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TW201540301A - 以ｐｄｅ４抑制劑治療認知損傷 - Google Patents

以ｐｄｅ４抑制劑治療認知損傷 Download PDF

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TW201540301A
TW201540301A TW103128183A TW103128183A TW201540301A TW 201540301 A TW201540301 A TW 201540301A TW 103128183 A TW103128183 A TW 103128183A TW 103128183 A TW103128183 A TW 103128183A TW 201540301 A TW201540301 A TW 201540301A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
phosphodiesterase
inhibitor
roflumilast
mcg
cognitive impairment
Prior art date
Application number
TW103128183A
Other languages
English (en)
Inventor
Jos Prickaerts
Duinen Marlies Van
Anke Sambeth
Arjan Blokland
Original Assignee
Takeda Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Takeda Gmbh filed Critical Takeda Gmbh
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Abstract

本發明係關於以低劑量投與PDE4抑制劑(明確言之羅氟司特(roflumilast))治療與(例如)衰老、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、精神分裂症相關聯之各種程度的認知損傷。

Description

以PDE4抑制劑治療認知損傷
本發明係關於一種治療認知損傷之療法。更特定言之，本發明係關於一種以包括羅氟司特(roflumilast)、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽之磷酸二酯酶4抑制劑治療與衰老、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或精神分裂症相關聯的認知損傷。
認知功能減退在老年人口中屢見不鮮。認知損傷會對日常活動及生活品質造成不利影響。(Mattson MP等人；Physiol Rev第82卷，2000，第637至672頁)。認知功能的喪失在罹患諸如阿茲海默氏病或其他類型癡呆症的病理病症的患者中明顯且嚴重。此外，在抑鬱症患者及精神分裂症患者中亦存在顯著認知缺陷(Blaney PH；Psychol Bull第99卷，1986，第229至246頁。Frith C；BR Med Bull，第52卷，1996，第618至626頁)。認知損傷對此等患者之生活品質造成顯著影響。因此，開發對抗認知減退之策略及療法係非常重要。
近年來，磷酸二酯酶已作為認知增強之潛在新穎標靶而獲得越來越多的關注。磷酸二酯酶係會水解各種細胞類型(包括大腦)中的環AMP(cAMP)及/或環GMP(cGMP)的酵素。越來越多的證據證明第二信使分子cGMP及cAMP在(一般而言)記憶過程及(特定言之)長時程增強 中具有重要作用。
Prickaerts等人(Psychopharmacology第202卷，2009，第419至443頁)評估了不同類別的選擇性磷酸二酯酶抑制劑(尤其磷酸二酯酶4抑制劑)於活體內鼠科模型中對認知增強之效應。國際專利申請案WO01/87281描述一組磷酸二酯酶4抑制劑於增強認知功能之用途。此外，Bruno等人(Br J Pharmacol，第164卷，2011，第2054至2063頁)描述GEBR-7b(一種PDE4D選擇性抑制劑)對大鼠及小鼠之物件識別測試之效應。其他研究已顯示L-454,560(一種選擇性磷酸二酯酶4抑制劑)對大鼠水迷宮延遲位置匹配(Delayed Matching To Position(DMTP))測試之效應，其指示該化合物之可能認知(亦即，記憶)增強效應(Huang Z等人，Biochem Pharmacol第73卷，2007，第1971至1981頁)。選擇性磷酸二酯酶4抑制劑MK-0952在大鼠中經測試並顯示在大鼠新物件識別以及在水迷宮DMTP測試中之改善(Gallant M等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010，第20卷(第22期)，第6387至6393頁)。
已知磷酸二酯酶4抑制劑(PED4抑制劑)會產生劑量限制性不良事件，包括嘔吐、噁心及結腸炎，使其臨床發展受到挑戰。因此，儘管通過研究努力克服此等挑戰及另外因為此類磷酸二酯酶4抑制劑之窄治療窗口，迄今為止，所測試的磷酸二酯酶4抑制劑均不顯示(a)在臨床中的足夠效能及同時(b)可接受的不良事件特徵。
本發明之一目標係藉由使用特定低劑量之已知磷酸二酯酶4抑制劑於治療認知損傷來克服此問題。
定義
如文中所使用，術語「治療認知損傷」或「認知損傷之治療」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病及其進展；例如，抑制正在經歷或顯現疾病、病症 或失調症之病理或病症學之個體中之該疾病、病症或失調症(亦即，阻止該病理及/或病症學之進一步發展)，例如在認知損傷之情況下，阻止或延遲a)記憶(長時程及/或短時程)減退、b)決策力下降、c)執行功能(例如推理、問題解決、計劃)減退、d)語言技能(例如命名、流利性、表情語言及理解力)減退、e)視覺空間技能減退、及f)注意力控制(例如簡單性及分配性注意力)減退，(2)改善該疾病；例如，改善正在經歷或顯現疾病、病症或失調症之病理或病症學之個體中之該疾病、病症或失調症(亦即，逆轉該病理或病症學)，例如在認知損傷之情況下，a)改善記憶(長時程或短時程)、b)改善決策、c)改善執行功能(例如推理、問題解決、計劃)、d)改善語言技能(例如命名、流利性、表情語言及理解力)、e)改善視覺空間技能、及f)改善記憶力控制(例如簡單性及分配性注意力)。
如文中所使用，術語「哺乳動物」具有在此項技術中之其一般定義且包括例如人類、小鼠、大鼠、兔子、犬、貓、牛、馬、豬及猴，以人類較佳。
如文中所使用，片語「認知損傷」係指記憶功能、決策、執行功能、語言技能、視覺空間技能或注意力控制中之一或多者之任何減退。
認知損傷可與衰老以及各種失調症相關聯。與此有關可提及的失調症係例如與阿茲海默氏病相關聯之輕度認知損傷(MCI)、與阿茲海默氏病相關聯之認知損傷、與精神分裂症相關聯之認知損傷(CIAS)、與血管疾病相關聯之認知損傷、與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關聯之認知損傷、與亨丁頓氏症(Huntington's disease)相關聯之認知損傷、因中風引起的認知損傷、因注意力缺失症引起的認知損傷、因抑鬱症引起的認知損傷、因運動神經元疾病引起的額顯葉型癡呆症及老年人術後認知減退(POCD)。
難以區分正常認知與輕度認知損傷之間及輕度認知損傷與阿茲海默氏病相關聯的認知損傷之間之明顯界線。必須使用臨床判斷作出此等區分。如文中所使用，片語「輕度認知損傷」係指阿茲海默氏病之症狀性癡呆前階段。為診斷罹患「輕度認知損傷」之個體所應滿足的標準包括以下幾點(Albert M S等人；Alzheimer’s & Dementia 2011第7卷，第270至279頁)：- 與個體之先前水準相比，應有證據顯示認知改變；- 應有證據顯示超過針對患者年齡及教育背景所預期的一或多個認知領域中之低表現能力；此低表現能力可發生在各種認知領域(包括記憶、執行功能、注意力、語言及視覺空間技能)；- 罹患輕度認知損傷之患者在進行其等過去常常進行的複雜功能任務(例如支付賬單、做飯或購物)方面通常具有輕度障礙；其等在進行該等活動時比過去可花費更多時間、效率更低及出現更多差錯；- 該等認知改變非常輕微以致無證據顯示在社交或職業生活中之顯著損傷；- 罹患輕度認知損傷之個體之認知測試之分數通常係基於文化上適當的標準資料(亦即，針對損傷領域)低於其年齡及教育相匹配同伴之平均值之1至1.5個標準偏差；年齡及教育標準可供一些測試使用，例如言語學習測試(Verbal Learning Test)例如加利福尼亞言語學習測試(California Verbal Learning Test(CVLT))或自由及線索選擇性提醒測試(Free and Cued Selective Reminding Test(FCSRT))。
一般而言，「醫藥上可接受之鹽」係指與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽及與鹼性或酸性胺基酸之鹽。
與無機鹼之鹽之實例可包括與鹼金屬(例如鈉、鉀等)之鹽、與鹼土金屬(例如鈣、鎂等)之鹽及與鋁等之鹽。
與有機鹼之鹽之實例可包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡 啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N,N-二苄基乙二胺等之鹽。
與無機酸之鹽之實例可包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。
與有機酸之鹽之實例可包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
與鹼性胺基酸之鹽之實例可包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽；與酸性胺基酸之鹽之實例可包括與天冬胺酸、榖胺酸等之鹽。
如文中所使用，「單位劑型」係指適用作人類受試者及其他哺乳動物之單一劑量之物理離散單元，各單元包含經計算以產生所需治療效應之預定量的活性物質及適宜醫藥賦形劑。
本發明提供以下：
1.一種治療有需要該治療之哺乳動物之認知損傷之方法，其包括對罹患認知損傷之哺乳動物投與選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
2.一種治療有需要該治療之哺乳動物之輕度認知損傷之方法，其包括對罹患輕度認知損傷之哺乳動物投與選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
3.一種治療有需要該治療之哺乳動物之與阿茲海默氏病、精神分裂症或衰老相關聯之認知損傷之方法，其包括對罹患與阿茲海默氏 病、精神分裂症或衰老相關聯之認知損傷之哺乳動物投與選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
4.如上述3之方法，其中該認知損傷係與阿茲海默氏病相關聯。
5.如上述3之方法，其中該認知損傷係與精神分裂症相關聯。
6.如上述3之方法，其中該認知損傷係與衰老相關聯。
7.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特及羅氟司特之醫藥上可接受之鹽組成之群。
8.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群。
9.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特。
10.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物。
11.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
12.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
13.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
