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JP2023036669A - 皮下投与される抗ｉｌ－６受容体抗体 - Google Patents

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Abstract

【課題】インターロイキン６受容体（抗ＩＬ-６Ｒ抗体）を結合する皮下投与される抗体で、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）、全身型ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）、多関節型ＪＩＡ（ｐｃＪＩＡ）、全身性硬化症又は巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）などのＩＬ-６媒介疾患を治療する方法を提供する。【解決手段】一態様では、患者のＩＬ-６媒介疾患を治療する方法であって、該患者に抗ＩＬ-６受容体抗体を皮下投与することを含み、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は１用量あたり１６２ｍｇの固定用量として投与される（例えば、毎週又は２週ごとに投与される）方法とする。抗ＩＬ-６Ｒ抗体の皮下投与に有用な製剤及びデバイスも開示される。【選択図】図１

Description

（関連出願）
本出願は、２０１０年１１月８日に出願された米国特許仮出願第61/411,015号及び２０１１年１０月３日に出願された米国特許仮出願第61/542,615号の利益を主張するものであり、その全体が参照として組み入れられる。
（発明の分野）
本出願は、インターロイキン６受容体（抗ＩＬ-６Ｒ抗体）を結合する皮下投与される抗体で、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）、全身型ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）、多関節型ＪＩＡ（ｐｃＪＩＡ）、全身性硬化症又は巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）などのＩＬ-６媒介疾患を治療する方法に関する。本出願は特に、ＩＬ-６媒介疾患患者に皮下投与しても安全かつ有効な抗ＩＬ-６Ｒ抗体、例えばトシリズマブの固定用量の決定に関する。加えて、抗ＩＬ-６Ｒ抗体の皮下投与に有用な製剤及びデバイスが開示される。
関節リウマチは、可動関節を破壊する滑膜炎を特徴とし、疲労、貧血及び骨減少症を伴う進行性の全身型自己免疫疾患である。関節リウマチの罹患率は０．５％から１．０％であり（Maddison PJ, Isenberg DA, Woo P, Glass DN編. Oxford Textbook of Rheumatology: Oxford University Press: 499-513 (1993)内Silman, A.J. “Epidemiology and the rheumatic diseases.”）、ピーク発症率は４０歳と６０歳の間で、主として女性が発症する。ＲＡの原因は不明であるが、ある種の組織適合抗原が転帰不良と関連づけられている。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は症状緩和をもたらすのみである。疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）はＲＡの全ステージにおける治療の基礎であり（Maddisonら, 前掲）、身体機能を維持又は改善し、Ｘ線による関節破壊を遅延させる（Brooks, P.M. “Clinical Management of rheumatoid arthritis.” Lancet 341: 286-290 (1993)）。最近では、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ-α）、Ｂ細胞又はＴ細胞を標的とする生体化合物がＲＡ治療に成功裏に使用されているが、患者の約３０％から４０％はこれらの治療に応答しない（Bathonら New Eng. J. Med. 343: 1586 - 1592 (2000); Mainiら Arthritis & Rheumatism 41: 1552 - 1563 (1998)）。
インターロイキン６（ＩＬ-６）は、様々な細胞型により産生される炎症誘発性の多機能サイトカインである。ＩＬ-６は、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞の分化、急性期タンパク質の誘導、造血前駆細胞の成長及び分化の刺激、前駆細胞からの破骨細胞の分化促進、幹細胞・皮膚細胞・神経細胞の増殖、骨代謝及び脂質代謝など多様なプロセスに関与している（Hirano T. Chem Immunol. 51:153-180 (1992); Kellerら Frontiers Biosci. 1: 340-357 (1996); Metzgerら Am J Physiol Endocrinol Metab. 281: E597-E965 (2001); Tamuraら Proc Natl Acad Sci USA. 90:11924-11928 (1993); Taub R. J Clin Invest 112: 978-980 (2003)）。ＩＬ-６は、自己免疫疾患、骨粗鬆症、新生物及び老化を含む様々な疾患の発病と関係がある（Hirano, T. (1992), 前掲；及びKellerら, 前掲)。ＩＬ-６は、可溶型及び膜発現型の両方で存在するリガンド特異性受容体（ＩＬ-６Ｒ）を介し影響を及ぼす。
ＲＡ患者の血清及び滑液中高濃度のＩＬ-６が報告されており、このことはＩＬ-６が滑膜により産生されることを示している（Iranoら Eur J Immunol. 18:1797-1801 (1988);及びHoussiauら Arthritis Rheum. 1988; 31:784-788 (1988)）。ＩＬ-６濃度はＲＡの疾患活性と相関し（Hiranoら (1988), 前掲)、臨床効果は血清中のＩＬ-６濃度の低下を伴う（Madhokら Arthritis Rheum. 33:S154. Abstract (1990)）。
トシリズマブ（ＴＣＺ）は、ヒトＩＬ-６Ｒに結合する免疫グロブリンＩｇＧ１のサブクラスの組換えヒト化モノクローナル抗体である。ロシュ及び中外製薬により、成人発症ＲＡ、全身型若年性突発性関節炎及び多関節型若年性突発性関節炎を含む様々な疾患域において静脈内（ＩＶ）ＴＣＺの臨床効果及び安全性試験が終了し、又は実施されている。
ＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇ ＩＶは、日本や欧州を含む７０以上の国でＲＡへの使用が承認されている。米国では、ＴＣＺ ＩＶ（４ｍｇ／ｋｇ及び８ｍｇ／ｋｇ）は、抗ＴＮＦ剤への応答が不十分なＲＡ患者への使用が承認されている。加えて、インドと日本ではキャッスルマン病へのＴＣＺの使用が承認された。
２０１１年４月１５日、米国食品医薬局は、活動性全身型若年性突発性関節炎（ｓＪＩＡ）の治療用に、単独又はメトトレキサートとの併用でＴＣＺを承認した（TCZ ACTEMRA（登録商標）の米国添付文書（USPI）、２０１１年４月)。２０１１年８月１日、ＴＣＺはＥＵにおいても、ＮＳＡＩＤと全身コルチコステロイド（ＣＳ）での過去の治療への応答が不十分な活動性ｓＪＩＡの治療に承認され、ＴＣＺは単剤療法（ＭＴＸへの不耐性やＭＴＸ治療が不適当な場合）で、又はＭＴＸとの併用で、２歳以上の患者に投与されうる（RoACTEMRAの製品特性概要（SmPC）、Roche Registration Limited, 6 ファルコンウェイシャイアパーク, ウェルウィンガーデンシティ, AL7 1TW, 英国, ２０１０年６月４日)。ｓＪＩＡ患者用に承認されたＴＣＺ用量は、体重＜３０ｋｇに対し１２ｍｇ／ｋｇ ＴＣＺ、体重≧３０ｋｇの患者には２週ごと８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ輸液である。
ＴＣＺは、日本では、日本人患者を対象に実施した第３相試験ＭＲＡ３１８ＪＰに基づき、多関節型若年性突発性関節炎（ｐｃＪＩＡ）の治療に承認されている。ＷＡ１９９７７は、現在実施中のピボタル第３相試験で、２歳から１７歳の小児のｐｃＪＩＡ患者におけるＴＣＺの有効性、安全性、ＰＫ及びＰＤを検証している。
ＴＣＺは、びまん性皮膚全身性硬化症（ＳＳｃ）の日本人患者２名（Shimaら Rheumatology 49:2408-12 (2010), doi:10.1093/rheumatology/keq275）、及び５名のＳＳｃ患者（Meunierら Ann. Rheum. Dis. 70(Suppl 3):660 (2011)）に静脈内投与されている。ＳＳｃ患者、特に初期の患者における循環ＩＬ-６の高濃度が報告されている。ＩＬ-６は、ＳＳｃ患者の病変皮膚の内皮細胞や線維芽細胞に過剰発現する（Kochら Pathobiology 61:239-46 (1993)）。高濃度のＩＬ-６はＳＳｃ患者の気管支肺胞上皮の洗浄で検出されている。ＳＳｃ患者の皮膚線維芽細胞は、健常群と比較して構成的に高濃度のＩＬ-６を発現することが報告されている（Kadonoら J. Rheumatol. 25:296-301 (1998)）。加えて、血清中ＩＬ-６濃度は皮膚硬化症及び急性期タンパク質と正の相関がある（Ong and Denton, Curr. Opin. Rheumatol. 22:264-72 (2010)）。
ＩＬ-６は、当初、ヒト形質細胞を発生させる潜在的な成長及び成熟因子として記述されている。ＩＬ-６はＢ細胞の増殖、抗体分泌及び形質芽細胞の生存を誘導する。活性Ｂ細胞は、ＩＬ-６及び他のサイトカインを産生する。ＳＳｃ患者では、ポリクローナルＢ細胞の活性化、高特異性自己抗体の存在及び患者の皮膚疾患部のＢリンパ球の浸潤などが認められている。しかし、ＳＳｃ患者のＢ細胞枯渇抗体の非盲検試験の結果は今日まで不確定である（Boselloら Arthritis Res. Therapy 12:R54 (2010); Layfatis ら Arthritis Rheum. 60;578-83 (2009); Daoussisら Rheumatology 49:271-80 (2010)）。Boselloら（2010）は、血清中ＩＬ-６濃度の低下と関連づけられる、ＳＳｃ患者のＢ細胞枯渇の有益な効果を報告した。Ｂ細胞の機能に及ぼす影響に加えて、ＩＬ-６は、Ｔ細胞にも特異的な効果を及ぼす。ＩＬ-６はＴ細胞の生存とＴｈ１７リンパ球の分化を促進し、調節性Ｔ細胞の発生を阻害する。Ｔｈ１７細胞はＩＬ-１７を産生し、自己免疫疾患の発症と関連づけられている。自己分泌ループにおいて、ＩＬ-１７は、ヒト線維芽細胞でＩＬ-６合成を誘導しうる（Fossiezら J. Exp. Med. 813:2593-2603 (1996)）。循環Ｔｈ１７細胞の増加は最近ＳＳｃ患者でも報告されているが（Radstakeら PLoS ONE 4(6):e5903. doi:10.1371/journal.pone.0005903. Atamas SP Life Sci 72:631-43 (2009)）、血清及び気管支上皮肺胞洗浄液中のＩＬ-１７濃度がＳＳｃ及びＩＬＤ患者において増加していることが発見されている（Kurasawaら Arthritis Rheum 43: 2455-63 (2000)）。
ＳＳｃの炎症期は徐々に線維症に変わってゆく。インビトロのヒト皮膚線維芽細胞培養実験では、ＩＬ-６がＩ型コラーゲン、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸の産生を増加させたことが示された（Duncan and Berman J. Invest. Dermatol.. 97:686-92 (1991)）。
巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）は、大径又は中径の動脈の原発性血管炎であり、典型的には側頭動脈生検により診断される。ＧＣＡの兆候と症状には、高い赤血球沈降速度（ＥＳＲ）又は新規の頭痛が含まれる。有害な続発症として、不可逆的失明（両側網膜虚血又は視神経虚血）、脳、下肢、上肢又は大動脈瘤の梗塞が挙げられる。ＧＣＡは未だ満たされていない医療ニーズである。高用量のコルチコステロイド（ＣＳ）が現在の標準的治療であるが、より耐久性のある寛解が必要とされており（患者の５０％が再発）、ステロイド関連の合併症の観点からステロイド節約療法のオプションが必要とされている。巨細胞性動脈炎におけるＴＣＺ使用を報告した症例研究には、Seitzら Swiss Med Wkly 141:w13156 pgs. E1-E4 (2011); Salvaraniら Arth. and Rheum. (April 2011); 及びBeyerら Ann. Rheum. Dis. pgs. 1-2 (2011), doi:10.1136/ard.2010.149351がある。いずれの研究でもＴＣＡは静脈内投与された。
抗ＩＬ-６抗体関連の特許及び特許公報は、以下のものを包含する：米国特許第5,171,840号 (Kishimoto), 米国特許第5,480,796号 (Kishimoto), 米国特許第5,670,373号 (Kishimoto), 米国特許第5,851,793号 (Kishimoto), 米国特許第5,990,282号 (Kishimoto), 米国特許第6,410,691号 (Kishimoto), 米国特許第6,428,979号 (Kishimoto), 米国特許第5,795,965号 (Tsuchiyaら), 米国特許第5,817,790号 (Tsuchiyaら), 米国特許第7,479,543号 (Tsuchiyaら), 米国特許公開第2005/0142635号 (Tsuchiyaら), 米国特許第5,888,510号 (Kishimotoら), 米国特許公開第2001/0001663号 (Kishimotoら), 米国特許公開第2007/0036785号 (Kishimotoら), 米国特許第6,086,874号 (Yoshidaら), 米国特許第6,261,560号 (Tsujinakaら), 米国特許第6,692,742号 (Nakamuraら), 米国特許第7,566,453号 (Nakamuraら), 米国特許第7,771,723号 (Nakamuraら), 米国特許公開第2002/0131967号 (Nakamuraら), 米国特許公開第2004/0247621号 (Nakamuraら), 米国特許公開第2002/0187150号 (Miharaら), 米国特許公開第2005/0238644号 (Miharaら), 米国特許公開第2009/0022719号 (Miharaら), 米国特許公開第2006/0134113号 (Mihara), 米国特許第6,723,319号 (Itoら), 米国特許第7,824,674号 (Itoら), 米国特許公開第2004/0071706号 (Itoら), 米国特許第6,537,782号 (Shibuyaら), 米国特許第6,962,812号 (Shibuyaら), 国際公開第00/10607号 (Akihiroら), 米国特許公開第2003/0190316号 (Kakutaら), 米国特許公開第2003/0096372号 (Shibuyaら), 米国特許第7,320,792号 (Itoら), 米国特許公開第2008/0124325号 (Itoら), 米国特許公開第2004/0028681号 (Itoら), 米国特許公開第2008/0124325号 (Itoら), 米国特許公開第2006/0292147号 (Yoshizakiら), 米国特許公開第2007/0243189号 (Yoshizakiら), 米国特許公開第2004/0115197号 (Yoshizakiら), 米国特許公開第2007/0148169号 (Yoshizakiら), 米国特許第7,332,289号 (Takedaら), 米国特許第7,927,815号 (Takedaら), 米国特許第7,955,598号 (Yoshizakiら), 米国特許公開第2004/0138424号 (Takedaら), 米国特許公開第2008/0255342号 (Takedaら),米国特許公開第2005/0118163号 (Mizushimaら), 米国特許公開第2005/0214278号 (Kakutaら), 米国特許公開第2008/0306247号 (Mizushimaら), 米国特許公開第2009/0131639号 (Kakutaら), 米国特許公開第2006/0142549号 (Takedaら), 米国特許第7,521,052号 (Okudaら), 米国特許公開第2009/0181029号 (Okudaら), 米国特許公開第2006/0251653号 (Okudaら), 米国特許公開第2009/0181029号 (Okudaら), 米国特許公開第2007/0134242号 (Nishimotoら), 米国特許公開第2008/0274106号 (Nishimotoら), 米国特許公開第2007/0098714号 (Nishimotoら), 米国特許公開第2010/0247523号 (Kanoら), 米国特許公開第2006/0165696号 (Okanoら), 米国特許公開第2008/0124761号 (Gotoら), 米国特許公開第2009/0220499号 (Yasunami), 米国特許公開第2009/0220500号 (Kobara), 米国特許公開第2009/0263384号 (Okadaら), 米国特許公開第2009/0291076号 (Morichikaら), 米国特許公開第2009/0269335号 (Nakashimaら), 米国特許公開第2010/0034811号 (Ishida), 米国特許公開第2010/0008907号 (Nishimotoら), 米国特許公開第2010/0061986号 (Takahashiら), 米国特許公開第2010/0129355号 (Ohguroら), 米国特許公開第2010/0255007号 (Miharaら), 米国特許公開第2010/0304400号 (Stubenrachら), 米国特許公開第2010/0285011号 (Imaedaら), 米国特許公開第2011/0150869号 (Mitsunagaら), 国際公開第2011/013786号 (Maeda) 及び米国特許公開第2011/0117087号 (Franzeら)。
第１の態様では、本発明は、患者のＩＬ-６媒介疾患を治療する方法であって、該患者に抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を皮下投与することを含み、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は１用量あたり１６２ｍｇの固定用量として投与される（例えば、毎週又は２週ごとに投与される）方法に関する。疾患の態様として、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）、乾癬性関節炎及びキャッスルマン病が挙げられる。好ましくは、抗ＩＬ-６Ｒ抗体はトシリズマブである。
本発明はまた、患者の関節リウマチを治療する方法であって、該患者にトシリズマブを皮下投与することを含み、トシリズマブは１用量あたり１６２ｍｇの固定用量として毎週又は２週ごとに投与される方法に関する。
別の実施態様では、本発明は皮下投与デバイスを備えた製造品を提供し、このデバイスは固定用量の抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を患者に送達し、固定用量は１６２ｍｇ、３２４ｍｇ及び６４８ｍｇの抗ＩＬ-６Ｒ抗体からなる群より選ばれる。
本発明は、別の態様では、関節リウマチ患者の関節の構造的破壊の進行を抑制する方法であって、固定用量の抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体１６２ｍｇを２週ごとに該患者に皮下投与することを含み、関節の構造的破壊が抑制されたことが第２４週又は第４８週に判明する方法に関する。
加えて、本発明は、抗ＩＬ-６Ｒ抗体を約１００ｍｇ／ｍＬから約３００ｍｇ／ｍＬの量で、及びヒアルロニダーゼ酵素を約１，４００から約１，６００Ｕ／ｍＬの量で含む薬学的組成物を提供する。
別の態様では、患者のＩＬ-６媒介疾患を治療する方法が提供され、この方法はこのような薬学的組成物を該患者に皮下投与することを含み、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は１用量あたり３２４ｍｇ又は６４８ｍｇの固定用量で投与され、例えば固定用量は４週ごと又は１月に一度投与される。
本発明はまた、患者のＩＬ-６媒介疾患を治療する方法であって、抗ＩＬ-６Ｒ抗体とヒアルロニダーゼ酵素を該患者に皮下投与することを含み、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は１用量あたり３２４ｍｇ又は６４８ｍｇの固定用量として投与される（例えば４週ごと又は１月に一度）方法に関する。
本発明はまた、ＩＬ-６媒介疾患患者に抗ＩＬ-６Ｒ抗体（例えばトシリズマブ）を皮下投与することに関する。このような疾患には、自己免疫疾患、骨粗鬆症、新生物、老化、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）、多関節型ＪＩＡ（ｐｃＪＩＡ）、乾癬性関節炎、キャッスルマン病、クローン病、多発性骨髄腫、リウマチ性多発筋痛症、糸球体腎炎、形質細胞種又は形質細胞増加症、（多発性骨髄腫を含む）骨髄腫、高グロブリン血症、貧血、（メサンギウム増殖性腎炎などの）腎炎、（がん性悪液質を含む）悪液質、腫瘍、Ｔ細胞媒介疾患（例えばブドウ膜炎、慢性甲状腺炎、遅延型過敏症、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎）、（ループス腎炎及び全身性紅斑性狼瘡を含む）ループス、（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）炎症性腸疾患、膵炎、乾癬、変形性関節症、成人スチルス症、中皮症、血管炎、島移植（例えば膵島移植）、心筋梗塞（心不全、虚血誘発性重症不整脈）、心移植、前立腺がん、脈絡膜新生血管（例えば加齢性黄斑新生症、突発性脈絡膜新生血管、近視性脈絡膜新生血管、突発性脈絡膜新生血管）、筋萎縮症、慢性拒絶症、眼球炎症性疾患（例えば汎ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、眼球の炎症、視神経炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、術後の炎症）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、（全身性硬化症などの）線維性疾患、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、高安動脈炎（ＴＡ）、結節性動脈炎、強直性脊椎炎などが含まれる。
疾患は、関節リウマチ、若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）、多関節型ＪＩＡ（ｐｃＪＩＡ）、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）又は全身性硬化症でありうる。
一実施態様では、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は、１用量あたり１６２ｍｇの固定量としてＩＬ-６媒介疾患患者に皮下投与され、固定量は毎週、２週ごと又は１０日ごとに皮下投与される。
別の態様では、本発明は、患者の若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）を治療する方法であって、抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を該ＪＩＡを治療するのに有効な量で該患者に皮下投与することを含む方法に関する。
加えて、患者の線維性疾患（例えば全身性硬化症）を治療する方法であって、抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を該線維性疾患を治療するのに有効な量で該患者に皮下投与することを含む方法が提供される。
さらに、本発明は、患者の巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）を治療する方法であって、抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を該ＧＣＡを治療するのに有効な量で該患者に皮下投与することを含む方法に関する。
