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KR102566858B1 - (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법 - Google Patents

(s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법 Download PDF

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KR102566858B1
KR102566858B1 KR1020187036701A KR20187036701A KR102566858B1 KR 102566858 B1 KR102566858 B1 KR 102566858B1 KR 1020187036701 A KR1020187036701 A KR 1020187036701A KR 20187036701 A KR20187036701 A KR 20187036701A KR 102566858 B1 KR102566858 B1 KR 102566858B1
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KR
South Korea
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formula
compound
salt
reduction system
nitro reduction
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KR1020187036701A
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English (en)
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KR20190039474A (ko
Inventor
찰스 토드 이어리
마크 레이놀즈
스테이시 스펜서
데릭 젱스트
브루노 하쉬
유통 지앙
줄리아 하스
스티븐 더블유. 앤드류스
Original Assignee
어레이 바이오파마 인크.
록쏘 온콜로지, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58794189&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR102566858(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 어레이 바이오파마 인크., 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 filed Critical 어레이 바이오파마 인크.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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Abstract

페닐(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3,3a-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)카르바메이트 또는 유사한 유도체(화학식 13)를 (S)-피롤리딘-3-올(화학식 14)과 반응시키는 것에 의한, (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐) 피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 (화학식 I) 또는 그의 염의 제조 방법. (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐) 피롤리딘-1-일) -3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 11)의 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐) 피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민(화학식 12)으로의 환원에 의한, 페닐(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3,3a-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일)카르바메이트(화학식 13) 또는 유사한 유도체의 제조 방법. (R)-N-((R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (화학식 19)를 산 및 환원제로 처리하는 것에 의한, (R)-2-(2,5-디플루오로페닐) 피롤리딘(R)-2-히드록시숙시네이트 (화학식 10)의 제조 방법. (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드는, 예를 들어 암 치료를 위한 티로신 키나제(TRK) 억제제이다.