14.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
15.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
16.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
17.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
18.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
19.如上述1至5中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
20.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
21.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
22.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
23.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
24.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
25.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
26.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
27.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
28.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
29.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
30.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
31.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
32.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
33.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
34.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
35.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
36.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
37.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係 羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
38.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
39.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
40.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
41.如上述1至8中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
42.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
43.如上述1至6中任一項之方法，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
圖1描繪於24小時滯留間隔後於小鼠物件定位任務測試中咯利普蘭(rolipram)及羅氟司特對識別指數之劑量反應效應。
圖2係說明健康成年個體在投與各種劑量的羅氟司特後於言語學習任務(VLT)(第1次、第2次及第3次回憶，45分鐘延遲及24小時延遲)期間正確記得的單詞數量之圖表。
圖3說明腦電圖數據之結果之定量條形圖分析，其描繪羅氟司特於VLT(僅第3次試驗)期間對事件相關電位之效應。
圖4係說明60至80歲個體在投與各種劑量的羅氟司特後於言語學習任務(VLT)(第1次、第2次及第3次回憶，45分鐘延遲及24小時延遲) 期間正確記得的單詞數量之圖表。
圖5說明在雄性Wistar大鼠中於物件識別任務中不同羅氟司特劑量對莨菪胺誘發型記憶缺失之效應。
本發明提供一種治療認知損傷之方法。更特定言之，本發明提供一種治療與衰老、阿茲海默氏病或精神分裂症相關聯之認知損傷之方法，其包括對有需要該治療之哺乳動物投與指定低劑量的磷酸二酯酶4抑制劑。此外，本發明可用於延遲輕度認知損傷發展成重度認知損傷。
羅氟司特是迄今為止已被批准用於治療重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)之唯一磷酸二酯酶4抑制劑。US標籤提及指示羅氟司特作為降低罹患與慢性支氣管炎相關聯之重度COPD及具有惡化史之患者之COPD惡化之風險之療法。針對罹患COPD之患者之推薦劑量係500微克(mcg)錠劑/天。
選自包括羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽之群組之PDE4抑制劑之投與係經描述用於治療認知損傷，藉此可藉由(例如)以下中之一或多者來評估該治療之效應：抑制或延遲以下者之減退或改善以下者：a)記憶(長時程及/或短時程)；b)決策；c)執行功能(例如，推理、問題解決、計劃)；d)語言技能(例如，命名、流利性、表情語言及理解力)；e)視覺空間技能；及f)注意力控制(例如，簡單性及分配性注意力)。
羅氟司特於人類及若干動物物種中之主要代謝物係羅氟司特-N- 氧化物，其獨立地係有效的磷酸二酯酶4抑制劑。據信，在人類中，羅氟司特-N-氧化物貢獻超過總體磷酸二酯酶4抑制作用之90%，且因此羅氟司特-N-氧化物主要控制在投與羅氟司特後於人類中觀察到的藥理效應。
小鼠研究已顯示在單一皮下投與0.03mg/kg羅氟司特後對藉由物件定位任務測試測得之空間記憶之顯著效應，而在單一皮下投與0.01mg/kg羅氟司特後幾乎未檢測到效應及在單一皮下投與0.1mg/kg羅氟司特後完全未檢測到效應。
基於在小鼠物件定位任務測試中獲得之結果，使用單一口服包含100mcg、300mcg或1000mcg羅氟司特之調配物膠囊進行涉及18至35歲健康成人之臨床試驗。
在此臨床試驗中，接受單一口服劑量100mcg羅氟司特之健康成人組在言語學習任務(VLT)中回憶出的正確單詞數量上顯示相當大的提升(在第三次試驗後平均提升2.5個單詞)。在接受單一口服劑量100mcg羅氟司特之健康成人中，與VLT測試同時進行的EEG量測亦顯示事件相關電位(ERP)P600顯示最強振幅增加。
在上述臨床試驗中，以100mcg、300mcg或1000mcg的單一口服劑量投與羅氟司特一次。由於羅氟司特及其代謝物羅氟司特-N-氧化物之藥物代謝動力學及此等化合物之中值血漿半衰期，在一天(24h)一次重複投藥方案中羅氟司特/羅氟司特-N-氧化物之穩態血漿濃度係一天一次單一投藥後血漿濃度的約兩倍。因此，單一口服劑量100mcg、300mcg或1000mcg羅氟司特的投與會導致與一天(24h)一次重複投藥方案中的50mcg、150mcg及500mcg羅氟司特的穩態血漿濃度相當的血漿濃度。
在大鼠研究中，已證實於小鼠研究中獲得之數據。單一腹膜內投與0.003mg/kg劑量的羅氟司特可使經莨菪胺處理誘發記憶缺失之大 鼠完全恢復空間記憶功能(藉由物件識別任務量測)。單一腹膜內投與0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.001mg/kg及0.0003mg/kg劑量的羅氟司特顯示隨著劑量增加而降低恢復空間記憶功能的效能。在單一腹膜內投與0.0001mg/kg的羅氟司特後未觀察到效應。
為了(a)證實在18至35歲成人之臨床試驗中觀察到的結果及(b)檢測在罹患一定程度認知損傷之老年人中是否可觀察到甚至更實質的提升，對40名60至80歲受試者進行臨床研究，其中一組具有更顯著的認知減退(損傷組：基於利用言語學習測試評定的文化上適當的標準資料低於其年齡及教育匹配同伴之平均值之1至2個標準偏差)以及年齡匹配對照組(對照組：基於利用言語學習測試評定的文化上適當的標準資料低於及高於其年齡及教育匹配同伴之平均值之-0.5至+0.5個標準偏差)。用認知成套測驗(言語學習任務、空間記憶任務(Spatial Memory Task)及斯特魯普任務(Stroop Task))及EEG成套測驗(ERP’s，感覺閘控及新奇古怪任務(novelty oddball task))來測試兩組患者。自基於損傷組中9名受試者及對照組中4名受試者之臨床試驗之期中分析獲得之資料似乎證實在投與100mcg羅氟司特後針對健康成人在言語學習任務的早期試驗中所觀察到的效應。
所有此等數據指示以遠低於用於治療重度COPD之批准的每天一次劑量(500mcg)之劑量投與的羅氟司特可有效改善認知損傷。
在第一態樣中，本發明因此係關於一種治療有需要該治療之哺乳動物之認知損傷之方法，其包括對罹患認知損傷之哺乳動物投與選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽之組成之群之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
認知損傷可與衰老以及各種失調症相關聯。與此有關可提及的失調症係例如與阿茲海默氏病相關聯之輕度認知損傷(MCI)、與阿茲 海默氏病相關聯之認知損傷、與精神分裂症相關聯之認知損傷(CIAS)、與血管病相關聯之認知損傷、與帕金森氏病相關聯之認知損傷、與亨丁頓氏症相關聯之認知損傷、因中風引起的認知損傷、因注意力缺失症引起的認知損傷、因抑鬱症引起的認知損傷、因運動神經元疾病引起的額顯葉型癡呆症及老年人術後認知減退(POCD)。
在第二態樣中，本發明因此係關於一種治療有需要該治療之哺乳動物之輕度認知損傷之方法，其包括對罹患輕度認知損傷之哺乳動物投與選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
在第三態樣中，本發明因此係關於一種治療有需要該治療之哺乳動物之與阿茲海默氏病、精神分裂症或衰老相關聯之認知損傷之方法，其包括對罹患與阿茲海默氏病、精神分裂症或衰老相關聯之認知損傷之哺乳動物投與選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
在本發明之第三態樣之一個實施例中，該認知損傷係與阿茲海默氏病相關聯。
在本發明之第三態樣之另一個實施例中，該認知損傷係與精神分裂症相關聯。
在本發明之第三態樣之另一個實施例中，該認知損傷係與衰老相關聯。
在本發明之第一、第二及第三態樣之較佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽組成 之群。
在本發明之第一、第二及第三態樣之另一較佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群。
在本發明之第一、第二及第三態樣之一特別佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特。
在本發明之第一、第二及第三態樣之另一特別佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物。
罹患與阿茲海默氏病或精神分裂症相關聯之認知損傷之患者可已經接受意欲治療阿茲海默氏病或精神分裂症之認知損傷特徵/態樣或阿茲海默氏病或精神分裂症之其他特徵/態樣之藥物。