ＴＣＺ４＆８ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ（ＷＡ１７８２３）と比較した日本人（ＭＲＡ２２７）と白人（ＮＰ２２６２３）のＲＡ患者におけるＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷ／Ｑ２Ｗ投与後の平均ｓＩＬ-６Ｒ濃度－時間プロフィールを表す。キー：日本人ＲＡ患者ＭＲＡ２２７試験：１６２ｍｇ ＱＷ群はＮ＝１２、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ群はＮ＝１２、８１ｍｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗ群はＮ＝６から８で３週間の単回投与パートを有した。８１ｍｇ群はレジメンを第９週でＱ２ＷからＱＷに切り替えた；ＮＰ２２６２３試験の白人ＲＡ患者：１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ群はＮ＝１３、ＱＷ群はＮ＝１４。ＷＡ１７８２３試験：４ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４ＷはＮ＝１４６、ＭＴＸとの併用で８ｍｇ／ｋｇ ＩＶはＮ＝５３２。エラーバーは標準偏差を示す。 ４＆８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ（ＷＡ１７８２２）のプロフィールと比較した日本人（ＭＲＡ２２７）と白人（ＮＰ２２６２３）のＲＡ患者のＴＣＺ１６２ｍｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗ ＳＣ投与後の平均ＣＲＰ－時間プロフィールを示す。キー：ＭＲＡ２２７試験の日本人ＲＡ患者：１６２ｍｇ ＱＷ群Ｎ＝１２、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ群Ｎ＝１２、８１ｍｇ Ｑ２Ｗ／ＱＷ群は３週間の単回投与パートを含む１１週までＮ＝８、その後はＮ＝７。８１ｍｇ群はレジメンを第９週でＱ２ＷからＱＷに切り替えた；ＮＰ２２６２３試験の白人ＲＡ患者：１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ群はＮ＝１３、ＱＷ群はＮ＝１４。ＷＡ１７８２２試験：４ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４ＷはＮ＝１５２から２１１、ＭＴＸとの併用で８ｍｇ／ｋｇ ＩＶはＮ＝１６７から２０６。ＵＬＮ－正常範囲上限。 ＳＣ試験（ＭＲＡ２２７及びＮＰ２２６２３）とＩＶ試験（ＷＡ１７８２２）におけるＴＣＺ投与後のベースラインからのＤＡＳ２８－ＥＳＲの変化を示す。キー：日本人ＲＡ患者のＳＣ試験（ＭＲＡ２２７）：１６２ｍｇ ＱＷ群はＮ＝１２、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ群はＮ＝１２、８１ｍｇ Ｑ２Ｗ／ＱＷ群は３週間の単回投与パートを含む１１週までＮ＝８、その後はＮ＝７。８１ｍｇ群はレジメンを第９週でＱ２ＷからＱＷに切り替えた；白人ＲＡ患者のＳＣ試験（ＮＰ２２６２３）：１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＭＴＸ ＱＷ群はＮ＝１１、１６２ｍｇ ＱＷ＋ＭＴＸ ＱＷ群はＮ＝１２。コンパレーター試験ＷＡ１７８２２：４ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ＋ＭＴＸ ＱＷ群はＮ＝１５２から２１１、８ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ＋ＭＴＸ ＱＷ群はＮ＝１６７から２０６。 ＭＲＡ２２７試験における１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷ及びＱ２ＷとＬＲＯ３０１試験における４＆８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗの投与後の血清中ＴＣＺ濃度平均±標準偏差を示す。キー：第１群（１１週まではＮ＝８、その後はＮ＝７）：患者らは第１週に８１ｍｇ ＳＣ単回投与を受け、第３週でＱ２Ｗ服用を開始し、第９週でＱ２Ｗ服用に切り替えた；第２群（１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ、Ｎ＝１２）：患者らは第１週に１６２ｍｇ ＳＣ単回投与を受け、第３週でＱ２Ｗ服用を開始した；第３群（１６２ｍｇ ＱＷ、Ｎ＝１２）：患者らはデータ中断まで１５週間１６２ｍｇ ＱＷ投与を受けた。白人ＲＡ患者ＳＣ試験（ＮＰ２２６２３）：１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ群＋メトトレキサート（ＭＴＸ） ＱＷはＮ＝１３、１６２ｍｇ ＱＷ＋ＭＴＸ ＱＷ群はＮ＝１４。第２相用量設定ＬＲＯ３０１試験のＲＡ患者の４週ごとの４及び８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ輸液のＰＫプロフィールを比較のために図示する。ＬＲＯ３０１が比較のために選択されたのは、第２相と第３相のＰＫが類似であり、第３相のＰＫサンプリングが低頻度だったためである（観察平均ＰＫプロフィールを適切に構築できなかった）。 実施例２記載のＷＡ２２７６２試験デザインを示す。 実施例３記載のＮＡ２５２２０Ｂ試験デザインを示す。 トシリズマブの軽鎖（図７Ａ；配列番号１）と重鎖（図７Ｂ；配列番号２）のアミノ酸配列を示す。 実施例５の試験のコホートによる平均（±ＳＤ）トシリズマブ濃度－時間プロフィールを示す。図８Ａは線形スケールである；図８Ｂは対数－線形スケールである。ＴＣＺ＝トシリズマブ；ＴＣＺ／ＰＨ２０＝トシリズマブとｒＨｕＰＨ２０の共製剤。 トシリズマブ／ｒＨｕＰＨ２０ ＡＵＣ０－ｉｎｆ（図９Ａ）とＣｍａｘ（図９Ｂ）の用量比例性を示す。 コホートによる平均（±ＳＤ）ＣＲＰ濃度－時間プロットを示す。ＴＣＺ＝トシリズマブ；ＴＣＺ／ＰＨ２０＝トシリズマブとｒＨｕＰＨ２０の共製剤。 コホートによる平均（±ＳＤ）ＩＬ-６濃度－時間プロットを示す。ＴＣＺ＝トシリズマブ；ＴＣＺ／ＰＨ２０＝トシリズマブとｒＨｕＰＨ２０の共製剤。 コホートによる平均（±ＳＤ）ｓＩＬ-６Ｒ濃度－時間プロットを示す。ＴＣＺ＝トシリズマブ；ＴＣＺ／ＰＨ２０＝トシリズマブとｒＨｕＰＨ２０の共製剤。 ４週ごとの４及び８ｍｇ／ｋｇ後のＩＶ ＰＫプロフィールと３２４ｍｇのＴＣＺ／ｒＨｕＰＨ２０及び６４８ｍｇのＴＣＺ／ｒＨｕＰＨ２０投与後のＳＣ ＰＫプロフィールの比較を示す（４及び８ｍｇ／ｋｇのＩＶデータはＬＲ０３２０試験のデータである）。ＴＣＺ＝トシリズマブ；ＴＣＺ／ＰＨ２０＝トシリズマブとｒＨｕＰＨ２０の共製剤。 静脈内（ＩＶ）投与後のＰＫプロフィール（ＷＡ１８２２１のシミュレート）を示す。 皮下（ＳＣ）投与後のＰＫプロフィール（ＷＡ１８２２１の患者のシミュレート）を示す。 ＷＡ１８２２１試験のＣｍｉｎの予測モデル（体重（ＢＷ）＜３０ｋｇに対し１２ｍｇ／ｋｇ、ＢＷ≧３０ｋｇに対し８ｍｇ／ｋｇ）。 ｓＪＩＡ患者のＴＣＺ Ｃｍｉｎのシミュレーションモデル（ＢＷ＜３０ｋｇに対し１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ、ＢＷ≧３０ｋｇに対し１６２ｍｇ ＱＷ）。 ｓＪＩＡ患者のＴＣＺ Ｃｍｉｎのシミュレーションモデル（ＢＷ＜３０ｋｇに対し１６２ｍｇ ＱＷ、ＢＷ＞３０ｋｇに対し１６２ｍｇ ＱＷ）。 ｓＪＩＡ患者のＴＣＺ Ｃｍｉｎのシミュレーションモデル（ＢＷ＜３０ｋｇに対し１６２ｍｇ Ｑ１０Ｄ、ＢＷ≧３０ｋｇに対し１６２ ＱＷ）。 ＭＲＡ３１８ＪＰ試験（ＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇ）の異なる体重カテゴリーのｐｃＪＩＡ５０スコア達成確率（図１９Ａ）及びｐｃＪＩＡ７０スコア達成確率（図１９Ｂ）を示す。点線上の数値はｐｃＪＩＡ５０スコア又はｐｃＪＩＡ７０スコアの達成確率を示す。 日本人小児科ｐｃＪＩＡ患者（ＭＲＡ３１８ＪＰ）の６か月後をシミュレートした曲線下面積（ＡＵＣ）対体重（ＢＷ）を示す。両体重カテゴリー（ｎ＝１９）における４週ごとのＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇ（図２０Ａ）；体重＜３０ｋｇと≧３０ｋｇ（ｎ＝１９）の小児における４週ごとの１０ｍｇ／ｋｇ又は８ｍｇ／ｋｇ（図２０Ｂ）。実線は、全データの平滑化スプラインを示す。点線（図２０Ｂ）は、体重３０ｋｇ未満の小児のｍｇ／ｋｇ用量に何ら変化のないデータの基準傾向を示す平滑化スプラインである。 ４週ごとのＩＶ投与後のＰＫプロフィール（ＷＡ１９９７７のシミュレート）を示す。 ２週ごとの１６２ｍｇ ＳＣ投与のＰＫプロフィール（ＷＡ１９９７７の患者のシミュレート、図２１Ｂ）を示す。 巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）に皮下投与された抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）の概略図である。 ＷＡ１８２２１試験の１６週までの２つの体重群のＴＣＺ（図２３Ａ）、ｓＩＬ-６Ｒ／ＴＣＺ複合体（図２３Ｂ）、ＣＲＰ（図２３Ｃ）及びＥＳＲ（図２３Ｄ）の濃度－時間プロフィールを示す。 ＭＲＡ３１８ＪＰ試験のｐｃＪＩＡ患者のＴＣＺ（図２４Ａ）、ｓＩＬ-６Ｒ（図２４Ｂ）、ＣＲＰ（図２４Ｃ）及びＥＳＲ（図２４Ｄ）の濃度－時間プロフィールを示す。
Ｉ．定義
ここで使用される略語の一部：有害事象（ＡＥ）、自動注射器（ＡＩ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、体重（ＢＷ）、コルチコステロイド（ＣＳ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、１０日ごと（Ｑ１０Ｄ）、毎週（ＱＷ）、２週ごと（Ｑ２Ｗ）、４週ごと（Ｑ４Ｗ）、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、インターロイキン６（ＩＬ-６）、インターロイキン６受容体（ＩＬ-６Ｒ）、静脈内（ＩＶ）、若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、薬力学（ＰＤ）、薬物動態（ＰＫ）、多関節型若年性突発性関節炎（ｐｃＪＩＡ）、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ因子（ＲＦ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、可溶性インターロイキン６受容体（ｓＩＬ-６Ｒ）、皮下（ＳＣ）、全身型若年性突発性関節炎（ｓＪＩＡ）、トシリズマブ（ＴＣＺ）及び注射用水（ＷＦＩ）。
本明細書では、「ヒトインターロイキン６」（「ＩＬ-６」と略される）は、Ｂ細胞刺激因子２（ＢＳＦ－２）又はインターフェロンベータ２（ＩＦＮＢ２）、ハイブリドーマ成長因子及びＣＴＬ分化因子としても知られるサイトカインである。ＩＬ-６はＢ細胞の活性化に貢献する分化因子として発見され（Hiranoら, Nature 324: 73-76 (1986)）、後に多様な細胞型の機能に影響を及ぼす多機能型サイトカインであることが見いだされた（Akiraら, Adv. in Immunology 54: 1-78 (1993)）。天然のヒトＩＬ-６バリアントが知られており、この定義に含まれる。ヒトＩＬ-６のアミノ酸配列情報が開示されており、例えばwww.uniprot.org/uniprot/P05231を参照されたい。
本明細書の目的では、「ヒトインターロイキン６受容体」（「ＩＬ-６Ｒ」と略される）はＩＬ-６に結合する受容体を指し、膜結合型ＩＬ-６Ｒ（ｍＩＬ-６Ｒ）と可溶性ＩＬ-６Ｒ（ｓＩＬ-６Ｒ）の両方を含む。ＩＬ-６Ｒはインターロイキン６のシグナル伝達性糖タンパク質１３０と結合して活性受容体複合体を形成しうる。あるいは、ＩＬ-６の明白なアイソフォームをコードするスプライス後の転写物バリアントが報告されており、この定義に含まれる。ヒトＩＬ-６Ｒのアミノ酸配列構造とその細胞外ドメインが、例えばYamasakiら, Science, 241: 825 (1988)に記載されている。
本明細書の「中和」抗ＩＬ-６Ｒ抗体は、ＩＬ-６Ｒに結合し、ＩＬ-６がＩＬ-６Ｒと結合する及び／又はこれを活性化する能力を測定可能な程度阻害することができる。トシリズマブは中和抗ＩＬ-６Ｒ抗体の一例である。
「トシリズマブ」又は「ＴＣＺ」は、ヒトインターロイキン６受容体（ＩＬ-６Ｒ）に結合する組換えヒト化モノクローナル抗体である。これは、２つの抗原結合部位を形成する２本の重鎖と軽鎖を有するＩｇＧ１κ（ガンマ１、カッパ）抗体である。好ましい実施態様では、トシリズマブの軽鎖と重鎖のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１と２を備える（図７Ａ－Ｂ参照）。
「天然配列」のタンパク質は、本明細書では自然界に見られるタンパク質のアミノ酸配列を有するタンパク質を指し、そのタンパク質の自然に生じるバリアントも包含する。本明細書では、該用語は、その天然源から単離されたか、又は組換えで産生されたタンパク質を包含する。
「抗体」という用語は本明細書で最も広義に使用され、特に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多特異性抗体（例えば二特異性抗体）及び所望の生物活性を示す限り抗体断片を包含する。
本明細書の「抗体断片」は、抗原結合能を保持するインタクトな抗体の一部を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片；二特異性抗体；直鎖状抗体；単鎖抗体分子；及び抗体断片で形成された多特異性抗体が挙げられる。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書では実質的に均一な抗体集団から得られた抗体を指し、すなわち、場合によってはモノクローナル抗体の産生中に生じうる通常は少量で存在するバリアントを除き、該集団を構成する各抗体は同一であり、及び／又は同じエピトープに結合する。異なる決定基（エピトープ）に対する様々な抗体を典型的に含むポリクローナル抗体の調製物と違って、各モノクローナル抗体は抗原の単一の決定基に対する。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンに汚染されないという利点がある。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、抗体が何らかの特定の方法で生産されることを要すると解釈されるものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohlerら, Nature, 256:495 (1975)に初めて記載されたハイブリドーマ法で作製してもよく、又は組換えＤＮＡ法で作製してもよい（例えば米国特許第4,816,567号を参照）。「モノクローナル抗体」はまた、例えばClacksonら, Nature, 352:624-628 (1991)及びMarksら, J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991) に記載の技法を使用してファージ抗体ライブラリーから単離してよい。本明細書のモノクローナル抗体の特定の例として、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体、並びにこれらの抗原結合性断片が挙げられる。
本明細書では、モノクローナル抗体は、その重鎖及び／又は軽鎖の一部分が特定の種由来か特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応配列と同一であるか又は相同性があるが、鎖の残りの部分は別の種由来か別の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応配列と同一であるか又は相同性がある「キメラ」抗体（免疫グロブリン)、並びに所望の生物活性を示す限りそのような抗体の断片を特に含む（米国特許第4,816,567号; Morrisonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)）。ここで対象となるキメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えばヒヒ、アカゲザル又はカニクイザルなどの旧世界ザル）由来の可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を包含する（米国特許第5,693,780号）。
「ヒト化」形の非ヒト（例えばマウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。ヒト化抗体の大部分は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、レシピエントの超可変領域の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の残基で置換されている。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでよい。これらの修飾は、抗体の能力をさらに洗練するために行われる。一般に、ヒト化抗体は少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインのすべてを実質的に含み、ここですべて又は実質的にすべての超可変領域が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、上述のＦＲ置換を除くすべて又は実質的にすべてのＦＲがヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリンの、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を含みうる。さらなる詳細は、Jonesら, Nature 321:522-525 (1986); Riechmannら, Nature 332:323-329 (1988); およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992) を参照されたい。本明細書のヒト化抗体は、参照により本明細書に明白に組み込まれる米国特許第5,795,965号に記載の「再形成された」ＩＬ-６Ｒ抗体を特に含む。
本明細書では、「ヒト抗体」は、ヒトＢ細胞から得られうる抗体のアミノ酸配列構造に対応するアミノ酸配列構造を含むものであり、ヒト抗体の抗原結合断片を含む。このような抗体は、限定ではないが、以下の技法を含む様々な技法により同定又は作製されうる：免疫化後、内在性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体を産生する能力のある遺伝子導入動物（例えばマウス）による産生（例えばJakobovitsら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovitsら, Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermannら, Year in Immuno., 7:33 (1993) 及び米国特許第5,591,669号, 同第5,589,369号及び同第5,545,807号を参照)；ヒト抗体又はヒト抗体断片を発現しているファージディスプレイライブラリーからの選択（例えばMcCaffertyら, Nature 348:552-553 (1990); Johnsonら, Current Opinion in Structural Biology 3:564-571 (1993); Clacksonら, Nature, 352:624-628 (1991); Marksら, J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991); Griffithら, EMBO J. 12:725-734 (1993); 米国特許第5,565,332号及び同第5,573,905号を参照）；インビトロの活性Ｂ細胞を通じて生成（例えば米国特許第5,567,610号及び同第5,229,275号を参照）；及びヒト抗体産生ハイブリドーマからの単離。
本明細書では、「多特異性抗体」は、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な多特異性抗体は、ＩＬ-６Ｒの２つの異なるエピトープに結合しうる。あるいは、抗ＩＬ-６Ｒ結合アームは、細胞防御機構を受容体に集中させるように、Ｔ細胞受容体分子（例えばＣＤ２又はＣＤ３）又はＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）などのＩｇＧ（ＦｃγＲ）に対するＦｃ受容体などの白血球のトリガー分子に結合するアームと結合しうる。多特異性抗体は、全長抗体として又は抗体断片（例えばＦ（ａｂ’）２二特異性抗体）として調製できる。３又はそれ以上（好ましくは４）の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も考えられる（例えば、米国特許公開第2002/0004587 A1号, Millerらを参照）。
本明細書では、抗体は、変更された抗原結合又は生物活性を有する「アミノ酸配列バリアント」を含む。このようなアミノ酸変更の例として、抗原に対する親和性の改善（例えば「親和性成熟」抗体）、変更されたＦｃ領域を有する抗体、存在するならば、例えば変更（増加又は減少）された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有する抗体（例えば、国際公開第00/42072号, Presta, L.及び国際公開第99/51642号, Iduosogieらを参照）；及び／又は血清半減期が延長又は短縮された抗体（例えば、国際公開第00/42072号, Presta, L.を参照）が挙げられる。
「親和性成熟バリアント」は、親抗体（例えば親キメラ、ヒト化又はヒト抗体）の超可変領域に１又は複数の置換された残基を有する。一般に、さらなる開発用に選択された、得られたバリアントは、それ（ら）を産生した親抗体と比べて抗原結合親和性が改善されている。このような置換バリアントを産生する便利な方法に、ファージディスプレイを使用した「親和性成熟」がある。簡単に説明すると、複数の超可変領域部位（例えば６～７部位）が変異されて各部位にすべての可能なアミノ置換を生じる。こうして産生された抗体バリアントは、粒子に内包されるＭ１３産物ｇｅｎｅＩＩＩとの融合物として、一価の様式で各線維性ファージ粒子から提示される。ファージ提示バリアントは次いでその生物活性（例えば結合親和性）をスクリーニングされる。修飾用の超可変領域部位候補を同定するために、アラニン走査変異導入法（alanine scanning mutagenesis）を行って、抗原結合に実質的に貢献する超可変領域残基を同定できる。あるいは、又は加えて、抗原－抗体複合体の結晶構造を分析し抗体とヒトＩＬ－２Ｒの接触点を同定するのも有用でありうる。このような接触残基及び隣接残基は本明細書で詳述する技法による置換の候補である。このようなバリアントが産生されると、バリアントのパネルはスクリーニングにかけられ、親和性が改善された抗体がさらなる開発用に選択されうる。
本明細書の抗体は、例えば抗体の半減期延長、安定又は他の改善のため「異種分子」とコンジュゲートされうる。例えば、抗体は、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーなどの様々な非タンパク性ポリマーの１つに連結されうる。１又は複数のＰＥＧ分子に連結されたＦａｂ’などの抗体断片は、本発明の例示的実施態様である。
本明細書の抗体は、Ｆｃ領域に付着する任意の炭水化物が存在する場合は変更されるように、「糖鎖付加バリアント」であってよい。例えば、フコースが欠如した成熟炭水化物構造が抗体Ｆｃ領域に付着した抗体が米国特許公開第2003/0157108号（Presta, L.）に記載されている。米国特許公開第2004/0093621号（協和発酵工業株式会社）も参照されたい。抗体Ｆｃ領域に付着した炭水化物にバイセクトＮ-アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を有する抗体が、国際公開第2003/011878号, Jean-Mairetら及び米国特許第6,602,684号, Umanaらに参照される。抗体Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体が国際公開第1997/30087号, Patelらに報告されている。そのＦｃ領域に変更された炭水化物が付着した抗体に関しては国際公開第1998/58964号（Raju, S.）及び国際公開第1999/22764号（Raju, S.）も参照されたい。修飾された糖鎖付加を有する抗体を記述した米国特許公開第2005/0123546号 (Umanaら) も参照されたい。
本明細書で使用される「超可変領域」という用語は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」（例えば、軽鎖可変ドメインの残基24-34 (L1), 50-56 (L2)及び89-97 (L3)並びに重鎖可変ドメインの残基31-35 (H1), 50-65 (H2)及び95-102 (H3); Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 米国国立衛生研究所公衆衛生局, メリーランド州ベセスダ (1991)）及び／又は「超可変ループ」の残基（例えば軽鎖可変ドメインの残基26-32 (L1), 50-52 (L2) 及び 91-96 (L3) 及び重鎖可変ドメインの残基 26-32 (H1), 53-55 (H2) 及び 96-101 (H3); Chothia及びLesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）のアミノ酸を含む。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書に定義の超可変領域残基の他の可変ドメイン残基である。トシリズマブの超可変領域は、以下を含む：
Ｌ１－Ａｒｇ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ（配列番号３）；
Ｌ２－Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ（配列番号４）；
Ｌ３－Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｔｈｒ（配列番号５）；
Ｈ１－Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｔｒｐ Ｓｅｒ（配列番号６）；
Ｈ２－Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ（配列番号７）；及び
Ｈ３－Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｔｙｒ（配列番号８）
本明細書の一実施態様では、ＩＬ-６Ｒ抗体はトシリズマブの超可変領域を含む。
「全長抗体」は、抗原結合可変領域並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）と重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列バリアントでよい。好ましくは、全長抗体は、１又は複数のエフェクター機能を有する。トシリズマブは全長抗体の一例である。
「裸抗体」は、細胞傷害性部分、ポリマー又は放射標識などの異種分子にコンジュゲートされない（本明細書に定義される）抗体である。
抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）などが挙げられる。
重鎖定常ドメインのアミノ酸配列によって、全長抗体は異なる「クラス」に割り当てられる。全長抗体の５つの主要クラスはＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭであり、このうちいくつかはさらに、例えばＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２などの「サブクラス」（アイソタイプ）に分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、ミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造と３次元構造は周知である。
本明細書で使用される「組換え抗体」という用語は、その抗体をコードする核酸を含む組換え宿主細胞により発現された抗体（例えばキメラ、ヒト化又はヒト抗体又はその抗原結合断片）を指す。組換え抗体を産生する「宿主細胞」の例として、（１）例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＣＯＳ、（Ｙ０及びＮＳ０細胞を含む）ミエローマ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）、Ｈｅｌａ及びＶｅｒｏ細胞などの哺乳動物細胞；（２）例えばｓｆ９、ｓｆ２１及びＴｎ５などの昆虫細胞；（３）例えばタバコ属に属する植物細胞（例えばタバコ）；（４）例えばサッカロミセス属に属する（例えば出芽酵母）又はコウジカビ属に属する（例えばクロコウジカビ）酵母細胞；（５）例えば大腸菌細胞又は枯草菌細胞などの細菌細胞などが挙げられる。
本明細書で使用される「特異的結合」又は「に特異的に結合する」は、選択的又は優先的にＩＬ-６Ｒ抗原に結合する抗体を指す。好ましくは、抗原に対する親和性は、Ｋｄ値１０－９ｍｏｌ／ｌかそれより低く（例えば１０－１０ｍｏｌ／ｌ）、好ましくはＫｄ値１０－１０ｍｏｌ／ｌかそれより低い（例えば１０－１２ｍｏｌ／ｌ）。結合親和性は、表面プラズモン共鳴法（BIACORE（登録商標））などの標準的な結合アッセイで決定される。
本明細書の目的では、「ＩＬ-６媒介疾患」という用語は、ＩＬ-６ＲがＩＬ-６に活性化されることがその疾患の原因になる、及び／又は抗ＩＬ-６Ｒ抗体療法がその疾患又は疾病の治療法として使用可能な疾患又は疾病を指す。このような疾患の例として、自己免疫疾患、骨粗鬆症、新生物、加齢、関節リウマチ（ＲＡ）、（全身性ＪＩＡ及び多関節型ＪＩＡを含む）若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）、乾癬性関節炎、キャッスルマン病、クローン病、多発性骨髄腫、リウマチ性多発筋痛症、糸球体腎炎、形質細胞種又は形質細胞増加症、（多発性骨髄腫を含む）骨髄腫、高グロブリン血症、貧血、（メサンギウム増殖性腎炎などの）腎炎、（がん性悪液質を含む）悪液質、腫瘍、Ｔ細胞媒介疾患（例えばブドウ膜炎、慢性甲状腺炎、遅延型過敏症、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎）、（ループス腎炎及び全身性紅斑性狼瘡を含む）ループス、（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）炎症性腸疾患、膵炎、乾癬、変形性関節症、成人スチルス症、中皮症、血管炎、島移植（例えば膵島移植）、心筋梗塞（心不全、虚血誘発性重症不整脈）、心移植、前立腺がん、脈絡膜新生血管（例えば加齢性黄斑新生症、突発性脈絡膜新生血管、近視性脈絡膜新生血管、突発性脈絡膜新生血管）、筋萎縮症、慢性拒絶症、眼球炎症性疾患（例えば汎ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、眼球の炎症、視神経炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、術後の炎症）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、（全身性硬化症などの）線維性疾患、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、高安動脈炎（ＴＡ）、結節性動脈炎、強直性脊椎炎などが挙げられる。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は関節リウマチである。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は全身性ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は多関節型ＪＩＡ（ｐｃＪＩＡ）である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は全身性硬化症である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は乾癬性関節炎である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患はブドウ膜炎である。
本明細書で使用される「関節リウマチ」（「ＲＡ」と略される）は、多くの組織や器官に影響を及ぼしうるが主として滑膜性の関節を攻撃する慢性的な全身型炎症性疾患を指す。ＲＡは、１９８７年又は２０００年に改訂されたアメリカリウマチ学会（ＡＣＲ、旧アメリカリウマチ協会）の関節リウマチの分類基準に従って、又は任意同様の基準に従って診断されなければならない。ＲＡの生理学的指標には、関節リウマチに不変的というわけではないが、左右対称性の関節膨張が含まれる。手の近位指節間（ＰＩＰ）関節の紡錘型の膨張並びに中手指節（ＭＣＰ）、手首、肘、膝、踵及び中足指節（ＭＴＰ）の関節に一般的に発症し、膨張は容易に認められる。関節炎症の最も感受性の高い検査は他動痛であり、炎症と構造的変形がしばしば発症関節の可動域を制限する。典型的な目視可能な変化には、ＭＣＰ関節で指が尺骨側に変形、ＭＣＰ及びＰＩＰ関節の過伸展又は過屈曲、肘の屈曲拘縮及び手根骨と足指の亜脱臼が含まれる。
「活動性関節リウマチ」患者とは、活動性であって潜在的ではない関節リウマチの症状のある患者を意味する。一実施態様では、このような患者は、ベースラインの来院時で≧６か月の中等度から重度の活動性ＲＡ疾患期間を有する。一実施態様では、このような患者は（１）膨張関節数（ＳＪＣ）≧４（６６関節数）、（２）圧痛関節数（ＴＪＣ）≧４（６８関節数）及び／又はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）≧スクリーニング来院時の正常上限（ＵＬＮ）を有するであろう。
「疾患修飾性抗リウマチ薬」又は「ＤＭＡＲＤ」の例としては、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン、Ｄ－ペニシラミン、金塩（経口）、金塩（筋肉内）、ミノサイクリン、シクロスポリンＡ及び局所シクロスポリンを含むシクロスポリン、ブドウ球菌プロテインＡ及びＴＮＦ阻害剤（以下参照）及びそれらの塩、バリアント及び誘導体などが挙げられる。本明細書における例示的なＤＭＡＲＤは非生物ＤＭＡＲＤであり、特にアザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート及びスフラサラジンを含み、メトトレキサートは本発明の一実施態様によるＤＭＡＲＤである。
本明細書の目的では、「腫瘍壊死因子」（「ＴＮＦ」と略される）は、Pennicaら, Nature, 312:721 (1984)又はAggarwalら, JBC, 260:2345 (1985)に記載のアミノ酸配列を含むヒトＴＮＦ-アルファ分子を指す。
本明細書では、「ＴＮＦ阻害剤」は、一般にＴＮＦ-アルファと結合しその活性を中和することにより、ある程度までＴＮＦ-アルファの生物学的機能を阻害する薬剤である。本明細書で特に熟考されるＴＮＦ阻害剤の例は、エタネルセプト（ENBREL（登録商標）)、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））及びアダリムマブ（HUMIRA（登録商標）)、セルトリズマブペゴル（CIMZIA（登録商標））及びゴリムマブ（SIMPONI（登録商標））である。
「不十分なＤＭＡＲＤレスポンダー」の被験者とは、毒性又は有効性不十分のため、（１又は複数のＴＮＦ阻害剤を含む）１又は複数のＤＭＡＲＤを用いた過去又は現在の治療に不十分な応答を経験している個人である。
「不十分なＴＮＦ阻害剤レスポンダー」の被験者とは、毒性又は有効性不十分のため、１又は複数のＴＮＦ阻害剤を用いた過去又は現在の治療に不十分な応答を経験している。一実施態様では、このような患者は、例えば、エタネルセプトを≧３か月、週２回２５ｍｇの治療を受けたことがあるか、又はインフリキシマブの輸液を≧３ｍｇ／ｋｇで少なくとも４回受けたことがあるが、それに対する応答が不十分であった。
「不十分なメトトレキサートレスポンダー」とは、毒性又は有効性不十分のため、メトトレキサートを用いた過去又は現在の治療に不十分な応答を経験している患者である。一実施態様では、患者はメトトレキサート（１０～２５ｍｇ／週）治療を少なくとも１２週間受けているが、なお活動性の疾患を有する。
本明細書の「固定用量」は、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関わらず投与される、すなわちｍｇ／ｋｇやｍｇ／ｍ２用量で投与されない抗ＩＬ-６Ｒ抗体などの薬物の用量を指す。
対象の「治療」は、本明細書では、治療的処置と予防又は防止対策の両方を指す。
「有効な量」という表現は、ＩＬ-６疾患の治療に有効な抗体の量を指す。疾患がＲＡの場合、このような有効な量は、任意１又は複数のＲＡの兆候又は症状の減少（例えばＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０又はＡＣＲ７０応答を第２４週及び／又は第４８週で達成)、疾患活動性の低減（例えば疾患活動性スコア、ＤＡＳ２０）、ＡＣＲハイブリッド、構造的関節破壊の進行遅延、身体機能の改善などをもたらしうる。一実施態様では、このような臨床的応答は、静脈内投与された抗ＩＬ-６Ｒ抗体で得られた応答に匹敵する。
ＲＡ患者の「構造的関節破壊の進行を抑制」という表現は、例えば浸食関節数及び／又は関節破壊スコアに基づいて、ＲＡによる構造的関節破壊を防止又は遅延させることを指す。構造的関節破壊の進行の測定法は当業者には既知であり、限定ではなくＧｅｎａｎｔ修正総シャープスコア（ＴＳＳ）、浸食スコア（ＥＳ）及び／又は関節裂隙狭小化（ＪＳＮ）スコアが含まれる。
本明細書で補助治療に使用される「免疫抑制剤」という用語は、ここで治療されている哺乳動物の免疫系を抑制又はマスクする作用をもつ物質を指す。これにはサイトカイン産生を抑制する、自己抗原の発現を下方調整又は抑制する、又はＭＨＣ抗原をマスクする物質が含まれうる。このような薬剤の例としては、２-アミノ-６-アリール-５-置換ピリミジン（米国特許第4,665,077号参照）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ガンシクロビル、タクロリムス、コルチゾール又はアルドステロンなどのグルココルチコイド、シクロオキシゲナーゼ阻害薬などの抗炎症剤、５-リポキシゲナーゼ阻害薬又はロイコトリエン受容体アンタゴニスト；アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）などのプリン受容体アンタゴニスト；シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブロモクリプチン；ダナゾール；ダプソン；（米国特許第4,120,649号に記述のとおり、ＭＨＣ抗原をマスクする）グルタルアルデヒド；ＭＨＣ抗原及びＭＨＣ断片に対する抗イディオタイプ抗体；シクロスポリンＡ；コルチコステロイド又はグルココルチコステロイド又はグルココルチコイドのアナログ、例えばプレドニゾン、ＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムを含むメチルプレドニゾロン及びデキサメタゾンなどのステロイド；メトトレキサート（経口又は皮下）などのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤；クロロキニーネ及びヒドロキシクロロキニーネなどの抗マラリア薬；スルファサラジン；レフルノミド；抗インターフェロン-アルファ、-ベータ又は-ガンマ抗体、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）-アルファ抗体（インフリキシマブ（レミケード（登録商標））又はアダリムマブ）、抗ＴＮＦ-アルファイムノアドヘシン（エタネルセプト）、抗ＴＮＦ-ベータ抗体、抗インターロイキン-２（ＩＬ-２）抗体及び抗ＩＬ-２受容体抗体及び抗インターロイキン-６（ＩＬ-６）受容体抗体及びアンタゴニストを含む、サイトカイン抗体又はサイトカイン受容体抗体などのサイトカインアンタゴニスト；抗ＣＤ１１ａ及び抗ＣＤ１８抗体を含む抗ＬＦＡ-１抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン：パンＴ抗体、好ましくは抗ＣＤ３又は抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ-３結合ドメインを含む可溶性ペプチド（国際公開第90/08187号 1990年7月26日公開）；ストレプトキナーゼ；形質転換増殖因子-ベータ（ＴＧＦ-ベータ）；ストレプトドルナーゼ；宿主のＲＮＡ又はＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ-６１４４３；クロラムブシル；デオキシスパガリン；ラパマイシン；Ｔ細胞受容体（Cohenら, 米国特許第5,114,721号）；Ｔ細胞受容体断片（Offnerら, Science, 251: 430-432 (1991); 国際公開第90/11294号; Ianeway, Nature, 341: 482 (1989);及び国際公開第91/01133号）；ＢＡＦＦ抗体及びＢＲ３抗体及びｚＴＮＦ４抗体などのＢＡＦＦアンタゴニスト（レビューはMackay及びMackay, Trends Immunol., 23:113-5 (2002)を参照）；ＣＤ４０－ＣＤ４０リガンドに対する遮断抗体（例えばDurieら, Science, 261: 1328-30 (1993); Mohanら, J. Immunol., 154: 1470-80 (1995)）及びＣＴＬＡ４－Ｉｇ（Finckら, Science, 265: 1225-7 (1994)）を含む抗ＣＤ４０受容体又は抗ＣＤ４０リガンド（ＣＤ１５４）などのＴ細胞ヘルパーシグナルを阻害する生物学的製剤；及びＴ１０Ｂ９などのＴ細胞受容体抗体（ＥＰ３４０、１０９）が含まれる。本明細書の一部の免疫抑制剤はまた、メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤである。本明細書の免疫抑制剤の例として、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、レフルノミド、ＭＭＦ又はメトトレキサートが挙げられる。
「ＣＤ２０」抗原又は「ＣＤ２０」は、末梢血又はリンパ器官のＢ細胞の９０％超の表面に見られる約３５ｋＤａの、非グリコシル化リン酸タンパク質である。ＣＤ２０は正常なＢ細胞上と悪性Ｂ細胞上の両方に提示されるが、幹細胞上には提示されない。文献中のＣＤ２０の別名として「Ｂリンパ球制限抗原」及び「Ｂｐ３５」が挙げられる。ＣＤ２０抗原は、例えばClarkら, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82:1766 (1985) に記述されている。
ＣＤ２０抗体の例として以下が挙げられる：現在「リツキシマブ」と呼ばれる「Ｃ２Ｂ８」（「リツキサン（登録商標）／マブセラ（登録商標）」）（米国特許第5,736,137号）；Biogen Idec社から市販されている「Ｙ２Ｂ８」又は「イブリツモマブチウキセタン」（ゼバリン（登録商標））と称されるイットリウム-[９０]標識２Ｂ８マウス抗体（例えば米国特許第5,736,137号；1993年6月22日に受託番号HB11388でATCCに寄託された２Ｂ８）；マウスＩｇＧ２ａ「Ｂ１」、別名「トシツモマブ」、任意で１３１Ｉで標識されて「１３１Ｉ－Ｂ１」又は「ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ」抗体（ＢＥＸＸＡＲＴＭ）としてCorixaより市販（例えば米国特許第5,595,721号も参照）；マウスモノクローナル抗体「１Ｆ５」（例えばPressら Blood 69(2):584-591 (1987) 及び「フレームワークパッチされた」又はヒト化１Ｆ５を含むそのバリアント（例えば国際公開第2003/002607号, Leung, S.; ATCC寄託HB-96450）；マウス２Ｈ７及びキメラ２Ｈ７抗体（例えば米国特許第5,677,180号）；ヒト化２Ｈ７（例えば国際公開第2004/056312号（Lowmanら）及び以下に記載のとおり）；Ｂ細胞の細胞膜のＣＤ２０分子を標的とするＨＵＭＡＸ－ＣＤ２０ＴＭ完全ヒト、高親和性抗体（Genmab, デンマーク；例えばGlennie及びvan de Winkel, Drug Discovery Today 8: 503-510 (2003)及びCraggら, Blood 101: 1045-1052 (2003)を参照））；国際公開第2004/035607号及び国際公開第2005/103081号記載のヒトモノクローナル抗体（Teelingら, GenMab/Medarex）；米国特許公開第2004/0093621号（Shitaraら）に記載のＮ-グリコシド結合複合型糖鎖Ｆｃ領域を有する抗体；ＨＢ２０-３、ＨＢ２０-４、ＨＢ２０-２５及びＭＢ２０-１１などのＣＤ２０に結合するモノクローナル抗体及び抗原結合断片（例えば国際公開第2005/000901号, Tedderら)；ＣＤ２０に結合する単鎖タンパク質（例えば米国特許公開第2005/0186216号 (Ledbetter及びHayden-Ledbetter); 米国特許公開第2005/0202534号 (Hayden-Ledbetter及びLedbetter); 米国特許公開第2005/0202028号 (Hayden-Ledbette及びLedbetter); 米国特許公開第2005/0202023号 (Hayden-Ledbetter及びLedbetter, Trubion Pharm Inc.)；例えば国際公開第2004/103404号及び米国特許公開第2005/0025764号（Watkinsら, Applied Molecular Evolution, Inc.）に記載の例えばＡＭＥ-３３ＴＭ抗体などのＡＭＥシリーズ抗体及び例えば国際公開第2005/070963号（Allanら, Applied Molecular Evolution, Inc.）に記載のＦｃ変異体を有するＣＤ２０抗体などのＣＤ２０結合分子；国際公開第2005/016969号及び米国特許公開第2005/0069545号（Carrら）に記載のものなどのＣＤ２０結合分子；例えば国際公開第2005/014618号（Changら）に記載の二特異性抗体；例えば米国特許公開第2005/0106108号（Leung及びHansen; Immunomedics）に記載のヒト化ＬＬ２モノクローナル抗体；例えば国際公開第2005/044859号及び米国特許公開第2005/0123546号（Umanaら; GlycArt Biotechnology AG）に記載のＣＤ２０に対するキメラ又はヒト化Ｂ-Ｌｙ１抗体；キメラ又はヒト化Ａ２０抗体（それぞれｃＡ２０、ｈＡ２０）などのＡ２０抗体又はそのバリアント及びＩＭＭＵＮ-１０６（例えば米国特許公開第2003/0219433号, Immunomedics)；及び国際白血球タイピングワークショップ（例えばLeukocyte Typing III (McMichael版., p. 440, Oxford University Press (1987)のValentineら）から入手可能なモノクローナル抗体Ｌ２７、Ｇ２８-２、９３-１Ｂ３、Ｂ-Ｃ１又はＮＵ-Ｂ２。本明細書における好ましいＣＤ２０抗体は、キメラ、ヒト化又はヒトＣＤ２０抗体であり、より好ましくはリツキシマブ、ヒト化２Ｈ７、キメラ又はヒト化Ａ２０抗体（Immunomedics）、ＨＵＭＡＸ－ＣＤ２０ＴＭヒトＣＤ２０抗体（Genmab）及びＣＤ２０に結合する免疫グロブリン／タンパク質（Trubion Pharm Inc.）である。
本明細書における「リツキシマブ」又は「リツキサン（登録商標）」という用語は一般に、ＣＤ２０抗原に対する、米国特許第7,381,560号（Andersonら）において「Ｃ２Ｂ８」と称される遺伝子操作されたキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体を指し、ＣＤ２０に対する結合能を保持するその断片を含む。
「非ステロイド性抗炎症薬」又は「ＮＳＡＩＤ」の例としては、アスピリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フルビプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、フェニルブタゾン、ジフロフェナク、ケトプロフェン、ベノリラート、メフェナム酸、メトトレキサート、フェンブフェン、アザプロパゾン；セレコキシブ（CELEBREX（登録商標）などのＣＯＸ-２阻害剤；４-(５-(４-メチルフェニル)-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンゼンスルホンアミド、バルデコキシブ（ベクストラ（登録商標）)、メロキシカム（MOBIC（登録商標）)、ＧＲ２５３０３５（Glaxo Wellcome）；及びＭＫ９６６（Merck Sharp & Dohme）が挙げられ、これらの塩及び誘導体なども含まれる。好ましくは、これらはアスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン又はトルメチンである。
「コルチコステロイド」は、ステロイドの一般的な化学構造を有し、天然のコルチコステロイドの効果を模倣又は増大する複数の合成又は天然物質の任意のものを指す。合成コルチコステロイドの例として、プレドニゾン、プレドニゾロン（ＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムなどのメチルプレドニゾロンを含む）、デキサメタゾン又はデキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン及びベタメサゾンが含まれる。本明細書における好ましいコルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン又はデキサメタゾンである。
「医薬」は、関節の破壊又はその症状又は副作用を治療する活性剤である。
「薬学的製剤」という用語は、１又は複数の活性成分の生物学的活性が有効になるような形態の、その製剤を投与する患者にとって許容不能な毒性を有する追加成分を含有しない調製物を指す。このような製剤は無菌性である。
「無菌的」製剤は、無菌すなわち一切の微生物とその胞子を含まない。
「安定」製剤は、例えば２～８℃の所期の保存温度で、その製剤に含まれるすべてのタンパク質の物理的安定及び／又は化学的安定及び／又は生物学的活性が基本的に維持されるものを指す。好ましくは、製剤の物理的及び化学的安定並びにその生物学的活性は保存に際し基本的に維持される。保存期間は一般に製剤の所期の有効期間に基づき選択される。さらに、製剤は好ましくは冷凍（例えば－２０℃まで）と解凍後、例えば１又は複数サイクルの冷凍解凍後も安定である。タンパク質の安定性を測定する様々な分析法が当分野で利用可能であり、例えばPeptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee版, Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs. (1991)及びJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)などに検討されている。安定性は、選択した期間の間、選択した温度で測定可能である。安定性は、多種多様な方法で質的及び／又は量的に評価可能であり、凝集形成評価（例えばサイズ排除クロマトグラフィーを使用して濁度を測定、及び／又は目視による）；カチオン交換クロマトグラフィー又はキャピラリーゾーン電気泳動を使用して電荷不均一性を評価；ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析による減少抗体とインタクト抗体の比較；抗体の生物学的活性又は抗原結合機能の評価などが含まれる。
「安定剤」は、本明細書では薬学的製剤を安定化させる賦形剤又は２種類以上の賦形剤の混合物を指す。例えば安定剤は、冷凍－解凍又は他の熱誘導による製剤の不安定化を回避できる。本明細書における例示的な安定剤として、界面活性剤及びアルギニン又はメチオニンなどのアミノ酸（及びその誘導体）が含まれる。
本明細書で使用される「界面活性剤」という用語は薬学的に許容可能な表面活性剤を示す。本発明の製剤では、界面活性剤の量は、重量／容積で表される百分率で記述される。最も一般的に使用される重量／容積の単位は、ｍｇ／ｍＬである。薬学的に許容可能な界面活性剤の適切な例として、ポリオキシエチレン-ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン-ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ステアリン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレンモノラウリルエーテル、アルキルフェニルポリオキシ-エチレンエーテル（トリトン-Ｘ）、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体（ポロクサマー、プルロニック）及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられる。最も適切なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ２０（登録商標）というトレードマークで販売）及びポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０（登録商標）というトレードマークで販売）である。最も適切なポリエチレン-ポリプロピレン共重合体は、プルロニック（登録商標）Ｆ６８又はポロクサマー１８８（登録商標）という名称で販売されている。好ましいポリオキシエチレン-ステアリン酸は、ＭＹＲＪＴＭというトレードマークで販売されているものである。最も適切なポリオキシ-エチレンアルキルエステルは、ＢＲＩＪＴＭというトレードマークで販売されているものである。最も適切なアルキルフェノールポリ-オキシエチレンエーテルは、トリトン-Ｘ（登録商標）という商品名で販売されている。