Description

(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-A]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은, 2016년 5월 18일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/338,359에 대한 우선권을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 도입된다.
발명의 분야
이하의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한 방법 및 그에 유용한 중간체가 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
.
이하의 화학식 I의 화합물 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드는, TRK 키나제 억제제이다:
[화학식 I]
.
상기 화학식 I의 화합물은, 그 전문이 본원에 참조로 도입되는 WO 2010/048314에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. WO 2010/048314는, 실시예 14A에서, 화학식 I의 화합물의 황산수소 염을 개시한다. 화합물은 또한, 그 전문이 본원에 참조로 도입되는, 2015년 11월 16일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 14/943,014에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 대안적 합성 절차에 대한 필요성이 존재한다. 이러한 대안적 합성 절차가 본원에 개시된다.
발명의 요약
일부 구현예에서, (a) 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 14의 화합물 또는 그의 염으로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 단계;
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
(상기 식 중에서, X는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 또는 화학식 13의 화합물의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택됨).
일부 구현예에서, (a) 화학식 13의 화합물을 단리하는 단계;
(b) 선택적으로, 화학식 13의 염을 형성하는 단계;
(c) 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 14의 화합물 또는 그의 염으로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 단계;
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
(상기 식 중에서, X는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 또는 화학식 13의 화합물의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택됨).
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은,
(a) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을, 니트로 환원 시스템으로 처리하여, 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 제1 혼합물을, XC(O)Z로 처리하여, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 13의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다.
(상기 식 중에서, Z는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 및 XC(O)Z의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택된 이탈기이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
단, Z가 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴옥시, 또는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴인 경우, Z 및 X는 동일함).
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 11의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다:
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염을, 제1 환원제의 존재 하에 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 10의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다:
(상기 식 중에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성함).
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 화학식 17의 화합물을 기를 포함하는 시약 시스템으로 처리하여, 화학식 19의 화합물을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 19의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다.
(상기 식 중에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성함).
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 금속 또는 금속의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 금속 또는 금속의 화합물은 전자 전달제로서 작용할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 화학식 16의 화합물을, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여, 화학식 17의 화합물을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다:
.
일부 구현예에서, (i) 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 (ⅱ) 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여, 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법이 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, a) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을, 니트로 환원 시스템으로 처리하여, 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및
b) 제1 혼합물을, XC(O)Z로 처리하여, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;
를 포함하는 방법에 의한 화학식 13의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
(상기 식 중에서, X는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 또는 화학식 13의 화합물의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
Z는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 및 XC(O)Z의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택된 이탈기이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
단, Z가 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴옥시, 또는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴인 경우, Z 및 X는 동일함).
일부 구현예에서, a) 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 단계;
b) 화학식 12의 화합물을 XC(O)Z로 처리하여, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계; 및
c) 선택적으로, 화학식 13의 화합물을 단리하는 단계;
를 포함하는, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
.
일부 구현예에서, a) 화학식 11의 화합물을 니트로 환원 시스템으로 처리하여, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계; 및
b) 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 단계;
를 포함하는, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
.
일부 구현예에서, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염을, 제1 환원제의 존재 하에 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;를 포함하는, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
.
일부 구현예에서, 화학식 17의 화합물을, 기를 포함하는 시약 시스템으로 처리하여, 화학식 19의 화합물을 형성하는 단계;를 포함하는, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
.
일부 구현예에서, 화학식 16의 화합물을, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여, 화학식 17의 화합물을 형성하는 단계;를 포함하는, 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
.
일부 구현예에서, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염이 본원에서 제공된다:
.
일부 구현예에서, 화학식 17의 화합물 또는 그의 염이 본원에서 제공된다:
.
발명의 상세한 설명
정의
