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KR20080056295A - Ｃ형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR20080056295A
KR20080056295A KR1020087011226A KR20087011226A KR20080056295A KR 20080056295 A KR20080056295 A KR 20080056295A KR 1020087011226 A KR1020087011226 A KR 1020087011226A KR 20087011226 A KR20087011226 A KR 20087011226A KR 20080056295 A KR20080056295 A KR 20080056295A
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KR
South Korea
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treatment
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drug
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KR1020087011226A
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English (en)
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레오니드 베이겔만
스콧 디. 세이워트
로렌스 엠. 블래트
스티븐 앤드류스
율리아 하스
Original Assignee
인터뮨, 인크.
어레이 바이오파마 인크.
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Publication date
Application filed by 인터뮨, 인크., 어레이 바이오파마 인크. filed Critical 인터뮨, 인크.
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Abstract

본원에 기재된 구조를 갖는 마크로시클릭 화합물은 C형 간염 바이러스 (HCV)의 복제 억제에 유용하다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 HCV의 NS3 프로테아제 및 NS3 헬리카제 모두에 대해 활성을 보인다.
C형 간염 바이러스, HCV, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, 복제, 억제

Description

Ｃ형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 {COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING HEPATITIS C VIRAL REPLICATION}
관련 출원
본원은 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된, 2005년 10월 11일 출원된 미국 가출원 60/725,564를 기초로 한 우선권을 주장한다.
본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료를 위한 화합물, 그의 합성 방법, 치료를 위한 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 미국에서 가장 흔한 만성 혈액-매개 감염이다. 새로운 감염자의 수는 줄어들었지만, 만성 감염에 대한 부담이 실재하고 있으며, 질병 통제 센타 (Centers for Disease Control)는 미국에서 390만 (1.8％)명이 감염되었을 것으로 추정하고 있다. 미국에서 만성 간 질환은 성인의 10번째로 주요한 사망 원인이며, 연간 약 25,000명의 사망, 즉 모든 사망의 약 1％를 차지한다. 만성 간 질환의 40％가 HCV-관련 질환이며, 그 결과 매년 8,000 내지 10,000명이 사망하는 것으로 추정된다고 연구들은 지적한다. 성인의 간 이식은 HCV-관련 말기 간 질환에서 가장 흔한 조치이다.
만성 C형 간염의 항바이러스 치료법이 지난 10년에 걸쳐 빠르게 발전되었으 며, 치료 효능에서도 상당한 개선을 보였다. 그럼에도, PEG화된 (pegylated) IFN-α와 리바비린을 사용한 조합 치료법에 의해서도 40％ 내지 50％의 환자는 치료법에 실패하는데, 이들은 비-반응자이거나 재발병자이다. 이들 환자에 대해서는 현재 효과적인 치료적 대안이 없다. 특히, 간 생체검사에서 진행된 섬유증이나 경화증을 나타낸 환자는, 복수, 황달, 정맥류 출혈, 뇌병증, 및 진행성 간 기능상실을 포함하는 진행된 간 질환의 합병증이 발생할 상당한 위험이 있을 뿐만 아니라, 간세포암종의 위험도 현저히 증가된다.
미국에서 만성 HCV 감염의 높은 유병율은 미래의 만성 간 질환 부담에 대해서 중요한 공중보건적 의미를 가진다. 내셔날 헬쓰 앤드 뉴트리션 이그제미네이션 서베이 (National Health and Nutrition Examination Survey: NHANES III)로부터의 데이타는 새로운 HCV 감염율이 1960년대 후반에서 1980년대 초반에, 특히 20 내지 40세의 사람들에서 크게 증가했다는 것을 보여준다. 20년 이상 오랜 기간에 걸쳐서 HCV에 감염된 사람들의 수는 1990년에서 2015년까지 750,000명에서 300만명 이상으로 4배 이상 증가할 수 있을 것으로 추정된다. 30년 또는 40년 동안 감염된 사람들의 증가는 이에 비례하여 훨씬 클 것이다. HCV-관련 만성 간 질환의 위험이 감염 기간과 관련되고, 경화증의 위험은 20년 이상 감염된 사람들에서 점진적으로 증가하므로, 이것은 1965년에서 1985년 사이에 감염된 환자들에서 경화증-관련 이환율 및 사망률의 실질적인 증가를 가져올 것이다.
HCV는 플라비바이러스과 (Flaviviridae) 중 외피로 둘러싸인 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 뉴클레오티드 9500개 길이이며, 약 3000개의 아미노산으로 이루어진 단일 거대 다중단백질 (polyprotein)을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 이러한 다중단백질은 여러 부위에서 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 절단되어 상기 바이러스의 구조 및 비-구조 (NS) 단백질을 생성시킨다. HCV의 경우, 성숙한 비-구조 단백질 (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B)의 생성은 두 가지 바이러스 프로테아제에 의해 수행된다. 제1 바이러스 프로테아제는 다중단백질의 NS2-NS3 연결부 (junction)에서 절단한다. 제2 바이러스 프로테아제는 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서, "NS3 프로테아제"라고 함)이다. NS3 프로테아제는 다중단백질에서 NS3의 위치에 대해 하류에 있는 부위 (즉, NS3의 C-말단과 다중단백질의 C-말단 사이에 위치한 부위)에서 모든 후속 절단 반응을 매개한다. NS3 프로테아제는 NS3-NS4 절단 부위에서 시스 (cis)로, 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 부위의 경우에는 트랜스 (trans)로 활성을 나타낸다. NS4A 단백질은, NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고, 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스 레플리카제 성분의 막 위치화 (localization)를 보조하는 것과 같은 여러 기능을 수행하는 것으로 생각된다. 분명한 것은, NS3과 NS4A 사이의 복합체 형성은 NS3-매개된 프로세싱 반응에 필수적이며, NS3에 의해 인식되는 모든 부위에서 단백질분해 효율을 증대시킨다는 것이다. 또한, NS3 프로테아제는 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B는 HCV RNA의 복제에 관여하는 RNA-의존적 RNA 폴리머라제이다.
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<발명의 개요>
제1 실시태양은 하기 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물을 제 공한다.
Figure 112008033223544-PCT00001
제2 실시태양은 제약상 허용되는 부형제; 및 제약상 유효량의 제1 실시태양에서 언급된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 실시태양은 바이러스를 유효량의 제1 실시태양의 화합물 또는 제2 실시태양의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
제4 실시태양은 C형 간염 바이러스에 감염된 포유동물을 확인하고; 유효량의 제1 실시태양의 화합물 또는 제2 실시태양의 제약 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
제5 실시태양은 하기 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는, NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 갖는 화합물을 선택하고;
선택된 화합물을, NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 조절하는데 효과적인 양으로 C형 간염 바이러스와 접촉시키는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
Figure 112008033223544-PCT00002
제6 실시태양은 C형 간염 바이러스에 감염된 포유동물을 확인하고;
하기 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는, NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 갖는 화합물을 확인하고,
유효량의 선택된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
Figure 112008033223544-PCT00003
상기 및 다른 실시태양은 아래에서 보다 상세하게 설명될 것이다.
<정의>
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간 (liver) 섬유증"과 서로 바꾸어 쓸 수 있는 용어 "간의 (hepatic) 섬유증"은 만성 간염 감염의 경우에 일어날 수 있는, 간의 반흔 조직의 성장을 지칭한다.
본원에서 용어 "개체", "숙주", "대상" 및 "환자"는 서로 바꾸어 쓸 수 있으며, 원숭이 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "간 기능"은 단백질, 예를 들어 혈청 단백질 (예, 알부민, 응고 인자, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐 트랜스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 합성 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 및 내장 및 문맥 혈류역학을 비롯한 혈류역학적 기능 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간의 정상 기능을 지칭한다.
용어 "지속된 바이러스 반응" (SVR; 또한, "지속된 반응" 또는 "지속성 반응"이라고도 함)은, 본원에 사용된 바와 같이, HCV 감염에 관한 치료 요법에 대하여 개체가 혈청 HCV 역가 측면에서 나타내는 반응을 지칭한다. 일반적으로, "지속된 바이러스 반응"은 치료 중단 후 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월 또는 적어도 약 6 개월의 기간 동안 환자의 혈청에서 검출가능한 HCV RNA가 발견되지 않음 (예, 혈청 1 ml 당 게놈 카피수가 약 500 미만, 약 200 미만 또는 약 100 미만임)을 의미한다.
"치료에 실패한 환자"는 본원에 사용된 바와 같이 일반적으로, HCV에 대한 기존 요법에 반응하지 않는 HCV-감염 환자 ("비-반응자"라고 함), 또는 처음에는 기존 요법에 반응하지만 치료 반응이 유지되지 않는 HCV-감염 환자 ("재발병자"라고 함)를 지칭한다. 일반적으로, 기존 요법은 IFN-α 단일 요법 또는 IFN-α 조합 요법을 이용한 치료를 포함할 수 있으며, 여기서 조합 요법은 IFN-α 및 항바이러스제, 예를 들어 리바비린의 투여를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 이러한 효과는 질병 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 억제하는 측면에서 예방 효과일 수 있고/있거나 질병 및/또는 질병이 그 원인이 되는 악영향을 부분적으로 또는 완전히 치유하는 측면에서는 치료 효과일 수 있다. "치료"는, 본원에 사용된 바와 같이, 포유동물, 특히 인간의 질병에 대한 임의의 치료를 망라하며, (a) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 질병에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상에서 질병이 발병하는 것을 방지하는 것; (b) 질병을 억제, 즉 질병의 발병을 저지하는 것; 및 (c) 질병을 완화, 즉 질병의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에서 용어 "개체", "숙주", "대상체" 및 "환자"는 서로 바꾸어 쓸 수 있으며, 쥐, 원숭이, 인간, 포유동물인 농장 동물, 포유동물인 경기용 동물, 및 포유동물인 애완동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "타입 I 인터페론 수용체 작용제"는 인간 타입 I 인터페론 수용체와 결합하여 이 수용체를 통해 신호 전달을 유발하는, 인간 타입 I 인터페론 수용체의 임의의 자연 발생적인 리간드 또는 비-자연 발생적인 리간드를 지칭한다. 타입 I 인터페론 수용체 작용제는 자연 발생적인 인터페론, 변형된 인터페론, 합성 인터페론, PEG화된 인터페론, 인터페론과 이종 단백질을 포함하는 융합 단백질, 셔플링된 (shuffled) 인터페론을 비롯한 인터페론; 인터페론 수용체에 대해 특이적인 항체; 및 비-펩티드인 화학적 작용제 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "타입 II 인터페론 수용체 작용제"는 인간 타입 II 인터페론 수용체와 결합하여 이 수용체를 통해 신호 전달을 유발하는, 인간 타입 II 인터페론 수용체의 임의의 자연 발생적인 리간드 또는 비-자연 발생적인 리간드를 지칭한다. 타입 II 인터페론 수용체 작용제로는 천연 인간 인터페론-γ, 재조합 IFN-γ 종, 글리코실화 IFN-γ 종, PEG화된 IFN-γ 종, 변형된 또는 변이체 IFN-γ 종, IFN-γ 융합 단백질, 상기 수용체에 대해 특이적인 항체 작용제, 및 비-펩티드 작용제 등을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "타입 III 인터페론 수용체 작용제"는 문헌 [Sheppard, et al., 상기 문헌]에 그의 아미노산 서열이 기재된 인간 IL-28 수용체 α ("IL-28R")의 임의의 자연 발생적인 리간드 또는 비-자연 발생적인 리간드를 지칭하며, 이 리간드는 상기 수용체와 결합하여 수용체를 통해 신호 전달을 유발한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인터페론 수용체 작용제"는 임의의 타입 I 인터페론 수용체 작용제, 타입 II 인터페론 수용체 작용제, 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 의미한다.
용어 "투여 처리"는, 본원에 사용된 바와 같이, 그를 필요로 하는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 것을 지칭하며, 이 반응은 약물 분배 장치로부터 항바이러스제를 1회 이상 방출시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "투여 처리"는, 본원에 사용된 바와 같이, 연속적인 전달 장치 (예, 펌프 또는 다른 조절 방출 주사가능 시스템)의 설치, 및 단일 피하 주사에 이어서 연속 전달 시스템의 설치를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"연속 전달"은, 본원에 사용된 바와 같이 (예, "물질을 조직으로 연속 전달하는" 경우), 선택된 시간 동안 원하는 양의 물질을 조직으로 전달하는 방식으로 약물을 전달 부위, 예를 들어 조직으로 이동시키며, 선택된 시간 동안 매분 환자가 거의 동일량의 약물을 수용하는 것을 지칭하는 의미이다.
"조절 방출"은, 본원에 사용된 바와 같이 (예, "조절된 약물 방출"의 경우), 선택된 또는 다른 조절가능한 속도, 간격 및/또는 양으로 물질 (예, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제, 예, IFN-α)을 방출시키는 것을 포함하는 의미이며, 이는 사용 환경에 의해서는 실질적으로 영향받지 않는다. 따라서, "조절 방출"은 실질적으로 연속적인 전달, 및 패턴화된 전달 (예, 규칙적인 또는 불규칙적인 시간 간격에 의해 중단되는 시간에 걸친 간헐적인 전달)을 포함하지만, 반드시 이들로 한정되는 것은 아니다.