本明細書で使用される「バッファー」という用語は、その酸／塩基共役成分の作用によりｐＨの変化に抗する、薬学的に許容可能なバッファーを示す。製剤のｐＨは、５から７の範囲、例えば５．５から６．５でよく、最も好ましくはｐＨ約６であり、使用されるバッファーは製剤のこのような所望のｐＨを達成する。本発明の薬学的に許容可能な適切なバッファーは、限定ではなく、ヒスチジン-バッファー、クエン酸-バッファー、グルコン酸-バッファー、コハク酸-バッファー、酢酸-バッファー、グリシルグリシン及び他の有機酸バッファー及びリン酸-バッファーを含む。好ましいバッファーは、Ｌ-ヒスチジン又はＬ-ヒスチジンとＬ-ヒスチジン塩酸塩の混合物を含み、当業者に既知の等張剤と酸又は塩基を用いた潜在的なｐＨ調節を用いる。最も好ましいのはヒスチジンである（例えばＬ-ヒスチジン）。
「等張の」とは、対象となる製剤がヒトの血液と基本的に同じ浸透圧を有することを意味する。等張製剤は、一般に約２５０から３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性は、例えば蒸気圧型又は氷凍型浸透圧計を使用して計測できる。
本発明の「液体製剤」又は「水性製剤」は、少なくとも約２から約８℃の温度で液体である製剤を示す。
「凍結乾燥製剤」という用語は、製剤を凍結乾燥後、例えば市販のフリーズドライ装置などの当分野で既知の任意のフリーズドライ法を使用して凍結物から氷を昇華させた製剤を示す。このような製剤は、水、注射用無菌水、生理食塩水などの適切な希釈液中に再溶解でき、対象に投与するのに適切な再溶解液体製剤を作ることができる。
「ヒアルロナン」（略称「ＨＡ」、「ヒアルロン酸」又は「ヒアルロネート」とも呼ばれる）は、陰イオン性の非硫酸化グリコサミノグリカンであり、結合、上皮及び神経組織に広く分布する。
「ヒアルロニダーゼ」は、ヒアルロン酸を分解する酵素である。ヒトでは、ＨＹＡＬＰＩ（偽遺伝子）、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２、ＨＹＡＬ３、ＨＹＡＬ４及びＰＨ２０／ＳＰＡＭ１を含む６種類の関連遺伝子がある。本明細書ではヒアルロニダーゼという用語は（ＨＹＡＬ１などの）「酸活性」酵素及び（ＰＨ２０などの）「中性活性」酵素を包含する。また、グリコシルホスファチジルイノシトールアンカーの有無にかかわらず酵素を含み；好ましくは、ヒアルロニダーゼは可溶性であるか又はアンカーをもたない。ヒアルロニダーゼは、治療薬の皮下投与を円滑にし、間質の粘性を低下させ、ＳＣ投与量の増加を可能にし、及び／又は別の注射薬の吸収及び分散を増大させるために薬学的製剤に含有されうる。本明細書における薬学的製剤中のヒアルロニダーゼ酵素は、製剤中の抗ＩＬ-６Ｒ抗体の分子結合性に対する有害作用がないのが特徴であり、抗ＩＬ-６Ｒ抗体の全身の血行路への送達を改変するが、全身的に吸収される抗ＩＬ-６Ｒ抗体の治療効果を提供しうる又はこれに寄与しうるいかなる特性ももたない。本発明のヒアルロニダーゼに関しては、国際公開第2004/078140号、国際公開第2006/091871号及び米国特許第7,767,429号も参照されたい。ＥＵ国で承認されているヒアルロニダーゼ製品にはＨＹＡＬＡＳＥ（登録商標）が含まれる。米国で承認されている動物由来のヒアルロニダーゼ製品としてＶＩＴＲＡＳＥＴＭ、ＨＹＤＲＡＳＥＴＭ及びＡＭＰＨＡＤＡＳＥＴＭが挙げられる。本明細書における好ましいヒアルロニダーゼは、組換えヒトＰＨ２０である。
「組換えヒトＰＨ２０」（略称「ｒＨｕＰＨ２０」）は、切断されたヒトＰＨ２０アミノ酸配列を有する可溶性の中性ｐＨ活性酵素を指す。これは、分泌のプロセス中にＮ末端から除去される３５アミノ酸シグナルペプチドを用いて、一部のウシヒアルロニダーゼ調製物に見られるＮ末端アミノ酸配列が得られるように合成されうる。好ましくは、本明細書のｒＨｕＰＨ２０は、ＣＡＳ登録番号757971-58-7で入手可能な、又は参照により本明細書に明白に組み入れられる米国特許第7,767,429号に記載のアミノ酸配列を有し、分子量は約６１ｋＤａである。また、Frost, G.I., “Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration”, Expert Opinion on Drug Delivery 4: 427-440 (2007)）も参照されたい。本明細書では、この用語はHalozyme Therapeutics Inc.より市販されているｒＨｕＰＨ２０（HYLENEX（登録商標））を包含する。
「皮下投与デバイス」は、シリンジ、注射器、輸液ポンプ、注射ペン、無針器具、パッチ送達システムなどのデバイスを指し、皮下経路で薬物又は薬学的製剤を投与するようにされているか設計されている。一実施態様では、デバイスは約０．９ｍＬ、１．８ｍＬ又は３．６ｍＬの薬学的製剤を投与する。
「添付文書」は、治療薬の市販用パッケージに通例として同封される使用説明書を指すのに用いられ、適応、用途、用法、用量、禁忌、その製品と併用される他の治療薬に関する情報及び／又はこのような治療薬の使用に関する警告などが記載される。
本明細書では、「線維性疾患」は器官及び／又は組織に過剰な線維性結合組織が形成される疾患を指す。本明細書における線維性疾患の例として、全身性硬化症（強皮症）、ケロイド、肥厚性瘢痕、熱傷瘢痕、肝線維症、肝硬変、肺高血圧症、（突発性肺線維症、ＩＰＦを含む）肺線維症、心臓性線維症、腎線維症、肝線維症などが挙げられる。一実施態様では、線維性疾患は全身性硬化症である。
「全身性硬化症」（ＳＳｃ）又は「強皮症」は、複雑かつ不均一な疾患であり、皮膚及び組織の線維症、血管変性及び自己抗体対様々な細胞性抗原といった主要な特徴を伴う。全身性硬化症の臨床的症状は、皮膚の限定的病変から重篤な内臓の機能不全にまで渡りうる。内臓病態はこの疾患の罹患率の主要因であり、最も頻繁に関与する臓器に腎臓、食道、心臓及び肺がある。一般的に認められているＳＳｃ分類のサブグループには、限局性皮膚ＳＳｃ（ｌｃＳＳｃ）及び広汎性皮膚ＳＳｃ（ｄｃＳＳｃ）の２種類がある。GabrielliらMechanisms of disease. Scleroderma. N Engl J Med 360:1989-2003 (2009)。
一実施態様では、全身性硬化症の患者は、アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ、旧アメリカリウマチ協会）の全身性強皮症分類基準に従い以下に基づいて分類される：
主要指標：近位の広汎な（躯幹の）硬化症（皮膚の硬化、厚化及び非圧痕性硬化）；及び
副次指標：（１）強指症（手及び／又は足の指のみ）、（２）指尖陥凹性瘢痕又は手指の腹部の欠損（髄（pulp）欠損）及び（３）両側下肺野線維症などであり、全身性硬化症患者は主要指標又は３つの副次指標のうち２つを満たす必要がある。アメリカリウマチ協会診断及び治療基準委員会、強皮症基準小委員会の全身性硬化症（強皮症）予備分類基準 Arthritis Rheum 23:581-90 (1980) を参照されたい。
ＩＩ．抗ＩＬ-６Ｒ抗体の産生
本発明の方法及び製造品は、ヒトＩＬ-６Ｒに結合する抗体を使用するか、又は組み込む。抗体の産生又はスクリーニングに使用されるＩＬ-６Ｒ抗原は、例えば所望のエピトープを含む可溶性のＩＬ-６Ｒ又はその一部分（例えば細胞外ドメイン）でありうる。あるいは、又は加えて、細胞表面にＩＬ-６Ｒを発現している細胞を使用して抗体を産生又はスクリーニングしてもよい。抗体産生に有用なＩＬ-６Ｒの他の形態は、当業者には明らかであろう。
一実施態様では、抗体は抗体断片であり、このような様々な断片は上述されている。
別の実施態様では、抗体はインタクト又は全長抗体である。重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列により、インタクトな抗体を異なるクラスに割り当てることができる。インタクト抗体の５つの主要クラスはＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭであり、このうちいくつかはさらに、例えばＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２などの「サブクラス」（アイソタイプ）に分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、μと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造と３次元構造は周知である。好ましい実施態様では、抗ＩＬ-６Ｒ抗体はＩｇＧ１又はＩｇＭ抗体である。
抗体産生法は既知であり、その例は本明細書の定義のセクションで述べた。好ましい実施態様では、抗体はキメラ、ヒト化又はヒト抗体又はその抗原結合断片である。好ましくは抗体はヒト化全長抗体である。
抗体とＩＬ-６Ｒの結合を決定する様々な技法が利用可能である。あるアッセイは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）であり、ヒトＩＬ-６Ｒとの結合能を評価する。例えば米国特許第5,795,965号を参照されたい。このアッセイにより、ＩＬ-６Ｒ（例えば組換えｓＩＬ-６Ｒ）でコーティングしたプレートを抗ＩＬ-６Ｒ抗体を含むサンプルと共にインキュベートし、抗体のｓＩＬ-６Ｒとの結合を決定する。
好ましくは、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は、例えばＩＬ-６とＩＬ-６Ｒの結合を阻害することにより、ＩＬ-６活性を中和する。このような阻害を評価する例示的方法は、例えば米国特許第5,670,373号及び同第5,795,965に開示されている。この方法によると、抗体がＩＬ-６ＲをＩＬ-６と奪い合う能力が評価される。例えば、プレートをＩＬ-６Ｒ（例えば組換えｓＩＬ-６Ｒ）でコーティングし、標識されたＩＬ-６と抗ＩＬ-６Ｒ抗体を含むサンプルを加え、抗体が標識されたＩＬ-６とＩＬ-６Ｒの結合を阻害する能力を測定する。米国特許第5,795,965号を参照されたい。あるいは、又は加えて、Tagaら J. Exp. Med., 166: 967 (1987)の方法に従って、ＩＬ-６と膜結合型ＩＬ-６Ｒの結合を識別する。ＩＬ-６依存性ヒトＴ細胞白血病ＫＴ３株を使用して中和活性を確認するアッセイも利用可能であり、米国特許第5,670,373号及びShimizuら Blood 72: 1826 (1988) を参照されたい。
本明細書における抗ＩＬ-６Ｒ抗体の非限定的な例として、ＰＭ－１抗体（Hirataら, J. Immunol. 143:2900-2906 (1989)、ＡＵＫ１２－２０、ＡＵＫ６４－７及びＡＵＫ１４６－１５抗体（米国特許第5,795,965号）並びにそのヒト化バリアント、例えばトシリズマブが挙げられる。米国特許第5,795,965号を参照されたい。本発明で使用される再形成されたヒト抗体の好ましい例として、ヒト化又は再形成された抗インターロイキン（ＩＬ-６）受容体抗体（ｈＰＭ－１又はＭＲＡ）が挙げられる（米国特許第5,795,965号参照）。
本発明の抗体は、好ましくは、その重鎖と軽鎖をコードする核酸配列で形質転換された宿主細胞内で組換え産生される（例えば宿主細胞は１又は複数のベクター内の核酸で形質転換されている）。好ましい宿主細胞は、哺乳動物細胞であり、最も好ましくはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
ＩＩＩ．薬学的製剤
本発明に従って使用される抗体の治療製剤は、所望の純度の抗体を任意の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は安定剤と混合して調製し、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存される（Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A. Ed. (1980)）。許容可能な担体、賦形剤又は安定剤は、利用される用量及び濃度でレシピエントに無害であり、以下が挙げられる：リン酸、クエン酸及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸やメチオニンなどの酸化防止剤；（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾールなどの）保存料；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖、二糖及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ-タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮＴＭ、プルロニックＴＭ又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤。
本明細書の製剤はまた、必要に応じて１より多い活性化合物、好ましくは互いに有害作用を及ぼさない相補的活性を有する化合物を含有しうる。このような医薬の種類及び有効量は、例えば、製剤中に存在する抗体の量及び対象の臨床パラメーターによる。例示的なこのような医薬が以下に記載される。
活性成分はまた、例えばコアセルベーション法又は界面重合法などにより調製されるマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセル中に、コロイド状薬剤送達システム（例えばリポソーム、アルブミン微粒子、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンで捕捉されうる。このような技法はRemington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A. Ed. (1980) に開示されている。
徐放調整剤が調製されうる。徐放調整剤の適切な例として、抗体を含む固体疎水性ポリマーの反透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは例えばフィルム又はマイクロカプセルなどの成形品の形態をとる。徐放マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリ乳酸（米国特許第3,773,919号）、Ｌ-グルタミン酸とγエチル-Ｌ-グルタミン酸共重合体、非分解性エチレン-ビニルアセテート、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（酪酸-グリコール酸共重合体及びリュープロリド酢酸塩で構成される注射用微粒子）などの分解性酪酸-グリコール酸共重合体及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。
インビボで使用される製剤は無菌でなければならない。これは滅菌濾過膜で濾過することにより容易に達成できる。
一実施態様では、本発明の抗ＩＬ-６Ｒ抗体含有液体製剤は、高濃度の抗ＩＬ-６Ｒ抗体、好ましくは５０から３００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１００から３００ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは１２０から２５０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは１５０から２００ｍｇ／ｍＬ、例えば約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ-６Ｒ抗体を含有する。
一実施態様では、高濃度の抗ＩＬ-６Ｒ抗体製剤は、アルギニン及び／又はメチオニンを安定剤又は賦形剤としてその製剤中に含有する。
本発明ではアルギニンが使用されるので、アルギニン化合物自体、その誘導体及びその塩のいずれかが使用されうる。Ｌ-アルギニン及びその塩が好ましい。本発明ではメチオニンが使用されるので、メチオニン化合物自体、その誘導体及びその塩のいずれかが使用されうる。Ｌ-メチオニン及びその塩が好ましい。本発明の抗体含有液体製剤がアルギニンを含有するがメチオニンを含有しない場合、アルギニンの濃度は好ましくは５０から１５００ｍＭ、より好ましくは１００から１０００ｍＭ、さらに好ましくは２００から７００ｍＭである。本発明の抗体含有液体製剤がアルギニンとメチオニンを含有する場合、アルギニンとメチオニンの総濃度は、例えば好ましくは５０から１２００ｍＭ、好ましくは、アルギニン濃度は４０から１０００ｍＭでありメチオニン濃度は１０から２００ｍＭ；さらに好ましくは、アルギニン濃度は５０から７００ｍＭでありメチオニン濃度は１０から１００ｍＭ；さらに好ましくは、アルギニン濃度は１００から３００ｍＭでありメチオニン濃度は１０から５０ｍＭである。
バッファー溶液は、溶液のｐＨを維持する物質である緩衝剤を使用して調製される。バッファー溶液は、溶液のｐＨを維持する物質である緩衝剤を使用して調製される。本発明の高濃度の抗体含有液体製剤の製剤ｐＨは、好ましくは５から７、より好ましくは５．５から６．５、最も好ましくはｐＨ６である。本発明で使用されうるバッファー剤は、この範囲でｐＨ調節が可能かつ薬学的に許容可能なものである。このようなバッファー剤は当業者には既知であり、その例として、リン酸塩（ナトリウム又はカリウム）及び炭酸水素ナトリウムなどの無機塩；クエン酸塩（ナトリウム又はカリウム）、酢酸ナトリウム及びコハク酸ナトリウムなどの有機塩；およびリン酸、カルボン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸及びグルコン酸などの酸が挙げられる。さらに、トリスバッファー、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ及びＨＥＰＥＳなどのＧｏｏｄ’ｓバッファー、ヒスチジン（例えばヒスチジン塩酸塩）及びグリシンも使用可能である。バッファーは、好ましくはヒスチジンバッファーまたはグリシンバッファーであり、ヒスチジンバッファーが特に好ましい。バッファー溶液の濃度は、通常は１から５００ｍＭ、好ましくは５から１００ｍＭ、さらに好ましくは１０から２０ｍＭである。ヒスチジンバッファーを使用する場合、バッファー溶液は、好ましくは５から２５ｍＭ、さらに好ましくは１０から２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含有する。
本発明の製剤はさらに、界面活性剤を含有しうる。界面活性剤の典型例には非イオン性界面活性剤が含まれ、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノパルミテートなどのソルビタン脂肪酸エステル；グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノミリステート及びグリセロールモノステアレートなどのグリセリン脂肪酸エステル；デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリル時ステアレート及びデカグリセリルモノリノレアートなどのポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート及びポリオキシエチレンソルビタントリステアレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート及びポリオキシエチレンソルビトールテトラオレエートなどのポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリルモノステアレートなどのポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールジステアレートなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテルなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋などのポリオキシエチレン蜜蝋誘導体；ポリオキシエチレンラノリンなどのポリオキシエチレンラノリン誘導体；ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、例えばポリオキシエチレンオクタデカンアミドなどのＨＬＢ６から１８の界面活性剤；陰イオン界面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム及びオレイル硫酸ナトリウムなどの炭素数１０～１８のアルキル基を有するアルキル硫酸塩；ポリオキシエチレンラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの、付加エチレンオキシドユニットの平均モル数は２から４でありアルキル基の炭素原子の数は１０から１８のポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩；スルホサクシネートラウリルナトリウムなどの炭素数８～１８のアルキル基を有するアルキルスルホサクシネート塩；レシチン及びグリセロリン脂質などの天然の界面活性剤；スフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質；および炭素数１２～１８のショ糖エステルがある。これらの界面活性剤は、本発明の製剤に単独で、または２より多いこれらの界面活性剤を組み合わせて添加されうる。
好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルであり、特に好ましくはポリソルベート２０、２１、４０、６０、６５、８０、８１及び８５並びにプルロニックタイプの界面活性剤であり、最も好ましくはポリソルベート２０及び８０並びにプルロニックＦ－６８（ポロクサマー１８８）である。
本発明の抗体製剤に添加される界面活性剤の量は、通常０．０００１から１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１から５％、より好ましくは０．００５から３％である。
一実施態様では、本発明の製剤は、（ａ）抗ＩＬ-６受容体抗体；（ｂ）バッファー剤（例えばヒスチジンバッファー）（ｃ）安定剤として１または複数のアミノ酸（例えばアルギニン及び／又はメチオニン）；および（ｄ）１または複数の界面活性剤を含む。
一実施態様では、製剤はさらに、１または複数のヒアルロニダーゼ（例えばｒＨｕＰＨ２０）を、製剤の投与量を増加すること及び／又は皮下投与された抗ＩＬ-６Ｒ抗体がその製剤で治療される患者の全身の血行路に吸収されるのを増進することを可能にする量で含む。
本発明のこの実施態様によると、約１００ｍｇ／ｍＬから約３００ｍｇ／ｍＬ（例えば１８０ｍｇ／ｍＬ）の量の抗ＩＬ-６Ｒ抗体（例えばトシリズマブ）および約１，４００から約１，６００Ｕ／ｍＬ（例えば約１，５００Ｕ／ｍＬ）の量のヒアルロニダーゼ酵素を含有する薬学的組成物が提供される。好ましくは、組成物はさらに、バッファー（例えばバッファーはヒスチジンであり、ｐＨ５．５から６．５）及び／又は１または複数の安定剤（例えばメチオニン、アルギニン及びポリソルベート）を含む。
製剤中のヒアルロニダーゼ酵素の濃度は、同時投与される抗ＩＬ-６Ｒ抗体の分散と吸収が増進されるように適切な量とされる。ヒアルロニダーゼ酵素の有効量は、好ましくは約１，０００から１６，０００Ｕ／ｍｌであり、推定比活性１００，０００Ｕ／ｍｇに基づき約０．０１ｍｇから０．１５ｍｇのタンパク質に対応する。製剤中のヒアルロニダーゼ酵素の好ましい濃度は約１，４００Ｕ／ｍＬから１，６００Ｕ／ｍＬ、より好ましくは約１，５００Ｕ／ｍＬの濃度である。
ヒアルロニダーゼ酵素は、動物又はヒト試料由来でよく、又は組換えＤＮＡ技術に基づき作製されうる。最も好ましくは組換えヒトＰＨ２０（ｒｈＰＨ２０）である。
好ましくは製剤は等張性である。
ＩＶ．抗ＩＬ-６Ｒ抗体の治療用途
一実施態様では、本発明は患者のＩＬ-６媒介疾患を治療する方法であって、抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）を該患者に皮下投与することを含み、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は１用量当たり１６２ｍｇの固定用量として（例えば毎週、２週ごと又は１０日ごと）投与される方法を提供する。
