PT1696920E

PT1696920E - Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret

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Publication number: PT1696920E
Application number: PT48146260T
Authority: PT
Original assignee: Plexxikon Inc
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2015-01-14
Also published as: AU2004308299B2; SI1696920T1; JP2007521334A; US8067434B2; WO2005062795A3; DK1696920T3; CA2550361C; ES2527118T3; EP1696920B8; CY1118328T1; CN1925855B; EP1696920A4; AU2004308299A1; WO2005062795A2; US20100324065A1; EP1696920B1; EP1696920A2; CA2550361A1; US20070049615A1; JP5138938B2

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS E MÉTODOS PARA O DESENVOLVIMENTO DE MODULADORES DE RET"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se ao campo do desenvolvimento de ligandos para Ret. A presente invenção refere-se à proteína Ret e ao desenvolvimento de moduladores da atividade de Ret.

Ret (Rearranjado durante a Transformação) foi identificado como um oncogene humano rearranjado no ensaio de transformação clássico NIH3T3 (Takahashi et al., 1985, Cell 42 (2) : 581-8) e posteriormente caracterizado como um recetor da tirosina quinase (Takahashi et al., 1988, Oncogene 3 (5) : 571-8) .

Ret e NTRK1 são proteínas recetores da tirosina quinase (RTK) que desempenham um papel no desenvolvimento e na maturação de componentes específicos do sistema nervoso. As suas alterações têm sido associadas a várias doenças humanas, incluindo alguns tipos de cancro e anomalias do desenvolvimento. Estas características têm contribuído para o conceito de que um gene pode ser responsável por mais de uma doença. Para além disso, ambos os genes que codificam para os dois RTK mostram alterações genéticas que pertencem a uma classe de mutações de "ganho de função" ou de "perda de função". Na verdade, rearranjos do recetor ou mutações pontuais convertem Ret e NTRK1 em genes de transformação atuando de forma dominante levando a tumores da tiroide, enquanto que as mutações de inativação, associadas à doença de Hirschsprung (HSCR) e insensibilidade congénita à dor com anidrose (CIPA), comprometem as funções de Ret e de NTRK1, respetivamente. A implicação de Ret na tumorigénese humana foi indicada pela identificação frequente de sequências Ret rearranjadas que transformavam células NIH3T3 no ADN isolado do carcinoma papilifero de tiroide. (Bongarzone et al., 1989, Oncogene 4 (12): 1457-62.) Nestes casos, o gene

Ret foi fusionado com sequências de ADN PTC ainda desconhecidas no ADN do tumor, mas não no ADN normal de pacientes (Grieco et al., 1990, Cell 60 (4): 557-63). Para além disso, o mapeamento cromossómico de Ret no cromossoma 10qll.2 colocalizou com dados de mapeamento genético que implicavam um gene envolvido em pacientes com MEN2A (neoplasia endócrina múltipla 2A) (Ishizaka et al., 1989 Oncogene 4 (12) : 1519-21) . A análise da expressão do oncogene RET num número de tumores humanos detetou consistentemente expressão de transcritos de tamanho normal do proto-oncogene RET em feocromocitomas humanos e em carcinomas medulares da tiroide humanos (MTC), tanto do tipo familiar e esporádico (Santoro et al., 1990, Oncogene 5 (10) : 1595-8) .

Uma análise posterior do ADN do tumor de pacientes com neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A (ΜΕΝ 2A) e carcinoma medular da tiroide familiar (FMTC) identificou mutações na sequência de RET, resultando em alterações de aminoácidos na proteina Ret codificada (Donis-Keller 1993, Hum Mol Genet, 2 (7) : 851-6) . Do mesmo modo, as mutações no gene RET foram correlacionadas com a doença de Hirschprung, um distúrbio de desenvolvimento com deleções e mutações genéticas na localização cromossómica do gene RET (Luo et al., 1993, Hum Mol Genet. 2 (11): 1803-8).

No inicio de 1994, vários estudos descrevem a inativação do gene RET em pacientes com a doença de Hirschsprung e fenótipo semelhante em ratinhos knock out. Para além disso, as mutações ativadoras em Ret são agora identificadas em pacientes com MEN2A, MEN2B e FMTC (revisto por van Heyningen V., 1994, Nature 367 (6461): 319-20) .

Foi determinado que c-Ret regula a sobrevivência de células. As moléculas de transdução de sinal que formam um complexo com c-Ret como um resultado destas porções de fosforilo, tais como GRB2, SOS, ras, e raf, propagam um sinal na célula que promove a sobrevivência neuronal. Assim, os compostos que promovem as interações das moléculas estimuladoras de c-Ret iriam aumentar a atividade de c-Ret. Alternativamente, as proteínas fosfatases podem remover as porções fosforilo colocadas na região intracelular de c-Ret em resposta a GDNF, e assim inibir a capacidade de sinalização de c-Ret. Assim, os compostos que inibem as fosfatases de c-Ret irão provavelmente melhorar a capacidade de sinalização de c-Ret. C-Ret está implicado no desenvolvimento e na sobrevivência de neurónios entéricos, sinápticos, e sensoriais e de neurónios do sistema renal após estimulação por GDNF (Jing, et al., 1996, Cell 85: 1113-1124; Trupp et al. , 1996, Nature 381: 785-789; Durbec et al., 1996, Nature 381: 789-793). A ausência de mutações de função em c-Ret pode levar à doença de Hirschsprung, por exemplo, que se manifesta como uma diminuição na inervação do trato intestinal em mamíferos. Assim, os compostos que ativam c-Ret são agentes terapêuticos potenciais para o tratamento de doenças neurodegenerativas, incluindo, mas não limitadas a, doença de Hirschsprung, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, e esclerose lateral amiotrófica. Os compostos que inibem a função de c-Ret podem também ser agentes anticancro uma vez que a sobre-expressão de c-Ret em células está implicada em cancros, tais como o cancro da tiroide. A modulação da atividade de c-Ret pode também ser útil no tratamento de cancros do tecido nervoso, tais como o neuroblastoma, mesmo que não seja encontrada uma anormalidade na via de sinalização.

Tal como mencionado anteriormente, o gene RET é responsável por síndromes MEN2, que são herdados de forma autossómica dominante, com alta penetrância e diversas manifestações clinicas. A mutação RET predominante é a mutação com troca de sentido que é restrita a 9 codões (codões 609, 611, 618, 620, 630, 634, 768, 804 e 918) . As sindromes MEN2 têm 3 subtipos: neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A (MEN2A), MEN2B, e carcinoma medular da tiroide familiar (FMTC). As mutações com troca de sentido no exão 10 (codões 609, 611, 618, e 620) e no exão 11 (codões 630 e 634) foram identificadas em 98 % das famílias com MEN2A e em 85 % das famílias com FMTC. As mutações com troca de sentido nos codões 768 e 804 têm sido conhecidas como sendo responsáveis por cerca de 10 % dos casos de FMTC. Para além disso, as mutações com troca de sentido no exão 16 (codão 918) foram encontrados em 95 % dos casos de MEN2B. O documento US 6235769 divulga derivados de indolo como moduladores de recetores de c-ret.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a compostos ativos em Ret. Assim, a invenção proporciona novos compostos que podem ser utilizados para os métodos terapêuticos que envolvem a modulação de Ret. O objeto da presente invenção é um composto tal como definido na reivindicação 1. As reivindicações dependentes referem-se a formas de realização preferidas do mesmo. Para além disso, o objeto da invenção é uma composição tal como definida na reivindicação 4, e um composto para a utilização tal como definido na reivindicação 5.

Em geral, são aqui divulgados compostos com a fórmula I que têm a seguinte estrutura:

onde, com referência à fórmula I: R1 e R5 são independentemente hidrogénio, halo, hidroxi, alcoxilo opcionalmente substituído, tioalcoxi opcionalmente substituído, alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído (por exemplo, trifluorometilo), alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, -C (X) NR16R17, -C(X)R20, ou NR22R23 R2, R3, e R4 são independentemente hidrogénio, halo, hidroxi, alcoxilo opcionalmente substituído, tioalcoxi opcionalmente substituído, alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído (por exemplo, trifluorometilo), alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, ou heteroaralquilo opcionalmente substituído, -C(X)R20, C(X)NR16R17, S (0) 2NR16R17, -NR22R23, ou -S(O)nR21, R16 e R17 são independentemente hidrogénio, alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, ou R16 e R17 em conjunto formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 - 7 membros; R20 é hidroxilo, alcoxi inferior opcionalmente substituído, amina opcionalmente substituída, alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, ou heteroaralquilo opcionalmente substituído; R21 é hidrogénio, alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, amina opcionalmente substituída, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído; R22 e R23 são independentemente hidrogénio, alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroaralquilo opcionalmente substituído, -C(X)R20, C(X)NR16R17, ou -S(O)2R21; R24 é alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, ou heteroaralquilo opcionalmente substituído; w, y, e z são independentemente 0, S, N ou CR2; qéNouC; X = 0 ou S; e N = 0, 1, ou 2.

Os compostos da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que R1, R3 e R5 são hidrogénio, e R2 e R4 são como aqui definidos em seguida.

As definições que se seguem são aplicáveis em relação com os compostos com a fórmula I. "Halo" ou "Halogénio" - sozinho ou em combinação significa todos os halogéneos, isto é, cloro (Cl), flúor (F) , bromo (Br), iodo (I). "Hidroxilo" refere-se ao grupo -OH. "Tiol" ou "mercapto" refere-se ao grupo -SH. "Alquilo" - sozinho ou em combinação, significa um radical derivado de alcano que contém desde 1 até 20, de preferência de 1 a 15 átomos de carbono (a menos que especificamente definido). É um alquilo de cadeia linear, alquilo ramificado ou cicloalquilo. De preferência, grupos alquilo lineares ou ramificados que contêm de 1 - 15, mais preferencialmente de 1 a 8, ainda mais preferencialmente de 1 - 6, ainda mais preferencialmente de 1 - 4, e mais preferivelmente de 1 - 2 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo e semelhantes. 0 termo "alquilo de cadeia curta" é aqui utilizado para descrever os grupos alquilo de cadeia linear descritos imediatamente acima. Preferencialmente, os grupos cicloalquilo são sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos de 3 - 8, mais preferencialmente de 3 - 6 membros de anel por anel, tais como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo e semelhantes. Alquilo também inclui um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que contém ou é interrompido por uma porção cicloalquilo. 0 grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada está ligado em qualquer ponto disponível para produzir um composto estável. Os exemplos disto incluem, mas não estão limitados a, 4-(isopropil)-ciclohexiletilo ou 2-metil-ciclopropilpentilo. Um alquilo substituído é um alquilo de cadeia linear, um alquilo ramificado, ou um cicloalquilo definido previamente, substituído independentemente com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituido com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituido com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ou similares. "Alcenilo" - sozinho ou em combinação, significa um hidrocarboneto linear, ramificado, ou ciclico, que contém de 2 - 20, preferivelmente de 2 - 17, mais preferivelmente de 2 - 10, ainda mais preferencialmente de 2 - 8, mais preferencialmente de 2 - 4 átomos de carbono e pelo menos uma, preferencialmente de 1 - 3, mais preferencialmente de 1-2, mais preferencialmente uma ligação dupla carbono a carbono. No caso de um grupo cicloalquilo, a conjugação de mais do que uma ligação dupla carbono a carbono não é tal que confira aromaticidade ao anel. As ligações duplas de carbono a carbono podem ser quer contidas dentro de uma porção cicloalquilo, com a exceção de ciclopropilo, ou dentro de uma cadeia linear ou porção ramificada. Os exemplos de grupos alcenilo incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, ciclohexenilo, ciclohexenilalquilo, e semelhantes. Um alcenilo substituido é o grupo alcenilo de cadeia linear, alcenilo ramificado ou cicloalcenilo definido previamente, independentemente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, ou similares ligados em qualquer ponto disponível para produzir um composto estável. "Alcinilo" - sozinho ou em combinação significa um hidrocarboneto linear ou ramificado que contém de 2 - 20, preferencialmente de 2 - 17, mais preferencialmente de 2 -10, ainda mais preferencialmente de 2 - 8, mais preferencialmente de 2-4 átomos de carbono contendo pelo menos uma, preferencialmente uma, ligação tripla carbono a carbono. Os exemplos de grupos alcinilo incluem etinilo, propinilo, butinilo e semelhantes. Um alcinilo substituído refere-se ao alcinilo de cadeia linear ou alcenilo ramificado definido previamente, substituído independentemente com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ou semelhantes ligados em qualquer ponto disponível para produzir um composto estável. "Alquilo, alcenilo" refere-se a um grupo -R-CR'=CR'''R'''', em que R é alquilo de cadeia curta, ou alquilo de cadeia curta substituído, R' , R''', R'''' podem ser independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta substituído, acilo, arilo, arilo substituído, hetarilo, ou hetarilo substituído, tal como definido em seguida. "Alquilo alcinilo" refere-se a grupos -RCCR', em que R é alquilo de cadeia curta ou alquilo de cadeia curta substituído, R' é hidrogénio, alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta substituído, acilo, arilo, arilo substituído, hetarilo, ou hetarilo substituído, tal como definido em seguida. "Alcoxi" designa o grupo -0R, em que R é alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta substituído, acilo, arilo, arilo substituído, aralquilo, aralquilo substituído, heteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloheteroalquilo, ou cicloheteroalquilo substituído, tal como definido. "Alquiltio" ou "tioalcoxi" designa o grupo -SR, -S(0)n = i~ 2~ R, em que R é alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta substituído, arilo, arilo substituído, aralquilo ou aralquilo substituído, tal como aqui definido. "Acilo" designa grupos -C(O)R, em que R é hidrogénio, alquilo de cadeia curta substituído, alquilo de cadeia curta, arilo, arilo substituído e semelhantes, tal como aqui definido. "Ariloxilo" designa grupos -OAr, em que Ar é um grupo arilo, arilo substituído, heteroarilo, ou heteroarilo substituído, tal como aqui definido. "Amino" ou amina substituída designa o grupo NRR', em que R e R' podem ser independentemente hidrogénio, alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, ou heteroarilo substituído, tal como aqui definido, acilo ou sulfonilo. "Amido" designa o grupo -C(O)NR', em que R e R' podem ser independentemente hidrogénio, alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta substituído, arilo, arilo substituído, hetarilo, hetarilo substituído, tal como aqui definido. "Carboxilo" designa o grupo -C(O)OR, em que R é hidrogénio, alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta substituído, arilo, arilo substituído, hetarilo, e hetarilo substituído, tal como aqui definido. "Arilo" - sozinho ou em combinação significa fenilo ou naftilo opcionalmente carbocíclico fusionado com um cicloalquilo de preferencialmente 5-7, mais preferencialmente 5-6 membros de anel e/ou opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou grupos heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ou outros semelhantes. "Arilo substituído" refere-se a arilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos funcionais, por exemplo, halogénio, alquilo de cadeia curta, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e semelhantes. "Heterociclo" refere-se a um grupo carbocíclico saturado, insaturado ou aromático que possui um único anel (por exemplo, morfolino, piridilo ou furilo) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftpiridilo, quinoxalilo, quinolinilo, indolizinilo ou benzo [b] tienilo) e que possui pelo menos um heteroátomo, tal como N, 0 ou S, dentro do anel, que pode opcionalmente estar ou não substituído com, por exemplo, halogénio, alquilo de cadeia curta, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e similares. "Heteroarilo" - sozinho ou em combinação significa uma estrutura de anel aromático monocíclico que contém 5 ou 6 átomos de anel, ou um grupo aromático bicíclico que possui 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferencialmente de 1-4, mais preferencialmente de 1 -3, ainda mais preferencialmente de 1 - 2, heteroátomos independentemente selecionados de entre o grupo O, S, e N, e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, ou similares. Heteroarilo também se destina a incluir S ou N oxidados, tais como sulfinilo, sulfonilo e N-óxido de um azoto de anel terciário. Um átomo de carbono ou de azoto é o ponto de ligação da estrutura do anel heteroarilo de tal modo que é mantido um anel aromático estável. Os exemplos de grupos heteroarilo são piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, furanilo, benzofurilo, indolilo e semelhantes. Um heteroarilo substituído contém um substituinte ligado a um carbono ou azoto disponível para produzir um composto estável. "Heterociclilo" - sozinho ou em combinação significa um grupo cicloalquilo não aromático que possui de 5 a 10 átomos no qual de 1 a 3 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou N, e são opcionalmente fusionados com benzo ou fusionados com heteroarilo de 5 - 6 membros de anel e/ou são opcionalmente substituídos tal como no caso de cicloalquilo. Heterociclilo também se destina a incluir S ou N oxidados, tais como sulfinilo, sulfonilo e N-óxido de um azoto de anel terciário. O ponto de ligação é num átomo de carbono ou de azoto. Os exemplos de grupos heterociclilo são tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo, dihidroindolilo, e outros semelhantes. Um heterociclilo substituído contém um azoto substituinte ligado a um carbono ou azoto disponível para produzir um composto estável. "Heteroarilo substituído" refere-se a um heterociclo opcionalmente mono ou poli substituído com um ou mais grupos funcionais, por exemplo, halogénio, alquilo de cadeia curta, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo substituído, hetarilo, hetarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e semelhantes. "Aralquilo" refere-se ao grupo -R-Ar, em que Ar é um grupo arilo e R é um grupo alquilo de cadeia curta ou alquilo de cadeia curta substituído. Os grupos arilo podem opcionalmente estar ou não substituídos com, por exemplo, halogénio, alquilo de cadeia curta, alcoxi, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo substituído, hetarilo, hetarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e semelhantes. "Heteroalquilo" refere-se ao grupo =R-Het, em que Het é um grupo heterociclo e R é um grupo alquilo de cadeia curta. Os grupos heteroalquilo podem opcionalmente estar ou não substituídos com, por exemplo, halogénio, alquilo de cadeia curta, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo substituído, hetarilo, hetarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e semelhantes. "Heteroarilalquilo" refere-se ao grupo -R-HetAr, em que HetAr é um grupo heteroarilo e R é alquilo de cadeia curta ou alquilo de cadeia curta substituído. Os grupos heteroarilalquilo podem opcionalmente estar ou não substituídos com, por exemplo, halogénio, alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta substituído, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo substituído, hetarilo, hetarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e semelhantes. "Cicloalquilo" refere-se a um grupo alquilo cíclico ou policíclico divalente que contém 3 a 15 átomos de carbono. "Cicloalquilo substituído" refere-se a um grupo cicloalquilo que compreende um ou mais substituintes com, por exemplo, halogénio, alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta substituído, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo substituído, hetarilo, hetarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e semelhantes. "Cicloheteroalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo em que um ou mais dos átomos de carbono do anel é substituído com um heteroátomo (por exemplo, N, 0, S ou P). "Cicloheteroalquilo substituído" refere-se a um grupo cicloheteroalquilo tal como aqui definido, o qual contém um ou mais substituintes, tais como halogénio, alquilo de cadeia curta, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo substituído, hetarilo, hetarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e semelhantes. "Alquilo cicloalquilo" designa o grupo -R-cicloalquilo, em que cicloalquilo é um grupo cicloalquilo e R é um alquilo de cadeia curta ou alquilo de cadeia curta substituído. Os grupos cicloalquilo podem opcionalmente estar ou não substituídos com, por exemplo halogénio, alquilo de cadeia curta, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo substituído, hetarilo, hetarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e semelhantes. "Alquilo cicloheteroalquilo" designa o grupo -R-cicloheteroalquilo, em que R é um alquilo de cadeia curta ou um alquilo de cadeia curta substituído. Os grupos cicloheteroalquilo podem opcionalmente estar ou não substituídos com, por exemplo halogénio, alquilo de cadeia curta, alcoxi inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, nitro, ciano, tiol, sulfamido, e semelhantes. 0 composto da invenção tem uma estrutura de acordo com uma das estruturas genéricas que se seguem.

Os grupos alquilo, heteroarilo, e arilo de R2 e de R4 podem ser independentemente não substituídos ou substituídos. Em outras formas de realização, o grupo alquilo, arilo, ou heteroarilo em R4 está ligado através de um átomo de azoto, por exemplo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, ou -NH-alquilo, ou através de oxigénio, por exemplo, -O-arilo, -O-heteroarilo, ou -O-alquilo.

Um composto da presente invenção tem a estrutura química que se segue

em que: R2 é selecionado de entre o grupo que consiste de: -CH2-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -CH2-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -C(0)-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -C(0)-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -S-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, -S-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -S(0)2_arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, e -S (0)2_heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino; e R4 é selecionado de entre o grupo que consiste de: alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -O-alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di- substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroari1sulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, -O-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, -O-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -NH-alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -NH-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, e NH-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo

substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino; onde em cada ocorrência, o termo "alquilo" sozinho ou em combinação, significa um grupo alquilo de cadeia linear, alquilo ramificado ou cicloalquilo contendo desde 1 até 20 átomos de carbono, e o termo "alquilo de cadeia curta", isoladamente ou em combinação, significa um grupo alquilo de cadeia linear contendo desde 1 até 4 átomos de carbono.

Em algumas formas de realização da presente invenção, R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído.

Em formas de realização específicas da presente invenção, o composto é selecionado a partir de um composto que possui uma das estruturas que se seguem:

Um aspeto relacionado da presente invenção diz respeito a composições que incluem um composto de acordo com a invenção e pelo menos um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição pode incluir uma pluralidade de compostos ativos farmacologicamente diferentes, que podem ser uma pluralidade de compostos de acordo com a presente invenção, e também podem incluir outros compostos em combinação com um ou mais compostos de acordo com a presente invenção.

Num outro aspeto relacionado, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados num método de tratamento de um paciente que sofre de ou em risco de uma doença ou condição selecionada a partir do grupo que consiste de neoplasia endócrina múltipla, tipo IIA (MEN2A), neoplasia endócrina múltipla, tipo IIB (MEN2B), doença de Hirschsprung (HSCR; megacólon agangliónico), carcinoma medular da tiroide (MTC), carcinomas medulares familiares da tiroide (FMTC) e carcinomas papilares da tiroide (PTC). A identificação dos compostos com a fórmula I ativos em Ret proporciona também um método para a identificação ou o desenvolvimento de outros compostos ativos em Ret, por exemplo, moduladores melhorados, determinando se qualquer um de uma pluralidade de compostos de teste com a fórmula I ativos em Ret fornece uma melhoria em uma ou mais propriedades farmacológicas desejadas em relação a um composto de referência ativo em Ret, e a seleção de um composto, se houver, que tem uma melhoria na propriedade farmacológica desejada, proporcionando assim um modulador melhorado.

De acordo com aspetos particulares do desenvolvimento do modulador, a propriedade farmacológica desejada é uma meia-vida no soro mais longa do que 2 horas ou mais do que 4 horas ou mais do que 8 horas, solubilidade aquosa, biodisponibilidade oral maior do que 10 %, biodisponibilidade oral maior do que 20 %.

Ainda em aspetos particulares do desenvolvimento do modulador, o composto de referência é um composto com a fórmula I. O processo pode ser repetido várias vezes, isto é, vários ciclos de preparação de derivados e/ou de seleção de compostos relacionados adicionais e avaliação de tais derivados adicionais de compostos relacionados, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais ciclos adicionais. A informação estrutural sobre Ret pode ser utilizada, por exemplo, em conjunto com compostos com a fórmula I ou um suporte molecular ou um suporte central com a fórmula I. Para além disso, pode ser utilizada informação estrutural acerca de um ou mais substitutos de Ret, por exemplo, substitutos tal como aqui descritos.

Também é divulgado um método para o desenvolvimento de ligandos de ligação a Ret, em que o método inclui a identificação de suportes moleculares de um ou mais compostos que se ligam a um local de ligação da quinase; a determinação da orientação de pelo menos um suporte molecular em cocristais com a quinase ou um substituto; a identificação de estruturas quimicas de um ou mais dos suportes moleculares, que, quando modificados, alteram a afinidade de ligação ou a especificidade de ligação, ou ambas, entre o suporte molecular e a quinase; e a sintese de um ligando, em que uma ou mais das estruturas quimicas do suporte molecular é modificada para proporcionar um ligando que se liga à quinase com afinidade de ligação ou especificidade de ligação alterada, ou ambas. Um tal suporte pode, por exemplo, ser um composto com a fórmula I, ou incluir o núcleo da fórmula L.

Os termos "Ret" e "c-Ret" significam uma quinase ativa enzimaticamente que contém uma porção com mais do que 90 % de identidade de sequência de aminoácidos aos residuos de aminoácidos incluindo o local de ligação de ATP, para um alinhamento máximo ao longo de um segmento de comprimento igual; ou que contém uma porção com mais do que 90 % de identidade de sequência de aminoácidos de pelo menos 200 aminoácidos contíguos de Ret nativo que retém a ligação ao ligando Ret natural. De preferência a identidade de sequência é de pelo menos 95, 97, 98, 99, ou mesmo 100 %. De preferência, o nivel especificado de identidade de sequência é ao longo de uma sequência de pelo menos 300 residuos de aminoácidos contíguos de comprimento. O termo "dominio quinase Ret" refere-se a um Ret de comprimento reduzido (isto é, mais curto do que um Ret de comprimento total por pelo menos 100 aminoácidos que inclui a região catalítica da quinase de Ret. Altamente preferível para a utilização na presente invenção, o domínio quinase retém a atividade de quinase, de preferência pelo menos 50 % do nivel de atividade de quinase em comparação com a de Ret nativo, mais preferencialmente de pelo menos 60, 70, 80, 90, ou 100 % da atividade nativa.