"패턴화된" 또는 "시간적인"은, 약물 전달의 경우에 사용된 바와 같이, 약물을 패턴, 일반적으로 실질적으로 규칙적인 패턴으로, 미리 선택된 시간 (예, 볼러스 주사와 관련된 시간 이외의) 동안 전달하는 것을 의미한다. "패턴화된" 또는 "시간적인" 약물 전달은 증가하는, 감소하는, 실질적으로 일정한, 또는 박동성 속도 또는 속도 범위 (예, 단위 시간당 약물의 양 또는 단위 시간 동안 약물 제제의 부피)로 약물을 전달하는 것을 포함하는 의미이며, 추가로 약물을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로, 또는 만성적으로 전달하는 것을 포함한다.
용어 "조절된 약물 전달 장치"는 약물 또는 약물에 함유된 다른 원하는 물질의 방출 (예, 방출 속도, 시간)이 장치 자체에 의해 조절되거나 결정되고, 사용 환경에 의해 실질적으로 영향받지 않거나 또는 사용 환경 내에서 재현가능한 속도로 방출되는 임의의 장치를 포함하는 의미이다.
"실질적으로 연속적인"은 예를 들어 "실질적으로 연속적인 주입" 또는 "실질적으로 연속적인 전달"의 경우에서 사용된 바와 같이, 미리 선택된 약물 전달 기간 동안 실질적으로 방해받지 않는 방식으로, 미리 선택된 기간 내에 임의의 8시간의 간격 동안 환자가 수용하는 약물의 양이 0이 되지 않도록 약물을 전달하는 것을 지칭하는 의미이다. 또한, "실질적으로 연속적인" 약물 전달은 미리 선택된 약물 전달 기간 동안 실질적으로 방해받지 않고 실질적으로 일정한 미리 선택된 속도 또는 속도 범위 (예, 단위 시간당 약물의 양 또는 단위 시간 동안 약물 제제의 부피)로 약물을 전달하는 것을 포함할 수도 있다.
"실질적으로 항정 상태"는, 시간의 함수로서 달라질 수 있는 생물학적 파라미터의 경우에서 사용된 바와 같이, 생물학적 파라미터가 시간 과정 동안 실질적으로 일정한 값을 나타낸다는 의미이며, 여기서 시간 과정 동안 임의의 8시간 동안 시간의 함수로서 생물학적 파라미터의 값에 의해 정의되는 곡선 아래의 면적 (AUC8hr)은 시간 과정 동안 8시간의 기간에 걸친 생물학적 파라미터의 곡선 아래의 평균 면적 (AUC8hr 평균)에 비해 약 20％ 이하로 초과하거나 약 20％ 이하로 더 작고, 바람직하게는 약 15％ 이하로 초과하거나 약 15％ 이하로 더 작고, 더 바람직하게는 약 10％ 이하로 초과하거나 약 10％ 이하로 더 작다. AUC8hr 평균은 전체 시간 과정 동안 생물학적 파라미터의 곡선 아래의 면적 (AUC전체)을 시간 과정에서 8시간 간격의 수 (전체/3일)로 나눈 몫 (q)으로서 정의된다. 즉, q는 (AUC전체)/(전체/3일)이다. 예를 들어, 약물의 혈청 농도의 경우, 시간 과정 동안 임의의 8시간의 기간 동안 혈청 약물 농도의 곡선 아래의 면적 (AUC8hr)이 시간 과정에서 8시간의 기간 동안 혈청 약물 농도의 곡선 아래의 평균 면적 (AUC8hr 평균)에 비해 약 20％ 이하로 초과하거나 약 20％ 이하로 더 작은 경우, 즉 AUC8hr이 시간 과정 동안 혈청 약물 농도에 대한 AUC8hr 평균에 비해 20％ 이하로 초과하거나 20％ 이하로 더 작은 경우, 약물의 혈청 농도는 시간 과정 동안 실질적으로 항정 상태로 유지된다.
본원에서 사용한 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자로 된 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용한 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에서 사용한 용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 --O-- 결합을 통해 주 분자에 공유 결합된 것을 의미한다. 알콕시 기의 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용한 용어 "알케닐"은 탄소 이중결합을 포함하는 2개 내지 20개의 탄소 원자로 된 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용한 용어 "알키닐"은 탄소 삼중결합을 포함하는 2개 내지 20개의 탄소 원자로 된 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용한 용어 "아릴"은 융합되거나 융합되지 않은 호모시클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 20개의 탄소 원자로 된 포화 지방족 고리계 라디칼을 의미하고, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 고리에 갖는, 3개 내지 20개의 탄소 원자로 된 지방족 고리계 라디칼을 의미한다. 시클로알케닐기의 예는 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리시클로알킬"은 교두보 (bridgehead) 탄소와 융합되거나 융합되지 않은 적어도 2개의 고리를 갖는 포화 지방족 고리계 라디칼을 의미한다. 폴리시클로알킬기의 예는 비시클로[4.4.0]데카닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 아다만틸, 노르보르닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리시클로알케닐"은 고리의 적어도 하나가 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 교두보 탄소와 융합되거나 융합되지 않은 적어도 2개의 고리를 갖는 지방족 고리계 라디칼을 의미한다. 폴리시클로알케닐기의 예는 노르보르닐레닐, 1,1'-비시클로펜테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리시클릭 탄화수소"는 모든 고리원이 탄소 원자인 고리계 라디칼을 의미한다. 폴리시클릭 탄화수소는 방향족일 수 있거나 또는 최대수 미만의 비-누적성의 이중 결합을 함유할 수 있다. 폴리시클릭 탄화수소의 예는 나프틸, 디히드로나프틸, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아닌, 즉 헤테로원자인 적어도 하나의 고리계를 갖는 시클릭 고리계 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클은 비방향족 또는 방향족일 수 있다. 헤테로시클릭기의 예는 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족계를 유지하는 방식으로 하나 이상의 메틴 및/또는 비닐렌기를 각각 3가 또는 2가 헤테로원자로 치환시켜 아렌으로부터 공식적으로 유도된 헤테로시클릭기를 의미힌다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴기가 알킬 라디칼에 부가된 (appended) 것을 의미한다. 아릴알킬기의 예는 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬알킬"은 하나 이상의 시클로알킬기가 알킬 라디칼에 부가된 것을 의미한다. 시클로알킬알킬의 예는 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 헤테로아릴기가 알킬 라디칼에 부가된 것을 의미한다. 헤테로아릴알킬의 예는 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티오페닐에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴알킬"은 하나 이상의 헤테로시클릴기가 알킬 라디칼에 부가된 것을 의미한다. 헤테로시클릴알킬의 예는 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 모르폴리닐프로필, 테트라히드로푸라닐메틸, 피롤리디닐프로필 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 아릴 라디칼이 --O-- 결합을 통해 주 분자에 공유 결합된 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 --S-- 결합을 통해 주 분자에 공유 결합된 것을 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴티오" 아릴 라디칼이 --S-- 결합을 통해 주 분자에 공유 결합된 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬기가 부착되어 있는 질소 라디칼을 의미한다. 따라서, 모노알킬아미노는 하나의 알킬기가 부착되어 있는 질소 라디칼을 의미하고, 디알킬아미노는 두개의 알킬기가 부착되어 있는 질소 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노아미노"는 니트릴기가 부착되어 있는 질소 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르바밀"은 RNHCOO-를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "케토" 및 "카르보닐"은 C=O를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시"는 -COOH를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "술파밀"은 -SO2NH2를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "술포닐"은 -SO2-를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "술피닐"은 -SO-를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오카르보닐"은 C=S를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오카르복시"는 CSOH를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 라디칼은 그 라디칼을 함유하는 물질종이 다른 물질종에 공유 결합될 수 있도록 하나의 비페어링된 전자를 갖는 물질종을 나타낸다. 따라서, 이러한 맥락에서, 라디칼이 반드시 유리 라디칼인 것은 아니다. 오히려, 라디칼은 보다 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 서로 교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 치환되는 기는 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자 또는 기로 대체된 비치환 모 구조로부터 유도된다. 치환될 때, 치환기(들)은 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 테트라히드로푸릴), 아릴, 헤테로아릴, 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로), 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 술프히드릴 (머캅토), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬 아미노, 4급 암모늄 염, 아미노(C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬티오, 시아노아미노, 니트로, 카르바밀, 케토 (옥시), 카르보닐, 카르복시, 글리콜릴, 글리실, 히드라지노, 구아닐, 술파밀, 술포닐, 술피닐, 티오카르보닐, 티오카르복시, 및 이들의 조합으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다. 상기 치환체의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: New York, 1999]에서 찾아볼 수 있다. 치환체가 "임의로 치환된"으로 설명된 경우, 이 치환체는 상기 치환체로 치환될 수 있다.
비대칭 탄소 원자가 설명된 화합물 내에 존재할 수 있다. 입체이성질체 및 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 이성질체가 언급된 화합물의 범위에 포함된다. 특정 경우에, 화합물은 토토머 (tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 모든 토토머 형태는 언급된 화합물의 범위에 포함된다. 유사하게, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 포함할 경우, 시스 및 트랜스 이성질체 형태의 화합물이 존재할 가능성이 있다. 시스 및 트랜스 이성질체 및 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물이 모두 고려된다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 분명히 다르게 나타낸 경우를 제외하고는 상기 언급된 모든 이성질체 형태를 포함한다.
다형체 (polymorph), 용매화물, 수화물, 이형태체 (conformer), 염, 및 전구약물 유도체를 포함하여 다양한 형태가 실시태양에 포함된다. 다형체는 동일한 화학식을 갖지만 상이한 구조를 갖는 조성물이다. 용매화물은 용매화 (용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합)에 의해 형성된 조성물이다. 수화물은 물의 혼입에 의해 형성된 화합물이다. 이형태체는 입체형태 이성체의 구조이다. 입체형태 이성체 형성은 회전하는 결합 주위에서 원자의 동일한 구조식을 갖지만 상이한 입체형태 (이형태체)를 갖는 분자의 현상을 의미한다. 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 염은 적절한 염기 또는 산을 화학양론적 당량의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 전구약물은 생체 변환 (화학적 전환)을 거친 후 그의 약리 효과를 보이는 화합물이다. 따라서, 전구약물은 예를 들어 주 분자에서 바람직하지 않은 특성을 변경하거나 제거하기 위해 일시적으로 방식으로 사용되는 특수 보호기를 포함하는 약물로서 설명될 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 분명히 다르게 나타낸 경우를 제외하고는 상기 언급된 모든 형태를 포함한다.
수치 범위가 제공된 경우, 문맥이 명시적으로 달리 나타내지 않는다면, 해당 범위의 상한 및 하한 사이에 들어 있는, 하한 단위의 1/10까지에 대한 각각의 값 및 상기 정해진 범위 내의 임의의 다른 정해진 값 또는 사이에 들어 있는 다른 값은 실시태양에 포함되는 것으로 이해된다. 또한, 이들 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있으며, 또한 이 정해진 범위 내에 어떤 보다 명확히 배제된 한계가 있다면, 본 발명의 범위에 포함된다. 정해진 범위가 한계들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이와 같이 포함된 한계를 모두 배제하는 범위가 또한 실시태양에 포함된다.
달리 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명을 실시 또는 시험하는데 있어서 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질들을 사용할 수도 있지만, 바람직한 방법 및 물질들이 하기에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 간행물들은 이 간행물들에 언급된 방법 및/또는 물질들을 개시 및 기술할 목적으로 본원에 참고로 포함된다.
본원 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태인 "하나", "및", "그"는 문맥이 명시적으로 달리 나타내지 않는다면 복수의 지시 대상을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 방법"의 언급은 이러한 방법의 복수를 포함하며, "하나의 용량"의 언급은 1회 이상의 용량 및 당업자에게 공지된 동등한 용량을 포함한다.
용어 "약"은 본원에서 대략, 가까이에, 거의, 또는 근처를 의미하기 위해 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때, 제시된 수치의 상한 및 하한을 연장시켜 그 범위를 변경시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 수치를 제시된 값의 위 및 아래로 10％의 편차로 변경시키기 위해 사용된다.
청구범위의 연결구 또는 청구범위의 본문에 사용되는지에 상관없이 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 제한이 없는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 이 용어는 구문 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로서 해석되어야 한다. 방법과 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는"은 적어도 언급된 단계를 포함하지만 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용될 때, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 구체적인 실시태양을 참고로 하여 보다 상세하게 설명한다. 본 발명은 이들 구체적인 실시태양과 함께 설명되지만, 본 발명을 상기 구체적인 실시태양으로 한정하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 본 발명의 취지 및 범위에 포함될 수 있는 변경, 변형 및 균등물을 포괄한다. 본원에서 제시되는 상세한 설명에서, 많은 구체적인 상세한 설명은 본 발명의 완전한 이해를 돕기 위해 제공되는 것이다. 본 발명은 구체적인 상세한 설명의 일부 또는 전부가 없는 경우에도 실시할 수 있다. 다른 경우에, 본 발명을 불명료하게 만들지 않기 위해서 공지된 방법 절차는 상세하게 설명하지 않았다.
본 실시태양은 아래에서 설명되는 화합물 1-10, 및 화합물 1-10 중의 임의의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제제를 제공한다. 화합물 1-10은 "본 발명의 화합물", "NS3 억제제", "NS3 억제제 화합물", "프로테아제 억제제", "헬리카제 억제제" 및 당업자에 의해 쉽게 이해되는 다른 유사한 용어를 포함하여 다양한 방식으로 본원에서 언급될 수 있다. 본 발명의 화합물은 생체 내에서 및/또는 생체 외에서 NS3 프로테아제 및/또는 헬리카제의 활성의 조절 (예를 들어, 억제)에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 아래에서 논의되는 바와 같이 HCV 감염 및 다른 질환 치료에 유용하다.