在第四態樣中，本發明因此係關於一種治療有需要該治療之哺乳動物之與阿茲海默氏病相關聯之認知損傷之方法，其包括對罹患與阿茲海默氏病相關聯之認知損傷之哺乳動物(其已接受針對阿茲海默氏病治療之藥物)投與選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群之磷酸二酯酶4抑制劑，作為該針對阿茲海默氏病治療之藥物之補充，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
在該第四態樣之一實施例中，該罹患與阿茲海默氏病相關聯之認知損傷之哺乳動物已接受選自由多哌萘齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛胺(memantine)及此等化合物之醫藥上可接受之鹽組成之群之藥物。
在該第四態樣之一較佳實施例中，該罹患與阿茲海默氏病相關聯之認知損傷之哺乳動物已接受針對阿茲海默氏病治療之多哌萘齊鹽酸鹽。
在第五態樣中，本發明因此係關於一種治療有需要該治療之哺 乳動物之與精神分裂症相關聯之認知損傷之方法，其包括對罹患與精神分裂症相關聯之認知損傷之哺乳動物(其已接受針對精神分裂症治療之藥物)投與選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群之磷酸二酯酶4抑制劑，作為該針對精神分裂症治療之藥物之補充，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
在該第五態樣之一個實施例中，該罹患與精神分裂症相關聯之認知損傷之哺乳動物已接受針對精神分裂症治療之選自第一及第二代抗精神病藥例如但不限於氯丙嗪(chlorpromazine)、治舒寧(haloperidol)、奮乃靜(perphenazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、阿立哌唑(aripiprazole)及此等化合物之醫藥上可接受之鹽組成之群之藥物。
羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽可一天一次、一天兩次、一天三次或四次投與至有需要治療之患者。以一天一次投與特別佳。較佳地，治療應在每天相同時間投與。
在本發明中，羅氟司特或羅氟司特-N-氧化物(就其游離形式而言)可依約50mcg至約300mcg的日劑量(例如50、62.5、75、100、125、150、175、200、250或300mcg，較佳50、62.5、75、100、125或150mcg的劑量，更佳50、75、100或125mcg的劑量)投與。
若欲用一天兩次投與代替一天一次投與，則可將羅氟司特或羅氟司特-N-氧化物之上述用量分為兩半。
根據各自鹽的選擇，可容易計算羅氟司特(羅氟司特-N-氧化物)之醫藥上可接受之鹽之對應量。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之一個實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一個實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且以300mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一個實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一個實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且以250mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一個實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一個實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且以200mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一個實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一個實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且以175mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之一較佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之一特別佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且以50至150mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一較佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一特別佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且以150mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一較佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一特別佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且以125mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一較佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一特別佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且係以100mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一較佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一特別佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且係以75mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一較佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一特別佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且以62.5mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一較佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
在本發明第一、第二、第三、第四及第五態樣之另一特別佳實施例中，該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且以50mcg的日劑量投與。
羅氟司特
羅氟司特之化學名稱係N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯胺[或者：3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3,5- 二氯吡啶-4-基)苯甲醯胺]。
羅氟司特之結構式係：
該磷酸二酯酶4抑制劑羅氟司特係揭示於美國專利案5,712,298(以全文引用之形式併入本文中)中。
羅氟司特之醫藥上可接受之鹽包括羅氟司特之鈉及鉀鹽。羅氟司特較佳呈其游離形式而非呈其醫藥上可接受之鹽之形式使用。
羅氟司特-N-氧化物之化學名稱係3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3,5-二氯-1-氧基吡啶-4-基)苯甲醯胺。羅氟司特-N-氧化物(亦稱作羅氟司特之吡啶基N-氧化物)係羅氟司特於人類中之主要活性代謝物且本身係有效的磷酸二酯酶4抑制劑。
羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽可包括羅氟司特-N-氧化物之鈉及鉀鹽。羅氟司特-N-氧化物較佳呈其游離形式而非呈其醫藥上可接受之鹽之形式使用。
羅氟司特可如美國專利案5,712,298及7,470,791中所揭示般合成。此等美國專利案係分別以全文引用之形式併入本文中。
可將羅氟司特調配成各種劑型以供若干投與途徑投與。可如美國專利案7,951,397中所揭示般製備羅氟司特錠劑，該案以全文引用之形式併入本文中。用於口服劑型之遮味調配物係揭示於WO2006/097456(美國專利申請案2008-0193544)中，該案以全文引用之形式併入本文中。
WO2003/099334(美國專利申請案2006-0084684，該案以全文引用之方式併入本文中)揭示羅氟司特之經皮劑型及用於局部投與之其 他調配物(例如乳膏、油膏、凝膠及糊劑)。用於注射之羅氟司特溶液之製法係揭示於WO2006/032675(美國專利申請案2007/0259009，該案以全文引用之方式併入本文中)中。
醫藥調配物及劑型
當用作藥物時，羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽(在下文中統稱為「本發明化合物」)可呈醫藥組合物形式投與。此等醫藥組合物可依醫藥技術中熟知的方式製備且可藉由各種途徑投與。
投與可係經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器、氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注。非經腸投與可呈單次大量劑量形式或例如可藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片；習知醫藥載劑；水性、粉末或油性基劑；增稠劑；及/或可能必要或理想的類似物。以口服特別佳。
本發明亦包括醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物作為活性成分與一或多種醫藥上可接受之載劑之組合。可使用彼等此項技術中已知的醫藥上可接受之載劑。在製造本發明醫藥組合物時，通常將該等活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式密封在該載劑內。當該賦形劑用作稀釋劑時，其可係固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等醫藥組合物可呈錠劑、藥丸、粉劑、含片、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳液劑、溶液劑、糖漿、氣溶膠(呈固體或於液體介質中)、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末之形式。以呈用於口服之錠劑形式之固體醫藥組合物特別佳。
可將該等醫藥組合物調配成單位劑型，各劑量包含上述活性成分量。
羅氟司特錠劑調配物之實例：
實例A：250mcg羅氟司特
實例B：125mcg羅氟司特
實例C：100mcg羅氟司特
實例D：75mcg羅氟司特
實例E：50mcg羅氟司特
實例
下文具體實例應理解為僅作為說明性且不以任何方式限制其餘揭示內容。不作進一步闡述，據信熟習此項技術者可基於本文說明最大限度地利用本發明。
實例1：羅氟司特對小鼠空間記憶之認知改善效應之分析
此研究之目標係利用雄性C57BL/6NCrl小鼠物件定位任務(OLT)評估羅氟司特對空間記憶之認知改善效應。比較羅氟司特與已確立的PDE4抑制劑咯利普蘭在相同模型中的資料。
方法
動物養護：使用24隻7個月大的雄性C57BL/6NCrl小鼠(Charles River,L’Arbresle,France)(平均體重：27.6g)。於12/12-小時光/暗循環(07.00pm至07.00am開燈)及可自由獲取食物及水的情況下養護動物。所有測試在09.00am與最晚06.00pm之間完成。