Tal como aqui utilizados, os termos "ligando" e "modulador" são utilizados de forma equivalente para se referir a um composto que modula a atividade de uma biomolécula alvo, por exemplo, uma enzima tal como uma quinase ou quinase. Em geral, um ligando ou um modulador será uma pequena molécula, em que "pequena molécula" refere-se a um composto com um peso molecular de 1500 daltons ou menos, ou preferencialmente 1000 daltons ou menos, 800 daltons ou menos, ou 600 daltons ou menos. Assim, um "ligando melhorado" é aquele que possui melhores propriedades farmacológicas e/ou farmacocinéticas do que um composto de referência, onde "melhor" pode ser definido por uma pessoa para um sistema biológico particular ou utilização terapêutica. Em termos do desenvolvimento de ligandos de suportes, um ligando é um derivado de um suporte.

No contexto de compostos de ligação, suportes moleculares, e ligandos, o termo "derivado" ou "composto derivado" refere-se a um composto que possui uma estrutura química que contém uma estrutura química central comum, como um composto parental ou de referência, mas difere por ter pelo menos uma diferença estrutural, por exemplo, por ter um ou mais substituintes adicionados e/ou removidos e/ou substituídos, e/ou tendo um ou mais átomos substituídos por átomos diferentes. A menos que expressamente indicado em contrário, o termo "derivado" não significa que o derivado é sintetizado utilizando o composto parental como um material de partida ou como um intermediário, embora em alguns casos, o derivado pode ser sintetizado a partir do composto parental.

Assim, o termo "composto parental" refere-se a um composto de referência para um outro composto, possuindo caracteristicas estruturais continuas no composto derivado. Muitas vezes, mas nem sempre, um composto parental tem uma estrutura quimica mais simples do que o derivado.

Por "estrutura quimica" ou "subestrutura quimica" designa-se qualquer átomo definível ou grupo de átomos que constituem uma parte de uma molécula. Normalmente, as subestruturas químicas de um suporte ou ligando podem ter um papel na ligação do suporte ou ligando à molécula alvo, ou podem influenciar a forma tridimensional, a carga eletrostática, e/ou as propriedades conformacionais do suporte ou ligando. 0 termo "liga" em relação com a interação entre um alvo e um composto de ligação potencial indica que o composto de ligação potencial associa-se com o alvo a um grau estatisticamente significativo em comparação com a associação com proteínas em geral (isto é, ligação não específica) . Assim, o termo "composto de ligação" refere-se a um composto que tem uma associação estatisticamente significativa com uma molécula alvo. De preferência, um composto de ligação interage com um alvo especificado com uma constante de dissociação (kd) de 1 mM ou menos. Um composto de ligação pode ligar-se com "afinidade baixa", "afinidade muito baixa", "afinidade extremamente baixa", "afinidade moderada", "afinidade moderadamente alta" ou "afinidade alta", tal como aqui descrito.

No contexto dos compostos que se ligam a um alvo, o termo "maior afinidade" indica que o composto se liga mais estreitamente do que um composto de referência, ou do que o mesmo composto numa condição de referência, isto é, com uma constante de dissociação inferior. Em formas de realização particulares, a maior afinidade é de pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, ou 10.000 vezes maior afinidade.

Para além disso, no contexto de compostos que se ligam a um alvo biomolecular, o termo "maior especificidade" indica que um composto se liga a um alvo especificado com uma extensão maior do que a outra biomolécula ou biomoléculas que podem estar presentes sob condições de ligação relevantes, em que a ligação a outras biomoléculas produz uma atividade biológica diferente do que a ligação ao alvo especificado. Normalmente, a especificidade é com referência a um conjunto limitado de outras biomoléculas, por exemplo, no caso de Ret, outras tirosina quinases ou ainda outro tipo de enzimas. Em formas de realização particulares, a maior especificidade é de pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500 ou 1000 vezes maior especificidade.

Tal como utilizado em relação com a ligação de um composto com um alvo, o termo "interage" indica que a distância a partir de um composto ligado a um residuo de aminoácido particular será de 5,0 angstroms ou menos. Em formas de realização particulares, a distância a partir do composto para o residuo de aminoácido especifico é de 4,5 angstroms ou menos, 4,0 angstroms ou menos, ou 3,5 angstroms ou menos. Estas distâncias podem ser determinadas, por exemplo, utilizando a cocristalografia, ou estimadas usando o ajuste por computador de um composto num local ativo. A referência a resíduos de aminoácidos específicos em número de resíduo polipeptídico Ret é definida pela numeração fornecida em NCBI NP_065681.1 (sequência de ADNc como NM_0020630.2). A referência a resíduos de aminoácidos específicos em FGFR1 é por referência a NCBI NP_000595.1 (sequência de ADNc como NM_000604.2). "Substituto 1 de Ret" refere-se ao fragmento A458 a E765 de FGFR com seis substituições que transformam dois residuos de cisterna de superficie exposta (C488 e C584) e modificam os residuos do local ativo para as parelhas de Ret com base em alinhamento de sequências. As substituições são P483T, C488E, N568S, E571G, C584S, e A640S. "Substituto 2 de Ret" é o mesmo que o substituto 1 de Ret, exceto que possui a substituição adicional M535L.

Também é divulgado um método para o desenvolvimento de ligandos específicos para Ret, em que o método envolve determinar se um derivado de um composto que se liga a uma pluralidade de quinases tem uma maior especificidade para essa quinase particular do que o composto parental em relação a outras quinases.

Tal como é aqui utilizado em relação com os compostos de ligação ou ligandos, o termo "específico para a Ret quinase", "específica para Ret" e termos de importância semelhante significam que um composto particular se liga a Ret com uma extensão estatisticamente maior do que a outras quinases que podem estar presentes num organismo em particular. Para além disso, onde é indicada a atividade biológica que não a ligação, o termo "específico para Ret" indica que um determinado composto tem uma maior atividade biológica associada com a ligação de Ret do que a outras tirosina quinases. De preferência, a especificidade é também com relação a outras biomoléculas (não limitadas a tirosina quinases) que podem estar presentes num organismo.

Também é divulgado um método para a obtenção de ligandos de ligação melhorada a Ret, em que o método envolve a identificação de um composto que se liga a essa quinase específica, a determinação de se o composto interage com um ou mais resíduos conservados do local ativo, e a determinação de se um derivado desse composto se liga a essa quinase com uma maior afinidade ou maior especificidade, ou ambas, do que o composto de ligação parental. A ligação com uma maior afinidade ou maior especificidade, ou ambas, do que o composto parental indica que o derivado é um ligando melhorado. Este processo também pode ser levado a cabo em ciclos sucessivos de seleção e de derivatização e/ou com vários compostos parentais para proporcionar um composto ou compostos com caracteristicas melhoradas de ligando. Da mesma forma, os compostos derivados podem ser testados e selecionados para se obter uma seletividade elevada para essa quinase, ou para dar a reatividade cruzada a um determinado conjunto de alvos, por exemplo, a um subconjunto de quinases que inclui Ret. Podem ser utilizados inibidores conhecidos de Ret, e podem ser desenvolvidos derivados com maior afinidade e/ou maior especificidade, de preferência, utilizando a informação sobre a estrutura de Ret ou do substituto de Ret; é desenvolvida uma maior especificidade para Ret em relação a outras tirosina quinases.

Por "suporte molecular" ou "suporte" entenda-se uma molécula de ligação ao alvo simples, à qual uma ou mais porções quimicas adicionais podem ser ligadas de forma covalente, modificadas ou eliminadas de modo a formar uma pluralidade de moléculas com elementos estruturais comuns. As porções podem incluir, mas não estão limitadas a, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo metilo, um grupo nitro, um grupo carboxilo, ou qualquer outro tipo de grupo molecular, incluindo, mas não se limitado a, os descritos no presente pedido. Os suportes moleculares ligam-se a, pelo menos, uma molécula alvo, de preferência a uma pluralidade de moléculas de uma família de proteínas, e a molécula alvo pode ser de preferência uma enzima, recetor, ou outra proteína. As caracteristicas preferidas de um suporte podem incluir ligação a um local de ligação da molécula alvo de tal modo que um ou mais substituintes no suporte estão situados em bolsas de ligação no local de ligação da molécula alvo; possuírem estruturas quimicamente tratáveis que podem ser quimicamente modificadas, particularmente por meio de reações sintéticas, de modo a que possa ser facilmente construída uma biblioteca combinatória; possuírem posições químicas onde as porções podem ser ligadas que não interferem com a ligação do suporte a um local de ligação da proteína, de tal modo que o suporte ou os membros da biblioteca podem ser modificados para formar ligandos, para alcançar outras características desejáveis, por exemplo, permitindo que o ligando seja ativamente transportado para as células e/ou para órgãos específicos, ou permitindo que o ligando seja ligado a uma coluna de cromatografia para análise adicional. Assim, um suporte molecular é uma molécula de ligação ao alvo identificada antes de modificação para melhorar a afinidade de ligação e/ou a especificidade, ou outras propriedades farmacológicas. 0 termo "centro de suporte" refere-se à estrutura central de um suporte molecular à qual podem ser ligados vários substituintes. Assim, para um número de moléculas de suporte de uma classe química particular, o centro de suporte é comum a todas as moléculas de suporte. Em muitos casos, o centro de suporte será constituído por ou incluir uma ou mais estruturas de anel.

Por "local de ligação" entende-se uma área de uma molécula alvo à qual um ligando se pode ligar de forma não covalente. Os locais de ligação incorporam formas particulares e muitas vezes contêm vários bolsos de ligação presentes no local de ligação. As formas particulares são frequentemente conservadas dentro de uma classe de moléculas, tais como uma família molecular. Os locais de ligação dentro de uma classe também podem conter estruturas conservadas, tais como, por exemplo, porções químicas, a presença de uma bolsa de ligação, e/ou uma carga eletrostática no local de ligação ou numa parte do local de ligação, sendo que todos podem influenciar a forma do local de ligação.

Por "bolsa de ligação" entende-se um volume específico dentro de um local de ligação. Uma bolsa de ligação pode ser muitas vezes uma forma particular, indentação, ou cavidade no local de ligação. As bolsas de ligação podem conter grupos químicos particulares ou estruturas que são importantes para a ligação não covalente de outra molécula, tal como, por exemplo, grupos que contribuem para pontes de hidrogénio iónicas, ou interações de van der Waals entre as moléculas.

Por "orientação", em referência a um composto de ligação ligado a uma molécula alvo entende-se a relação espacial do composto de ligação (o qual pode ser definido por referência a pelo menos alguns dos seus átomos constituintes) para a bolsa de ligação e/ou os átomos da molécula alvo, definindo pelo menos parcialmente a bolsa de ligação.

No contexto de moléculas alvo nesta invenção, o termo "cristal" refere-se a um conjunto regular de uma molécula alvo de um tipo adequado para a cristalografia de raios-X. Isto é, o conjunto produz um padrão de difração de raios-X quando iluminado com um feixe de raios-X. Assim, um cristal é distinguido de uma aglomeração ou de outro complexo de molécula alvo que não dá um padrão de difração.

Por "cocristal" entende-se um complexo do composto, suporte molecular, ou ligando ligado de forma não covalente com a molécula alvo e presente numa forma de cristal adequada para análise por raios-X ou de cristalografia de proteínas. 0 complexo molécula alvo ligando pode ser um complexo de proteína - ligando. A frase "alterar a afinidade ou a especificidade de ligação" refere-se a mudar a constante de ligação de um primeiro composto para outro, ou mudar o nível de ligação de um primeiro composto para um segundo composto, em comparação com o nível de ligação do primeiro composto para terceiros compostos, respetivamente. Por exemplo, a especificidade de ligação de um composto para uma determinada proteina é aumentada se o nivel relativo de ligação a essa proteina particular está aumentado em comparação com a ligação do composto a proteínas não relacionadas.

Tal como é aqui utilizado em relação com os compostos de teste, compostos de ligação e moduladores (ligandos), o termo "sintese" e termos semelhantes, significa a sintese quimica a partir de um ou mais materiais precursores. A frase "estrutura quimica do suporte molecular é modificada" significa que uma molécula de derivado tem uma estrutura quimica diferente daquela do suporte molecular, mas ainda contém caracteristicas quimicas estruturais do centro comum. A expressão não significa necessariamente que o suporte molecular é utilizado como um precursor para a sintese do derivado.

Por "ensaio" entende-se a criação de condições experimentais e a recolha de dados sobre um determinado resultado das condições experimentais. Por exemplo, as enzimas podem ser analisadas com base na sua capacidade para atuar sobre um substrato detetável. Um composto ou ligando pode ser ensaiado com base na sua capacidade para se ligar a uma determinada molécula ou moléculas alvo.

Por um "conjunto" de compostos entende-se uma coleção de compostos. Os compostos podem ou não estar estruturalmente relacionados.

Tal como é aqui utilizado, o termo "suporte azaindolo" ou "estrutura de suporte azaindolo" refere-se a um composto com a fórmula I ou a estrutura de tal composto tendo não mais do que dois substituintes. Da mesma forma, o termo "centro azaindolo" refere-se à estrutura mostrada acima como fórmula I, excluindo os grupos R. A informação estrutural sobre Ret ou o substituto de Ret também pode ser usada para ajudar a determinar uma estrutura para uma outra tirosina quinase, criando um modelo de homologia a partir de uma representação eletrónica de uma estrutura de Ret ou do substituto de Ret.

Normalmente, a criação de um tal modelo de homologia envolve a identificação de resíduos de aminoácidos conservados entre as tirosina quinases conhecidas possuindo estruturas conhecidas, por exemplo, Ret, e a outra tirosina quinase de interesse; a transferência das coordenadas atómicas de uma pluralidade de aminoácidos conservados na estrutura conhecida para os aminoácidos correspondentes da outra tirosina quinase para proporcionar uma estrutura geral da tirosina quinase referida; e a construção de estruturas que representam o restante da outra tirosina quinase usando representações eletrónicas das estruturas dos restantes resíduos de aminoácidos na outra quinase. Podem ser utilizados os resíduos conservados num local de ligação.

Tal como é aqui utilizado, o termo "modulação" ou "modular" refere-se a um efeito de alterar a atividade biológica, especialmente uma atividade biológica associada com um biomolécula particular tal como Ret. Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma biomolécula particular modula a atividade da biomolécula referida, por exemplo, uma enzima. 0 termo "atividade de Ret" refere-se a uma atividade biológica de Ret, particularmente incluindo a atividade de quinase.

No contexto da utilização, teste ou rastreio de compostos que são ou podem ser moduladores, o termo "contactar" significa que o(s) composto (s) é (são) causado(s) estar em proximidade suficiente a uma determinada molécula, complexo, célula, tecido, organismo ou outro material especificado, que podem ocorrer potenciais interações de ligação e/ou reação quimica entre o composto e o outro material especificado.

Também é divulgado um método para o tratamento de um doente que sofre de uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal de Ret (por exemplo, a atividade de quinase), em que o método envolve a administração ao paciente de um composto tal como aqui descrito ou identificado por um método tal como aqui descrito. A invenção também diz respeito à ligação de um composto de ligação a Ret a um componente de ligação, bem como um método para identificar locais de ligação sobre um composto de ligação a Ret. 0 método envolve a identificação de locais energeticamente permitidos para a ligação de um componente de ligação para o composto de ligação ligado a um local de ligação de Ret; e a ligação do composto ou um derivado do mesmo ao componente de ligação no local energeticamente permitido.

Os componentes de ligação podem incluir, por exemplo, ligandos (incluindo ligandos sem traço) para a ligação a uma fase sólida ou a uma outra molécula ou outra porção. Tal ligação pode ser formada por sintese do composto ou derivado no ligando ligado a um meio de fase sólida, por exemplo, numa sintese combinatória numa pluralidade de composto. Do mesmo modo, a ligação a um meio de fase sólida pode fornecer um meio de afinidade (por exemplo, para a cromatografia de afinidade). 0 componente de ligação também pode incluir um marcador, que pode ser um marcador detetável diretamente, tal como um fluoroforo, ou um detetável indiretamente, tal como um membro de um par de ligação especifico, por exemplo, biotina. A capacidade de identificar locais energeticamente permitidos num composto de ligação de Ret, também, num aspeto relacionado, proporciona compostos de ligação modificados que têm ligandos ligados, de preferência num local energeticamente permitido para a ligação do composto modificado para Ret. 0 ligando pode ser ligado a um componente de ligação tal como descrito anteriormente.

Tal como é aqui utilizado em relação com a sequência de aminoácidos ou de ácidos nucleicos, o termo "isolado" indica que a sequência está separada de pelo menos uma porção das sequências dos aminoácidos e/ou de ácidos nucleicos com as quais estaria normalmente associada.

Em relação com as sequências de aminoácidos ou de ácidos nucleicos, o termo "purificado" indica que a molécula especifica constitui uma proporção significativamente maior de biomoléculas numa composição que numa composição anterior, por exemplo, numa cultura de células. A maior proporção pode ser 2 vezes, 5 vezes, 10 vezes ou ainda maior.

Os aspetos e formas de realização adicionais serão evidentes a partir da descrição detalhada que se segue e a partir das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 mostra uma árvore parcial da familia quinase, que mostra a relação entre o grupo FGFR e Ret. A figura 2 mostra a estrutura do dominio quinase de comprimento total de RetD3. A figura 3A mostra uma vista do local ativo num complexo de cocristal com estaurosporina, e a figura 3B mostra uma vista do local ativo num complexo de cocristal com o composto que se segue: i=._ A figura 4 mostra a estrutura de comprimento total do dominio RetS cocristalizado com o composto 68. A figura 5 mostra esquemas do local de ligação de ATP em cada uma das estruturas de cocristal de RetS com compostos de ligação exemplares, compostos 68 (Fig. 5A), 14 (Fig. 5B) , e 28 (Fig. 5C) . Em cada caso, o local de ligação está ocupado pelo composto de ligação correspondente que faz as interações com a proteina. As moléculas de água, se estiverem presentes, são mostradas como esferas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS A tabela 1 proporciona as estruturas, os pesos moleculares, e os nomes de um conjunto de exemplos de compostos com a fórmula I ativos em Ret, e tendo uma IC50 igual ou inferior a 10. I. Geral A presente invenção diz respeito a compostos que são inibidores de Ret, e o uso de modelos do local de ligação de Ret, informação estrutural, e composições relacionadas para o desenvolvimento de compostos melhorados com essas estruturas que modulam a atividade de Ret. Vários artigos têm indicado que foram identificados inibidores de Ret diferentes. Por exemplo, a inibição de Ret foi estudada para reverter o fenótipo transformado de células NIH3T3 transfectadas e de células de carcinoma papilar da tiroide TPC-1. O tratamento das células NIH3T3 transformadas de Ret com o inibidor de tirosina quinase herbimicina A reverteu o fenótipo celular para uma morfologia plana mais não transformada. Para além disso, a atividade de quinase intracelular de Ret foi reduzida por incubação com o inibidor (Taniguchi, M. et al. , 1993) .

Do mesmo modo, o inibidor de tirosina quinase K-252b inibiu o funcionamento normal de Ret na diferenciação induzida por GDNF em culturas de neurónios DAergic (Pong K, et a1., 1997).

Uma ribozima hammerhead (cabeça de martelo) mediada específica para uma mutação prevalente em MEN2A reverteu o fenótipo transformado de células NIH3T3 transformadas de Ret, nas quais a ribozima foi expressa (Parthasarathy R, et al. , 1999) .

Foi descrita a inibição da atividade de transformação da oncoproteína ret / ptcl por um derivado de 2-indolinona. Lanzi C, et al., 2000.

Uma linha celular MTC (células TT, com RetC634 mutante) cultivada em meio RPMI foi exposta a concentrações variáveis de STI571, genisteína, ou alil-geldanamicina inibindo o crescimento celular. Cohen MS. Hussain HB, Molei JF.

Foi descrito um grupo de compostos de indolinona como inibidores de c-Ret em Clary, patente US 6 235 769, intitulada METHODS OF PREVENTING AND TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS WITH COMPOUNDS THAT MODULATE THE FUNCTION OF THE C-RET RECEPTOR PROTEIN TYROSINE KINASE. O ZD6474, um inibidor de VEGF de Astra Zeneca foi indicado inibir Ret em células e in vitro. Carlomaqno, F. et al., 2002

Para além disso, a quinase Ret está intimamente relacionada com a família de recetores de FGFR TK com mais de 50 % de identidade no domínio catalítico (veja-se a figura 1 para a árvore parcial de família quinase mostrando a relação do grupo FGFR e Ret).

Assim, a disponibilidade de inibidores de quinases relacionados com Ret tal como FGFR, PDGF, FLT e KDR podem ser úteis como compostos de referência, e na conceção de inibidores específicos. Para além disso, o domínio de quinase de FGFR1 foi cocristalizado com compostos inibidores de VEGF oxoindolo. Esta informação e o modelo de homologia de Ret com base na estrutura derivada de FGFR do substituto de Ret podem ser utilizados na conceção de inibidores potentes de Ret, por exemplo, nos métodos aqui descritos .

Doenças exemplares associadas a Ret.

Função normal de Ret: 0 recetor de c-Ret funciona em vias de sinalização que controlam a diferenciação e a morfogénese de células derivadas a partir do tecido da cristã neural. Os ligandos que controlam estes processos são membros da família GDNF (fator neurotrófico derivado de célula glial) que atuam através do recetor Ret através de uma subunidade de correcetor ancorada em GPI denominada GFR1. Ret inicia muitas das mesmas vias de transdução de sinal ativadas por outros recetores tirosina quinase, incluindo as vias Ras / Raf e PI3K.

As mutações no gene RET são associadas com os distúrbios de neoplasia endócrina múltipla, tipo IIA (MEN2A), neoplasia endócrina múltipla, tipo IIB (MEN2B), doença de Hirschsprung (HSCR; megacólon agangliónico), e carcinoma medular da tiroide (MTC). Uma variedade de mutações pontuais e rearranjos cromossómicos são identificados na quinase c-Ret e resultam em grande parte em dois fenótipos (banco de dados OMIM com mutações genéticas) . A perda de mutações de função em c-Ret leva em humanos a falha no desenvolvimento dos neurónios entéricos (doença de Hirschsprung HSCR). Esta síndrome é um distúrbio do desenvolvimento complexo autossómico dominante; os indivíduos com mutações nulas funcionais apresentam um atraso mental, atraso no desenvolvimento motor, epilepsia, e um amplo espectro de características clinicamente heterogéneas sugestivas de neurocristopatias aos níveis cefálico, cardíaco e vagais (registo OMIM de Hirschprung). A doença de Hirschsprung ou megacólon agangliónico é um distúrbio congénito, caracterizado pela ausência de gânglios entéricos ao longo de um comprimento variável do intestino.

As mutações hereditárias e espontâneas que ativam a quinase de Ret levam a vários tipos de cancros, incluindo a neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A e 2B (MEN2A e MEN2B), carcinomas familiares medulares da tiroide (FMTC) , e carcinomas papilares da tiroide (PTC). Os subconjuntos de mutações associam-se com cada um destes tipos de cancro. As mutações com troca de sentido em uma das cinco cisteínas no domínio extracelular de Ret estão presentes em quase todos os casos de MEN2A e FMTC, e presumivelmente ativam constitutivamente a atividade da tirosina quinase de Ret, imitando os efeitos de ligação do ligando ao domínio extracelular. A maioria dos pacientes com MEN2B possuem mutações no codão 918 (Met -> Thr) na bolsa de ligação de ATP do domínio intracelular de tirosina quinase. Esta mutação ativa presumivelmente a quinase e modifica a sua especificidade para o substrato. 0 PTC é a neoplasia endócrina maligna mais prevalente, muitas vezes associada com a exposição à radiação ionizante. No PTC, as inversões ou translocações cromossómicas provocam a recombinação do domínio intracelular de codificação de tirosina quinase de Ret com os terminais 5' dos genes heterólogos. As sequências quiméricas resultantes são chamadas de "RET / PTC" e exercem atividade oncogénica. A RET / PTC1 (a fusão H4-RET) e a RET / PTC3 (a fusão RFG-RET) são as variantes mais prevalentes. A RET / PTC3 tem sido particularmente frequente em PTC que ocorreram após o acidente de Chernobil e está associada com variantes de PTC agressivos.

Os moduladores da função de Ret podem assim ser utilizados contra doenças tais como as indicadas anteriormente. IX. Ensaios de ligação

Os métodos divulgados podem envolver ensaios que são capazes de detetar a ligação de compostos a uma molécula alvo. Esta ligação é a um nível estatisticamente significativo, preferencialmente com um nivel de confiança de pelo menos 90 %, mais preferencialmente de pelo menos 95, 97, 98, 99 % ou maior nivel de confiança do que o sinal do ensaio representa a ligação à molécula alvo, ou seja, é distinguido do fundo. De preferência são utilizados controlos para distinguir a ligação ao alvo de ligação não especifica. Os ensaios podem também incluir testar compostos para uma fraca afinidade de ligação à molécula alvo. São conhecidos uma grande variedade de ensaios indicativos de ligação para diferentes tipos de alvo e podem ser usados para esta invenção. Os compostos que agem amplamente através de familias de proteínas não são suscetiveis de ter uma alta afinidade contra alvos individuais, devido à natureza ampla da sua ligação. Assim, os ensaios aqui descritos permitem a identificação de compostos que se ligam com baixa afinidade, uma afinidade muito baixa, e uma afinidade extremamente baixa. Portanto, a potência (ou afinidade de ligação) não é o principal, nem mesmo o mais importante, indicio de identificação de um composto de ligação potencialmente útil. Em vez disso, mesmo aqueles compostos que se ligam com baixa afinidade, afinidade muito baixa, ou afinidade extremamente baixa podem ser considerados como suportes moleculares que podem continuar para a próxima fase do processo de conceção do ligando.