조성물
본 실시태양은 하기 표 1 및 2에 도시된 화학 구조를 갖는 화합물 1-10을 제공한다. 바람직한 실시태양은 개체에게 유효량의 바람직한 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 화합물 1-10 중의 적어도 하나를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시태양은 개체에게 유효량의 바람직한 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시태양은 개체에게 유효량의 바람직한 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염된 개체에서 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 1-10 및 그의 염, 에스테르 또는 다른 유도체를 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 매우 다양한 제약상 허용되는 부형제가 당업계에 공지되어 있으며, 본원에서 상세하게 논의될 필요는 없다. 제약상 허용되는 부형제는 예를 들어 문헌 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Willcins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd eds. Amer. Pharmaceutical Assoc.]을 비롯한 다양한 간행물들에 충분히 기술되어 있다.
제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 비히클, 어쥬번트 (adjuvant), 담체 또는 희석제는 공개적으로 쉽게 이용할 수 있다. 게다가, 제약상 허용되는 보조 물질, 예를 들어 pH 조정제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정화제 및 습윤제 등도 공개적으로 쉽게 이용할 수 있다.
많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 프로테아제의 효소 활성을 억제한다. 본 발명의 화합물이 HCV NS3 프로테아제를 억제하는지의 여부는 임의의 공지된 방법을 이용해서 쉽게 결정할 수 있다. 전형적인 방법은 HCV 다중단백질 또는 NS3 인식 부위를 포함하는 다른 폴리펩티드가 본 발명의 화합물의 존재 하에 NS3에 의해 절단되는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 NS3 효소 활성을 화합물의 부재 하에서의 NS3의 효소 활성에 비해 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 40％, 적어도 약 50％, 적어도 약 60％, 적어도 약 70％, 적어도 약 80％, 또는 적어도 약 90％, 또는 그 이상으로 억제한다.
다수의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 HCV NS3 프로테아제의 효소 활성을 약 50 μM 미만의 IC50으로 억제하는데, 예를 들어 본 발명의 화합물은 HCV NS3 프로테아제를 약 40 μM 미만, 약 25 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만, 또는 그보다 작은 IC50으로 억제한다.
많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 헬리카제의 효소 활성을 억제한다. 본 발명의 화합물이 HCV NS3 헬리카제를 억제하는지의 여부는 임의의 공지된 방법을 이용해서 쉽게 결정할 수 있다. 많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 NS3 효소 활성을 화합물의 부재 하에서의 NS3의 효소 활성에 비해 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 40％, 적어도 약 50％, 적어도 약 60％, 적어도 약 70％, 적어도 약 80％, 또는 적어도 약 90％, 또는 그 이상으로 억제한다.
많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 HCV 바이러스 복제를 억제한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 HCV 바이러스 복제를 화합물의 부재 하에서의 HCV 바이러스 복제에 비해 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 40％, 적어도 약 50％, 적어도 약 60％, 적어도 약 70％, 적어도 약 80％, 또는 적어도 약 90％, 또는 그 이상으로 억제한다. 본 발명의 화합물이 HCV 바이러스 복제를 억제하는지의 여부는 시험관 내 바이러스 복제 분석을 포함하여 당업계에 공지된 방법을 이용해서 결정할 수 있다.
많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 HCV NS3 프로테아제 활성과 HCV NS3 헬리카제의 효소 활성을 모두 억제한다. 본 발명의 화합물이 HCV NS3 프로테아제와 HCV NS3 헬리카제를 모두 억제하는지의 여부는 임의의 공지된 방법을 이용해서 쉽게 결정할 수 있다. 많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 HCV NS3 프로테아제와 HCV NS3 헬리카제의 효소 활성을 화합물의 부재 하에서의 HCV NS3 프로테아제와 HCV NS3 헬리카제 효소 활성에 비해 적어도 약 10％, 적어도 약 15％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 40％, 적어도 약 50％, 적어도 약 60％, 적어도 약 70％, 적어도 약 80％, 또는 적어도 약 90％, 또는 그 이상으로 억제한다.
간염 바이러스 감염의 치료
본원에 기재된 방법 및 조성물은 일반적으로 HCV 감염 치료에서 유용하다.
본 발명의 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 바이러스 로드 (load)의 감소, 혈청전환에 대한 시간 감소 (환자 혈청에서 검출가능하지 않은 바이러스), 요법에 대한 지속된 바이러스 반응 속도의 증가, 임상 결과에서 이환율 또는 사망율의 감소, 또는 질병 반응의 다른 표시자에 의해 결정할 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 임의의 하나 이상의 화합물 1-10, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량이란 바이러스 로드를 감소시키거나 요법에 대한 지속된 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 양이다.
본 발명의 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 바이러스 로드를 측정하거나 또는 간 섬유증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 HCV 감염과 관련된 파라미터, 혈청 트랜스아미나제 수준의 상승, 및 간에서의 괴사염증 활성을 측정함으로써 결정할 수 있다. 간 섬유증의 표시자는 아래에 상세하게 논의된다.
본 발명의 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 임의의 하나 이상의 화합물 1-10을 임의로 유효량의 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시태양에서, 본원에 기재된 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량이란 바이러스 역가를 검출가능하지 않은 수준, 예를 들어 혈청 mL 당 게놈 카피수 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500으로 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 실시태양에서, 본원에 기재된 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 로드를 혈청 mL 당 게놈 카피수 100 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.
일부 실시태양에서, 본원에 기재된 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 개체의 혈청에서 바이러스 역가의 1.5-로그, 2-로그, 2.5-로그, 3-로그, 3.5-로그, 4-로그, 4.5-로그, 또는 5-로그 감소를 달성하는데 효과적인 양이다.
다수의 실시태양에서, 본원에 기재된 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 지속된 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 양이며, 예를 들어, 요법 중단 후 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 또는 적어도 약 6 개월의 기간 동안 환자의 혈청에서 검출가능한 HCV RNA (예, 혈청 mL 당 게놈 카피수는 약 500 미만, 약 400 미만, 약 200 미만 또는 약 100 미만임)는 발견되지 않는다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 간 섬유증과 같은 HCV 감염과 관련된 파라미터를 측정함으로써 결정할 수 있다. 간 섬유증의 정도를 측정하는 방법은 아래에 상세하게 논의되어 있다. 일부 실시태양에서, 간 섬유증의 혈청 마커 수준은 간 섬유증의 정도를 나타낸다.
하나의 비제한적 예로서, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)의 수준은 표준 분석을 이용해서 측정한다. 일반적으로, 약 45 국제 단위 (international unit) 미만의 ALT 수준은 정상인 것으로 고려된다. 일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 ALT 수준을 혈청 ml 당 약 45 IU 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.
본원에 기재된 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 간 섬유증 마커의 혈청 수준을 비처리 개체에서의 마커 수준 또는 위약 처리 개체에 비해 적어도 약 10％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％, 적어도 약 60％, 적어도 약 65％, 적어도 약 70％, 적어도 약 75％, 또는 적어도 약 80％, 또는 그 이상으로 감소시키는데 효과적인 양이다. 혈청 마커의 측정 방법으로는 주어진 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 사용하는 면역학 기반 방법, 예를 들어 효소-연결 면역흡착 분석 (ELISA) 및 방사성 면역 분석 등을 포함한다.
많은 실시태양에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 항바이러스제의 유효량이란 상승작용성 양이다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 항바이러스제의 "상승작용성 조합" 또는 "상승작용성 양"은 HCV 감염의 치료 또는 예방 처치에 있어서 (i) 단제요법으로서 동일 투여량으로 투여될 때의 본원에 기재된 화합물의 치료 또는 예방 이익 및 (ii) 단제요법으로서 동일 투여량으로 투여될 때의 추가의 항바이러스제의 치료 또는 예방 이익의 단순한 상가적 조합으로부터 예견되거나 예상될 수 있는 치료 결과의 증가 개선보다 더 효과적인 조합 투여량이다.
일부 실시태양에서, 선택된 양의 본원에 기재된 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에는 효과적이지만, 선택된 양의 본원에 기재된 화합물 및/또는 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환에 대하여 단제요법으로 사용되는 경우에는 효과적이지 않다. 따라서, 실시태양은 (1) 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에 선택된 양의 본원에 기재된 화합물의 치료 이익을 증대시키며, 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환에 대하여 단제요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하지 않는 요법, (2) 선택된 양의 본원에 기재된 화합물이 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에 선택된 양의 추가의 항바이러스제의 치료 이익을 증대시키며, 선택된 양의 본원에 기재된 화합물이 질환에 대하여 단제요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하지 않는 요법, 및 (3) 선택된 양의 본원에 기재된 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하며, 선택된 양의 본원에 기재된 화합물 및 추가의 항바이러스제 각각은 질환에 대하여 단제요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하지 않는 요법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 항바이러스제 및 그의 문법적 등가물의 "상승작용성 유효량"은 상기 (1) 내지 (3) 중 어떤 것에 의해 포함되는 임의의 요법을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
섬유증
한 실시태양은 일반적으로 치료량의 본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는, 간 섬유증 (HCV 감염으로 인한 또는 그와 관련된 간 섬유증 형태 포함)의 치료 방법을 제공한다. 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 존재 또는 부재 하의 임의의 화합물 1-10의 유효량, 및 투여 요법은 이후 논의되는 바와 같다.
본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 이용하는 치료가 간 섬유증을 감소시키는데 효과적인지의 여부는, 간 섬유증 및 간 기능을 측정하는 널리 정립된 임의의 많은 기술에 의해 결정된다. 간 섬유증 감소는 간 생검 샘플을 분석함으로써 측정된다. 간 생검의 분석은 2가지 주요 요소, 즉 심도 및 진행중인 질환 활성의 척도로서 "등급 (grade)"에 의해 평가되는 괴사성 염증, 및 장기간의 질환 진행을 반영하는 "기 (stage)"로서 평가되는 섬유증 및 실질 또는 혈관 리모델링의 병변에 대한 평가를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246] 및 [METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20] 참조). 간 생검의 분석을 기초로 하여, 점수를 매긴다. 섬유증의 정도 및 심도를 정량적으로 평가하는 많은 표준화된 점수 시스템이 있다. 그 예로는 METAVIR, 크노델 (Knodell), 쇼이어 (Scheuer), 루드빅 (Ludwig) 및 이샤크 (Ishak) 점수 시스템이 있다.
METAVIR 점수 시스템은 섬유증 (문맥 섬유증, 중심소엽성 섬유증, 및 경화증); 괴사 (단편성 및 소엽성 괴사, 호산성 수축, 및 풍선 (ballooning) 변성); 염증 (문맥관 염증, 문맥 림프성 응집, 및 문맥 염증의 분포); 담관 변화; 및 크노델 지수 (문맥 주위 괴사, 소엽성 괴사, 문맥 염증, 섬유증, 및 총 질환 활성의 점수)를 비롯한 간 생검의 다양한 특성 분석을 기초로 한다. METAVIR 시스템에서 각 기의 정의는 다음과 같다: 점수 0: 섬유증 없음; 점수 1: 문맥관의 성상 비대, 그러나 중격 형성은 없음; 점수 2: 문맥관의 비대, 중격 형성이 드물게 있음; 점수 3: 경화증 없이 수많은 중격; 및 점수 4: 경화증.
간염 활성 지수로도 지칭되는 크노델 점수 시스템은 하기 4가지 부류의 조직학적 특징의 점수를 기초로 하여 시편을 분류한다: I. 문맥 주위 및/또는 가교성 괴사; II. 소엽내 분해 및 국소적 괴사; III. 문맥 염증; 및 IV. 섬유증. 크노델 단계 시스템에서는, 점수가 다음과 같다: 점수 0: 섬유증 없음; 점수 1: 가벼운 섬유증 (섬유성 문맥 팽창); 점수 2: 중간 정도의 섬유증; 점수 3: 중증의 섬유증 (가교성 섬유증); 및 점수 4: 경화증. 점수가 높을수록 간 조직의 손상이 더욱 심각하다 (문헌 [Knodell (1981) Hepatol. 1:431]).
쇼이어 점수 시스템에서는, 점수가 다음과 같다: 점수 0: 섬유증 없음; 점수 1: 비대된 섬유증 문맥관; 점수 2: 문맥 주위 또는 문맥-문맥 중격, 그러나 구조는 손상되지 않음; 점수 3: 구조가 붕괴된 섬유증, 그러나 명백한 경화증은 아님; 점수 4: 가능한 또는 명백한 경화증 (문헌 [Scheuer (1991) J. Hepatol. 13: 372] 참조).
이샤크 점수 시스템은 문헌 [Ishak (1995) J. Hepatol. 22: 696-699]에 기재되어 있다. 기 0: 섬유증 없음; 기 1: 일부 문맥 영역의 섬유성 팽창, 짧은 섬유성 중격이 있거나 없음; 기 2: 대부분의 문맥 영역에서 섬유성 팽창, 짧은 섬유성 중격이 있거나 없음; 기 3: 대부분의 문맥 영역에서 섬유성 팽창, 때때로 문맥-문맥 (P-P) 가교; 기 4: 문맥 영역에서 섬유성 팽창, 현저한 가교 (P-P), 및 문맥-중심 (P-C) 가교; 기 5: 현저한 가교 (P-P 및/또는) P-C), 때때로 결절 (불완전한 경화증); 기 6: 가능한 또는 명백한 경화증.