ここで治療されるＩＬ-６媒介疾患の例として、以下の疾患が挙げられる：自己免疫疾患、骨粗鬆症、新生物、老化、関節リウマチ（ＲＡ）、（全身性ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）及び多関節型ＪＩＡ（ｐｃＪＩＡ）を含む）若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）、乾癬性関節炎、キャッスルマン病、クローン病、多発性骨髄腫、リウマチ性多発筋痛症、糸球体腎炎、形質細胞種又は形質細胞増加症、（多発性骨髄腫を含む）骨髄腫、高グロブリン血症、貧血、（メサンギウム増殖性腎炎などの）腎炎、（がん性悪液質を含む）悪液質、腫瘍、Ｔ細胞媒介疾患（例えばブドウ膜炎、慢性甲状腺炎、遅延型過敏症、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎）、（ループス腎炎及び全身性紅斑性狼瘡を含む）ループス、（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）炎症性腸疾患、膵炎、乾癬、変形性関節症、成人スチルス症、中皮症、血管炎、島移植（例えば膵島移植）、心筋梗塞（心不全、虚血誘発性重症不整脈）、心移植、前立腺がん、脈絡膜新生血管（例えば加齢性黄斑新生症、突発性脈絡膜新生血管、近視性脈絡膜新生血管、突発性脈絡膜新生血管）、筋萎縮症、慢性拒絶症、眼球炎症性疾患（例えば汎ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、眼球の炎症、視神経炎、ドライアイ、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、術後の炎症）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、（全身性硬化症などの）線維性疾患、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、強直性脊椎炎及び高安動脈炎（ＴＡ）、結節性動脈炎。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は、関節リウマチである。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は、若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は、全身性ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は、多関節型ＪＩＡ（ｐｃＪＩＡ）である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は、全身性硬化症である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は、乾癬性関節炎である。
一実施態様では、ＩＬ-６媒介疾患は、ブドウ膜炎である。
一実施態様では、治療される患者は関節リウマチを有し、このような患者には不十分なＤＭＡＲＤレスポンダー、不十分なＴＮＦ阻害剤レスポンダー、メトトレキサート（ＭＴＸ）を未使用または中断した患者、活動性疾患を有する患者、中等度から重度のＲＡ患者などが含まれる。
一実施態様では、方法は、トシリズマブを患者に皮下投与することにより患者の関節リウマチを治療することを含み、トシリズマブは１用量当たり１６２ｍｇの固定用量として毎週または２週ごとに投与される。患者は、メトトレキサートなどの１または複数の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を追加して治療されうる。
本発明はまた、抗ＩＬ-６Ｒ抗体１６２ｍｇの固定用量を２週ごとに患者に皮下投与することにより関節リウマチ（ＲＡ）患者の構造的関節破壊の進行を抑制する方法に関する。この方法によると、構造的関節破壊は第２４週（又は６か月）及び／又は第４８週（又は１年）で評価し、（例えば抗ＩＬ-６Ｒ抗体で治療されていない患者と比較して）進行が抑制されていることが判明する。
本発明はさらに、患者のＩＬ-６媒介疾患（ＲＡなど）を治療する方法であって、抗ＩＬ-６Ｒ抗体（例えばトシリズマブ）及びヒアルロニダーゼ酵素（例えばｒｈＰＨ２０）を患者に皮下投与することを含み、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は１用量当たり３２４ｍｇ又は６４８ｍｇの固定用量で投与される方法を提供する。好ましくは、固定用量は、４週ごと又は１月に１度投与される。抗ＩＬ-６Ｒ抗体とヒアルロニダーゼ酵素を共調製又は組み合わせて単一の薬学的組成物とし、患者に皮下投与してよい。
本発明によると、抗ＩＬ-６Ｒ抗体はＨｕＰＨ２０などのヒアルロニダーゼ酵素と共に投与されうる。ＨｕＰＨ２０の最終用量は投与される製剤量による。投与されるヒアルロニダーゼの例示的用量の範囲は１，０００から１０，０００Ｕであり、例えば約１，３５０Ｕ、約２，７００Ｕまたは約５，４００Ｕである。例えば、１，３５０ＵのＨｕＰＨ２０は０．９ｍＬで、２，７００ＵのＨｕＰＨ２０は１．８ｍＬで、又は５，４００ＵのＨｕＰＨ２０は３．６ｍＬで投与される。抗ＩＬ-６Ｒ抗体とヒアルロニダーゼ酵素は、同時または順次、同じ又は別の製剤で投与されうる。好ましくは抗体と酵素は共調製され、例えば単一のＳＣ投与デバイスを介し同時に投与される。
一実施態様では、抗ＩＬ-６Ｒ抗体（例えばトシリズマブ）は、若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）患者にＪＩＡ治療に有効な量で皮下投与される。
一実施態様では、患者は全身性ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）を有する。このようなｓＪＩＡ患者は、患者体重≧３０キログラムの場合は毎週１６２ｍｇの抗体（例えばトシリズマブ）で、患者体重＜３０キログラムの場合は１０日ごと（±１日）に１６２ｍｇの抗体（例えばトシリズマブ）で治療されうる。代替の実施態様では、体重＜３０キログラムのｓＪＩＡ患者は、毎週または２週ごとに１６２ｍｇの抗体（例えばトシリズマブ）で治療される。さらに別の実施態様では、体重＜３０キログラムのｓＪＩＡ患者は、毎週１０８ｍｇの抗体（例えばトシリズマブ）で治療される。
別の実施態様では、患者は多関節型（ｐｃＪＩＡ）を有する。このような患者は２週ごとに１６２ｍｇの抗体（例えばトシリズマブ）で治療されうる。
別の実施態様では、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は、（全身性硬化症などの）線維性疾患患者に線維性疾患治療に有効な量で皮下投与される。疾患が全身性硬化症の場合、プラセボと比較して、皮膚硬化の改善（例えば修正Ｒｏｄｎａｎ皮膚スコア（modified Rodnan skin score）（ｍＲＳＳ)で評価される)、身体機能の改善（例えば強皮症の健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）で評価される)及び／又は臓器破壊の進行の遅滞などがもたらされうる。全身性硬化症などの線維性疾患の治療では、抗体（例えばトシリズマブ）は、１用量当たり１６２ｍｇの固定用量として、例えば毎週又は２週ごとに投与されうる。
別の実施態様では、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）を治療するためＣＧＡ治療に有効な量で皮下投与される。抗体は、１用量当たり１６２ｍｇの固定用量として（例えば毎週又は２週ごとに）ＧＣＡ患者に投与されうる。ＧＣＡ患者はさらに、初回（短）コースをコルチコステロイドで治療されうる。ＧＣＡのこのような治療は、ＧＣＡの兆候及び症状を低減、臨床的寛解を維持、及び／又はＧＣＡ患者のコルチコステロイド使用を低減又は中止しうる。本明細書のＧＣＡは、任意で成人患者の新規発症ＧＣＡ及び難治性ＧＣＡを包含する。
本明細書の全方法の一実施態様では、抗ＩＬ-６Ｒ抗体（任意でヒアルロニダーゼ酵素と共調製される）以外のいかなる医薬もＩＬ-６媒介疾患の治療対象に投与されない。
本明細書のいずれかの方法の別の実施態様では、疾患を治療する追加の１または複数の有効な量の薬物を抗ＩＬ-６Ｒ抗体と共に投与してよい。追加の薬物は、１または複数の医薬であってよく、例として、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド及び共刺激修飾因子、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。
このような追加の薬物の例として以下のものが挙げられる：（ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））などの）免疫抑制剤、メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシル、レフルノミド及びアザチオプリン）、静脈内免疫グロブリン（ガンマグロブリン）、リンパ球枯渇療法（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、ＣＡＭＰＡＴＨＴＭ抗体、抗ＣＤ４、クラドリビン、自己反応性Ｂ細胞のＩｇ受容体に特異的に識別される脱免疫された自己反応性抗原またはその断片を有する少なくとも２つのドメインを有するポリペプチドコンストラクト（国際公開第2003/68822号）、全身照射法、骨髄移植）、インテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えばGenentechから市販されているエファリズマブ／ラプティバ（登録商標）などのＬＦＡ－１抗体又はBiogenから市販されているナタリズマブ／アンテグレン（登録商標）などのアルファ４インテグリン抗体、又は上述のものなど）、コルチコステロイドなどのステロイド（例えばプレドニゾロン、注射用ＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムなどのメチルプレドニゾロン、低用量プレドニゾンなどのプレドニゾン、デキサメタゾン又はグルココルチコイドの、例えば関節注射による、全身コルチコステロイド治療を含む）、非リンパ球枯渇免疫抑制治療（例えばＭＭＦ又はシクロスポリン）、「スタチン」クラスのコレステロール降下薬（セリバスタチン（（バイコールＴＭ）、フルバスタチン（レスコールＴＭ）、アトルバスタチン（リピトールＴＭ）、ロバスタチン（メバコールＴＭ）、プラバスタチン（プラバコールＴＭ）およびシンバスタチン（ゾコールＴＭ）を含む）、エストラジオール、テストステロン（任意増量で；Stuveら Neurology 8:290-301 (2002)）、アンドロゲン、ホルモン補充療法、ＴＮＦ－アルファに対する抗体などのＴＮＦ阻害剤、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、プラズマフェレーシス又は血漿交換療法、トリメトプリム・スルファメトキサゾール合剤（バクトリムTM、セプトラTM）、ミコフェノール酸モフェチル、Ｈ２ブロッカー又はプロトンポンプ阻害剤（潜在的に潰瘍発生性の免疫抑制療法の使用中）、レボチロキシン、シクロスポリンＡ（例えばサンディミュン（登録商標）)、ソマタスタチンアナログ、ＤＭＡＲＤ又はＮＳＡＩＤ、抗体などのサイトカインアンタゴニスト、抗代謝産物、免疫抑制剤、リハビリテーション手術、放射性ヨウ素、甲状腺摘除術、ＢＡＦＦ又はＢＲ３抗体またはイムノアドヘシンなどのＢＡＦＦアンタゴニスト、抗ＣＤ４０受容体又は抗ＣＤ４０リガンド（ＣＤ１５４）、リツキシマブ又はオファツムマブなどの抗ＣＤ２０抗体を含むＢ細胞アンタゴニスト又は抗体；ｒＨＵＩＬ－１Ｒａ（Anakira, Amgen-Synergen）およびチアプロフェン酸Ｉ－１Ｂ阻害剤（Hoechst）などのＩＬ-１ブロッカー；およびＣＴＬＡ－４－Ｉｇ融合タンパク質オレンシア（登録商標）（アバタセプト）（Bristol-Myers Squibb）などの共刺激修飾因子；エンリロマブ（抗ＩＣＡＭ－１モノクローナル抗体）；ＣＤＯ-８５５（クラスＩＩ ＭＨＣ複合体の一領域に特異的に結合するヒト化抗体、Celltech）；ＣＨ-３２９８（Chiroscience）；アセメタシン（Merck）；ＧＷ３５３４３０（抗ＣＤ２３モノクローナル抗体、Glaxo Wellcome）；ＧＲ２５２０２５（ＣＯＸ０２阻害剤、Glaxo Wellcome）；４１６２Ｗ９４（抗ＣＤ４ヒト化抗体；Glaxo Wellcome）；アザチオプリン（ＤＭＡＲＤ、Glaxo Welcome）；ペニシラミン及びフェノプロフェン（Eli Lilly）；他。
第２または追加の薬物が、非生物学的ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドからなる群より選ばれうる。
本発明に記載のこれらの追加の薬物は、通常は上記で使用の用量及び投与経路にて使用されるか、又はこれまで使用された用量の約１から９９％の用量で使用される。このような追加の薬物を使用する場合は、好ましくは、特に第１の医薬を含む初回投与後の投与において、第１の医薬が不存在の場合よりも低用量で使用し、その使用による副作用をなくすか又は低減する。
追加の薬物の併用投与は、別の製剤または単一の医薬製剤を使用しての共投与（同時投与）及び順を問わず連続投与することを含み、好ましくは、両方（又はすべて）の活性剤（医薬）がその生物学的活性を同時に発揮する時間がある。
一実施態様では、ＳＣ用量の投与前又は後、患者はＩＶ投与の抗ＩＬ-６Ｒ抗体で治療されうる。
Ｖ．製造品
本発明の別の実施態様では、上述のＩＬ-６媒介疾患の治療に有用な材料を含む製造品が提供される。本発明は特に、固定用量の抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を患者に送達する皮下投与デバイスを備える製造品を提供し、ここで固定用量は１６２ｍｇ、３２４ｍｇおよび６４８ｍｇの抗ＩＬ-６Ｒ抗体からなる群より選ばれる。好ましくは抗ＩＬ-６Ｒ抗体はトシリズマブである。好ましくは、デバイス内の抗体濃度は１５０から２００ｍｇ／ｍＬ、例えば１８０ｍｇ／ｍＬである。シリンジ内の抗体は、好ましくはバッファー（例えばヒスチジン、ｐＨ６）と他の賦形剤（メチオニン、アルギニン及びポリソルベート）中で処方し、シリンジ内で安定した薬学的製剤となるようにする。ｒＨｕＰＨ２０などのヒアルロニダーゼを例えば約１，４００Ｕ／ｍＬから約１，６００Ｕ／ｍＬ（例えば約１，５００Ｕ／ｍＬ）の量で製剤中に含有してよい。デバイスは、０．９ｍＬ、１．８ｍＬまたは３．６ｍＬの製剤を対象に送達しうる。
ＳＣ送達に適切なデバイスとして、（プレフィルドシリンジを含む）シリンジ；注射器（例えばＩＮＪＥＣＴ－ＥＡＳＥＴＭ及びＧＥＮＪＥＣＴＴＭなどのデバイス）；輸液ポンプ（例えばＡｃｃｕ－ＣｈｅｋＴＭ）；注射ペン（ＧＥＮＰＥＮＴＭなど）；無針デバイス（例えばＭＥＤＤＥＣＴＯＲＴＭ及びＢＩＯＪＥＣＴＯＲＴＭ）；自動注射器、皮下パッチ送達システムなどが挙げられる。
製造品はさらに、対象のＩＬ-６媒介疾患（例えばＲＡ）を治療するための使用説明を記載した添付文書を含んでよく、使用説明は、本明細書に記載の抗体を使用する治療がＩＬ-６媒介疾患を治療することと、（例えばＲＡ患者の）構造的関節破壊の進行を抑制しうることを表す。
本発明のさらなる詳細は、以下の非限定的な実施例に例示される。本明細書のすべての引用の開示は、参照により本明細書に明白に組み入れられる。
実施例１
抗ＩＬ-６Ｒ抗体の皮下（ＳＣ）投与固定用量を決定する臨床試験
毎週皮下投与される（ＳＣ ＱＷ）１６２ｍｇの抗ＩＬ-６Ｒ抗体（トシリズマブ、ＴＣＺ）は、健常人の第１相２試験（ＷＰ１８０９７およびＢＰ２２０６５）、日本人ＲＡ患者の第１／２相１試験（ＭＲＡ２２７）および白人ＲＡ患者の第１ｂ相１試験（ＮＰ２２６２３）を含む第１／２相４試験の結果に基づき選択した。これらＳＣ試験および比較データを得た４試験のさらなる詳細を表１に示す。
Figure 2023036669000002
これらの試験では、１８０ｍｇ／ｍＬのＴＣＺを含むがヒアルロニダーゼは含まないＴＣＺ製剤を使用した（実施例４の表２参照）。
日本人ＲＡ試験ＭＲＡ２２７では、全患者（３２）を３試験アームのいずれかに無作為に割り付けた：８１ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ／ＱＷ、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗおよび１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷ。白人ＲＡ試験ＮＰ２２６２３では、全２９人の患者を２治療アームのいずれかに無作為に割り付けた：１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ（Ｎ＝１５）および１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷ（Ｎ＝１４）。
ＲＡ患者の２試験の観察データを基に用量根拠を構築した。
この１６２ｍｇ ＱＷ用量レジメンの選択は、３つの主要素から導かれた：
ｓＩＬ-６Ｒ結合ＴＣＺ複合体（ＴＣＺの作用機構のＰＤバイオマーカー；Nishimotoら, Blood 112(10):3959-3964 (2008)）は、他の試験ＳＣ用量レジメンと比べて１６２ｍｇ ＱＷでより高速かつ大幅に増加する（図１）。
ＣＲＰは、他の試験ＳＣ用量レジメンと比べて１６２ｍｇ ＱＷでより高速かつ一貫して減少する（図２）。
ＳＣ治療アームの安全性プロフィールは、互いに、又は８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗとの差異はないと考えられる。
一般に、試験ＳＣ用量レジメンは、ＭＲＡ２２７およびＮＰ２２６２３試験で忍容性が良好である。
特筆すべきは、ＳＣ治療アームにおいて死亡はなく、ＳＡＥは１件のみ（腎盂腎炎）であった。
どのＳＣ用量レジメンよりも８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗの平均曝露（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）が一般に高いので、１６２ｍｇ ＱＷの安全性プロフィールは８ｍｇ／ｋｇ ＩＶのものと同等であると考えられる（図４）。
ｓＩＬ-６Ｒ
図１は、ＳＣおよびＩＶレジメン後のｓＩＬ-６Ｒプロフィールを示す。１６２ｍｇ ＱＷを受けるＲＡ患者のｓＩＬ-６Ｒプロフィールは、上昇の速度及び大きさにおいて、８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗで観察されたものと酷似している。他の試験用量レジメン（８１ｍｇ Ｑ２Ｗ／ＱＷまたは１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ）は、８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗに匹敵するレベルに到達しなかった。
ＣＲＰ
図２は、ＲＡ患者の１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷおよび８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量レジメン後のＣＲＰプロフィールを示す。１６２ｍｇ ＱＷは、試験ＳＣ用量レジメンのなかで最も高速かつ持続性のＣＲＰ濃度の減少を見せた。
ＤＡＳ２８－ＥＳＲ
疾患活動性（ＤＡＳ２８－ＥＳＲで測定）は、他の試験ＳＣ用量レジメンと比べて１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷがより高速かつ大幅にベースラインから減少すると考えられる（図３）。
安全性：観察データ
ＴＣＺ ＳＣの４試験では死亡はなく、１件のＳＡＥ（８１ｍｇ用量群の腎盂腎炎）が報告されたのみである。健常人またはＲＡ患者の単回または反復ＳＣ投与後に観察されたＡＥは、概ね第３相ＲＡ ＩＶ試験で観察されたＡＥの種類および重症度と一致した。ＮＰ２２６２３のデータは、１６２ｍｇのＱＷ用量群とＱ２Ｗ用量群の間で異なるＡＥプロフィールを示さなかった。ＳＣ ＴＣＺを受ける日本人ＲＡ患者及び白人ＲＡ患者の検査測定値の平均変化は、ＩＶプログラムのＲＡ患者のものと類似していた。１６２ｍｇ ＱＷを受けた日本人ＲＡ患者１人に好中球減少が認められ、用量を１６２ｍｇ Ｑ２Ｗに減少した。８１ｍｇ Ｑ２Ｗを受けた患者１人に好中球減少が認められ、第１１週の８１ｍｇ ＱＷへの切替時、その後の投与を行わなかった。ＳＣ注射は一般に忍容性が良好であった。ＳＣ注射は皮下プラセボ注射より痛みが大きいとは認識されなかった。
ＭＲＡ２２７試験では、１６２ｍｇ ＱＷ群の患者はいずれも抗ＴＣＺ抗体陽性ではなかった。低用量群の患者４人は抗ＴＣＺ抗体陽性（８１ｍｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗ用量群の全員、ＴＣＺ投与前に１人）；５人が抗ＴＣＺ ＩｇＥ抗体陽性（８１ｍｇ Ｑ２Ｗ／ＱＷ用量群の患者３人及び１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ用量群の患者２人）であった。抗体試験で陽性だった患者のうち、ベースラインで陽性であった患者１人にグレード１の湿疹が認められたが無関係（食物アレルギー）と考えられ、患者１人にグレード１の蕁麻疹が認められ、別の患者に注射部位のあざが認められた。抗ＴＣＺ抗体検査で陽性だった患者の「皮膚及び皮下組織」及び「全身障害及び投与局所態様」クラスのＡＥは他には報告されなかった。
ＰＫ－安全性関係
ＭＲＡ２２７試験及びＬＲＯ３０１試験のＳＣレジメンとＩＶレジメン間の定常状態のＰＫプロフィールをそれぞれ目視検証すると、一般に、１６２ｍｇ ＱＷ ＳＣレジメンと比べて８ｍｇ／ｋｇ ＩＶレジメンの方が高曝露であると考えられる（平均ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）（図４）。例外は平均Ｃｔｒｏｕｇｈであり、１６２ｍｇ ＱＷレジメンのほうが８ｍｇ／ｋｇ ＩＶよりも高濃度である（第１５週の２６±１５μｇ／ｍＬ及び第１６週の１６±１１μｇ／ｍＬ）。他の低用量群は定常状態で８ｍｇ／ｋｇ ＩＶと同等の濃度に達成しなかった。１６２ｍｇ ＳＣレジメンのＣｔｒｏｕｇｈの被験者間のばらつきは大きかった（５８％）。どのＳＣ用量レジメンよりも８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量レジメンが概ね高曝露なので、１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷの安全性プロフィールは８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗのものと同様となることが予想される。
体重に関わらず全ＲＡ患者に単回固定用量（１６２ｍｇ ＱＷ用量）が投与される。このアプローチは、固定用量に対する全域体重に起因しうる曝露差を差し引いても、観察された１６２ｍｇ ＱＷ用量レジメンの３カテゴリー（Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ及びＡＵＣ）すべての最高曝露がＩＶプログラムの記述範囲内にある、という事実に裏付けられる。
加えて、このアプローチはＩＶプログラムの安全性データ分析（ＳＡＥ、ＡＥ、臨床検査）に裏付けられる。ＴＣＺ曝露とクラス別有害事象、特に「感染症及び寄生虫症」及び「皮膚及び皮下組織」クラスの最も頻発する有害事象の発生との間に明白な関係はない。ＴＣＺの曝露と重篤な有害事象の間に明白な関係はない。曝露の増加に伴い、好中球減少以外には検査結果異常の頻度に明白な増加は見られなかった。ＴＣＺ高曝露カテゴリー患者にわずかに高い割合でグレード３以上の好中球減少の事象が認められた。加えて、ＴＣＺ高曝露カテゴリーに１件のグレード３の血小板減少の事象が認められた。トリグリセリド、総コレステロール及びＬＤＬコレステロール濃度に関し、ＴＣＺ高曝露カテゴリー患者にわずかに高い割合で濃度上昇が認められた。まとめると、これらのデータは固定用量レジメンの使用が許容可能であることを示唆している。
まとめると、１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量レジメンは、以下に基づいて選択された：１）１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷのｓＩＬ-６Ｒ結合ＴＣＺ複合体が、１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷでより高速かつ大幅に増加し、試験用量レジメンの８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと最も類似していた；２）ＣＲＰは１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷの方が他の試験ＳＣ用量レジメンよりも速く一貫して減少した：３）ＳＣ治療アームの安全性プロフィールは、互いに、又は８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗとの差異はないと考えられる；および４）８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗの総曝露がどの試験ＳＣ用量レジメンよりも概ね高いことから、１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷの安全性プロフィールは８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと同様のはずである。
実施例２
ＳＣ抗ＩＬ-６受容体抗体のＲＡ臨床試験
これは、１または複数の抗ＴＮＦ生物学的製剤を含みうるＤＭＡＲＤの安定用量に現在応答不十分である中等度から重度の活動性ＲＡ患者に対する、第３相、２アーム、２年、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、実薬対照並行群間多施設協同試験である。一次評価項目は、第２４週で評価される。この実施例の全体的デザインを図５に示す。製剤は実施例１のとおりである。
スクリーニング来院は、ベースラインの無作為化の来院の前２１日まで（または２１日を上回る無治療期間を要する場合は５６日まで）発生しうる。患者の適格性はスクリーニングとベースラインの来院時に決定し、このとき患者を無作為化する。過去の抗ＴＮＦ治療が失敗した患者数は、母集団全体の約２０％に制限されるであろう。
試験参加基準
１．年齢≧１８歳
２．関節リウマチの期間≧６ヶ月、１９８７年改訂アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ、旧アメリカリウマチ協会）の分類基準に従い診断する。
３．スクリーニングとベースライン時の膨張関節数（ＳＪＣ）≧４（６６関節数）および圧痛関節数（ＴＪＣ）≧４（６８関節数）。
４．無作為化前に、エタネルセプトを≧２週間、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、アバタセプト又はアダリムマブを≧８週間、アナキンラを≧１週間、中断している。
５．ベースライン前に、許容された安定用量のＤＭＡＲＤを少なくとも８週間受けている。
６．スクリーニング時、ＣＲＰ≧１ｍｇ／ｄＬ（１０ｍｇ／Ｌ）又はＥＳＲ≧２８ｍｍ／ｈｒである。
７．ベースライン前に≧４週間の安定用量レジメンにある場合、経口コルチコステロイド（≦１０ｍｇ／日 プレドニゾンまたは同等）及びＮＳＡＩＤ（最高推奨量まで）が許容される。
