unter Verwendung von Isofluran (O2/N2O; 300/300 ml/min.) anästhesiert. Lidocain-HCl, 10 % (m/v) wurde für die Lokalanästhesie verwendet. Die Ratten wurden in einen stereotaktischen Rahmen (Kopf, USA) gesetzt, und die Proben wurden in den ventralen Hippocampus (V. Hippo, L +4,8 mm, IA: +3,7 mm, V: –8,0 mm), und in den mittleren präfrontalen Cortex (PFC, L –0,9 mm; AP: +3,5 mm relativ zu Bregma; V: –6,0 mm (Paxinos und Watson, 1982) inseriert. Nach der Insertion wurden die Proben mit Zahnzement gesichert.
  • Microdialyseexperimente
  • Den Ratten wurde ermöglicht, sich für mindestens 24 h zu erholen. Die Proben wurden mit künstlicher Cerebrospinalflüssigkeit perfundiert, die 147 mM NaCl, 3,0 mM KCl, 1,2 mM CaCl2 und 1,2 mM MgCl2 enthält, bei einer Fließrate von 1,5 μl/min (Harvard Apparat, South Natick, Ma., USA). 15 Minuten Microdialyseproben wurden in HPCL-Röhrchen, enthaltend 7,5 μl 0,02 M Essigsäure für die Serotoninanalyse gesammelt.
  • Serotoninanalyse:
  • Zwanzig-μl Microdialysatproben wurden über einen Autoinjektor (CMA/200 gekühlter Microsampler, CMA, Schweden) auf eine 100 × 2,0 mm C18 Hypersil 3 μm Säule (Bester, Amstelveen, Niederlande) injiziert und mit einer mobilen Phase aufgetrennt, die aus 5 g/l Di-Ammoniumsulfat, 500 mg/l ETDA, 50 mg/l Heptansulphonsäure, 4 % Methanol v/v, und 30 μl/l Triethylamin, pH 4,65 bei einem Fluss von 0,4 ml/min (Shimadzu LC-10 AD) aufgetrennt. 5-HT wurde amperometrisch an einer Glaskohlenstoffelektrode bei 500 mV mittels Ag/AgCl nachgewiesen (Antec Leyden, Leiden, Niederlande). Das Nachweis-Niveau betrug 0,5 fmol 5-HT pro 20 μl Probe (Signal zu Hintergrundverhältnis 3).
  • Datendarstellung und Statistik
  • Vier aufeinander folgende Microdialyseproben mit weniger als 20 % Variation wurden als Kontrolle genommen, und als 100 % benutzt. Die Daten werden als %-Angaben des Kontrollniveaus dargestellt (Mittelwert ± Standardabweichung) über die Zeit. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung von Sigmastat für Windows (SPSS, Jandel Corporation) durchgeführt. Die Behandlungen wurden mit Kontrollen verglichen, indem eine zweiseitige Varianzanalyse (ANOVA) für wiederholte Messungen verwendet wurde, gefolgt von dem Student'schen Newman-Keuls-Test. Die Signifikanzniveaus wurden auf p < 0,05 eingestellt.
  • Ergebnisse
  • Die lokale Verabreichung des GABAa-Antagonisten Bicucullin, gefolgt von der systemischen Verabreichung von Citalpram (1).
  • Die lokale Verabreichung von 50 μM Bicucullin in den ventralen Hippocampus erhöhte die Serotonin-Niveaus ungefähr 150 %ig (Behandlung gegenüber Zeit; F(1,79) = 5,20, P = 0,0003). Die sofortige Analyse ergab eine Signifikanz von t = 45 zu 90 min.
  • Der Anstieg, der für eine systemische Verabreichung von 10 μmol/kg s.c. Citalopram hervorgerufen wurde, wurde durch die lokale Verabreichung von Bicucullin nicht beeinflusst (Behandlung; F(1,10) = 4,64, P = 0,0567).
  • Lokale Verabreichung des GABAB-Antagonisten Phaclofen, gefolgt von der systemischen Verabreichung von Citalopram (2).