항-섬유증 치료 요법의 잇점은 또한 혈청 빌리루빈 수준, 혈청 알부민 수준, 프로트롬빈 시간, 복수의 존재 및 심도, 및 뇌병증의 존재 및 심도에서의 비정상을 기준으로 하는 다중 성분 포인트 시스템을 포함하는 차일드-퓨 (Child-Pugh) 점수 시스템을 이용하여 측정되고 평가될 수 있다. 상기 파라미터의 이상의 존재 및 심도를 기초로 하여, 환자는 임상 질환의 심도가 증가하는 3개의 카테고리, 즉 A, B, 또는 C 중 하나로 분류될 수 있다.
일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 치료요법 전후의 간 생검을 기준으로 하여 섬유증 기에서 한 단위 이상의 변화를 달성하는 양이다. 특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 METAVIR, 크노델, 쇼이어, 루드빅 또는 이샤크 점수 시스템에서 간 섬유증을 적어도 한 단위 감소시킨다.
간 기능의 이차적인 또는 간접적인 지수를 이용하여 본원에 기재된 화합물을 사용하는 치료의 효능을 평가할 수도 있다. 콜라겐의 특이적 염색 및/또는 간 섬유증의 혈청 마커를 기준으로 한 간 섬유증의 정량적인 정도의 형태계측학적 컴퓨터화 반자동식 평가도 본 발명의 치료 방법의 효능의 척도로서 측정될 수 있다. 간 기능의 이차적인 지수로는 혈청 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판 개수, 문맥압, 알부민 수준, 및 차일드-퓨 점수의 평가를 들 수 있고 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 비처리된 개체 또는 위약 처리된 개체에서의 간 기능 지수에 비해 간 기능 지수를 적어도 약 10％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％, 적어도 약 60％, 적어도 약 65％, 적어도 약 70％, 적어도 약 75％, 또는 적어도 약 80％, 또는 이보다 더 크게 증가시키는데 효과적인 양이다. 당업자라면 이러한 간 기능 지수를 표준 분석 방법을 이용하여 용이하게 측정할 수 있으며, 그러한 여러 분석 방법은 상업적으로 입수가능하고, 임상적으로 일반적으로 이용된다.
간 섬유증의 혈청 마커가 또한 본 발명의 치료 방법의 효능의 척도로서 측정될 수 있다. 간 섬유증의 혈청 마커로는 히알루로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, 제IV형 콜라겐의 7S 도메인, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드, 및 라미닌이 있고 이에 제한되지 않는다. 간 섬유증의 추가의 생화학적 마커로는 α-2-마크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글로빈, 아포지단백질 A, 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제가 있다.
본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 비처리된 개체 또는 위약 처리된 개체에서의 간 섬유증 마커의 혈청 수준에 비해 상기 마커 수준을 적어도 약 10％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％, 적어도 약 60％, 적어도 약 65％, 적어도 약 70％, 적어도 약 75％, 또는 적어도 약 80％, 또는 이보다 더 크게 감소시키는데 효과적인 양이다. 당업자라면 이러한 간 섬유증의 혈청 마커를 표준 분석 방법을 이용하여 용이하게 측정할 수 있으며, 그러한 많은 분석 방법은 상업적으로 입수가능하고, 임상적으로 일반적으로 이용된다. 혈청 마커를 측정하는 방법으로는 주어진 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 이용하는 면역학 기반 방법, 예를 들어 효소-연결된 면역흡착 분석 (ELISA), 방사성 면역 분석 등을 포함한다.
인터페론 수용체 작용제 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)를 사용하는 치료의 효능을 평가하기 위해 간 기능 보유에 대한 정량적인 시험을 또한 이용할 수 있다. 그 예로는 인도시아닌 그린 (ICG) 청소율, 갈락토스 제거 용적 (GEC), 아미노피린 호흡 검사 (ABT), 안티피린 청소율, 모노에틸글리신-자일리디드 (MEG-X) 청소율, 및 카페인 청소율이 있다.
본원에 사용된 "간 경화증과 관련된 합병증"은 비대상성 (decompensated) 간 질환의 후유증, 즉, 간 섬유증의 발병 이후에 그 결과로서 발생하는 장애를 나타내며, 그 예로는 복수 발생, 정맥류 출혈, 문맥 고혈압, 황달, 진행성 간 기능 부전, 뇌병증, 간세포암종, 간 이식을 요하는 간 기능 부전, 및 간 관련 사망이 있고 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 비처리된 개체 또는 위약-처리된 개체에 비해 간 경화증과 관련된 질환의 발병율 (예를 들어 개체가 병에 걸릴 가능성)을 적어도 약 10％, 적어도 약 20％, 적어도 약 25％, 적어도 약 30％, 적어도 약 35％, 적어도 약 40％, 적어도 약 45％, 적어도 약 50％, 적어도 약 55％, 적어도 약 60％, 적어도 약 65％, 적어도 약 70％, 적어도 약 75％, 또는 적어도 약 80％, 또는 이보다 더 크게 감소시키는데 효과적인 양이다.
본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 이용하는 치료가 간 경화증과 관련된 질환의 발병율을 감소시키는데 효과적인지의 여부는 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
간 섬유증의 감소는 간 기능을 증진시킨다. 따라서, 실시태양은 일반적으로 본원에 기재된 치료 유효량의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 투여하는 것을 수반하는 간 기능을 증진시키는 방법을 제공한다. 간 기능은 단백질, 예를 들어 혈청 단백질 (예, 알부민, 응고 인자, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐 트랜스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 및 내장 및 문맥 혈류역학을 비롯한 혈류역학적 기능 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
간 기능이 증가되는지의 여부는 잘 확립된 간 기능 검사를 이용하여 당업자가 용이하게 평가할 수 있다. 따라서, 간 기능 마커, 예컨대 알부민, 알칼리 포스파타제, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제, 빌리루빈 등의 합성은 표준 면역학적 및 효소 분석을 이용하여 혈청 중 상기 마커의 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 내장 순환 및 문맥 혈류역학은 표준 방법을 이용하여 문맥 쐐기압 및/또는 저항에 의해 측정될 수 있다. 대사 기능은 혈청 중 암모니아 수준을 측정함으로써 측정될 수 있다.
간에서 정상적으로 분비된 혈청 단백질이 정상 범위에 있는지의 여부는 표준 면역학적 및 효소 분석을 이용하여 상기 단백질의 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다. 당업자는 상기 혈청 단백질의 정상 수준을 알고 있다. 비제한적인 예를 아래에 제시한다. 알라닌 트랜스아미나제의 정상 수준은 약 45 IU /㎖ 혈청이다. 아스파르테이트 트랜스아미나제의 정상 범위는 약 5 내지 약 40 유닛/ℓ 혈청이다. 빌리루빈은 표준 분석에 의해 측정된다. 정상 빌리루빈 수준은 보통 약 1.2 mg/dL 미만이다. 혈청 알부민 수준은 표준 분석에 의해 측정된다. 혈청 알부민의 정상 수준은 약 35 내지 약 55 g/L이다. 프로트롬빈 시간의 연장은 표준 분석에 의해 측정된다. 정상 프로트롬빈 시간은 대조군보다 약 4초 미만까지 더 길다.
본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 간 기능을 적어도 약 10％, 적어도 약 20％, 적어도 약 30％, 적어도 약 40％, 적어도 약 50％, 적어도 약 60％, 적어도 약 70％, 적어도 약 80％, 또는 이보다 더 크게 증가시키는데 효과적인 양이다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 간 기능의 혈청 마커의 상승된 수준을 적어도 약 10％, 적어도 약 20％, 적어도 약 30％, 적어도 약 40％, 적어도 약 50％, 적어도 약 60％, 적어도 약 70％, 적어도 약 80％, 또는 이보다 더 크게 감소시키는데, 또는 간 기능의 혈청 마커의 수준을 정상 범위 내로 감소시키는데 효과적인 양이다. 본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 또한 간 기능의 혈청 마커의 감소된 수준을 적어도 약 10％, 적어도 약 20％, 적어도 약 30％, 적어도 약 40％, 적어도 약 50％, 적어도 약 60％, 적어도 약 70％, 적어도 약 80％, 또는 이보다 더 크게 증가시키는데, 또는 간 기능의 혈청 마커의 수준을 정상 범위 내로 증가시키는데 효과적인 양이다.
투여량, 제형, 및 투여 경로
본 발명의 방법에서, 활성제(들) (예, 본원에 기재된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제)는 목적하는 치료 효과를 달성할 수 있는 임의의 편리한 수단을 이용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 따라서, 활성제는 치료 투여를 위한 다양한 제제에 혼입될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 작용제는 적절한 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합함으로써 제약 조성물로 제제화될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제제화될 수 있다.
제제
상기 논의된 활성제(들) (예를 들어, 하기 표 1-2에 나타낸 화합물 1-10)는 널리 공지된 시약 및 방법을 이용하여 제제화될 수 있다. 조성물은 제약상 허용되는 부형제(들)와 함께 제제화될 수 있다. 매우 다양한 제약상 허용되는 부형제가 당업계에 공지되어 있으므로, 본원에서 상세하게 논의될 필요는 없다. 제약상 허용되는 부형제는 다양한 간행물, 예를 들어 문헌 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins], [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins] 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]에 충분히 기재되어 있다.
제약상 허용되는 부형제, 예컨대 비히클, 어쥬번트, 담체 또는 희석제는 공개적으로 용이하게 입수가능하다. 또한, 제약상 허용되는 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정화제, 습윤제 등 또한 대중적으로 용이하게 입수가능하다.
일부 실시태양에서, 제제는 수성 완충액 중에서 제제화된다. 적합한 수성 완충액으로는 5 mM 내지 100 mM의 다양한 농도의 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충액을 들 수 있고 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, 수성 완충액은 등장성 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약으로는 염화나트륨 및 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등이 있고 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, 수성 완충액은 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80을 추가로 포함한다. 임의로, 제제는 보존제를 더 포함할 수 있다. 적합한 보존제로는 벤질 알콜, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등이 있고 이에 제한되지 않는다. 여러 경우, 제제는 약 4℃에서 저장된다. 제제는 또한 동결건조될 수 있으며, 이 경우에는 일반적으로 동결보호제, 예컨대 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 만니톨 등을 포함한다. 동결건조 제제는 심지어 주위 온도에서도 장기간 동안 저장될 수 있다.
따라서, 활성제의 투여는 경구, 구강, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 경피, 기관내 투여 등의 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 다수의 실시태양에서, 투여는 볼러스 주사, 예를 들어 피하 볼러스 주사, 근육내 볼러스 주사 등에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 비경구 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사 투여가 바람직하다.
한 실시태양의 제약 조성물의 피하 투여는 표준 방법 및 장치, 예를 들어 주사기, 피하 주사 포트 전달 시스템 등을 이용하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 3,547,119, 4,755,173, 4,531,937, 4,311,137 및 6,017,328을 참조한다. 피하 주사 포트와 상기 포트를 통해 환자에게 본 실시태양의 제약 조성물을 투여하기 위한 장치의 조합은 본원에서 "피하 주사 포트 전달 시스템"으로 지칭된다. 다수의 실시태양에서, 피하 투여는 주사기에 의한 볼러스 전달에 의해 이루어진다.
제약 투여 형태에서, 활성제는 그들의 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있거나, 또한 단독으로 또는 다른 제약 활성 화합물과 적절하게 회합되거나 조합되어 투여될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
경구용 제제의 경우, 활성제는 단독으로, 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 만드는 적절한 첨가제, 예를 들어 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 및 경우에 따라, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제 및 향미제와의 조합물로서 투여될 수 있다.
활성제는 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 오일 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 중에, 경우에 따라, 통상적인 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 주사용 제제로 제제화될 수 있다.
또한, 활성제는 다양한 베이스, 예컨대 유화 베이스 또는 수용성 베이스와 혼합함으로써 좌약으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 좌약을 통해 직장으로 투여될 수 있다. 좌약은 체온에서는 용융되나 실온에서는 고화되는 비히클, 예컨대 코코아 버터, 카르보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
경구 또는 직장 투여를 위한 단위 투여 형태, 예컨대 시럽, 엘릭시르 및 현탁액은, 티스푼 양, 테이블스푼 양, 정제 또는 좌약과 같은 각각의 투여 단위가 하나 이상의 억제제를 함유하는 소정량의 조성물을 함유하도록 제공될 수 있다. 마찬가지로, 주사 또는 정맥내 투여를 위한 단위 투여 형태는 멸균수, 보통 염수 또는 또다른 제약상 허용되는 담체 중의 용액으로서 조성물 중에 억제제(들)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단위 투여 형태"는 인간 및 동물 대상에 대한 단위 투여에 적합한 물리적으로 구별된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 계산된 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 신규 단위 투여 형태에 대한 구체적인 사항은 사용되는 특정 화합물, 달성하고자 하는 효과, 및 숙주에서 각 화합물과 관련된 약동학에 따라 달라진다.
비히클, 어쥬번트, 담체 또는 희석제와 같은 제약상 허용되는 부형제는 공중에게 용이하게 이용가능하다. 더욱이, pH 조정제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 제약상 허용되는 보조 물질은 공중에게 이용가능하다.
다른 항바이러스제 또는 항섬유증제
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 방법은 일부 실시태양에서 본원에 기재된 화합물인 NS3 억제제 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제(들)을 투여함으로써 수행될 것이다.
일부 실시태양에서, 상기 방법은 하나 이상의 인터페론 수용체 작용제(들)의 투여를 추가로 포함한다. 인터페론 수용체 작용제는 상기 설명한 바 있다.