二重盲検期間中、ベースライン来院時、患者は１：１の比率でＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ毎週とプラセボＩＶ Ｑ４Ｗ（Ａ群）、又はＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４ＷとプラセボＳＣ ＱＷ（Ｂ群）のいずれかに無作為化され、２４週間の治療を受ける。一次分析は患者全員が第２４週に達したときに行う。
第２４週で全患者は非盲検期間用に以下のとおり再度無作為化される：
Ａ群：患者は１１：１の比率で再度無作為化され、ＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ毎週（Ａ１群）又は８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ４週ごと（Ａ２群）を受ける。
Ｂ群：患者は２：１の比率で再度無作為化され、８ｍｇ／ｋｇをＩＶで４週ごと（Ｂ１群）またはＴＣＺ１６２ｍｇをＳＣで毎週（Ｂ２群）受ける。
二重盲検試験の初回薬物投与に先立ち（ベースライン来院）、患者によるアウトカムおよび有効性評価を２４時間以内に行わなければならない（必要に応じて７２時間まで許可される）。第２４週と第２５週の間に１週間の休薬期間を挟み、第２５週に非盲検期間の初回治療を行う。
有効性パラメーターはベースライン、第２週、第４週、その後第２４週までは４週ごとに、その後第３７、４９、７３、９７週、または早期脱落（ＷＤ）来院時に評価する。
各治療群は、ＴＣＺ投与前に投与を開始された非生物学的ＤＭＡＲＤ、コルチコステロイド及び／又はＮＳＡＩＤを使用する背景治療を許可される。ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド及び／又は非生物学的ＤＭＡＲＤの用量は、コア試験期間（第２４週まで）一定でなければならない。しかし、安全性の理由上必要な場合はこれらの治療において減量してよい。
有効性評価
ＡＣＲ２０
アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ）の結果基準コアセット及び改善の定義は、ＳＪＣとＴＪＣの両方、並びに付加的な５つのパラメーター（医師による疾患活動性の全般的評価、患者による疾患活動性の全般的評価、患者による疼痛評価、ＨＡＱおよび急性期応答（ＣＲＰまたはＥＳＲ））のうち３つが、ベースラインよりも≧２０％改善していることを包含する。
ＡＣＲ５０の獲得は、同じパラメーターで≧５０％の改善、ＡＣＲ７０は≧７０％の改善を必要とする。
疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）－ＥＳＲ
ＤＡＳ２８は、ＲＡ疾患活動性を測定する複合型指標である。この指標には、膨張及び圧痛関節数、急性期応答（ＥＳＲまたはＣＲＰ）及び一般的な健康状態が含まれる。本試験ではＥＳＲを使用してＤＡＳ２８スコアを計算する。指標は以下の式を使用して計算する： ＤＡＳ２８＝０．５６×√（ＴＪＣ２８）＋０．２８×√（ＳＪＣ２８）＋０．３６×ｌｎ（ＥＳＲ＋１）＋０．０１４×ＧＨ＋０．９６
ここでＴＪＣ２８は２８関節の圧痛関節数、ＳＪＣ２８は２８関節の膨張関節数、ｌｎは自然対数、ＥＳＲは赤血球沈降速度（ｍｍ／ｈｒ）及びＧＨは一般的健康状態、すなわち患者による疾患活動性の全般的評価（１００－ｍｍ ＶＡＳ）である。ＤＡＳ２８スケールの範囲は０から１０であり、高スコアは疾患活動性が高いことを示す。
ＡＣＲ－ハイブリッド
ＡＣＲ－ハイブリッドは、ＡＣＲコアパラメーターの改善パーセントとＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０またはＡＣＲ７０の状態を組み合わせた測定値である。
この実施例に開示の毎週皮下投与（ＳＣ）されるＴＣＺ１６２ｍｇの治療は、上記の任意１または複数の有効性基準に基づき、４週ごとに静脈内投与（ＩＶ）されるＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇに匹敵する安全性及び有効性を有すると予想される。
実施例３
関節破壊の進行を抑制する抗ＩＬ-６Ｒ抗体ＳＣ
これは、１または複数の抗ＴＮＦ-α剤を含みうるＤＭＡＲＤに現在応答不十分である中等度から重度の活動性ＲＡ患者に対する、第３相、２アーム、２年、無作為化、二重盲検、プラセボ対照並行群間多施設協同試験である。主要評価項目は、第２４週で評価される。
全体的デザインを図６に示す。スクリーニング来院は、ベースラインの無作為化の来院の前２１日まで（または２１日を上回る無治療期間を要する場合は５６日まで）発生しうる。患者の適格性はスクリーニングとベースラインの来院時に決定する。ベースラインで患者を無作為化する。前回の抗ＴＮＦ-α治療が失敗した患者数は、母集団全体の約２０％に制限されるであろう。製剤は実施例１のとおりである。製剤は、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）又は自動注射器（ＡＩ）を使用して投与する。
ＴＣＺ Ｑ２Ｗ投与
この試験では、ＴＣＺ１６２ｍｇを毎週（ＱＷ）ではなく２週ごと（Ｑ２Ｗ）に投与する。１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷでの応答と比べ、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗの方は、以下に記載のように、ｓＩＬ-６Ｒ結合ＴＣＺ複合体を増加させ、ＣＲＰ正常化を獲得し、結果としてベースラインからＤＡＳ－ＥＳＲが低下する低用量のＳＣオプションであると考えられる。さらに、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２ＷレジメンのＰＤ応答と予備有効性測定値は、他の試験低用量レジメン（８１ｍｇ Ｑ２Ｗ／ＱＷ）よりも優れている。
ＴＣＺ作用機構のＰＤバイオマーカーであるｓＩＬ-６Ｒ複合体は、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗでは１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷよりも増加が少ないが、他の低用量ＳＣレジメン（８１ｍｇ Ｑ２Ｗ／ＱＷ）と比べて大幅に増加する（図１）。
ＣＲＰ正常化が１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗで獲得される；低用量ＳＣレジメンはＣＲＰ正常化が得られなかった（図２）。
疾患活動性スコアＤＡＳ２８－ＥＣＲは、他の試験ＳＣ用量レジメン（８１ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ／ＱＷ）と比べ、１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷおよび１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗでベースラインから大幅に減少すると考えられる（図３）。
安全性：
入手可能な安全性観察データに基づき、ＳＣ治療アームの安全性プロフィールは、互いに、又はＩＶプログラムとの差異はないと考えられる。
１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷ及びＱ２Ｗは、ＭＲＡ２２７及びＮＰ２２６２３試験での忍容性が良好であった。
いずれのＳＣ治療アームにも死亡はなかった。８１ｍｇ ＳＣ用量群にＳＡＥとして腎盂腎炎が１件発生した。
平均曝露（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ）は８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ用量の方が１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗよりも一般に高いことから、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗの安全性プロフィールはＩＶプログラムと同等であると考えられる（図４）。
ｓＩＬ-６Ｒ複合体
ｓＩＬ-６Ｒ結合ＴＣＺ複合体は、ＴＣＺの作用機構のＰＤバイオマーカーである。図１は、ＳＣ及びＩＶレジメン後のｓＩＬ-６Ｒプロフィールを示す。１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷを受けるＲＡ患者のｓＩＬ-６Ｒプロフィールは、上昇の速度及び幅の両方が８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ４ｗでの観察と酷似している。他の試験用量レジメン（８１ｍｇ Ｑ２Ｗ／ＱＷ及び１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ）は、８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ４ｗに匹敵する濃度に達しなかった。隔週（Ｑ２Ｗ）の１６２ｍｇ用量は、１６２ｍｇ ＱＷと８ｍｇ／ｋｇ ＩＶに観察されるよりも低い応答性を示した。ｓＩＬ-６Ｒ複合体は、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗで他の試験低用量ＳＣレジメン及び４ｍｇ／ｋｇ ＩＶよりも大幅に増加する。
ＣＲＰ
図２は、ＲＡ患者のＳＣおよびＩＶ用量レジメン後のＣＲＰプロフィールを示す。１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷは、試験ＳＣ用量レジメンのなかでＣＲＰ濃度がもっとも速く持続的に低下した。低用量ＳＣレジメンのうち、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗが正常化に達した（尚、ＭＲＡ２２７の患者は第０週に単回用量（ＳＤ）を投与され、次いで第３週から反復投与が開始され、用量は８１ｍｇ Ｑ２ＷからＱＷに第９週で切り替えられた。図２参照）。これより低用量のＳＣレジメン（８１ｍｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗ）はＣＲＰ正常化が得られないと考えられた。従って、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２ＷはＣＲＰ正常化を得られる低用量ＳＣオプションであると考えられる。
ＤＡＳ２８－ＥＳＲ
図３は、ＲＡ患者のＳＣ及びＩＶ用量レジメン後のＤＡＳ２８－ＥＳＲの変化を示す。ＳＣレジメンのＤＡＳ２８－ＥＳＲデータは限られているが、疾患活性度は１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷおよび１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗにおいて、他の試験ＳＣ用量レジメン（８１ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ／ＱＷ）よりも速く大幅にベースラインから減少していると考えられる（図３）。１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷで観察された応答と比べ、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗは、ベースラインからのＤＡＳ－ＥＳＲの低下を獲得する低用量ＳＣ用量オプションであると考えられる。
ＰＫ＆ＰＫ－安全性関係
ＲＡ患者へのＴＣＺ反復投与（ＭＲＡ２２７）後の平均曝露（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ）は、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗで観察されたＣｔｒｏｕｇｈよりも低い４ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ４ｗのＣｔｒｏｕｇｈ濃度を除き、一般に４＆８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ４ｗ用量の方が１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗより高い（図４）。ＩＶプログラムの安全性プロフィールは広く試験されている。これらのまとめ、及び１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷとの比較から、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ用量は、薬物曝露に基づき許容可能な安全性プロフィールを有する低用量ＳＣ用量オプションであると考えられる。
平均曝露（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ）は、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗで観察されたＣｔｒｏｕｇｈよりも低い４ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ４ｗのＣｔｒｏｕｇｈ濃度を除き、一般に４＆８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ４ｗ用量の方が１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗより高い（図４）。ＩＶプログラムの安全性プロフィールは広く試験されている。これらのまとめ、及び１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷとの比較から、１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ用量は、薬物曝露に基づき許容可能な安全性プロフィールを有する低用量ＳＣ用量オプションであると考えられる。
単回固定用量（エスケープ治療の１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ及び１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷ）が体重にかかわらず全ＲＡ患者に投与される。このアプローチは、固定用量に対する体重の全範囲に起因しうる曝露差を差し引いても、観察された１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷ及びＱ２Ｗ用量レジメンの３パラメーター（Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ及びＡＵＣ）で定義される最高曝露が、ＩＶプログラムの記載範囲内にある、という事実に裏付けられる。加えて、このアプローチはＩＶプログラムの安全性データ分析（ＳＡＥ、ＡＥ、研究室）に裏付けられる。ＴＣＺ曝露とクラス別有害事象、特に「感染症及び寄生虫症」及び「皮膚及び皮下組織」クラスの最も頻発する有害事象の発生との間に明白な関係はない。ＴＣＺの曝露と重篤な有害事象の間に明白な関係はない。好中球減少以外には曝露の増加に伴う検査結果異常の頻度に明白な増加は見られなかった。ＴＣＺ高曝露カテゴリー患者にわずかに高い割合でグレード３以上の好中球減少の事象が認められた。加えて、ＴＣＺ高曝露カテゴリーに単一のグレード３の血小板減少の事象が認められた。トリグリセリド、総コレステロール及びＬＤＬコレステロール濃度に関し、ＴＣＺ高曝露カテゴリー患者にわずかに高い割合で濃度上昇が認められた。まとめると、これらのデータは固定用量レジメンの使用が許容可能であることを示唆している。体重がＰＫに及ぼす影響について、この試験でさらに評価される。
ＲＡ患者ＳＣ試験で観察された安全性データ（ＭＲＡ２２７及びＮＰ２２６２３）
全（３２）患者がＭＲＡ２２７試験に参加し、２９人の患者がＮＰ２２６２３試験に参加し、８１ｍｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗ（ＭＲＡ２２７のみ）、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ及び１６２ｍｇ ＱＷを含むＴＣＺ ＳＣ治療を受けた。ＲＡ患者の皮下投与忍容性は、ＭＲＡ２２７試験では３３週まで、ＮＰ２２６２３試験では１２週まで良好であった。ＲＡ患者に対するＳＣ用量投与後観察されたＡＥは、ＴＣＺ ＩＶの第３相試験で観察されたものの種類と重症度と概ね一致した。
ＳＣ ＴＣＺの４試験で死亡は報告されなかった。８１ｍｇ用量群で１件の腎盂腎炎のＳＡＥが報告された。ＮＰ２２６２３の限られたデータは、１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷとＱ２Ｗの用量群間で異なるＡＥプロフィールを示さなかった。ＳＣ ＴＣＺを受けた日本人ＲＡ患者と白人ＲＡ患者の測定値の平均変化の大きさは、いずれもＩＶプログラムのＲＡ患者のものと似ていた。１６２ｍｇ ＳＣ ＱＷ日本人ＲＡ用量を１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗに減らした。８１ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗを受けた患者１人に好中球減少が認められ、第１１週でそれ以降の投与を行わなかった。ＳＣ ＴＣＺ注射は概ね忍容性が良好であり、皮下プラセボ注射より痛みが大きいとは認識されなかった。
ＭＲＡ２２７試験では、１６２ｍｇ ＱＷ群に抗ＴＣＺ抗体陽性患者はいなかった。低用量群の患者４人が抗ＴＣＺ抗体陽性（８１ｍｇ ＱＷ／Ｑ２Ｗ用量群の患者全員、ＴＣＺ投与前に１人）であり；患者５人が抗ＴＣＺ ＩｇＥ抗体陽性（８１ｍｇ Ｑ２Ｗ／ＱＷ用量群の患者３人と１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ用量群の患者２人）であった。抗体検査で陽性だった患者のうち、ベースラインで陽性だった患者１人にグレード１の湿疹が認められたが無関係（食物アレルギー）と考えられ、患者１人にグレード１の蕁麻疹が認められ、別の患者に注射部位のあざが認められた。抗ＴＣＺ抗体検査で陽性だった患者の「皮膚及び皮下組織」及び「全身障害及び投与局所態様」クラスのＡＥは他には報告されなかった。ＮＰ２２６２３では、スクリーニングアッセイで患者３人が抗ＴＣＺ抗体陽性であったが、確認アッセイでは陽性患者はいなかった。
サマリー
先に、ＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ毎週（ＱＷ）をＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ４ｗのコンパレーター用量レジメンとして選択した。残りの試験ＳＣ用量のＲＡ患者のＰＫ、ＰＤ、有効性及び安全性の観察データは、１６２ｍｇ ＳＣ隔週（Ｑ２Ｗ）がこのＮＡ２５２２０Ｂ試験の適切な低用量ＳＣ用量オプションであることを示す。
ベースライン来院時、患者は２：１の比率でＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２（Ａ群）、又はプラセボＳＣ ＱＷ（Ｂ群）のいずれかに無作為化され、２４週間治療を受ける。すべての患者が第２４週に達したとき一次分析を行う。
第２４週からすべての患者はＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗの非盲検治療を受け、どの患者にもプラセボ注射は行わない。
加えて、第２４週の来院時、患者は非盲検期間用に以下のとおり再度無作為化される：
Ａ群：患者は１：１の比率で再度無作為化され、ＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ隔週を、自動注射器（ＡＩ）を使用して（Ａ１群）、又はプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）を使用して（Ａ２群）受ける。
Ｂ群：患者は１：１の比率で再度無作為化され、ＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ隔週を、ＡＩを使用して（Ｂ１群）、又はＰＦＳを使用して（Ｂ２群）受ける。
二重盲検試験の初回薬物投与に先立ち（ベースライン来院）、患者によるアウトカムおよび有効性評価を２４時間以内に行わねばならない（必要に応じて７２時間まで許可される）。
有効性パラメーターはベースライン、第２週、第４週、その後第４０週までは４週ごとに、その後第４８、６０、７２、８４、９６週、または早期脱落（ＷＤ）来院時に評価する。
第２４週と第４８週のスクリーニング時に手と足それぞれのＸ線写真を撮る。
治療群
個々の治療群：
Ａ群：～４００人（患者数）、ＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ、２４週の二重盲検期間中ＰＦＳ使用、その後以下に再度無作為化：
Ａ１群：～２００人（患者数）、ＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ ｑ２ｗ、非盲検期間中ＡＩ使用
Ａ２群：～２００人（患者数）、ＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ ｑ２ｗ、非盲検期間中ＰＦＳ使用
Ｂ群：～２００人（患者数）、プラセボＳＣ Ｑ２Ｗ、２４週の二重盲検期間中ＰＦＳ使用、その後以下に再度無作為化：
Ｂ１群：～１００人（患者数）、ＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ ｑ２ｗ、非盲検期間中ＡＩ使用
Ｂ２群：～１００人（患者数）、ＴＣＺ１６２ｍｇ ＳＣ ｑ２ｗ、非盲検期間中ＰＦＳ使用
患者、施設職員及びスポンサーは、全患者が第２４週で二重盲検治療期間を終了し、この時点までの全患者の全データが収集・施錠され報告されるまで、二重盲検期間中ＴＣＺ及びプラセボのいずれが投与されたか知らない。
各治療群は、ＴＣＺの初回投与の８週前に一定量で投与を開始した非生物学的ＤＭＡＲＤの背景治療を受けるよう要請される。非生物学的ＤＭＡＲＤとコルチコステロイドの用量は、コア試験期間中一定でなければならない（第２４８週まで）。ＮＳＡＩＤの用量は、第２４週まで一定でなければならない。しかし、安全上の理由により、これらの治療における減量が許可される。患者はまた、関節内ステロイド及び／又は経口コルチコステロイド用量の増量（最高用量はトータルで１０ｍｇ用量／日）を受けうる。
一次・二次試験評価項目
主要評価項目
主要評価項目は、第２４週でのＡＣＲ２０応答患者の割合である。
副次評価項目
ベースラインから第４８週までのｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ修正シャープＸ線スコア（van der Heijde modified Sharp radiographic score）の変化を除き、すべての副次評価項目は正式に試験される。アルファレベルを５％に維持するため、副次評価項目は、あらかじめ特定した固定順法を用いて試験される。この方法はＤＡＰに詳述される。
１．ベースラインから＊第２４週までのｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ修正シャープＸ線スコア。
２．ベースラインから＊第４８週までのｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ修正シャープＸ線スコア。
３．第２４週でＡＣＲ５０応答を有する患者の割合。
４．第２４週でＡＣＲ７０応答を有する患者の割合。
５．ＡＣＲコアセットの個々のパラメーターにおけるベースラインから第２４週の平均変化。
６．第４８週での主な臨床的応答（ＡＣＲ７０応答が治療２４週を超えて維持される）。
７．第２４週でのベースラインからの疾患活性度スコア（ＤＡＳ２８）の変化。
８．第２４週でのベースラインからのＨＡＱ－ＤＩの変化。
９．第２４週で明白にＤＡＳ２８応答がある（ＥＵＬＡＲ応答）と分類される患者の割合。
１０．第２４週でＤＡＳ２８低疾患活動性（ＤＡＳ≦３．２）を獲得した患者の割合。
１１．第２４週でベースラインからのＨＡＱの変化が≧０．３である患者の割合。
１２．第２４週でＤＡＳ２８スコア＜２．６（ＤＡＳ寛解）である患者の割合。
１３．第２４週でのＳＦ－３６サブスケールとサマリースコアの変化。
１４．治療群のＡＣＲ２０、５０、７０の開始時。
１５．第２４週でのベースラインからのヘモグロビン濃度の変化。
＊試験薬物の初回投与前に受けた評価をベースラインとみなす。
Ｘ線評価
第２４週及び第４８週のスクリーニング時、手（後方－前方、ＰＡ）と足（前方－後方、ＡＰ）それぞれのＸ線写真を別々に撮影する。Ｘ線写真は、シャープによるｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ修正法（van der Heijde, D. "How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method." J Rheumatol 27: 261- 263 (2000)）を使用して評価する。
非エスケープ患者は全員第２４週からＴＣＺ ＳＣ Ｑ２Ｗを受ける。第４８週のＸ線分析で、ベースラインでプラセボに無作為化された患者とＴＣＺ ＳＣ Ｑ２Ｗに無作為化された患者を比較するが、いずれの群も第２４週から実薬を受けている。構造的破壊の進行速度が両期間の間で異なるか検証する。これは特に、ベースラインでプラセボに無作為化された群に関連がある。
この実施例で開示されるＳＣ抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）とＤＭＡＲＤとの併用治療は、（第２４週ＡＣＲ２０データに基づき）有効かつ（ＡＥと検査所見に関し）安全であると予測される。さらに、ＳＣ抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）治療により、第２４週及び第４８週で構造的関節疾患の進行を抑制でき、ＲＡ患者の身体機能を改善しうる。
実施例４
ヒアルロニダーゼ酵素含有抗ＩＬ-６Ｒ抗体組成物
この実施例は、抗ＩＬ-６Ｒ抗体（トシリズマブ）とヒアルロニダーゼ酵素（組換えヒトＰＨ２０、ｒＨｕＰＨ２０）を含有する安定な薬学的製剤の開発について記載する。
原体