"니트로 환원 시스템(nitro reduction system)"은 NO2 기를 NH2 기로 전환시킬 수 있는 임의의 물질 또는 복수의 물질들이다. 니트로 환원 시스템은, 예를 들어, 불균질 시스템, 균질 시스템, 촉매 시스템, 및 비-촉매 시스템을 포함할 수 있다. 니트로 환원 시스템의 예는, 금속 또는 금속의 화합물, 예컨대 금속의 염 또는 금속의 산화물을 포함하는 시스템을 포함한다. 이러한 금속의 예는, 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄, 니켈, 구리, 철, 주석, 및 아연을 포함한다. 니트로 환원 시스템의 예는, 산을 포함하는 시스템을 포함한다. 산을 포함하는 이러한 시스템은 또한, 본원에 개시된 바와 같은 금속 또는 금속의 화합물을 포함할 수 있다. 니트로 환원 시스템의 예는, H2를 포함하는 시스템을 포함한다. 니트로 환원 시스템의 예로는 금속 수소화물을 포함하며, 예를 들어, 혼합 금속 수소화물일 수 있다. 이러한 금속 수소화물의 예는, LiAlH4, NaBH4, 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIBAL) 등을 포함한다. 니트로 환원 시스템의 예는, 수소를 제공할 수 있는 유기 화합물을 포함하는 시스템을 포함한다. 수소를 제공할 수 있는 이러한 유기 화합물의 예는, 시클로헥센이다.
니트로 환원 시스템의 보다 특별한 예는, Pd, Pd/C, 라니(Raney) 니켈, PtO2, Fe/산, Zn/산을 포함하는 시스템이다.
용어 "수소" 및 "H"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "할로겐"은 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br), 또는 요오드 (I)를 지칭한다.
용어 "알킬"은, 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-6은, 기가 1 내지 6 (경계값 포함)개의 탄소 원자를 그 안에 가질 수 있음을 나타낸다. 그 예는, 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실을 포함한다.
용어 "할로알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는, -O-알킬 라디칼 (예를 들어, -OCH3)을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은, 6 내지 10개의 탄소를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 라디칼을 포함한다. 아릴의 예는, 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자의 예는, N, O 및 S이다. 헤테로아릴의 예는, 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 등을 포함한다.
염은 당업자에게 친숙한 임의의 방식으로 화합물로부터 형성될 수 있다. 따라서, "화합물 또는 그의 염을 형성"한다는 설명은, 화합물을 형성하고, 이어서 당업자에게 친숙한 방식으로 화합물로부터 염을 형성하는 구현예를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물 17의 구조에 나타낸 바와 같은, 술폭시드 기를 갖는 화합물을 포함한다:
.
황-산소 결합은 또한, 도시된 바와 같이 이온 형태로 생성될 수 있다. 따라서, 화합물 17은 또한 하기 구조에 나타낸 바와 같이 생성될 수 있다:
.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 술폭시드 기를 갖는 화합물에 대한 주어진 구조의 설명은, 황-산소 결합이 이온 결합이든, 공유 결합이든, 배위 결합이든, 또는 당업자에 의해 구상될 수 있는 임의의 형태이든 간에, 화합물의 모든 표시를 포함하는 것으로 의도된다.
명확성을 위해, 별도의 구현예와 관련하여 기재된 본 발명의 특정한 특징들은 또한, 단일 구현예에서 조합되어 제공될 수도 있음을 인지한다. 역으로, 간략성을 위해, 단일 구현예와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한, 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수도 있다.
본원에 기재된 측면에 관한 구현예의 모든 조합은, 각각의 모든 조합이, 이러한 조합이 가능한 측면을 포함하는 한, 개별적으로 명시적으로 설명되는 것처럼, 본 발명에 구체적으로 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 측면 내에 함유된 구현예의 모든 하위조합, 뿐만 아니라 본원에 기재된 모든 다른 측면 내에 함유된 구현예의 모든 하위조합 또한, 모든 구현예의 각각의 모든 하위조합이 본원에서 명시적으로 설명되는 것처럼, 본 발명에 구체적으로 포함된다.
구현예의 예
일부 구현예에서,
(a) 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 14의 화합물 또는 그의 염으로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 단계;를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
(상기 식 중에서, X는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 또는 화학식 13의 화합물의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택됨).
일부 구현예에서, X는 할로겐이다. 일부 구현예에서, X는 Cl이다. 일부 구현예에서, X는 Br이다. 일부 구현예에서, X는 I이다. 일부 구현예에서, X는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에서, X는 C6-C10 아릴옥시이다. 일부 구현예에서, X는 페녹시이다. 일부 구현예에서, X는 화학식 13의 화합물의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, X는 이미다졸릴이다.
일부 구현예에서, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염은, 화학식 14의 화합물 또는 그의 염으로의 처리 전에 단리된 형태로 존재한다.
일부 구현예에서, (a) 화학식 13의 화합물을 단리하는 단계;
(b) 선택적으로, 화학식 13의 염을 형성하는 단계;
(c) 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 14의 화합물 또는 그의 염으로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 단계;
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
(상기 식 중에서, X는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 또는 화학식 13의 화합물의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택됨).
일부 구현예에서, X는 할로겐이다. 일부 구현예에서, X는 Cl이다. 일부 구현예에서, X는 Br이다. 일부 구현예에서, X는 I이다. 일부 구현예에서, X는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에서, X는 C6-C10 아릴옥시이다. 일부 구현예에서, X는 페녹시이다. 일부 구현예에서, X는 화학식 13의 화합물의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, X는 이미다졸릴이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 염은 황산수소 염이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 염의 형성은, 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하여 염을 형성하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 염의 형성은, 화학식 I의 화합물의 염을 산으로 처리하여 음이온 교환에 의해 상이한 염을 형성하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은,
(a) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을, 니트로 환원 시스템으로 처리하여, 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 제1 혼합물을, XC(O)Z로 처리하여, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 13의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다:
(상기 식 중에서, Z는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 및 XC(O)Z의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택된 이탈기이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
단, Z가 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴옥시, 또는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴인 경우, Z 및 X는 동일함).
일부 구현예에서, 화학식 13의 화합물의 제조는,
화학식 13의 화합물을 제2 혼합물 중에서 형성하는 단계; 및
제2 혼합물로부터 화학식 13의 화합물을 단리하는 단계;를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 혼합물은 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 포함하고, 상기 방법은 XC(O)Z로의 처리 전에 제1 혼합물로부터 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 것을 포함한다:
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일부 구현예에서, 화학식 12의 화합물의 염은 푸마레이트 염이다.
일부 구현예에서, Z는 할로겐이다.
일부 구현예에서, Z는 염소이다.
일부 구현예에서, Z는 브롬이다.
일부 구현예에서, Z는 이미다졸릴이다.