Por ligação com "afinidade baixa" entende-se a ligação à molécula alvo com uma constante de dissociação (kd) maior do que 1 μΜ, sob condições padrão. Por ligação com "afinidade muito baixa" entende-se a ligação com uma kd acima de cerca de 100 μΜ, sob condições padrão. Por ligação com "afinidade extremamente baixa" entende-se a ligação com uma kd acima de cerca de 1 mM, sob condições padrão. Por "afinidade moderada" entende-se a ligação com uma kd de desde cerca de 200 nM até cerca de 1 μΜ, sob condições padrão. Por "afinidade moderadamente elevada" entende-se a ligação com uma kd de desde cerca de 1 nM até cerca de 200 nM. Por ligação a "afinidade elevada" entende-se a ligação com uma kd abaixo de cerca de 1 nM, sob condições padrão. Por exemplo, uma ligação de afinidade baixa pode ocorrer devido a um ajuste mais pobre no local de ligação da molécula alvo ou devido a um menor número de ligações não covalentes, ou ligações covalentes mais fracas presentes para causar a ligação do suporte ou ligando ao local de ligação da molécula alvo em relação aos casos em que ocorre uma ligação de maior afinidade. As condições padrão para a ligação são a pH 7,2 a 37 °C durante uma hora. Por exemplo, podem ser usados 100 μΐ/poço em tampão HEPES a 50 mM a pH 7,2, NaCl a 15 mM, ATP a 2 μΜ, albumina de soro bovino a 1 ug/poço, a 37 °C durante uma hora.

Os compostos de ligação também podem ser caracterizados pelo seu efeito sobre a atividade da molécula alvo. Assim, um composto de "atividade baixa" tem uma concentração inibidora (IC50) ou uma concentração de excitação (EC50) maior do que 1 μΜ, sob condições padrão. Por "atividade muito baixa" entende-se uma IC50 ou uma EC50 acima de 100 μΜ, sob condições padrão. Por "atividade extremamente baixa" entende-se uma IC50 ou uma EC50 acima de 1 mM, sob condições padrão. Por "atividade moderada" entende-se uma IC50 ou uma EC50 de 200 nM até 1 μΜ, sob condições padrão. Por "atividade moderadamente elevada" entende-se uma IC50 ou uma EC50 de 1 nM até 200 nM. Por "atividade elevada" entende-se uma IC50 ou uma EC50 inferior a 1 nM, sob condições padrão. A IC50 (ou a EC50) é definida como a concentração de composto à qual 50 % da atividade da molécula alvo (por exemplo, enzima ou outra proteina) a ser medida é perdida (ou ganha) em relação à atividade quando nenhum está presente composto. A atividade pode ser medida utilizando métodos conhecidos dos vulgares peritos na tecnologia, por exemplo, através da medição de qualquer produto detetável ou sinal produzido pela ocorrência de uma reação enzimática, ou outra atividade de uma proteína que está a ser medida.

Por "sinal de fundo", em referência a um ensaio de ligação entende-se o sinal que é gravado em condições padrão para o ensaio particular na ausência de um composto de teste, suporte molecular, ou um ligando que se liga à molécula alvo. As pessoas com conhecimentos normais na tecnologia compreenderão que existem métodos aceites e estão amplamente disponíveis para a determinação do sinal de fundo.

Por "desvio padrão" entende-se a raiz quadrada da variância. A variância é uma medida de como espalhada está uma distribuição. É calculada como a média do quadrado dos desvios de cada número à sua média. Por exemplo, para os números 1, 2, e 3, a média é de 2 e a variância é: σ2 = (1-2)2 + (2—2)2 + (3-2)2 = 0,667 3

Para projetar ou descobrir suportes que atuam amplamente através de famílias de proteínas, as proteínas de interesse podem ser testadas contra uma coleção ou conjunto de compostos. Os ensaios podem ser de preferência ensaios enzimáticos ou de ligação. Pode ser desejável aumentar a solubilidade dos compostos a serem pesquisados e, em seguida, analisar todos os compostos que mostram atividade no ensaio, incluindo os que se ligam com afinidade baixa ou produzem um sinal com um desvio padrão maior do que cerca de três vezes o do sinal de fundo. Os ensaios podem ser qualquer ensaio adequado, tal como, por exemplo, ensaios de ligação que medem a afinidade de ligação entre os dois parceiros de ligação. São conhecidos na tecnologia vários tipos de ensaios de rastreio que podem ser úteis na prática da presente invenção, tais como aqueles descritos nas patentes US n°. 5 763 198, 5 747 276, 5 877 007, 6 243 980, 6 294 330, e 6 294 330.

Em vários dos ensaios pelo menos um composto, pelo menos cerca de 5 %, pelo menos cerca de 10 %, pelo menos cerca de 15 %, pelo menos cerca de 20 %, ou pelo menos cerca de 25 % dos compostos podem ligar-se com afinidade baixa. Em geral, até cerca de 20 % dos compostos podem apresentar atividade no ensaio de rastreio e estes compostos podem então ser analisados diretamente com cocristalografia de elevado rendimento, análise computacional para agrupar os compostos em classes com propriedades estruturais comuns (por exemplo, centro estrutural e/ou forma e caracteristicas de polaridade), e a identificação de estruturas quimicas comuns entre compostos que mostram atividade. A pessoa com conhecimentos correntes na tecnologia compreenderá que as decisões possam ser baseadas em critérios que são adequados para as necessidades da situação particular, e que as decisões possam ser tomadas por programas de software de computador. Podem ser criadas classes contendo quase qualquer número de suportes, e os critérios selecionados podem ser baseados em critérios cada vez mais exigentes, até um número arbitrário de suportes ser alcançado para cada classe que é considerada vantajosa.

Ligandos

Os ligandos adequados para a utilização na invenção podem ser de muitos tipos diferentes. Os ligandos podem ser selecionados para aplicações especificas com base em fatores tais como a quimica do ligando compatível para a ligação a um composto de ligação e a um outro componente utilizado na aplicação particular. Os fatores adicionais podem incluir, sem limitação, o comprimento do ligando, a estabilidade do ligando, e a capacidade para remover o ligando num momento adequado. Os ligandos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, hexilo, hexatrienilo, etileno glicol, e ligandos peptídicos. Os ligandos sem traço também podem ser usados, por exemplo, tal como descrito em Plunkett, M. J. , e Ellman, J. A., (1995), J. Org. Chem, 60: 6006.

Os grupos funcionais típicos, que são utilizados para ligar o(s) composto (s) de ligação, incluem, mas não estão limitados a, ácido carboxilico, amina, hidroxilo, e tiol. (Podem ser encontrados exemplos em Solid-supported combinatorial and parallel synthesis of small molecular weight compound libraries; (1998) Tetrahedron organic chemistry series vol. 17; Pergamon; p. 85).

Marcadores

Tal como indicado anteriormente, os marcadores também podem estar ligados a um composto de ligação ou a um ligando ligado a um composto de ligação. Essa ligação pode ser direta (ligado diretamente ao composto de ligação) ou indireta (ligado a um componente que está diretamente ou indiretamente ligado ao composto de ligação). Tais marcadores permitem a deteção do composto, quer diretamente ou indiretamente. A ligação de marcadores pode ser realizada utilizando químicos convencionais. Os marcadores podem incluir, por exemplo, marcadores fluorescentes, marcadores radioativos, partículas de dispersão de luz, partículas absorventes de luz, partículas magnéticas, enzimas, e agentes de ligação específicos (por exemplo, biotina ou uma porção de anticorpo alvo).

Meios de fase sólida

Outros exemplos de componentes que podem ser ligados diretamente ou indiretamente a um composto de ligação incluem vários meios de fase sólida. Semelhante à ligação de ligandos e marcadores, a ligação a meios de fase sólida pode ser realizada utilizando químicos convencionais. Tais meios de fase sólida podem incluir, por exemplo, pequenos componentes, tais como esferas, nanopartícuias e fibras (por exemplo, em suspensão ou em forma de gel ou matriz cromatográfica). Da mesma forma, os meios de fase sólida podem incluir objetos maiores, tais como placas, chips, lâminas e tubos. Em muitos casos, o composto de ligação irá ser ligado em apenas uma porção de um destes objetos, por exemplo, num ponto ou em outro elemento local sobre uma superfície geralmente plana ou em um poço ou uma porção de um poço. IX. Ensaios de atividade de quinase

Pode ser utilizado um número de ensaios diferentes para a atividade de quinase para testar para moduladores ativos e/ou determinar a especificidade de um modulador para uma quinase particular ou um grupo de quinases. Um vulgar perito na tecnologia conhecerá outros ensaios que podem ser utilizados e podem modificar um ensaio para uma aplicação particular. Por exemplo, numerosos artigos referentes a quinases descreveram ensaios que podem ser utilizados.

Um ensaio para a atividade de quinase que pode ser usado para Ret ou substituto de Ret, pode ser realizado utilizando Ret ou substituto de Ret purificado.

Os ensaios alternativos adicionais podem empregar determinações de ligação. Por exemplo, este tipo de ensaio pode ser formatado quer num formato de transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) ou utilizando um formato AlphaScreen (ensaio homogéneo de proximidade luminescente amplificada) variando os reagentes doadores e aceitadores que estão ligados a estreptavidina ou ao -anticorpo específico de fosfor. XI. Administração

Os métodos e os compostos irão ser utilizados normalmente em terapia para pacientes humanos. No entanto, eles também podem ser utilizados para tratar doenças semelhantes ou idênticas noutros vertebrados tais como outros primatas, animais de desporto e animais de estimação, tais como cavalos, cães e gatos.

As formas de dosagem adequadas, em parte, dependem da utilização ou da via de administração, por exemplo, oral, transdérmica, transmucosa ou por injeção (parentérica). Estas formas de dosagem deverão permitir que o composto alcance as células alvo. São bem conhecidos na tecnologia outros fatores, e incluem considerações tais como a toxicidade e as formas de dosagem que retardam o composto ou a composição de exercer os seus efeitos. As técnicas e formulações podem ser geralmente encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 (aqui incorporada por referência).

Os compostos podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são sais não tóxicos nas quantidades e concentrações às quais são administrados. A preparação destes sais pode facilitar a utilização farmacológica por alteração das caracteristicas fisicas de um composto sem o impedir de exercer o seu efeito fisiológico. As alterações úteis nas propriedades fisicas incluem a diminuição do ponto de fusão para facilitar a administração transmucosa e o aumento da solubilidade para facilitar a administração de concentrações mais elevadas do fármaco.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos tais como aqueles que contêm sulfato, cloreto, cloridrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, ciclohexilsulfamato e quinato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos a partir de ácidos tais como o ácido clorídrico, o ácido maleico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido sulfâmico, o ácido acético, o ácido cítrico, o ácido láctico, o ácido tartárico, o ácido malónico, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido benzenossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido ciclohexilsulfâmico, o ácido fumárico, e o ácido quínico.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição básicos, tais como aqueles que contêm benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaina, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, amónio, alquilamina e zinco, quando os grupos funcionais ácidos, tais como o ácido carboxílico ou fenol se encontram presentes. Por exemplo, veja-se Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed. , Mack Publishing Co. , Easton, PA, vol. 2, p. 1457, 1995. Tais sais podem ser preparados utilizando as bases apropriadas correspondentes.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por técnicas padrão. Por exemplo, a forma de base livre de um composto é dissolvida num solvente adequado, tal como um solução aquosa ou aquosa - álcool em solução contendo o ácido apropriado e depois isolado por evaporação da solução. Em outro exemplo, é preparado um sal fazendo reagir a base livre e ácido num solvente orgânico. 0 sal farmaceuticamente aceitável dos diferentes compostos pode estar presente como um complexo. Os exemplos de complexos incluem o complexo de 8-cloroteofilina (análogo a, por exemplo, complexo dimenidrinato : difenidramina 8-cloroteofilina (1:1); Dramamina) e vários complexos de inclusão de ciclodextrina.

Podem ser utilizados veículos ou excipientes para produzir as composições farmacêuticas. Os veículos ou excipientes podem ser escolhidos para facilitar a administração do composto. Os exemplos de veículos incluem o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio, vários açúcares tais como a lactose, a glicose, ou a sacarose, ou tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, polietileno glicóis e solventes fisiologicamente compatíveis. Os exemplos de solventes fisiologicamente compatíveis incluem soluções estéreis de água para injeção (WFI), solução salina, e dextrose.

Os compostos podem ser administrados por diferentes vias, incluindo intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, oral, transmucosa, retal, ou transdérmica. É preferida a administração oral. Para a administração oral, por exemplo, os compostos podem ser formulados em formas de dosagem oral convencionais tais como cápsulas, comprimidos, e preparações líquidas, tais como xaropes, elixires e gotas concentradas.

As preparações farmacêuticas para a utilização oral podem ser obtidas, por exemplo, por combinação dos compostos ativos com excipientes sólidos, opcionalmente moendo uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para se obter comprimidos ou centros de drageias. Os excipientes adequados são, em particular, enchimentos tais como açúcares, incluindo a lactose, a sacarose, o manitol, ou o sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, o amido de milho, o amido de trigo, o amido de arroz, o amido de batata, a gelatina, a goma de tragacanto, a metilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose, a carboximetilcelulose de sódio (CMC), e/ou a polivinilpirrolidona (PVP : povidona). Se desejado, podem ser adicionados agentes de desintegração, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, o ágar, ou o ácido algínico, ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio.

Os centros das drageias são fornecidos com revestimentos adequados. Para esta finalidade, podem ser utilizadas soluções concentradas de açúcar, que podem conter opcionalmente, por exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol (PEG), e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou das drageias para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de compostos ativos.

As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina ("gelcaps"), bem como cápsulas moles, seladas, feitas de gelatina e um plastif icante, tal como o glicerol ou o sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com enchimento tal como lactose, ligandos tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em liquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina liquida, ou polietilenoglicóis liquidos (PEG). Para além disso, podem ser adicionados estabilizadores.

Em alternativa, pode ser usado a injeção (administração parentérica), por exemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e/ou subcutânea. Para a injeção, os compostos da invenção são formulados em soluções liquidas estéreis, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis ou soluções, tais como solução salina, solução de Hank, ou solução de Ringer. Para além disso, os compostos podem ser formulados em forma sólida e redissolvidos ou suspensos imediatamente antes da utilização. Também podem ser produzidas formas liofilizadas. A administração também pode ser por meios transmucosa ou transdérmicos. Para a administração transmucosa ou transdérmica, são usados na formulação penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na tecnologia, e incluem, por exemplo, para a administração transmucosa, sais biliares e derivados do ácido fusidico. Para além disso, podem ser utilizados detergentes para facilitar a permeação. A administração transmucosa, por exemplo, pode ser por meio de sprays nasais ou supositórios (retais ou vaginais) .

As quantidades de vários compostos a serem administradas podem ser determinadas por procedimentos padrão, tendo em conta fatores tais como a IC50 do composto, a meia-vida biológica do composto, a idade, o tamanho e o peso do paciente, e o distúrbio associado com o paciente. A importância destes e de outros fatores é bem conhecida dos vulgares peritos na tecnologia. Geralmente, uma dose será entre cerca de 0,01 e 50 mg/kg, preferencialmente 0,1 e 20 mg/kg do paciente a ser tratado. Podem ser utilizadas doses múltiplas.

EXEMPLOS São descritos em seguida um número de exemplos envolvidos na presente invenção. Na maioria dos casos, também poderiam ser utilizadas outras técnicas. Os exemplos pretendem ser ilustrativos e não são limitativos ou restritivos do âmbito da invenção.

Os exemplos ilustram em geral a sintese de compostos de acordo com a fórmula I, que não são necessariamente compostos de acordo com a presente invenção. A. Síntese de intermediários chave:

Os esquemas 1 e 2 descrevem a síntese dos compostos 1 e 6, respetivamente. Estes compostos são utilizados numa série de esquemas de síntese exemplificativos e de exemplos descritos em seguida. Síntese de 5-bromo-7-azaindolo, Composto 1:

0 composto 1 foi sintetizado tal como mostrado no esquema 1, em 4 etapas, seguindo o processo descrito na literatura por Viaud et ai., Heterocycles, 1999, 50, 1065- 1080 .

Sintese de 4-cloro-7-azaindolo, composto 6:

Esquema 2

Etapa - 1 - Síntese do composto 7 O composto 7 foi sintetizado por reação do composto disponível comercialmente 2 com um agente oxidante (por exemplo, m-CPBA) num solvente inerte (por exemplo, DME) , tal como descrito por Schneller, S. W.; Luo, Jiann-Kuan. J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048. O produto foi isolado por filtração do sólido resultante que se forma após permanecer a 5 °C durante tipicamente 1 - 3 h.

Etapa - 2 - Síntese do composto 6 O composto com a fórmula 6 foi sintetizado por reação do composto 7 com um agente de cloração (por exemplo, POCI3) puro, tal como descrito por Schneller, S. W.; Luo, Jiann-Kuan. J. Org. Chem. 1980, 45, 4045-4048. A solução resultante após aquecimento durante 3-5 horas a

temperaturas elevadas (100 - 150 °C) foi neutralizada com uma base (por exemplo, NH4OH) até que precipita um sólido. O sólido foi isolado por filtração. B. Síntese do composto com a fórmula Ia, em que R1, R2, R3, e R5 são hidrogénio:

Os compostos com a fórmula Ia são compostos com a fórmula I em que R4 é o único substituinte na estrutura central. Os exemplos de esquemas de síntese para os grupos de compostos no âmbito da fórmula Ia são mostrados nos esquemas 3a, 3b, 4, 5, 6, 7, 8, e 9, para diferentes seleções de R4.

Esquema 3a - Síntese de compostos com a fórmula Ia, em que R4 é arilo ou heteroarilo

O composto com a fórmula Ia, em que R4 é arilo ou heteroarilo, foi sintetizado a partir do composto 1 sob as condições de reação de Suzuki, utilizando ácidos bornónicos arilo ou heteroarilo (por exemplo, ácido bornónico fenil, ácido bornónico 3-tienilo), na presença de um catalisador (por exemplo, Pd(PPh3)4).

Esquema 3b - Síntese de compostos com a fórmula Ia, em que R4 é alquilo ou cicloalquilo

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula II 0 composto com a fórmula II, em que P é um grupo protetor, foi sintetizado por reação do composto 1 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente inerte (por exemplo, THF), seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo, cloreto de triisopropilsililo) para a introdução de um grupo protetor. A reação foi deixada prosseguir, normalmente à temperatura ambiente, durante 8 - 12 horas, e o produto desejado foi isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extração) (Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova York, 1981) .

Etapa - 2 - Síntese de um intermediário do composto com a fórmula Ia, em que R4 é alquilo e cicloalquilo.

Pode ser sintetizado um intermediário do composto com a fórmula Ia, em que R4 é alquilo e cicloalquilo, fazendo reagir o composto com a fórmula II com Grignard de alquilo ou cicloalquilo (por exemplo, brometo de magnésio de etilo) na presença de catalisador (por exemplo, [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II)), num solvente inerte (por exemplo, tolueno) a uma temperatura baixa (por exemplo, -78 °C) . 0 produto foi isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia em coluna de gel de sílica), tal como descrito (T. Hayashi, M. Konishi, Y. Kobori, M. Kumada, T. Higuchi, K. Hirotsu; . J. Am. Chem Soc. 1984, 106, 158-

163) .

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula Ia, em que R4 é alquilo e cicloalquilo 0 composto com a fórmula Ia, em que R4 é alquilo ou cicloalquilo, pode ser sintetizado por reação de um intermediário do composto com a fórmula Ia a partir da etapa 2 com um reagente apropriado para remover o grupo de proteção (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio) num solvente adequado (por exemplo, metanol). 0 produto foi isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia em coluna de gel de sílica).

Esquema 4 - Síntese de compostos com a fórmula Ia, em que R4 é NR16R17

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula II 0 composto com a fórmula II, em que P é um grupo protetor, foi sintetizado por reação do composto 1 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF), seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo, cloreto de triisopropilsililo) para a introdução de um grupo de proteção. A reação foi deixada prosseguir, normalmente à temperatura ambiente durante 8-12 horas, e o produto desejado foi isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia de coluna de gel de sílica) (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981) .

Etapa - 2 - Síntese de um intermediário do composto com a fórmula III, em que R4 é NR16R17

Foi sintetizado um intermediário do composto com a fórmula III, em que R4 é NR16R17, por reação do composto com a fórmula II com uma amina com a fórmula NHR16R17 (por exemplo, anilina) num solvente (por exemplo tolueno), na presença de uma base (por exemplo, fcerc-butóxido de sódio) e um catalisador composto por um metal (por exemplo, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0)) e um ligando (por exemplo, tri-fcerc-butilfosfina) com aquecimento, normalmente a 95 °C durante 8-12 horas, tal como descrito (Thomas, et al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 9404) por substituição do composto com a fórmula II pelo N-substituido-3,6-dibromocarbazole. O composto desejado foi purificado por cromatograf ia em gel de silica. Este intermediário foi utilizado diretamente na etapa 4 para proporcionar o composto com a fórmula Ia em que R4 é NR22R23 e R22 e R23 não são -C(X)R20, -C (X) NR16R17, ou - S(O)2R21, ou alternativamente, pode ser substituído adicionalmente tal como descrito na etapa 3.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula III, em que R4 é NR22R23 O intermediário da etapa 2 pode ainda ser modificado quando R16 ou R17 é hidrogénio. Neste caso, o intermediário da etapa 2 pode ser feito reagir com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo N,N-dimetilformamida), seguido por uma reação com um reagente de alquilação (por exemplo, brometo de benzilo) ou um reagente de acilação (por exemplo, cloreto de benzoilo, isocianato de fenilo, isotiocianato de fenilo, cloreto de fenilsulfonilo), normalmente à temperatura ambiente ou com aquecimento até 80 °C durante 1-12 horas. O produto desejado pode ser purificado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em gel de silica). Referência?

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula Ia, em que R4 é NR22R23 0 composto com a fórmula Ia, em que R4 é NR22R23, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula III com um reagente apropriado para remover o grupo de proteção (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio) num solvente adequado (por exemplo, metanol). 0 produto final pode ser isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração) .

Esquema 5 - Síntese de compostos com a fórmula Ia, em que R4 é C(O)NR16R17

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula II 0 composto com a fórmula II, em que P é um grupo protetor, foi sintetizado por reação do composto 1 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF), seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo, cloreto de triisopropilsililo, cloreto de benzeno sulfonilo) para a introdução de um grupo protetor. A reação foi deixada prosseguir, normalmente à temperatura ambiente durante 8-12 horas, e o produto desejado foi isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia de coluna de gel de silica) (Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981) .

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula IV 0 composto com a fórmula IV, em que R4 é CN, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula II com cianeto de sódio num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) numa atmosfera inerte, na presença de catalisadores (por exemplo, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) e iodeto cuproso) seguindo o procedimento descrito por Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2890-2891, substituindo 5-bromo-7-azaindolo por 5-bromo-indolo.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula V 0 composto com a fórmula V, em que R4 é COOH, foi sintetizado por aquecimento do composto com a fórmula IV com uma base aquosa (por exemplo, solução aquosa de KOH) na presença de um álcool (por exemplo, etanol) a temperaturas mais elevadas (por exemplo, 90 °C) durante o tempo necessário, normalmente 24 h, tal como descrito em Org. Syn. Collective volume 2, 292 (1943).

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula VI O composto com a fórmula VI, em que R4 é C(O)NR16R17, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula V com uma amina (por exemplo, benzilamina) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) numa atmosfera inerte, na presença de PyBroP (hexafluorofosfato de bromotri (pirrolidino) fosfónio), seguindo o procedimento descrito por Coste et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 2437.

Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula Ia O composto com a fórmula Ia, em que R4 é C(O)NR16R17, foi sintetizado por clivagem do grupo protetor (por exemplo, TIPS) do composto com a fórmula VI com reagentes apropriados (por exemplo, TBAF) e isolando o produto (processamento e cromatografia em coluna de gel de sílica).

Esquema 6 - Síntese de compostos com a fórmula Ia, em que R4 é C(O)NR16R17

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula V 0 composto com a fórmula V, em que R4 é COOH, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula II com uma base forte (por exemplo, n-butil-litio) e cloroformato de benzilo num solvente inerte (por exemplo, THF), e posterior desbenzilação por hidrogenação com hidrogénio do éster de benzilo obtido, na presença de um catalisador (por exemplo, 20 % de Pd(OH)2/C) à temperatura ambiente. O produto foi isolado por filtração e evaporação.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula VI O composto com a fórmula VI, em que R4 é C(O)NR16R17,

foi sintetizado por reação do composto com a fórmula V com uma amina (por exemplo, benzilamina) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) numa atmosfera inerte, na presença de um agente de condensação (PyBrop, hexafluorofosfato de bromotri (pirrolidino) fosfónio), seguindo o procedimento descrito por Coste et ai., J. Org. Chem., 1994, 59, 2437.

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula Ia 0 composto com a fórmula Ia, em que R4 é C(O)NR16R17, foi sintetizado por clivagem do grupo protetor (por exemplo, TIPS) do composto com a fórmula VI com reagentes apropriados (por exemplo, TBAF). 0 produto foi isolado seguindo o procedimento padrão (processamento e cromatografia de coluna de gel de silica).

Esquema 7 - Síntese de compostos com a fórmula Ia, em que R4 é CH2NHR16R17

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula II 0 composto com a fórmula II, em que P é um grupo protetor, foi sintetizado por reação do composto 1 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF) , seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo, cloreto de triisopropilsililo) para a introdução de um grupo de proteção. A reação foi deixada prosseguir, normalmente à temperatura ambiente durante 8-12 horas, e o produto desejado foi isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia de coluna de gel de sílica) (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981) .

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula VII O composto com a fórmula VII, em que R4 é CH2NH2, pode ser sintetizado a partir do composto com a fórmula IV sob condições de hidrogenação utilizando um catalisador (por exemplo, PtCt) numa atmosfera de H2, tal como descrito por Secrist III et al., J Org. Chem., 1972, 37, 335-336.