  • Die lokale Infundierung des GABAB-Antagonisten Phaclofen hatte keine Wirkung auf die Basisniveaus von 5-HT im ventralen Hippocampus (F(1,9) = 1,44 P = 0,26). Systemische Verabreichung von Citalopram während der lokalen Verabreichung von Phaclofen induzierte erhöhte die Niveaus an 5-HT (Behandlung F(1,9) = 12,21 P = 0,0068, Behandlung gegenüber der Zeit F(1,112) = 5,03 P < 0,0001). Signifikante Unterschiede während der Post-hoc-Analyse wurden bei t = 75 bis 150 min. festgestellt.
  • Simultane Verabreichung von Phaclofen 2 mg/kg s.c. mit Citalopram 10 μmol/kg s.c. (3).
  • Die gemeinsame Verabreichung von Phaclofen 2 mg/kg s.c. mit Citalopram 10 μmol/kg s.c. rief erhöhte Niveaus an 5-HT hervor, wenn sie mit einer Citaloprambehandlung alleine verglichen wurden (Behandlung F(1,7) = 8,64 P = 0,021, Behandlung gegenüber der Zeit F(1,98) = 6,38 P < 0,0001). Die Post-hoc-Analyse zeigte verschiedene Wirkung von t = 75 bis t = 135.
  • Gleichzeitige Verabreichung von 2-Hydroxysaclofen (2 mg/kg s.c.) mit Citalopram 10 μmol/kg s.c. auf die 5-HT-Niveaus (4).
  • Die simultane Verabreichung von Citalopram mit dem GABAB-Antagonisten 2-Hydroxysaclofen induzierte auch erhöhte Konzentrationen der 5-HT-Niveaus. Die Behandlung F(1,4) = 4,80 P = 0,046, Behandlung gegenüber der Zeit F(1,172) = 3,01 P = 0,0018.
  • Die gleichzeitige Verabreichung von CGP 46381 mit Citalopram 10 μmol/kg s.c. auf die 5-HT-Niveaus (5).
  • Die Verabreichung einer hohen Dosis des GABAB-Antagonisten CGP 46381 (10 mg/kg s.c.) zeigte keine Wirkung auf die 5-HT-Niveaus. Wenn jedoch CGP 46381 (0,5 und 2 mg/kg) gemeinsam mit Citalopram 10 μmol/kg verabreicht wurde, wurde eine erhöhte Reaktion der 5-HT-Niveaus beobachtet (0,5 mg CGP; Behandlung F(1,16) = 4,94 P = 0,04, Behandlung gegenüber der Zeit F(1,193) = 3,24, 0,00081); 2 mg cgp Behandlung F(1,16) = 2,94 P = 0,10, Behandlung gegenüber der Zeit F(1,192) = 3,79,0001).
  • Gleichzeitige Verabreichung von Phaclofen 2 mg/kg s.c. mit Citalopram 10 μmol/kg s.c. auf die 5-HT-Niveaus in PFC (6).
  • Die gemeinsame Verabreichung von Phaclofen 2 mg/kg s.c. mit Citalopram 10 μmol/kg s.c. löste erhöhte Niveaus von 5-HT aus, wenn es mit einer Citalopram-Behandlung allein verglichen wurde (Behandlung F(1,15) = 4,61 P = 0,048, Behandlung gegenüber der Zeit F(1,198) = 6,3,25, P < 0,0008).

Claims (24)

  1. Verwendung einer Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Hemmer ist, und eine andere Verbindung, die ein GABAB-Rezeptorantagonist ist, ein inverser Agonist oder ein Teilagonist, zur Herstellung einer pharmezeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendwelcher anderen Störungen, die auf Serotoninaufnahme-Hemmer ansprechen.
  2. Verwendung eines GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die in Kombination mit einem Serotoninaufnahme-Hemmer verwendet werden soll.
  3. Verwendung eines GABAB-Rezeptorantagonisten, inversen Agonisten oder Teilagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für die Erhöhung und/oder Bereitstellung eines schnelleren Einsetzens der therapeutischen Wirkung eines Serotoninaufnahme-Hemmers nützlich ist.