일부 구현예에서, 화합물 11을 처리하는 니트로 환원 시스템은 불균질 시스템이다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 균질 시스템이다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 촉매 시스템이다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 비-촉매 시스템이다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 금속 또는 금속의 화합물, 예컨대 금속의 염 또는 금속의 산화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄, 니켈, 구리, 철, 주석, 또는 아연을 포함한다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 산을 포함한다. 일부 구현예에서, 산을 포함하는 니트로 환원 시스템은 금속 또는 금속의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 H2를 포함한다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 금속 수소화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 혼합 금속 수소화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합 금속 수소화물은 LiAlH4, NaBH4, 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIBAL)이다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 수소를 제공할 수 있는 유기 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 수소를 제공할 수 있는 유기 화합물은 시클로헥센이다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 Pd, Pd/C, 라니 니켈, PtO2, Fe/산, 또는 Zn/산을 포함한다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 Pd를 포함한다.
일부 구현예에서, 니트로 환원 시스템은 Pd/C를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 11의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다:
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일부 구현예에서, 화학식 10의 화합물의 염은 말레이트 염이다. 일부 구현예에서, 화학식 10의 화합물의 염은 D-말레이트 염이다.
화학식 5의 화합물은, 그 전문이 본원에 참조로 도입되는, 2015년 11월 16일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 14/943,014에 개시되어 있다. 화학식 5의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염을, 제1 환원제의 존재 하에 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 10의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다:
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일부 구현예에서, 제1 환원제는 실란이다. 일부 구현예에서, 제1 환원제는 트리에틸실란이다.
일부 구현예에서, 기를 포함하는 시약 시스템에서 R3 및 R4는 각각 동일하다. 일부 구현예에서, 19에서 R3 및 R4는 각각 동일하다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 각각 메틸이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 각각 에틸이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 각각 n-프로필이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 각각 i-프로필이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 5원 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 6원 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 7원 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 고리 를 형성한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 (i) (상기 식 중에서, Y는 할로겐임), 및 (ⅱ) 제2 환원제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 환원제는 요오드화사마륨이다. 일부 구현예에서, Y는 Cl이다. 일부 구현예에서, Y는 Br이다. 일부 구현예에서, Y는 I이다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 금속 또는 금속의 화합물이다. 일부 구현예에서, 금속 또는 금속의 화합물은 전자 전달제로서 작용할 수 있다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Zn을 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Sn을 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Fe를 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Ge를 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Cu를 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Zn의 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Sn의 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Fe의 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Ge의 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 Cu의 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 를 포함하는 시약 시스템은 를 포함하며, 여기서 M은 (i) M1 (상기 식 중에서, M1은 1가 금속임), 또는 (ⅱ) M2Y (여기서, Y는 할로겐이고, M2는 2가 금속임)이다. 일부 구현예에서, M1은 리튬이다. 일부 구현예에서, M2는 마그네슘이다. 일부 구현예에서, M2는 Zn이다. 일부 구현예에서, M2는 Fe이다. 일부 구현예에서, M2는 Cu이다. 일부 구현예에서, M2는 Sn이다. 일부 구현예에서, M2는 Sm이다. 일부 구현예에서, M2는 Ge이다. 일부 구현예에서, Y는 할로겐이다. 일부 구현예에서, Y는 Cl이다. 일부 구현예에서, Y는 Br이다. 일부 구현예에서, Y는 I이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 이하의 화학식 17의 화합물을 기를 포함하는 시약 시스템으로 처리하여, 화학식 19의 화합물을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 19의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다:
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일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 화학식 16의 화합물을, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여, 화학식 17의 화합물을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 제조를 추가로 포함한다:
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일부 구현예에서, 화학식 16의 화합물의 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로의 처리는 염기의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, a) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을, 니트로 환원 시스템으로 처리하여, 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및
b) 혼합물을, XC(O)Z로 처리하여, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;를 포함하는 방법에 의한 화학식 13의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
(상기 식 중에서, X는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 또는 화학식 13의 화합물의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
Z는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 및 XC(O)Z의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택된 이탈기이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
단, Z가 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴옥시, 또는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴인 경우, Z 및 X는 동일함).
일부 구현예에서, (a) 이하의 화학식 12의 화합물을 단리하는 단계;
(b) 화학식 12의 화합물을, XC(O)Z로 처리하여, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계; 및
(c) 선택적으로, 화학식 13의 화합물을 단리하는 단계;를 포함하는, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
(상기 식 중에서, X는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 또는 화학식 13의 화합물의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
Z는 할로겐, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 및 XC(O)Z의 C=O에 직접 결합된 적어도 하나의 질소를 함유하는 5원 헤테로아릴로부터 선택된 이탈기이고, 이들은 각각, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시, 및 NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