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula VIII O composto com a fórmula VIII, em que R4 é CH2NHR16, pode ser sintetizado a partir do composto com a fórmula VII com um reagente electrofílico (por exemplo, brometo de benzilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de benzoilo, isocianato de fenilo, isotiocianato de fenilo) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) numa atmosfera inerte, na presença de uma base (por exemplo, K2CO3, EtsN) . O produto foi isolado por meio de métodos padrão (processamento aquoso e cromatografia de coluna de gel de sílica).

Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula Ia O composto com a fórmula VlIIa, em que R4 é CH2NHR16R17, pode ser sintetizado a partir do composto com a fórmula VIII com um reagente electrofílico (por exemplo, brometo de benzilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto

de benzoilo, isocianato de fenilo, isotiocianato de fenilo) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) numa atmosfera inerte, na presença de uma base (por exemplo, K2CO3, EtsN) , seguido de desproteção do grupo protetor em condições adequadas.

Esquema 8 - Síntese de compostos com a fórmula Ia, em que R4 é OR22

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula II 0 composto com a fórmula II, em que P é um grupo protetor, foi sintetizado por reação do composto 1 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF), seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo cloreto de triisopropilsililo) para a introdução de um grupo de proteção. A reação pode ser deixada prosseguir, normalmente à temperatura ambiente durante 8 -12 horas, e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia de coluna de gel de sílica) (Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981).

Etapa - 2 - Síntese do intermediário do composto com a fórmula IX, em que R4 é OR16

Um composto intermediário com a fórmula IX, em que R4 é OR16, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula II com um reagente com a fórmula R16OH (por exemplo, metanol ou água) na presença de uma base (por exemplo, metóxido de sódio ou hidróxido de sódio) e brometo de cobre (I) num solvente (por exemplo, N,N-dimetilformamida), normalmente com aquecimento até ao refluxo durante 2-8 horas, tal como descrito por Mazeas, et al., em Heterocycles, 1999, 50, 1065. O intermediário desejado pode ser purificado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em gel de silica). Quando R16 é hidrogénio, este intermediário pode ser substituído adicionalmente na etapa 3 ou pode ser utilizado diretamente na etapa 4 para proporcionar o composto com a fórmula Ia, em que R4 é OR22 e R22 não é -C (X) R20, C(X)NR16R17, ou -s(O)2R21.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula IX, em que R4 é OR22 O intermediário da etapa 2 pode ainda ser modificado quando R16 é hidrogénio. Neste caso, o intermediário da etapa 2 pode ser feito reagir com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, N,N-dimetilformamida), seguido por uma reação com um reagente de alquilação (por exemplo, brometo de benzilo) ou um reagente de acilação (por exemplo, cloreto de benzoilo, isocianato de fenilo), normalmente à temperatura ambiente ou com aquecimento até 80 °C durante 1-12 horas. O produto desejado pode ser purificado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em gel de silica) .

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula Ia, em que R4 é OR12 O composto com a fórmula Ia, em que R4 é OR22, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula IX com um reagente apropriado para remover o grupo protetor, P, (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio) num solvente adequado (por exemplo, metanol). O produto final pode ser isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração).

Esquema 9 - Síntese de compostos com a fórmula Ia, em que R4 é SR16

0 composto com a fórmula Ia, em que R4 é SR16, pode ser preparado por reação do composto 1 com uma base forte (por exemplo, hidreto de potássio ou fc-butil-litio) e dialquildissulfuretos (por exemplo, dimetildissulfano) ou tiofenóis (por exemplo, 4-metoxitiofenol) num solvente aprótico polar (por exemplo, N,N-dimetilformamida) numa atmosfera inerte, seguindo o procedimento descrito por Yang et al., Heterocycles, 1992, 34, 1169, substituindo 5-bromo-7-azaindolo por 5-bromo-indolo.

Os compostos com a fórmula Ia, em que R4 é S(O)R16, ou S(O)2R16 podem ser preparados por reação do composto Ia, em que R4 é R16 com 1 ou 2 equivalentes de Oxona, respetivamente, num solvente polar, utilizando procedimentos padrão. C. Sintese do composto com a fórmula Ib, em que R1, R2, R4 e R5 são hidrogénio:

Os compostos com a fórmula Ib são compostos com a fórmula I em que R3 é o único substituinte na estrutura central. Os exemplos de esquemas de síntese para os grupos de compostos dentro da fórmula Ib são mostrados nos esquemas 10, 11, 12, 13, 14, e 15 para diferentes seleções de R3.

Esquema 10 - Sintese de compostos com a fórmula Ib, em que R3 é arilo ou heteroarilo

O composto com a fórmula Ib, em que R3 é arilo ou heteroarilo, foram sintetizados a partir do composto 6 sob as condições de reação de Suzuki, utilizando ácidos bornónicos de arilo ou heteroarilo (por exemplo, ácido bornónico de fenilo, ácido bornónico de 3-tienilo) (M. Allegretti, Synlett, 2001, 5, p. 609) .

Esquema 11 - Síntese de compostos com a fórmula Ib, em que R3 é R3 é OR22

0 composto com a fórmula Ib, em que R3 é OR22, pode ser sintetizado por aquecimento do composto 6 com uma base aquosa (por exemplo, NaOH aquoso) na presença de um álcool (por exemplo, metanol, álcool benzílico), a temperaturas mais elevadas (por exemplo, 150 °C) durante o tempo necessário, normalmente 12 h, tal como descrito por Girgis et al., em J. Heterocyclic Chemistry, 1989, 26, 317. O produto pode ser isolado seguindo procedimentos de processamento padrão.

Esquema 12 - Síntese de compostos com a fórmula Ib, em que R3 é NR16R17

O composto com a fórmula Ib, em que R3 é NR16R17, foi sintetizado por aquecimento do composto 6 com uma amina (por exemplo, dimetilamina, N-metilanilina) e aquecido num banho de óleo, normalmente a 180 °C, durante 1-5 horas. O produto pode ser isolado seguindo quer procedimentos

padrão ou purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (Nabih, et ai., J. Heterocyclic Chemistry, 1989, 26, 317) .

Esquema 13 - Síntese de compostos com a fórmula Ib, em que R3 é CONR16R17

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula X 0 composto com a fórmula X pode ser sintetizado por reação do composto 6 com um cloreto de sililo (por exemplo, cloreto de triisopropilsililo) num solvente inerte (por exemplo, THF) , na presença de uma base (por exemplo, NaH), tal como descrito por Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981. 0 produto pode ser purificado por técnicas cromatográficas padrão.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XI 0 composto com a fórmula XI foi sintetizado por reação do composto X com uma fonte de cianeto (por exemplo, Zn(CN)2) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF), na presença de um catalisador (por exemplo, tetraquistrifenilfosfina de paládio), tal como descrito em Anderson et al., J. Org. Chem. 1998; 63, 8224. É utilizado um processamento padrão e o composto com a fórmula XI pode ser purificado por métodos padrão de cristalização ou cromatográficos.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula XII 0 composto com a fórmula XII pode ser preparado por

reação do composto XI com uma base (por exemplo, NaOH) num solvente inerte (por exemplo, EtOH), tal como descrito em Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations; VCH: NY, 1989, p. 993. São realizados procedimentos de processamento padrão e purificação.

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula XIII 0 composto com a fórmula XIII pode ser preparado fazendo reagir o composto XII com uma amina (por exemplo, benzilamina) num solvente inerte (por exemplo, DMF), na presença de um reagente de acoplamento (por exemplo, hexafluorofosfato de bromotri (pirrolidino) fosfónio (PyBrop)), e na presença de uma base (por exemplo, diisopropiletilamina), tal como descrito por Coste, J. et al., J. Org. Chem. 1994; 158, 2437. É utilizado um processamento tipico e a purificação é alcançada por procedimentos padrão de cromatografia.

Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula Ib, em que R3 é CONR16R17 0 composto com a fórmula Ib, em que R3 é CONR16R17 pode ser preparado por reação do composto XIII com uma fonte de fluoreto (por exemplo, NH4F) num solvente inerte (por exemplo, THF), tal como descrito em Tetrahedron Lett. 2001, 42 (44); 7759. A purificação é conseguida com técnicas cromatográficas padrão.

Esquema 14 - Síntese de compostos com a fórmula Ib, em que R3 é CH2NR22R23

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula X 0 composto com a fórmula X foi sintetizado por reação do composto 6 com um cloreto de sulfonilo (por exemplo, cloreto de sulfonil benzeno) num solvente inerte (por exemplo, diclorometano), na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de sódio), tal como descrito em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981. 0 produto pode ser isolado por filtração da suspensão resultante sobre celite.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XI 0 composto com a fórmula XI foi sintetizado por reação do composto X com uma fonte de cianeto (por exemplo, Zn(CN)2) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF), na presença de um catalisador (por exemplo, tetraquis trifenilfosfina de paládio), tal como descrito em Anderson et al., J. Org. Chem. 1998; 63, 8224. É utilizado um processamento padrão e é purificado por métodos padrão de cristalização ou cromatográficos.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula XIV 0 composto com a fórmula XIV foi preparado por reação do composto XI com um agente redutor (por exemplo, H2) num solvente inerte (por exemplo, MeOH) com a adição de um catalisador (por exemplo, paládio sobre carbono), tal como descrito por Stavenger, R. A. et al., Pct Int Appl., WO 03/028724 Al, 10 de abril de 2003. A purificação pode ser conseguida por procedimentos cromatográficos padrão.

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula XV O composto com a fórmula XV foi preparado fazendo reagir o composto XIV com um agente de alquilação (por exemplo, brometo de benzilo) num solvente inerte (por exemplo, DMF), na presença de uma base (por exemplo, diisopropiletilamina). É utilizado um processamento padrão e é purificado por métodos padrão de cristalização ou cromatográficos.

Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula XVI 0 composto com a fórmula XVI pode ser preparado fazendo reagir o composto XV com um agente de alquilação (por exemplo, brometo de benzilo) num solvente inerte (por exemplo, DMF), na presença de uma base (por exemplo, diisopropiletilamina). É utilizado um processamento padrão e é purificado por métodos padrão de cristalização ou cromatográficos.

Etapa 6 - Síntese do composto com a fórmula 1b, em que R3 é CH2NR22R23 0 composto com a fórmula lb, em que R3 é CH2NR21R23 foi sintetizado por tratamento do composto com a fórmula XVI com uma base (por exemplo, KOH) num solvente aprótico polar (por exemplo, EtOH), enquanto se aquece desde 60 - 80 °C durante normalmente 1 - 3 h, tal como descrito em Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981. É utilizado um processamento padrão e é purificado por métodos cromatográficos padrão.

Esquema 15 - Síntese de compostos com a fórmula Ib, em que R3 é NR22R23

Etapa - 1 - Síntese do composto 7 0 composto 7 foi sintetizado por reação do composto 2 com 85 % de ácido mefca-cloroperoxibenzóico num solvente (por exemplo, 1,2-dimetoxietano) , normalmente à temperatura ambiente durante 1-4 horas, tal como descrito (Schneller e Luo, J. Org. Chem., 1980, 45, 4045) . O sólido resultante pode ser recolhido por filtração e lavado com éter etilico. O sólido pode ser ressuspendido em água e tornado básico com uma base aquosa (por exemplo, carbonato de potássio) . Após arrefecimento, o precipitado pode ser recolhido por filtração e purificado por meios convencionais (por exemplo, recristalização) para proporcionar o composto 7.

Etapa - 2 - Síntese do composto 8 O composto 8 foi sintetizado por reação do composto 7 com ácido nitrico fumante numa solução de ácido trifluoroacético, normalmente a 0 °C, tal como descrito

(Schneller e Luo, J. Org. Chem., 1980, 45, 4045) . A mistura de reação é imediatamente vertida sobre gelo e tornada básica com hidróxido de sódio para se obter um precipitado que pode ser recolhido por filtração. A purificação por procedimentos padrão (por exemplo, recristalização) pode proporcionar o composto 8.

Etapa - 3 - Síntese do composto 9 O composto 9 foi sintetizado por reação do composto 8 com tricloreto de fósforo num solvente (por exemplo, acetato de etilo) com aquecimento, normalmente a 80 °C durante alguns minutos, tal como descrito (Schneller e Luo, J. Org. Chem., 1980, 45, 4045) . A mistura de reação é arrefecida e neutralizada com uma base aquosa (por exemplo, carbonato de sódio) e extraida com um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo). O composto 9 pode ser isolado a partir das porções orgânicas e purificado por meios convencionais (por exemplo, recristalização).

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula XVII 0 composto com a fórmula XVII, em que P é um grupo protetor, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto 9 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF), seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo, cloreto de triisopropilsililo) para a introdução de um grupo protetor. A reação pode ser deixada prosseguir, normalmente à temperatura ambiente durante 8 -12 horas, e o produto desejado isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia de coluna de gel de silica).

Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula XVIII 0 composto com a fórmula XVIII pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula XVII com um agente redutor (por exemplo, gás de hidrogénio) na presença de um catalisador (por exemplo, niquel de Ranei) num solvente apropriado (por exemplo, metanol) normalmente à temperatura ambiente durante 2-4 horas, tal como descrito (Antonini et al. , J. Med. Chem. 1982, 25, 1258) . 0 composto com a fórmula XVIII pode ser isolado por procedimentos padrão (por exemplo, filtração e evaporação).

Etapa - 6 - Síntese do composto com a fórmula XIX 0 composto com a fórmula XIX pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula XVII com um dos muitos possíveis agentes de alquilação ou de acilação (por exemplo, brometo de isobutilo, cloreto de benzoilo, isocianato de fenilo, ou cloreto de fenilsulfonilo). 0 composto com a fórmula XIX pode ser purificado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em gel de silica) .

Etapa - 7 - Síntese do composto com a fórmula Ib, em que R3 é NR22R23 0 composto com a fórmula Ib, em que R3 é NR22R23, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula

XIX com um reagente apropriado para remover o grupo protetor, P, (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio) num solvente adequado (por exemplo, metanol). 0 produto final pode ser isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração) . D. Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R1, R3, R4 e R5 são hidrogénio:

Os compostos com a fórmula Ic são compostos com a fórmula I em que R2 é o único substituinte na estrutura central. Os exemplos de esquemas de síntese para os grupos de compostos dentro da fórmula Ic são mostrados nos esquemas 16 - 32, para diferentes seleções de R2.

Esquema 16 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é aralquilo ou heteroaralquilo e R24 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese do composto 10. 0 composto 10 foi sintetizado a partir de 7-azaindolo disponível comercialmente seguindo o procedimento da literatura (Robinson, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, p. 457) .

Etapa - 2- Síntese do composto com a fórmula XX. 0 composto com a fórmula XX foi sintetizado por desprotonação utilizando uma base (por exemplo, BuLi, NaH) num solvente aprótico tal como THF ou éter, e fazendo a reação do anião com um cloreto de sililo (por exemplo, TIPS) ou um anidrido (por exemplo, anidrido de Boc) . 0 produto foi isolado seguindo um procedimento padrão (extinção com solução salina gelada, processamento, e purificação por cromatografia flash de gel de sílica).

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula lc.

Os compostos com a fórmula Ic foi sintetizado através da reação de compostos com a fórmula XX com cloroformato de isopropilo (ou cloroformato de etilo) à temperatura ambiente em tolueno para se obter um intermediário 3-clorometilo. Este intermediário foi arrefecido até -78 °C e foi feito reagir imediatamente com um reagente de organocobre, que foi gerado a partir da reação entre um reagente de Grignard (ou reagente de organolítio) e uma solução de cianeto de cobre e de LiCl. A mistura foi agitada a 78 °C durante uma hora e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução de 4:1 de cloreto de amónio : hidróxido de amónio. A reação foi processada da maneira usual e purificada por cromatografia flash de gel de sílica para dar o produto protegido com azoto. 0 produto final pode ser percebido através da desproteção do grupo de proteção (Boc, TIPS), utilizando condições padrão (TFA ou NH4F) à temperatura ambiente.

Esquema 17 - Síntese alternativa de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é aralquilo ou heteroaralquilo e R24 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese do composto 11

0 composto 11 foi sintetizado por reação de 7-azaindolo disponível comercialmente, composto 2, com hexametiltetramina e ácido acético em água com aquecimento a refluxo durante duas horas. Após arrefecimento, o produto desejado precipitou e foi recolhido por filtração. Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XXI 0 composto com a fórmula XXI, em que P é um grupo protetor, foi sintetizado por reação do composto 11 com um reagente apropriado para introduzir um grupo de proteção (por exemplo, fcerc-butiloxicarbonilo di anidrido) e uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF) normalmente à temperatura ambiente durante 12 - 18 horas. 0 produto pode ser isolado por meios convencionais (por exemplo, extração).

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula XXII 0 composto com a fórmula XXII foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XXI num solvente (por exemplo, 1,2-dimetoxietano) com um reagente de Grignard com a fórmula R24MgCl (por exemplo, brometo de magnésio e fenilo) ou um nucleófilo equivalente num solvente (por exemplo, THF) sob atmosfera inerte, normalmente arrefecida até -10 °C. A reação foi normalmente deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 12 - 18 horas. O produto desejado foi purificado por cromatografia

líquida de alta pressão de fase reversa.

Etapa - 4 - Síntese de um intermediário do composto com a fórmula Ic, em que R2 é aralquilo ou heteroaralquilo e R24 é arilo ou heteroarilo

Um intermediário do composto com a fórmula Ic foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XXII com um agente redutor (por exemplo, boro-hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, etanol) normalmente com aquecimento a 80 °C durante 1-4 horas. A reação foi extinta com a adição de metanol e foi concentrada e purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa. Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é aralquilo ou heteroaralquilo e R24 é arilo ou heteroarilo O composto com a fórmula Ic, em que R2 é aralquilo ou heteroaralquilo e R24 é arilo ou heteroarilo foi sintetizado fazendo reagir o intermediário da etapa 4 com um reagente adequado para remover o grupo protetor, P, (por exemplo, ácido clorídrico) num solvente adequado (por exemplo, dioxano). O produto final foi isolado por procedimentos padrão (por exemplo, cromatografia líquida preparativa de alta pressão de fase reversa).

Esquema 18 - Síntese alternativa de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é aralquilo ou heteroaralquilo e R24 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é aralquilo ou heteroaralquilo e R24 é arilo ou heteroarilo O composto com a fórmula Ic, em que R2 é aralquilo ou

heteroaralquilo e R24 é arilo ou heteroarilo, foi sintetizado por reação do composto 2 com um agente de ativação (por exemplo, brometo de metil magnésio e dicloreto de zinco ou cloreto de aluminio anidro) e um brometo de aralquilo (por exemplo, brometo de benzilo) ou brometo de heteroaralquilo (brometo de benzilo piridina) num solvente inerte (por exemplo, cloreto de metileno), sob atmosfera inerte (por exemplo, árgon), à temperatura ambiente ou com aquecimento ao refluxo durante 18 - 24 horas. 0 produto foi isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia em gel de sílica).

Esquema 19 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é CH2NR22R23

Etapa 1: Síntese do composto com a fórmula XX 0 composto com a fórmula XX foi preparado a partir do composto 10 por desprotonação com uma base forte (por exemplo, NaH, BuLi) a 0 °C num solvente aprótico (THF), seguido pela adição de P-X (por exemplo, TIPS-C1, anidrido de Boc) . 0 produto foi isolado seguindo o procedimento de processamento padrão.

Etapa 2: Síntese do composto com a fórmula XXIII O composto com a fórmula XXIII foi preparado a partir do composto com a fórmula XX por adição de cloroformato (por exemplo, formato de etilo, formato de isopropilo) a 25 °C num solvente aprótico (tolueno). 0 produto foi isolado seguindo o processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Etapa 3: Síntese do intermediário com a fórmula XXIIIa 0 composto com a fórmula XXIIIa foi preparado a partir do composto com a fórmula XXIII por adição de iodeto de sódio em acetona a 60 °C. Depois de várias horas, normalmente 4 horas, foi concentrado até à secura e o resíduo foi dissolvido em DMF, seguido pela adição de azida de sódio. A reação foi agitada, normalmente à temperatura ambiente, durante um curto período de tempo, 1 h. O produto foi isolado seguindo o procedimento de processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica que originaram azida intermediária. Referência?

Etapa 4: Síntese do composto com a fórmula XXIV O composto com a fórmula XXIV foi preparado a partir de azida com a fórmula XXIIIa por hidrogenação num solvente inerte (por exemplo, THF) com uma quantidade catalítica de ácido (por exemplo, HC1, ácido acético) e na presença de um catalisador (por exemplo, Pd/C). O produto foi isolado seguindo o procedimento de processamento padrão. Referência?

Etapa 5: Síntese do composto com a fórmula XXV O composto com a fórmula XXV foi preparado a partir do composto com a fórmula XXIV, utilizando vários grupos electrofílicos (isocianatos, cloretos de sulfonilo) na presença de uma base forte, de (por exemplo, NaH, BuLi, TEA) num solvente inerte (por exemplo, THF) . Os produtos foram isolados seguindo o processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica. Referência?

Etapa 6: Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é CH2NR22R13 O composto com a fórmula Ic, em que R2 é CH2NR22R23 foi preparado a partir do composto com a fórmula XXV, por adição de um ácido (por exemplo, HC1, TFA) em

diclorometano, à temperatura ambiente. 0 produto foi isolado seguindo o procedimento de processamento padrão.

Esquema 20 - Síntese alternativa de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é CH2NR22R23

0 composto com a fórmula Ic, em que R2 é CH2NR22R23 foi sintetizado a partir do composto com a fórmula XXI por aminação redutora com sulfonamida, amida ou ureia (por exemplo, benzeno sulfonamida, benzamida, fenilureia) num solvente inerte (por exemplo, THF) e boro-hidreto de triacetoxi de sódio e desprotegendo o produto resultante. 0 produto final foi isolado por cromatografia de coluna de gel de silica (Dube e Scholte; Tetrahedron Lett 1999, 40, 2295) .

Esquema 21 - Síntese alternativa de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é CH2NR22R23

Etapa - 1 - Síntese do composto 12 0 composto 12 foi sintetizado por reação do composto 2 com um agente de brominação (por exemplo, bromo) num cossolvente (por exemplo, tetracloreto de carbono : clorofórmio), tal como descrito em Synthesis 1999, 4; 615- 620. É realizada uma extração de fase típica e a camada aquosa resultante é tratada com uma base (por exemplo, NaOH) . O sólido resultante é isolado por técnicas padrão de filtração.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XXVI O composto com a fórmula XXVI foi sintetizado por reação do composto 12 com um cloreto de sulfonilo (por exemplo, cloreto de benzeno sulfonilo) num solvente inerte (por exemplo, diclorometano) , na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de sódio), tal como descrito em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981. O produto pode ser isolado por filtração da suspensão resultante sobre celite.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula XXVII O composto com a fórmula XXVII foi sintetizado por reação do composto XXVI com uma fonte de cianeto (por exemplo, Zn(CN)2) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF), na presença de um catalisador (por exemplo, tetraquis trifenilfosfina de paládio), tal como descrito em Anderson et al., J. Org. Chem. 1998; 63, 8224. É utilizado um processamento padrão e é purificado por métodos padrão de cristalização ou cromatográficos.

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula XXVIIa O composto com a fórmula XXVIIa foi preparado a partir do composto com a fórmula XXVII com um agente redutor (por exemplo, H2) num solvente inerte (por exemplo, MeOH) com a adição de um catalisador (por exemplo, paládio sobre carbono), tal como descrito por Stavenger, R. A. et al., Pct Int Appl., WO 03/028724. A purificação foi conseguida por meio de procedimentos cromatográficos padrão.

Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula XXVIIb 0 composto com a fórmula XXVIIb foi preparado a partir do composto com a fórmula XXVIIa por tratamento com um agente de alquilação, um agente de sulfonilação, cloretos de ácidos, ou isocianatos e isotiocianatos (por exemplo, brometo de benzilo, cloreto de benzeno sulfonilo, isocianato de fenilo) num solvente inerte (por exemplo, DMF) , na presença de uma base (por exemplo, diisopropiletilamina; DMAP). É utilizado um processamento padrão e é purificado por métodos padrão de cristalização ou cromatográficos.

Etapa 6 - Síntese do composto com a fórmula 1c, em que R2 é CH2NR21R23

0 composto Ic, em que R2 é CH2NR22R23 pode ser gerado por tratamento do composto com a fórmula XXVIIb com uma base (por exemplo, KOH) num solvente aprótico polar (por exemplo, EtOH), enquanto se aquece desde 60 - 80 °C durante normalmente 1 - 3 h, tal como descrito em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981. É utilizado um processamento padrão e é purificado por métodos cromatográficos padrão.

Esquema 22 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é CONR16R17

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula XXVIII O composto com a fórmula XXVIII pode ser preparado por reação do composto XXVII com uma base (por exemplo, NaOH) num solvente inerte (por exemplo, EtOH), tal como

descrito em Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations; VCH: NY, 1989, p. 993. São realizados procedimentos padrão de processamento e purificação.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XXIX 0 composto com a fórmula XXIX pode ser preparado por reação do composto XXVIII com uma amina (por exemplo, benzilamina) num solvente inerte (por exemplo, DMF) na presença de um reagente de acoplamento (por exemplo, hexafluorofosfato de bromotri (pirrolidino) fosfónio (PyBrop)), e na presença de uma base (por exemplo, diisopropiletilamina), tal como descrito em Coste, J. et al., J. Org. Chem. 1994; 158, 2437. É utilizado um processamento tipico e a purificação é alcançada por procedimentos padrão de cromatografia.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula lc, em que R2 é CONR16R17 0 composto com a fórmula lc, em que R2 é CONR16R17 pode ser preparado por reação do composto XIII com uma fonte de fluoreto (por exemplo, NH4F) num solvente inerte (por exemplo, THF), tal como descrito em Tetrahedron Lett. 2001, 42 (44); 7759. A purificação é conseguida com técnicas cromatográficas padrão.