用於投與之化合物之製法：將咯利普蘭(Sigma-Aldrich St.Louis,USA；MW 275.34)及羅氟司特(Biocrea,Radebeul，德國；MW 403.21)溶解於二甲亞碸(DMSO)中並維持在4℃；此原液用於進一步稀釋於0.5%甲基纖維素中。咯利普蘭及羅氟司特各呈其游離鹼形式使用。所有注射溶液由0.5%甲基纖維素及固定DMSO百分比(1.2%)(媒劑)組成。
小鼠物件定位任務研究：就物件定位任務(OLT)而言，皮下(s.c.)投與0.01mg/kg、0.03mg/kg及0.1mg/kg劑量的咯利普蘭或羅氟司特或媒劑。基於先前發現，在第一試驗之後3小時進行PDE4抑制劑單一投與，因為此對物件記憶表現具有最佳效應。注射體積係5μl/g。
該OLT裝置由40cm直徑的圓形競技場組成。該40cm透明聚氯乙烯牆壁的一半自外部用白紙覆蓋。將兩個物件以距離該牆壁約10cm對稱放置在該競技場之透明側與覆蓋側之分隔線上。可使用四組不同的物件：(1)由黃銅製成的錐體(最大直徑6cm及總高度3.8cm)、(2)用沙及水填充的透明玻璃瓶(直徑2.7cm，高度8.5cm)，(3)具有兩個孔(直徑1.5cm)的整塊金屬塊(2.5cm×5cm×7.5cm)、及(4)具有錐形頂部的整塊鋁塊(4.5cm×4.5cm×8.5cm)。
測試階段包括兩個4分鐘試驗。在各試驗前，將小鼠放置於空的Makrolon籠子(培育龍)中，維持與該試驗相同的時間(4min)。在第一試驗(T1)期間，將兩個相同物件以距離該牆壁約10cm對稱放置在該競技場之透明側與覆蓋側之分隔線上。在第一個4分鐘探索階段之後，將該小鼠放回其原來的籠子中。隨後使該小鼠在T1後3小時時接受處理。接著，在預定延遲間隔(24h)後，將該小鼠放置於該裝置中進行第二個4分鐘試驗(T2)。使用與T1中相同的兩個物件；將一個物件放置於先前使用的位置，而將另一個放置於新位置。對兩個物件而言，物件的新位置可為朝向競技場前端的一個固定距離或朝向後端的一個固定距離。使用個人電腦人工記錄在T1及T2期間探索各物件所消耗的時間。以均衡方式使用所有物件及位置以排除可能的物件及/或位置偏好。為避免嗅覺提示，該等物件在各試驗後用70%乙醇徹底清洗。隨機確定條件的測試順序。
統計數據分析：該等量測反映在T1及T2期間小鼠在探索各物件時所消耗的時間。在T1中探索兩個相同物件所消耗的時間分別由 「a1」及「a2」表示。在T2中探索該物件及該新物件所消耗的時間分別由「a」及「b」表示。自此等探索時間計算以下變量：e1、e2及d2(表1)。d2指數係針對探索活動校正的識別之相對量度。該d2指數可落於-1至1範圍，其中-1或1分別指示對熟悉或新物件的完全偏好，及0表示不偏好任一物件。
進行單樣本t-統計以評定各處理組的d2指數是否顯著不同於0。然而，d2值與0值無差異的比較可能不是分析物件識別的最適宜方式，因為造成第I類誤差的概率增加。因此，亦使用單向ANOVA比較處理組。當總體ANOVA係顯著時，進行利用Bonferroni t-檢定(所有成對比較)的事後分析。0.05的α水準視為顯著。
結果
各不同組之探索時間(e1及e2)及識別量度(d2)之結果匯總於表2中。對T1(e1：F(6.113)=1.27,n.s.)及T2(e2：F(6.113)=1.66,n.s.)而言，探索時間在處理條件之間無差異。自該分析排除咯利普蘭0.1mg/kg及羅氟司特0.01mg/kg條件中的一隻小鼠，因為探索時間不足(<7.5秒)。該研究中所用的動物數量係：媒劑23隻；咯利普蘭0.01mg/kg：16隻；咯利普蘭0.03mg/kg：16隻；咯利普蘭0.1mg/kg：15隻；羅氟司特0.01mg/kg：15隻；羅氟司特0.03mg/kg：16隻；羅氟司特0.1mg/kg：16隻。
表2：在OLT中之導出量度之平均值(±SEM)A：咯利普蘭
單樣本t-檢定顯示咯利普蘭0.03mg/kg及羅氟司特0.03mg/kg條件之d2指數顯著不同於0，指示24小時後小鼠識別位置(表2及圖1)。組 間比較顯示咯利普蘭條件間存在顯著差異(F(3.68)=3.99，p<0.05)。事後分析顯示咯利普蘭0.03mg/kg條件下的d2指數顯著不同於媒劑條件(圖1)。羅氟司特條件之組間比較亦顯示顯著差異(F(3.68)=15.71，p<0.001)。事後分析顯示羅氟司特0.03mg/kg條件下的d2指數顯著不同於媒劑條件(圖1)。
在OLT中，羅氟司特及咯利普蘭在0.03mg/kg的相同劑量下均可有效改善空間記憶。有趣地，羅氟司特處理之識別指數(d2)比咯利普蘭處理具有更高絕對值，此指示羅氟司特可對空間記憶表現具有更強影響。
由於嘔吐係磷酸二酯酶4抑制劑之典型副作用，使用甲苯噻嗪/氯胺酮誘發的α2-腎上腺素能受體介導之麻醉測試平行研究羅氟司特及咯利普蘭之嘔吐潛勢。結果證實兩種磷酸二酯酶4抑制劑對嘔吐具有不同效應。咯利普蘭在0.3mg/kg劑量下已顯示強烈嘔吐潛勢。相比之下，羅氟司特在3.0mg/kg劑量下僅顯示嘔吐潛勢的趨勢。
本發明數據顯示羅氟司特為一種比咯利普蘭更好的增強記憶的選擇，因為其比咯利普蘭具有更強記憶效應及低得多的嘔吐潛勢(亦即，在人類中更寬的治療窗口)。
實例2：羅氟司特對健康成人之認知之效應之分析
此概念驗證研究之目標係使用翻譯行為(亦即，認知測試)-EEG(亦即腦電活動)途徑來驗證羅氟司特作為認知增強劑。該研究意欲證實在健康成人中投與羅氟司特後記憶以及注意力、資訊處理及執行功能是否得到改善。
此單中心、隨機、雙盲、效能研究具有四階段交叉設計且在健康成人(n=20；18至35歲；男性及女性)中使用單一投與羅氟司特(100mcg、300mcg及1000mcg的調配物膠囊)及安慰劑，其中各階段間隔10至21天。
方法
言語學習任務分析：該研究利用言語學習任務(VLT)來分析在投與羅氟司特後記住的增加單詞數量。該VLT由在電腦螢幕上顯示30個單音節單詞持續60秒所組成。在電腦螢幕上呈現該等單詞後，立即要求受試者報告其可由記憶回憶起的儘可能多的單詞。再重複該過程(呈現及回憶)兩次。此外，在最後一次呈現後45分鐘及24小時，再次要求受試者報告其可由記憶回憶起的儘可能多的單詞。在投與羅氟司特療法後60分鐘進行該三次回憶試驗組。
事件相關電位分析：使用腦電圖(EEG)帽根據國際10-20系統在受試者上放置一組32個EEG電極。藉由平均化刺激開始前100ms及刺激開始後1000ms的初相內的反應來提取事件相關電位(ERP)(其涵蓋P300、N400及P600)。對任務內正確反應及不正確反應及不同試驗類型計算獨立平均數。EEG量測與VLT測試同時完成。自在即時回憶(編碼)期間所記起的單詞及自識別的單詞及自彼等在45分鐘時的識別條件期間未識別者計算ERP。比較P300、N400及P600之ERP組分以檢驗於學習試驗期間之初始刺激處理是否存在單詞間差異。最後，量測識別任務期間舊項目及新項目的ERP。
除VLT(即時回憶及延遲回憶)以外，亦對受試者進行空間記憶任務測試、斯特魯普任務測試及持續表現任務測試(此等其他認知成套測試之描述可參見實例3)。
統計數據分析：使用IBM SPSS統計版本20分析人類數據。應用針對重複量度之一般線性模型，其中包括安慰劑條件作為對比。受試者組內效應之檢定及受試者組內對比之檢定之統計結果係就即時及延遲自由回憶分數及總即時回憶分數(亦即，即時1+即時2+即時3)而言。包括因子處理(4個層次；安慰劑、羅氟司特100mcg、羅氟司特300mcg及羅氟司特1000mcg)作為受試者組內因子。為分析EEG數 據，包括因子通道(5個層次；Fz、FCz、Cz、CPz及Pz)作為第二受試者組內因子。分析三個記憶相關ERP之峰及潛伏值；亦即，P300、N400及P600。在顯著發現(p<0.05)的情況下，進行事後t-檢定以揭示哪5個中線電極造成該效應。
結果
低劑量羅氟司特(亦即，100mcg)而非高劑量(亦即，300及1000mcg)僅在VLT之第3試驗後顯示回憶起的正確單詞數量的顯著增加(圖2)。
平行地，相應EEG量測顯示ERP P600證實低劑量羅氟司特(亦即，100mcg)而非高劑量(亦即，300及1000mcg)下的增加振幅(圖3)。
圖2及3顯示針對300mcg及1000mcg劑量的一些效應。分析經處理之健康志願者之羅氟司特/羅氟司特-N-氧化物血漿濃度，顯示300mcg以及1000mcg劑量組的一些個體顯示可與100mcg劑量組的個體的血漿濃度相當的血漿濃度。若該反應依賴於特定目標血漿濃度範圍，則預期具有相似血漿濃度之個體將顯示相似反應。最可能地，該試驗中所用的重新調配的羅氟司特膠囊導致羅氟司特在20位健康成人中之吸收曲線之一定程度的變化。因此，300mcg及1000mcg劑量的效應實際上在一定程度上低於圖2及3中所示者。
在VLT中，羅氟司特在100mcg單劑量下可有效提升回憶起的正確單詞數量(平均2.5個單詞)。考慮到參與者(亦即，青年大學生)的年齡組及教育程度，此係有意義效應。基於此等結果，技術者可預期於罹患自然發生認知減退之老年受試者中觀察到羅氟司特之更大效應。另外，在回憶分析期間，僅在100mcg低劑量羅氟司特時在P600觀察到大腦活動增加。此發現另外支持觀察到的行為結果的提升(亦即，回憶起更多正確單詞)係反映藉由EEG/ERP捕獲及量測的大腦活動增 強的事實。
在空間記憶任務、斯特魯普任務及持續表現任務中未發現安慰劑與藥物處理之間存在統計顯著差異。
此研究之結果以及嚙齒動物數據指示低劑量而非高劑量(例如用於治療重度COPD的經批准的每天一次劑量；500mcg)的羅氟司特可有效改善認知功能(例如記憶缺失)。具有較佳副反應及耐受性特徵之低劑量羅氟司特更適合治療與衰老(癡呆症、輕度認知損傷(MCI)及阿茲海默氏病)以及與精神分裂症相關聯之認知損傷。
實例3：羅氟司特對年齡相關記憶損傷之認知效應之分析
此研究之主要目標係藉由行為任務方式來檢驗投與羅氟司特後(a)罹患正常年齡相關記憶損傷或(b)罹患增強年齡相關記憶損傷之老年受試者之記憶之任何改善。
此研究之次要目標係評定羅氟司特於記憶及認知之電生理關聯性之效應。
方法
根據雙盲、安慰劑對照、四階段交叉設計進行該研究。該研究計劃包括分為2組的40名健康受試者(年齡範圍60至80歲的男性及女性)：1)20名記憶表現低於其年齡、性別及教育程度之平均值1至2個標準偏差之受試者(損傷老年者)及2)20名年齡(±3歲)、性別及教育程度與低於標準值0.5個標準偏差與高於標準值0.5個標準偏差之間的平均記憶表現匹配之受試者(健康老年者)。損傷或健康老年者的分類將根據Maastricht Aging Study(Jolles等人；Maastricht Aging Study；determinants of cognitive aging；Maastricht,The Netherlands,Neuropsych Publishers 1995)中應用的完全標準化程序使用瑞爾言語學習任務(Rey Verbal Learning Task)(Rey A；L’examen psychologique dans les cas d’encephalopathy traumatique 1958 Paris；Presses Universitaire de France；或Van der Elst等人；J Int Neuropsychol Soc 2005,11(3)，第290至302頁)由一次性測試記憶表現來確定。亦將使用如Van der Elst等人(Van der Elst等人；J Int Neuropsychol Soc 2005,11(3)，第290至302頁)描述的回歸公式自Maastricht Aging Study導出各個別受試者之標準數據。
根據呈交叉設計形式的電腦生成的分配表，將相應組內的所有受試者(健康老年者n=20或損傷老年者n=20)以雙盲方式隨機分配至4個處理順序中的1個，各順序由以下階段組成：A)安慰劑+安慰劑；B)羅氟司特100mcg+安慰劑；C)羅氟司特250mcg+安慰劑及D)羅氟司特1000mcg(500+500mcg)。4個治療順序中各者之間將存在12天清除期。
認知狀態將使用電腦化認知成套測試(用於量測人類認知損傷的有效工具)來定量。該成套測試將由VLT、空間記憶任務(SMT)、斯特魯普任務及邦德-雷德視覺類比量表(BL-VAS)組成。
腦電活動變化將利用EEG成套測試來定量。將在VLT、SMT、斯特魯普期間以及針對感覺閘控及新奇古怪任務對所有受試者投與該等EEG成套測試。
下文提供各處理階段測試日(第1天及第2天)之總覽：