다른 실시태양에서, 상기 방법은 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체의 투여를 추가로 포함한다. 피르페니돈 및 피르페니돈 유사체는 상기 기재되어 있다.
조합 요법에 사용하기 적합한 추가의 항바이러스제는 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 유사체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비제한적인 예는 아지도티미딘 (AZT) (지도부딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시이노신 (DDI) (디다노신), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시시티딘 (DDC) (디데옥시시티딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T) (스타부딘), 및 그의 유사체 및 유도체; 콤비비르; 아바카비르; 아데포비르 디폭실; 시도포비르; 리바비린; 리바비린 유사체 등을 포함한다.
일부 실시태양에서, 방법은 리바비린의 투여를 추가로 포함한다. 리바비린, 즉, 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드 (아이씨엔 파마슈티칼스, 인크. (ICN Pharmaceuticals, Inc., 미국 캘리포니아주 코스타 메사)로부터 입수가능함)는 문헌 [Merck Index, compound No. 8199, Eleventh Edition]에 기재되어 있다. 그의 제조 및 제제화는 미국 특허 4,211,771에 기재되어 있다. 일부 실시태양은 또한 리바비린 유도체의 사용을 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 6,277,830 참조). 리바비린은 캡슐 또는 정제 형태로 경구로, 또는 인터페론 수용체 작용제와 동일하거나 상이한 투여형으로 동일하거나 상이한 경로로 투여될 수 있다. 물론, 비내 스프레이에 의해, 경피로, 정맥 내로, 좌약에 의해, 서방 투여 형태 등과 같은, 시판되는 두 의약의 다른 투여 방식이 고려된다. 활성 성분을 파괴하지 않으면서 적절한 투여량이 전달되는 한 어떠한 형태의 투여도 가능할 것이다.
일부 실시태양에서, NS3 억제제 화합물 치료의 전체 과정 동안 추가의 항바이러스제가 투여된다. 다른 실시태양에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료와 중복되는 기간 동안 투여되고, 예를 들어, 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작하기 전에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝날 수 있거나; 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작한 후에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료가 끝난 후에 끝날 수 있거나; 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작한 후 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝날 수 있거나; 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작하기 전에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료가 끝난 후에 끝날 수 있다.
치료 방법
단일 요법
본원에 기재된 NS3 억제제 화합물은 HCV 질환에 대한 급성 또는 만성 요법에서 사용될 수 있다. 많은 실시태양에서, NS3 억제제 화합물은 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 적어도 1년 동안 투여되고, 보다 긴 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. NS3 억제제 화합물은 1일 5회, 1일 4회, tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월 3회, 또는 1개월 1회 투여될 수 있다. 다른 실시태양에서, NS3 억제제 화합물은 연속 주입으로서 투여된다.
많은 실시태양에서, 실시태양의 NS3 억제제 화합물은 경구로 투여된다.
환자에서 HCV 질환의 치료를 위한 상기한 방법과 관련하여, 본원에 기재된 NS3 억제제 화합물은 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg 환자 체중/일의 투여량으로 1일 1 내지 5회 분할 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시태양에서, NS3 억제제 화합물은 약 0.5 mg 내지 약 75 mg/kg 환자 체중/일의 투여량으로 1일 1 내지 5회 분할 용량으로 투여된다.
담체 물질과 배합되어 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 수 있다. 전형적인 제약 제제는 약 5％ 내지 약 95％ 활성 성분 (w/w)을 함유할 수 있다. 다른 실시태양에서, 제약 제제는 약 20％ 내지 약 80％ 활성 성분을 함유할 수 있다.
당업자는 용량 수준이 특정 NS3 억제제 화합물, 증상의 심도 및 부작용에 대한 대상의 감수성의 함수로서 변할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 주어진 NS3 억제제 화합물에 대한 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 바람직한 수단은 주어진 인터페론 수용체 작용제의 생리학상 효능을 측정하는 것이다.
많은 실시태양에서, NS3 억제제 화합물의 다수 용량이 투여된다. 예를 들어, NS3 억제제 화합물은 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 1개월 1회, 1개월 2회, 1개월 3회, 격주로 (qow), 1주 1회 (qw), 1주 2회 (biw), 1주 3회 (tiw), 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 격일로 (qod), 매일 (qd), 1일 2회 (qid), 또는 1일 3회 (tid) 투여된다.
리바비린과의 조합 요법
일부 실시태양에서, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 리바비린을 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 리바비린은 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg 또는 약 1200 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물 치료의 목적하는 과정의 지속기간 동안 환자에게 치료 유효량의 리바비린을 동시 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물 치료의 목적하는 과정의 지속기간 동안 환자에게 약 800 mg 내지 약 1200 mg 리바비린을 경구로 매일 동시 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다. 또다른 실시태양에서, 임의의 상기한 방법은 환자에게 (a) 환자의 체중이 75 kg 미만인 경우 1000 mg 리바비린을 경구로 매일 또는 (b) 환자의 체중이 75 kg 이상인 경우 1200 mg 리바비린을 경구로 매일 동시 투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있고, 여기서 리바비린의 1일 투여량은 NS3 억제제 화합물 치료의 목적하는 과정의 지속기간 동안 임의로 2회 용량으로 분할된다.
레보비린과의 조합 요법
일부 실시태양에서, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 레보비린을 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 레보비린은 일반적으로 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 gm, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg/일, 또는 약 10 mg/kg 체중/일의 양으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 레보비린은 NS3 억제제 화합물 치료의 목적하는 과정 동안 약 400, 약 800, 약 1000 또는 약 1200 mg/일의 투여량으로 경구로 투여된다.
비라미딘과의 조합 요법
일부 실시태양에서, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 비라미딘을 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 비라미딘은 일반적으로 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 gm, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg/일, 또는 약 10 mg/kg 체중/일의 양으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 비라미딘은 NS3 억제제 화합물 치료의 목적하는 과정 동안 약 800 또는 약 1600 mg/일의 투여량으로 경구로 투여된다.
α- 글루코시다제 억제제와의 조합 요법
적합한 α-글루코시다제 억제제는 미국 특허 출원 공개 2004/0110795에 개시된 이미노 당의 긴-알킬쇄 유도체를 포함하는 임의의 상기한 이미노-당; 소포체-연결 α-글루코시다제의 억제제; 막 결합 α-글루코시다제의 억제제; 미글리톨 (글리셋 (Glyset)(등록상표)), 및 그의 활성 유도체, 및 유사체; 및 아카르보스 (프레코스 (Precose)(등록상표)), 및 그의 활성 유도체, 및 유사체를 포함한다.
많은 실시태양에서, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안 투여되고 보다 긴 기간에 걸쳐 투여될 수 있는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공하고, 이들은 보다 긴 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
α-글루코시다제 억제제는 1일 5회, 1일 4회, tid (1일 3회), bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월 3회, 또는 1개월 1회 투여될 수 있다. 다른 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 연속 주입으로서 투여된다.
많은 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 경구로 투여된다.
플라비바이러스 감염의 치료, HCV 감염의 치료, 및 HCV 감염의 결과로서 발생하는 간 섬유증의 치료를 위한 상기한 방법과 관련하여, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 환자에게 약 10 mg/일 내지 약 600 mg/일의 투여량으로 분할 용량으로, 예를 들어, 약 10 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 30 mg/일 내지 약 60 mg/일, 약 60 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 75 mg/일 내지 약 90 mg/일, 약 90 mg/일 내지 약 120 mg/일, 약 120 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 180 mg/일, 약 180 mg/일 내지 약 210 mg/일, 약 210 mg/일 내지 약 240 mg/일, 약 240 mg/일 내지 약 270 mg/일, 약 270 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 300 mg/일 내지 약 360 mg/일, 약 360 mg/일 내지 약 420 mg/일, 약 420 mg/일 내지 약 480 mg/일, 또는 약 480 mg 내지 약 600 mg/일로 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다.
일부 실시태양에서, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 약 10 mg의 투여량으로 1일 3회 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 일부 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 약 15 mg의 투여량으로 1일 3회 투여된다. 일부 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 약 20 mg의 투여량으로 1일 3회 투여된다. 일부 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 약 25 mg의 투여량으로 1일 3회 투여된다. 일부 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 약 30 mg의 투여량으로 1일 3회 투여된다. 일부 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 약 40 mg의 투여량으로 1일 3회 투여된다. 일부 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 약 50 mg의 투여량으로 1일 3회 투여된다. 일부 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 약 100 mg의 투여량으로 1일 3회 투여된다. 일부 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 개체가 체중이 60 kg 이하인 경우에 약 75 mg/일 내지 약 150 mg/일의 투여량으로 2 또는 3회 분할 용량으로 투여된다. 일부 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제는 개체가 체중이 60 kg 이상인 경우에 약 75 mg/일 내지 약 300 mg/일의 투여량으로 2 또는 3회 분할 용량으로 투여된다.
담체 물질과 배합되어 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분 (예를 들어, α-글루코시다제 억제제)의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 수 있다. 전형적인 제약 제제는 약 5％ 내지 약 95％의 활성 성분 (w/w)을 함유할 수 있다. 다른 실시태양에서, 제약 제제는 약 20％ 내지 약 80％의 활성 성분을 함유할 수 있다.
당업자는 용량 수준이 특정 α-글루코시다제 억제제, 증상의 심도 및 부작용에 대한 대상의 감수성의 함수로서 변할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 주어진 α-글루코시다제 억제제에 대한 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 전형적인 수단은 주어진 활성제의 생리학상 효능을 측정하는 것이다.
많은 실시태양에서, α-글루코시다제 억제제의 다수 용량이 투여된다. 예를 들어, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 1개월 1회, 1개월 2회, 1개월 3회, 격주로 (qow), 1주 1회 (qw), 1주 2회 (biw), 1주 3회 (tiw), 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 격일로 (qod), 매일 (qd), 1일 2회 (qid), 또는 1일 3회 (tid)로 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다
티모신 -α 와의 조합 요법
일부 실시태양에서, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 티모신-α을 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 티모신-α (자닥신 (Zadaxin)™)는 일반적으로 피하 주사에 의해 투여된다. 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 치료의 목적하는 과정 동안 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로, 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 많은 실시태양에서, 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 치료의 목적하는 과정 동안 1주 2회 투여된다. 티모신-α의 유효 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg이다. 특정 실시태양에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.
티모신-α는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 한 실시태양에서, 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 치료의 목적하는 과정 동안 투여된다.
인터페론(들)과의 조합 요법
많은 실시태양에서, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 인터페론 수용체 작용제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 본원에 기재된 화합물 및 타입 I 또는 III 인터페론 수용체 작용제는 본원에 기재된 치료 방법에서 동시 투여된다. 본원에서 사용하기 위해 적합한 타입 I 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-α (IFN-α)를 포함한다. 특정 실시태양에서, 인터페론-α는 PEG화된 인터페론-α이다. 다른 특정 실시태양에서, 인터페론-α는 컨센서스 인터페론, 예를 들어 인퍼겐 (INFERGEN)(등록상표) 인터페론 알파콘-1이다. 또다른 실시태양에서, 인터페론-α는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 인터페론이다.
IFN-α의 유효 투여량은 약 3 ㎍ 내지 약 27 ㎍, 약 3 MU 내지 약 10 MU, 약 90 ㎍ 내지 약 180 ㎍, 또는 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍이다. 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α의 유효 투여량은 약 3 ㎍, 약 6 ㎍, 약 9 ㎍, 약 12 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍, 약 21 ㎍, 약 24 ㎍, 약 27 ㎍, 또는 약 30 ㎍의 약물/용량을 포함한다. IFN-α2a 및 IFN-α2b의 유효 투여량은 3백만 단위 (MU) 내지 10 MU/용량이다. 페가시스 (PEGASYS) (등록상표) PEG화된 IFN-α2a의 유효 투여량은 약 90 ㎍ 내지 270 ㎍, 또는 약 180 ㎍의 약물/용량의 양을 함유한다. 페그-인트론 (PEG-INTRON) (등록상표) PEG화된 IFN-α2b의 유효 투여량은 약 0.5 ㎍ 내지 3.0 ㎍의 약물/kg 체중/용량의 양을 함유한다. PEG화된 컨센서스 인터페론 (PEG-CIFN)의 유효 투여량은 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍, 또는 약 27 ㎍ 내지 약 60 ㎍, 또는 약 45 ㎍의 CIFN 아미노산 중량/PEG-CIFN의 용량의 양을 함유한다. 모노PEG (30 kD, 선형)화된 CIFN의 유효 투여량은 약 45 ㎍ 내지 약 270 ㎍, 또는 약 60 ㎍ 내지 약 180 ㎍, 또는 약 90 ㎍ 내지 약 120 ㎍의 약물/용량의 양을 함유한다. IFN-α는 매일, 격일로, 1주 1회, 1주 3회, 격주로, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
많은 실시태양에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 및/또는 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 적어도 1년 동안 투여되고, 보다 긴 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 투여 요법은 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시태양은 목적하는 투여량의 IFN-α가 목적하는 치료 지속기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달 볼러스 전달에 의해 환자에게 피하로 투여되거나, 또는 실질적으로 연속적인 또는 연속적인 전달에 의해 매일 환자에게 피하로 투여되는, 임의의 상기 설명된 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 목적하는 투여량의 PEG화된 IFN-α (PEG-IFN-α)가 목적하는 치료 지속기간 동안 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달 볼러스 전달에 의해 환자에게 피하로 투여되는 임의의 상기 방법을 실시할 수 있다.