抗ＩＬ-６Ｒ抗体トシリズマブ（例えば米国特許第5,795,965号参照）は、製剤中の活性成分で、ＲＡまたは他のＩＬ-６媒介疾患の治療に使用される。
組換えヒトＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０）（例えば米国特許第7,767,429号参照）は、ＳＣ注射したＴＣＺの分散域を増大させるために含まれ、２ｍＬより多い量のＳＣ注射を可能にし、かつヒアルロニダーゼを含まないＳＣ製剤と比べて潜在的にバイオアベイラビリティを増加させる（実施例５参照）。
ｐＨ／バッファーの選択
トシリズマブＳＣバイアル１６２ｍｇを安定化させるｐＨは、およそｐＨ６．０であることが発見された。従って、ｐＨ６．０±０．５をこの製剤に選択した。Ｌ-ヒスチジン／Ｌ-ヒスチジン一塩酸塩を２０ｍＭの濃度でバッファーとして製剤に加えるが、この濃度は非経口的バッファーの通常の濃度１０～１００ｍＭの範囲内である。およそ６．０のｐＨは、所定の比率のバッファー塩及び塩基を使用して得られるが、任意で水酸化ナトリウム又は塩酸を使用してｐＨを調節してよい。
安定剤
ポリソルベート８０を０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で安定剤として添加し、機械的ストレス（撹拌）による、及び潜在的な冷凍・解凍よるタンパク質の不安定化を防止する。
Ｌ-アルギニン塩酸塩とＬ-メチオニンを１００ｍＭと３０ｍＭの濃度で安定剤として添加し、タンパク質の熱ストレスによる不安定化を防止する。
製剤開発
目的は、トシリズマブの皮下注射用の安定な無菌の液体溶液の開発であった。
ＳＣ製剤は、使用するトシリズマブの濃度がＩＶ製剤の２０ｍｇ／ｍＬに対し１８０ｍｇ／ｍＬと高いので、標準シリンジでの放出力と粘度に対するタンパク質濃度の効果に配慮して開発した。皮下注射の量は理想的には１ｍＬ以下で、製剤は高濃度のタンパク質を必要とする。一方で、高濃度のタンパク質による高粘度は注射力を増加させる。タンパク質濃度と粘度の相関から、目標のトシリズマブ濃度は１８０ｍｇ／ｍＬであった。
表２は、例示的なトシリズマブＳＣ製剤とトシリズマブIV製剤の比較である。１１４．３ｍｇ／ｍＬのＴＣＺを含有する凍結乾燥したＳＣ製剤が、２０人の健常人を使用してフランスで実施された先のヒト薬物動態臨床試験で使用された。その試験の目的は、皮下投与経路の絶対的バイオアベイラビリティと忍容性の検証であった。
Figure 2023036669000003
過量
製剤中、濃度過量は使用しない。
ヒアルロニダーゼ酵素含有製剤
以下の表は、抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）とヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）を両方含有する例示的な製剤における成分とその濃度の要約である：
Figure 2023036669000004
物理化学的・生物学的特性
この製剤は、遮光して２～８℃の推奨保存条件で良好な安定性を示した。
ＰＫ試験
２件の非臨床ＰＫ試験が、ヒアルロニダーゼ含有ＴＣＺ ＳＣ製剤を使用し、１件はミニブタ、もう１件はカニクイザルで実施されている（表４）：
Figure 2023036669000005
ミニブタがｒＨｕＰＨ２０用量選択に選ばれた理由は、その皮膚及びＳＣ組織の肌理がヒトのものと似ていると考えられているからである。ミニブタの試験では、様々な濃度のｒＨｕＰＨ２０を含有するＴＣＺ製剤の２つのＳＣ用量レベル並びにＴＣＺ単独のＩＶ投与アーム（表４）を使用して絶対的バイオアベイラビリティ／吸収率の評価を行った。試験の結果、ＳＣ投与されたＴＣＺはｒＨｕＰＨ２０含有製剤からより速く吸収されていた。従って、ＴＣＺの最高血漿濃度までの時間の中央値は、ｒＨｕＰＨ２０非含有製剤の４８時間からすべてのｒＨｕＰＨ２０含有製剤の２４時間まで短縮された。ＳＣ投与されたＴＣＺの吸収率は全用量群において約８０％と推定された。
カニクイザルの試験で、同種におけるＴＣＺ ＳＣ製剤の反復用量の毒性に関する情報を得た（表４）。５０ｍｇ／ｋｇ用量のＴＣＺ ＳＣ製剤単回投与後のＴＣＺ血漿濃度を評価した。ＳＣ投与後、ＴＣＺ最高血清濃度（平均±ＳＤ：８２２±２３０μｇ／ｍＬ）に４８時間後（中央値）に達していることが結果からわかる。この試験の結果は、現在無治療回復期にある動物のもの以外は入手可能である。カニクイザルに１３週間１００ｍｇ／ｋｇで毎週皮下投与した組換えヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）含有製剤中のトシリズマブは、全身的及び局所的に忍容性は良好であり、テスト項目誘発の所見はなかった。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、用量レベル１００ｍｇ／ｋｇと考えられた。
実施例５
抗ＩＬ-６Ｒ抗体及びヒアルロニダーゼ酵素含有ＳＣ製剤の臨床試験
トシリズマブ（ＴＣＺ）は、組換えヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、可溶性及び膜結合型インターロイキン６受容体（ＩＬ-６Ｒ）に対する。ヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）は、注射部位でＳＣ間質マトリックスのＳＣヒアルロン鎖を切断することにより皮下（ＳＣ）製剤注射を円滑にするために用いられる。試験の目的は、ＴＣＺとｒＨｕＰＨ２０の単回漸増投与後の薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び安全性の評価であった。
材料及び方法
これは健常者の第１相漸増用量（ＴＣＺ１６２ｍｇ単独、１６２ｍｇ、３２４ｍｇおよび６４８ｍｇのＴＣＺ＋ｒＨｕＰＨ２０）試験である。この試験では実施例４、表３の製剤を使用した。
試験の目的は以下のとおりである：
一次目的：
１．ＴＣＺの様々なＳＣ用量の曝露へのｒＨｕＰＨ２０の効果を調査すること。
二次目的：
１．健常人におけるｒＨｕＰＨ２０を含有するＳＣ ＴＣＺ単回用量の安全性及び忍容性を調査すること。
２．健常人にＳＣ投与後のＴＣＺ（ｒＨｕＰＨ２０有り又は無し）のＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係を、ＩＬ-６、ｓＩＬ-６Ｒ及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を測定することにより、調査すること。
全体的な試験デザイン
これは第１相、単回投与、非盲検、コホート１及び２の並行群間及び残りのコホートについては逐次の、単一施設試験であり、１８歳から６５歳までの妊娠の可能性のない男女を対象とした。表５は試験デザインの概要である。
Figure 2023036669000006
適格な被験者を表６に挙げた１から４のコホートに割り付けた。この試験で使用したｒＨｕＰＨ２０濃度は、ＴＣＺが２，０００または６，０００Ｕ／ｍＬ（ノミナル濃度）のいずれかの濃度のｒＨｕＰＨ２０の存在下および不存在下でＳＣ投与された上述の実施例４のミニブタの試験データから導かれた。その結果、ＳＣ投与されたＴＣＺはｒＨｕＰＨ２０含有ＴＣＺ製剤からより速く吸収されていた。ＴＣＺの吸収速度に及ぼされるこの影響は、ｒＨｕＰＨ２０の両濃度間で同等であった。投与溶液の分析的定量化により、ｒＨｕＰＨ２０の（ノミナル濃度２，０００Ｕ／ｍＬの代わりに）実濃度１，３５６Ｕ／ｍＬが判明した。従って、ｒＨｕＰＨ２０濃度１，５００Ｕ／ｍＬが臨床試験案として選択された。
Figure 2023036669000007
この試験は、スクリーニング期間（第２８日から第２日）、第１日に試験薬の単回量投与を伴う入院期間（第１日夜から第２日朝）及びフォローアップ期間（第４０日から第４３日の間）からなる。
適格な被験者は第１日に臨床試験ユニットに入院し、服用前評価及び処置を受けた。最低４時間の絶食後、血液及び尿サンプルを採取した。第１日朝の標準化した軽い朝食後、被験者は右又は左の前側大腿部（前方腸骨稜と膝骨頭側縁の中間）にＴＣＺ ＳＣ注射を受けた。ＳＣ注射の開始時間と終了時間をそれぞれ記録し、個々の注射部位を注射の前後に写真撮影した。
被験者は、注射デバイスを留置した後、試験薬物の注射前に、１００ｍｍの水平視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）及びカテゴリー別６ポイント痛み自己評価により痛みを評価した。
被験者は、２４時間のＰＫ評価が終了するまでユニットにとどまり、ＰＫ及び安全性評価を受けるため指示に従い再来院した。血清中ＴＣＺ濃度を分析するため、血液サンプルを投与前と、投与後２、８、１２、２４及び３６時間で採取した。追加の血液サンプルを第３、４、５、８、１１、１５、１８、２２、２９、３６日目及びフォローアップ時に採取した。ＩＬ-６、ｓＩＬ-６Ｒ及びＣＲＰ評価用の血液サンプルをＰＫ分析用サンプル採取時に採取した。
被験者は、身体検査、３シリアル１２誘導ＥＣＧ、バイタルサイン及び臨床検査などのフォローアップ処置を受けるために第４０日から第４３日の間に再来院した。
安全性（臨床検査及びバイタルサイン）とＰＫ／ＰＤの評価は試験の間中定期的に行った。自然発生的な有害事象を試験の間中記録した。被験者は、２４時間のＰＫ評価が終了するまでユニットにとどまった。その後、被験者はＰＫ及び安全性評価を受けるため指定の日に再来院した。
ＰＫ及びＰＤサンプルを徹底して収集した。ＰＫ及びＰＤパラメーターはノンコンパートメント法で予測した。一元配置分散分析法を用いてｒＨｕＰＨ２０のＴＣＺ曝露への影響を評価した。安全性と忍容性は試験の間中監視した。
結果
この試験の結果を図８～１３に示す。
薬力学の結果：
ＣＲＰ：全コホートに対するＳＣ ＴＣＺ投与後、平均ＣＲＰ値は急速に低下し、コホート１と２ではノミナル時間１６８時間と２４０時間で、コホート３と４では３３６時間で最下点に達したが、おそらくノミナル時間１６８時間で全コホートにおいて最下点は概ね達成された。その後、平均ＣＲＰ値は、コホート１と２ではノミナル時間５０４時間で、コホート４ではノミナル時間６７２時間でベースライン値に向けて上昇した。平均ＣＲＰ値はコホート３では６７２時間時点まで抑制されていたが、不定期のフォローアップサンプルではベースラインに向けて平均値が戻った。コホート１と２の平均ＣＲＰ値はベースラインから同様の変化を示したが、コホート４のＣＲＰ値はベースラインに戻るまで時間的に遅れがあった。コホート３のベースライン値からの平均変化はベースラインよりも下のままであった。平均ＣＲＰノンコンパートメントパラメーターに対する用量依存性効果が、コホート全体のＣＲＰの平均ＡＵＣ０－Ｄ２９の用量依存性の低下で観察された。ＣＲＰのＴｍｉｎの用量依存性効果も、用量増加に伴い平均Ｔｍｉｎの遅れが観察されるところで認められた。図１０を参照されたい。
ＩＬ-６：ｒＨｕＰＨ２０を含む又は含まないＳＣ ＴＣＺの投与後、平均ＩＬ-６血清濃度は４コホートすべてで急速に上昇し、次いで時間とともに徐々に減少した。コホート１と２では、平均ＩＬ-６濃度はノミナルサンプル時間５０４時間でおよそのベースラインレベルに達したが、コホート４では平均ＩＬ-６血清濃度は、フォローアップサンプルで第４０～４３日目におよそのベースライン値に達した。コホート３では、平均ＩＬ-６値はノミナル時間６７２時間で上昇したが、濃度は不定期のフォローアップサンプルでおよそのベースライン値に戻った。図１１を参照されたい。
ｓＩＬ-６Ｒ：ｒＨｕＰＨ２０を含む又は含まないＳＣ ＴＣＺの投与後、平均ｓＩＬ-６Ｒ血清濃度は全コホートで急速に上昇した。コホート１と２でノミナルサンプル時間２４０時間で最高濃度に達した後、平均ｓＩＬ-６Ｒ濃度はノミナル時間６７２時間でおよそベースラインレベルに降下した。コホート４では、平均ｓＩＬ-６Ｒ血清濃度はノミナル時間４０８時間での最高濃度後、フォローアップサンプルで第４０日～４３日にベースライン値に向けて減少した。コホート３では、平均ｓＩＬ-６Ｒ血清濃度はＴＣＺ投与後急速に上昇し、全サンプリングポイントを通じて上昇を続け、サンプル時間６７２時間で観察上最高濃度に達した。図１２を参照されたい。
ＩＬ-６及びｓＩＬ-６Ｒのノンコンパートメントパラメーターについては、平均ＡＵＣ０－Ｄ２９はコホート全体で用量増加に伴い増加した。平均Ｃｍａｘは同様の用量依存性の増加を示した。観察された最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は用量の増加に伴い長くなった。
ｒＨｕＰＨ２０がＰＤ応答に及ぼす影響をコホート１（ＴＣＺ１６２ｍｇ）とコホート２（ＴＣＺ １６２ｍｇ／ｒＨｕＰＨ２０ １３５０Ｕ）で比較すると、濃度－時間プロフィールは３つのＰＤパラメーター（ＣＲＰ、ＩＬ-６及びｓＩＬ-６Ｒ）すべてにおいて類似していた。平均ＰＤ（ＣＲＰ、ＩＬ-６及びｓＩＬ-６Ｒ）ＡＵＣ０－Ｄ２９パラメーターは、コホート１と２の間で類似しており、ＡＵＣ０－Ｄ２９比率はＣＲＰ、ＩＬ-６及びｓＩＬ-６Ｒがそれぞれ９９．６％、１００％および９７．４％であった。
薬物動態の結果：
コホート１と２（ＴＣＺ１６２ｍｇ ＰＨ２０有り又は無し）の結果は、ｒＨｕＰＨ２０の存在下でＴｍａｘがより早く、曝露率がわずかに高い傾向があり（ＣｍａｘとＡＵＣ０－ｉｎｆのＧＭＲ［９０％信頼区間］は、それぞれ１．４５［１．２４－１．７０］と１．２０［１．００－１．４４］）、排出相のＴＣＺ血清濃度は２製剤で重ねることができた。ｒＨｕＰＨ２０を加えたコホート２では、ＴＣＺのＰＫパラメーターに明白な変動減少傾向（ＣＶ％）が認められた（ｒＨｕＰＨ２０のそれぞれ有る／無しで、Ｃｍａｘは１７．４対３２．４、ＡＵＣ０－ｉｎｆは１６．４対４２．０）。
６４８ｍｇのＴＣＺ／ＰＨ２０投与後のコホート３では、ＴＣＺの平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆは、コホート１（ＴＣＺ１６２ｍｇ）よりも約６．９５倍及び約１２．５５倍高かったが、投与総量は４倍高いだけであり、ＴＣＺのＰＫの非用量比例性が示された。コホート３の被験者の不定期のフォローアップサンプル（実際の時間の平均１９０９±６６．１時間）により、ＴＣＺ血清濃度は全被験者が定量化の限界よりも低いことが明らかになり、ＴＣＺ ＳＣの単回用量が完全に排除されたことが示された。
コホート４では、３２４ｍｇのＴＣＺ／ＰＨ２０投与後、ＴＣＺの平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆは、コホート１（ＴＣＺ１６２ｍｇ）よりも約３．８５倍及び約４．４４倍高かったが、投与総量は２倍高いだけであった。
血漿ｒＨｕＰＨ２０濃度は、全被験者の測定点が定量化の限界よりも低く、酵素を同時投与剤用の局所浸透促進剤として使用しても定量化可能な全身性曝露はもたらされないことが示された。
薬物動態／薬力学の関係：
ｓＩＬ-６ＲとＴＣＺ：ｓＩＬ-６Ｒ濃度は、ＴＣＺが４コホートすべてでＣｍａｘに達した後Ｃｍａｘに達したが、ＴＣＺ濃度が上昇し反時計回りのヒステリシス関係を生じたのでｓＩＬ-６Ｒ濃度の上昇に遅滞があった。ＴＣＺ Ｃｍａｘは、全コホートでＴＣＺ投与後３６～９６時間内に達せられたが、ｓＩＬ-６Ｒは、コホート１と２ではノミナル時間２４０時間で、コホート３ではノミナル時間６７２時間で、コホート４ではノミナル時間４０８時間でＣｍａｘに達した。
Ｃ反応性タンパク質とＴＣＺ：ｓＩＬ-６Ｒと同様に、ＴＣＺ投与の結果ＣＲＰ減少に遅れが生じた（すなわちＴＣＺのＣｍａｘ後ＣＲＰ最下点に達した）。ＣＲＰ最下点は、コホート１と２ではノミナル時間１６８時間及び２４０時間、コホート３と４では３３６時間で達したが、ＴＣＺ Ｃｍａｘは、全コホートでＴＣＺ投与後３６～９６時間内に認められ、反時計回りのヒステリシス関係が生じた。
安全性の結果：
報告のあった６８件の有害事象のうち６１件が、試験責任医師により試験薬の治療と関係ありうるかほとんど関係ない（remotely related）とされた。ほとんどが注射部位の有害事象であり、これはＴＣＺとｒＨｕＰＨ２０を受けた被験者のみ報告された。死亡、重篤な有害事象はなく、有害事象により試験から脱落した被験者もいなかった。有害事象の報告があった患者数、ｒＨｕＰＨ２０の有無、ＴＣＺ用量の間に関連はないと考えれらた。
平均白血球数と好中球数を除いて、血液学的パラメーターの平均は、平均総ビリルビン、ＡＬＡＴ及びＡＳＡＴ濃度同様、試験の間中正常範囲にとどまった。平均白血球数と好中球数は試験終了時に標準範囲内に戻った。低好中球数はまた、試験の間報告された最も一般的で特徴的な臨床検査値異常であり、全治療群を通じて全員で３０人の被験者の報告があった。著しく好中球数が少ない被験者８人では感染症も報告されたが、続発症はなかった。ほとんどの被験者のＥＣＧ測定値とバイタルサインは試験の間中正常であった。血清ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ及びＩｇＡ濃度に臨床的変化は認められなかった。中和抗ＴＣＺ抗体が６４８ｍｇ ＴＣＺ／ｒＨｕＰＨ２０を受けている被験者２人に確認された。中和抗ｒＨｕＰＨ２０抗体を生じた被験者はいなかった。視覚的アナログスケール及び患者のカテゴリー別自己評価の結果、全コホートでＳＣ注射の忍容性が示された。
結論
薬物動態及び薬力学的結論
ＴＣＺをｒＨｕＰＨ２０と共に投与した結果、曝露が僅かに増加し、コホート２（１６２ｍｇ ＴＣＺ／ｒＨｕＰＨ２０）のコホート１（１６２ｍｇ ＴＣＺ）に対する幾何学平均比（９０％信頼区間）はＡＵＣ０－ｉｎｆとＣｍａｘがそれぞれ１．２０（１．００－１．４４）と１．４５（１．２４－１．７０）であり、ｒＨｕＰＨ２０が局所浸透促進剤として作用するという仮説が支持された。
ｒＨｕＰＨ２０の存在下でＰＫ変動性が低い傾向が明白に観察された。
コホート３の４倍増のＴＣＺ用量（６４８ｍｇ ＴＣＺ／ＰＨ２０）の結果、コホート１の１６２ｍｇ ＴＣＺと比べて６４８ｍｇ ＴＣＺ／ＰＨ２０ではＡＵＣ０－ｉｎｆは１２．５５倍、Ｃｍａｘは６．９６倍であった。
コホート４の２倍増のＴＣＺ用量（３２４ｍｇ ＴＣＺ／ＰＨ２０）の結果、コホート１の１６２ｍｇ ＴＣＺと比べて３２４ｍｇ ＴＣＺ／ＰＨ２０ではＡＵＣ０－ｉｎｆは４．４４倍、Ｃｍａｘは３．８５倍であった。
コホート４で評価したＳＣ ＴＣＺ単回用量（３２４ｍｇ）は、平均ＡＵＣ０－ｉｎｆ１０８００±３２２０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、ＣＤ２９１．６±２．４μｇ／ｍＬ、Ｃｍａｘ４３．８±１２．４μｇ／ｍＬであった。
コホート３で評価したＳＣ ＴＣＺ単回用量（６４８ｍｇ）は、平均ＡＵＣ０－ｉｎｆ２９９００±５２８０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、ＣＤ２９１２．６±５．０μｇ／ｍＬ、Ｃｍａｘ７７．８±１４．５μｇ／ｍＬであった。
ＰＤマーカーとしてのｓＩＬ-６Ｒ、ＩＬ-６及びＣＲＰへの影響は、ＴＣＺ１６２ｍｇを含有するＳＣ製剤はｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらず同等であった。ＰＤマーカーの用量依存性変化は、ＴＣＺ／ｒＨｕＰＨ２０の１６２ｍｇから６４８ｍｇへの増量で観察された。
安全性の結論
ｒＨｕＰＨ２０の有無にかかわらずＴＣＺのＳＣ用量の重篤な有害事象は報告されなかった。
トシリズマブ治療は、治療の２日から５日以内の好中球の減少と関連があった。平均好中球数は、１５日目からフォローアップにかけて用量依存的にベースラインまで戻った。
他の臨床パラメーターＥＣＧ、免疫グロブリン濃度及びバイタルサインの記録はほとんどが試験の間中正常範囲内にとどまった。
２人の被験者で中和抗ＴＣＺ抗体が生じた。
中和抗ｒＨｕＰＨ２０抗体を生じた被験者はいなかった。
視覚的アナログスケール及び患者のカテゴリー別自己評価の結果、全コホートでＳＣ注射の忍容性が示された。
実施例６
ｓＪＩＡにＳＱ投与される抗ＩＬ-６Ｒ抗体
この実施例は、全身型若年性突発性関節炎（ｓＪＩＡ）の治療のため皮下投与される抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）の使用について記載する。ＴＣＺ１８０ｍｇ／ｍＬを含有するがヒアルロニダーゼは含有しないＴＣＺ製剤（実施例４の表２参照）がこの実施例で皮下投与される。
これは第１ｂ相の非盲検多施設協同試験であり、活動性ｓＪＩＡ患者に皮下投与した後のトシリズマブの薬物動態、薬力学、有効性及び安全性を検証する。この試験で治療される患者は、２歳から１７歳までのの小児であり、ｓＪＩＡの活動性が６か月以上持続しており、毒性または有効性の欠如によりＮＳＡＩＤやコルチコステロイド（ＣＳ）に対する臨床的応答が不十分であった患者である。
ＷＡ１８２２１試験では、ＢＷ＜３０ｋｇの患者には１２ｍｇ／ｋｇ、ＢＷ≧３０ｋｇの患者には８ｍｇ／ｋｇのＴＣＺを２週ごとに１２週間投与した。ＰＫ曝露は２つの体重群で同等であった（図２３Ａ）。両ＢＷ群で同等のｓＩＬ-６Ｒプロフィール（図２３Ｂ）、ＣＲＰ正常化パターン（図２３Ｃ）及びＥＳＲプロフィール（図２３Ｄ）が得られた。ＷＡ１８２２１試験の同等のＰＫ－ＰＤプロフィールは、有効性と安全性が全体重範囲に渡り許容可能であるという結果をもたらした。ＴＣＺの治療を受けた患者全員の８５．３％が第１２週でＪＩＡ ＡＣＲ３０応答の一次評価項目と発熱なしを満たし、プラセボ患者の２４．３％と比較して統計学的に有意差があった（ｐ＜０．０００１）。第１２週でＪＩＡ ＡＣＲ３０、５０、７０、９０応答はそれぞれ９０．７％、８５．３％、７０．７％、３７．７％であったが、プラセボ群ではそれぞれ２４．３％、１０．８％、８．１％、５．４％であった。
ＷＡ１８２２１試験の用量が適切であったかをさらに検証するために、ＰＫ曝露－有効性の関係をＰＫ曝露四分位により分析した。第１２週でＡＵＣ２週は第１四分位（８４９±１４７μｇ・日／ｍｌ）から第４四分位（１，９２５±１８７μｇ・日／ｍｌ）までに２．３倍増加した（表７）。第５２週で、第４四分位（１０８±１２μｇ／ｍｌ）のＣｍｉｎは第１四分位（３０±１６μｇ／ｍｌ）の３．６倍であった（表７）。この試験は各四分位の有効性を比較するほど強化されなかったが、ＪＩＡ ＡＣＲ３０／５０／７０／９０応答を獲得した患者の割合は４つの四分位を通して同等であると考えられ（表７）、各曝露は曝露－応答曲線のプラトーにあったことが示唆される。各四分位の限られたデータからは、第１四分位から第４四分位の高ＴＣＺ曝露（ＡＵＣ２週、ＣｍａｘまたはＣｍｉｎ）に伴うＡＥの多発や重篤なＡＥの明白な傾向は示されなかった（表８）。
Figure 2023036669000008
Figure 2023036669000009
ＷＡ１８２２１試験では、ＴＣＺ１２ｍｇ／ｋｇを＜３０ｋｇの患者に、８ｍｇ／ｋｇを≧３０ｋｇの患者にＩＶ輸液で２週ごとに投与した。体重１０．０～１１２．７ｋｇの定常状態のＣｍｉｎ散布図（第１２週）から、ＴＣＺ曝露は体重と無関係であることが示された（図１５）。平均ＰＫモデルで予測したＣｍｉｎを表９にまとめた。
Figure 2023036669000010
入手可能な皮下製剤は、１回の注射当たり０．９ｍＬのＴＣＺ１６２ｍｇを送達する１ｍＬのプレフィルドシリンジに入っている。従って、この試験のＳＣ用量は、ＢＷ広範囲に渡るフラット用量レジメンである。この試験の初回用量は、モデリングとシミュレーションに基づき選択され、以下に説明される。
ＷＡ１８２２１試験では、ＩＶ投与後の薬物動態プロフィールは、中央コンパートメントからの飽和型（Michaelis-Menten排出）と非飽和型の両方の一次排出経路を有する２-コンパートメントモデルにより記述された。ＰＫ排出（dispositon）パラメーターは明白に特徴づけられた（総クリアランス（ＣＬ；Ｌ／ｄ）、中央コンパートメントの分布量（Ｖｃ；Ｌ）、末梢コンパートメントの分布量（Ｖｐ；Ｌ）、コンパートメント間クリアランス（Ｑ；Ｌ／ｄ）、Michaelis-Menten定数（Ｋｍ；ｍｇ／Ｌ）及び飽和可能な排出プロセスの最高速度（Ｖｍａｘ；ｍｇ／ｄ））。ＮＰ２２６２３試験ではＴＣＺ１６２ｍｇを全２９人の成人ＲＡ患者に毎週（ＱＷ）又は隔週（Ｑ２Ｗ）で１２週間投与した。ＮＰ２２６２３のＰＫデータの実験的モデリングにより、ＲＡ患者の皮下吸収ＰＫパラメーターが提供された（吸収率定数Ｋａ及びバイオアベイラビリティＦ）。これらの吸収ＰＫパラメーターが小児ｓＪＩＡ患者の吸収ＰＫパラメーターと同様であり、ＷＡ１８２２１試験の排出ＰＫパラメーターが投与経路とは無関係であるという前提で、定常状態までの反復投与後の＜３０ｋｇおよび≧３０ｋｇのｓＪＩＡ患者のＰＫ曝露をシミュレートした。シミュレートしたＩＶおよびＳＣ投与のＰＫプロフィールを図１４に示す。Ｃｍｉｎ値対体重をシミュレートしたＰＫモデルを図１５から１８に示す。シミュレートしたＰＫプロフィールに基づいて計算したＰＫパラメーターを表９にまとめる。
予想どおり、ＩＶ投与レジメンでは投与間隔の間ピーク濃度とトラフ濃度間で変動が大きかったが、ＳＣ投与ではピークとトラフ間の変動ははるかに小さい（図１４Ａ及び１４Ｂ）。
ＰＫシミュレーションに基づき、体重≧３０ｋｇ １６２ｍｇ ＱＷのｓＪＩＡ患者で得られた平均±ＳＤ Ｃｍｉｎ（５８±２０）はＷＡ１８２２１試験の５８±２３と同等である（表９）。個別のＣｍｉｎデータもまたＷＡ１８２２１試験の９０％信頼限界内である（図１６から１８）。
ＰＫシミュレーションに基づき、体重＜３０ｋｇ １６２ｍｇ Ｑ２Ｗ又は１６２ｍｇ ＱＷの患者の平均±ＳＤ ＣｍｉｎはＷＡ１８２２１試験の平均Ｃｍｉｎ（５８±２３）よりそれぞれ低かった（２９±１３）又は高かった（１００±３５）。１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ投与については、全データがＷＡ１８２２１の最低－最高範囲内であるが、２６％（３８中１０）のＣｍｉｎ値はＷＡ１８２２１試験の９０％信頼下限より低い（図１６）。１６２ｍｇ ＱＷ投与については、２１％（３８中８）のＣｍｉｎデータがＷＡ１８２２１試験の９０％信頼上限より高い（図１７）。
ＰＫモデルシミュレーションに基づき、体重＜３０ｋｇの患者では、１０日ごと（Ｑ１０Ｄ）の１６２ｍｇ ＳＣ注射は、ＷＡ１８２２１試験のデータ（５８±２３）に匹敵する平均±ＳＤ Ｃｍｉｎ（５８±２２）が得られると予測される（表９）。９０％信頼境界の外は３８中２（５％）のＣｍｉｎ値のみである（図１８）。
従って、以下の治療プロトコールが使用される：
１群：体重（ＢＷ）≧３０ｋｇの患者はＴＣＺ１６２ｍｇの皮下（ＳＣ）注射を毎週（ＱＷ）１４週間（１３用量）受ける。Ｎ＝１２
２群：ＢＷ＜３０ｋｇの患者はＴＣＺ１６２ｍｇのＳＣ注射を１０日ごとに（Ｑ１０Ｄ）１４週間（９用量）受ける。Ｎ＝１２