言語學習任務(VLT)：使用由Riedel及同仁修正的瑞爾VLT(Riedel,Klaasen等人，Psychopharmacology(Berlin)1999第141(4)卷第362至369頁)。此經修正之VLT藉由擴展清單使量測增強而非僅是損傷的可能性最大化。該測試由30個單音節單詞(18個名詞及12個形容詞)清單組成。該等單詞顯示於電腦螢幕上1秒。呈現具有相同項目順序的三次試驗。各試驗以自由回憶該等單詞(即時回憶)結束。在第一次接觸後45分鐘，要求該受試者回憶儘可能多的單詞(延遲回憶)。接著，呈現由15個先前單詞及15個新類似單詞(誤選項)組成的識別測試。該等單詞在電腦螢幕上顯示2秒並要求受試者以「是/否」反應來評定該等單詞是否呈現在學習試驗中。單詞間間隔為2秒。即時回憶後24小時，受試者將回到實驗室進行第二延遲回憶及識別。在識別期 間將呈現剩下的15個舊單詞及15個新單詞。在測試日的即時回憶及第一次識別測試期間將記錄EEG。在24小時量測的第一次延遲回憶及識別期間不進行EEG記錄。在三次即時學習試驗(第一、第二、第三及總共)、延遲及識別階段期間將匯總正確回憶起的單詞數量。合計在學習試驗中正確回憶起的單詞數量以產生總即時自由回憶分數。
空間記憶任務(SMT)：空間記憶任務評定空間記憶且基於Postma及同仁的物件再定位任務(Kessels,Postma等人，Behav Res Methods Instrum Comput.1999，第31(3)卷第423至428頁)。其由一個即時及兩個延遲條件組成。在即時條件下，將在電腦螢幕上的白色正方形內的不同位置上一張接一張呈現一組10張圖。所有圖片均係以灰度級(±3.5 x 5cm)呈現的易於識別的日常物件。各圖片將呈現2000ms，其中刺激間間隔為1000ms。其後將為一個「再定位」部分，其由在螢幕中間呈現一張圖，接著在兩個不同位置呈現「1」及「2」所組成。參與者的任務係確定圖片原始呈現的位置是在位置「1」還是位置「2」。「1」及「2」將停留在螢幕上直至參與者作出回答。藉由按下按鈕所完成的再定位後，將呈現下一張圖，接著進行「1/2」選擇選項。一直持續該操作直至已再定位所有10張圖。之後，將呈現下一組10張圖。顯示總共6組10張圖。45分鐘後，受試者將進行第一次延遲版本。原始位置不再呈現。受試者立即開始該任務的再定位部分。
即時條件後24小時，受試者將回到實驗室並再次進行該任務。這次，該SMT將包括識別階段。向其等展現60張舊圖(亦即，來自SMT任務)及60張新圖(亦即，在SMT任務中未見過)，該等圖片分6個區塊，每個區塊20張圖(各區塊包含10張舊圖及10張新圖)。該等受試者必須在2秒內以「是/否」反應來評定此等圖片是否呈現在學習試驗中。若該受試者指示其之前見過圖片，則再向其在兩個不同位置上呈現「1」及「2」(不考慮其反應的正確性)。再一次，其必須確定該圖 片原始呈現在位置「1」還是位置「2」。「1」及「2」將停留在螢幕上直至受試者回答。若受試者指示呈現的圖片是新的，則不必進行有關原始位置的回答。相反地，可按下空格鍵，及在短暫間隔後將出現下一張圖，並要求下一個「是/否」反應。與其他測試一樣，在此任務期間將記錄EEG並在隨後分析此記錄。在24小時量測期間不記錄EEG。在即時及兩個延遲階段期間匯總正確定位的項目數量。
斯特魯普任務：斯特魯普任務以其引發干擾的能力而廣為人知，且評定反應抑制及專注力。在此任務中，用有色油墨印刷顏色名稱；在一致類別下，顏色名稱與油墨顏色係相同，在不一致類別下，其等不同。受試者必須說出油墨顏色而單詞本身。然而，由於催促閱讀印刷的單詞(即使要求受試者忽略其等)，因此出現干擾。由於在不一致類別中之印刷的單詞及油墨顏色不同，故在此類別比在一致類別中干擾更大；此稱為「斯特魯普效應」且已知即使延長練習後仍存在(Gazzaniga,Ivry等人2002,Cognitive neuroscience：The biology of the mind,W.W.Norton & Company,Inc)。此任務中所用的顏色係藍色、紅色、綠色及黃色。油墨顏色必須藉由按四個按鈕(其各表示一種顏色)中的一個來指出。主要表現量度係反應時間(RT)及錯誤數量。斯特魯普任務亦將在24小時量測時呈現。在該任務之第一次而非第二次呈現期間記錄EEG(亦即，在24小時量測時不進行EEG)且類似於在VLT期間記錄的EEG進行分析。
感覺閘控：將為受試者呈現一種聽覺刺激(持續3ms的由1000Hz頻調構成的嘀嗒聲)。嘀嗒聲將成對呈現，其中第一(S1)及第二(S2)嘀嗒聲之間間隔500ms。嘀嗒聲對之間的間隔將為6至10s之間的隨機時間且嘀嗒聲的強度約為60dB。將要求受試者靜坐並聆聽頻調。在此任務期間將記錄EEG，其中將脫機計算ERP。最重要的ERP組分係P50，其與第一次嘀嗒聲相比，第二次嘀嗒聲之振幅通常減小。藉由 計算比率(S2/S1)，可獲得閘控量的指示。
新奇古怪任務：新奇古怪任務評定不自覺注意過程。其係被動模式，其中在受試者觀看無聲電影/卡通及忽略刺激的同時呈現三種聽覺刺激。該刺激由頻繁標準、不頻繁異常及不頻繁新穎刺激組成。該標準及異常刺激將為具有兩個高次諧波組分(分別為1000及1500，1500及2250Hz)的500Hz及750Hz頻調。該第一及第二諧波組分的強度相比基頻分別下降3及6dB。彼等刺激之使用將在受試者間抵消，但將在受試者組內不同量測時保持恆定。新穎刺激由三個刺激類別的20種不同聲音(亦即，動物、人類及機械聲音)組成。該異常及新穎刺激各呈現12.5%之試驗中。所有聲音均具有包含10ms升降時間的300ms持續時間且將使用耳機呈現開始異步且對兩隻耳朵具有相等強度的1000ms刺激。不記錄行為量度。將記錄ERP，自該ERP分析N100。此外，自異常及新穎刺激減去對標準的反應，其可實現失匹性負波及P3a組分的視覺化，後者係新奇反應。將比較異常-標準及新穎標準反應中此等組分之振幅及潛伏期。P3a組分量測對新穎刺激之不自覺轉換，而失匹性負波係感覺記憶之量度。
邦德-雷德視覺類比量表(BL-VAS)：將使用BL-VAS(Bond A及Lader M,1974；Br J Med Psychol第47卷，第211至218頁)以評定警覺性、平靜性及滿意性。BL-VAS由16個由反義詞(例如警覺-昏睡、嗜眠-精力充沛等)錨定的100mm視覺類比量表組成並在各處理階段之測試第1天及第2天應用。
就EEG量測而言，將使用EEG帽根據國際10-20系統來放置一組32個EEG電極。將分別在連接的乳突部及額頭放置參考件及接地件。將藉由水平及垂直眼電圖(EOG)記錄偵測眼球運動。在接觸電極前，用凝膠輕微擦拭該等位置以提供良好量測。將在0.01與100Hz之間過濾EEG及EOG並在500Hz下取樣。脫機後，核查EEG之EOG活動及其 他偽訊。自分析排除包含偽訊之EEG。平均化刺激開始前100ms及刺激開始後1000ms的初相內的反應來提取ERP。對任務內正確反應及不正確反應及不同試驗類型計算獨立平均數。關於VLT，將使用以下量度。自在三次即時回憶試驗之各者期間獨立呈現的30個單詞計算ERP。另外，計算舊及新單詞之ERP(如在45分鐘時的識別典範期間呈現)。主要地，針對兩種任務分析P300、N400及P600組分。
預期結果：預期在此老年研究群體中(特定言之在罹患增強年齡相關性記憶損傷之受試者群中)，將證實在實例2研究中的年輕健康受試者中見到的訊號且同時將更為顯著，亦即，將證實(1)低劑量羅氟司特的效能及(2)與經批准用於治療重度慢性阻塞性肺疾病之重複投與劑量的羅氟司特(500mcg)有關之單一投與劑量(1000mcg)之無效。
期中分析
已基於損傷老年組的9名受試者及健康老年組的4名受試者之數據進行期中分析。為此，已使用描述性統計藉由於各計劃取樣時間內之劑量來分析認知成套測試分數(VLT、SMT、斯特魯普任務及BL-VAS)及羅氟司特及羅氟司特-N-氧化物於血漿中之濃度並匯總。
期中分析的結果
結果係基於已完成該研究的來自損傷老年組的9名受試者及健康老年組的4名受試者的期中分析。
在本研究中，健康老年組的受試者在3次學習試驗後記起30個單詞清單任務中的10個單詞，而損傷老年組的受試者在3次學習試驗後記起30個單詞清單任務中的7.9個單詞。
儘管期中分析群體較小，但存在指示活動性的訊號及趨勢。與安慰劑相比，低劑量羅氟司特(亦即，100mcg)而非高劑量(亦即，250及1000mcg)顯示在VLT的第3次試驗後即時回憶起的正確單詞數量(亦即，1.5個單詞)的統計上顯著(p<0.05)增加(圖4)。與安慰劑相比，低 及高劑量羅氟司特(亦即，分別為100及1000mcg)但非中劑量(亦即，250mcg)顯示在VLT的45分鐘延遲回憶試驗後回憶起的正確單詞數量(亦即，分別為1.7及1.6個單詞)的統計上顯著(p<0.05)增加(圖4)。另外，與安慰劑相比，該等受試者報告僅在低劑量後45分鐘時的顯著更高的(主觀)警覺性，此基於BL-VAS分數。
在空間記憶任務及斯特魯普任務中在安慰劑與藥物處理之間未偵測到統計上顯著差異。
曝露於羅氟司特及羅氟司特N-氧化物係與彼等前述報告者一致。
投與單一低劑量羅氟司特(100mcg)後，觀察到即時回憶起的正確單詞數量提升(亦即，1.5個單詞)。與即時回憶一樣，在延遲回憶中看到的類似提升似乎證實其臨床意義。經過安慰劑校正的倍數提升在老年者研究之本期中數據中係1.16。此與在健康志願者研究中的1.12的倍數提升相一致，然而就第3次試驗中的絕對單詞提升而言，在老年受試者中之8.81至10.28個單詞係小於在先前研究(實例2)中年輕志願者在第3次試驗中之21.25至23.7個單詞。綜合考慮，老年患者之期中數據分析支持以下發現：低劑量羅氟司特增強在年輕志願者中觀察到的情節記憶表現，由此更有力地說明其在前驅癡呆症(輕度認知損傷(MCI))中之潛在有效性。
此研究之結果結合健康成人中之結果及嚙齒動物數據，顯示低劑量羅氟司特可有效改善認知功能(例如記憶缺失)。比用於治療重度COPD之經批准一次日劑量(500mcg)具有更好的副反應及耐受性特徵之低劑量羅氟司特更適合治療與衰老(癡呆、輕度認知損傷(MCI)及阿茲海默氏病)以及精神分裂症相關聯的認知損傷。
實例4：羅氟司特對大鼠記憶表現之認知改善效應之分析
此研究之目標係在雄性Wistar大鼠中使用莨菪胺誘發對物件記憶 表現之記憶缺失來評估羅氟司特針對認知改善效應之有效劑量範圍。使用物件識別測試(ORT)探討取得記憶過程。
方法
動物養護：該研究使用16隻3至4個月大的雄性Wistar大鼠(Charles River,Sulzfeld，德國)。所有動物個別圈養在標準綠線Tecniplast IVC籠子的stardust床墊上。該等動物圈養在逆轉12/12h光/暗循環(07：00pm至07：00am開燈)下及可自由獲取食物及水。於同一房間中圈養及測試該等大鼠。收音機(輕聲播放)在房間內提供背景雜音。所有測試在09：00am至06：00pm之間完成。
化合物之製法：除非另外指示，否則每日製備藥物。將羅氟司特(Takeda,Konstanz，德國，MW 403.21)溶解於98%甲基纖維素溶液(0.5%甲基纖維素)及2% Tween 80中。腹膜內投與0(媒劑)、0.0001、0.0003、0.001、0.003、0.01及0.03mg/kg劑量的羅氟司特(ip，注射體積1ml/kg)。將莨菪胺(呈莨菪胺氫溴酸鹽形式)溶解於鹽水(0.9%NaCl)中。腹膜內投與0.1mg/kg劑量的莨菪胺氫溴酸鹽(ip，注射體積1ml/kg)。在T1前30分鐘投與莨菪胺及羅氟司特。
大鼠物件識別任務：如其他文獻所述般進行ORT(Ennaceur及Delaceur,1988,Behav Brain Res，第31卷，第47至59頁；Akkerman等人；2012,Behav Brain Res，第232卷，第335至347頁)。該裝置由83cm直徑的圓形競技場組成。40cm高牆的後半部由灰色PVC製成及前半部由透明PVC製成。紅色螢光管及燈泡在裝置底部提供約20 lux的恆定照明。光強度在該裝置不同部分皆均等。
將兩個物件放置在競技場灰色及透明半部之間的中線上的對稱位置，距離牆壁約10cm。可使用不同的四組物件：1)用水填充的標準1L棕色透明玻璃瓶(直徑10cm，高度22cm)；2)具有兩個孔(直徑1.9cm)的金屬塊(10.0 x 5.0 x 7.5cm)；3)由灰色PVC基材(最大直徑18 cm)及由黃銅製成之頂部凸緣組成的錐體(總高度16cm)；及4)具有錐形頂部的整塊鋁塊(13.0 x 8.0 x 8.0cm)。物件以均衡方式呈現給動物以避免物件或位置偏好。大鼠無法移動物件。