Esquema 23 - Síntese alternativa de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é CONR16R17

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula XXI O composto com a fórmula XXI, em que R2 é CHO, foi sintetizado por reação do composto 12 com grupos protetores apropriados (por exemplo, Boc, TIPS).

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XXVIII 0 composto com a fórmula XXVIII, em que R2 é CO2H, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XXI com um agente oxidante (por exemplo, NaCICt e NH2SO3H) , em solventes adequados (por exemplo, uma mistura de THF e H20) , tal como descrito por Merour et al., Synthesis, 2000, 549-556.

Etapas - 3 e 4 - Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é CONR16R17 O composto com a fórmula Ic, em que R2 é CONR16R17, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XXVIII com uma amina (por exemplo, anilina, dimetilamina) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) numa atmosfera inerte na presença de PyBrop (hexafluorofosfato de bromotri (pirrolidino) fosfónio), seguido por desproteção do grupo de proteção com reagentes apropriados.

Esquema 24 - Síntese alternativa de compostos com a fórmula Ic, em

que R2 é CONR16R17

Etapa - 1 - Síntese de compostos com a fórmula XXVIII. O composto com a fórmula XXVIII pode ser preparado por reação do composto com a fórmula XXVI com um reagente de lrtio (por exemplo, t-butil lrtio) a baixas temperaturas, -78 °C, num solvente inerte (por exemplo, THF) e agitação durante um curto período de tempo, 1 h, seguida pela reação com CO2 gasoso e processamento do modo usual. O produto pode ser purificado por cromatografia flash em gel de silica.

Etapas - 3 e 4 - Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é CONR16R17 0 composto com a fórmula Ic, em que R2 é CONR16R17, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XXVIII com uma amina (por exemplo, anilina, dimetilamina) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) numa atmosfera inerte na presença de PyBrop (hexafluorofosfato de bromotri (pirrolidino) fosfónio), seguido por desproteção do grupo de proteção com reagentes apropriados.

Esquema 25 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é CSNR16R17

Etapa - 1 - Síntese de compostos com a fórmula XXX.

Os compostos com a fórmula XXX podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula XXIX por reação com o reagente de Lawesson (ou P4S10), tal como descrito na literatura. (Buli. Soc. Chim. Belg., 1978, 87, 223).

Etapa - 2 - Síntese de compostos com a fórmula lc, em que R2 é CSNR16R17

Os compostos com a fórmula Ic, em que R2 é CSNR16R17 podem ser preparados por desproteção do composto com a fórmula XXX com ácido (por exemplo, HC1, TFA) e purificando o produto por cromatografia em coluna.

Esquema 26 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é

NR22R23

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula XXXI 0 composto com a fórmula XXXI foi sintetizado por reação do composto 2 com um cloreto de sulfonilo (por exemplo, cloreto de benzenosulfonilo) num solvente inerte (por exemplo, diclorometano), na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de sódio), tal como descrito em Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981. 0 produto pode ser isolado por filtração da suspensão resultante sobre celite.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XXXII 0 composto com a fórmula XXXII foi preparado por reação do composto XXXI com um agente de nitração (por exemplo, HNO3 vaporizado) puro, mantendo a temperatura durante 1 - 3 h entre 0-25 °C, tal como descrito em Robinson, B. L. et al., J. Am. Chem. Soc. 1959, 81; 743. A mistura pode ser vertida sobre gelo e neutralizada com uma base (por exemplo, NH4OH) e o precipitado resultante pode ser filtrado e seco sob vácuo. A purificação pode ser alcançada através de técnicas cromatográficas padrão.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula XXXIII O composto com a fórmula XXXIII foi preparado fazendo reagir o composto XXXII com um agente redutor (por exemplo, H2) num solvente polar (por exemplo, MeOH) com a adição de um catalisador (por exemplo, paládio sobre carbono), tal como descrito por Stavenger, R. A. et al., Pct Int Appl., WO 03/028724. A purificação pode ser conseguida por procedimentos cromatográficos padrão.

Etapas - 4 e 5 - Síntese do composto com a fórmula lc, em que R2 é NR22R23 O precursor do composto com a fórmula lc, em que R2 é NR22R23 pode ser preparado por reação do composto XXXIII com um agente de alquilação, um agente de sulfonilação, cloretos de ácidos, ou isocianatos e isotiocianatos (por exemplo, brometo de benzilo, cloreto de benzeno sulfonilo,

isocianato de fenilo) num solvente inerte (por exemplo, DMF) , na presença de uma base (por exemplo, diisopropiletilamina; DMAP) seguido de desproteção, e é utilizado um processamento padrão e purificação por métodos cromatográficos padrão.

Esquema 27 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é C(X)R20 e X é '0'

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é C (X) R20 e X é '0' 0 composto com a fórmula Ic, em que R2 é C(X)R20 e X é '0', foi sintetizado por reação do composto 2 com um cloreto de ácido (por exemplo, cloreto de benzoilo) na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, tricloreto de aluminio) num solvente inerte (por exemplo, cloreto de metileno) e sob uma atmosfera inerte (por exemplo, árgon), à temperatura ambiente ou com aquecimento até refluxo durante 1-18 horas. 0 produto foi isolado por extração e cromatografia de coluna de gel de sílica.

Esquema 28 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é C(X)R20 e X é '0'

Etapa - 1 - Síntese de compostos com a fórmula XXIX.

Os compostos com a fórmula XXIX podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula XXVIII por reação com N,N-dimetilamina. HC1 na presença de um reagente de acoplamento (BOP ou iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio) (J. Org. Chem., 1996, 61, 4999; ou Synth. Commun., 1995, 25, 1277) .

Etapa - 2 - Síntese de compostos com a fórmula XXX.

Os compostos com a fórmula XXX podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula XXIX por reação com reagentes de Grignard (por exemplo, brometo de fenil magnésio) ou reagentes de litio (por exemplo, fenil litio) num solvente inerte (por exemplo, éter dietílico ou THF) a uma temperatura baixa, normalmente 0 °C, aquecendo até à temperatura ambiente, e com agitação durante um curto período de tempo, normalmente 1 h. A reação pode ser extinta com ácido clorídrico diluído (HC1 a 3 N) , submetida a condições de processamento padrão e purificada por cromatografia em coluna (Olah, et al., Synthesis, 1984, 3, 228) .

Etapa - 3 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é C (X) R20 e X é '0' . 0 composto com a fórmula Ic, em que R2 é C(X)R20 e X é '0' pode ser preparado por desproteção do composto XXX usando um agente de desproteção adequado (por exemplo, TBAF ou NaOH aquoso) e a purificação dos produtos por condições padrão.

Esquema 29 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é C(X)R20 e X é '0'

Etapa - 1 - Síntese de compostos com a fórmula XXXI.

Os compostos com a fórmula XXXI podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula XXVIII por reação com N,O-dimetilhidroxilamina HC1 na presença de um reagente de acoplamento (reagente BOP ou iodeto de 2-cloro-l-metilpiridinio). (J. Org. Chem., 1996, 61, 4999; ou Synth.

Commun., 1995, 25, p. 1277).

Etapa - 2 - Síntese de compostos com a fórmula XXX.

Os compostos com a fórmula XXX podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula XXXI por reação com reagentes de Grignard, de acordo com a referência (Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3815).

Etapa - 3 - Síntese de compostos com a fórmula 1c.

Os compostos com a fórmula Ic podem ser preparados a partir do composto com a fórmula XXX do mesmo modo tal como ilustrado no esquema 24 anterior.

Esquema 30 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é S (O) nR21 em que n = 2

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é S(0)nR21 e n = 0 O composto com a fórmula Ic, em que R2 é S(O)nR21 em que n = 0, foi preparado a partir do composto 2 disponível comercialmente por desprotonação de uma base forte (por exemplo, NaH) num solvente inerte (por exemplo, DMF), seguido por adição de dissulfuretos de diarilo (por exemplo, PhSSPh). A reação correu normalmente durante a noite à temperatura ambiente, e o produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em

gel de sílica (Atkins et al., 1988, 480).

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é S(0)nR21 e η = 1 O composto com a fórmula Ic, em que R2 é S(O)nR21 em que n = 1, foi preparado a partir do composto com a fórmula Ic, em que R2 é S(O)nR21 em que n = 0, por adição de reagentes de oxidação (m-CPBA, Oxona, 0,5 equivalentes) em diclorometano. O produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é S(0)nR21 e n = 2 O composto com a fórmula Ic, em que R2 é S(O)nR21 em que n = 2, foi preparado a partir do composto com a fórmula Ic, em que R2 é S(O)nR21 em que n = 1, por adição de reagentes de oxidação (m-CPBA, Oxona, 2,0 equivalentes) em diclorometano. O produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Esquema 31 - Síntese alternativa de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é S(O)nR21 em que n = 2

O composto com a fórmula Ic, em que R2 é S(O)nR21 em que n = 2 pode ser preparado a partir do composto 2 por reação com um cloreto de sulfonilo (por exemplo, cloreto de sulfonilo benzeno) num solvente polar (por exemplo, etanol, acetona) à temperatura ambiente, tal como descrito por Ottoni et al. , em Tetrahedron, 1998, 54, 13915. O

produto pode ser isolado por meio de um procedimento de processamento padrão.

Esquema 32 - Síntese de compostos com a fórmula Ic, em que R2 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula XXXI 0 composto com a fórmula XXXI, em que P é um grupo protetor (por exemplo, fenilsulfonilo), foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XXXVI com um ácido borónico de arilo ou heteroarilo (por exemplo, ácido borónico de fenilo) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de sódio) e de um catalisador constituído por um metal (por exemplo, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0)) e um ligando (tri-fcerc-butilfosfina), e com aquecimento normalmente a 75 °C durante 8-12 horas.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula Ic, em que R2 é arilo ou heteroarilo O composto com a fórmula Ic, em que R2 é arilo ou heteroarilo, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XXXI com um reagente apropriado para remover o grupo protetor, P, (por exemplo, hidróxido de potássio) num solvente apropriado (por exemplo, etanol). O produto final foi isolado por procedimentos padrão (por exemplo, cromatografia preparativa liquida de alta pressão de fase reversa).

E. Síntese do composto com a fórmula Id, em que R1, R3, e R5 são hidrogénio:

Os compostos com a fórmula Id são compostos com a fórmula I em que R2 e R4 são os únicos substituintes na estrutura central. Os exemplos de esquemas de síntese para os grupos de compostos dentro da fórmula Id são mostrados nos esquemas 33 - 38, para diferentes seleções de R2 e R4. Esquema 33 - Síntese de compostos com a fórmula Id, em que R4 é arilo ou heteroarilo e R2 é (CH2)nR24 e R24 é arilo ou

Etapa - 1 - Síntese do composto 13 0 composto 13, em que R2 é CH2NMe2, foi sintetizado sob condições de reação de Mannich usando paraformaldeido e sal de cloreto de hidrogénio de dimetilamina num solvente alcanol (por exemplo, isopropanol), tal como descrito por Robinson, em J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, p. 457 .

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XXXII 0 composto com a fórmula XXXII, em que R2 é CH2NMe2, foi sintetizado por reação do composto 12 com grupos

protetores apropriados (por exemplo, Boc, TIPS).

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula XXIII 0 composto com a fórmula XXIII, em que R4 é arilo ou heteroarilo, foi sintetizado a partir do composto XXXII sob condições de reação de Suzuki utilizando ácidos bornónicos de arilo ou heteroarilo (por exemplo, ácido bornónico de fenilo, ácido bornónico de 3-tienilo), na presença de um catalisador (por exemplo, Pd(PPh3)4) .

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula XXIV 0 composto com a fórmula Id, em que R4 é arilo ou heteroarilo, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula XXIII com cloroformato de etilo ou cloroformato de isopropilo, num solvente inerte (por exemplo, tolueno).

Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula Id, em que R2 é (CH2) nR24 e R24 é arilo ou heteroarilo 0 composto com a fórmula Id, em que R2 é (CH2)nR24 e R24 é arilo ou heteroarilo, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XXIV com um reagente de Grignard (por exemplo, brometo de fenil magnésio, brometo de benzil magnésio) num solvente inerte (por exemplo, THF), na presença de um catalisador (por exemplo, CuC1.2LiCl). 0 grupo protetor (por exemplo, TIPS) pode ser clivado com um reagente adequado (por exemplo, TBAF) ou ser clivado durante a reação (por exemplo, Boc).

Esquema 34 - Síntese de compostos com a fórmula Id, em que R4 é arilo ou heteroarilo e R2 é CH2R24 e R24 é arilo ou

Etapa 1: 0 composto com a fórmula XXXV foi preparado a partir do composto com a fórmula 1, sob condições de alquilação de Friedel-Craft utilizando reagentes electrofilicos (por exemplo, halogeneto de arilo, halogeneto de heteroarilo . . . ) , na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, cloreto de alumínio) em diclorometano à temperatura ambiente. 0 produto foi isolado seguindo um procedimento de processamento padrão.

Etapa 2: 0 composto com a fórmula XXXVI foi preparado a partir do composto com a fórmula XXXV, por desprotonação com uma base forte (por exemplo, NaH, BuLi, . . .) a 0 °C num solvente aprótico (THF), seguido por grupos protetores (TIPS-C1, anidrido de Boc, ...). 0 produto foi isolado seguindo um procedimento de processamento padrão.

Etapa 3: 0 composto com a fórmula XXXVII foi preparado a partir do composto com a fórmula XXXVI, em reações de Suzuki utilizando ácidos borónicos (por exemplo, arilo ou heteroarilo), uma base (por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina, hidróxido de sódio, . . . ) , e catálise (por exemplo, Pd(Ph3P)4) num sistema de solvente aquoso / THF. Após 12 horas, o produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Etapa 4: 0 composto com a fórmula Id foi preparado a partir do composto com a fórmula XXXVII, com desproteção dos grupos protetores utilizando ácidos (por exemplo, HC1, TFA, ...) em diclorometano. 0 produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Esquema 35 - Síntese de compostos com a fórmula Id, em que R4 é arilo ou heteroarilo e R2 é C (O) R20 em que R20 é arilo

Etapa 1: 0 composto com a fórmula XXXVIII foi preparado a partir do composto com a fórmula 1, com cloretos de ácido (por exemplo, arilo, heteroarilo, . . . ) sob condições de acilação de Friedel-Craft, na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, cloreto de alumínio) em diclorometano à temperatura ambiente. 0 produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em gel de silica.

Etapa 2: 0 composto com a fórmula XXXIX foi preparado a partir do composto com a fórmula XXXVIII, por desprotonação com uma base forte (por exemplo, NaH, BuLi, ...) a 0 °C num solvente aprótico (THF), seguido pela adição de grupos de proteção (TIPS-C1, anidrido de Boc, ...). 0 produto foi isolado seguindo um procedimento processamento padrão.

Etapa 3: 0 composto com a fórmula XL foi preparado a partir do composto com a fórmula XXXIX, sob reações de Suzuki utilizando ácido borónico (por exemplo, arilo ou heteroarilo), uma base (por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina, hidróxido de sódio), e catálise (por exemplo, Pd(Ph3P)4) num sistema de solvente aquoso / THF. Após 12 horas, o produto foi isolado seguindo um

processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Etapa 4: 0 composto com a fórmula Id foi preparado a partir do composto com a fórmula XL, por desproteção dos grupos protetores utilizando ácidos (por exemplo, HC1, TFA) em diclorometano. 0 produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Esquema 36 - Síntese de compostos com a fórmula Id, em que R4 é arilo ou heteroarilo e R2 é SO2R21 em que R21 é arilo ou

Etapa 1: 0 composto com a fórmula XLI foi preparado a partir do composto com a fórmula 1 por adição de uma base forte (por exemplo, NaH) em diclorometano, seguido pela adição de moléculas de dissulfureto (por exemplo, PhSSPh). A reação decorreu durante a noite à temperatura ambiente. 0 produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Etapa 2: 0 composto com a fórmula XLII foi preparado a partir do composto com a fórmula XLI por adição de reagentes oxidantes (por exemplo, MCPBA, Oxona, 2,0 equivalentes) em diclorometano, correu durante a noite. O produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia

flash em gel de sílica.

Etapa 3: A síntese de um intermediário do composto com a fórmula XLIII pode ser preparada a partir do composto com a fórmula XLII por desprotonação usando uma base forte (BuLi, NaH, ...), seguido pela adição de grupos de proteção (por exemplo, TIPS-C1, anidrido de Boc, ...) num solvente inerte, THF, originando a fórmula XLIII.

Etapa 4: 0 composto com a fórmula XLIII pode ser preparado a partir do composto com a fórmula XLII, de acordo com reações de Suzuki utilizando ácidos borónicos (por exemplo, arilo ou heteroarilo), uma base (por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina, hidróxido de sódio, ...), e catálise (por exemplo, Pd(Ph3P)4) num sistema de solvente aquoso / THF. Após 12 horas, o produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Etapa 5: 0 composto com a fórmula Id pode ser preparado a partir do composto com a fórmula XLIII, por desproteção dos grupos protetores utilizando ácidos (por exemplo, HC1, TFA, ...) em diclorometano. 0 produto foi isolado seguindo um processamento padrão e cromatografia flash em gel de sílica.

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula XXXVIII, em que R20 é arilo ou heteroarilo 0 composto com a fórmula XXXVIII foi sintetizado por reação do composto 1 com um ácido de Lewis (por exemplo, tricloreto de aluminio) num solvente (por exemplo, diclorometano) sob uma atmosfera inerte, normalmente à temperatura ambiente durante 1-2 horas, seguido pela adição de um cloreto de ácido (por exemplo, cloreto de benzoilo ou cloreto de nicotinoilo) e reação durante 2 -12 horas. A reação foi extinta com metanol, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XXXIX, em que R20 é arilo ou heteroarilo 0 composto com a fórmula XXXIX, em que P é um grupo protetor, foi sintetizado por reação do composto XXXVIII com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF) , seguido de um reagente apropriado para a introdução de um grupo protetor (P-X, por exemplo, cloreto de triisopropilsililo) . A reação foi deixada prosseguir normalmente à temperatura ambiente durante 8 -12 horas e o produto desejado foi isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia de coluna de gel de sílica).

Etapa - 3 - Síntese de um intermediário do composto com a fórmula XLIV, em que R20 é arilo ou heteroarilo e R4 é NR16R17

Um intermediário do composto com a fórmula XLIV, em que R20 é arilo ou heteroarilo, e R4 é NR16R17, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XXXIX, em que R20 é arilo ou heteroarilo com uma amina com a fórmula NHR16R17 (por exemplo, anilina) num solvente (por exemplo, tolueno), na presença de uma base (por exemplo terc-butóxido de sódio) e de um catalisador constituído por um metal (por exemplo, tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0)) e um ligando (por exemplo, tri-terc-butilfosfina) com aquecimento normalmente a 95 °C durante 8-12 horas, tal como descrito (Thomas, et al. , J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 9404) substituindo o composto com a fórmula II por N- substituido-3,6-dibromocarbazole. O composto desejado foi purificado por cromatografia em gel de silica. Este intermediário foi utilizado diretamente na etapa 5 para proporcionar o composto com a fórmula ld, em que R20 é arilo ou heteroarilo, e R4 é NR22R23 e R22 e R23 não são -C(X)R20, -C (X) NR16R17, ou -S (O) 2R21 ou alternativamente, pode ser adicionalmente substituído na etapa 4.

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula XLIV, em que R20 é arilo ou heteroarilo e R4 é NR22R23 O intermediário da etapa 3 pode ainda ser modificado quando pelo menos R16 ou R17 é hidrogénio. O intermediário da etapa 3 pode ser feito reagir com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, N,N-dimetilformamida), seguido por uma reação com um reagente de alquilação (por exemplo, brometo de benzilo) ou um reagente de acilação (por exemplo, cloreto de benzoilo, isocianato de fenilo, ou cloreto de fenilsulfonilo) normalmente à temperatura ambiente ou com aquecimento até 80 °C durante 1-12 horas. O composto com a fórmula XLIV, em que R20 é arilo ou heteroarilo e R4 é NR22R23, pode ser purificado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em gel de silica).

Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula Id, em que R2 é C (O) R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo e R4 é NR22R23 O composto com a fórmula Id, em que R2 é C(O)R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo e R4 é NR22R23 foi sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula XLIV com um reagente apropriado para remover o grupo protetor, P, (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio) num solvente adequado (por exemplo, metanol). O produto final pode ser isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração).

Esquema 38 - Síntese de compostos com a fórmula Id, em que R2 é C(O)R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo e R4 é C(O)NR16R17

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula II 0 composto II, em que R4 é Br, foi sintetizado por proteção do composto 1 com grupos protetores apropriados (por exemplo, TIPS).

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XLV 0 composto com a fórmula XLV, em que R4 é CO2R24, foi sintetizado por reação do composto com a fórmula II com uma base forte (por exemplo, n-butil litio) e cloroformato de benzilo ou cloroformato de metilo, num solvente inerte (por exemplo, THF).

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula XLVI 0 composto com a fórmula XLVI, em que R2 é C(O)R20, pode ser sintetizado a partir do composto XLV sob condições de reação de Friedel-Crafts utilizando cloreto de acilo (por exemplo, cloreto de benzoilo) em dicloreto de metileno, na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, AICI3) .

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula XLVII 0 composto com a fórmula XLVII, em que R4 é COOH e R2 é C(O)R20, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula XLVI com uma base aquosa (por exemplo, NaOH), ou por hidrogenação do composto com a fórmula XLVII, em que R4 é COOBn, sob atmosfera de hidrogénio num

solvente de álcool (por exemplo, MeOH), na presença de um catalisador (por exemplo, 5 % de Pd/C) .

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula XLVIII 0 composto com a fórmula XLVIII, em que R2 é C(O)R20 e R4 é C(O)NR16R17, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula XLVII com uma amina (por exemplo, benzilamina, dimetilamina) num solvente aprótico não polar (por exemplo, DMF) numa atmosfera inerte na presença de PyBrop (hexafluorofosfato de bromotri (pirrolidino) fosfónio), seguindo o procedimento descrito por Coste et al., Journal of Organic Chemistry, 1994, 59, 2437.

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula Id 0 composto com a fórmula Id, em que R2 é C(O)R20 e R4 é C(O)NR16R17, pode ser sintetizado por clivagem do grupo protetor (por exemplo, TIPS) no composto com a fórmula XLVIII em condição apropriada (por exemplo, TBAF). F. Síntese do composto com a fórmula Ig, em que R1, R4 e R5 são hidrogénio:

Os compostos com a fórmula Ig são compostos com a fórmula I em que R2 e R3 são os únicos substituintes sobre a estrutura central. Os exemplos de esquemas de síntese para os grupos de compostos dentro da fórmula Ig são mostrados nos esquemas 39 - 43, para diferentes seleções de R2 e R3.

Esquema 39 - Síntese de compostos com a fórmula Ig, em que R3 é NH2, e R2 é C(O)R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula XLIX, em que R20 é arilo ou heteroarilo 0 composto com a fórmula XLIX, em que R20 é arilo ou heteroarilo, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto 10 com um ácido de Lewis (por exemplo, tricloreto de aluminio) num solvente (por exemplo, diclorometano), normalmente à temperatura ambiente durante 1-2 horas, seguido pela adição de um cloreto de ácido (por exemplo, cloreto de benzoilo ou cloreto de nicotinoilo) e reação durante 2-12 horas. A reação é extinta com metanol, concentrada e purificada por cromatografia em gel de silica.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula Ig, em que R3 é NH2, e R2 é C(O)R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo O composto com a fórmula Ig, em que R3 é NH2, e R2 é C(O)R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo foi sintetizado por reação do composto com a fórmula XLIX com um agente redutor (por exemplo, gás de hidrogénio) na presença de um catalisador (por exemplo, niquel de Raney), num solvente apropriado (por exemplo, metanol), normalmente à temperatura ambiente durante 2-4 horas, tal como descrito (Antonini et al. , J. Med. Chem. 1982, 25, 1258) . O produto foi isolado por filtração e evaporação.

Esquema 40 - Síntese de compostos com a fórmula Ig, em que R3 é NR22R23, e R2 é C(O)R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese do intermediário do composto com a fórmula XLX, em que R20 é arilo ou heteroarilo

Um intermediário do composto com a fórmula XLX, em que P é um grupo protetor, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula XLIX com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF) , seguido de um reagente apropriado para a introdução de um grupo protetor (P-X, por exemplo, cloreto de triisopropilsililo) . A reação é deixada prosseguir normalmente à temperatura ambiente durante 2-6 horas, e o produto foi isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia de coluna de gel de silica) .

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula XLX, em que R20 é arilo ou heteroarilo 0 composto com a fórmula XLX pode ser sintetizado por reação do intermediário da etapa 1 com um agente redutor (por exemplo, gás de hidrogénio) na presença de um catalisador (por exemplo, niquel de Raney) num solvente (por exemplo, metanol), normalmente à temperatura ambiente durante 2-4 horas, tal como descrito (Antonini et ai., J. Med. Chem. 1982, 25, 1258) . 0 produto pode ser isolado por procedimentos padrão (por exemplo, filtração e evaporação).

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula XLXI, em que R20 é arilo ou heteroarilo 0 composto com a fórmula XLXI, em que R20 é arilo ou heteroarilo, pode ser sintetizado por reação do composto com a fórmula XLX com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, dimetilformamida) , seguido pela reação com um reagente de alquilação (por exemplo, brometo de benzilo) ou um reagente de acilação (por exemplo, cloreto de benzoilo, isocianato de fenilo, cloreto de fenilsulfonilo) normalmente à temperatura ambiente ou com aquecimento até 80 °C durante 1-12 horas. 0 produto desejado pode ser purificado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em gel de silica).