  4. Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 2–3, worin der Serotoninaufnahme-Inhibitor zur Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendeine andere Störung, die auf einen SRI anspricht, verwendet wird.
  5. Verwendung einer Verbindung, die einen Serotoninaufnahme-Hemmer ist, und eine Verbindung, die ein GABAB-Rezeptorantagonist ist, ein inverser Agonist oder Teilagonist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendeine andere Störung, die auf einen SRI anspricht.
  6. Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–5, worin ein selektiver Serotoninaufnahme-Hemmer verwendet wird.
  7. Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–5, worin eine Verbindung, die für den GABAB-Rezeptor selektiv ist, verwendet wird.
  8. Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–5 oder 7, worin ein Antagonist oder ein inverser Agonist des GABAB-Rezeptors verwendet wird.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, worin ein GABAB-Rezeptorantagonist verwendet wird.
  10. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–6, worin der SRI ausgewählt ist aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin.
  11. Die Verwendung gemäß Ansprüchen 1–5 oder 7–9, worin der GABAB-Rezeptorligand ausgewählt ist aus CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, Phaclofen, Saclofen, 2-Hydroxysaclofen.
  12. Pharmezeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, die ein Serotoninaufnahme-Hemmer ist, und eine andere Verbindung, die ein GABAB-Rezeptorantagonist, inverser Agonist oder Teilagonist ist, und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Träger und Verdünnungsmittel.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, worin der Serotoninaufnahme-Hemmer, der verwendet wird, ein selektiver Serotoninaufnahme-Hemmer ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, worin der GABAB-Antagonist, inverser Agonist oder Teilagonist selektiv für den GABAB-Rezeptor ist.
  15. Pharmazeutische Zusammenstezung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 und 14, worin der GABAB-Ligand ein GABAB-Rezeptorantagonist ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Serotoninaufnahme-Hemmer ausgewählt ist aus Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin, Venlafaxin, Dapoxetin, Duloxetin, Vilazodon, Nefazodon, Imipramin, Femoxetin und Clomipramin.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 und 14–15, dadurch gekennzeichnet, dass der GABAB-Ligand ausgewählt ist aus CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, Phaclofen, Saclofen, 2-Hydroxysaclofen.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12–17, die an die gleichzeitige Verabreichung der wirksamen Inhaltsstoffe angepasst ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, worin die wirksamen Inhaltsstoffe in der gleichen Einheitsdosierungsform enthalten sind.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12–17, welche an die aufeinander folgende Verabreichung der wirksamen Inhaltsstoffe angepasst ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 und 20, worin die wirksamen Inhaltsstoffe in einzelnen Dosierungsformen enthalten sind.
  22. Verfahren zur Identifizierung von Verbindungen, die zur Behandlung von Depression, Angststörungen und anderen affektiven Störungen, einschließlich generalisierten Angststörungen, panischer Angst, obsessiven Zwangsstörungen, akuter Stress-Störung, posttraumatischer Stress-Störung oder sozialen Angststörungen, Ess-Störungen, wie Bulimie, Anorexia und Fettsucht, Phobie, Dysthymie, prämenstruellem Syndrom, kognitiven Störungen, Impulskontrollstörungen, Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitäts-Störungen, Drogenmissbrauch, oder irgendeine andere Störung, die auf einen SRI anspricht, nützlich sind, umfassen in irgendeiner Reihenfolge: (a) Messen der Fähigkeit der Testverbindungen, die Serotoninaufnahme zu inhibieren, und Auswählen der Verbindungen, die einen IC50-Wert unter 20 nM haben; (b) Messen der Affinität der Testverbindungen an den GABAB-Rezeptor und Auswählen der Verbindungen, und danach Messen der Wirksamkeit der ausgewählten Verbindungen an GABAB-Rezeptor und Auswählen der Verbindungen, die Antagonisten, inverse Agonisten oder Teilagonisten des Rezeptors sind.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 22, worin die Verbindung eine Affinität in Schritt (b) von weniger als 500 nM hat.
  24. Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 22 und 23, worin die Verbindung eine Affinität in Schritt (b) von weniger als 100 nM hat.
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