단, Z가 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴옥시, 또는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴인 경우, Z 및 X는 동일함).
일부 구현예에서, a) 이하의 화학식 11의 화합물을 니트로 환원 시스템으로 처리하여, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계; 및
b) 상기 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 단계;를 포함하는, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
.
일부 구현예에서, 이하의 화학식 19의 화합물 또는 그의 염을, 제1 환원제의 존재 하에 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;를 포함하는, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
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일부 구현예에서, 이하의 화학식 17의 화합물을, 기를 포함하는 시약 시스템으로 처리하여, 화학식 19의 화합물을 형성하는 단계;를 포함하는, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
.
일부 구현예에서, 이하의 화학식 16의 화합물을, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여, 화학식 17의 화합물을 형성하는 단계;를 포함하는, 화학식 17의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 본원에서 제공된다:
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일부 구현예에서, 이하의 화학식 19의 화합물 또는 그의 염이 본원에서 제공된다:
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일부 구현예에서, 이하의 화학식 17의 화합물 또는 그의 염이 본원에서 제공된다:
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일부 구현예에서, (i) 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 (ⅱ) 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약학적 조성물은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 종래의 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 긴밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 요망되는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액상 경구용 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 용액에 대해 적합한 담체 및 첨가제는, 물, 글리세롤, 오일, 알콜, 착향제, 보존제, 안정화제, 착색제 등을 포함하며, 고형 경구용 제제, 예컨대 분말, 캡슐 및 정제에 대해 적합한 담체 및 첨가제는, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구용 제제는 또한, 당과 같은 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 주요 흡수 부위를 조절하기 위해 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 담체는 통상적으로 멸균수로 이루어질 것이며, 용해도 및 보존을 증가시키기 위해 다른 성분이 첨가될 수 있다. 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 주사용 현탁액 또는 용액이 제조될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 위장관 내 (예를 들어, 직장 또는 경구), 코, 폐, 근육계 또는 혈관계, 또는 경피 또는 피부로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제, 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 요망되는 경우, 조성물은 멸균 상태이며, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공되는 약학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 종래의 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 긴밀하게 혼합하고, 상기 담체는 투여, 예를 들어, 경구 또는 비경구, 예컨대 근육내 투여를 위해 요망되는 제제 형태에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서는, 임의의 통상적인 제약 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액상 경구 제제에 대하여, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 글리세롤, 오일, 시클로덱스트린, 알콜, 예를 들어, 에탄올, 착향제, 보존제, 착색제 등을 포함하고; 예를 들어, 분말, 캡슐, 당의정, 젤라틴 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제에 대하여, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 적합한 결합제는, 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 포도당 또는 베타-젖당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 붕해제는, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
정제 및 캡슐은, 이들의 투여 용이성으로 인해, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고체 제약 담체가 명백히 사용된다. 요망되는 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 비경구용에서, 담체는 통상적으로 멸균수를 포함할 것이지만, 예를 들어, 용해도 보조 또는 보존 등의 목적으로, 다른 성분이 포함될 수 있다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 본원에서의 약학적 조성물은, 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 티스푼(teaspoonful) 등 마다, 상기에 기재된 바와 같은 유효 용량을 전달하기 위해 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다.
본원에서의 약학적 조성물은, 단위 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액, 용액, 재구성용 약포, 분말, 주사제, I.V., 좌제, 설하/구강 필름, 티스푼 등마다 약 0.1-1000 mg 또는 그 안에서의 임의의 범위를 함유할 수 있고, 약 0.01-300 mg/kg/일, 또는 그 안에서의 임의의 범위, 바람직하게는 약 0.5-50 mg/kg/일, 또는 그 안에서의 임의의 범위의 투여량으로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은, 단위 투여 단위 당, 약 25mg 내지 약 500mg의 본원에서 제공되는 화합물 (예를 들어, 약 25mg 내지 약 400mg, 약 25mg 내지 약 300mg, 약 25mg 내지 약 250mg, 약 25mg 내지 약 200mg, 약 25mg 내지 약 150mg, 약 25mg 내지 약 100mg, 약 25mg 내지 약 75mg, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 100mg 내지 약 500mg, 약 150mg 내지 약 500mg, 약 200mg 내지 약 500mg, 약 250mg 내지 약 500mg, 약 300mg 내지 약 500mg, 약 400mg 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 200mg, 약 100 내지 약 250mg, 약 50 내지 약 150mg)을 함유한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은, 단위 투여 단위 당, 약 25mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 400mg, 또는 약 500mg의 본원에서 제공되는 화합물을 함유한다. 그러나, 투여량은, 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID)로 투여된다.
바람직하게는 이들 조성물은, 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여용의, 또는 흡입 또는 취입 투여용의, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭제, 앰풀, 자기주사기 장치 또는 좌제 등으로부터의 단위 투여 형태 내에 존재한다. 대안적으로, 조성물은 주-1회 또는 월-1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있고; 예를 들어, 활성 화합물의 불용성 염, 예컨대 데카노에이트 염이 근육내 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하도록 적합화될 수 있다. 고체 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위해서는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제약 담체, 예를 들어 종래의 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 젖당, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 다른 제약 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 고체 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 활성 성분이, 조성물이 동등 유효 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 있음을 의미한다. 이어서, 이 고체 예비제제 조성물을, 0.1 내지 약 1000mg, 또는 이들 중 임의의 양 또는 범위의 본원에서 제공되는 활성 성분을 함유하는 상기에 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제를 코팅하거나 다른 방식으로 배합하여 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 상의 엔벨로프(envelope) 형태로 존재한다. 두 성분은, 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 온전한 상태로 십이지장 내로 통과될 수 있도록 또는 방출이 지연되도록 하기 위해 제공된 장용 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 많은 중합체 산과, 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트 등의 물질을 포함한다.