Etapa - 4 - Síntese do composto com a fórmula XLXII, em que R20 é arilo ou heteroarilo 0 composto com a fórmula XLXII, em que R20 é arilo ou heteroarilo, pode ser sintetizado por reação do composto com a fórmula XLXI com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, dimetilformamida) , seguido pela reação com um reagente de alquilação (por exemplo, brometo de benzilo) ou um reagente de acilação (por exemplo, cloreto de benzoilo, isocianato de fenilo, cloreto de fenilsulfonilo) normalmente à temperatura ambiente ou com aquecimento até 80 °C durante 1-12 horas. O produto desejado pode ser purificado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em gel de silica).

Etapa - 5 - Síntese do composto com a fórmula Ig, em que R3 é NR22R23 e R2 é C (O) R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo O composto com a fórmula Ig, em que R3 é NR22R23 e R2 é C(O)R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo, pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula XLXII com um reagente apropriado para remover o grupo protetor, P, (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio) num solvente adequado (por exemplo, metanol). O produto final pode ser isolado por procedimentos padrão (por exemplo, extração).

Esquema 41 - Síntese de compostos com a fórmula Ig, em que R3 é arilo ou heteroarilo e R2 é C (O) R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula 1b, em que R3 é arilo ou heteroarilo 0 composto com a fórmula lb, em que R3 é arilo ou heteroarilo pode ser sintetizado por reação do composto 6 com um ácido borónico (por exemplo, ácido 3-metoxifenilborónico) num solvente inerte (por exemplo, dioxano) , na presença de um sal (por exemplo, KF) , na presença de um catalisador (por exemplo, Pd2 (dba) 3CHCI3) . A reação é levada a cabo sob um solvente inerte e é normalmente aquecida (100 °C) durante 4 - 12 h, tal como descrito por Allegretti, M. et al., Synlett 2001; 5, 609. A purificação é conseguida com técnicas cromatográficas padrão.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula Ig, em que R3 e arilo ou heteroarilo e R e C(O)R em que R e arilo ou heteroarilo

O composto com a fórmula lg em que R3 é arilo ou heteroarilo e R2 é C(O)R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula lb, em que R3 é arilo ou heteroarilo, com um ácido de Lewis (por exemplo, AICI3) num solvente inerte (por exemplo, CH2CI2) na presença de um cloreto de ácido (por exemplo, cloreto de benzoilo), tal como descrito por Katritzky, A. R. et al. , J. Org. Chem. 2003, 68, 5720. A

purificação é conseguida com técnicas cromatográficas padrão.

Esquema 42 - Síntese de compostos com a fórmula Ig, em que R3 é arilo ou heteroarilo e R2 é C (O) R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese do composto XLXIII 0 composto com a fórmula XLXIII pode ser preparado

por reação do composto com a fórmula 6 com um ácido de Lewis (por exemplo, AICI3) num solvente inerte (por exemplo, CH2CI2) na presença de um cloreto de ácido (por exemplo, cloreto de benzoilo), tal como descrito por Katritzky, A. R. et al. , J. Org. Chem. 2003, 68, 5720. A purificação é conseguida com técnicas cromatográficas padrão.

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula lg, em que R3 e arilo ou heteroarilo e R e C(O)R em que R e arilo ou heteroarilo O composto com a fórmula lg, em que R3 é arilo ou heteroarilo e R2 é C(O)R20 em que R20 é arilo ou heteroarilo pode ser sintetizado fazendo reagir o composto com a fórmula XLXIII com um ácido borónico (por exemplo, ácido 3-metoxifenilborónico) num solvente inerte (por exemplo, dioxano) , na presença de um sal (por exemplo, KF) , na presença de um catalisador (por exemplo, Pd2 (dba) 3CHCI3) . A reação é levada a cabo sob um solvente inerte e é normalmente aquecida (100 °C) durante 4 - 12 h, tal como descrito por Allegretti, M. et al., Synlett 2001; 5, 609.

A purificação é conseguida com técnicas cromatográficas padrão.

Esquema 43 - Síntese de compostos com a fórmula Ig, em que R3 é arilo ou heteroarilo e R2 é CH2R24 em que R24 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese de compostos com a fórmula XX.

Os compostos com a fórmula XX foram preparados de acordo com o procedimento descrito no esquema 16.

Etapa - 2 - Síntese de compostos com a fórmula XLIX.

Os compostos com a fórmula XLIX foram preparados a partir de compostos com a fórmula XX utilizando uma base (n-BuL t-BuLi, etc ...) para afetar a desprotonação em solvente aprótico (Et2O, THF ...) a -78 °C. 0 anião intermediário foi então feito reagir com uma fonte de brometo (NBS, ou dibromoetano) e deixado aquecer até à temperatura ambiente. A reação foi processada da maneira usual. 0 composto foi purificado por cromatografia flash em gel de silica.

Etapa - 3 - Síntese de compostos com a fórmula L. 0 composto com a fórmula L, em que R3 é arilo ou heteroarilo, foram sintetizados a partir de compostos com a fórmula XLIX sob condições de reação de Suzuki utilizando ácidos bornónicos de arilo ou heteroarilo (por exemplo, ácido bornónico de fenilo, ácido 3-tienilo bornónico) (M. Allegretti, Synlett, 2001, 5, p. 609), tal como mostrado no esquema 10.

Etapa - 4 - Síntese de compostos com a fórmula Ig.

Os compostos com a fórmula Ig podem ser sintetizados através da reação de compostos com a fórmula XX com cloroformato de isopropilo (ou cloroformato de etilo) à temperatura ambiente em tolueno para se obter um intermediário 3-clorometilo. Este intermediário arrefeceu até -78 °C e foi feito reagir imediatamente com um reagente de organocobre, que foi gerado a partir da reação entre um reagente de Grignard (ou reagente de organolitio) e uma solução de cianeto de cobre e de LiCl. A mistura foi agitada a -78 °C durante uma hora e em seguida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução de 4:1 de cloreto de amónio : hidróxido de amónio. A reação foi processada da maneira usual e purificada por cromatografia flash em gel de silica para dar o produto de azoto protegido. O produto final pode ser percebido através da desproteção do grupo de proteção (Boc, TIPS), utilizando condições padrão (TFA ou NH4F) à temperatura ambiente.

Esquema 54 - Síntese de compostos com a fórmula Ig, em que R3 é arilo ou heteroarilo e R2 é CH2R24 em que R24 é arilo ou heteroarilo

Etapa - 1 - Síntese do composto 7 0 composto 7 foi sintetizado por reação do composto 2 com 85 % de ácido mefca-cloroperoxibenzóico num solvente (por exemplo, 1,2-dimetoxietano), normalmente à temperatura ambiente durante 1-4 horas, tal como descrito (Schneller e Luo, J. Org. Chem., 1980, 45, 4045) . O sólido resultante pode ser recolhido por filtração e lavado com éter etilico. O sólido pode ser ressuspendido em água e alcalinizado com uma base aquosa (por exemplo, carbonato de potássio). Após arrefecimento, o precipitado pode ser recolhido por filtração e purificado por meios convencionais (por exemplo, recristalização) para proporcionar o composto 7.

Etapa - 2 - Síntese do composto 6a O composto 6a foi sintetizado por reação do composto 7 com um agente de bromação (por exemplo, brometo de tetrametilamónio) num solvente inerte (por exemplo, DMF) . A mistura foi arrefecida a 0 °C e foi adicionado anidrido metanossulfónico em pequenas porções. A mistura de reação é agitada a 25 °C normalmente durante 4 - 6 h, tal como descrito em Thibault, C.; et al., Organic Letters, 2003, 5, 5023. A mistura de reação foi imediatamente vertida sobre gelo e basificada com hidróxido de sódio para se obter um precipitado que pode ser recolhido por filtração. A purificação por procedimentos padrão (por exemplo, recristalização) pode proporcionar o composto 6a.

Etapa - 3 - Síntese do composto XLXIIIa O composto XLXIIIa foi sintetizado fazendo reagir o composto 6a com um cloreto de ácido (por exemplo, cloreto de benzoilo) na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, tricloreto de aluminio) num solvente inerte (por exemplo, cloreto de metileno) e sob uma atmosfera inerte (por exemplo, árgon) à temperatura ambiente ou com aquecimento até refluxo durante 1-18 horas. O produto foi isolado por extração e cromatografia de coluna de gel de silica, tal como descrito por Katritzky, A. R.; et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 5720.

Etapa - 4 - Síntese do composto Ig O composto Ig foi sintetizado a partir do composto XLXIIIa sob condições de reação de Suzuki utilizando ácidos borónicos de arilo ou heteroarilo (por exemplo, ácido borónico de 3-metoxifenilo, ácido borónico de fenilo), na presença de um catalisador (por exemplo, Pd(PPh3)4) . O produto foi isolado seguindo o procedimento padrão (extinto com solução salina gelada, processamento, e purificação por cromatografia em gel de silica), tal como descrito por Allegretti, M. et al., Synlett 2001; 5, 609.

Esquema 55

Etapa 1: 0 composto com a fórmula XLXV pode ser preparado a partir do composto com a fórmula XLXIV pela adição de uma amina primária e de um agente de acoplamento como DCC em AcOH à temperatura ambiente. 0 produto pode ser isolado seguindo o processamento padrão e a purificação por cromatografia flash em gel de silica. Ref: Hyde, Carolyn B., JCS, Perkins Trans 2, 1989, 2011-2016

Esquema 56

Etapa 1: O composto com a fórmula XLXVI pode ser preparado fazendo reagir sulfureto de XLXIV com o sal de potássio do álcool ditrifluorometilbenzilo com o sulfureto em CHCI3 a -78 °C. O produto resultante pode ser filtrado em rendimentos quantitativos. Ref: Martin, JC, JACS, 1971, 93, 2341.

Etapa 2: 0 composto com a fórmula XIXVII pode ser preparado por reação de dialcoxidiarilsulfurano com uma amina primária num solvente aprótico polar (DMF, etc ...) a 41 °C. 0 produto pode ser isolado por recristalização ou cromatografia em sílica. Ref: Franz JA, JACS, 1973, 95, 6, 2017 .

Exemplo 1 Síntese de 5-ciano-7-azaindolo 14 e ácido 7-azaindol-5-carboxílico 15

Esquema - 44

Etapa - 1 Preparação de 5-ciano-7-azaindolo 14 A uma solução de 5-bromo-7-azaindolo XXX (300 mg, 1,52 mmol) em DMF (10 ml), foram adicionados cianeto de sódio (150 mg, 3,06 mmol), iodeto cuproso (45 mg, 0,24 mmol), e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (100 mg, 0,087 mmol). A reação foi colocada sob atmosfera de árgon, aquecida a 125 °C durante 48 horas, após o que a reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente antes de se diluir com acetato de etilo e solução saturada de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2X, 150 ml) . As camadas orgânicas foram então combinadas e lavadas com solução saturada de bicarbonato (3X, 100 ml), antes de secarem sobre sulfato de sódio e evaporarem sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por TLC preparativa, eluindo com uma solução de 70 % de hexano, 30 % de acetato de etilo com trietilamina como um aditivo para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado. (150 mg, M-l = 142,0)

Etapa - 2 Preparação de ácido 7-azaindol-5-carboxílico 15

A uma solução de 5-ciano-7-azaindolo XXX (50 mg, 0,35 mmol) em etanol (10 ml), foi adicionado hidróxido de potássio aquoso a 10 % (15 ml). A reação foi aquecida a 90 °C durante dois dias, após o que a reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O pH foi ajustado para 6 com HC1 a 10 % e a solução foi diluida com acetato de etilo (100 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com acetato de etilo (4X, 75 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas uma vez com solução salina (100 ml) antes de secarem sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto do titulo como um sólido esbranquiçado. (52 mg, M-l = 161,2)

Exemplo 2 Síntese de 3-(3-metoxi-benzil)-5-tiofen-3-il-pirrol [2,3-b] piridina 14 e 3-(5-tiofen-3-il-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-ilmetil)-fenol 15

Esquema 45

Etapa - 1 Síntese de 5-bromo-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-ilmetil)-dimetil-amina 13.

Num frasco de fundo redondo adicionou-se 5-bromo-7-azaindolo (540,0 mg, 0,002741 mol) e cloridrato de dimetilamina (0,24 g, 0,0030 mol) e paraformaldeido (0,090 g, 0,0030 mol) e álcool isopropílico (40,0 ml, 0,522 mol). A mistura de reação foi aquecida até refluxo durante 17 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguido pela adição de K2CO3 até pH = 9. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com Biotage para dar 380,0 mg do produto 13, em conjunto com 180,0 mg de material de partida recuperado.

Etapa - 2 Síntese de éster terc-butil de ácido 5-bromo-3-dimetilaminometil-pirrol [2,3-b] piridina-l-carboxílico 16

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 13 (380,0 mg, 0,001495 mol) e N,N-dimetilformamida (10,0 ml, 0,129 mol) e hidreto de sódio (66 mg, 0,0016 mol) . 10 minutos mais tarde, foi adicionado di-terc-butildicarbonato (650 mg, 0,0030 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A TLC não indicou nenhum material de partida. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e seca com bomba de óleo ao longo do fim de semana para dar 540 mg de produto 16.

Etapa - 3 Síntese de éster terc-butil de ácido 3-dimetilaminometil-5-tiofen-3-il-pirrol [2,3-b] piridina-1-carboxílico 17

Num frasco de fundo redondo foram adicionados o composto 16 (628,0 mg, 0,001773 mol) e ácido borónico de 3-tiolfeno (390,0 mg, 0,003048 mol) e carbonato de potássio (800,0 mg, 0,005788 mol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (40,0 mg, 0,0000346 mol) e tetrahidrofurano (16,0 ml, 0,197 mol) e água (4,0 ml, 0,22 mol) sob uma atmosfera de azoto. A reação foi aquecida até ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 17 (600,0 mg).

Etapa - 4 Éster terc-butil de ácido 3-clorometil-5-tiofen-3-il-pirrol [2,3~b] piridina-l-carboxílico 18

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 17 (120,0 mg, 0,000034 mol) e tolueno (4,0 ml, 0,038 mol) sob uma atmosfera de azoto. À mistura de reação foi adicionado cloroformato de etilo (40,0 mg, 0,000037 mol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora para dar o cloreto desejado de acordo com a TLC. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 18 (74,5 mg) .

Etapa - 5 Síntese de 3-(3-metoxi-benzil)-5-tiofen-3-il-pirrol [2,3~b] piridina 14. A um frasco de fundo redondo foi adicionado 1,0 M de brometo de 3-metoxilfenil magnésio em tetrahidrofurano (1,0 ml) e tetrahidrofurano (5,0 ml, 0,062 mol) sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reação foi arrefecida a -20 graus Celsius, seguido pela adição de 0,7 M de CuCN.2LiCl em tetrahidrofurano (1 ml). Após 10 minutos, foi adicionado à mistura de reação fosfito de trimetilo (120 mg, 0,0010 mol) . À mistura de reação, foi adicionado o composto 18 (60,0 mg, 0,000172 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 6 (M25 mg).

Etapa - 6 Síntese de 3-(5-tiofen-3-il-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-ilmetil)-fenol 15

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 14 (20,0 mg, 0,0000624 mol) e cloreto de metileno (4,0 ml, 0,062 mol) à temperatura ambiente. Na mistura de reação, foi adicionado 0,1 ml de BBr3 (1,0 M em) . A mistura de reação foi deixada à temperatura ambiente durante 5 horas.

A TLC indicou que a reação não estava completa. A mistura de reação foi vertida em água, extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por TLC preparativa para dar o produto 15 (5 mg).

Exemplo 3 - Preparação de benzilamida de ácido 1 H-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxílico 19

Esquema 46

Etapa - 1 Síntese de 5-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrol [2,3-b] piridina 20

Num frasco de fundo redondo foi adicionado 5-bromo-7-azaindolo 1 (900,0 mg, 0,004568 mol) e N,N-dimetilformamida (25,0 ml, 0,323 mol) e hidreto de sódio (0,20 g, 0,0050 mol) à temperatura ambiente. Depois de 10 minutos, foi adicionado à mistura de reação cloreto de triisopropilsililo (1,1 ml, 0,0050 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água, extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 20 (1,2 g).

Etapa - 2 Síntese de éster benzíl de ácido 1-triisopropilsilanil-lH-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxílico 21

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 20 (425,0 mg, 0,001203 mol) e éter (8,0 ml, 0,076 mol) sob uma atmosfera de azoto, -78 graus Celsius. Na mistura de reação, foi adicionado lentamente 1,7 M de terc-butil-lítio em heptano (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada a -78 graus Celsius durante 90 minutos, seguida pela adição de cloroformato de benzilo (0,20 ml, 0,0014 mol). 2 horas mais tarde, a -78 graus Celsius, a mistura de reação foi vertida em água, extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 21 (250 mg).

Etapa - 3 Síntese de éster benzil de ácido lH-pirrol [2,3-b] piridina-5~carboxílico 22

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 21 (250,0 mg, 0,0006118 mol) e tetrahidrof urano (5,0 ml, 0,062 mol) e fluoreto de tetra-n-butilamónio (190 mg, 0,00073 mol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água, extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 22 (55 mg).

Etapa - 4 - Síntese de ácido IH-pirrol [2,3~b] piridina-5-carboxílico 15

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 22 (55,0 mg, 0,000218 mol) e hidróxido de paládio, 20 % em peso de Pd sobre carbono, molhado (20,0 mg, 0,000142 mol) e metanol (5,0 ml, 0,12 mol) sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A filtração e concentração deu o produto 15 (35 mg).

Etapa - 5 Síntese de benzilamida de ácido IH-pirrol [2,3-b] piridina-5-carboxílico 19.

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 15 (35,0 mg, 0,000216 mol) e benzilamina (0,05 ml, 0,0004 mol) e PyBroP (hexafluorofosfato de bromotri (pirrolidino) fosfónio, 200,0 mg, 0,0004318 mol) e trietilamina (0,093

ml, 0,00067 mol) e tetrahidrofurano (5,0 ml, 0,062 mol) e N,N-dimetilformamida (10,0 ml, 0,129 mol) e cloreto de metileno (5,0 ml, 0,078 mol) sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 19 (15 mg). Exemplo 4 - Síntese de (3-hidroxi-fenil)-(5-tiofeno-3-il-lH-pirrol [2,3-b] piridina-3-metanona 23

Esquema 47

Etapa 1 - Preparação de 5-bromo-lH-pirrol [2,3~b] piridin-3-il)-3-metanona 25

Foi adicionado 5-bromo-7-azaindolo 1 (417 mg, 0,00212 mol) a um frasco de fundo redondo seco mantido sob uma atmosfera de azoto em CH2CI2 (20 ml). Foi adicionado cloreto de alumínio (1400 mg, 0,010 mol, 5 equivalentes). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 25 °C após o que foi adicionado cloreto de 3-metoxibenzoilo 24 (740 mg, 0,0053 mol, 2,5 equivalentes). A reação foi continuada a agitar durante uma hora adicional. O solvente foi removido a pressão reduzida. O residuo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução salina, seco sobre MgSCh e concentrado. O produto desejado foi purificado por cromatografia flash em gel de silica utilizando um sistema de solvente 70:30 de hexano / ETOAc para produzir o composto 25. O produto 25 foi identificado por LC / MS e H1-RMN. LRMS (ESI t): (M t H +) 253

Etapa 2 - Preparação de éster terc-butil de ácido 5-bromo-3- (3-metoxi-benzoil)-pirrol [2,3~b] piridina-l-carboxílico 26 O composto 25 (150 mg, 0,00045 mol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo seco mantido sob uma atmosfera de azoto em THF (15 ml) . Foi adicionado hidreto de sódio (35 mg, 0,0014 mol, 3,2 equivalentes) em THF (15 ml) . Depois de se agitar durante 20 minutos a 25 °C sob uma atmosfera de azoto, foi introduzido no frasco di-terc-butildicarbonato (148 mg, 0,000678 mol, 1,5 equivalentes) . A mistura de reação foi agitada durante 18 h, seguida por remoção do solvente a pressão reduzida. O residuo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução salina, seco sobre MgSOí para dar o produto 26. O produto desejado foi utilizado sem purificação adicional. A identidade do produto 26 foi identificada por H1-RMN.

Etapa 3 - Preparação de éster terc-butil de ácido 3-(3- metoxi-benzoil)-5-tiofen-3-il-pirrol [2,3~b] piridina-l-carboxílico 27.

Foram adicionados a um frasco de fundo redondo azaindolo 26 (33 mg, 0,00076 mol), carbonato de potássio

(44 mg, 0,00032 mol), ácido borónico de 3-tiofeno (20 mg, 0,0002 mol), THF (7 ml), água (1,5 ml), e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (5 mg, 0,000004 mol). A mistura de reação foi agitada sob azoto a 70 °C durante a noite. O solvente foi removido e o residuo resultante foi

dissolvido em EtOAc, lavado com solução salina, seco sobre MgSOé e concentrado. 0 produto desejado foi purificado por cromatografia flash em gel de silica utilizando um sistema solvente 90:10 de hexano / ETOAc. O produto 27 foi identificado por LC / MS e ! H1-RMN. LRMS (ESI +) : (M + H+)+ 436,5

Etapa 4 - Preparação de (3-hidroxi-fenil)-(5-tiofeno~3-il-IH-pirrol [2,3~b] piridina-3-metanona 23

Foi adicionado a um frasco de fundo redondo seco azaindolo 27 (14 mg, 0,000032 mol) mantido sob uma atmosfera de azoto em CH2CI2 (5 ml) . Foi adicionado gota a gota tribrometo de boro em heptano (0,06387 ml). A mistura de reação foi agitada durante 4 h a 25 °C. O solvente foi removido e o residuo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução salina, seco sobre MgSOé e concentrado. O produto desejado foi purificado por cromatografia flash em gel de silica, utilizando um sistema solvente 98:2 de CH2CI2 / MeOH. O produto 23 foi identificado por LC / MS e H1-RMN. LRMS (ESI +): (M + H+)+ 321.

Exemplo 5 - Síntese de lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-il)-3-metanona 28

Esquema 48

Num frasco de fundo redondo, sob uma atmosfera de azoto, foi colocado cloreto de aluminio (1,4 g, 10 mmol) em solução com cloreto de metileno (20 ml, 0,3 mol), seguido pela adição de 7-azaindolo (1) (0,250 g, 2,12 mmol) . Depois de se agitar durante uma hora à temperatura ambiente, foi adicionado gota a gota cloreto de 3-metoxi-

benzoílo (2) (0,74 ml, 5,3 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas adicionais. A reação foi extinta com metanol a 0 °C e evaporada até à secura. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água, HC1 a 0,1 N, bicarbonato de sódio (ss), e solução salina. As porções orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash com 30 % de acetato de etilo / hexano proporcionou o composto 28 como um pó branco (205 mg; Μ + H = 253,2; Μ - H = 251,2) .

Exemplo 6 - Síntese de (3,5-dimetoxi-benzil)-pirrol [2,3-b] piridina 29

Esquema 49

Num frasco de fundo redondo, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,16 ml, 1,4 mmol) a uma solução de 7-azaindolo (1) (0,150 g, 1,27 mmol) em cloreto de metileno anidro (12 ml, 0,19 mol), à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora antes de ser adicionado dicloreto de zinco (0,21 g, 1,5 mmol). Depois de se agitar durante mais uma hora, foi adicionado à mistura de reação brometo de 3,5-dimetoxibenzilo (4) (0,35 g, 1,5 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes de ser extinta com metanol. A mistura foi evaporada até à secura, dissolvida em acetato de etilo e lavada com água. A porção aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio (ss) e extraída com

acetato de etilo (3X) . As porções orgânicas foram combinadas e lavadas com HC1 a 0,1 N, secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. A purificação por TLC preparativa com 50 % de acetato de etilo / hexano deu o composto 29 como um pó amarelo (15 mg; Μ + H = 269, 2, Μ - H = 267,2) .

Exemplo 7 - Síntese de (3-hidroxi-fenil)-(4-(3,5- difluorofenil)-lH-pirrol [2,3-b] piridina-3-metanona 31

Esquema 50

Etapa 1 - Preparação do composto 32

Foram adicionados a um frasco de fundo redondo 4- cloro-azaindolo 6, carbonato de potássio, ácido borónico de 3,5-difluoro (20 mg, 0,0002 mol), THF (7 ml), água (1,5 ml), e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) . A mistura de reação foi agitada sob azoto a 70 °C durante a noite. O solvente foi removido e o residuo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução salina, seco sobre MgSOé e concentrado. O produto desejado foi purificado por cromatografia flash em gel de silica utilizando um sistema solvente 90:10 de hexano / ETOAc para produzir o composto 32.

Etapa - 2 Síntese de (3-metoxi-fenil)-(4-(3,5- difluorofenil)-lH-pírrol [2,3~b] piridina-3-metanona 33 A uma solução em agitação de 7-azaindolo 32 (100 mg, 0,43 mmol, 1 equivalente) em cloreto de metileno seco (DCM, 2 ml), foi adicionado AICI3 (405 mg, 3,04 mmol, 7 equivalentes) . A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante lhe foi adicionado cloreto de 3-metoxibenzoil (185 mg, 1,08 mmol, 2,5 equivalentes) . A mistura foi agitada a 25 °C durante 18 h e o metanol (MeOH, 2 ml) foi introduzido para extinguir a reação. Os solventes foram removidos a pressão reduzida, e o sólido residual foi purificado por TLC preparativa utilizando como sistema de solvente (1:1) de hexanos : acetato de etilo para dar o composto 33 como um sólido branco. (M + H+)+: 365,3.