다른 실시태양에서, NS3 억제제 화합물 및 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 실시태양의 치료 방법에서 동시 투여된다. 본원에서 사용하기에 적합한 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-γ (IFN-γ)를 포함한다.
IFN-γ의 유효 투여량은 환자의 체격에 따라 약 0.5 ㎍/㎡ 내지 약 500 ㎍/㎡, 보통 약 1.5 ㎍/㎡ 내지 200 ㎍/㎡일 수 있다. 상기 활성은 106 국제 단위 (U)/50 ㎍의 단백질을 기초로 한 것이다. IFN-γ는 매일, 격일로, 1주 3회, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
중요한 특정 실시태양에서, IFN-γ는 약 25 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 또는 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 단위 투여 형태로 개체에게 투여된다. 중요한 특정 실시태양에서, 용량은 약 200 ㎍ IFN-γ이다. 중요한 많은 실시태양에서, IFN-γ1b가 투여된다.
투여량이 200 ㎍ IFN-γ/용량인 경우에, IFN-γ/체중의 양 (체중은 약 45 kg 내지 약 135 kg인 것으로 가정) 약 4.4 ㎍ IFN-γ/kg 체중 내지 약 1.48 ㎍ IFN-γ/kg 체중의 범위이다.
대상 개체의 체표면적은 일반적으로 약 1.33 ㎡ 내지 약 2.50 ㎡이다. 따라서, 많은 실시태양에서, IFN-γ 투여량은 약 150 ㎍/㎡ 내지 약 20 ㎍/㎡이다. 예를 들어, IFN-γ 투여량은 약 20 ㎍/㎡ 내지 약 30 ㎍/㎡, 약 30 ㎍/㎡ 내지 약 40 ㎍/㎡, 약 40 ㎍/㎡ 내지 약 50 ㎍/㎡, 약 50 ㎍/㎡ 내지 약 60 ㎍/㎡, 약 60 ㎍/㎡ 내지 약 70 ㎍/㎡, 약 70 ㎍/㎡ 내지 약 80 ㎍/㎡, 약 80 ㎍/㎡ 내지 약 90 ㎍/㎡, 약 90 ㎍/㎡ 내지 약 100 ㎍/㎡, 약 100 ㎍/㎡ 내지 약 110 ㎍/㎡, 약 110 ㎍/㎡ 내지 약 120 ㎍/㎡, 약 120 ㎍/㎡ 내지 약 130 ㎍/㎡, 약 130 ㎍/㎡ 내지 약 140 ㎍/㎡, 또는 약 140 ㎍/㎡ 내지 약 150 ㎍/㎡이다. 일부 실시태양에서, 투여량 범위는 약 25 ㎍/㎡ 내지 약 100 ㎍/㎡이다. 다른 실시태양에서, 투여량 범위는 약 25 ㎍/㎡ 내지 약 50 ㎍/㎡이다.
일부 실시태양에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제는 제1 투여 요법, 이어서 제2 투여 요법에서 투여된다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 제1 투여 요법 ("유도 요법"으로도 칭함)은 일반적으로 보다 고투여량의 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 투여를 수반한다. 예를 들어, 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α (CIFN)의 경우에, 제1 투여 요법은 약 9 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍, 또는 약 27 ㎍의 CIFN을 투여하는 것을 포함한다. 제1 투여 요법은 단일 투여 처리, 또는 적어도 2회 이상의 투여 처리를 포함할 수 있다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 제1 투여 요법제는 매일, 격일로, 1주 3회, 격주로, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 제1 투여 요법제는 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 또는 적어도 약 12주일 수 있는 제1 기간 동안 투여된다.
타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 제2 투여 요법 ("유지 투여"로도 칭함)은 일반적으로 보다 소량의 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 투여를 수반한다. 예를 들어, CIFN의 경우에, 제2 투여 요법은 CIFN을 적어도 약 3 ㎍, 적어도 약 9 ㎍, 적어도 약 15 ㎍, 또는 적어도 약 18 ㎍의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 투여 요법은 단일 투여 처리, 또는 적어도 2회 이상의 투여 처리를 포함할 수 있다.
타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 제2 투여 요법제는 매일, 격일로, 1주 3회, 격주로, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
일부 실시태양에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 "유도"/"유지" 투여 요법제가 투여되는 경우에, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 (예를 들어, IFN-γ)의 "프라이밍 (priming)" 투여가 포함된다. 상기 실시태양에서, IFN-γ는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 사용한 치료의 개시 전에 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일 동안 투여된다. 상기 기간은 "프라이밍" 기로서 언급된다.
상기 실시태양 중 일부에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 사용하는 치료의 전체 기간 내내 계속된다. 다른 실시태양에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 사용하는 치료의 종료 전에 중단된다. 상기 실시태양에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제를 사용하는 치료의 총 시간 ("프라이밍" 기 포함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 또 다른 실시태양에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 일단 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 치료가 시작되면 중단된다.
다른 실시태양에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제는 단일 투여 요법으로 투여된다. 예를 들어, CIFN의 경우에, CIFN의 용량은 일반적으로 약 3 ㎍ 내지 약 15 ㎍, 또는 약 9 ㎍ 내지 약 15 ㎍이다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 용량은 일반적으로 매일, 격일로, 1주 3회, 격주로, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 실질적으로 연속적으로 투여된다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 용량은 예를 들어 적어도 약 24주 내지 적어도 약 48주, 또는 그 이상일 수 있는 기간 동안 투여된다.
일부 실시태양에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 단일 투여 요법제가 투여되는 경우에, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 (예를 들어, IFN-γ)의 "프라이밍" 용량이 포함된다. 상기 실시태양에서, IFN-γ는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 사용하는 치료의 시작 전에 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일 동안 투여된다. 상기 기간은 "프라이밍" 기로서 언급된다. 상기 실시태양 중 일부에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 사용하는 치료의 전체 기간 내내 계속된다. 다른 실시태양에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 사용하는 치료의 종료 전에 중단된다. 상기 실시태양에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제를 사용하는 치료의 총 시간 ("프라이밍" 기 포함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 또 다른 실시태양에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 치료는 일단 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 치료가 개시되면 중단된다.
추가의 실시태양에서, NS3 억제제 화합물, 타입 I 또는 III 인터페론 수용체 작용제, 및 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 본원에 기재된 방법에서 치료의 목적하는 지속기간 동안 동시 투여된다. 일부 실시태양에서, NS3 억제제 화합물, 인터페론-α, 및 인터페론-γ는 본원에 기재된 방법에서 치료의 목적하는 지속기간 동안 동시 투여된다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 환자에서 HCV 감염의 치료에 효과적인 양의 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제, 타입 II 인터페론 수용체 작용제, 및 NS3 억제제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시태양은 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 IFN-α, IFN-γ, 및 NS3 억제제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양은 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 컨센서스 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 억제제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 실시태양의 방법에서 사용하기에 적합한 유효량의 컨센서스 인터페론 (CIFN) 및 IFN-γ는 1 ㎍ CIFN:10 ㎍ IFN-γ의 투여량비로 제공되고, 여기서 CIFN 및 IFN-γ는 모두 비PEG화되고 비글리코실화된 물질종이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 약물/인퍼겐(등록상표) 용량을 함유하는 인퍼겐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물/IFN-γ 용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HCV 감염의 치료에서 유효량의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 약물/인퍼겐(등록상표) 용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 약물/IFN-γ 용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HCV 감염의 치료에서 유효량의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1 ㎍의 약물/인퍼겐(등록상표) 용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍ 약물/IFN-γ 용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자의 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 9 ㎍의 약물/인퍼겐(등록상표) 용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 90 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 약물/IFN-γ 용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자의 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 30 ㎍의 약물/인퍼겐(등록상표) 용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 200 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물/IFN-γ 용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자의 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 CIFN 아미노산 중량/PEG-CIFN 용량의 양을 함유하는 PEG화된 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물/주의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1주 투여량을 분할 용량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자의 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 PEG화된 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 CIFN 아미노산 중량/PEG-CIFN 용량의 양을 함유하는 PEG화된 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물/주의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1주 투여량을 분할 용량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 PEG화된 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다 .
일반적으로, 실시태양의 방법에서 사용하기에 적합한 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 1백만 단위 (MU) IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c : 30 ㎍ IFN-γ의 투여량비로 제공되고, 여기서 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 모두 비PEG화되고 비글리코실화된 물질종이다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1 MU 내지 약 20 MU의 약물/IFN-α 2a, 2b 또는 2c 용량의 양을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 30 ㎍ 내지 약 600 ㎍의 약물/IFN-γ 용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 3 MU의 약물/IFN-α 2a, 2b 또는 2c 용량의 양을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 100 ㎍의 약물/IFN-γ 용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 10 MU의 약물/IFN-α 2a, 2b 또는 2c 용량의 양을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 300 ㎍의 약물/IFN-γ 용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 약물/페가시스(등록상표) 용량의 양을 함유하는 페가시스(등록상표)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물/주의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1주 투여량을 분할 용량으로 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 180 ㎍의 약물/페가시스(등록상표) 용량의 양을 함유하는 페가시스(등록상표)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물/주의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1주 투여량을 분할 용량으로 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍의 약물/kg 체중/페그-인트론(등록상표) 용량의 양을 함유하는 페그-인트론(등록상표)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물/주의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1주 투여량을 분할 용량으로 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 페그-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1.5 ㎍의 약물/kg 체중/페그-인트론(등록상표) 용량의 양을 함유하는 페그-인트론(등록상표)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물/주의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1주 투여량을 분할 용량으로 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 페그-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α, 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨 (Actimmune)(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 25 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 200 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여되는 25 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여되는 200 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α, 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α, 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다. 상기 실시태양에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 HCV에 감염된 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10일마다 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b를 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 요법의 지속기간이 48주인 임의의 상기한 방법을 제공한다.
NS3 억제제, 타입 I 인터페론 수용체 작용제 (예를 들어, IFN-α), 및 타입 II 인터페론 수용체 작용제 (예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 것을 포함하는 임의의 상기한 방법은 유효량의 TNF-α 길항제 (예를 들어, 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체 이외의 다른 TNF-α 길항제)의 투여에 의해 개선시킬 수 있다. 상기 조합 요법에서 사용하기에 적합한 예시적인 비제한적인 TNF-α 길항제는 엔브렐 (ENBREL)(등록상표), 레미케이드 (REMICADE)(등록상표), 및 후미라 (HUMIRA)™를 포함한다.
하나의 실시태양은 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg의 엔브렐(등록상표)/용량의 양을 함유하는 엔브렐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 격월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 엔브렐(등록상표); 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg/레미케이드(등록상표) 용량의 양으로 함유하는 레미케이드(등록상표)의 투여량을 정맥 내로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 격월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 레미케이드(등록상표), 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg/후미라™ 용량의 양으로 함유하는 후미라™의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 격월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 후미라™, 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
피르페니돈과의 조합 요법
많은 실시태양에서, 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 일부 실시태양에서, NS3 억제제 화합물, 하나 이상의 인터페론 수용체 작용제(들), 및 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 실시태양의 치료 방법에서 동시 투여된다. 특정 실시태양에서, NS3 억제제 화합물, 타입 I 인터페론 수용체 작용제, 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)가 동시 투여된다. 다른 실시태양에서, NS3 억제제 화합물, 타입 I 인터페론 수용체 작용제, 타입 II 인터페론 수용체 작용제, 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)가 동시 투여된다. 본 발명에서 사용하기 적합한 타입 I 인터페론 수용체 작용제는 임의의 IFN-α, 예를 들어 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1, 및 PEG화된 IFN-α, 예를 들어 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 및 PEG화된 컨센서스 인터페론, 예를 들어 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 인터페론을 포함한다. 본 발명에서 사용하기 적합한 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-γ를 포함한다.
피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 1개월 1회, 1개월 2회, 1개월 3회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 매일, 또는 1일 1회 내지 1일 5회의 1일 분할 용량으로 투여될 수 있다.
피르페니돈 또는 특정 피르페니돈 유사체의 유효 투여량은 경구로 매일 1 내지 5회의 분할 용량으로 투여되는, 약 5 mg/kg/일 내지 약 125 mg/kg/일의 중량 기준 투여량, 또는 약 400 mg 내지 약 3600 mg/일, 또는 약 800 mg 내지 약 2400 mg/일, 또는 약 1000 mg 내지 약 1800 mg/일, 또는 약 1200 mg 내지 약 1600 mg/일의 고정 투여량을 포함한다. 섬유증 질환의 치료에 사용하기에 적합한 피르페니돈 및 특정 피르페니돈 유사체의 다른 용량 및 제제는 미국 특허 5,310,562; 5,518,729; 5,716,632; 및 6,090,822에 기재되어 있다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물 치료의 목적하는 과정의 지속기간 동안 환자에게 치료 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 동시 투여하는 것을 포함하도록 변형된, 상기한 임의의 방법을 제공한다.
TNF -α 길항제와의 조합 요법
많은 실시태양에서, 방법은 HCV 감염의 치료를 위한 조합 요법에서 유효량의 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 TNF-α 길항제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다.