경구 또는 주사 투여를 위한 본원에서 제공되는 신규한 조성물이 혼입되어 있을 수 있는 액체 형태는, 수용액, 시클로덱스트린, 적합하게 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유, 예컨대 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 땅콩유를 갖는 착향된 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사 제약 비히클을 포함한다. 수성 현탁액에 적합한 분산 또는 현탁제는, 합성 및 천연 검, 예컨대 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다. 비경구 투여에 대해서는, 멸균 현탁액 및 용액이 요망된다. 정맥내 투여가 요망되는 경우에는, 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장 제제가 사용된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은, 적합한 비내 비히클의 국소 사용에 의해 비내 형태로, 또는 당업자에게 충분히 공지되어 있는 경피 피부 패치에 의해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되기 위해, 투여량 투여는, 물론, 투여 처방 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물을 제조하기 위해서는, 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 종래의 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 긴밀하게 혼합하고, 상기 담체는 투여 (예를 들어, 경구 또는 비경구)를 위해 요망되는 제제 형태에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 충분히 공지되어 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체의 일부에 대한 설명은 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain]에서 찾아볼 수 있다.
약학적 조성물의 제제화 방법은 수많은 공개 문헌, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al]; [Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.
본원에서 제공되는 화합물은, 암, 통증, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 감염의 치료가 요구되는 경우, 임의의 상기 조성물로, 또한 당업계에서 확립된 투여 처방에 따라 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 1일 투여량은, 1일당 성인 기준으로 1.0 내지 10,000mg 또는 그 초과, 또는 그 안에서의 임의의 범위의 폭넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는, 치료할 환자에 대한 투여량의 증상별 조정을 위해, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 유효량의 약물은 통상적으로, 1일당 체중 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 또는 그 안에서의 임의의 범위의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 범위는 1일당 체중 기준으로 약 0.5 내지 약 500 mg/kg, 또는 그 안에서의 임의의 범위이다. 보다 바람직하게는, 1일당 체중 기준으로 약 1.0 내지 약 250 mg/kg, 또는 그 안에서의 임의의 범위이다. 보다 바람직하게는, 1일당 체중 기준으로 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 또는 그 안에서의 임의의 범위이다. 일례에서, 범위는 1일당 체중 기준으로 약 0.1 내지 약 50.0 mg/kg, 또는 그 안에서의 임의의 양 또는 범위이다. 또 다른 예에서, 범위는 1일당 체중 기준으로 약 0.1 내지 약 15.0 mg/kg, 또는 그 안에서의 임의의 범위이다. 또한 또 다른 예에서, 범위는 1일당 체중 기준으로 약 0.5 내지 약 7.5 mg/kg, 또는 그 안에서의 임의의 양 내지 범위이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 1일당 1 내지 4회의 처방으로 또는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
투여할 최적 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 투여 방식, 제제의 농도, 투여 방식, 및 질환 병태의 진척도에 따라 달라질 것이다. 추가로, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한 치료할 특정 환자와 관련된 인자가 투여량 조정을 필요로 할 것이다.
실시예
10의 제조:
1) ( R,E )-N-(2,5- 디플루오로벤질리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (17): 화합물 16 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.05 eq.)를, N2 하에 기계적 교반기, 환류 응축기, J-Kem 온도 프로브가 장착된 반응기에 충전하였다. DCM (3 mL/g의 14)을 첨가한 후 (22℃로부터 약 5℃로 흡열), 탄산세슘 (0.70 eq.)을 첨가하였다 (~50℃로 발열). 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다 (약 40℃로부터 서서히 냉각). 반응이 완료된 것으로 나타났을 때 (HPLC), 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하였다. 셀라이트 패드 (0.3 wt eq)를 DCM (1 mL/g의 16)과 평형화시키고, 반응 혼합물을 패드를 통해 부었다. 셀라이트 케이크를 DCM (2 Х 1 mL/g)으로 세척하고, 여액을 부분적으로 농축시켜 약 0.5 내지 1 mL/g DCM을 남겼다. 오렌지색 용액을 실온에서 (일반적으로 하룻밤) 저장하여, 다음 반응에서 직접 사용하였다. (100% 수율이 가정됨).
2) (R)-N-((R)-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (19): 질소 하에, 오버헤드 교반기, 환류 응축기가 장착된 반응기에, 마그네슘 조각 (2.0 eq), 및 THF (8 mL/g의 17)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하였다. Dibal-H (톨루엔 중 25% wt, 0.004 eq)를 용액에 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 25분 동안 가열하였다. THF (4.6 mL/g의 17) 중의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 (18) (2 eq)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 Mg 용액에 적가하였다. 용액 온도를 =55℃?로 유지하였다. 반응 진행을 GC에 의해 모니터링하였다. 그리냐르(Grignard) 형성이 완료된 것으로 판단되었을 때, 용액을 -30℃로 냉각시키고, (1.0 eq, DCM 중)의 17을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 온도를 -30℃ 내지 -20℃로 유지하고, 반응 완료를 모니터링하였다 (HPLC). 반응이 완료된 것으로 나타나면, 현탁액 (IT = -27.7℃)을 준비 및 냉각된 (10℃) 10% 수성 시트르산 용액 (11 mL/g의 17)에 진공 전달하였다. 혼합물 온도는 전달 동안 20℃로 상승하였다. 유백색 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. MTBE (5.8 mL/g)를 혼합물에 첨가하고, 이를 분별 깔때기로 전달하였다. 층을 분리하고, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (11 mL/g), 이어서 포화 NaCl (5.4 mL/g)로 세척하였다. 유기층을 제거하고, 진공 증류에 의해 최소 부피로 농축시켰다. MTBE (2 mL/g)를 첨가하고, 혼합물을 다시 최소 부피로 농축시켰다. 마지막으로, MTBE를 첨가하여 총 2 mL/g MTBE를 수득하고 (MTBE:THF의 GC 비율은 약 9:1이었음), MTBE 혼합물을, 완전히 용해될 때까지 50℃로 가열하였다. MTBE 용액을 약 35℃로 냉각시키고, 헵탄을 일부분씩 첨가하였다. 제1 부분 (2 mL/g)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 1-2시간 동안 고체를 형성하고, 이어서 헵탄의 나머지 부분 (8 mL/g)을 첨가하였다. 현탁액을 >1시간 동안 교반하였다. 고체를 폴리프로필렌 필터 천 (PPFC)을 통한 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (4 mL/g) 중 10% MTBE로 세척하였다. 습윤 고체를 트레이에 배치하고, 일정한 중량까지 진공 오븐에서 55℃에서 건조시켰다 (3101 g, 80.5%, 치밀한 백색 고체, 100a% 및 100wt%).