Etapa 2 - Preparação de (3-hidroxi-fenil)-(4-(3,5- difluorofenil)-lH-pírrol [2,3~b] piridina-3-metanona 31 A uma solução com agitação de azaindolo (3) (25 mg, 0,69 mmol) em tetrahidrof urano seco (THF, 1 ml) sob uma atmosfera de N2, foi adicionado gota a gota BBR3 (170 μΐ, 1 M em heptano, 2,4 equivalentes), e agitou-se a 25 °C durante a noite. A mistura de reação foi extinta pela adição de água e o produto foi extraido com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por TLC preparativa, utilizando como sistema de solvente (1:1) de hexanos : acetato de etilo para dar o composto 31 como um sólido branco. (M + H+)+: 351,3.

Exemplo 8 - 3-(6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-4-tiofen-3-il- lH-pirrol [2,3-b] piridina 35

Esquema 51

Etapa 1 e Etapa 2 - Síntese de azagramína 36 7-Azagramina (5,0 g, 28,53 mmol), sintetizada a partir de 7-azaindolo seguindo o procedimento de Robinson (J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, p. 457), foi dissolvida em THF (90 ml) e arrefecida a 0 °C com um banho de gelo. A esta solução foi adicionado NaH (1,26 g, 31,5 mmol 60 % em óleo mineral) em porções. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A solução foi novamente arrefecida a 0 °C e foi adicionado cloreto de triisopropilsililo (6,25 ml, 29,5 mmol). A mistura foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água gelada e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSCt, filtrada e evaporada para dar um residuo. O residuo foi purificado por cromatografia em silica utilizando 5 % de EtOAc / hexanos para dar 9,5 g de composto 36 como um óleo (97 % de rendimento. MS: Μ + 1 = 332,5).

Etapa - 3 Síntese do composto 37 O composto 36 (5,0 g, 15,08 mmol) foi dissolvido em

Et2O (100 ml) e arrefecido a - 78 °C. A esta mistura foi adicionado t-BuLi (10,0 ml, 16,9 mmol, 1,7 M em hexanos) gota a gota, durante 10 minutos. A mistura foi mantida a -78 °C durante 1 hora, e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi arrefecida até -78 °C e foi adicionado gota a gota 1,2-dibromoetano (1,5 ml, 17 mmol) . A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 a 3 horas. A mistura foi vertida em água gelada e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSCg, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica usando 20 % de EtOAc / hexanos para se obter 4,64 g do composto 37, como um óleo (75 % de rendimento. MS: Μ + 1 = 411).

Etapa - 4 Síntese do composto 38 O composto 37 (1,0 g, 2,43 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml) seguido de ácido borónico de 3-tiofeno (625 mg, 4,88 mmol), KF (850 mg, 8,11 mmol), Pd2<dba)3-CHCI3 (39 mg, 0,034 mmol, e tri-t-butilfosfina (58 mg, 0,29 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (5 % de EtOAc / hexanos) para dar 452 mg de óleo, composto 38 (45 % de rendimento. MS: Μ + 1 = 414).

Etapa - 5 Síntese do composto 39 O composto 38 foi dissolvido em tolueno (5,0 ml) e foi adicionada uma solução de cloroformato de isopropilo (0,36 ml, 0,364 mmol). A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente até que a TLC indicou a conclusão da reação (solução A) . Num frasco separado, foi dissolvido 2-bromo-6-metoxipiridina (169 mg, 0,91 mmol) em THF e arrefecida até - 78 °C. A esta mistura foi adicionado n-

BuLi (0,58 ml, 0,93 mmol) e a mistura foi deixada a agitar durante 1,0 horas a -78 °C. A esta solução a -78 °C foi adicionada uma solução de CuCN-2LiCl (0,62 ml, 0,364 mmol, 0,59 M em THF) . A mistura foi agitada durante uma hora adicional a -78 °C (solução B) . Mantendo a mistura de cuprato (solução B) a -78 °C, foi adicionada a mistura de

cloreto (solução A). A mistura foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi vertida para uma solução de cloreto de amónio e hidróxido de amónio (4:1) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSCg, filtrada e evaporada para dar um resíduo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5 % de EtOAc / hexanos) para dar o composto 39 como um sólido (25 % de rendimento. MS: Μ + 1 = 478).

Etapa - 6 Síntese de 3- (6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-4- tiofen-3-il-lH-pirrol [2,3~b] piridina 35 0 composto 39 (75 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em THF (5,0 ml) e uma solução de fluoreto de amónio (5,0 ml, 0,5 M em MeOH, 2,5 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com H2O, solução salina e seco sobre MgSOé. A camada orgânica foi filtrada e evaporada. Foi adicionado tolueno (10 ml), a mistura foi evaporada até à secura. O produto foi seco sob vácuo para dar 30 mg do produto 35 (59,5 % de rendimento. MS: Μ + 1 = 322,3).

Exemplo 9 - Síntese de (4-amino-l-H-pirrol [2,3-b] piridin-3-il)-fenil-metanona 40

Esquema 52

Etapa 1 - Preparação de 3-benzoil-7-azaindolo 41 0 composto 41 foi preparado a partir de 7-azaindolo 2, utilizando cloreto de aluminio, tal como descrito anteriormente para a sintese do composto 25, com cloreto de benzoilo substituído por cloreto de m-metoxi-benzoilo. Etapa 2 - Preparação do composto 42 0 ácido m-cloroperbenzóico (1,45 g, 8,40 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (THF) (20,0 ml). Uma solução de 3-benzoil-7-azaindolo 41 (1,00 g, 4,50 mmol) THF (40,0 ml) foi adicionada à reação gota a gota. Após vários minutos formou-se um precipitado branco. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada. O precipitado foi lavado com THF e seco para proporcionar o composto 42 como um pó branco (870 mg; M + H = 239,2).

Etapa 3 - Preparação do composto 43 O composto 42 (600,0 mg, 2,518 mmol) foi adicionado a ácido nitrico (12,00 ml) e a reação foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado lentamente à reação ácido sulfúrico (1,00 ml) . A reação foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A reação foi vertida em água gelada e formou-se um precipitado amarelo. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água para proporcionar o composto 43 como um pó amarelo (536 mg; Μ - H = 282, 1) .

Etapa 4 - Preparação do composto 40 O composto 43 (200 mg, 0,706 mmol) foi dissolvido em metanol (40,0 ml) e foi adicionado níquel de Raney (1 g) . A mistura de reação foi agitada num aparelho de Parr durante 1,5 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio a 20 psi. Foi adicionado ácido acético (0,500 ml) à mistura de reação. A reação foi hidrogenada sob as mesmas condições durante mais 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado até à secura. Foi adicionada água ao resíduo seguida de

hidróxido de sódio a 2 N. A reação foi extraida com acetato de etilo. As porções orgânicas foram combinadas e adsorvidas em silica. A mistura foi purificada por cromatografia flash, 4 % de metanol : diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas para proporcionar o composto 43 como um sólido castanho (29 mg; Μ + H = 238,3).

Exemplo 10: Síntese de fenil-(lH-pirrol [2,3-b] piridina-5-il) amina 44

Esquema 53

Etapa 1 - Preparação do composto 45 O composto 1 (500,0 mg, 2,537 mmol) foi dissolvido em THF (15,0 ml) num frasco seco à chama. A mistura de reação foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado hidreto de sódio, dispersão a 60 % em óleo mineral (0,102 g, 0,00254 mol). A reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado à mistura de reação cloreto de triisopropilsililo (0,591 ml), 2,79 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e depois extraida com acetato de etilo. As porções orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, e concentradas até à secura sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. 0 óleo foi purificado por cromatografia flash, 100 % de hexanos, para proporcionar o composto 45 como um sólido cristalino branco (486 mg).

Etapa 2 - Preparação do composto 46 O composto 45 (200,6 mg, 0,5676 mmol) foi dissolvido em tolueno (11,0 ml) num frasco seco à chama sob uma atmosfera de árgon. A anilina (0,200 ml, 2,19 mmol) foi adicionada à mistura de reação. Foram adicionados à reação tri-t-butilfosfina (5 mg, 0,02 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5 mg, 0,006 mmol), e t-butóxido de sódio (78,3 mg, 0,815 mmol). A reação foi aquecida a 85 °C durante 24 horas. Por meio de TLC, a reação estava incompleta. Anilina (400,0 ul, 4,390 mmol), tri-t-butilfosfina (10 mg, 0,05 mol), terc-butóxido de sódio (170,0 mg, 1,769 mmol), e tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (10,0 mg, 0,011 mmol) . A reação foi aquecida a 95 °C durante 18 horas. A reação foi adicionada a água e extraida com acetato de etilo. As porções orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O residuo foi redissolvido em acetato de etilo, adsorvido em sílica e purificado por cromatografia flash, 0 % de acetato de etilo : hexanos a 2 % de acetato de etilo : hexanos. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas até à secura para proporcionar o composto 46 como um óleo castanho (45,7 mg) .

Etapa 3 - Preparação do composto 44 O composto 46 (45,7 mg, 0,125 mol) foi dissolvido em

THF (5,0 ml). Foi adicionado à reação 0,5 M de fluoreto de amónio em metanol (5,0 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi repartido entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi extraída mais duas vezes com bicarbonato de sódio saturado. As porções orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, e concentradas até à secura sob pressão reduzida para proporcionar o composto 44 na forma de um óleo castanho (16,7 mg; Μ + H = 210,3).

Exemplo 11: Síntese de (3-hidroxi-fenil)-(5-aminofenil-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-il)-metanona 294

Esquema - 57

Etapa 1 - Preparação de (3-metoxi-fenil)- (5-bromo-l- triisopropilsilil-pirrol [2,3~b] piridin-3-il)-metanona 292 0 composto 25 (130 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) . A reação foi arrefecida a 0 °C. Na reação adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 157 mg, 0,39 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi arrefecida a 0 °C. Na reação adicionou-se cloreto de triisopropilsililo (0,091 ml, 0,43 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação estava incompleta por TLC. A reação foi arrefecida a 0 °C. Na reação adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 157 mg, 0,39 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi arrefecida a 0 °C. Na reação adicionou-se cloreto de triisopropilsililo (0,091 ml, 0,43 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A reação foi concentrada até à secura. A reação foi repartida entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado e lavada mais duas vezes com bicarbonato de sódio saturado. A porção orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada para proporcionar um óleo amarelo. O produto desejado 292 foi identificado por 1H-RMN.

Etapa 2 - Preparação de (3-metoxi-fenil)- (5-fenilamino-1-H-pirrol [2,3~b] piridin-3-il)-metanona 293 O composto 292 (135 mg, 0,2769 mmol) foi dissolvido em tolueno (4,2 ml), sob atmosfera de árgon. A anilina (0,154 ml, 1,69 mmol) e o terc-butóxido de sódio (57,7 mg, 0,60 mmol) foram adicionados à reação. Na reação adicionou-se tri-terc-butil-fosfina (9,0 mg, 0,040 mmol) e tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5,0 mg, 0,005 mmol) . A reação foi aquecida a 95 °C durante 18 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 óleo restante foi repartido entre acetato de etilo e solução salina. A porção aquosa foi extraida duas vezes mais com acetato de etilo. As porções orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, e concentradas até à secura. 0 resíduo foi redissolvido em acetato de etilo, adsorvido em sílica e purificado por cromatografia flash em gel de sílica com um gradiente em degrau de 50 % - 60 % de acetato de etilo : hexanos. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas até à secura para proporcionar um sólido verde claro. O sólido foi lavado com hexanos e recolhido por filtração para proporcionar o composto 293 como um sólido verde claro (26,6 mg, LRMS (ESI) [M t H+]+ = 344, 1) .

Etapa 2 - Preparação de (3-hidroxi-fenil)-(5-fenilamino-1-H-pirrol [2,3-b] piridin-3-il)-metanona 294 O composto 293 (26,6 mg, 0,079 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) sob uma atmosfera de azoto. Na mistura de reação foi adicionado 1,0 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno (0,3 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado ao longo do tempo, de modo que foi adicionado cloreto de metileno (10 ml), seguido por 1,0 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno (0,6 ml) . A reação foi agitada durante a noite. A reação foi extinta com metanol (10 ml), concentrada sob pressão reduzida, e extraída com solução salina e acetato de etilo. A porção orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada até à secura para proporcionar um sólido amarelo. O material foi purificado por TLC preparativa (5 % metanol : cloreto de metileno). A banda apropriada foi raspada e o composto eluido a partir da sílica com acetato de etilo. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto 294 como um

sólido amarelo tal como identificado por 1H-RMN e MS (1,2 mg, LRMS (ESI) [M + H+]+ = 330,1).

Exemplo 12: Síntese de N-[4-fluoro-3-(lH-pirrol [2,3-b] piridina-3-carbonil)-fenil]-metanossulfonamida 297

Esquema - XXXX

Etapa 1 - (2-fluoro-5-nitro-fenil)-(IH-pirrol [2,3~b] piridin-3-il)-metanona 295 O ácido 3-fluoro-5-nitrobenzóico (2,00 g, 10,8 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionilo (20,0 ml) e a reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi arrefecida e foi concentrada para dar um sólido branco que foi seco sob vácuo durante a noite. O composto 2 (512 mg, 4,33 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10,0 ml) , sob uma atmosfera de árgon e foi adicionado tricloreto de alumínio (2,85 g, 21,4 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O cloreto de 3-fluoro-5-nitrobenzoil formado anteriormente foi dissolvido em cloreto de metileno (10,0 ml) e foi adicionado à reação. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi extraído com acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado. A porção orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, adsorvida em sílica e purificada por cromatografia flash em gel de sílica com 40 % - 50 % de acetato de etilo : hexanos. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para proporcionar o composto 295 como um sólido branco caracterizado por MS e 1H-RMN (139 mg, LRMS (ESI) [M + H+]+ = 286,1).

Etapa 2 - (2-fluoro-5-amino-fenil)-(IH-pirrol [2,3~b] piridin-3-il)-metanona 296 0 composto 295 (130 mg, 0,46 mmol) foi ressuspendido em 6 M de ácido clorídrico (10,0 ml) e etanol (5,0 ml) sob uma atmosfera de azoto. O tetrahidrofurano (5,0 ml) foi adicionado para dissolver completamente o composto. Foi adicionado ferro (229 mg) à mistura e a reação foi aquecida até ao refluxo durante 2,5 horas. A reação foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com bicarbonato de sódio saturado. As porções orgânicas foram secas com sulfato de magnésio anidro e adsorvidas em sílica e purificadas por cromatografia flash em gel de sílica usando 3 % de metanol : diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para proporcionar o composto 296 como um sólido branco puro, caracterizado por MS e 1H-RMN (33,9 mg, LRMS (ESI) [M + H+]+ = 256,1, [M - H+]“ = 254,1).

Etapa 3 - N-[4-fluoro-3-(IH-pirrol [2,3-b] piridina-3- carbonil)-fenil]-metanossulfonamida 297 O composto 296 (33,9 mg, 0,133 mmol) foi dissolvido

em N,N-dimetilformamida (2,00 ml) sob uma atmosfera de árgon. Foram adicionados à reação carbonato de potássio (22,9 mg, 0,166 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,0113 ml, 0,146 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. A reação foi extraída com acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado. As porções orgânicas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado foi purificado por TLC preparativa usando 5 % de metanol : cloreto de metileno. O gel de sílica da banda apropriada foi raspado e extraído com acetato de etilo. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto 297 caracterizado por MS e 1H-RMN. 1H-RMN em d6~DMSO

identificou aquele produto como claramente sulfonilado no fenilamino, em vez do azoto de pirrolo (1,0 mg, LRMS (ESI) [M + H+]+ = 334,0, [M - H+]“ = 332,1).

Exemplo 13 - Síntese de (5-etil-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona 298

Esquema XX

Etapa - 1 - Síntese do composto com a fórmula 298

Num frasco de fundo redondo, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado PdCÍ2(dppf) (0,04 g, 0,05 mmol) a tolueno (10 ml) , seguido pela adição de uma solução do composto 45 (0,3 g, 0,8 mmol) em tolueno (1 ml) . Após agitação durante 10 minutos à temperatura ambiente, foi adicionada gota a gota uma solução de 1 M de brometo de etilmagnésio em THF (3,4 ml, 3,0 mmol) . A mistura foi agitada durante uma hora a 60 °C e 30 minutos a 90 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados água gelada e ácido citrico a 0,1 N, e a mistura foi extraida com acetato de etilo. As porções orgânicas foram lavadas com solução salina, decolored com carvão ativado, filtradas através de celite, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto desejado 298 foi identificado por 1H-RMN e utilizado sem mais purificação (218 mg, 0,72 mmol).

Etapa - 2 - Síntese do composto com a fórmula 299

Num frasco de fundo redondo, sob uma atmosfera de azoto, o composto 298 (218 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml), seguido pela adição de fluoreto de tetrabutilamónio (226 mg, 0,86 mmol) . Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. As porções orgânicas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto desejado foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica utilizando-se 90:10 de hexano : acetato de etilo. O produto 299 (86 mg, 0,59 mmol) foi identificado por MS e 1H-RMN. LRMS (BSI +): (M + H+) + = 14 7,2.

Etapa - 3 - Síntese do composto com a fórmula 300

Num frasco de fundo redondo, sob uma atmosfera de azoto, o composto 299 (86 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml), seguido pela adição de cloreto de alumínio (0,4 g, 3 mmol) . Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado gota a gota cloreto de 3-metoxi-benzoilo (0,21 ml, 1,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora adicional. A reação foi extinta com metanol a 0 °C e evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água, HC1 a 0,1 N e solução salina. As porções orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto desejado foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica utilizando um gradiente de 40 - 70 % de acetato de etilo : hexano. O produto 300 (72,4 mg, 0,24 mmol) foi identificado por MS e 1H-RMN. (ESI +) : (M + H+)+ = 281,1.

Exemplo - 14 Síntese de N-[6-(3-metoxi-fenil)-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-ilmetil]-4-metil-benzenosulfonamida 310

Etapa - 1 - Síntese do composto 7 O composto 7 foi sintetizado por reação de 7- azaindolo com 85 % de ácido mefca-cloroperoxibenzóico num solvente (por exemplo, 1,2-dimetoxietano), normalmente à temperatura ambiente durante 1-4 horas, tal como descrito (Schneller e Luo, J. Org. Chem., 1980, 45, 4045). O sólido resultante pode ser recolhido por filtração e lavado com éter etílico. O sólido pode ser ressuspendido em água e alcalinizado com uma base aquosa (por exemplo, carbonato de potássio) . Após arrefecimento, o precipitado pode ser recolhido por filtração e purificado por meios convencionais (por exemplo, recristalização) para proporcionar o composto 7.

Etapa - 2 - Síntese do composto 301 O composto 301 foi sintetizado a partir do composto 7, seguindo o procedimento da literatura (Minakata, S.; Komatsu, M.; Ohshiro, Y.; SYNTBF; Synthesis, EN; 7; 1992; 661-663) .

Etapa - 3 - Síntese do composto 302 O composto 302 foi sintetizado a partir do composto 2 seguindo o procedimento da literatura (Minakata, S.; Komatsu, M. ; Ohshiro, Y.; SYNTBF Synthesis; EN; 7; 1992; 661-663) .

Etapa - 4 - Síntese do composto 303. O composto 303 foi sintetizado a partir do composto 302 seguindo o procedimento da literatura (Robinson, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, p. 457).

Etapa - 5 - Síntese do composto 304 O composto 304, em que P é um grupo protetor, foi sintetizado por reação do composto 303 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF), seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo, cloreto de triisopropilsililo) para a introdução de um grupo protetor. A reação foi deixada prosseguir, normalmente à temperatura ambiente, durante 8-12 horas e o produto desejado foi isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extração e cromatografia de coluna de gel de silica) (Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981) .

Etapa - 6 - Síntese do composto 305 O composto 305 foi sintetizado a partir da reação do composto 5 com cloroformato de isopropilo (ou cloroformato de etilo) à temperatura ambiente em tolueno para se obter um intermediário 3-clorometilo. O produto foi isolado seguindo o procedimento padrão (extinto com solução salina gelada, processamento, e purificação por cromatografia em gel de silica).

Etapa - 7 - Síntese do composto 306 0 composto 306 foi preparado a partir do composto 305 por adição de iodeto de sódio em acetona a 60 °C. Depois de várias horas, normalmente 4 horas, a mistura foi concentrada até à secura. O produto resultante que foi obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa - 8 - Síntese do composto 307 O composto 307 foi preparado a partir do composto 306 e adição de sulfonamida protegida com Boc, desprotonação com uma base forte (por exemplo, NaH, BuLi) em DMF e é agitado durante normalmente 2-3 horas. 0 produto foi isolado seguindo o procedimento padrão (extinto com solução salina gelada, processamento, e purificação por cromatografia em gel de silica).

Etapa - 9 - Síntese do composto 308 O composto 308 foi sintetizado a partir do composto 307 sob condições de reação de Suzuki utilizando ácidos borónicos de arilo ou heteroarilo (por exemplo, ácido borónico de 3-metoxifenilo, ácidos borónicos de fenilo), na presença de um catalisador (por exemplo, Pd(PPh3)4) . O produto foi isolado seguindo o procedimento padrão (extinto com solução salina gelada, processamento, e purificação por cromatografia em gel de silica), tal como descrito por Allegretti, M. et ai., Synlett 2001; 5, 609. Etapa - 10 - Síntese do composto 309 O composto 309 foi preparado a partir do composto 308 por adição de um ácido (por exemplo, HC1, TFA) em diclorometano, à temperatura ambiente, normalmente durante 3-4 horas. O ácido é removido ín vacuo.

Exemplo - 15 Síntese de (2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-(5- piridin-3-il-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-il)-metona 314

Etapa 1 - Preparação de 311

Num frasco de fundo redondo foi adicionado cloreto de alumínio (11,0 g, 0,0825 mol) e CH2CI2 (100,0 ml) sob uma atmosfera de azoto. À mistura de reação foi adicionado 5-bromo-7-azaindolo 1 (2,4 g, 0,12 mol) em CH2CI2 (20 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 25 °C, altura em que foi adicionado cloreto de 2-fluoro-5-metoxibenzoil 310 (3,6 g, 0,019 mol, 2,5 equivalentes) . A reação foi continuada a agitar durante mais 3 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSCt e concentrada. O produto desejado foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica utilizando um sistema de solvente 70:30 de hexano / ETOAc para produzir o composto 311. O produto 311 foi identificado por LC / MS e H1-RMN. LRMS (ESI +): (M + H+) 349.

Etapa 2 - Preparação de 312

Num tubo de alta pressão foi adicionado o composto 311 (300,0 mg, 0,67 mmol) e ácido 3-piridilborónico (400 mg, 3,25 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (100,0 mg, 0,087 mmol) e carbonato de potássio (1,92 g, 13,9 mmol) e acetonitrilo (60,0 ml) e água (28,0 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reação foi aquecida a 170 graus Celsius durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 312.

Etapa 3 - Preparação de 313.

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 312 (250 mg, 0,72 mmol) e THF (10,0 ml) sob atmosfera de azoto, seguido pela adição de hidreto de sódio (43,0 mg, 1,1 mmol). Depois de se agitar durante 15 minutos a 25 °C, foi adicionado à mistura de reação di-terc-butildicarbonato (310 mg, 1,4 mol). 30 minutos mais tarde, a mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca, concentrada para produzir o produto 313. O produto desejado foi utilizado sem purificação adicional. A identidade do produto 313 foi identificada por H1-RMN.

Etapa 4 - Preparação de 314.

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 313 (470,0 mg, 1,05 mmol) e CH2CI2 (40,0 ml) sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado tribrometo de boro em heptano (1,0 M, 3,0 ml). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi em seguida lavada com solução salina, seca sobre MgSOí e concentrada. O produto desejado 314 (210 mg) foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (M + H+) 334,2.

Exemplo 16 Síntese de (2-cloro-5-hidroxi-fenil)-(5-tiofeno-2-il-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-il)-metona 319

Etapa 1 - Preparação de 316

Num frasco de fundo redondo foi adicionado cloreto de aluminio (2,8 mg, 21 mmol) e CH2CI2 (25,0 ml) sob uma atmosfera de azoto. À mistura de reação foi adicionado 5-bromo-7-azaindolo 1 (0,59 g, 3,0 mmol) em CH2CI2 (20 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 25 °C após o que foi adicionado cloreto de 2-cloro-5-metoxibenzoil 315 (0,63 g, 3,1 mmol) em CH2CI2 (10 ml) . A reação foi continuada a agitar durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSCt e concentrada. O produto desejado foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica utilizando um sistema de solvente 70:30 de hexano / ETOAc para produzir o composto 316 (400,0 mg). O produto 316 foi identificado por LC / MS e H1 -RMN. LRMS (ESI +): (M + H+) 367.

Etapa 2 - Preparação de 317

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 316 (300,0 mg, 0,82 mmol) e THF (10,0 ml) sob atmosfera de azoto, seguido pela adição de hidreto de sódio (60,0 mg, 1,5 mmol). Depois de se agitar durante 15 minutos a 25 °C, foi adicionado à mistura de reação carbonato de di-terc-butilo (240,0 mg, 1,1 mol). 30 minutos mais tarde, a mistura de reação foi vertida em água, extraida com EtOAc. A camada orgânica foi seca, concentrada para produzir o produto 317. O produto desejado foi utilizado sem purificação adicional. A identidade do produto 317 foi identificada por H1-RMN.

Etapa 2 - Preparação de 318

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 317 (70,0 mg, 0,15 mmol) e ácido borónico de 2-tiofeno (24,0 mg, 0,19 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (10,0 mg, 0,0087 mmol) e carbonato de potássio (138,0 mg, 1,0 mmol) e THF (15,0 ml) e água (5,0 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reação foi aquecida a 80 graus Celsius durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 318.