測試階段包括兩個試驗，各持續3分鐘。在學習試驗(T1)期間，該裝置包含兩個相同的物件(物件a1及a2)。始終將大鼠以其鼻子朝向透明牆壁區段(亦即，向外面向競技場前端)引入該裝置中。接著將大鼠放回其原來的籠子中，間隔1小時。滯留間隔後，將大鼠放回競技場中進行學習試驗(T2)。在T2中，由一個相同的複製品(a3)及一個不同新物件(b)替換來自T1的兩個物件。於個人電腦上人工記錄在T1及T2期間探索各物件所消耗的時間。
探索係以以下方式定義：鼻子定向至物件的距離不超過2cm及/或用鼻子觸碰該物件。坐在物件上不視作探索行為。為避免存在嗅覺提示，在各試驗之前用70%乙醇溶液徹底清洗該等物件。
實驗程序：
在化合物測試前，連續2天處理動物5分鐘並亦允許探索ORT競技場5分鐘。接著，使該等動物在不接受任何注射的情況下習慣完全ORT測試程序。一旦該等動物顯示在1小時間隔下之良好識別表現，則開始針對羅氟司特劑量反應研究的測試。首先，測試鹽水/媒劑及莨菪胺(0.1mg/kg)/媒劑條件以證實膽鹼激導性缺陷模型有效損傷之物件記憶。接著藉由測試若干劑量(0.0001、0.0003、0.001、0.003、0.01及0.03mg/kg)之羅氟司特與莨菪胺之組合來創建劑量反應曲線。下表3顯示劑量反應研究中不同條件之名稱及細節之示意性概述。
在T1前30分鐘投與莨菪胺及羅氟司特。T1與T2之間的滯留時間係1h。
統計分析：
物件識別任務之讀出參數係大鼠在T1及T2期間探索各物件所消耗的時間。在T1期間各物件的探索時間(以秒計)由「a1」及「a2」表示。在T2中探索該熟悉及新物件所消耗的時間分別由「a」及「b」表示。利用此資訊，計算以下變量：e1、e2及d2(參見下表4)。d2指數係針對探索活動校正的識別的相對量度且顯示與e1及e2無關(Akkerman等人，2012,Behav Brain Res第232卷，第317至322頁)。該d2指數可落於-1至1範圍。顯著不同於0指示大鼠記得來自T1的物件及不同於媒劑條件指示實際記憶改善。值得注意的是，大鼠需要最少量的探索以顯示可靠性記憶表現(Akkerman等人，2012,Behav Brain Res第232卷，第335至347頁)。因此，若動物在T1及T2期間分別消耗小於6秒或9秒探索物件，則自該分析移除動物。在本研究中，沒有一隻動物被排除。
進行單樣本t-統計以評定各處理組條件的d2指數是否顯著不同於0(概率水準)。然而，d2值與0值無差異的比較不是分析物件識別的最適宜方式，因為造成第I類誤差的概率增加。因此，亦使用單向ANOVA比較處理條件。在處理條件之間存在顯著差異的情況下，使用Bonferroni t-檢定進行事後分析以相對媒劑條件比較各處理。使用0.05的α進行所有統計分析。
結果：羅氟司特對在ORT中之莨菪胺誘發型記憶缺失之效應
劑量反應實驗中羅氟司特於莨菪胺誘發型記憶缺失中之結果匯總於表5中。單向ANOVA揭示在T1(e1：F(7,120)=1.09,n.s.)及T2(e2：F(7,120)=0.82,n.s.)中在探索程度上處理條件之間無顯著差異。
對d2量度進行單樣本t-檢定，顯著不同於0(由井號指示；#：p<0.05；###：p<0.001)指示該等動物記得的來自T1的物件。
使用單樣本t-檢定來比較不同處理的d2與0。發現所有條件的d2值顯著高於0，莨菪胺及0.0001mg/kg條件的d2值除外(參見表5)。單 向ANOVA揭示d2在處理條件間的顯著差異(F(3,81)=6.67，p<0.001)。利用Bonferroni t-檢定的事後分析顯示媒劑、0.003mg/kg、0.01mg/kg及0.03mg/kg條件比莨菪胺條件具有顯著更高的d2值。另一方面，僅莨菪胺及0.0001mg/kg條件顯著低於媒劑條件。
綜合考慮此等數據指示羅氟司特在0.003mg/kg及更高劑量時可完全恢復記憶功能，而用0.0003mg/kg及0.001mg/kg處理之動物僅顯示中等程度的記憶改善，即僅不同於0。0.0001mg/kg劑量的羅氟司特對記憶表現無效應。
不同劑量的羅氟司特對物件記憶表現之效應以圖表方式呈現於圖5中。
本發明之其他態樣
a)一種用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群，且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
b)如上述a)之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該認知損傷係與阿茲海默氏病、精神分裂症或衰老相關聯。
c)如上述b)之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該認知損傷係與阿茲海默氏病相關聯。
d)如上述b)之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該認知損傷係與精神分裂症相關聯。
e)如上述b)之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該認知損傷係與衰老相關聯。
f)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特及羅氟司特之醫藥上可接受之鹽組成之群。
g)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群。
h)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特。
i)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物。
j)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
k)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
l)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
m)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
n)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
o)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
p)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
q)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制 劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
r)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
s)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
t)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
u)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
v)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
w)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
x)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
y)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
z)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
aa)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
bb)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
cc)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
dd)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
ee)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
ff)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
gg)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
hh)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
ii)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
jj)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯 酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
kk)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
ll)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
mm)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
nn)如上述a)至g)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
oo)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
pp)如上述a)至e)中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
qq)一種用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群，且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
rr)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特及羅氟司特之醫藥上可接受之鹽組成之群。
ss)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑， 其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽。
tt)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特。
uu)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物。
vv)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
ww)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
xx)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
yy)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
zz)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
aaa)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
bbb)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