3) (R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 (R)-2- 히드록시숙시네이트 (10): 4:1 TFA:물 (2.5 mL/g, 19를 첨가하기 전에 예비혼합 및 <35℃로 냉각시킴)을 함유하는 플라스크에, (R)-N-((R)-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (19) (1 eq)를 첨가하였다. 혼합물 온도가 34℃로부터 48℃로 상승하였고, 이를 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (7.5 mL/g), 그 후 트리에틸실란 (3 eq)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 2상 혼합물을 (GC에 의해, <5%의 이민) 완료로 판단될 때까지, 질소 하에 21시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 ~10 kg 표적 질량까지 진공 하에 농축시켰다(농축 후 10.8 kg로 나타남). 생성된 농축액을 분별 깔때기로 전달하고, MTBE (7.5 mL/g), 그 후 물 (7.5 mL/g)로 희석하였다. 층을 분리하였다. MTBE 층을 1 M HCl (3 mL/g)로 역-추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (8 mL/g)과 합하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 40% NaOH를 충전하여 pH를 =12로 조정하고 (약 0.5 mL/g; 온도가 24℃로부터 27℃로 되었고, 실제 pH는 13이었음), 층을 분별 깔때기에서 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 Х 4 mL/g)으로 2회 역-추출하였다. 유기층을 진공 하에 오일로 농축시키고(회전증발)(<0.5 mL/g), EtOH (생성물 기준으로 1 mL/g)를 첨가하였다. 황색 용액을 다시 오일로 농축시켰다 (81% 보정 수율, 그와 함께 3% EtOH, 0.2% 이민, 또한 키랄(Chiral) HPLC에서 99.7%ee로 나타남).
염 형성: EtOH (15 mL/g) 중의 (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘 10 (1 eq)의 용액에 D-(+)-말산 (1 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 70℃로 30분 동안 가열하고 (70℃에 도달하기 전에 완전한 용해가 나타남), 이어서 실온으로 서서히 냉각시켰다 (온도가 <40℃였을 때 혼합물을 분주(seeding)함). 슬러리를 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 다음날 아침 <5℃로 냉각시켰다. 현탁액을 <5℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고 (PPFC), 차가운 EtOH (2 Х 2 mL/g)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (50-55℃), 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (91% 효능에 기초하여 96%, 생성물은 EtOH 용매화물 또는 반-용매화물임).
화학식 I의 화합물의 제조:
1) (R)-5-(2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1-일)-3- 니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (11): 화합물 5 및 10 (1.05 eq)을, N2 하에 기계적 교반기, J-Kem 온도 프로브가 장착된 반응기에 충전하였다. EtOH 및 THF를 첨가하고(4:1, 10 mL/g의 5), 혼합물을 15~25℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (3.5 eq)을 첨가하였고, 내부 온도가 일반적으로 17.3~ 37.8℃로 상승하였다. 반응물을 50~60℃로 가열하고, 그 온도에서 7시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 것으로 판단되면 (HPLC), 온도를 50~60℃에서 유지하며 물 (12 mL/g의 5)을 첨가한다. 열을 제거하고, 현탁액을 2 h에 걸쳐 21℃로 서서히 냉각시켰다. ~21℃에서 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 원심분리하고, 케이크를 물 (3 Х 3 mL/g의 5)로 세척하였다. 고체를 건조 트레이로 전달하고, 진공 오븐에서 50~55℃에 배치하여 11을 수득하였다.
2) (R)-5- (2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-아민 푸마레이트 Pt/C 수소화 (12 푸마레이트 ): 파르(Parr) 반응기에 11 (1.0 eq), 5% Pt/C ~ 50 wt% 물 (2 mol% Pt / 존슨 맛세이(Johnson Matthey) B103018-5 또는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 33015-9), 및 MeOH (8 mL/g)를 충전하였다. 현탁액을 수소 하에 25-30 psi에서 교반하고, 온도를 65℃ 미만에서 ~8시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 것으로 나타났을 때 (HPLC), 반응물을 15 - 25℃로 냉각시키고, 수소 분위기를 질소 분위기로 대체하였다. 반응 혼합물을 2 마이크론 백 필터 및 0.2 마이크론 라인 필터로 연속적으로 여과하였다. Pt/C 수소화로부터의 여액을 기계적 교반과 함께 질소 하에 반응기로 전달하고, 이어서 MTBE (8 mL/g) 및 푸마르산 (1.01 eq)을 충전하였다. 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였고, ~15분 후에 고체가 형성되었다. 혼합물을 -10 내지 -20℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 (PPFC), MTBE (~2.5 mL/g)로 세척하고, 고체를 질소 블리드와 함께 진공 하에 20~25 ℃에서 건조시켜, 회백색 고체를 수득하였다 (83% 수율).
3) 페닐 (5-((R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3a-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르바메이트 (13): 2-MeTHF (15 mL/g) 중의 12- 푸마레이트 (1.0 eq)의 5 내지 15℃ 용액에, 물 (5 mL/g) 중의 탄산칼륨 (2.0 eq.)의 용액, 및 그 후 페닐 클로로포르메이트 (1.22 eq.)를 첨가하였다 (22분에 걸쳐, 7℃로부터 11℃로의 발열이 나타남). 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 이어서 반응이 완료된 것으로 나타났다 (HPLC). 교반을 중단하고, 수성 층을 제거하였다. 유기층을 염수 (5 mL/g)로 세척하고, 진공 하에 40℃로 가열하며 ca. 5 mL/g의 2-MeTHF로 농축시켰다. 2-MeTHF 용액에 헵탄 (2.5 mL/g), 그 후 시드(seed) (20 mg, 0.1 wt%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 (고체가 형성될 때까지) 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 헵탄의 나머지 부분 (12.5 mL/g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 고체를 여과 (PPFC)에 의해 수집하고, 4:1의 헵탄:MeTHF (2 Х 2 mL/g)로 세척하고, 건조시켜, 13을 수득하였다 (96%).
4) (S)-N-(5- ( (R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 황산수소 : 13 (1.0 eq)을 함유하는 플라스크에, EtOH (10 mL/g) 중의 (S)-피롤리딘-3-올 (1.1 eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50 - 60℃에서 5시간 동안 가열하였고, 완료된 것으로 나타났고 (HPLC), 이어서 20-35℃로 냉각시켰다. <35℃가 되면, 반응물을 투명 반응 용기 내로 연마-여과 (0.2 마이크론)하고, 혼합물을 -5 내지 5℃로 냉각시켰다. 황산 (1.0 eq.)을 40분에 걸쳐 첨가하였고, 온도가 2℃로 상승하였고, 혼합물을 분주하였다. 고체가 형성되었고, 혼합물을 -5 내지 5 ℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 헵탄 (10 mL/g)을 첨가하고, 혼합물을 6.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 (PPFC), 1:1 EtOH:헵탄 (2 Х 2 mL/g)으로 세척하고, (진공 하에 주변 온도에서) 건조시켜, 화학식 I을 수득하였다 (92.3%).
화학식 I의 화합물의 황산수소 염의 제조:
농축 황산 (392 mL)을 18322 mL EtOH 중의 3031 g의 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 용액에 첨가하여 황산수소 염을 형성하였다. 용액을 2 g의 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 황산수소로 분주하고, 용액을 실온에서 적어도 2시간 동안 교반하여 황산수소 염의 슬러리를 형성하였다. 헵탄 (20888 g)을 첨가하고, 슬러리를 실온에서 적어도 60분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 1:1 헵탄/EtOH로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공 하에 주변 온도 (오븐 온도를 섭씨 15℃로 설정함)에서 건조시켰다.
건조된 황산수소 염 (4개의 합친 로트로부터 6389 g)을 물/2-부탄온의 5:95 w/w 용액에 첨가하였다 (총 중량 41652 g). 혼합물을, 에탄올의 중량 퍼센트가 약 0.5%가 될 때까지 교반하면서 섭씨 약 68℃로 가열하였고, 그시간 동안 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물/2-부탄온의 5:95 w/w 용액으로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공 하에 주변 온도 (오븐 온도를 섭씨 15℃로 설정함)에서 건조시켜, 결정 형태의 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 황산수소를 수득하였다.