TNF-α 길항제의 유효 투여량은 0.1 ㎍ 내지 40 mg, 예를 들어, 약 0.1 ㎍ 내지 약 0.5 ㎍/용량, 약 0.5 ㎍ 내지 약 1.0 ㎍/용량, 약 1.0 ㎍/용량 내지 약 5.0 ㎍/용량, 약 5.0 ㎍ 내지 약 10 ㎍/용량, 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍/용량, 약 20 ㎍/용량 내지 약 30 ㎍/용량, 약 30 ㎍/용량 내지 약 40 ㎍/용량, 약 40 ㎍/용량 내지 약 50 ㎍/용량, 약 50 ㎍/용량 내지 약 60 ㎍/용량, 약 60 ㎍/용량 내지 약 70 ㎍/용량, 약 70 ㎍ 내지 약 80 ㎍/용량, 약 80 ㎍/용량 내지 약 100 ㎍/용량, 약 100 ㎍ 내지 약 150 ㎍/용량, 약 150 ㎍ 내지 약 200 ㎍/용량, 약 200 ㎍/용량 내지 약 250 ㎍/용량, 약 250 ㎍ 내지 약 300 ㎍/용량, 약 300 ㎍ 내지 약 400 ㎍/용량, 약 400 ㎍ 내지 약 500 ㎍/용량, 약 500 ㎍ 내지 약 600 ㎍/용량, 약 600 ㎍ 내지 약 700 ㎍/용량, 약 700 ㎍ 내지 약 800 ㎍/용량, 약 800 ㎍ 내지 약 900 ㎍/용량, 약 900 ㎍ 내지 약 1000 ㎍/용량, 약 1 mg 내지 약 10 mg/용량, 약 10 mg 내지 약 15 mg/용량, 약 15 mg 내지 약 20 mg/용량, 약 20 mg 내지 약 25 mg/용량, 약 25 mg 내지 약 30 mg/용량, 약 30 mg 내지 약 35 mg/용량, 또는 약 35 mg 내지 약 40 mg/용량이다.
일부 실시태양에서, TNF-α 길항제의 유효 투여량은 mg/kg 체중으로서 표현된다. 상기 실시태양에서, TNF-α 길항제의 유효 투여량은 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 1.0 mg/kg 체중, 약 1.0 mg/kg 체중 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 약 2.5 mg/kg 체중 내지 약 5.0 mg/kg 체중, 약 5.0 mg/kg 체중 내지 약 7.5 mg/kg 체중, 또는 약 7.5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중이다.
많은 실시태양에서, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 적어도 1년 동안 투여되고, 보다 긴 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. TNF-α 길항제는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
많은 실시태양에서, TNF-α 길항제의 다수 용량이 투여된다. 예를 들어, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 1개월 1회, 1개월 2회, 1개월 3회, 격주로 (qow), 1주 1회 (qw), 1주 2회 (biw), 1주 3회 (tiw), 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 격일로 (qod), 매일 (qd), 1일 2회 (bid), 또는 1일 3회 (tid), 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여된다.
TNF-α 길항제 및 NS3 억제제는 일반적으로 별개의 제제로 투여된다. TNF-α 길항제 및 NS3 억제제는 실질적으로 동시에, 또는 서로 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 8시간, 약 16시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 72시간, 약 4일, 약 7일, 또는 약 2주 내에 투여될 수 있다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 TNF-α 길항제 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg/용량, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg의 엔브렐(등록상표)의 양을 함유하는 엔브렐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 격월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 엔브렐(등록상표) 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg/용량의 레미케이드(등록상표)의 양을 함유하는 레미케이드(등록상표)의 투여량을 정맥 내로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 격월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 레미케이드(등록상표) 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg/용량의 후미라™의 양을 함유하는 후미라™의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 격월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 후미라™ 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
티모신 -α 와의 조합 요법
많은 실시태양에서, 방법은 HCV 감염의 치료를 위한 조합 요법에서 유효량의 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 티모신-α를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다.
티모신-α의 유효 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg이다. 특정 실시태양에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1.0 mg 내지 약 1.6 mg/용량의 양을 함유하는 자닥신™의 투여량을 피하로 매주 2회 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 자닥신™ 티모신-α 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.
TNF -α 길항제와 인터페론의 조합 요법
일부 실시태양은 유효량의 NS3 억제제, 및 유효량의 TNF-α 길항제, 및 유효량의 하나 이상의 인터페론을 투여하는 것을 포함하는, HCV에 감염된 개체에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물/용량의 IFN-γ의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 약물/용량의 IFN-γ의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물/주의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1주 투여량을 분할 용량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물/주의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1주 투여량을 분할 용량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 약물/용량의 인퍼겐(등록상표)의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
하나의 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 약물/용량의 인퍼겐(등록상표)의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염의 치료에서 유효량의 인퍼겐(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 CIFN 아미노산 중량/용량의 PEG-CIFN의 양을 함유하는 PEG화된 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 PEG화된 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 CIFN 아미노산 중량/용량의 PEG-CIFN의 양을 함유하는 PEG화된 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 PEG화된 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1 MU 내지 약 20 MU 약물/용량의 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 양을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 3 MU 약물/용량의 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 양을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 10 MU 약물/용량의 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 양을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 약물/용량의 페가시스(등록상표)의 양을 함유하는 페가시스(등록상표)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 180 ㎍의 약물/용량의 페가시스(등록상표)의 양을 함유하는 페가시스(등록상표)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍의 약물/kg 체중/용량의 페그-인트론(등록상표)의 양을 함유하는 페그-인트론(등록상표)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 페그-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 치료의 목적하는 지속기간 동안 환자에게 약 1.5 ㎍의 약물/kg 체중/용량의 페그-인트론(등록상표)의 양을 함유하는 페그-인트론(등록상표)의 투여량을 피하로 qw, qow, 1개월 3회, 또는 매달, 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg/용량의 TNF-α 길항제의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염의 치료에서 유효량의 페그-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기한 방법을 제공한다.
다른 항바이러스제와의 조합 요법
HCV NS3 헬리카제의 억제제와 같은 다른 활성제도 조합 요법에 매력적인 약물이고, 본원에 기재된 조합 요법에 사용하기 위해 고려된다. HCV 단백질 서열에 상보적이고 바이러스 코어 단백질의 발현을 억제하는 리보자임, 예를 들어 헤파자임 (Hepazyme)™ 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드가 또한 본원에 기재된 조합 요법에 사용하기에 적합하다.
일부 실시태양에서, 추가의 항바이러스제(들)는 본원에 기재된 NS3 억제제 화합물의 치료의 전체 과정 동안 투여되고, 치료 기간의 시작 및 종료는 일치한다. 다른 실시태양에서, 추가의 항바이러스제(들)은 NS3 억제제 화합물 치료와 겹치는 기간 동안 투여되고, 예를 들어, 추가의 항바이러스제(들)을 사용하는 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝나거나; 추가의 항바이러스제(들)을 사용하는 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작한 후 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료가 끝난 후 끝나거나; 추가의 항바이러스제(들)을 사용하는 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작한 후 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝나거나; 추가의 항바이러스제(들)을 사용하는 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작하기 전에 시작하고, NS3 억제제 화합물 치료가 끝난 후 끝난다.
NS3 억제제 화합물은 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 (즉, 별개의 제제로 동시에; 동일한 제제로 동시에; 별개의 제제로 약 48시간 내에, 약 36시간 내에, 약 24시간 내에, 약 16시간 내에, 약 12시간 내에, 약 8시간 내에, 약 4시간 내에, 약 2시간 내에, 약 1시간 이내에, 약 30분 내에, 또는 약 15분 내에 또는 그 미만으로) 투여될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하는 것을 포함하는 모노PEG (30 IcD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 150 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하는 것을 포함하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 200 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하는 것을 포함하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-γ 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-γ 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-γ 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, TNF 길항제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 TNF 길항제 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 에타네르셉트를 25 mg의 약물/용량의 양으로 피하로 매주 2회, (b) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중/용량의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다, 또는 (c) 아달리무맙을 40 mg의 약물/용량의 양으로 피하로 매주 1회 또는 2주마다 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 TNF 길항제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 150 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 150 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 200 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 200 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 IFN-γ 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 150 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 150 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 200 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 200 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (c) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 150 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 200 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 매주 1회, 8일마다 1회, 또는 10일마다 1회 투여하고; (b) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 9 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하고; (b) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 15 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 인퍼겐(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하고; (b) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α와 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 25 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 50 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (a) 100 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) (i) 에타네르셉트를 25 mg의 양으로 피하로 매주 2회, (ii) 인플릭시맙을 3 mg의 약물/kg 체중의 양으로 정맥 내로 0주, 2주 및 6주에 및 그후 8주마다 또는 (iii) 아달리무맙을 40 mg의 양으로 피하로 매주 1회 또는 격주 1회 중에서 선택되는 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 요법을 포함하는 임의의 상기한 방법은 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 180 ㎍의 약물/용량의 양을 함유하는 페그인터페론 알파-2a의 투여량을 피하로 매주 1회 투여하는 것을 포함하는 페그인터페론 알파-2a의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 요법을 포함하는 임의의 상기한 방법은 모노PEG (30 kD, 선형)화된 컨센서스 IFN-α의 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 1.0 ㎍ 내지 1.5 ㎍의 약물/kg 체중/용량의 양을 함유하는 페그인터페론 알파-2b의 투여량을 피하로 매주 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함하는 페그인터페론 알파-2b의 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기한 방법은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 1일당 400 mg, 800 mg, 1000 mg 또는 1200 mg 약물의 양을 함유하는 리바비린의 투여량을 경구로, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기한 방법은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 (i) 체중 75 kg 미만인 환자에 대해 1일당 1000 mg 약물의 양을 경구로 또는 (ii) 체중 75 kg 이상인 환자에 대해 1일당 1200 mg 약물의 양을 경구로 함유하는 리바비린의 투여량을, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기한 방법은 본 발명의 NS3 억제제 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 0.01 mg 내지 0.1 mg의 약물/kg 체중의 투여량을 경구로 매일, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기한 방법은 본 발명의 NS3 억제제 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 0.1 mg 내지 1 mg의 약물/kg 체중의 투여량을 경구로 매일, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기한 방법은 본 발명의 NS3 억제제 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 1 mg 내지 10 mg의 약물/kg 체중의 투여량을 경구로 매일, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기한 방법은 본 발명의 NS3 억제제 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 10 mg 내지 100 mg의 약물/kg 체중의 투여량을 경구로 매일, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, NS5B 억제제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 NS5B 억제제 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 0.01 mg 내지 0.1 mg의 약물/kg 체중의 투여량을 경구로 매일, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, NS5B 억제제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 NS5B 억제제 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 0.1 mg 내지 1 mg의 약물/kg 체중의 투여량을 경구로 매일, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, NS5B 억제제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 NS5B 억제제 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 1 mg 내지 10 mg의 약물/kg 체중의 투여량을 경구로 매일, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, NS5B 억제제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기한 방법은 본 발명의 NS5B 억제제 요법을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 목적하는 치료 지속기간 동안 10 mg 내지 100 mg의 약물/kg 체중의 투여량을 경구로 매일, 임의로 1일당 2회 이상의 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.
환자 확인
특정 실시태양에서, HCV 환자의 치료에 사용된 약물 요법의 특정 요법은 환자가 나타내는 특정 질환 파라미터, 예를 들어 초기 바이러스 로드, 환자에서 HCV 감염의 유전자형, 환자에서 간 조직학 및/또는 간 섬유증의 단계에 따라 선택된다.
따라서, 일부 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 치료에 실패한 환자를 48주의 지속기간 동안 치료하도록 변형된다.
다른 실시태양은 HCV에 대한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 비-반응자 환자를 치료하도록 변형되고, 여기서 환자는 48주 치료 과정을 받는다.
다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 재발병자 환자를 치료하도록 변형되고, 여기서 환자는 48주 치료 과정을 받는다.
다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 HCV 유전자형 1로 감염된 비치료 환자를 치료하도록 변형되고, 여기서 환자는 48주 치료 과정을 받는다.
다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 HCV 유전자형 4로 감염된 비치료 환자를 치료하도록 변형되고, 여기서 환자는 48주 치료 과정을 받는다.
다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 HCV 유전자형 1로 감염된 비치료 환자를 치료하도록 변형되고, 여기서 환자는 높은 바이러스 로드 (HVL)를 갖고, 여기서 "HVL"은 HCV 바이러스 로드가 2 x 106 HCV 게놈 카피/mL 혈청을 초과하는 것을 나타내고, 환자는 48주 치료 과정을 받는다.
하나의 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) 크노델 점수 3 또는 4에 의해 측정된 바와 같은 진행된 또는 중증기 간 섬유증에 걸린 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) 크노델 점수 3 또는 4에 의해 측정된 바와 같은 진행된 또는 중증기 간 섬유증에 걸린 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 1 감염에 걸리고 초기 바이러스 로드가 2백만 바이러스 게놈 카피/ml 환자 혈청을 초과하는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 1 감염에 걸리고 초기 바이러스 로드가 2백만 바이러스 게놈 카피/ml 환자 혈청을 초과하는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 1 감염에 걸리고 초기 바이러스 로드가 2백만 바이러스 게놈 카피/ml 환자 혈청을 초과하고, 크노델 점수 0, 1, 또는 2에 의해 측정된 바와 같은 간 섬유증이 없거나 초기 간 섬유증의 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 1 감염에 걸리고 초기 바이러스 로드가 2백만 바이러스 게놈 카피/ml 환자 혈청을 초과하고, 크노델 점수 0, 1, 또는 2에 의해 측정된 바와 같은 간 섬유증이 없거나 초기 간 섬유증의 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 1 감염에 걸리고 초기 바이러스 로드가 2백만 바이러스 게놈 카피/ml 환자 혈청 이하인 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 20주 내지 약 50주, 또는 약 24주 내지 약 48주, 또는 약 30주 내지 약 40주, 또는 약 20주까지, 또는 약 24주까지, 또는 약 30주까지, 또는 약 36주까지, 또는 약 48주까지의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 1 감염에 걸리고 초기 바이러스 로드가 2백만 바이러스 게놈 카피/ml 환자 혈청 이하인 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 20주 내지 약 24주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 1 감염에 걸리고 초기 바이러스 로드가 2백만 바이러스 게놈 카피/ml 환자 혈청 이하인 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 24주 내지 약 48주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염에 걸린 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염에 걸린 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 20주 내지 약 50주, 또는 약 24주 내지 약 48주, 또는 약 30주 내지 약 40주, 또는 약 20주까지, 또는 약 24주까지, 또는 약 30주까지, 또는 약 36주까지, 또는 약 48주까지의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염에 걸린 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 20주 내지 약 24주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염에 걸린 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 적어도 약 24주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) HCV 유전자형 1 또는 4 감염에 걸린 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) 임의의 HCV 유전자형 5, 6, 7, 8 및 9를 특징으로 하는 HCV에 감염된 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 약 20주 내지 약 50주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
또다른 실시태양은 HCV 감염의 치료를 위한 임의의 상기한 방법을 제공하고, 여기서 본 발명의 방법은 (1) 임의의 HCV 유전자형 5, 6, 7, 8 및 9를 특징으로 하는 HCV에 감염된 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 본 발명의 방법의 약물 요법을 적어도 약 24주 내지 약 48주까지의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된다.