ccc)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
ddd)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
eee)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
fff)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
ggg)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
hhh)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
iii)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
jjj)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
kkk)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
lll)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
mmm)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
nnn)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
ooo)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
ppp)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
qqq)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
rrr)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
sss)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的日劑量投與。
ttt)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
uuu)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
vvv)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的日劑量投與。
www)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
xxx)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
yyy)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的日劑量投與。
zzz)如上述qq)至ss)中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
aaaa)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
bbbb)如上述qq)之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的日劑量投與。
cccc)一種磷酸二酯酶4抑制劑於製造用於治療認知損傷之醫藥組合物中之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特、羅氟 司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群，且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的量存在於該醫藥組合物中。
dddd)如上述cccc)之用途，其中該認知損傷係與阿茲海默氏病、精神分裂症或衰老相關聯。
eeee)如上述cccc)之用途，其中該認知損傷係與阿茲海默氏病相關聯。
ffff)如上述cccc)之用途，其中該認知損傷係與精神分裂症相關聯。
gggg)如上述cccc)之用途，其中該認知損傷係與衰老相關聯。
hhhh)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特及羅氟司特之醫藥上可接受之鹽組成之群。
iiii)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群。
jjjj)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特。
kkkk)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物。
llll)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
mmmm)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以50至150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
nnnn)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以50至150 mcg的量存在於該醫藥組合物中。
oooo)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的量存在於該醫藥組合物中。
pppp)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以50mcg的量存在於該醫藥組合物中。
qqqq)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以50mcg的量存在於該醫藥組合物中。
rrrr)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ssss)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以62.5mcg的量存在於該醫藥組合物中。
tttt)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以62.5mcg的量存在於該醫藥組合物中。
uuuu)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的量存在於該醫藥組合物中。
vvvv)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以75mcg的量存在於該醫藥組合物中。
wwww)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以75mcg的量存在於該醫藥組合物中。
xxxx)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑 制劑係以100mcg的量存在於該醫藥組合物中。
yyyy)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以100mcg的量存在於該醫藥組合物中。
zzzz)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以100mcg的量存在於該醫藥組合物中。
aaaaa)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的量存在於該醫藥組合物中。
bbbbb)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以125mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ccccc)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以125mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ddddd)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
eeeee)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
fffff)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ggggg)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的量存在於該醫藥組合物中。
hhhhh)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4 抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以175mcg的量存在於該醫藥組合物中。
iiiii)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以175mcg的量存在於該醫藥組合物中。
jjjjj)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的量存在於該醫藥組合物中。
kkkkk)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以200mcg的量存在於該醫藥組合物中。
lllll)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以200mcg的量存在於該醫藥組合物中。
mmmmm)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的量存在於該醫藥組合物中。
nnnnn)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以250mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ooooo)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以250mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ppppp)如上述cccc)至iiii)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的量存在於該醫藥組合物中。
qqqqq)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以300mcg的量存在於該醫藥組合物中。
rrrrr)如上述cccc)至gggg)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以300mcg的量存在於該醫藥組合物中。
sssss)一種磷酸二酯酶4抑制劑於製造用於治療輕度認知損傷之醫藥組合物中之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群，且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ttttt)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特及羅氟司特之醫藥上可接受之鹽組成之群。
uuuuu)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群。
vvvvv)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特。
wwwww)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物。