Claims (64)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]

    (a) 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 14의 화합물 또는 그의 염으로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 단계
    를 포함하며,
    화학식 13의 화합물 또는 그의 염이, 화학식 14의 화합물 또는 그의 염으로 처리되기 전에, 단리된 형태로 존재하는 것인 방법:


    (상기 식 중에서, X는 페녹시임).
  2. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]

    (a) 화학식 13의 화합물을 단리하는 단계;
    (b) 선택적으로, 화학식 13의 염을 형성하는 단계;
    (c) 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 14의 화합물 또는 그의 염으로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (d) 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법:


    (상기 식 중에서, X는 페녹시임).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을, 니트로 환원 시스템으로 처리하여, 제1 혼합물을 형성하는 단계 및
    (b) 상기 제1 혼합물을 XC(O)Z로 처리하여, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:


    (상기 식 중에서, Z는 할로겐으로부터 선택된 이탈기임).
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 13의 화합물을 제2 혼합물 중에서 형성하는 단계; 및
    상기 제2 혼합물로부터 화학식 13의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 제1 혼합물이 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 포함하고,
    XC(O)Z로 처리하기 전에, 상기 제1 혼합물로부터 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 것을 포함하는, 방법:
    .
  6. 제5항에 있어서, 화학식 12의 화합물의 염이 푸마레이트 염인, 방법.
  7. 제5항에 있어서, Z가 염소인, 방법.
  8. 제5항에 있어서, Z가 브롬인, 방법.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 금속 또는 금속의 화합물을 포함하는, 방법
  10. 제9항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 금속을 포함하는, 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 금속의 염을 포함하는, 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 금속의 산화물을 포함하는, 방법.
  13. 제3항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄, 니켈, 구리, 철, 주석, 또는 아연을 포함하는, 방법.
  14. 제3항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 산을 포함하는, 방법.
  15. 제3항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 금속 수소화물을 포함하는, 방법.
  16. 제3항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 혼합 금속 수소화물을 포함하는, 방법.
  17. 제3항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 LiAlH4, NaBH4 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIBAL)을 포함하는, 방법.
  18. 제3항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 H2를 포함하는, 방법.
  19. 제3항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 수소를 제공할 수 있는 유기 화합물을 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 시클로헥센을 포함하는, 방법.
  21. 제3항에 있어서,
    상기 니트로 환원 시스템이 Pd, Pd/C, 라니 니켈, PtO2, Fe/산 또는 Zn/산을 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 니트로 환원 시스템이 Pd를 포함하는, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 니트로 환원 시스템이 Pd/C를 포함하는, 방법.
  24. 제3항에 있어서,
    화학식 10의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:


    .
  25. 제24항에 있어서, 화학식 10의 화합물의 염이 말레이트 염인, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 화학식 10의 화합물의 염이 D-말레이트 염인, 방법.
  27. 제24항에 있어서,
    화학식 19의 화합물 또는 그의 염을, 제1 환원제의 존재 하에 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:

    (상기 식 중에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 5 내지 7원 고리를 형성함).
  28. 제27항에 있어서, 상기 제1 환원제가 실란인, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 제1 환원제가 트리에틸실란인, 방법.
  30. 제27항에 있어서, R3 및 R4가 각각 동일한 것인, 방법.
  31. 제27항에 있어서, R3 및 R4가 각각 메틸인, 방법.
  32. 제27항에 있어서, R3 및 R4가 각각 에틸인, 방법.
  33. 제27항에 있어서, R3 및 R4가 이들을 연결하는 원자와 함께 6원 고리를 형성하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들을 연결하는 원자와 함께 고리 를 형성하는 것인, 방법.
  35. 제27항에 있어서,
    화학식 17의 화합물을 기를 포함하는 시약 시스템으로 처리하여, 화학식 19의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 화학식 19의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    .
  36. 제35항에 있어서,
    상기의 기를 포함하는 시약 시스템이 (i) (상기 식 중, Y는 할로겐임), 및 (ⅱ) 제2 환원제를 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 제2 환원제가 요오드화사마륨인, 방법.
  38. 제35항에 있어서,
    를 포함하는 시약 시스템이 전자 전달제로서 작용할 수 있는 금속 또는 금속의 화합물을 포함하는, 방법.
  39. 제35항에 있어서,
    를 포함하는 시약 시스템이 를 포함하며,
    상기 식 중, M은 (i) M1 (여기서, M1은 1가 금속임), 또는 (ⅱ) M2Y (여기서, Y는 할로겐이고, M2는 2가 금속임)인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, M이 M2Y인, 방법.
  41. 제39항에 있어서, M이 MgY인, 방법.
  42. 제39항에 있어서, Y가 Cl인, 방법.
  43. 제39항에 있어서, Y가 Br인, 방법.
  44. 제39항에 있어서, Y가 I인, 방법.
  45. 제39항에 있어서, M이 M1인, 방법.
  46. 제35항에 있어서,
    화학식 16의 화합물을 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로 처리하여, 화학식 17의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 화학식 17의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    .
  47. 제46항에 있어서, 염기의 존재 하에 수행되는 방법.
  48. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 (ⅱ) 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여, 약학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 염이 황산수소 염인, 방법.
  50. 화학식 13의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
    a) 화학식 11의 화합물 또는 그의 염을, 니트로 환원 시스템으로 처리하여, 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및
    b) 상기 제1 혼합물을 XC(O)Z로 처리하여, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법:


    (상기 식 중에서, X는 페녹시이고, Z는 할로겐으로부터 선택된 이탈기임).
  51. 화학식 13의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
    a) 화학식 12의 화합물을 단리하는 단계;
    b) 화학식 12의 화합물을 XC(O)Z로 처리하여, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계; 및
    c) 선택적으로, 화학식 13의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는 방법:


    (상기 식 중에서, X는 페녹시이고, Z는 할로겐으로부터 선택된 이탈기임).
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