치료에 적합한 대상
임의의 상기 치료 요법은 HCV 감염으로 진단받은 개체에게 투여될 수 있다. 임의의 상기 치료 요법은 HCV 감염에 대한 선행 치료에 실패한 개체 (비-반응자 및 재발병자를 포함하는 "치료에 실패한 환자")에게 투여될 수 있다.
HCV로 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개체는 많은 실시태양에서 특히 중요하다. HCV로 감염된 개체는 그들의 혈액 내에 HCV RNA를 갖고/갖거나 그들의 혈청 내에 항-HCV 항체를 갖는 것으로 확인된다. 상기 개체는 항-HCV ELISA-양성 개체, 및 양성 재조합 면역블롯 검정 (RIBA)을 갖는 개체를 포함한다. 상기 개체는 또한 상승된 혈청 ALT 수준을 가질 수 있지만, 그러할 필요는 없다.
HCV로 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개체는 비치료 개체 (예를 들어, HCV에 대해 앞서 치료받지 않은 개체, 특히 앞서 IFN-α-기반 및/또는 리바비린-기반 요법을 받지 않은 개체) 및 HCV에 대한 이전의 치료에 실패한 개체 ("치료에 실패한" 환자)를 포함한다. 치료에 실패한 환자는 비-반응자 (즉, HCV 역가가 HCV에 대한 선행 치료, 예를 들어, 선행 IFN-α 단일 요법, 선행 IFN-α와 리바비린 조합 요법, 또는 선행 PEG화된 IFN-α와 리바비린 조합 요법에 의해 유의하게 또는 충분하게 감소되지 않은 개체); 및 재발병자 (즉, HCV에 대해 앞서 치료되었고, 예를 들어, 선행 IFN-α 단일 요법, 선행 IFN-α와 리바비린 조합 요법, 또는 선행 PEG화된 IFN-α와 리바비린 조합 요법을 받았고, 그의 HCV 역가가 감소된 후 후속적으로 증가한 개체)를 포함한다.
중요한 특정 실시태양에서, 개체는 HCV 역가가 적어도 약 105, 적어도 약 5 x 105, 또는 적어도 약 106, 또는 적어도 약 2 x 106의 HCV의 게놈 카피/ml 혈청이다. 환자는 임의의 HCV 유전자형 (유전자형 1, 예를 들어 1a 및 1b, 2, 3, 4, 6 등과 아형 (예, 2a, 2b, 3a 등)), 특히 치료하기 어려운 유전자형, 예를 들어 HCV 유전자형 1 및 특정 HCV 아형 및 유사종으로 감염될 수 있다.
중증 섬유증 또는 초기 경화증 (비-비대상성, 차일드-퓨 클래스 A 이하), 또는 만성 HCV 감염으로 인한 보다 진행된 경화증 (비대상성, 차일드-퓨 클래스 B 또는 C)을 나타내고, IFN-α 기반 요법을 사용하는 이전의 항바이러스 치료에도 불구하고 바이러스혈증이거나, IFN-α 기반 요법을 견딜 수 없거나, 상기 요법에 금기인 HCV-양성 개체 (상기 설명된)가 또한 중요하다. 중요한 특정 실시태양에서, METAVIR 점수 시스템에 따라 3기 또는 4기 간 섬유증의 HCV-양성 개체가 본원에 기재된 방법을 사용하는 치료에 적합하다. 다른 실시태양에서, 실시태양의 방법을 사용하는 치료에 적합한 개체는 임상 소견을 갖는 비대상성 경화증이 있는 환자, 예를 들어 말기 간 경화증의 환자, 예를 들어 간 이식을 기다리는 환자이다. 또 다른 실시태양에서, 본원에 기재된 방법을 사용하는 치료에 적합한 개체는 보다 경한 정도의 섬유증의 환자, 예를 들어 초기 섬유증 (METAVIR, 루드빅, 및 쇼이어 점수 시스템에서 1기 및 2기; 또는 이샤크 점수 시스템에서 1기, 2기 또는 3기)의 환자를 포함한다.
실시예 1-5
화합물 1-5의 합성을 반응식 1 및 2에 요약한다. 하기 일반적인 과정은 반응 조건을 설명한다. 화합물 1-5는 기재된 일반적인 과정의 적절한 순서를 이용하여 제조할 수 있다. 카르복실산기를 갖는 화합물에 대해, 에스테르 가수분해를 마 지막 단계로서 수행하는 것이 유리하다.
Figure 112008033223544-PCT00004
Figure 112008033223544-PCT00005
tert-부틸 카르바메이트 및 tert-부틸 에스테르의 절단을 위한 일반적인 과정: 화합물을 적절한 양의 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 중 2M HCl (3 당량)을 첨가한다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 실온에서 교반한다. 완료되면, 반응물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻는다. 대부분의 경우에, 조 생성물은 추가의 변환을 위해 충분히 순수하다. 조 생성물이 충분히 순수하지 않으면, 정상 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
아민과 카르복실산의 커플링을 위한 일반적인 과정: 화합물을 적절한 양의 디클로로메탄에 용해시키고, 카르복실산 (1.1 당량)에 이어 PS-CDI (2 당량) 및 DIEA (10 당량)을 첨가한다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 실온에서 진탕한다. 완료되면, 반응물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻는다. 대부분의 경우에, 조 생성물은 추가의 변환을 위해 충분히 순수하다. 조 생 성물이 충분히 순수하지 않으면, 정상 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
아민과 카르복실산 클로라이드와의 커플링을 위한 일반적인 과정: 화합물을 적절한 양의 디클로로메탄에 용해시키고, 카르복실산 클로라이드 (1.1 당량)에 이어 PS-DMAP (3 당량)를 첨가한다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 실온에서 진탕한다. 완료되면, 반응물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻는다. 대부분의 경우에, 조 생성물은 추가의 변환을 위해 충분히 순수하다. 조 생성물이 충분히 순수하지 않으면, 정상 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
메틸 및 벤질 에스테르의 가수분해를 위한 일반적인 과정: 화합물을 적절한 양의 메탄올에 용해시키고, 3N NaOH (2 당량)를 첨가한다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 실온에서 교반한다. 완료되면, 반응물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻는다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 표 1은 화합물 1-5 각각에 대한 LCMS 정보 (m/z)를 제공한다.
실시예 6-10
화합물 6, 8, 9 및 10은 화합물 6, 8, 9 및 10을 제조하는 방법을 설명하기 위해, 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된, 2005년 3월 29일 출원된 미국 특허 출원 11/093,884에 기재된 방식으로 제조된다. 화합물 7은 화합물 7을 제조하는 방법을 설명하기 위해, 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된, 2005년 7월 25일 출원된 미국 특허 가출원 60/702,195에 기재된 방식으로 제조된다.
실시예 11-20
화합물 1-10의 NS3 프로테아제 활성을 표 1-2에 표시한다. NS3 프로테아제 활성은 프로테아제 활성을 결정하는 방법을 설명하기 위해, 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된, 2005년 3월 29일 출원된 미국 특허 출원 11/093,884에 기재된 바와 같이 결정된다.
표 2에 표시된 NS3 헬리카제 활성은 다음과 같이 결정한다: NS3 헬리카제 억제 활성은 시험관내 균질 시간차 (time-resolved) 형광 켄치 분석으로 DNA 풀림 (unwinding)을 억제하는 화합물의 능력을 결정함으로써 평가된다. 헬리카제 기질 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer), TruPoint 헬리카제 기질)은 부분적 이중가닥 DNA로 이루어지고, 여기서 하나의 올리고뉴클레오티드 가닥은 형광 유로퓸 킬레이트로 표지되고 다른 가닥은 QSY™ 7 켄처 (quencher)로 표지된다. 헬리카제 및 ATP의 존재 하에, 상기 DNA는 풀리고, 큰 형광 증가가 관찰된다. 유로퓸 및 QSY-표지된 가닥의 재어닐링을 방지하기 위해, 켄처 가닥에 상보성인 과량의 표지되지 않은 올리고뉴클레오티드 (또한 퍼킨 엘머 제품, TruPoint 헬리카제 포획 가닥)가 분석에 포함된다.
분석 버퍼는 25 mM MOPS (pH 7.0), 500 μM MgCl2, 및 0.005％ (v/v) Triton X-100을 함유하고, DMSO는 2％ (v/v)의 최종 농도로 존재한다. 정제된 전장 NS3 (1-631) 재조합 단백질은 상기 분석에 2.5 nM의 최종 농도로 포함된다. 화합물을 NS3 단백질과 함께 5분 동안 384-웰 백색 프록시플레이트 (Proxiplate)™ (퍼킨 엘 머) 내에서 인큐베이션한 후, TruPoint 헬리카제 기질 (4 nM 최종 농도), TruPoint 헬리카제 포획 가닥 (15 nM 최종 농도), 및 ATP (100 μM 최종 농도)를 첨가한다. 최종 반응 부피는 20 ㎕이다. 기질 및 포획 가닥의 첨가 직후에, 풀림 반응의 초기 속도를 실온에서 Envision (퍼킨 엘머) 플레이트 판독기를 통해 결정한다. 화합물 효력을 평가하기 위해, 시험 화합물을 함유하는 반응의 속도를 시험 화합물이 없는 경우의 속도와 비교한다. IC50 값은 곡선-피팅 소프트웨어 XLfit (IDBS)를 사용하여 결정한다.
Figure 112008033223544-PCT00006
Figure 112008033223544-PCT00007
Figure 112008033223544-PCT00008

Claims (26)

  1. 하기 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
    Figure 112008033223544-PCT00009
  2. 제약상 허용되는 부형제; 및
    제약상 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  3. C형 간염 바이러스를 유효량의 제1항의 화합물 또는 제2항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 활성을 조절하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 화합물이 NS3 프로테아제를 조절하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이 NS3 프로테아제를 억제하는 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 화합물이 NS3 헬리카제를 조절하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화합물이 NS3 헬리카제를 억제하는 것인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 화합물이 NS3 프로테아제 및 NS3 헬리카제를 모두 조절하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이 NS3 프로테아제 및 NS3 헬리카제를 모두 억제하는 것인 방법.
  10. C형 간염 바이러스로 감염된 포유동물을 확인하고;
    유효량의 제1항의 화합물 또는 제2항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화합물을 NS3 프로테아제 및 NS3 헬리카제 모두의 억제제 로서 확인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 갖는, 하기 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물을 선택하고;
    선택된 화합물을, NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 조절하는데 효과적인 양으로 C형 간염 바이러스와 접촉시키는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 활성을 조절하는 방법.
    Figure 112008033223544-PCT00010
  13. 제12항에 있어서, 화합물의 양이 NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 억제하는데 효과적인 것인 방법.
  14. C형 간염 바이러스로 감염된 포유동물을 확인하고;
    NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 갖는, 하기 화합물로 이 루어지는 군 중에서 선택되는 화합물을 확인하고;
    유효량의 선택된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물을 치료하는 방법.
    Figure 112008033223544-PCT00011
  15. 제14항에 있어서, 화합물의 양이 NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 억제하는데 효과적인 것인 방법.
  16. C형 간염 바이러스의 활성을 조절하는데 사용하기 위한 제1항의 화합물 또는 제2항의 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, NS3 프로테아제를 조절하는데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, NS3 프로테아제를 억제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  19. 제16항에 있어서, NS3 헬리카제를 조절하는데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, NS3 헬리카제를 억제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  21. 제16항에 있어서, NS3 프로테아제 및 NS3 헬리카제를 모두 조절하는데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, NS3 프로테아제 및 NS3 헬리카제를 모두 억제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  23. C형 간염 바이러스로 감염된 포유동물을 치료하는데 사용하기 위한 제1항의 화합물 또는 제2항의 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, NS3 프로테아제 및 NS3 헬리카제를 모두 억제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  25. C형 간염 바이러스의 활성을 조절하는데 사용하기 위한 NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 갖는, 하기 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
    Figure 112008033223544-PCT00012
  26. C형 간염 바이러스로 감염된 포유동물을 치료하는데 사용하기 위한 NS3 프로테아제 활성 및 NS3 헬리카제 활성을 모두 갖는, 하기 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
    Figure 112008033223544-PCT00013
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