治療は１４週間継続する。治療期間中、安定なＮＳＡＩＤとＭＴＸは試験の１４週間の間変更なく続けられる。経口ステロイドの用量はベースラインでのＴＣＺ初回投与から６週間まで一定している。ステロイドの減量は試験責任医師の判断により第６週以降許可される。ＣＳ減量については、週当たり２０％を超える減量は推奨されない。試験責任医師は、安全上の理由による標準治療に従って、ＭＴＸ、ＣＳ及び／又はＮＳＡＩＤの同時治療をいつでも調節または中断しうる。フォローアップ来院は最後のＳＣ投与後２、４及び８週目に行う。
薬物動態パラメーターには、定常状態のＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２及びＡＵＣtが含まれる。
薬力学パラメーターには、ｓＩＬ-６Ｒ、ＣＲＰ及び／又はＥＳＲ濃度が含まれる。
有効性は以下により評価される：
第１４週で熱の有無にかかわらずＪＩＡ ＡＣＲ３０／５０／７０／９０応答のある患者の割合；及び他の適切な有効性パラメーター。
抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）は、体重≧３０ｋｇのｓＪＩＡ患者に毎週固定用量１６２ｍｇで、例えば１４週までＳＱ投与すると有効であると考えられる。
さらに、抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）は、体重＜３０ｋｇのｓＪＩＡ患者に１０日±１日ごと（Ｑ１０Ｄ）に固定用量１６２ｍｇで、例えば１４週までＳＱ投与すると有効であると考えられる。代替投与レジメンには、１６２ｍｇ毎週（ＱＷ）または２週ごと（Ｑ２Ｗ）を含む。
実施例７
ｐｃＪＩＡにＳＱ投与される抗ＩＬ-６Ｒ抗体
抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）を多関節型若年性突発性関節炎（ｐｃＪＩＡ）患者に皮下投与する。実施例４の表２に開示のヒアルロニダーゼを含まないＴＣＺ１８０ｍｇ／ｍＬの製剤がここで投与される。
これは第Ｉｂ相非盲検多施設協同試験であり、活動性ｐｃＪＩＡ患者に皮下投与後のトシリズマブの薬物動態、薬力学、有効性及び安全性を検証する。この試験で治療される患者は、２歳から１７歳の小児で、少なくとも５関節に活動性関節炎のある（少なくとも３関節の動きが制限された）少なくとも６か月の活動性ｐｃＪＩＡ（リウマチ因子（ＲＦ）陽性若しくはＲＦ陰性の多発関節炎サブセット又は伸長（extended）少数関節型ＪＩＡサブセットを含む）患者であり、有効性の欠如または毒性によりメトトレキサート（ＭＴＸ）への応答が不十分であり、ＮＳＡＩＤ、低用量コルチコステロイド又は併用ＭＴＸを含むか又は含まない標準治療を受けている。
この試験に参加した患者の３０％までが、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（生物学的ＤＭＡＲＤ）治療を以前受けていた可能性がある。
日本人患者で実施されたＭＲＡ３１８ＪＰ第３相試験に基づき、日本ではＴＣＺがｐｃＪＩＡ治療に承認されている。この試験の目的は、４週ごとに１２週間のＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇの輸液（３回の輸液）後のＴＣＺの有効性、安全性、ＰＫ及びＰＤを決定することであった。ｐｃＪＩＡ５０又はｐｃＪＩＡ７０スコアに達する確率で表された臨床的応答は、体重が重い患者よりも体重が軽い小児のほうが低いことが観察された。４週ごと１２週間のＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇの治療後：体重＜３０ｋｇの患者の８８％対体重≧３０ｋｇの患者の１００％がｐｃＪＩＡ５０スコアに達した（図１９Ａ）；体重＜３０ｋｇの患者の３８％対体重≧３０ｋｇの患者の８０％がｐｃＪＩＡ７０スコアに達した（図１９Ｂ）。
ＪＩＡ ＡＣＲ応答率のこの顕著な差異は、体重が軽い患者、特に約３０ｋｇ未満の患者では、ＴＣＺに対する全身的曝露（ＡＵＣ４週）が低いという目視での傾向と関連している。これに対し、体重が３０ｋｇを上回る患者では、曝露は多かれ少なかれ体重とは無関係と考えられた（図２０Ａ）。
ＭＲＡ３１８ ＴＣＺのＴＣＺのＰＫは、パラレル一次（線形ＣＬ）とMichaelis-Menten排出（非線形又は濃度依存性ＣＬ）動態を有する２-コンパートメント排出モデルで記述された。４週ごとに投与された用量８ｍｇ／ｋｇについては、非線形ＣＬのＡＵＣに対する貢献度は小さく、Ｃｍａｘに対する関連の影響はなかった。ＴＣＺのＰＫに対する最も顕著な濃度依存性ＣＬコンポーネントの影響は、Ｃｍｉｎに観察された。Ｃｍｉｎ値は、非線形ＣＬコンポーネントの平均ＫＭ値に近かった。従って、Ｃｍｉｎ値は、血清ＴＣＺ濃度の小さい変化が非線形ＣＬの比較的大きい変化をもたらす濃度範囲にあった。
図２４Ａ－Ｄは、１２週間の治療中の経時ＰＫ、ｓＩＬ-６Ｒ、ＣＲＰ及びＥＳＲプロフィールを示す。ｓＩＬ-６Ｒ濃度は経時的に増加し、第１２週で安定状態に達した（図２４Ｂ）。ＣＲＰ濃度は、次回投与までの間変動し、次回投与前に上昇した（図２４Ｃ）。ＥＳＲは第４週までに減少し、第８週以後は低レベルを維持した（図２４Ｄ）。ＰＫ－ＰＤ関係の分析で血清ＴＣＺ濃度が（１μｇ／ｍＬ）かそれよりも高いとき、ＣＲＰ及びＥＳＲは低く、ｓＩＬ-６Ｒ飽和度は高いことが示された。
ＭＲＡ３１８ＪＰ試験において、ｐｃＪＩＡ患者へのＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ投与後、第４、８、１２週での次回輸液の前に、約３５から３９％の患者のＴＣＺ Ｃｍｉｎは＜１μｇ／ｍＬであった（表１０）。ＭＲＡ３１８ＪＰの小児のほとんどが第１２週でＡＣＲ３０の評価項目に達したが、ＣｍｉｎのＴＣＺ濃度が測定不能の小児は測定可能な小児と比べてＪＩＡ ＡＣＲ７０達成率がはるかに低いと考えられた（２５％対７３％）。ＣｍｉｎのＴＣＺが測定不能であり、最良の奏功性が得られない小児の大多数は、体重が軽かった（＜３０ｋｇ）。
Figure 2023036669000011
集団ＰＫ解析はＭＲＡ３１８ＪＰのデータ及びＷＡ１９９７７（患者数１１７人）の暫定ＰＫデータに基づき行った。ＮＰ２２６２３試験では、１６２ｍｇのＴＣＺを全２９人の成人ＲＡ患者にＱＷ又はＱ２Ｗで１２週間投与した。ＮＰ２２６２３のＰＫデータの実験的モデリングにより、ＲＡ患者の皮下吸収ＰＫパラメーター（吸収速度定数Ｋａ及びバイオアベイラビリティＦ）を得た。これらの吸収ＰＫパラメーターが小児ｐｃＪＩＡ患者の吸収ＰＫパラメーターと同様であり、ＷＡ１９９７７試験の排出ＰＫパラメーターは投与経路とは無関係であるという前提の下で、定常状態までの反復投与後のｐｃＪＩＡ患者＜３０ｋｇと≧３０ｋｇのＰＫ曝露をシミュレートした。シミュレートしたＩＶとＳＣ投与のＰＫプロフィールをそれぞれ図２１Ａと２１Ｂに示す。定常状態での４週間の投与間隔の間のＩＶとＳＣ投与後のＴＣＺ濃度は、およそ同等であると考えられた。ＴＣＺ曝露パラメーター（ＡＵＣ４週、Ｃｍｉｎ及びＣｍａｘ）をシミュレートしたモデルを表１１に示す。ＢＷ＜３０ｋｇとＢＷ≧３０ｋｇの両方の患者のＳＣ用量１６２ｍｇ Ｑ２Ｗは、ＷＡ１９９７７試験に匹敵するＡＵＣ４週の産生に適切であると考えられた（表１１）。従って、第１群の全患者に計画されるＳＣ用量は、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗである。
Figure 2023036669000012
従って、ＴＣＺ１６２ｍｇをｐｃＪＩＡ患者（Ｎ＝２４）に２週ごとに（Ｑ２Ｗ）皮下投与する。治療期間は１４週間である。治療期間中、安定なＮＳＡＩＤとＭＴＸを１４週間の試験の間中変更なしで継続する。安全上の理由以外でコルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ又はメトトレキサートを減量できない。ＰＫ、ＰＤ、有効性のパラメーターを予定した時点で評価する。フォローアップ来院を最後のＳＣ投与後４週間と８週間で実施する。
抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）は、１６２ｍｇ用量で２週ごとに（Ｑ２Ｗ）ＳＱ投与で、例えば１４週まで、ｐｃＪＩＡ患者に投与したとき有効であると予測された。
実施例８
全身性硬化症にＳＱ投与される抗ＩＬ-６Ｒ抗体
これは、全身性硬化症（ＳＳｃ）患者の第２／３相、多施設協同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、２アーム、並行群間試験である。ヒアルロニダーゼを含まずＴＣＺ１８０ｍｇ／ｍＬを含むＴＣＺ製剤（実施例４の表２参照）をこの試験のＳＳｃ患者に皮下投与する。一次評価項目の修正Ｒｏｄｎａｎスキンスコア（ｍＲＳＳ）における第２４週でのベースラインからの変化を第２４週で評価する。４８週間の盲検期間に続いて４８週間の非盲検期間がある。
患者は１：１の比率で無作為化され、１６２ｍｇのＳＣ ＴＣＺを毎週（ＱＷ）（Ａ群）またはＳＣプラセボをＱＷ（Ｂ群）のいずれかを４８週間受ける。全患者が第２４週に達すると一次分析を行う。
第４８週から、全患者はＴＣＺ１６２ｍｇ皮下ＱＷの非盲検治療を受け、プラセボ注射を受ける患者はいない。
有効性パラメーターは、ベースラインから第９６週まで、評価スケジュールに記載のとおりに評価される。
標的集団
以下の条件を満たす患者を登録する：
試験プロトコールの要件を遵守し、インフォームドコンセントを文書で提出する能力及び意思がある
アメリカリウマチ学会診断基準（１９８０）に従いＳＳｃと診断されている
疾患期間≦６０か月（最初の非リウマチ性現象の出現時からの時間として定義される）
ベースライン時の年齢≧１８歳
スクリーニング来院時、≧１５かつ≦４０のｍＲＳＳユニット
以下の場所のうち１の非病変皮膚：
大腿部前側の中央部位
臍から直接２インチの範囲を除く臍より下の下腹部
上腕外側部分（介護者が患者に注射する場合）
基準Ａと基準Ｂのそれぞれ少なくとも１に定義される活動性疾患：
スクリーニング時の基準Ａ
過去１～６か月以内の前回来院時と比べスクリーニング時のｍＲＳＳユニットの増加が≧３
過去１～６か月以内の前回来院時と比べスクリーニング時に≧２のｍＲＳＳユニットを有する１新規身体領域の病変
過去１～６か月以内の前回来院時と比べスクリーニング時に≧１のｍＲＳＳユニットを有する２新規身体領域の病変
ｍＲＳＳを用いた上記基準に記載の皮膚硬化の進行と一致する、過去１～６か月以内の前回来院時と比べスクリーニング時の皮膚硬化悪化の別の記述
スクリーニング時の１または複数のＴＦＲの存在
スクリーニング時の基準Ｂ
高感受性Ｃ反応性タンパク質≧１ｍｇ／ｄＬ
赤血球沈降速度≧２８ｍｍ／ｈｒ
血小板数（≧３３０×１０３／μＬ）
経口コルチコステロイド（≦１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物）の治療は、患者がベースライン時を含む≧２週間前から安定用量レジメンにある場合は許可される。
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の治療は、患者がベースライン時を含む≧２週間前から安定用量レジメンにある場合は許可される。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、タンパク質ポンプ阻害剤及び／又は血管拡張剤は、患者がベースライン時を含む≧４週間前から安定用量にある場合は許可される。
妊娠の可能性のある女性患者の場合は、スクリーニング時及びベースライン来院時に妊娠検査が陰性でなければならない。
有効性の結果測定
一次有効性評価項目は、ベースラインから第２４週までの修正Ｒｏｄｎａｎスキンスコア（ｍＲＳＳ）の変化である。皮膚硬化は触診で評価され、１７箇所でゼロ（正常）から３（重篤な皮膚硬化）までスコア付けされる。スコア総数は、個人の０～５１ユニットの１７身体領域（例えば顔、手、指、腕の近位部及び遠位部、胸部、腹部；脚の近位領域及び遠位領域、足）の合計皮膚スコアである。この手法はＳＳｃ患者に対し妥当とされている。
この試験の二次有効性評価項目は、以下のとおりである：
強皮症の健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＳＨＡＱ－ＤＩ）スコアのベースラインから第２４週と第４８週の変化
ベースラインで関節に病変のある患者の、ベースラインから第２４週と第４８週の２８圧痛関節数（ＴＪＣ）の変化
医師による全般的評価のベースラインから第２４週と第４８週の変化
慢性疾患療法の機能評価－疲労（ＦＡＣＩＴ）－疲労スコアのベースラインから第２４週と第４８週の変化
掻痒５次元痒みスケール（Pruritus 5-D Itch Scale）のベースラインから第２４週と第４８週の変化
ｍＲＳＳのベースラインから第４８週の変化
ｍＲＳＳのベースラインから第４８週の変化が第２４週の変化と同じかそれを上回る患者の割合
本明細書に開示の皮下投与されるＴＣＺは、開示のとおり、プラセボ療法の患者と比べて皮膚硬化症を改善し、身体機能を改善し、及び／又は治療を受けたＳＳｃ患者の臓器破壊の進行を遅滞させると予測される。例えば、ＴＣＺは一次有効性評価項目（第２４週でｍＲＳＳの変化）及び／又は任意１または複数の二次評価項目を達成しよう。
実施例９
巨細胞性動脈炎にＳＱ投与される抗ＩＬ-６Ｒ抗体
この実施例は、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）治療のために皮下投与される抗ＩＬ-６Ｒ抗体（ＴＣＺ）の使用について記載する。実施例４の表２に記載のヒアルロニダーゼを含まずＴＣＺ１８０ｍｇ／ｍＬを含むＴＣＺ製剤を使用してＧＣＡ患者（新規発症又は難治性ＧＣＡ）を治療する。
ＧＣＡ患者の治療プロトコールを図２２に示す。計画された試験は、ＧＣＡと診断された患者の多施設協同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。患者は、新規発症または難治性（すなわち、過去のコルチコステロイド（ＣＳ）治療への応答が不十分だったＧＦＣＡ患者）のいずれかでありうる。一次評価項目は、９か月目でＣＳフリーの寛解が維持されていることになる。寛解は兆候や症状のない、急性期応答の正常化と定義される。維持されるとは、寛解誘発後の再燃なしと定義される。９か月目で一次評価項目を達成する患者は、３か月以内の寛解を得、少なくとも６か月間は寛解を維持しており、ＣＳの減量が可能であろう。９か月目の二次評価項目として、臨床的寛解からＧＣＡ疾患再燃までの時間、累積ＣＳ用量、クオリティオブライフ及び急性期反応物とヘモグロビンの変化が挙げられる。
２用量の皮下投与ＴＣＺを使用する：
毎週（ｑｗ）１６２ｍｇ；及び
隔週（ｑ２ｗ）１６２ｍｇ。
患者は２：１：１の比率（１００：５０：５０）で無作為化され、１６２ｍｇのＳＣ ＴＣＺ ｑｗ、１６２ｍｇのＳＣ ＴＣＺ ｑ２ｗ又はＳＣプラセボのいずれかを二重盲検法で９か月間受ける。加えて、全患者は背景ＣＳ治療を受け、６か月に渡りＣＳ減量レジメンに従う（表１２参照）。難治性被験者は、その疾患を過去にコントロールした用量よりも１０ｍｇ多い用量で試験に参加し、試験参加時のプレドニゾンの用量から定められるグルココルチコイド減量の試みを継続する。再燃がなければ、このスケジュールの結果グルココルチコイド用量は４か月後に５ｍｇを下回り、６か月後にはグルココルチコイドは使用されないであろう。
Figure 2023036669000013
９か月目、全患者は試験パート２（非盲検の延長）に参加しうる。一次評価項目を満たす患者は皮下注射の中止を要請され、応答の維持についてフォローされる。一次評価項目を満たさない患者は、試験責任医師指導の非盲検ＴＣＺを含みうる治療へのエスケープの選択肢がある。非盲検延長の目的は、ＧＣＡにおけるＴＣＺの経過の長期的安全性及び有効性を記述し、ＴＣＺの長期的ステロイド節約効果及びＣＳ関連有害事象の観点から続発症を記述し、９か月を超えてＴＣＺ治療を維持するのに必要と思われる要件を記述することである。
この試験の標的集団は、ＧＣＡ成人患者である。新規発症及び再発／難治性ＧＣＡ患者が適格であろう。
ＧＣＡの診断は以下の基準に従う：
ウェスターグリーン赤血球沈降速度（ＥＳＲ）＞４０ｍｍ／時間
ＧＣＡの明白な頭蓋の症状（新規発症の局所性頭痛、頭皮又は側頭部動脈の圧痛、虚血関連の失明又は他の理由では説明できない咀嚼に伴う口または顎の痛み）
以下のうち少なくとも１つ：
ＧＣＡの特徴を示す側頭部動脈の生検
朝の炎症性のこわばりに関連する肩帯及び又は腰帯の痛みとして定義されるリウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）の症状
磁気共鳴血管造影法（ＭＲＡ）、コンピューター断層血管造影法（ＣＴＡ）又は陽電子放出断層撮影－コンピューター断層血管造影法（ＰＥＴ－ＣＴＡ）などの血管造影又は断面撮像研究による大血管の血管炎の証拠
新規発症又は難治性ＧＣＡは以下の基準に従い分類される。
新規発症：ベースライン来院から４週間以内の活動性ＧＣＡ診断（臨床的兆候又は症状及びＥＳＲ＞４０ｍｍ／ｈｒ）（ベースライン来院時のＣＳ開始（CS initiated）又は活動性疾患の活性に関わらず）
難治性：ベースライン来院の＞４週間に診断され、ＣＳ治療に関わらずベースライン４週以内の活動性ＧＣＡ(臨床的兆候又は症状及びＥＳＲ＞４０ｍｍ／ｈｒ）
本明細書に開示の皮下投与ＴＣＺは、例えばＧＣＡの兆候及び症状の低減、臨床的寛解の維持及び／又はＧＣＡ患者に使用するコルチコステロイドの低減または中止など、効果的にＧＣＡを治療することが予測される。

Claims (52)

  1. 患者のＩＬ-６媒介疾患を治療する方法であって、該患者に抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を皮下投与することを含み、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は１用量あたり１６２ｍｇの固定用量として投与される方法。
  2. 固定用量が毎週又は２週ごとに投与される、請求項１に記載の方法。
  3. ＩＬ-６媒介疾患が関節リウマチ（ＲＡ）、若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）、乾癬性関節炎及びキャッスルマン病からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
  4. ＩＬ-６媒介疾患が関節リウマチ（ＲＡ）である、請求項１に記載の方法。
  5. ＲＡ患者が不十分なＤＭＡＲＤレスポンダーである、請求項４に記載の方法。
  6. ＲＡ患者が不十分なＴＮＦ阻害剤レスポンダーである、請求項４に記載の方法。
  7. ＲＡ患者がメトトレキサート（ＭＴＸ）未使用であるか又はＭＴＸを中断している、請求項４に記載の方法。
  8. ＩＬ-６媒介疾患を治療する１または複数の追加の薬物を患者にさらに投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  9. 追加の薬物が免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド及び共刺激修飾因子からなる群より選ばれる、請求項８に記載の方法。
  10. 追加の薬物が非生物学的ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドからなる群より選ばれる、請求項９に記載の方法。
  11. 抗ＩＬ-６Ｒ抗体がトシリズマブである、請求項１に記載の方法。
  12. 患者の関節リウマチを治療する方法であって、該患者にトシリズマブを皮下投与することを含み、トシリズマブは毎週又は２週ごとに１用量あたり１６２ｍｇの固定用量として投与される方法。
  13. 関節リウマチを治療する１または複数の追加の薬物を投与することをさらに含み、該追加の薬物は非生物学的ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドからなる群より選ばれる、請求項１２に記載の方法。
  14. 皮下投与デバイスを備える製造品であって、患者に固定用量の抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を送達し、固定用量は１６２ｍｇ、３２４ｍｇおよび６４８ｍｇの抗ＩＬ-６Ｒ抗体からなる群より選ばれる製造品。
  15. 抗ＩＬ-６Ｒ抗体がトシリズマブである、請求項１４に記載の製造品。
  16. デバイス内の抗体濃度が約１５０から２００ｍｇ／ｍＬである、請求項１４に記載の製造品。
  17. 関節リウマチ患者の構造的関節破壊の進行を抑制する方法であって、該患者に固定用量１６２ｍｇの抗ＩＬ-６Ｒ抗体を２週ごとに皮下投与することを含み、第２４週及び第４８週に構造的関節破壊が抑制されていることが判明する方法。
  18. 抗ＩＬ-６Ｒ抗体を約１００ｍｇ／ｍＬから約３００ｍｇ／ｍＬの量で、及びヒアルロニダーゼ酵素を約１，４００から約１，６００Ｕ／ｍＬの量で含む薬学的組成物。
  19. バッファーをさらに含み、該バッファーはｐＨ５．５から６．５のヒスチジンである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. １または複数の安定剤をさらに含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  21. １または複数の安定剤がメチオニン、アルギニン及びポリソルベートを含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  22. 抗ＩＬ-６Ｒ抗体の濃度が１８０ｍｇ／ｍＬであり、ヒアルロニダーゼ酵素の濃度が１，５００Ｕ／ｍＬである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  23. 患者のＩＬ-６媒介疾患を治療する方法であって、請求項１８の薬学的組成物を該患者に皮下投与することを含み、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は１用量あたり３２４ｍｇまたは１用量あたり６４８ｍｇの固定用量として投与される方法。
  24. 固定用量が４週ごと又は１か月に一回投与される、請求項２３に記載の方法。
  25. 患者のＩＬ-６媒介疾患を治療する方法であって、抗ＩＬ-６Ｒ抗体とヒアルロニダーゼ酵素を該患者に皮下投与することを含み、抗ＩＬ-６Ｒ抗体は１用量あたり３２４ｍｇまたは１用量あたり６４８ｍｇの固定用量として投与される方法。
  26. ヒアルロニダーゼが組換えヒトＰＨ２０（ｒＨｕＰＨ２０）である、請求項２５に記載の方法。
  27. ｒＨｕＰＨ２０が約２，７００Ｕ又は約５，４００ＵのｒＨｕＰＨ２０の用量で投与される、請求項２６に記載の方法。
  28. 抗ＩＬ-６Ｒ抗体とヒアルロニダーゼ酵素の両方を含む製剤が患者に投与される、請求項２５に記載の方法。
  29. 患者の若年性突発性関節炎（ＪＩＡ）を治療する方法であって、該ＪＩＡを治療するのに有効な量で抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を該患者に皮下投与することを含む方法。
  30. ＪＩＡが全身型ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）である、請求項２９に記載の方法。
  31. 患者の体重≧３０キログラムの場合は有効な量が毎週１６２ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
  32. 患者の体重＜３０キログラムの場合は有効な量が１０日ごと１６２ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
  33. ＪＩＡが多関節型若年性突発性関節炎（ｐｃＪＩＡ）である、請求項２９に記載の方法。
  34. 有効量が２週ごと１６２ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
  35. 抗ＩＬ-６Ｒ抗体がトシリズマブである、請求項２９に記載の方法。
  36. 患者の線維性疾患を治療する方法であって、該線維性疾患を治療するのに有効な量で抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を該患者に皮下投与することを含む方法。
  37. 線維性疾患が全身性硬化症である、請求項３６に記載の方法。
  38. 有効な量がプラセボと比べて皮膚硬化症を改善し、身体機能を改善し、及び／又は臓器破壊を遅滞させる、請求項３７に記載の方法。
  39. 皮膚硬化症の改善が修正Ｒｏｄｎａｎスキンスコア（ｍＲＳＳ）により評価される、請求項３８に記載の方法。
  40. 身体機能の改善が強皮症の健康評価質問票を用いた機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）により評価される、請求項３８に記載の方法。
  41. 抗体が１用量あたり１６２ｍｇの固定用量として投与される、請求項３６に記載の方法。
  42. 固定用量が毎週又は２週ごとに投与される、請求項４１に記載の方法。
  43. 抗ＩＬ-６Ｒ抗体がトシリズマブである、請求項３６に記載の方法。
  44. 患者の巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）を治療する方法であって、該ＧＣＡを治療するのに有効な量で抗ＩＬ-６受容体（ＩＬ-６Ｒ）抗体を該患者に皮下投与することを含む方法。
  45. 抗体が１用量あたり１６２ｍｇの固定用量として投与される、請求項４４に記載の方法。
  46. 固定用量が毎週投与される、請求項４５に記載の方法。
  47. 固定用量が２週ごと投与される、請求項４５に記載の方法。
  48. 抗ＩＬ-６Ｒ抗体がトシリズマブである、請求項４４に記載の方法。
  49. コルチコステロイドの初回コースを患者に投与することをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
  50. 有効な量が、患者において、ＧＣＡの兆候及び症状を低減し、臨床的寛解を維持し、及び／又はコルチコステロイド使用を減量または中止する、請求項４４に記載の方法。
  51. ＧＣＡが新規発症ＧＣＡである、請求項４４に記載の方法。
  52. ＧＣＡが難治性ＧＣＡである、請求項４４に記載の方法。
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