xxxxx)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
yyyyy)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以50至150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
zzzzz)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以50至150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
aaaaaa)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯 酶4抑制劑係以50mcg的量存在於該醫藥組合物中。
bbbbbb)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以50mcg的量存在於該醫藥組合物中。
cccccc)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以50mcg的量存在於該醫藥組合物中。
dddddd)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的量存在於該醫藥組合物中。
eeeeee)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以62.5mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ffffff)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以62.5mcg的量存在於該醫藥組合物中。
gggggg)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的量存在於該醫藥組合物中。
hhhhhh)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以75mcg的量存在於該醫藥組合物中。
iiiiii)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以75mcg的量存在於該醫藥組合物中。
jjjjjj)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的量存在於該醫藥組合物中。
kkkkkk)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟 司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以100mcg的量存在於該醫藥組合物中。
llllll)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以100mcg的量存在於該醫藥組合物中。
mmmmmm)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的量存在於該醫藥組合物中。
nnnnnn)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以125mcg的量存在於該醫藥組合物中。
oooooo)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以125mcg的量存在於該醫藥組合物中。
pppppp)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
qqqqqq)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
rrrrrr)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以150mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ssssss)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以175mcg的量存在於該醫藥組合物中。
tttttt)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以175mcg的量存在於該醫藥組合物中。
uuuuuu)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以175mcg的量存在於該醫藥組合物中。
vvvvvv)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以200mcg的量存在於該醫藥組合物中。
wwwwww)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以200mcg的量存在於該醫藥組合物中。
xxxxxx)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以200mcg的量存在於該醫藥組合物中。
yyyyyy)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以250mcg的量存在於該醫藥組合物中。
zzzzzz)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以250mcg的量存在於該醫藥組合物中。
aaaaaaa)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以250mcg的量存在於該醫藥組合物中。
bbbbbbb)如上述sssss)至uuuuu)中任一項之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以300mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ccccccc)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以300mcg的量存在於該醫藥組合物中。
ddddddd)如上述sssss)之用途，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物且其中該磷酸二酯酶抑制劑係以300mcg的量存在於該 醫藥組合物中。

Claims (30)

  1. 一種用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群，且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日劑量投與。
  2. 如請求項1之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該認知損傷係與阿茲海默氏病、精神分裂症或衰老相關聯。
  3. 如請求項2之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該認知損傷係與阿茲海默氏病相關聯。
  4. 如請求項2之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該認知損傷係與精神分裂症相關聯。
  5. 如請求項2之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該認知損傷係與衰老相關聯。
  6. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特及羅氟司特之醫藥上可接受之鹽組成之群。
  7. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群。
  8. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特。
  9. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物。
  10. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制 劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
  11. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
  12. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
  13. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
  14. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
  15. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
  16. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
  17. 如請求項1至5中任一項之用於治療認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
  18. 一種用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特、羅氟司特之醫藥上可接受之鹽、羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽組成之群，且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至300mcg的日 劑量投與。
  19. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自由羅氟司特及羅氟司特之醫藥上可接受之鹽組成之群。
  20. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係選自羅氟司特-N-氧化物及羅氟司特-N-氧化物之醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特。
  22. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特-N-氧化物。
  23. 如請求項18至20中任一項之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
  24. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50至150mcg的日劑量投與。
  25. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以50mcg的日劑量投與。
  26. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以62.5mcg的日劑量投與。
  27. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以75mcg的日劑量投與。
  28. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以100mcg的日劑量投與。
  29. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以125mcg的日劑量投與。
  30. 如請求項18之用於治療輕度認知損傷之磷酸二酯酶4抑制劑，其中該磷酸二酯酶4抑制劑係羅氟司特且其中該磷酸二酯酶4抑制劑係以150mcg的日劑量投與。
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