Etapa 4 - Preparação de 319

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 318 (25,0 mg, 0,068 mmol) e CH2CI2 (5,0 ml) sob uma atmosfera de azoto. Foi então adicionado tribrometo de boro em heptano (1,0 M, 3,5 ml) . A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi em seguida lavada com solução salina, seca sobre MgSOé e concentrada. O produto desejado 319 (5,0 mg) foi purificado por cromatografia flash em gel de silica. O produto 319 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI +): (M + H+) 355.

Exemplo 17 - Síntese de 3-metoximetil-lH-pirrol [2,3-b] piridina 322

Etapa 1 - Preparação de 321

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 320 (1,2 g, 3,5 mmol), que foi preparado pela reação do composto 10 com cloreto de triisopropilsililo, sob condições básicas, e tolueno (10,0 ml) e cloroformato de isopropilo (1,0 M em tolueno, 3,6 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentração e purificação usando CH2C12 / MeOH (100:1), produziu o composto 321. O produto 321 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI t): (M + H+) 319.

Etapa 2 - Preparação de 322

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 321 (20,0 mg, 0,063 mmol) e fluoreto de tetra-n-butilamónio (18,0 mg, 0,069) e THF (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentração e purificação por placa de TLC preparativa deu o produto 322. O produto 322 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI +) : (M + H+) 163.

Exemplo - 18 Síntese de 3-[(Z)-2-6-cloro-piridin-3-il)- vinil]-lH-pirrol [2,3-b] piridina 327

Etapa 1 - Preparação de 325

Num frasco de fundo redondo foi adicionado sal de 324 (650,0 mg, 1,5 mmol) e THF (30,0 ml) e t-butóxido de potássio (180,0 mg, 1,6 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora para dar Yelid. À solução Yelid foi adicionado o composto 323 (256,0 mg, 0,85 mmol). Após agitação a 60 graus Celsius durante 3 horas, a mistura de reação foi vertida em água e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada com Biotage para dar uma mistura do composto 325 e 326 (290 mg) . A mistura foi separada com placas de TLC preparativa.

Etapa 2 - Preparação de 327

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 325 (28,0 mg, 0,0068 mmol) e THF (2,0 ml) e fluoreto de tetra-n-butilamónio (21,0 mg, 0,082 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida concentrada e purificada por Biotage para dar o composto 327. O produto 327 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI +): (M + H+) 256.

Exemplo 19 Síntese de isobutil-[5-(lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina 333

Etapa 1 - Preparação de 329

Num frasco de fundo redondo foi adicionado cloreto de aluminio (30,0 g, 0,225 mol) e cloreto de metileno (350,0 ml) sob uma atmosfera de azoto. À mistura de reação foi adicionado 7-azaindolo 2 (5,0 g, 0,042 mol) em cloreto de metileno (20,0 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 70,0 minutos, seguido pela adição do composto 328 (9,9 g, 0,056 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas adicionais. A mistura de reação foi vertida em solução diluida de HC1 e extraida com EtOAc. O sólido na fase aquosa foi filtrado e seco para dar a maior parte do produto 329 (8 g) . A camada orgânica foi seca e concentrada para dar uma outra porção do produto 329 (2 g) . O produto 329 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI t) : (M + H+) 258.

Etapa 2 - Preparação de 330

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 329 (128,0 mg, 0,50 mmol) e isobutilamina (3,0 g, 0,041 mol). A mistura de reação foi aquecida a 180 graus Celsius durante a noite. Concentração e purificação por Biotage proporcionaram o composto 330 (60 mg) . O produto 330 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI +) : (M + H+) 350 .

Etapa 3 - Preparação de 331

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 330 (50,0 mg, 0,14 mmol) e ácido acético (3,0 ml) e água (2,0 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e alcalinizada com carbonato de potássio até pH = 9 e depois extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 331. O produto 331 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI +) : (M + H+) 295.

Etapa 4 - Preparação de 332

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 331 (100,0 mg, 0,34 mmol) e tetrahidroaluminato de litio (39 mg, 1,0 mmol) e THF (10,0 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50 graus Celsius durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionado Na2SO4.10H2O. Após 30 minutos, a mistura de reação foi filtrada, concentrada e purificada com Biotage para dar o produto 332. O produto 332 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI t) : (M + H+) 297 .

Etapa 5 - Preparação de 333

Num frasco de fundo redondo foi adicionado o composto 332 (13,0 mg, 0,044 mmol) e ácido trifluoroacético (1,5 ml) e trietilsilano (1,0 ml) e cloreto de metileno (1,0 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentração e purificação

produziu o produto 333. 0 produto 333 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI +): (M + H+) 281.

Exemplo 20 Síntese de benzo [b] tiofeno-3-ácido carboxílico (lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-ilmetil)-amida 335

Etapa 1 - Preparação de 335

Num frasco de fundo redondo foi adicionado azaindolo-3-carboxialdeido (106,0 mg, 0,73 mmol) e amida de 334 (300,0 mg, 1,7 mmol) e trietilsilano (0,12 ml, 0,75 mmol) e ácido trifluoroacético (0,06 ml, 0,8 mmol) e tolueno (5,0 ml) . A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi então vertida em água, extraida com EtOAc. A camada orgânica foi em seguida seca, concentrada e purificada por Biotage para dar o produto 335. O produto 335 foi identificado por LC / MS e 1H-RMN. LRMS (ESI +): (M + H+) 281.

Exemplo 21 - [5-(3-amino-fenil)-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-il]-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-metona 336

0 composto 336 foi preparado tal como descrito no exemplo 15 substituindo o ácido 3-aminofenilborónico por ácido 3-piridina-borónico. MS (M + 1) = 348,3.

Exemplo 22 [5-(3-tienil)-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-il]-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-metona 337

0 composto 337 foi preparado tal como descrito no exemplo 15 substituindo o ácido 3-tienilborónico por ácido 3-piridina-borónico. MS (M + 1) = 339,4.

Exemplo 23 [5-(3-acetamidofenil)-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-il]-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-metona 338

0 composto 338 foi preparado tal como descrito no exemplo 15 substituindo o ácido 3-acetamidofenilborónico por ácido 3-piridina-borónico. MS (M + 1) = 390,4.

Exemplo 24 [5-lH-pirrol [2,3-b] piridin-3-il]-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-metona 338

0 composto 338 foi preparado tal como descrito no exemplo 15 substituindo o ácido fenilborónico por ácido 3-piridina-borónico. MS (M + 1) = 333,3.

Tabela 1

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 10 μΜ

Estrutura PM

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 10 μΜ

Estrutura PM

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 10 μΜ

Estrutura PM

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 10 μΜ

Estrutura PM

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 10 μΜ

Estrutura PM

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 10 μΜ

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 á 10 μΜ

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 10 μΜ

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 S 10 μΜ

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 10 μΜ

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 S 10 μΜ

Exemplos de compostos ativos em Ret com IC50 10 μΜ

Todas as patentes e outras referências citadas na especificação são indicativas do nivel de pericia dos peritos na tecnologia à qual a invenção pertence.

Um perito na tecnologia iria facilmente apreciar que a presente invenção está bem adaptada para obter os fins e vantagens mencionados, bem como aqueles que lhes são inerentes. Irão ocorrer aos peritos na tecnologia alterações e outras utilizações, as quais são definidas pelo âmbito das reivindicações.

Será rapidamente aparente para um perito na tecnologia que podem ser feitas variadas substituições e modificações à invenção aqui divulgada sem nos afastarmos do âmbito da invenção. A invenção descrita aqui de forma ilustrativa pode ser praticada adequadamente na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações que não são especificamente aqui divulgados. Assim, por exemplo, em cada caso aqui, qualquer dos termos "compreendendo", "consistindo essencialmente em" e "que consiste em" podem ser substituídos com qualquer um dos outros dois termos. Os termos e expressões que foram empregues são usados como termos de descrição e não de limitação, e não há intenção de que, no uso de tais termos e expressões, de excluir quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas ou porções das mesmas, mas é reconhecido que são possíveis várias modificações dentro do âmbito da invenção reivindicada.

Para além disso, onde são descritos características ou aspetos da invenção em termos de grupos Markush ou outro conjunto de alternativas, os peritos na tecnologia irão reconhecer que a invenção também é assim descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush ou de outro grupo.

Para além disso, a menos que indicado em contrário, quando estão previstos vários valores numéricos para as formas de realização, são descritas formas de realização adicionais tomando quaisquer dois valores diferentes como os pontos finais de uma gama.

LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> PLEXXIKON, INC. <120> Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret <130> 039363-1904 <140> PCT/USO4/042470 <141> 17-12-2004 <150> 60/558.581 <151> 31-03-2004 <150> 60/531.281 <151> 19-12-2003 <160> 89

<170> Patentln Ver. 3.3 <210> 1 <211> 44 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 1 cactgttatc acaaattcgc acataaaccg ccgatttctt ctgc44

<210> 2 <211> 44 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 2 ccggacgacg aaaggtcatt tccgcagaag aaatcggcgg ttta44 <210> 3 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 3 aaatgacctt tcgtcgtccg gctcaggcat tcccagtgtc ttac44 <210> 4 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 4 gcgacgtgca ccagaggaag agtaagacac tgggaatgcc tg 42 <210> 5 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 5 ttcctctggt gcacgtcgcc cgtctctgga ctccatggaa aacc44 <210> 6 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 6 tttgaacgca tcaacagata cctggttttc catggagtcc agag44 <210> 7 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 7 ggtatctgtt gatgcgttca aaatcctgga agatccgaag tggg44 <210> 8 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 8 gtaccaggtt cttacgcgga aattcccact tcggatcttc cagg44 <210> 9 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 9 ttccgcgtaa gaacctggta ctgggcaaaa ccctgggtga agg 43 <210> 10 <211> 46

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 10 tagctttcac aactttacca aactcgcctt cacccagggt tttgcc 46 <210> 11 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 11 gtttggtaaa gttgtgaaag ctactgcatt tcacctgaaa ggcc44 <210> 12 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 12 tgctacagtg gtgtaacctg cgcggccttt caggtgaaat gcag44 <210> 13 <211> 45

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 13 gcaggttaca ccactgtagc agttaagatg ctgaaagaaa acgcg 45 <210> 14 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 14 atcacgcagt tcggatggag acgcgttttc tttcagcatc tta 43 <210> 15 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 15 ctccatccga actgcgtgat ctgctgtccg aatttaatgt tctg 44 <210> 16 <211> 45

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 16 acgtgcggat ggtttacctg tttcagaaca ttaaattcgg acagc 45 <210> 17 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 17 acaggtaaac catccgcacg tgatcaaact gtacggcgca tgtt44 <210> 18 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 18 cagcagcggg ccatcctggg aacatgcgcc gtacagtttg a 41 <210> 19 <211> 45

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 19 caggatggcc cgctgctgct gattgtagaa tatgcgaaat acggc 45 <210> 20 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 20 gcaggaagcc acgcagggag ccgtatttcg catattctac a 41 <210> 21 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 21 ccctgcgtgg cttcctgcgt gagtcccgca aagttggccc gg 42 <210> 22 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 22 agagccacca gagcccaggt aacccgggcc aactttgcgg ga 42 <210> 23 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 23 cctgggctct ggtggctctc gtaactcttc ctctctggat cacc 44 <210> 24 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 24 atggtcagcg cacgctcatc cgggtgatcc agagaggaag agt 43 <210> 25 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 25 gatgagcgtg cgctgaccat gggcgatctg atctccttcg cgt 43 <210> 26 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 26 ctgcatgccc tgggagatct gccacgcgaa ggagatcaga tcg 43 <210> 27 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 27

agatctccca gggcatgcag tacctggcag aaatgaaact ggtg44 <210> 28 <211> 41 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 28 cgagccgcca gatcgcggtg caccagtttc atttctgcca g 41 <210> 29 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 29 ccgcgatctg gcggctcgta acattctggt agcggaaggc cgt 43 <210> 30 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 30 gccaaagtcg gagatcttca tcttacggcc ttccgctacc agaa44 <210> 31 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 31 atgaagatct ccgactttgg cctgtctcgt gatgtgtatg aaga44 <210> 32 <211> 45

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 32 gggaacgttt tacataggag tcctcttcat acacatcacg agaca 45 <210> 33 <211> 45

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 33 gactcctatg taaaacgttc ccagggccgt atcccggtta aatgg 45 <210> 34 <211> 45

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 34 atcaaacaga gattcgattg ccatccattt aaccgggata cggcc 45 <210> 35 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 35

ggcaatcgaa tctctgtttg atcatatcta caccactcag tccg44 <210> 36 <211> 43 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 36 agaacgccga aggaccatac atcggactga gtggtgtaga tat 43 <210> 37 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 37 gtatggtcct tcggcgttct gctgtgggaa atcgtgactc tgg 43 <210> 38 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 38 gaatacctgg gtacgggtta ccgcccagag tcacgatttc ccac44 <210> 39 <211> 44

<212> ADN <223> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 39 gtaacccgta cccaggtatt ccgccagaac gcctgttcaa cctg44 <210> 40 <211> 45

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 40 ttccatacgg tgaccagttt tcagcaggtt gaacaggcgt tctgg 45 <210> 41 <211> 43

<212 ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 41 gaaaactggt caccgtatgg aacgcccgga taactgctcc gaa 43 <210> 42 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 42 ctgcagcatc aggcggtaca tctcttcgga gcagttatcc gggc44 <210> 43 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 43 atgtaccgcc tgatgctgca gtgctggaaa caggaaccgg acaa44 <210> 44 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 44 gatgtccgca aacaccggac gtttgtccgg ttcctgtttc cag 43 <210> 45 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 45 gtccggtgtt tgcggacatc tctaaagacc tggagaagat gatg44 <210> 46 <211> 45

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 46 tccaggtaat cgcgacgttt caccatcatc ttctccaggt cttta 45 <210> 47 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 47 gaaacgtcgc gattacctgg acctggcagc gtctaccccg tc 42 <210> 48 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 48 gccgtcatcg taaatcagag aatcggacgg ggtagacgct gcca44 <210> 49 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 49 tctctgattt acgatgacgg cctgtctgaa gaggaaaccc cact44 <210> 50 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 50 gcggagcatt gttgcagtca accagtgggg tttcctcttc agac44 <210> 51 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 51 ttgactgcaa caatgctccg ctgccgcgtg ctctgccgtc tac 43 <210> 52 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 52 accatacagt ttgttttcaa tccaggtaga cggcagagca cgcg44 <210> 53 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 53 ggattgaaaa caaactgtat ggtatgtctg acccgaactg gccg44 <210> 54 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 54

gtcagcggaa ccggagattc gcccggccag ttcgggtcag ac 42 <210> 55 <211> 43 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 55 gaatctccgg ttccgctgac tcgtgcagac ggcaccaaca ccg 43 <210> 56 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 56 aatcgttcgg gtaacgcgga aaaccggtgt tggtgccgtc tgc 43 <210> 57 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 57 ttccgcgtta cccgaacgat tccgtttacg cgaactggat gctg44 <210> 58 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 58 tcagtttcgc agcggacgga gacagcatcc agttcgcgta aac 43 <210> 59 <211> 31

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 59 gttggatccc actgttatca caaattcgca c 31 <210> 60 <211> 46

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 60 gttgaattcg gagtcaaagg tatccatcag tttcgcagcg gacgga 46 <210> 61 <211> 30

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 61 gggaatttcc gcgtgacaac ctggtactgg 30 <210> 62 <211> 30

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 62 ccagtaccag gttgtcacgc ggaaattccc 30 <210> 63 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 63 gaaagaaaac gcgtctcagt ccgaactgtc tgatctgctg tccg44 <210> 64 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 64 cggacagcag atcagacagt tcggactgag acgcgttttc tttc44 <210> 65 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 65 ctgcagtgct ggcaccagga accggacgaa cgtccggtgt ttg 43 <210> 66 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 66 caaacaccgg acgttcgtcc ggttcctggt gccagcactg cag 43 <210> 67 <211> 31

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético ,<400> 67 cttcctgcgt gagtccggcg atctgatctc c 31 <210> 68 <211> 31

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 68 ggagatcaga tcgccggact cacgcaggaa g 31 <210> 69 <211> 33

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 69 gttcttcata tgtctctgga ctccatggaa aac 33 <210> 70 <211> 35

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 70 gttcttcata tgtctgttga tgcgttcaaa atcct35 <210> 71 <211> 34

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético A400> 71 gttcttgtcg acacgtttca ccatcatctt ctcc 34 <210> 72 <211> 8

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: marcador de aminoácido sintético <400> 72

Vai Asp Hía His His His His His l 5 <210> 73 <211> 297

<212 PRT <213 Homo sapiens <400> 73

Met Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gin Vai Ser Vai Asp Ala Phe Lys 15 10 15

Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp Asn Leu Vai Leu 20 25 30

Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Sly Lys Vai Vai Lys Ala Thr 35 40 45

Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr Thr Thr Vai Ala Vai Lys EO 55 60

Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Gin Ser Glu Leu Ser Asp Leu Leu Ser 65 70 75 30

Glu Phe Asn Vai Leu Lys Gin Vai Asn His Pro His Vai Ile Lys Leu 85 90 95

Tyr Gly Ala Cys Ser Gin Asp Gly Pro Leu Leu Leu Ile Vai Glu Tyr 100 105 110

Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu Arg Glu Ser Gly Asp Leu 115 120 125

Ile Ser Phe Ala Trp Gin Ile Ser Gin Gly Met Gin Tyr Leu Ala Glu 130 135 140

Met Lys Leu Vai His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Vai Ala 145 150 155 160

Glu Gly Arg Lya Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser Arg Asp Vai 16S 170 175

Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Vai Lya Arg Ser Gin Gly Arg Ile Pro Vai 180 185 190

Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr Thr Thr Gin 195 200 205

Ser Asp Vai Trp Ser Phe Gly Vai Leu Leu Trp Glu Ile Vai Thr Leu 210 215 220

Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu Phe Asn Leu 229 230 . 235 240

Leu Lys Thr Gly Kis Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys Ser Glu Glu 245 250 255

Met Tyr Arg Leu Met Leu Gin Cys Trp His Gin Glu Pro Asp Glu Arg 260 265 270

Pro Vai Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met Met Vai Lys 275 280 2B5

Arg Vai Asp His His His His His His 290 295 <210> 74 <211> 288

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 74

Met Ser Vai Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe 15 10 IS

Pro Arg Asp Asn Leu Vai Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe 20 25 30

Gly Lys Vai Vai Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly 35 40 45

Tyr Thr Thr Vai Ala vai Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Gin Ser 50 55 60

Glu Leu Ser Aep Leu Leu Ser Glu Phe Asn Vai Leu Lys Gin Vai Asn ¢5 70 75 80

His Pro His Vai Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gin Asp Gly Pro 85 90 95

Leu Leu Leu Ile Vai Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe 100 105 110

Leu Arg Glu Ser Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gin Ile Ser Gin 115 120 125

Gly Met Gin Tyr LeU Ala Glu Met Lys Leu Vai His Arg Asp Leu Ala 130 135 140

Ala Arg Asn Ile Leu Vai Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp 145 150 155 160

Phe Gly Leu Ser Arg Asp Vai Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Vai Lya Arg 165 170 175

Ser Gin Gly Arg Ile Pro Vai Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe 180 185 190

Asp His Ile Tyr Thr Thr Gin Ser Asp Vai Trp Ser Phe Gly Vai Leu 195 200 205

Leu Trp Glu Ile Vai Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro 210 215 220

Pro Glu Arg Leu Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg 225 230 235 240

Pro Asp Asn Cys Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gin Cys Trp 24S 250 255

His Gin Glu Pro Asp Glu Arg Pro Vai Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp 2S0 265 270

Leu Glu Lys Met Met Vai Lys Arg Vai Asp Hie His His His His His 275 230 235 <210> 75 <211> 46

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 75 ctggtcttag gcaaaaccct gggagagggc gaatttgggc aggtgg 46 <210> 76 <211> 46

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 76 ccacctgccc aaattcgccc tctcccaggg ttttgcctaa gaccag 46 <210> 77 <211> 31

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 77 ctcagaaatg gagatgctga agatgatcgg g 31 <210> 78 <211> 31

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético _.<400> 78 cccgatcatc ttcagcatct ccatttctga g 31 <210> 79 <211> 29

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 79 cagggctgga atacagctac aaccccagc 29 <210> 80 <211> 29

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 80 gctggggttg tagctgtatt ccagccctg 29 <210> 81 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 81 gtatgcctcc aagggctctc tgcggggtta cctgcaggcc c 41 <210> 82 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 82 gggcctgcag gtaaccccgc agagagccct tggaggcata c 41

<210> 83 <211> 32 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 83 caatgtgatg aagatatctg actttggcct cg 32

<210> 84 <211> 32 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 84 cgaggccaaa gtcagatatc ttcatcacat tg 32

<210> 85 <211> 33 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético <400> 85 gactcctcat atggcagggg tctctgagta tga 33

<210> 86 <211> 34 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: Iniciador sintético | <400> 86 caggtcgtcg actactcctg gttggaggtc aagg 34 <210> 87 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Descrição da sequência artificial: marcador de aminoácido sintético <400> 87

Met Gly His Híb Híb His His Híb Met 1 5 <210> 88 <211> 317

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 88

Met Gly His His His His His His Met Ala Gly Vai Ser Glu Tyr Glu 1 S 10 15

Leu Pro Glu Asp Pro Arg Trp Glu Leu Pro Arg ABp Arg Leu Vai Leu 20 25 30

Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly Gin Vai Vai Leu Ala Glu 35 40 45

Ala Ile Gly Leu Asp Ly3 Asp Lys Pro Asn Arg Vai Thr Lys Vai Ala 50 55 60

Vai Lys Met Leu Lya Ser Asp Ala Thr Glu Lys Asp Leu Ser Asp Leu 65 70 75 80

Ile Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile B5 90 95

Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cye Thr Gin Asp Gly Pro Leu Tyr Vai Ile 100 105 110

Vai Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Ser Leu Arg Gly Tyr Leu Gin Ala Arg 115 120 125

Arg Pro Pro Gly Leu Glu Tyr Ser Tyr Asn Pro Ser His Asn Pro Glu 130 135 140

Glu Gin Leu Ser Ser Lys Asp Leu Vai Ser Cys Ala Tyr Gin Vai Ala 145 150 155 160

Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Cys Ile His Arg Asp Leu 1SS 170 175

Ala Ala Arg Asn Vai Leu Vai Thr Glu Asp Asn Vai Met Lys Ile Ser ISO 185 190 Αθρ Phe Gly Leu Ala Arg Asp lie His His Ile Asp Tyr Tyr Lys Lys 195 200 205

Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Vai Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu 210 215 220

Phe Asp Arg Ile Tyr Thr His Gin Ser Asp Vai Trp Ser Phe Gly Vai 225 230 235 240

Leu Leu Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Vai 245 250 255

Pro Vai Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp 260 265 270

Lys Pro Ser Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met Met Arg Asp Cys 275 280 285

Trp His Ala Vai Pro Ser Gin Arg Pro Thr Phe Lys Gin Leu Vai Glu 290 295 300

Asp Leu Asp Arg Ile Vai Ala Leu Thr Ser Asn Gin Glu 305 310 315 <210> 89 <211> 317

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 89 Κβς <S2y Via ifis fiis !Sísí ί$ίβ His Mâ <31’}' Vfcl gex 3is tyz OU;

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Phe Asp Arg Ile Tyr Thr His Gin Ser Asp Vai Trp ser Phe Gly Vai 225 230 235 240

Leu Leu Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Vai 245 250 255

Pro Vai Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly Hía Arg Met Asp 260 265 270

Lye Pro Ser Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met Met Arg Asp Cys 275 280 285

Trp His Ala Vai Pro Ser Gin Arg Pro Thr Phe Lys Gin Leu Vai Glu 290 295 300

Asp Leu Aap Arg Ile Vai Ala Leu Thr Ser Asn Gin Glu 305 310 315

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 6235769 B [0012] [0109] • US 5763198 A [0124] • US 5747276 A [0124] • US 5877007 A [0124] • US 6243980 B [0124] • US 6294330 B [0124] | · WO 03028724A1 A, Stavenger, R. A. [0201] • WO 03028724 A, Stavenger, R. A. [0233] [0248] • US 04042470 W [0422] • US 60558581 B [0422] • US 60531281 B [0422]

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Um composto tendo a estrutura química em que: R2 é selecionado de entre o grupo que consiste de: -CH2-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -CH2-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -C(0)-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -C(0)-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -S-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, -S-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -S(0)2_arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, e — S (0)2-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino; e R4 é selecionado de entre o grupo que consiste de: alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituido com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituido com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituido com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilo opcionalmente substituido com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroariloxi, amino opcionalmente mono-ou di-substituido com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -O-alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, -O-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, -O-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -NH-alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino, -NH-arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, e NH-heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ou substituintes de entre halo, alquilo de cadeia curta, acetileno, amido, carboxilo, nitro, ciano, tiol, sulfamido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, heterociclo, heterociclo substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, amidino, ureia opcionalmente substituída com grupos alquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, aminossulfonilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-substituído com grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, alquilsulfonilamino, ari1sulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ou heteroarilcarbonilamino; onde em cada ocorrência, o termo "alquilo" sozinho ou em combinação, significa um grupo alquilo de cadeia linear, alquilo ramificado ou cicloalquilo contendo desde 1 até 20 átomos de carbono, e o termo "alquilo de cadeia curta", isoladamente ou em combinação, significa um grupo alquilo de cadeia linear contendo desde 1 até 4 átomos de carbono.
2. O composto da reivindicação 1, R3 4 é selecionado de entre o grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído.
3. O composto da reivindicação 1, em que o composto referido é selecionado a partir de um composto que possui uma das estruturas que se seguem: