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JP2011528375A - 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト - Google Patents

胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は、新規のグアニル酸シクラーゼ−Ｃアゴニストペプチドと、胃腸障害、炎症、または癌（例えば、消化器癌）を含めたヒト疾患の治療における、その使用とを提供する。このペプチドは、単独で、またはｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤と併用して投与することができる。胃腸障害は、過敏性腸症候群、便秘、または過剰酸性度などとして分類することができる。胃腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患または他のＧＩ状態、ならびに癌として分類することができる。

Description

（関連出願）
本願は、２００８年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／０５８，８９２号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、ｃＧＭＰの細胞内産生を増強するための手段としてのグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）アゴニストの治療用途に関する。このアゴニストは、特に胃腸管および肺の炎症、癌、および他の障害を予防または治療するために、単独で、またはｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの阻害剤と組み合わせて使用することができる。
（発明の背景）
ウログアニリン、グアニリン、および細菌性ＳＴペプチドは、グアニル酸シクラーゼ受容体に結合し、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の細胞内産生を刺激する、構造的に関連したペプチドである（１〜６）。これは、腸管に沿って並ぶ腸細胞から塩化物を流出させるための頂端膜チャネルである嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の活性化をもたらす（１〜６）。ＣＦＴＲが活性化され、引き続いて塩化物の経上皮分泌が増強されると、腸管腔中へのナトリウムおよび水の分泌が刺激される。したがって、ＣＦＴＲ活性のパラクリン制御因子として機能を果たすことによって、ｃＧＭＰ受容体アゴニストは、ＧＩ管における流体および電解質輸送を調節する（１〜６；米国特許第５，４８９，６７０号）。したがって、ＣＦＴＲのｃＧＭＰによって媒介される活性化、および下流のシグナル伝達は、消化管生理機能の通常の機能において重要な役割を果たす。したがって、このプロセスにおけるいずれの異常性も、胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、過剰酸性度、および癌に潜在的に導く場合がある（２５、２６）。
上皮再生プロセスは、管腔のＧＩ細胞の増殖、遊走、分化、老化、および最終的な喪失を伴う（７、８）。ＧＩ粘膜は、上皮細胞の増殖指数に基づいて３つの異なるゾーンに分けることができる。これらのゾーンの１つである増殖ゾーンは、新しい細胞の一定の供給源を提供することに関与する未分化幹細胞からなる。幹細胞は、管腔に向かって上方に遊走し排出される。これらが遊走するに従い、該細胞は、その分裂する能力を失い、ＧＩ粘膜の特殊な機能を実施するために分化した状態になる（９）。ＧＩ粘膜の再生は非常に急速であり、２４〜４８時間の期間内に完全な代謝回転が起こる（９）。このプロセスの間に、突然変異した望まれない細胞が、新しい細胞で埋め合わされる。したがって、ＧＩ粘膜の恒常性は、増殖速度とアポトーシス速度の平衡を絶え間なく維持することによって調節される（８）。
消化管上皮における細胞増殖およびアポトーシスの速度は、多種多様な異なる状況において、例えば、生理的刺激、例えば、加齢、炎症シグナル、ホルモン、ペプチド、成長因子、化学物質、および食習慣に応答して、増加することも減少することもある。さらに、増殖速度の上昇には、代謝回転時間の低減および増殖ゾーンの拡大がしばしば伴う（１０）。増殖指数は、潰瘍性大腸炎および他のＧＩ障害の病理学的な場合においてはるかに高いことが観察されている（１１）。したがって、腸の過形成は、胃腸炎症および発癌の主要な促進因子である。
腸液およびイオン分泌のモジュレーターとしてのウログアニリンおよびグアニリンの役割に加えて、これらのペプチドは、ＧＩ粘膜に沿って並ぶ細胞における増殖とアポトーシスの平衡を維持することによって、ＧＩ粘膜の連続的な再生に関与することもできる。したがって、ウログアニリンおよび／またはグアニリンの産生の低減によるこの再生プロセスのいかなる崩壊も、ＧＩ炎症および癌に導き得る（２５、２６）。このことは、ＷＯ０１／２５２６６において以前に公開されたデータと一致し、これは、ウログアニリンの活性ドメインを有するペプチドは、結腸におけるポリープ発生の阻害剤として機能することができ、結腸癌を治療せしめることができることを示している。しかし、最近のデータは、ウログアニリンは、ＧＣ−Ｃ受容体と異なる、現在公知でない受容体にも結合することも示している（３，４）。このグアニル酸シクラーゼ受容体を欠いているノックアウトマウスは、腸においてＳＴペプチドに対する耐性を示すが、ウログアニリンおよびＳＴペプチドの効果は、インビボで腎臓において妨害されない（３）。これらの結果は、グアニリンによって誘導される膜脱分極は、チロシンキナーゼ阻害剤であるゲニステインによって遮断される一方で、ウログアニリンによって誘導される過分極は起こらないという事実によってさらに支持された（１２、１３）。したがって、ウログアニリンおよびその類似体の抗結腸癌および抗炎症活性は、これらの受容体の１つまたは両方に結合することによって媒介されるかどうかは明らかでない。
炎症性腸疾患は、腸が、赤く腫れた組織を特徴とする炎症した状態になる障害の群に与えられる一般的な名称である。胃腸（ＧＩ）炎症は、慢性状態となる場合があり、ＧＩ癌に至ることが多い（１４）。そのような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の例には、クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）が含まれる。１，０００，０００人もの多くのアメリカ人がＩＢＤに苦しんでおり、男性および女性の患者は等しく冒されているとみられることが推定されている。ほとんどの場合は、３０歳になる前に診断されるが、この疾患は、生涯のうちで６０代の１０年間、７０代の１０年間、およびそれより後の１０年間においても起こり得る。
クローン病は、回腸および結腸に主に作用するが、ＧＩ管の他のセクションでも起こり得る深刻な炎症疾患である一方で、ＵＣはもっぱら、大腸である結腸の炎症疾患である（１５）。腸のすべての層が関わり、患部の腸の部分同士の間に通常の健康な腸が存在し得るクローン病と異なり、ＵＣは、結腸の最内側のライニング（粘膜）のみに連続的な様式で影響する（１６）。ＧＩ管のどの部分が関わっているかに応じて、クローン病は、回腸炎、限局性腸炎、大腸炎などと呼ばれる場合がある。クローン病およびＵＣは、ＧＩ管の運動性障害である痙攣性結腸または過敏性腸症候群と異なる。
ＩＢＤの正確な原因は公知でないが、ＧＩ粘膜の連続的な再生プロセスの崩壊が疾患に関与し得ると考えられている（１７、１８）。ＧＩライニングの再生プロセスは、連続的な増殖および望まれない損傷細胞の埋め合わせを伴う効率的で動的なプロセスである。ＧＩ粘膜に沿って並ぶ細胞の増殖速度は非常に速く、造血系に次いで２番目である。したがって、増殖とアポトーシスの平衡は、ＧＩ粘膜の恒常性維持にとって重要である（１９、２０）。
患者におけるＧＩ上皮細胞の高増殖性指標は、ＩＢＤ患者における結腸癌のより高い発生率と関連し得る。したがって、ＧＣ−Ｃアゴニストは、ＩＢＤの結腸癌の発症への開始を遅らせるために有用であり得る。ＰＤＥ阻害剤を有するＧＣ−Ｃアゴニストの組み合わせは、ＩＢＤおよび結腸癌の処置において特により有用であり得る。
壊死性腸炎（ＮＥＣ）は、１５００グラム未満の体重で生まれた未熟児の１０％を苦しめる、胃腸管の破壊的な炎症状態である。現代の医学の進歩にもかかわらず、病因ははっきりしておらず、罹患率および死亡率は容認しがたいほど高く、罹患した乳児の１０〜３０％もの多くが、この疾患で死亡している。病態生理の理解は不完全であるが、未熟、処方栄養、腸虚血、および細菌集落形成が、重要なリスク要因であることが公知である。これらのリスク要因は、炎症性応答の活性化を開始し、これは、腸ネクローシス、いくつかの場合では、多臓器機能不全症候群、および死亡に最終的に導くことが示されている。この最終的な共通の経路の一因となり得る複数の炎症性メディエーターが同定されている。ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＩＬ−１０、ならびに一酸化窒素、酸素フリーラジカル、および多数の他のものを含めたいくつかの炎症性分子および抗炎症性分子が、動物モデルにおいて、ヒトにおいて、およびインビトロで詳細に研究されている。以前に本発明者らは、ＳＰ−３０４は、炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、およびＴＮＦ−ａのダウンレギュレーションをおそらく介して、マウス大腸炎の実験モデルにおいてＧＩ炎症を回復させることを報告した（Ｓｈａｉｌｕｂｈａｉら、２００７年および２００８年）。したがって、ＧＣ＿Ｃアゴニスト、例えば、ウログアニリン、グアニリン、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシンＳＴペプチド、およびこれらの類似体を、ＮＥＣを予防、制御、および治療するのに使用することができる。ＧＣ−Ｃアゴニストを飲料水または母乳中で投与することによって、新生児（ｎｅｗｂｏｒｎｅ ｂａｂｉｅｓ）におけるＮＥＣを治療することができる。
ＧＩ恒常性は、腸粘膜に沿って並ぶ上皮細胞の増殖およびプログラム細胞死（アポトーシス）の両方に依存する。したがって、細胞は、消化管の絨毛から管腔へと連続して失われ、陰窩中の細胞の増殖、その後の絨毛への上方移動によって実質的に等しい速度で補充される。細胞死の制御は、少なくとも同様に、細胞数および増殖指数の重要な制御因子であることがますます明らかになっている（１９、２０）。アポトーシス速度の低減は、異常成長、炎症、および腫瘍性形質転換と関連することが多い。したがって、増殖の減少および／または細胞死の増加はともに、細胞数を低減することができ、一方、増殖の増大および／または細胞死の低減は、腸組織の増殖指数を増大させる場合があり（２０）、これにより、ＧＩ炎症疾患および癌に至る場合がある。
ウログアニリンおよびグアニリンペプチドも、細胞のイオンフラックスを制御することによってアポトーシスを促進するようにみえる。アポトーシスの変化は、転移性表現型への腫瘍進行に関連している。原発性の胃腸（ＧＩ）癌は、小腸、結腸、および直腸に限られているが、これは、骨、リンパ節、肝臓、肺、腹膜、卵巣、および脳などの部位に転移および蔓延する場合がある。Ｋ＋の流出およびＣａ＋＋の流入を増強することによって、ウログアニリンおよび関連ペプチドは、形質転換細胞の死を促進し、転移を阻害することができる。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および慢性特発性便秘症は、かなりの腸の不快感および困難を引き起こす場合のある病理学的状態であるが、潰瘍性大腸炎およびクローン病などのＩＢＤ疾患と異なり、ＩＢＳは、腸組織において深刻な炎症または変化を引き起こさないので、結腸直腸癌のリスクを増大させるとは考えられていない。過去において、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、完全に別個の障害とみなされていた。現在では、たとえ低い程度であってもＩＢＳにおける炎症の記述、およびＩＢＳとセリアック病の間の症状の重なりの記述によって、この主張は疑問となっている。急性細菌性胃腸炎は、感染後過敏性腸症候群を引き続いて発症することに対する、これまで同定された最も強いリスク要因である。臨床的なリスク要因には、急性疾病が長引くこと、および嘔吐がないことが含まれる。炎症刺激に対する遺伝的に決定される感受性も、過敏性腸症候群のリスク要因となり得る。基本的な病態生理は、腸透過性の増大および低い程度の炎症、ならびに運動性の変化および内臓の敏感性を示す（２７）。セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン［５−ＨＴ］）は、消化管機能の重要なモジュレーターであり、ＩＢＳの病態生理において主要な役割を果たすことが公知である。５−ＨＴの活性は、ｃＧＭＰによって調節されることが示されている（２８）。したがって、この知見ならびにｃＧＭＰの他の作用に基づいて、本発明者らは、ＧＣ−Ｃアゴニストは、ＩＢＳの治療において有用となると考えている。
西洋社会における炎症状態の有病率、および炎症性組織、特に腸組織から癌病変部を発生させる付随的なリスクを考慮すると、特に胃腸管の炎症状態についての治療選択肢を改善する必要がある。
（発明の要旨）
本発明は、グアニル酸シクラーゼ受容体のアゴニストの開発に基づく。このアゴニストは、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリン（ｌｙｍｐｈｏｇｕａｎｙｌｉｎ）、およびＳＴペプチドの類似体であり、優れた特性、例えば、カルボキシペプチダーゼによる、および／または刺激された（ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ）ヒト腸液およびヒト胃液中に存在する他のタンパク質分解酵素によるＮ末端およびＣ末端での分解に対する高い耐性を有する。
本発明のペプチドは、ｃＧＭＰの細胞内濃度の増強に応答する任意の状態を治療するのに使用することができる。ｃＧＭＰの細胞内濃度は、ｃＧＭＰの細胞内産生を増強することによって、かつ／またはｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるその分解を阻害することによって増大させることができる。治療または予防することができる特定の状態の中では、胃腸障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満症である。胃腸（Ｇａｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）障害として、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（ＧＩ管中の高い酸性度）、便秘（例えば、薬剤、例えば、オピオイド、骨関節炎薬、骨粗鬆症薬の使用に関連する便秘、術後の（ｐｏｓｔ ｓｕｒｉｇｉｃａｌ）便秘、神経障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、膵臓の炎症（例えば、膵炎（ｐａｎｃｒｅａｔｉｓ））、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および線維症が含まれる。癌として、転移（ｍｅｔａｔａｓｅｓ）を含めた組織および臓器の発癌、例えば、消化器癌、（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、胆嚢癌、もしくは結腸癌）；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、黒色腫）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌もしくは腎癌）；血液癌（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺癌などが挙げられる。心障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症（ｔｒａｃｈｅａ ｃａｒｄｉａ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、高コレステロール、または高トリグリセリド（ｔｒｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）が含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含まれる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストは、肝移植患者において肝臓再生を促進するのにも有用となり得る。眼障害として、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性症、涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。
一態様では、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩで示されたアミノ酸配列、および表Ｉ〜ＩＶで列挙されたアミノ酸配列（すなわち、配列番号１〜１３８）から本質的になるペプチド、およびこれらのペプチドを含有する治療組成物を対象とする。用語「から本質的になる」は、列挙した配列識別番号と同一であり、構造または機能の観点から実質的に異ならない他の配列と同一であるペプチドを含む。本願の目的に関して、ペプチドの構造が、式Ｉ〜ＩＩＩで示され、かつ表Ｉ〜ＩＶで列挙されたペプチドから３個超のアミノ酸によって変化する場合、または細胞のｃＧＭＰ産生の活性化が、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリンなどの対照ペプチドと比較して５０％超低減される場合、ペプチドは実質的に異なる。好ましくは、実質的に類似のペプチドは、２個以下のアミノ酸によって異なるべきであり、ｃＧＭＰ産生の活性化に関して約２５％超異なるべきでない。本ペプチド配列は、長さで少なくとも１２個のアミノ酸残基、好ましくは１２個と２６個の間のアミノ酸を含む。
ペプチドは、１つまたは複数の医薬として許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に、単位用量形態での医薬組成物中にあってもよい。用語「単位用量形態」は、単一の薬物送達実体、例えば、錠剤、カプセル、溶液、または吸入製剤を指す。存在するペプチドの量は、患者に投与されたとき、正の治療効果を有するのに十分であるべきである（一般に、１００μｇと３ｇの間）。「正の治療効果」を構成するものは、治療されている特定の状態に依存し、当業者によって容易に認識される、状態の任意の有意な改善を含む。例えば、正の治療効果は、炎症の低減、ポリープまたは腫瘍の縮小、転移性病変部の低減などを構成することができる。
さらに別の態様では、本発明は、前記グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストと同時または順次に、有効用量のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）阻害剤を前記患者に投与する工程を提供する。ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として、例えば、スリンダクスルホン（ｓｕｌｄｉｎａｃ ｓｕｌｆｏｎｅ）、ザプリナスト、およびモタピゾン、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎｉｆｉｌ）、およびシルデナフィルが挙げられる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストペプチドは、環状ヌクレオチドトランスポーターの阻害剤と組み合わせて使用することができる。
場合により、抗炎症剤も投与される。抗炎症剤には、例えば、ステロイド性抗炎症薬および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）が含まれる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなり、これらによって包含される。
（詳細な説明）
本発明は、グアニル酸シクラーゼ−Ｃ（ＧＣ−Ｃ）のアゴニストの開発に基づく。このアゴニストは、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリン、およびＳＴペプチドの類似体であり、優れた特性、例えば、カルボキシペプチダーゼから、および／または刺激されたヒト腸液（ＳＩＦ）および模擬ヒト胃液（ＳＧＦ）中に存在するものなどの他のタンパク質分解酵素によるＮ末端およびＣ末端での分解に対する高い耐性を有する。
ＧＣ−Ｃは、胃腸の上皮細胞を含めた様々な細胞上で発現され、かつ腎臓、肺、膵臓、下垂体、副腎、成長中の肝臓、心臓、ならびにオスおよびメスの生殖組織を含めた腸外組織で発現される（Ｖａａｎｄｒａｇｅｒ ２００２年Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２３０巻：７３〜８３頁に概説されている）。ＧＣ−Ｃは、腸および腎臓における体液と電解質の平衡の重要な制御因子である。腸では、刺激されると、ＧＣ−Ｃは、腸上皮のｃＧＭＰの増加を引き起こす。ｃＧＭＰのこの増加は、水およびナトリウム吸収の減少ならびに塩化物およびカリウムイオン分泌の増大を引き起こし、腸液および電解質輸送の変化、ならびに腸の運動性の増大に至る。
本発明によるグアニル酸シクラーゼ（ｇｕａｌｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ）−Ｃアゴニストは、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩで表されるアミノ酸配列、ならびに下記の表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶでまとめられるアミノ酸配列を含む。本発明によるグアニル酸シクラーゼ−Ｃアゴニストは、「ＧＣＲＡペプチド」と本明細書で一括して呼ばれる。
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 本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）に結合し、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の細胞内産生を刺激する。場合により、ＧＣＲＡペプチドは、アポトーシスを誘導する。いくつかの態様では、ＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニスト（例えば、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリンおよびＳＴペプチド）ならびに／またはＳＰ−３０４より高いレベルで細胞内ｃＧＭＰ産生を刺激する。
ウログアニリンのアミノ酸配列は、Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ（配列番号１３９）である。
グアニリンのアミノ酸配列は、 Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（配列番号１４０）である。
リンホグアニリンのアミノ酸配列は、：Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ（配列番号１４１）である。
Ｅ．ｃｏｌｉ ＳＴペプチドのアミノ酸配列は、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ（配列番号１４２）である。
ＳＰ−３０４のアミノ酸配列は、Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｃｙｓ１２−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ（配列番号１４３）である。
例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニスト（ａｎｇｏｎｉｓｔｓ）および／またはＳＰ−３０４と比較して、５、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、またはそれを超えて、細胞内ｃＧＭＰを刺激する。用語の誘導される、および刺激されるは、本明細書全体にわたって互換的に使用される。本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４より安定である。より安定とは、ペプチドが、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４と比較して、模擬胃腸液および／または模擬腸液中で、より少なく、かつ／またはよりゆっくりと分解することを意味する。例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４と比較して、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％またはそれ未満で分解する。
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、例えば、胃腸障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満症を含めた多種多様な障害および状態の治療において治療的価値を有する。胃腸障害として、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、イレウス（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（ＧＩ管中の高い酸性度）、便秘（例えば、薬剤、例えば、オピオイド、骨関節炎薬、骨粗鬆症薬などの使用に関連する便秘、術後の便秘、神経障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎、膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および線維症が含まれる。癌として、転移を含めた組織および臓器の発癌、例えば、消化器癌、（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、胆嚢癌、もしくは結腸癌）；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、黒色腫）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌もしくは腎癌）；血液癌（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺癌などが挙げられる。心障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または高トリグリセリドが含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含まれる。眼障害として、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性症、涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）」は、任意の細胞型上のグアニル酸シクラーゼＣ受容体のクラスを指し、これに本発明のアゴニストペプチドまたは本明細書に記載される天然のアゴニストが結合する。本明細書で使用する場合、「腸のグアニル酸シクラーゼ受容体」は、ＧＩ粘膜に沿って並ぶ上皮細胞上にもっぱら見出される。ウログアニリン、グアニリン、およびＳＴペプチドは、これらの受容体に結合することが予期され、アポトーシスを誘導することができる。各アゴニストペプチドについての異なる受容体が存在し得る可能性は除外されない。したがって、この用語は、ＧＩ粘膜に沿って並ぶ上皮細胞上のグアニル酸シクラーゼ受容体のクラスを指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＧＣＲアゴニスト」は、腸のグアニル酸シクラーゼＣに結合し、体液および電解質輸送を刺激するペプチドおよび／または他の化合物を指すことを意味する。この用語は、ＧＣ−Ｃに結合し、体液および水分泌を刺激する断片およびプロペプチドも網羅する。
本明細書で使用する場合、用語「実質的に等価な」は、腸のグアニル酸シクラーゼ受容体に結合し、体液および電解質輸送を刺激するペプチドの能力を損なうことなく、ある特定の残基が欠失し、または他のアミノ酸と置換される場合がある結合ドメインのアミノ酸配列と等価なアミノ酸配列を有するペプチドを指すことを意味する。
担体（例えば、リン酸緩衝生理的食塩水またはＰＢＳ）および他の成分を、本発明の組成物に添加することは、十分に当技術分野の技術レベルの範囲内である。化合物に加えて、そのような組成物は、投与を促進し、かつ／または取込みを増強することが公知である医薬として許容可能な担体および他の成分を含有することができる。他の製剤、例えば、ミクロスフィア、ナノ粒子、リポソーム、および免疫学に基づくシステムも、本発明に従って使用することができる。他の例として、ポリマー（例えば、２０％ｗ／ｖのポリエチレングリコール）もしくはセルロースを含む製剤、または腸内製剤が挙げられる。
本発明は、いくつかの概念に基づく。第１の概念は、細胞増殖とアポトーシスの間の平衡を調節するｃＧＭＰに依存する機構が存在し、ウログアニリン／グアニリンの欠乏による、かつ／またはｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの活性化によるｃＧＭＰレベルの低減は、腫瘍性形質転換における初期の極めて重要なステップであるということである。第２の概念は、膜リン脂質からのアラキドン酸の放出は、炎症プロセスの間に細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、およびおそらく５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）を活性化するが、ｃＧＭＰに依存する機構によってダウンレギュレートされ、プロスタグランジンおよびロイコトリエンのレベルを低減すること、およびしたがって、ｃＧＭＰの細胞内濃度を増加させることは、抗炎症性応答を生じさせ得るということである。さらに、ｃＧＭＰに依存する機構は、炎症性プロセスの制御に関与すると考えられている。したがって、ｃＧＭＰの細胞内濃度を上昇させることは、胃腸障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満症を治療および制御する手段として使用することができる。胃腸障害として、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、イレウス（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（ＧＩ管中の高い酸性度）、便秘（例えば、薬剤、例えば、オピオイド、骨関節炎薬、骨粗鬆症薬の使用に関連する便秘、術後の便秘、神経障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎、膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害には、例えば、ＣＯＰＤおよび線維症が含まれる。癌として、転移を含めた組織および臓器の発癌、例えば、消化器癌、（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、胆嚢癌、もしくは結腸癌）；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、黒色腫）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌もしくは腎癌）；血液癌（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺癌などが挙げられる。心障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または高トリグリセリドが含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含まれる。眼障害として、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性症、涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。
いずれの理論によっても束縛されることを意図することなく、原形質膜を横断するイオン輸送は、ｃＧＭＰ濃度を変化させる作用剤によって影響される、細胞増殖とアポトーシスの平衡の重要な制御因子であることを証明することができることが想定される。ウログアニリンは、胃腸管においてＫ＋流出、Ｃａ＋＋流入、および水輸送を刺激することが示されている（３）。さらに、特異的なグアニル酸シクラーゼ受容体にやはり結合するペプチドである心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）も、ｃＧＭＰ機構によって、ラットメサンギウム細胞においてアポトーシスを誘導し、心筋細胞においてアポトーシスを誘導することが示されている（２１〜２４）。
本アゴニストがグアニル酸シクラーゼ受容体に結合することにより、ｃＧＭＰの産生が刺激される。ｃＧＭＰに依存するプロテインキナーゼおよびＣＦＴＲのカスケード活性化を介したこのリガンド−受容体相互作用は、標的細胞においてアポトーシスを誘導する。したがって、式Ｉ〜ＩＩＩによって定義され、表Ｉ〜ＩＶに列挙される新規ペプチドの投与は、胃腸障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満症の発症を排除し、または少なくとも遅延させることにおいて有用である。胃腸障害として、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（ＧＩ管中の高い酸性度）、便秘（例えば、薬剤、例えば、オピオイド、骨関節炎薬、骨粗鬆症薬の使用に関連する便秘、術後の便秘、神経障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎、膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および線維症が含まれる。癌として、転移を含めた組織および臓器の発癌、例えば、消化器癌、（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、胆嚢癌、もしくは結腸癌）；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、黒色腫）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌もしくは腎癌）；血液癌（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺癌などが挙げられる。心障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または高トリグリセリドが含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含まれる。眼障害として、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性症、涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。
ウログアニリンは、ナトリウム利尿活性を有する循環ペプチドホルモンであり、グアニル酸シクラーゼ受容体を活性化し、分泌性下痢を引き起こすＥ．ｃｏｌｉおよび他の腸内細菌の病原性菌株によって分泌される熱安定性エンテロトキシン（ＳＴペプチド）の別のファミリーに類似した様式で、体液および電解質輸送を刺激することが見出された。細菌性ＳＴペプチドと異なり、ウログアニリンのグアニル酸シクラーゼ受容体への結合は、消化管の生理的ｐＨに依存する。したがって、ウログアニリンは、ｐＨ依存様式で、重度の下痢を引き起こすことなく、体液および電解質輸送を調節することが予期される。
ＧＣＲＡペプチド
一態様では、本発明は、ＧＣＲＡペプチドを提供する。ＧＣＲＡペプチドは、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリン、およびＳＴペプチドの類似体である。用語「ペプチド」によって、特定の長さをまったく意味しれない。いくつかの実施形態では、ＧＣＲＡペプチドは、長さが２５アミノ酸未満、例えば、長さが２０、１５、１４、１３、１２、１１、１０、または５アミノ酸以下である。
ＧＣＲＡペプチドは、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、または両方の組合せのポリマーとすることができる。例えば、様々な実施形態では、ペプチドは、Ｄレトロ−インベルソペプチドである。用語「レトロ−インベルソ異性体」は、配列の方向が逆転し、各アミノ酸残基のキラリティが逆である線形ペプチドの異性体を指す。例えば、Ｊａｍｅｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８巻、７４４〜７４６頁（１９９４年）；Ｂｒａｄｙら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８巻、６９２〜６９３頁（１９９４年）を参照。Ｄ−鏡像異性体および逆合成を組み合わせることの正味の結果は、各アミド結合におけるカルボニル基およびアミノ基の位置が交換される一方で、各α炭素での側鎖基の位置は保存されることである。別段の言明のない限り、本発明の任意の所与のＬ−アミノ酸配列は、対応する天然Ｌ−アミノ酸配列についての配列の逆を合成することによって、Ｄレトロ−インベルソペプチドにすることができることが推定される。例えば、ＧＣＲＡペプチドは、式Ｉ〜ＩＩＩによって定義され、表Ｉ〜ＩＶに列挙される配列を含む。
ｃＧＭＰ産生を誘導することとは、ＧＣＲＡペプチドが細胞内ｃＧＭＰの産生を誘導することを意味する。細胞内ｃＧＭＰは、当技術分野で公知の方法によって測定される。例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストと比較して、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、またはそれを超えて細胞内ｃＧＭＰを刺激する。場合により、本発明の本発明のＧＣＲＡペプチドは、ＳＰ−３０４と比較して、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、またはそれを超えて細胞内ｃＧＭＰを刺激する。さらなる実施形態では、ＧＣＲＡペプチドは、アポトーシス、例えば、プログラム細胞死を刺激し、または嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を活性化する。いくつかの実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｓｔ）では、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４より安定である。より安定とは、ペプチドが、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４と比較して、模擬胃液および／または模擬腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）中で、より少なく、かつ／またはよりゆっくりと分解することを意味する。例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４と比較して、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％またはそれ未満で分解する。
本明細書中で使用される場合、用語「アミド」は、末端カルボン基が、アミド基で置換されている、すなわち、末端ＣＯＯＨが、ＣＯＮＨ２で置換されていることを意味する。
本明細書中で（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩにおいて）使用される場合、Ｘａａは、任意の天然アミノ酸、非天然アミノ酸、またはアミノ酸アナログであり；Ｍａａは、システイン（Ｃｙｓ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）ホモシステイン、または３−メルカプトプリンである。Ｘａａｎ１は、長さが１個または２個の残基である、任意の天然アミノ酸、非天然アミノ酸、またはアミノ酸アナログのアミノ酸配列を意味する。さらに、Ｘａａで表される任意のアミノ酸は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、メチル化アミノ酸、フッ素化アミノ酸、またはそれらの任意の組み合わせである。好ましくはＮ末端、Ｃ末端、または両方のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である。必要に応じて、式Ｉ〜ＩＩＩで表される任意のＧＣＲＡペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端、または両方に、一つ以上のポリエチレングリコール残基を含み得る。例示的なポリエチレングリコールとしては、アミノエチルオキシ−エチルオキシ−酢酸およびそのポリマーが挙げられる。
一部の実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式Ｉのアミノ酸配列を含むペプチドを含む。好ましくは、式Ｉの位置１でのアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、またはリシンである。好ましくは、式Ｉの位置２および３でのアミノ酸は、グルタミン酸、またはアスパラギン酸である。好ましくは、式Ｉの位置５でのアミノ酸は、グルタミン酸である。好ましくは、式Ｉの位置６でのアミノ酸は、イソロイシン、バリン、セリン、トレオニン、またはチロシンである。好ましくは、式Ｉの位置８でのアミノ酸は、バリンまたはイソロイシンである。好ましくは、式Ｉの位置９でのアミノ酸は、アスパラギンである。好ましくは、式Ｉの位置１０でのアミノ酸は、バリンまたはメチオニンである。好ましくは、式Ｉの位置１１でのアミノ酸は、アラニンである。好ましくは、式Ｉの位置１３でのアミノ酸は、トレオニンである。好ましくは、式Ｉの位置１４でのアミノ酸は、グリシンである。好ましくは、式Ｉの位置１６でのアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはトレオニンである。
代替の実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式ＩＩのアミノ酸配列を含むペプチドを含む。好ましくは、式ＩＩの位置１でのアミノ酸は、セリンまたはアスパラギンである。好ましくは、式ＩＩの位置２でのアミノ酸は、ヒスチジンまたはアスパラギン酸である。好ましくは、式ＩＩの位置３でのアミノ酸は、トレオニンまたはグルタミン酸である。好ましくは、式ＩＩの位置５でのアミノ酸は、グルタミン酸である。好ましくは、式ＩＩの位置６でのアミノ酸は、イソロイシン、ロイシン、バリンまたはチロシンである。好ましくは、式ＩＩの位置８、１０、１１、または１３でのアミノ酸は、アラニンである。好ましくは、式ＩＩの位置９でのアミノ酸は、アスパラギンまたはフェニルアラニンである。好ましくは、式ＩＩの位置１４でのアミノ酸は、グリシンである。
さらなる実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式ＩＩＩのアミノ酸配列を含むペプチドを含む。好ましくは、式ＩＩＩの位置１でのアミノ酸は、グルタミンである。好ましくは、式ＩＩＩの位置２または３でのアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸である。好ましくは、式ＩＩＩの位置５でのアミノ酸は、グルタミン酸である。
好ましくは、式ＩＩＩの位置６でのアミノ酸は、トレオニン、グルタミン、チロシン、イソロイシン、またはロイシンである。好ましくは、式ＩＩＩの位置８でのアミノ酸は、イソロイシン、またはバリンである。好ましくは、式ＩＩＩの位置９でのアミノ酸は、アスパラギンである。好ましくは、式ＩＩＩの位置１０でのアミノ酸は、メチオニンまたはバリンである。好ましくは、式ＩＩＩの位置１１でのアミノ酸は、アラニンである。好ましくは、式ＩＩＩの位置１３でのアミノ酸は、トレオニンである。好ましくは、式ＩＩＩの位置１でのアミノ酸は、グリシンである。好ましくは、式ＩＩＩの位置１５でのアミノ酸は、チロシンである。必要に応じて、式ＩＩＩの位置１５でのアミノ酸は、全長が２アミノ酸であり、システイン（Ｃｙｓ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）ホモシステイン、または３−メルカプトプリン、およびセリン、ロイシン、またはトレオニンである。
ある特定の実施形態では、ＧＣＲＡペプチドの１つまたは複数のアミノ酸は、天然に存在しないアミノ酸、または天然に存在する、もしくは天然に存在しないアミノ酸類似体によって置換することができる。標準的な２０種（Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａＩ）を超えて多くのアミノ酸が存在する。一部は天然に存在し、他のものは天然に存在しない。（例えば、Ｈｕｎｔ、Ｔｈｅ Ｎｏｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、Ｂａｒｒｅｔｔ、ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ、１９８５年を参照）。例えば、芳香族アミノ酸は、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、トリヨードチロニン、Ｌ−チロキシン、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、またはｎｏｒ−チロシン（ｎｏｒＴｙｒ）によって置換することができる。ＰｈｇおよびｎｏｒＴｙｒ、ならびにＰｈｅおよびＴｙｒを含めた他のアミノ酸は、例えば、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＨ、または別の基によって置換することができる。任意のアミノ酸を、Ｄ型のアミノ酸によって置換することができる。
天然に存在しないアミノ酸、または天然に存在するアミノ酸類似体および天然に存在しないアミノ酸類似体に関しては、本明細書に記載されるポリペプチドおよびアゴニストにおけるいくつかの置換は、単独で、または組合せで可能である。
例えば、グルタミン残基は、γ−ヒドロキシ−Ｇｌｕまたはγ−カルボキシ−Ｇｌｕで置換することができる。チロシン残基は、Ｌ−α−メチルフェニルアラニンなどのα置換アミノ酸で、または類似体、例えば、３−アミノ−Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（ＣＨ３）；Ｔｙｒ（ＰＯ３（ＣＨ３）２）；Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）；β−シクロヘキシル−Ａｌａ；β−（１−シクロペンテニル）−Ａｌａ；β−シクロペンチル−Ａｌａ；β−シクロプロピル−Ａｌａ；β−キノリル−Ａｌａ；β−（２−チアゾリル）−Ａｌａ；β−（トリアゾール−１−イル）−Ａｌａ；β−（２−ピリジル）−Ａｌａ；β−（３−ピリジル）−Ａｌａ；アミノ−Ｐｈｅ；フルオロ−Ｐｈｅ；シクロヘキシル−Ｇｌｙ；ｔＢｕ−Ｇｌｙ；β−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ；β−（２−チエニル）−Ａｌａ；５−メチル−Ｔｒｐ；およびＡ−メチル−Ｔｒｐによって置換することができる。プロリン残基は、ｈｏｍｏｐｒｏ（Ｌ−ピペコリン酸）；ヒドロキシ−Ｐｒｏ；３，４−デヒドロ−Ｐｒｏ；４−フルオロ−Ｐｒｏ；またはα−メチル−Ｐｒｏもしくはその構造：（ｎ＝０、１、２、３）を有するＮ（α）−Ｃ（α）環化アミノ酸類似体で置換することができる。アラニン残基は、α−置換もしくはＮ−メチル化アミノ酸、例えば、α−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｌ／Ｄ−α−エチルアラニン（Ｌ／Ｄ−イソバリン）、Ｌ／Ｄ−メチルバリン、もしくはＬ／Ｄ−α−メチルロイシン、またはβ−フルオロ−Ａｌａなどの非天然アミノ酸で置換することができる。アラニンも、ｎ＝０、１、２、３で置換することができる。グリシン残基は、α−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）またはＬ／Ｄ−α−エチルアラニン（Ｌ／Ｄ−イソバリン）で置換することができる。
非天然アミノ酸のさらなる例として、チロシンの非天然類似体；グルタミンの非天然類似体；フェニルアラニンの非天然類似体；セリンの非天然類似体；トレオニンの非天然類似体；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ボレート、ボロネート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環式、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケト、もしくはアミノ置換アミノ酸、またはこれらの任意の組合せ；光活性化可能な架橋剤を有するアミノ酸；スピン標識されたアミノ酸；蛍光性アミノ酸；新規の官能基を有するアミノ酸；別の分子と共有結合でまたは非共有結合で相互作用するアミノ酸；金属結合アミノ酸；天然にアミド化されていない部位でアミド化されたアミノ酸、金属含有アミノ酸；放射性アミノ酸；光ケージド（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）アミノ酸および／または光異性化可能なアミノ酸；ビオチンまたはビオチン−類似体含有アミノ酸；グリコシル化された、または炭水化物で修飾されたアミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸；重原子で置換されたアミノ酸（例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃ、１５Ｎ、または１８Ｏを含有するアミノ酸）；化学切断可能または光切断可能なアミノ酸；伸長された側鎖を有するアミノ酸；毒性基を含有するアミノ酸；糖置換アミノ酸、例えば、糖置換セリンなど；炭素結合糖含有アミノ酸；酸化還元活性アミノ酸；α−ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α，α二置換アミノ酸；β−アミノ酸；プロリン以外の環状アミノ酸；Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン；Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン；３−メチル−フェニルアラニン；ρ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｏ−４−アリル−Ｌ−チロシン；４−プロピル−Ｌ−チロシン；トリ−Ｏ−アセチル−ＧｌｃＮＡｃβ−セリン；Ｌ−ドーパ；フッ化フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−アジド−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−ホスホセリン；ホスホノセリン；ホスホノチロシン；ｐ−ヨード−フェニルアラニン；４−フルオロフェニルグリシン；ｐ−ブロモフェニルアラニン；ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン；Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン（ｄＮａｌ）；アミノ−、イソプロピル−、またはＯ−アリル含有フェニルアラニン類似体；ドーパ、０−メチル−Ｌ−チロシン；グリコシル化アミノ酸；ｐ−（プロパルギルオキシ）フェニルアラニン；ジメチル−リシン；ヒドロキシ−プロリン；メルカプトプロピオン酸；メチル−リシン；３−ニトロ−チロシン；ノルロイシン；ピログルタミン酸；Ｚ（カルボベンゾキシル）；ε−アセチル−リシン；β−アラニン；アミノベンゾイル誘導体；アミノ酪酸（Ａｂｕ）；シトルリン；アミノヘキサン酸；アミノイソ酪酸（ＡＩＢ）；シクロヘキシルアラニン；ｄ−シクロヘキシルアラニン；ヒドロキシプロリン；ニトロ−アルギニン；ニトロ−フェニルアラニン；ニトロ−チロシン；ノルバリン；オクタヒドロインドールカルボキシレート；オルニチン（Ｏｒｎ）；ペニシラミン（ＰＥＮ）；テトラヒドロイソキノリン；アセトアミドメチルで保護されたアミノ酸、およびペグ化アミノ酸が挙げられる。非天然アミノ酸およびアミノ酸類似体のさらなる例は、Ｕ．Ｓ．２００３０１０８８８５、Ｕ．Ｓ．２００３００８２５７５、ＵＳ２００６００１９３４７（段落４１０〜４１８）、およびこれらに引用された参考文献に見出すことができる。本発明のポリペプチドは、ＵＳ２００６００１９３４７、段落５８９に記載されたものを含めたさらなる修飾を含むことができる。
いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然に存在する非必須アミノ酸、例えば、タウリンによって置換することができる。
あるいは、ＧＣＲＡペプチドは環状ペプチドである。ＧＣＲＡ環状ペプチドは、当技術分野で公知の方法によって調製される。例えば、大環状化は、ペプチドのＮ末端とＣ末端の間、側鎖とＮ末端もしくはＣ末端との間［例えば、ｐＨ８．５でＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６を用いて］（Ｓａｍｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３７巻：５１８２〜５１８５頁（１９９６年））、またはシステインなどの２つのアミノ酸側鎖の間にアミド結合を形成することによって実現されることが多い。例えば、ＤｅＧｒａｄｏ、Ａｄｖ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ、３９巻：５１〜１２４頁（１９８８年）を参照。様々な態様では、ＧＣＲＡペプチドは、［４，１２；７，１５］二環体（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。
いくつかのＧＣＲＡペプチドでは、通常ジスルフィド結合を形成するＣｙｓ残基の１つまたは両方の対の１つまたは両方のメンバーは、ホモシステイン、ペニシラミン、３−メルカプトプロリン（Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊら １９９６年Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ ４８巻：２７４頁）；β，βジメチルシステイン（Ｈｕｎｔら １９９３年Ｉｎｔ ＪＰｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ ４２巻：２４９頁）、またはジアミノプロピオン酸（Ｓｍｉｔｈら １９７８年Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２１巻：１１７頁）で置換されることによって、通常のジスルフィド結合の位置で代替の内部架橋結合を形成することができる。
さらに、１つまたは複数のジスルフィド結合は、代替の共有結合性架橋結合、例えば、アミド結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｏ）ＣＨ２−）、エステル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、ホスホネートエステル結合、アルキル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、アルケニル結合（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、エーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、チオエーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−）、アミン結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）、またはチオアミド結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｓ）ＨＮＨＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｓ）ＣＨ２−）によって置換することができる。例えば、Ｌｅｄｕら（Ｐｒｏｃ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １００巻：１１２６３〜７８頁、２００３年）は、ラクタムおよびアミド架橋を調製するための方法を記載している。ラクタム架橋を含む例示的なＧＣＲＡペプチドには、例えば、ＳＰ−３７０が含まれる。
ＧＣＲＡペプチドは、代替の結合によって置換された１つまたは複数の従来のポリペプチド結合を有することができる。そのような置換は、ポリペプチドの安定性を増大させることができる。例えば、残基のアミノ末端から芳香族残基（例えば、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ）までの間のポリペプチド結合を代替の結合で置換することにより、カルボキシペプチダーゼによる切断を低減することができ、消化管内での半減期を増加させることができる。ポリペプチド結合を置換することができる結合として、レトロ−インベルソ結合（ＮＨ−Ｃ（Ｏ）の代わりにＣ（Ｏ）−ＮＨ）；還元アミド結合（ＮＨ−ＣＨ２）；チオメチレン結合（Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｓ）；オキソメチレン結合（Ｏ−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｏ）；エチレン結合（ＣＨ２−ＣＨ２）；チオアミド結合（Ｃ（Ｓ）−ＮＨ）；トランス−オレフィン（ｏｌｅｆｉｎｅ）結合（ＣＨ＝ＣＨ）；フルオロ（ｆｉｕｏｒｏ）置換トランス−オレフィン（ｏｌｅｆｍｅ）結合（ＣＦ＝ＣＨ）；ケトメチレン結合（Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲまたはＣＨＲ−Ｃ（Ｏ）（式中ＲはＨまたはＣＨ３である））；およびフルオロ−ケトメチレン結合（Ｃ（Ｏ）−ＣＦＲまたはＣＦＲ−Ｃ（Ｏ）（式中ＲはＨまたはＦまたはＣＨ３である））が挙げられる。
ＧＣＲＡペプチドは、標準的な修飾を使用して修飾することができる。修飾は、アミノ（Ｎ−）、カルボキシ（Ｃ−）末端で、内部で、または前述のいずれかを組み合わせて行うことができる。本明細書に記載される一態様では、ポリペプチド上に２つ以上の型の修飾が存在し得る。修飾として、それだけに限らないが、アセチル化、アミド化、ビオチン化、シンナモイル化（ｃｉｎｎａｍｏｙｌａｔｉｏｎ）、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化（Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、またはＴｈｒ）、ステアロイル化、スクシニル化、スルフリル化および環化（ジスルフィド架橋またはアミド環化を介して）、ならびにＣｙｓ３またはＣｙｓ５による修飾が挙げられる。本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ＤＮＰ−リシンによって、７−アミノ−４−メチル−クマリン（ＡＭＣ）、フルオレセイン（ｆｌｏｕｒｅｓｃｅｉｎ）、ＮＢＤ（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール）、ｐ−ニトロ−アニリド、ローダミンＢ、ＥＤＡＮＳ（５−（（２−アミノエチル）アミノ）ナフタレン−１−スルホン酸）、ダブシル（ｄａｂｃｙｌ）、ダブシル（ｄａｂｓｙｌ）、ダンシル、テキサスレッド、ＦＭＯＣ、およびＴａｍｒａ（テトラメチルローダミン）による修飾によって修飾することもできる。本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または分岐アルキル基）；脂肪酸ラジカル；ＰＥＧ、アルキル基、および脂肪酸ラジカルの組合せ（米国特許第６，３０９，６３３号；Ｓｏｌｔｅｒｏら、２００１年Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０６〜１１０頁を参照）；ＢＳＡおよびＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）に結合することもできる。本発明のポリペプチドを修飾するのに使用することができるＰＥＧおよび他のポリマーの付加は、ＵＳ２００６０１９３４７のセクションＩＸに記載されている。
本明細書に記載されるペプチドと生物学的または機能的に等価なペプチドも本発明に含められる。用語「生物学的に等価な」または「機能的に等価な」は、本発明の組成物が、ｃＧＭＰ産生調節性作用の一部またはすべてを実証することができることを意味するように意図されている。
ＧＣＲＡペプチドは、改変形態がＧＣＲＡペプチドの生物活性を保持する限り、ある特定のアミノ酸が欠失し、または置換されたＧＣＲＡペプチドのハイブリッドおよび改変形態、ならびに１つまたは複数のアミノ酸が、修飾アミノ酸または非通常アミノ酸に変更された場合などの改変、およびグリコシル化などの修飾を含むように意図されたＧＣＲＡペプチドの誘導体も含むことができる。生物活性を保持するとは、ｃＧＭＰおよびまたはアポトーシスは、ＧＣＲＡペプチドによって誘導されるが、同定された天然に存在するＧＣＲＡペプチドの効力のレベルと必ずしも同じ効力のレベルではないことを意味する。
好適な変異体は、１つまたは複数の予測された非必須アミノ酸残基で行われた保存的アミノ酸置換を有するものである。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換された置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷の極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。したがって、ＧＣＲＡポリペプチド中の予測された非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーに由来する別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態では、飽和突然変異誘発などによって、ＧＣＲＡコード配列のすべてまたは一部に沿ってランダムに突然変異を導入することができ、得られる突然変異体をスクリーニングすることによって、活性を保持する突然変異体を同定することができる。
ＧＣＲＡペプチドに対する抗体との交差反応性によって単離することができる任意のＧＣＲＡペプチドも、実質的に相同という意味の範囲内で含められる。
ＧＣＲＡペプチドの調製
ＧＣＲＡペプチドは、現代のクローニング技法を使用して容易に調製され、または固体状態法もしくは部位特異的突然変異誘発によって合成することができる。ＧＣＲＡペプチドは、ポリペプチドのドミナントネガティブ形態を含むことができる。
化学合成は一般に、標準的な液相または固相ペプチド合成技法を使用して実施することができ、この技法において、水分子を脱離させて、一方のアミノ酸のアミノ基を、他方のアミノ酸のカルボキシ基と直接縮合することによってペプチド結合が起こる。上記に示した直接縮合によるペプチド結合合成は、第１のアミノ酸のアミノ基および第２のアミノ酸のカルボキシル基の反応特性を抑制する必要がある。マスキング置換基（ｍａｓｋｉｎｇ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）は、不安定なペプチド分子の分解を誘導することなく、速やかに除去されることを可能にしなければならない。
液相合成では、多種多様なカップリング法および保護基を使用することができる（ＧｒｏｓｓおよびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇｙ」、１〜４巻（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９７９年）；ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＢｏｄａｎｓｋｙ、「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２版（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４年）を参照）。さらに、中程度の精製およびリニアスケールアップが可能である。当業者は、溶液合成には、主鎖および側鎖の保護基ならびに活性化方法の考慮が必要であることを理解するであろう。さらに、セグメント（ｓｅｇｍｅｎｔ）を縮合する間のラセミ化を最小限にするために、セグメントを慎重に選択する必要がある。溶解度の考慮も要因である。固相ペプチド合成は、有機合成の間の支持体用に不溶性ポリマーを使用する。ポリマーで支持されたペプチド鎖により、中間工程で、労力を要する精製の代わりに単純な洗浄および濾過工程を使用することが可能になる。固相ペプチド合成は一般に、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９６３年、８５巻：２１４９頁の方法に従って実施することができ、これは、保護されたアミノ酸を使用して、樹脂支持体上で線形ペプチド鎖をアセンブルすることを含む。固相ペプチド合成は一般に、ＢｏｃまたはＦｍｏｃストラテジーを利用し、これらは当技術分野で周知である。
当業者は、固相合成において、脱保護およびカップリング反応は完了しなければならず、側鎖ブロッキング基は、合成の間にわたって安定でなければならないことを認識するであろう。さらに、固相合成は、ペプチドが小スケールで作製される場合、一般に最も適している。
Ｎ末端のアセチル化は、樹脂から切断する前に、最終的なペプチドを無水酢酸と反応させることによって実現することができる。Ｃ−アミド化は、メチルベンズヒドリルアミン樹脂などの適切な樹脂を使用して、Ｂｏｃ技術を使用して実現される。
あるいはＧＣＲＡペプチドは、現代のクローニング技法によって生成される。例えば、ＧＣＲＡペプチドは、限定することなく、Ｅ． ｃｏｌｉを含めた細菌中で、またはポリペプチドもしくはタンパク質産生のための他の既存のシステム（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｓｆ９細胞を使用するバキュロウイルス発現系、酵母もしくは糸状菌発現系、哺乳動物細胞発現系）において生成され、あるいはこれらは、化学的に合成することができる。ＧＣＲＡペプチドまたは変異体ペプチドが、細菌、例えば、Ｅ． ｃｏｌｉ中で産生される場合、ポリペプチドをコードする核酸分子は、細胞から成熟したポリペプチドを分泌することを可能にするリーダー配列もコードすることができる。したがって、ポリペプチドをコードする配列は、例えば、天然に存在する細菌性ＳＴポリペプチドのプレ配列およびプロ配列を含むことができる。分泌された、成熟したポリペプチドは、培地から精製することができる。
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドをコードする配列は、細菌性細胞中の核酸分子を送達および維持することができるベクター中に挿入することができる。ＤＮＡ分子は、自律複製ベクター中に挿入することができる（適当なベクターには、例えば、ｐＧＥＭ３ＺおよびｐｃＤＮＡ３、ならびにこれらの誘導体が含まれる）。ベクター核酸は、細菌性またはバクテリオファージＤＮＡ、例えば、バクテリオファージλまたはＭ１３、およびこれらの誘導体とすることができる。本明細書に記載される核酸を含有するベクターを構築した後、細菌などの宿主細胞の形質転換をすることができる。適当な細菌性宿主には、それだけに限らないが、Ｅ． ｃｏｌｉ、Ｂ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａが含まれる。遺伝子コンストラクトは、コード核酸分子に加えて、発現を可能にする要素、例えば、プロモーターおよび制御配列も含む。発現ベクターは、転写開始を制御する転写制御配列、例えば、プロモーター、エンハンサー、オペレーター、および抑制因子配列を含有することができる。
様々な転写制御配列が当業者に周知である。発現ベクターは、翻訳制御配列も含むことができる（例えば、非翻訳５’配列、非翻訳３’配列、または内部リボソーム侵入部位）。ベクターは、自律複製をすることができ、またはこれは、宿主ＤＮＡ中に組み込むことによって、ポリペプチド産生の間の安定性を保証することができる。
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドを含む、タンパク質をコードする配列は、精製を促進するために、ポリペプチド親和性タグ、例えば、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、プロテインＡ、ＦＬＡＧタグ、ｈｅｘａ−ヒスチジン、ｍｙｃタグ、またはインフルエンザＨＡタグ、をコードする核酸と融合することもできる。親和性タグまたはレポーター融合物は、対象とするポリペプチド読み枠を、親和性タグをコードする遺伝子の読み枠に結合し、その結果翻訳融合が生じる。融合遺伝子の発現は、対象とするポリペプチド、および親和性タグの両方を含む１つのポリペプチドの翻訳をもたらす。場合によっては、親和性タグが利用される場合、プロテアーゼ認識部位をコードするＤＮＡ配列は、親和性タグについての読み枠と対象とするポリペプチドについての読み枠との間で融合される。
細菌以外のタンパク質発現系において、本明細書に記載される未成熟および成熟形態のＧＣＲＡペプチドおよび変異体を産生させるのに適しており、当業者に周知である遺伝子コンストラクトおよび方法も、生物系においてポリペプチドを産生させるのに使用することができる。
本明細書に開示されるペプチドは、体内での半減期の増大などの、ペプチドに所望の特性を付与する第２の分子を結合することによって修飾、例えば、ペグ化することができる。そのような修飾も、本明細書で使用する場合、用語「変異体」の範囲内に入る。
治療法
本発明は、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストによって媒介される、関連する障害のリスクのある（もしくはこの障害に罹患しやすい）、またはこの障害を有する被験体を処置する予防法および治療法の両方を提供する。グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストによって媒介される障害には、胃腸障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満症が挙げられる。胃腸障害として、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、イレウス（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（ＧＩ管中の高い酸性度）、便秘（例えば、薬剤、例えば、オピオイド、骨関節炎薬、骨粗鬆症薬の使用に関連する便秘、術後の便秘、神経障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎、膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および線維症が含まれる。癌として、転移を含めた組織および臓器の発癌、例えば、消化器癌、（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、胆嚢癌、もしくは結腸癌）；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、黒色腫）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌もしくは腎癌）；血液癌（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺癌などが挙げられる。心障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または高トリグリセリドが含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含まれる。眼障害として、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性症、涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。
用語「治療」は、被験体における症状の低減もしくは軽減、症状の悪化もしくは進行の予防、および／または疾患を有していない被験体における疾患の予防を指す。所与の被験体について、症状の改善、その悪化、後退、または進行は、任意の客観的または主観的尺度によって求めることができる。治療の効力は、罹患率または死亡率の改善（例えば、選択された集団についての生存曲線の延長）として測定することができる。したがって、有効な治療には、既存の疾患の療法、疾患の進行を減速もしくは停止させることによる疾患の制御、疾患発生の予防、症状の数もしくは重症度の低減、またはこれらの組合せが含まれると考えられる。効果は、１つまたは複数の統計的に有意な判定基準を使用して、対照群をおいた試験（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ）において示すことができる。
組織（例えば、胃腸組織）または細胞を、ＧＣＲＡアゴニストに曝す、例えば接触させることによって誘導される細胞内ｃＧＭＰ。ＧＣ−Ｃ受容体は、食道から始まって、十二指腸、空腸、回腸（ｉｌｉｕｍ）、盲腸、および結腸の胃腸管全体にわたって発現される。ヒト結腸癌細胞株（Ｔ８１、ＣａＣｏ−２、およびＨＴ−２９）もＧＣ−Ｃ受容体を発現する。誘導するとは、ＧＣＲＡペプチドまたは変異体と接触していなかった組織または細胞と比較して、ｃＧＭＰ産生が増大することを意味する。組織または細胞は、ＧＣＲＡペプチドまたは変異体と直接接触される。あるいは、ＧＣＲＡペプチドまたは変異体は、全身的に投与される。ＧＣＲＡペプチドまたは変異体は、細胞内ｃＧＭＰ濃度を増加させるのに十分な量で投与される。ｃＧＭＰ産生は、当技術分野で公知の細胞に基づくアッセイによって測定される（２５）。
障害は、治療有効用量のＧＣＲＡペプチドを、被験体、例えば、治療、予防、または軽減を必要とするヒトなどの哺乳動物に投与することによって治療、予防、または軽減される。ＧＣＲＡペプチドは、１つまたは複数の医薬として許容可能な賦形剤と一緒に、単位用量形態での医薬組成物中にあってもよい。用語「単位用量形態」は、単一の薬物送達実体、例えば、錠剤、カプセル、溶液、または吸入製剤を指す。存在するペプチドの量は、患者に投与されたとき、正の治療効果を有するのに十分であるべきである（一般に、１０μｇと３ｇの間）。「正の治療効果」を構成するものは、治療されている特定の状態に依存し、当業者によって容易に認識される、状態の任意の重要な改善を含む。
ＧＣＲＡペプチドは、単独で、または他の薬剤と併用して投与することができる。例えば、ＧＣＲＡペプチドは、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤、例えば、スリンダクスルホン（ｓｕｌｄｉｎａｃ ｓｕｌｆｏｎｅ）、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィルもしくはシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎｉｆｉｌ）など；１つまたは複数の他の化学療法剤；または抗炎症薬、例えば、ステロイド性抗炎症薬もしくはアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）などと併用して投与することができる。
併用療法は、それぞれが別々に処方および投与される、２つ以上の薬剤、例えば、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドおよび別の化合物を投与することによって、または２つ以上の薬剤を単一の製剤で投与することによって実現することができる。他の組合せも併用療法に包含される。例えば、２つの薬剤を一緒に処方し、第３の薬剤を含有する別個の製剤とともに投与することができる。併用療法における２つ以上の薬剤は、同時に投与することができるが、これらは必ずしも同時に投与される必要はない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与は、数分、数時間、数日、または数週間、第２の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与に先行することができる。したがって、２つ以上の薬剤は、互いに数分以内、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、もしくは２４時間以内、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、または互いに、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０週間以内に投与することができる。いくつかの場合では、より長い間隔でさえ可能である。多くの場合において、併用療法において使用される２つ以上の薬剤は、同時に患者の体内に存在することが望ましいが、これは必ずしもそのようである必要はない。
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、スリンダクスルホン（ｓｕｌｉｎｄａｅ ｓｕｌｆｏｎｅ）、ザプリナスト、シルデナフィル、バルデナフィル、またはタダラフィルと合わせることによって、標的組織または臓器内のｃＧＭＰのレベルをさらに増強することができる。
併用療法は、組合せにおいて使用される薬剤のうちの１つまたは複数の２回以上の投与も含むことができる。例えば、薬剤Ｘおよび薬剤Ｙは、組合せで使用される場合、１回または複数回、任意の組合せで順次、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順序でこれらを投与することができる。
併用療法は、アザチオプリン（ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）および／または他の免疫調節剤とともにＧＣ−Ｃアゴニストの１つを投与することも含むことができる。免疫調節剤として、小分子薬および生物製剤、例えば、レミケード、フマイラ（Ｈｕｍａｉｒａ）、シムジアなどを挙げることができる。
併用療法は、異なる経路または位置を介して２つ以上の薬剤を投与することも含むことができる。例えば、（ａ）１つの薬剤は経口投与され、別の薬剤は静脈内投与され、または（ｂ）１つの薬剤は経口投与され、別の薬剤は局所投与される。各場合において、薬剤は、同時または順次とすることができる。本明細書に記載される併用療法薬剤のいくつかについてのおおよその投与量は、ＷＯ０１／７６６３２の１１〜１７頁にある表の「ＢＮＦ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｄｏｓｅ」の列（表中のデータは、２０００年３月のＢｒｉｔｉｓｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙに属されている）に見出され、他の標準的な処方集および他の薬物処方指導書にも見出すことができる。いくつかの薬物については、適応に対する慣例的な処方用量は、国によっていくらか変化する。
単独または組合せでのＧＣＲＡペプチドは、任意の医薬として許容可能な担体または媒体と合わせることができる。したがってこれらは、患者に投与されたとき、有害な、アレルギー性の、またはさもなければ望まれない反応を生じない物質と合わせることができる。使用される担体または媒体として、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進剤、制御放出剤、および１つまたは複数の不活性な賦形剤（これらには、デンプン、ポリオール、顆粒化剤、微結晶性セルロース（例えば、セルフィア、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ ｂｅａｄｓ（登録商標））、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる）などを挙げることができる。必要に応じて、開示される組成物の錠剤の調剤も、標準的な水性または非水技法によってコーティングすることができる。
本発明の医薬組成物は、意図された投与経路に適合性であるように製剤化される。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下の用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分を挙げることができる：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張性を調整するための作用剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回用量用バイアル中に封入することができる。
注射用途に適した医薬組成物は、滅菌した水溶液（水溶性である場合）または分散物、および滅菌注射用溶液または分散物の即時製剤（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）用滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適当な担体として、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は滅菌なければならず、容易な注入性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流動性であるべきである。これは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにこれらの適当な混合物を含有する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を使用することによって、分散物の場合、要求される粒径を維持することによって、界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合において、組成物中に、等張剤、例えば、糖、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の延長は、組成物中に、吸収を遅延させる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて上記に列挙した成分の１つまたは組合せとともに、適切な溶媒中に必要量の活性化合物（例えば、ＧＣＲＡアゴニスト）を混合し、その後濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散物は、基本分散媒および上記に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に、活性化合物を混合することによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合では、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより、活性成分と予め滅菌濾過したその溶液からの追加の所望の成分の粉末が得られる。
経口組成物は一般に、不活性な希釈剤または食用担体を含む。マンニトール、フルクトオリゴ糖、ポリエチレングリコール、および他の賦形剤（ｅｘｃｅｐｉｅｎｔ）など。これらは、ゼラチンカプセル中に封入するか、または圧縮して錠剤にすることができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と混合し、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。経口組成物は、うがい薬として使用するために流体担体を使用して調製することもでき、この場合、流体担体中の化合物は、経口で適用され、グチュグチュされて吐き出すかまたは飲み込まれる。医薬として適合性の結合剤および／または補助剤物質を、本組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれも含有することができる：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、もしくはコーンスターチ；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス；コロイド二酸化ケイ素などの流動促進剤；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料。
吸入による投与については、化合物は、適当な噴霧剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器から、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものとすることもできる。経粘膜または経皮投与については、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与については、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤を使用することによって実現することができる。経皮投与については、活性化合物は、製剤化されて、当技術分野で一般に公知である軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームにされる。
化合物は、直腸送達用に、坐剤（例えば、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターおよび他のグリセリドを用いて）、または貯留浣腸の形態で調製することもできる。
一実施形態では、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含めた制御放出製剤など、化合物が体から急速に排除されることから保護する担体とともに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製する方法は、当業者に明らかとなる。材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を標的にしたリポソームを含む）も、医薬として許容可能な担体として使用することができる。これらは、例えば、参照により本明細書に完全に組み込まれている米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、経口または非経口組成物を単位剤形（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）で製剤化することは特に有利である。単位剤形は、本明細書で使用する場合、治療される被験体にとって単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体とともに、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の基準（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、活性化合物の独特の特徴および実現される特定の治療効果によって、かつこれらに直接依存して指示される。
医薬組成物は、投与のための指示書と一緒に、容器、パック、またはディスペンサー中に含めることができる。
本発明の組成物は、他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香料、乾燥剤、可塑剤、染料、流動促進剤、抗結合剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ）、帯電防止剤、界面活性剤（湿潤剤）、抗酸化剤、膜コーティング剤なども場合により含むことができる。いずれのそのような随意の成分も、製剤の安定性を保証するために、本明細書に記載される化合物と適合性でなければならない。
組成物は、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなどおよびその水和物、ならびにアミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、およびベタイン、ならびにポリペプチドおよびタンパク質、例えば、卵白アルブミンを含めて、必要に応じて他の添加剤を含有することができる。
医薬として許容可能な担体、および医薬として許容可能な不活性担体、および上述の追加の成分として使用するための賦形剤の例として、それだけに限らないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗微生物剤、ならびにコーティング剤、例えば：結合剤：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、ガーゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン、クロスポビドン、コポビドンなど）、メチルセルロース、メトセル、プレゼラチン化デンプン（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ， Ｌｔｄ．によって販売されているＳＴＡＲＣＨ１５００（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ１５００ＬＭ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ、ＰＡ、ＵＳＡ）、またはこれらの混合物、充填剤：タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒もしくは粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、デキストロース、フルクトース、ハチミツ、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ラクトースとアスパルテーム、ラクトースとセルロース、ラクトースと微結晶性セルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース＆ａｍｐ；ガーゴム、糖蜜、スクロース、またはこれらの混合物、崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、プレゼラチン化デンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴム（ゲランのような）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの混合物、滑沢剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、植物由来脂肪酸滑剤、タルク、硬化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ． Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ ＵＳＡ）、合成シリカの凝集エアロゾル（Ｄｅａｕｓｓａ Ｃｏ．、Ｐｉａｎｏ、ＴＸ ＵＳＡ）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ ＵＳＡ）、またはこれらの混合物、アンチケーキング剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの混合物、抗微生物剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメルソール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、チモ（ｔｈｙｍｏ）、またはこれらの混合物、ならびにコーティング剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、薬剤のグレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバワックス、微結晶性ワックス、ゲランゴム、マルトデキストリン、メタクリレート、微結晶性セルロース、およびカラギーナン、またはこれらの混合物が挙げられる。
製剤は、他の賦形剤およびそのカテゴリー含むことができ、それだけに限らないが、Ｌ−ヒスチジン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）およびポロキサマー１８８など）、アスコルビン酸、グルタチオン、浸透性エンハンサー（例えば、脂質、コール酸ナトリウム、アシルカルニチン、サリチル酸塩、混合胆汁塩、脂肪酸ミセル、キレーター、脂肪酸、界面活性剤、中鎖グリセリド）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ダイズトリプシン阻害剤、有機酸）、バイオアベイラビリティーを促進するのに有効なｐＨ降下剤および吸収エンハンサー（それだけに限らないが、ＵＳ６０８６９１８およびＵＳ５９１２０１４に記載されたものを含む）、クリームおよびローション剤（マルトデキストリンおよびカラギーナンのような）；咀しゃく錠用材料（デキストロース、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースとアスパルテーム、ラクトースとセルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、およびガーゴム、ソルビトール結晶のような）；非経口用剤（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）（マンニトールおよびポビドンのような）；可塑剤（セバシン酸ジブチル、コーティング用可塑剤、ポリビニルアセテートフタレートのような）；粉末滑剤（ベヘン酸グリセリンのような）；ソフトゼラチンカプセル（ソルビトール特殊溶液のような）；コーティング用スフェア（糖スフェアのような）；球状化剤（ベヘン酸グリセリンおよび微結晶性セルロースのような）；懸濁剤／ゲル化剤（カラギーナン、ゲランゴム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンゴム）；甘味料（アスパルテーム、アスパルテームとラクトース、デキストロース、フルクトース、ハチミツ、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、ソルビトール結晶、ソルビトール特殊溶液、スクロースのような）；湿式顆粒化剤（炭酸カルシウム、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポビドン、デンプンのような）、カラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チェリークリーム香料、およびチェリー香料、クエン酸無水物、クエン酸、糖剤の砂糖、Ｄ＆Ｃ赤色３３号、Ｄ＆Ｃ黄色１０号アルミニウムレーキ、エデト酸二ナトリウム、エチルアルコール１５％、ＦＤ＆Ｃ黄色６号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色１号、ＦＤ＆Ｃ青色２号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ緑色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ黄色１０号、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリン、インジゴカルミン、レシチン、マンニトール、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、グリチルレチン酸モノアンモニウム、天然および人工オレンジ香料、薬剤のグレーズ、ポロキサマー１８８、ポリデキストロース、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリビドン、α化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）コーンスターチ、α化デンプン、赤色酸化鉄、サッカリンナトリウム、カルボキシメチルエーテルナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ストロベリー香料、合成黒色酸化鉄、合成赤色酸化鉄、二酸化チタン、および白ろうを含む。
固体経口剤形は、コーティングシステム（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘフィルムコーティングシステム、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）青色（ＯＹ−ＬＳ−２０９２１）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）白色（ＹＳ−２−７０６３）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）白色（ＹＳ−１−７０４０）、および黒色インク（Ｓ−１−８ １０６））で場合により処理することができる。
遊離形態での、または塩としての薬剤は、徐放製剤を作り出すために、ポリマー、例えば、ポリ乳酸−グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＰＬＧＡ）、ポリ−（Ｉ）−乳酸−グリコール酸−酒石酸（Ｐ（Ｉ）ＬＧＴ）（ＷＯ０１／１２２３３）、ポリグリコール酸（Ｕ．Ｓ．３，７７３，９１９）、ポリ乳酸（Ｕ．Ｓ．４，７６７，６２８）、ポリ（ε−カプロラクトン）、およびポリ（アルキレンオキシド）（Ｕ．Ｓ．２００３００６８３８４）と合わせることができる。そのような製剤は、インプラントに使用することができ、これは、ポリマー、ポリマーの粒径、およびインプラントのサイズに応じて、数日、数週間、または数カ月の期間にわたってポリペプチドまたは別の薬剤を放出する（例えば、Ｕ．Ｓ．６，６２０，４２２を参照）。使用するための他の徐放製剤およびポリマーは、ＥＰ０４６７３８９Ａ２、ＷＯ９３／２４１５０、Ｕ．Ｓ．５，６１２，０５２、ＷＯ９７／４００８５、ＷＯ０３／０７５８８７、ＷＯ０１／０１９６４Ａ２、Ｕ．Ｓ．５，９２２，３５６、ＷＯ９４／１５５５８７、ＷＯ０２／０７４２４７Ａ２、ＷＯ９８／２５６４２、Ｕ．Ｓ．５，９６８，８９５、Ｕ．Ｓ．６，１８０，６０８、Ｕ．Ｓ．２００３０１７１２９６、Ｕ．Ｓ．２００２０１７６８４１、Ｕ．Ｓ．５，６７２，６５９、Ｕ．Ｓ．５，８９３，９８５、Ｕ．Ｓ．５，１３４，１２２、Ｕ．Ｓ．５，１９２，７４１、Ｕ．Ｓ．５，１９２，７４１、Ｕ．Ｓ．４，６６８，５０６、Ｕ．Ｓ．４，７１３，２４４、Ｕ．Ｓ．５，４４５，８３２、Ｕ．Ｓ．４，９３１，２７９、Ｕ．Ｓ．５，９８０，９４５、ＷＯ０２／０５８６７２、ＷＯ９７２６０１５、ＷＯ９７／０４７４４、およびＵＳ２００２００１９４４６に記載されている。そのような徐放製剤では、ポリペプチドの微粒子（ＤｅｌｉｅおよびＢｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ ２００５年Ｍｏｌｅｃｕｌｅ １０巻：６５〜８０頁）は、ポリマーの微粒子と合わされる。１つまたは複数の徐放インプラントを、結腸、小腸、または両方に配置することができる。Ｕ．Ｓ．６，０１１，０１およびＷＯ９４／０６４５２には、ポリエチレングリコール（すなわち、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）またはトリアセチンを供給する徐放製剤が記載されている。ＷＯ０３／０５３４０１には、ＧＩ管内でバイオアベイラビリティーを増強し、かつ薬剤の制御放出をもたらすことができる製剤が記載されている。追加の制御放出製剤は、ＷＯ０２／３８１２９、ＥＰ３２６１５１、Ｕ．Ｓ．５，２３６，７０４、ＷＯ０２／３０３９８、ＷＯ９８／１３０２９、Ｕ．Ｓ．２００３００６４１０５、Ｕ．Ｓ．２００３０１３８４８８Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００３０２１６３０７Ａ１、Ｕ．Ｓ．６，６６７，０６０、ＷＯ０１／４９２４９、ＷＯ０１／４９３１１、ＷＯ０１／４９２４９、ＷＯ０１／４９３１１、およびＵ．Ｓ．５，８７７，２２４に記載されている。材料には、ＷＯ０４０４１１９５に記載されているもの（そこに記載されるシールおよび腸溶コーティングを含む）、ならびにＵＳ４，９１０，０２１およびＷＯ９００１３２９に記載されているものを含めた、結腸における送達を実現するｐＨ感受性コーティングを含めることができる。ＵＳ４９１００２１には、カプセルをコーティングするためにｐＨ感受性材料を使用することが記載されている。ＷＯ９００１３２９には、酸を含有するビーズ上にｐＨ感受性コーティングを使用することが記載されており、ビーズコア中の酸は、ｐＨ感受性コーティングの溶解を延長させる。米国特許第５，１７５，００３号は、薬物送達システムにおいて使用するための、ｐＨ感受性腸溶物質および腸溶物質に浸透性を付与することができる膜形成可塑剤からなる二重機構ポリマー混合物；薬物が浸透し、時に医薬として中性の核（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｎｅｕｔｒａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ）を覆う二重機構ポリマー混合物からなるマトリックスペレット；同じまたは異なる組成物の二重機構ポリマー混合物外被でコーティングされたマトリックスペレットを含む、膜でコーティングされたペレット；およびマトリックスペレットを含有する医薬剤形を開示している。マトリックスペレットは、酸性ｐＨで拡散により、そして名目上約５．０以上のｐＨレベルで崩壊することによって酸可溶性薬物を放出する。
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅｄｓ）は、ＷＯ０４０５２３３９に記載された、ｐＨにより引き起こされる標的制御放出システムにおいて製剤化することができる。本明細書に記載される薬剤は、ＷＯ０３１０５８１２（押出し成形した（ｅｘｔｒｕｄｅｄ）水和性（ｈｙｒｄｒａｔａｂｌｅ）ポリマー）；ＷＯ０２４３７６７（酵素切断可能な膜トランスロケーター）；ＷＯ０３００７９１３およびＷＯ０３０８６２９７（粘膜付着性システム）；ＷＯ０２０７２０７５（ｐＨ降下剤および吸収エンハンサーを含む二重層層状製剤）；ＷＯ０４０６４７６９（アミド化されたポリペプチド）；ＷＯ０５０６３１５６（融解するとシュードトロピー（ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃ）および／またはチキソトロピー特性を有する固体脂質懸濁液）；ＷＯ０３０３５０２９およびＷＯ０３０３５０４１（侵食性胃滞留型剤形）；ＵＳ５００７７９０およびＵＳ５９７２３８９（徐放剤形）；ＷＯ０４１１２７１１（経口持続放出組成物）；ＷＯ０５０２７８７８、ＷＯ０２０７２０３３、およびＷＯ０２０７２０３４（天然または合成ゴムを含む遅延放出組成物）；ＷＯ０５０３０１８２（放出速度が上昇する制御放出製剤）；ＷＯ０５０４８９９８（マイクロカプセル化システム）；米国特許第５，９５２，３１４号（バイオポリマー）；ＵＳ５，１０８，７５８（ガラス状アミロースマトリックス送達）；ＵＳ５，８４０，８６０（加工デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｔａｒｃｈ）に基づく送達）；ＪＰ１０３２４６４２（キトサン、およびコムギグリアジンまたはゼインなどの胃耐性材料を含む送達システム）；ＵＳ５，８６６，６１９およびＵＳ６，３６８，６２９（サッカリド含有ポリマー）；ＵＳ６，５３１，１５２（水溶性コア（Ｃａペクチン酸塩または他の水不溶性ポリマー）および破裂する外側コート（例えば、疎水性ポリマー−オイドラグリット（Ｅｕｄｒａｇｒｉｔ））を含む薬物送達システムを記載している）；ＵＳ６，２３４，４６４；ＵＳ６，４０３，１３０（カゼインおよび高メトキシペクチンを含有するポリマーを用いたコーティング）；ＷＯ０１７４１７５（メイラード反応生成物）；ＷＯ０５０６３２０６（溶解度漸増製剤）；ＷＯ０４０１９８７２（トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ）融合タンパク質）のいずれかに記載された方法に従って製剤化することができる。
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、胃腸滞留システム技術（ＧＩＲＥＳ；Ｍｅｒｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を使用して製剤化することができる。ＧＩＲＥＳは、インフレータブルポーチ内部に制御放出剤形を含み、これは、経口投与用の薬物カプセル内に配置される。カプセルが溶解すると、ガス発生システムにより胃内でポーチが膨張し、そこでこれは１６〜２４時間滞留し、その間中、本明細書に記載される薬剤を放出する。
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ＵＳ４，５０３，０３０、ＵＳ５，６０９，５９０、およびＵＳ５，３５８，５０２に開示されたものを含めた、浸透圧デバイスで製剤化することができる。ＵＳ４，５０３，０３０は、胃腸管のある特定のｐＨ領域に薬物を供給するための浸透圧デバイスを開示している。より具体的には、この発明は、薬物の入ったコンパートメントを囲む半透性ｐＨ感受性組成物で形成された壁を備え、デバイスの外側をコンパートメントと接続している、壁を通る通路を有する、浸透圧デバイスに関する。このデバイスは、３．５未満のｐＨを有する胃腸管領域内で、制御された速度で薬物を送達し、３．５超のｐＨを有する胃腸管領域内で、デバイスは自己崩壊し、すべてのその薬物を放出し、それによって薬物吸収について全体の利用可能性を提供する。米国特許第５，６０９，５９０号および同第５，３５８，５０２号は、水性環境に有益な薬剤を供給するための、浸透圧で破裂するデバイスを開示している。このデバイスは、半透膜によって少なくとも部分的に囲まれた有益な薬剤およびオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）を含む。有益な薬剤もオスマジェントとして機能することができる。半透膜は、水に対して浸透性であり、有益な薬剤およびオスマジェントに対して実質的に不浸透性である。トリガー手段は、半透膜（例えば、カプセルの２つの半分部分を結合する）に取り付けられている。トリガー手段は３〜９のｐＨによって活性化され、有益な薬剤の最終的な、しかし急激な送達を引き起こす。これらのデバイスは、浸透圧で破裂することによるボーラスとして、有益な薬剤コアのｐＨで引き起こされる放出を可能にする。
併用療法のための例示的薬剤
鎮痛剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、鎮痛剤、例えば、鎮痛性化合物または鎮痛性ポリペプチドとともに併用療法で使用することができる。これらのポリペプチドおよび化合物は、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに（同時または順次）投与することができる。これらは場合により、本明細書に記載される薬剤に共有結合的に結合または付加することによって、治療コンジュゲートを作り出すこともできる。有用な鎮痛剤の中では、Ｃａチャネル遮断薬、５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３、５ＨＴ４、および５ＨＴ１受容体アンタゴニスト）、オピオイド受容体アゴニスト（ロペラミド、フェドトジン、およびフェンタニル）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ロキシグルミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、バニロイドおよびカンナビノイド（ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ）受容体アゴニスト、ならびにシアロルフィンである。様々なクラスの鎮痛剤が文献に記載されている。
有用な鎮痛性ポリペプチドの中では、ＶＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号）を含めた、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号：）を含むものを含めたシアロルフィン関連ポリペプチドである。シアロルフィン関連ポリペプチドは、ネプリライシンに結合し、サブスタンスＰおよびＭｅｔ−エンケファリンのネプリライシン媒介分解を阻害する。したがって、ネプリライシンの阻害剤である化合物またはポリペプチドは、有用な鎮痛剤であり、これらは、共療法において、本明細書に記載されるポリペプチドとともに投与することができ、または例えば、共有結合によって本明細書に記載されるポリペプチドに結合することができる。シアロルフィン（ｓｉａｌｏｐｈｉｎ）および関連ポリペプチドは、米国特許第６，５８９，７５０号；Ｕ．Ｓ．２００３００７８２００Ａ１；およびＷＯ０２／０５１４３５Ａ２に記載されている。
オピオイド受容体アンタゴニストおよびアゴニストは、共療法において、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに投与することができ、または例えば共有結合によって本明細書に記載される薬剤に結合することができる。例えば、オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン（ｍｅｔｈｙｌ ｎａｌｏｚｏｎｅ）、ナルメフェン、シプリジム、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノルビナルトルフィミンは、ＩＢＳの治療において有用であると考えられている。遅延および徐放製剤であるこの型のオピオイドアンタゴニストを、アンタゴニストの初期放出が、中央から遠位の小腸および／または上行結腸においであるように製剤化することは有用となり得る。そのようなアンタゴニストは、ＷＯ０１／３２１８０Ａ２に記載されている。エンケファリンペンタペプチド（ＨＯＥ８２５；Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ−ホモセリン）は、μおよびδオピオイド受容体のアゴニストであり、腸の運動性を増大させるのに有用であると考えられており（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ２１９巻：４４５頁、１９９２年）、このポリペプチドは、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができる。やはり有用であるのはトリメブチンであり、これは、μ／δ／κオピオイド受容体に結合し、モチリンの放出を活性化し、ガストリン、血管作用性腸ポリペプチド、ガストリンとグルカゴンの放出を調節すると考えられている。κオピオイド受容体アゴニスト、例えば、フェドトジン、アシマドリン、およびケトシクラゾシン、ならびにＷＯ０３／０９７０５１およびＷＯ０５／００７６２６に記載された化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。さらに、μオピオイド受容体アゴニスト、例えば、モルヒネ、ジフェニルオキシレート（ｄｉｐｈｅｎｙｌｏｘｙｌａｔｅ）、フラケファミド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；ＷＯ０１／０１９８４９Ａ１）、およびロペラミドを使用することができる。
Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）は、ｍｅｔ−エンケファリンの放出を刺激することによって、鎮痛作用を誘発するように作用するジペプチドである（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２６２巻：８１６５頁、１９８７年）。キョートルフィンは、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
クロモグラニン由来ポリペプチド（ＣｇＡ４７−６６；例えば、Ｇｈｉａら ２００４年Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ １１９巻：１９９頁を参照）は、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
両生類および他の種に由来するカエルレインなどのＣＣＫ受容体アゴニストは、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる有用な鎮痛剤である。
コノトキシンポリペプチドは、電位型カルシウムチャネル、ＮＭＤＡ受容体、またはニコチン性受容体で作用する鎮痛性ポリペプチドの大きなクラスを代表する。これらのポリペプチドは、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
チムリンのペプチド類似体（仏国出願第２８３０４５１号）は、鎮痛活性を有することができ、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド（ロキシグルミドのＲ異性体）（ＷＯ８８／０５７７４）を含めたＣＣＫ（ＣＣＫａまたはＣＣＫｂ）受容体アンタゴニストは、鎮痛活性を有することができ、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
他の有用な鎮痛剤には、５−ＨＴ４アゴニスト、例えば、テガセロド（Ｚｅｌｎｏｒｍ（登録商標））、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、ＢＩＭＵ１およびＢＩＭＵ８などのベンズイミダゾロン誘導体、ならびにリレキサプリドが含まれる。そのようなアゴニストは、ＥＰ１３２１１４２Ａ１、ＷＯ０３／０５３４３２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ｂ１、ＵＳ５，５１０，３５３、ＥＰ５０７６７２Ａ１、ＥＰ５０７６７２Ｂ１、およびＵＳ５，２７３，９８３に記載されている。
ジコノチドなどのカルシウムチャネル遮断薬、および例えば、ＥＰ６２５１６２Ｂ１、ＵＳ５，３６４，８４２、ＵＳ５，５８７，４５４、ＵＳ５，８２４，６４５、ＵＳ５，８５９，１８６、ＵＳ５，９９４，３０５、ＵＳ６０８７，０９１、ＵＳ６，１３６，７８６、ＷＯ９３／１３１２８Ａ１、ＥＰ１３３６４０９Ａ１、ＥＰ８３５１２６Ａ１、ＥＰ８３５１２６Ｂ１、ＵＳ５，７９５，８６４、ＵＳ５，８９１，８４９、ＵＳ６，０５４，４２９、ＷＯ９７／０１３５１Ａ１に記載された関連化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
ＮＫ−Ｉ、ＮＫ−２、およびＮＫ−３受容体の様々なアンタゴニスト（概説については、Ｇｉａｒｄｉｎａら ２００３年Ｄｒｕｇｓ ６巻：７５８頁を参照）は、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
ＮＫ１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、ボホピタント、エズロピタント（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ．）、Ｒ−６７３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ）、ＳＲ−４８９６８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＣＰ−１２２，７２１（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ．）、ＧＷ６７９７６９（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ＴＡＫ−６３７（Ｔａｋｅｄａ／Ａｂｂｏｔ）、ＳＲ−１４０３３、および例えば、ＥＰ８７３７５３Ａ１、ＵＳ２００１０００６９７２Ａ１、ＵＳ２００３０１０９４１７Ａ１、ＷＯ０１／５２８４４Ａ１に記載された関連化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、例えば、ネパズタント（Ｍｅｎａｒｉｎｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ＳｐＡ）、サレズタント（Ｓａｎｏｆｉ− Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＧＷ５９７５９９（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ＳＲ−１４４１９０（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、およびＵＫ−２９０７９５（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）は、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
ＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えば、オサネタント（ＳＲ−１４２８０１；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＳＲ−２４１５８６、タルネタント、ならびに例えば、ＷＯ０２／０９４１８７Ａ２、ＥＰ８７６３４７Ａ１、ＷＯ９７／２１６８０Ａ１、ＵＳ６，２７７，８６２、ＷＯ９８／１１０９０、ＷＯ９５／２８４１８、ＷＯ９７／１９９２７、およびＢｏｄｅｎら（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ３９巻：１６６４〜７５頁、１９９６年）に記載された関連化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、例えば、ミルナシプランおよびＷＯ０３／０７７８９７Ａ１に記載された、関連化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、アルバニルおよびＷＯ０１／６４２１２Ａ１に記載された関連化合物（ｃｏｍｐｏｕｄｓ）は、本明細書に記載されるポリペプチドドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
鎮痛性ポリペプチドおよび化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドおよびアゴニストとともに（同時または順次）投与することができる。鎮痛剤は、本明細書に記載されるポリペプチドおよびアゴニストに共有結合することによって、治療コンジュゲートを作り出すこともできる。鎮痛薬がポリペプチドであり、本明細書に記載される薬剤に共有結合している場合、得られるポリペプチドは、少なくとも１つのトリプシン切断部位を含むこともできる。ポリペプチド内に存在するとき、鎮痛性ポリペプチドは、鎮痛性ポリペプチドの放出を可能にするトリプシン切断部位の前（鎮痛性ポリペプチドがカルボキシ末端にある場合）にあっても、後（鎮痛性ポリペプチドがアミノ末端にある場合）にあってもよい。
シアロルフィン関連ポリペプチドに加えて、鎮痛性ポリペプチドには、ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロン、ジコノチド、およびサブスタンスＰが含まれる。
胃腸障害を治療するための薬剤
胃腸障害および他の障害を治療するための追加の治療剤の例として、便秘を治療するための薬剤（例えば、二環式（ｂｉｃｙｌｉｃ）脂肪酸などのクロライドチャネルアクチベーター、ルビプロストン（以前はＳＰＩ−０２１１として公知；Ｓｕｃａｍｐｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．；Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）、緩下剤（例えば、バルクフォーミング緩下剤（例えば、非デンプン性多糖、コロネル錠（ポリカルボフィルカルシウム）、Ｐｌａｎｔａｇｏ Ｏｖａｔａ（登録商標）、Ｅｑｕａｌａｃｔｉｎ（登録商標）（ポリカルボフィルカルシウム））、線維（例えば、ＦＩＢＥＲＣＯＮ（登録商標）（ポリカルボフィルカルシウム））、浸透圧性緩下剤、刺激性緩下剤（ジフェニルメタン（例えば、ビサコジル）、アントラキノン（例えば、カスカラ、センナ））、およびサーファクタント緩下剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｌａｘａｔｉｖｅ）（例えば、ヒマシ油、ドクセート）、緩和剤／潤滑剤（鉱油、グリセリン、およびドクセートなど）、ＭｉｒａＬａｘ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ ＭＡ）、デキスロキシグルミド（Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＣＲ２０１７ロッタファルム（Ｒｏｔｔａｐｈａｒｍ）（Ｒｏｔｔａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ＳｐＡ）としても公知）、食塩水緩下剤、浣腸剤、坐剤、ならびにＣＲ３７００（ロッタファルム（Ｒｏｔｔａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ＳｐＡ））；制酸剤、例えば、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））、およびラベプラゾール（Ａｃｉｐｈｅｘ（登録商標）））、ならびにヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンを含めて、Ｈ２受容体遮断薬としても公知）；イトプリド、オクトレオチド、ベタネコール、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、エリスロマイシン（およびその誘導体）またはシサプリド（ｐｒｏｐｕｌｓｉｄ（登録商標））を含めた運動促進剤；本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる、ＵＳ７，０５２，６７４に記載されたものを含めた、プロキネチシンポリペプチド、これらの相同体、変異体、およびキメラ；運動性促進剤（ｐｒｏ−ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、例えば、バソスタチン由来ポリペプチド、クロモグラニンＡ（４〜１６）（例えば、Ｇｈｉａら ２００４年Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ １２１巻：３１頁を参照）、またはモチリンアゴニスト（例えば、ＧＭ−６１１もしくはミテムシナールフマレート）、またはノシセプチン／オルファニンＦＱ受容体モジュレーター（ＵＳ２００５０１６９９１７）；ＵＳ２００５０２８７０６７に記載されたものを含む、ＧＣ−Ｃに結合し、かつ／またはＧＣ−Ｃを活性化する他のペプチド；完全または部分５ＨＴ（例えば、５ＨＴｌ、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（５ＨＴ１Ａアンタゴニスト（例えば、ＡＧＩ−ＯＯｌ（ＡＧＩ ｔｈｅｒａｐｕｕｔｉｃｓ））、５ＨＴ２Ｂアンタゴニスト（例えば、ＰＧＮ１０９１およびＰＧＮｌ１６４（Ｐｈａｒｍａｇｅｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ））、および５ＨＴ４受容体アゴニスト（テガセロド（ＺＥＬＮＯＲＭ（登録商標））、プルカロプリド、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、ＢＩＭＵ１およびＢＩＭＵ８などのベンズイミダゾロン誘導体、およびリレキサプリド）を含む；そのようなアゴニスト／モジュレーターは、ＥＰ１３２１１４２Ａ１、ＷＯ０３／０５３４３２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ｂ１、ＵＳ５，５１０，３５３、ＥＰ５０７６７２Ａ１、ＥＰ５０７６７２Ｂ１、ＵＳ５，２７３，９８３、およびＵＳ６，９５１，８６７に記載されている）；ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３受容体アゴニスト；ならびに５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、ＤＤＰ−２２５（ＭＣＩ−２２５；Ｄｙｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）、シランセトロン（Ｃａｌｍａｃｔｉｎ（登録商標））、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、オンダンセトロンＨＣｌ（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、ドラセトロン（ＡＮＺＥＭＥＴ（登録商標））、パロノセトロン（Ａｌｏｘｉ（登録商標））、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ＹＭ０６０（ラモセトロン；Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．；ラモセトロンは、ＥＰ０１５８８７０７に記載されたように、０．００２〜０．０２ｍｇの一日量として投与することができる）、およびＡＴＩ−７０００（Ａｒｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ ＣＡ）；ムスカリン様受容体アゴニスト；抗炎症剤；それだけに限らないが、抗コリン作用薬（ジサイクロミン（例えば、Ｃｏｌｉｍｅｘ（登録商標）、Ｆｏｒｍｕｌｅｘ（登録商標）、Ｌｏｍｉｎｅ（登録商標）、Ｐｒｏｔｙｌｏｌ（登録商標）、Ｖｉｓｃｅｒａｌ（登録商標）、Ｓｐａｓｍｏｂａｎ（登録商標）、Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｂｅｎｔｙｌｏｌ（登録商標））、ヒヨスチアミン（例えば、ＩＢ−Ｓｔａｔ（登録商標）、Ｎｕｌｅｖ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎ（登録商標）、Ｌｅｖｂｉｄ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎｅｘ Ｔｉｍｅｃａｐｓ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎ／ＳＬ（登録商標）、Ａｎａｓｐａｚ（登録商標）、Ａ−Ｓｐａｓ Ｓ／Ｌ（登録商標）、Ｃｙｓｔｏｓｐａｚ（登録商標）、Ｃｙｓｔｏｓｐａｚ−Ｍ（登録商標）、Ｄｏｎｎａｍａｒ（登録商標）、Ｃｏｌｉｄｒｏｐｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ（登録商標）、Ｇａｓｔｒｏｓｅｄ（登録商標）、Ｈｙｃｏ Ｅｌｉｘｉｒ（登録商標）、Ｈｙｏｓｏｌ（登録商標）、Ｈｙｏｓｐａｚ（登録商標）、Ｈｙｏｓｙｎｅ（登録商標）、Ｌｏｓａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｉｓｐａｚ（登録商標）、Ｎｅｏｓｏｌ（登録商標）、Ｓｐａｃｏｌ（登録商標）、Ｓｐａｓｄｅｌ（登録商標）、Ｓｙｍａｘ（登録商標）、Ｓｙｍａｘ ＳＬ（登録商標））、ドンナタール（例えば、Ｄｏｎｎａｔａｌ Ｅｘｔｅｎｔａｂｓ（登録商標））、クリジニウム（例えば、リブリウム＝リブラックスと併用してクアルザン（Ｑｕａｒｚａｎ））、メタンテリン（例えば、バンチン（Ｂａｎｔｈｉｎｅ））、メペンゾレート（例えば、カンチル（Ｃａｎｔｉｌ）），ホマトロピン（例えば、ヒコダン（ｈｙｃｏｄａｎ）、ホマピン（Ｈｏｍａｐｉｎ）），臭化プロパンテリン（例えば、プロ−バンチン（Ｐｒｏ−Ｂａｎｔｈｉｎｅ）），グリコピロレート（例えば、Ｒｏｂｉｎｕｌ（登録商標）、Ｒｏｂｉｎｕｌ Ｆｏｒｔｅ（登録商標））、スコポラミン（例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｓｃｏｐ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｖ（登録商標））、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｉｎｅ）−Ｎ−ブチルブロミド（例えば、Ｂｕｓｃｏｐａｎ（登録商標））、ピレンゼピン（例えば、Ｇａｓｔｒｏｚｅｐｉｎ（登録商標））、臭化プロパンテリン（例えば、Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌ（登録商標））、ジシクロベリン（例えば、Ｍｅｒｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、臭化グリコピロニウム（例えば、Ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ（登録商標））、臭化水素酸ヒヨスチン、ヒヨスチンメトブロミド、メタンテリニウム、およびオクタトロピンのような）を含めた鎮痙剤；ペパーミント油；ならびに臭化シメトロピウム、メベベリン（ＤＵＳＰＡＴＡＬ（登録商標）、ＤＵＳＰＡＴＡＬＩＮ（登録商標）、ＣＯＬＯＦＡＣ ＭＲ（登録商標）、ＣＯＬＯＴＡＬ（登録商標））、臭化オチロニウム（オクチロニウム（ｏｃｔｉｌｏｎｉｕｍ））、ピナベリウム（例えば、Ｄｉｃｅｔｅｌ（登録商標）（臭化ピナベリウム；Ｓｏｌｖａｙ Ｓ． Ａ．））、Ｓｐａｓｆｏｎ（登録商標）（水和フロログルシノール、およびトリメチルフロログルシノール）、およびトリメブチン（トリメブチンマレイン酸塩（Ｍｏｄｕｌｏｎ（登録商標）を含む）のような直接平滑筋弛緩薬；それだけに限らないが、本明細書に列挙したもの、ならびにアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリンのような三環系抗うつ剤；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、およびシタロプラム（ｃｉｔｒａｌｏｐｒａｍ）（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））のような選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＴ）；ならびにドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））およびトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））のような他のものを含めた抗うつ剤；中枢性鎮痛剤、例えば、オピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）；炎症性腸疾患を治療するための薬剤；クローン病および／または潰瘍性大腸炎を治療するための薬剤（例えば、アレクエル（ａｌｅｑｕｅｌ）（Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｃｈｅｍ， Ｉｎｃ．；Ｆａｒｍｉｎｇｓａｌｅ、ＮＹ）、抗炎症性ポリペプチドＲＤＰ５８（Ｇｅｎｚｙｍｅ， Ｉｎｃ．；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、およびＴＲＡＦＩＣＥＴ−ＥＮ（商標）（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ， Ｉｎｃ．；Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）；胃腸または内臓の疼痛を治療する薬剤；アドレナリン作用受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、およびそれだけに限らないが、本明細書に開示されるものを含むＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤のようなｃＧＭＰレベルを増大させる薬剤（ＵＳ２００４０１２１９９４に記載されているような）；腸に体液を出す下剤（例えば、ＶＩＳＩＣＯＬ（登録商標）、第一リン酸ナトリウム一水和物と無水第二リン酸ナトリウムの組合せ）；コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニスト（ＮＢＩ−３４０４１（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＣＲＨ９−４１、アストレシン、Ｒ１２１９１９（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）、ＣＰ１５４，５２６、ＮＢＩ−２７９１４、アンタラルミン、ＤＭＰ６９６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＰ−３１６，３１１（Ｐｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．）、ＳＢ７２３６２０（ＧＳＫ）、ＧＷ８７６００８（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ／Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＳ−０４１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＡＡＧ５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ならびにＵＳ５，０６３，２４５、ＵＳ５，８６１，３９８、ＵＳ２００４０２２４９６４、ＵＳ２００４０１９８７２６、ＵＳ２００４０１７６４００、ＵＳ２００４０１７１６０７、ＵＳ２００４０１１０８１５、ＵＳ２００４０００６０６６、およびＵＳ２００５０２０９２５３に開示されたものを含む）；グルカゴン様ポリペプチド（ｇｌｐ−１）およびその類似体（エキセンジン−４およびＧＴＰ−０１０（Ｇａｓｔｒｏｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ａ）を含む）、およびＤＰＰ−ＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶは、ｇｌｐ−１の不活性化を媒介する）；トフィソパム、鏡像異性的に純粋なＲ−トフィソパム、および医薬として許容されるこれらの塩（ＵＳ２００４０２２９８６７）；それだけに限らないが、Ｄｅｘｔｏｆｉｓｏｐａｍ（登録商標）（Ｖｅｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、チアネプチン（Ｓｔａｂｌｏｎ（登録商標））、およびＵＳ６，６８３，０７２に記載された他の薬剤を含めた、ジベンゾチアゼピン型の三環系抗うつ薬；（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３４，−テトラヒドロ−２，６−ジオノ（ｄｉｏｎｏ）−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエ



チレングリコールメチルエーテルエステル、およびＷＯ０２／０６７９４２に記載された関連化合物；胃腸障害の治療に有用な微生物を含有するプロバイオティクＰＲＯＢＡＣＴＲＩＸ（登録商標）（Ｔｈｅ ＢｉｏＢａｌａｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）；それだけに限らないが、ロペラミド（イモジウム、Ｐｅｐｔｏ Ｄｉａｒｒｈｅａ）、アトロピンを有するジフェノキシレート（ロモチル（Ｌｏｍｏｔｉｌ）、ロモコット（Ｌｏｍｏｃｏｔ））、コレスチラミン（クエストラン、コリバー（Ｃｈｏｌｙｂａｒ））、アトロピン（コフェノトロープ（Ｃｏ−Ｐｈｅｎｏｔｒｏｐｅ）、ジアルセド（Ｄｉａｒｓｅｄ）、ジフェノキシレート、ローフェン（Ｌｏｆｅｎｅ）、ローゲン（Ｌｏｇｅｎ）、ロノクス（Ｌｏｎｏｘ）、ビ−アトロ（Ｖｉ−Ａｔｒｏ）、硫酸アトロピン注射剤）、およびＸｉｆａｘａｎ（登録商標）（リファキシミン；Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ）、ＴＺＰ−２０１（Ｔｒａｎｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）、神経アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）遮断薬ＡＧＩ−００４（ＡＧＩ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、およびビスマスサブサリチレート（ペプト−ビスモル）を含めた止痢薬；それだけに限らないが、アチバン（ロラゼパム）、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標））、クロルジアゼポキシド／クリジニウム（Ｌｉｂｒｉｕｍ（登録商標）、Ｌｉｂｒａｘ（登録商標））、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標））、クロラゼペート（Ｔｒａｎｘｅｎｅ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、エスタゾラム（ＰｒｏＳｏｍ（登録商標））、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ（登録商標））、オキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（登録商標））、プラゼパム（Ｃｅｎｔｒａｘ（登録商標））、テマゼパム（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ（登録商標））、トリアゾラム（Ｈａｌｃｉｏｎ（登録商標））、Ｂｅｄｅｌｉｘ（登録商標）（モンモリロナイトバイデライト（ｂｅｉｄｅｌｌｉｔｉｃ）；Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ）、Ｓｏｌｖａｙ ＳＬＶ３３２（ＡｒＱｕＩｅ Ｉｎｃ）、ＹＫＰ（ＳＫ Ｐｈａｒｍａ）、アシマドリン（Ｔｉｏｇａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＩ−００３（ＡＧＩ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含めた抗不安薬；ＵＳ２００６００４０９５０に記載されたものを含めたニューロキニンアンタゴニスト；ＵＳ７，００２，０１５に記載されたものを含めたカリウムチャネルモジュレーター；セロトニンモジュレーターＡＺＤ７３７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＩｃ）；Ｍ３ムスカリン様受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン（エナブレックス（Ｅｎａｂｌｅｘ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、およびザミフェナシン（Ｐｆｉｚｅｒ）など；それだけに限らないが、乳酸菌、カモミールティー、月見草油、茴香の種子、ヨモギ、ヒレハリソウ、およびＵＳ６９２３９９２におけるようなＢａｏ−Ｊｉ−Ｗａｎ（マグノロール、ホノキオール、インペラトリン、およびイソインペラトリン）の化合物を含めたハーブ療法および自然療法；ならびにＥＰＯ１５５０４４３に記載されたような過敏性腸症候群を治療するための、リシンを含む組成物および抗ストレス剤が挙げられる。
インスリンおよびインスリン調節剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、対立遺伝子変異体を含めたその生物学的に活性な変異体を含む霊長類、げっ歯類、またはウサギインスリンを含めたインスリンおよび関連化合物、より好ましくは、組換え体形態で入手可能なヒトインスリンとともに併用療法で使用することができる。ヒトインスリンの供給源には、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）（ヒトインスリンｒＤＮＡ起源）としてＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ． ４６２８５）から入手可能なものなどの医薬として許容可能であり、かつ滅菌した製剤が含まれる。ＴＨＥ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、増補５５版（２００１年）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（他の適当なヒトインスリンを開示している）を参照。
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、投与すると被験体のインスリン作用またはレベルをブーストすることができる薬剤、例えば、グリピジドおよび／またはロシグリタゾンとともに併用療法で使用することもできる。本明細書に記載されるポリペプチドおよびアゴニストは、ＳＹＭＬＩＮ（登録商標）（酢酸プラムリンチド）およびＥｘｅｎａｔｉｄｅ（登録商標）（合成エキセンジン−４；３９アミノ酸のポリペプチド）とともに併用療法（ｃｏｍｂｉｔｈｅｒａｐｙ）で使用することができる。
術後イレウスを治療するための薬剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、術後イレウスおよび他の障害を治療するのに使用される薬剤（例えば、Ｅｎｔｅｒｅｇ（商標）（アルビモパン；以前はアドロー（ａｄｏ ｌｏｒ）／ＡＤＬ８−２６９８と呼ばれていた）、コニバプタン、およびＵＳ６，６４５，９５９に記載された関連薬剤）とともに併用療法で使用することもできる。
降圧剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが：（１）クロルタリドン、クロルチアジド（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ジクロロフェナミド（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジド、およびヒドロクロロチアジドを含めたチアジドなどの利尿薬；ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、およびトルセミド；カリウム保持性剤（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｓｐａｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば、アミロリド、およびトリアムテレン；炭酸脱水酵素阻害剤、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ）（グリセリンなど）、およびアルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、エピレノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ）；（２）β−アドレナリン作用遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メトプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、およびチモロールなど；（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、およびベラパミルなど；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル；カプトプリル；セラナプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；エナロプリル；ホシノプリル；イミダプリル；リシノプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラト；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；クアニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）；スピラプリル；テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）；トランドラプリル、およびゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、オマパトリラト、カドキサトリル、およびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、およびニコチニルアルコールなど；（８）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、アプロサルタン（ａｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、およびＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン作用遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、およびアモスラロールなど；（１０）α１遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＰ１６４、およびＸＥＮＯｌＯなど；（１１）α２アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、およびグアナベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）など；（１２）アルドステロン阻害剤など；ならびに（１３）ＷＯ０３／０３０８３３に開示されているものなどのアンギオポエチン−２−結合剤を含めた降圧剤とともに併用療法で使用することができる。本明細書に記載されるポリペプチドおよびアゴニストと併用して使用することができる特定の降圧剤として、それだけに限らないが：利尿薬、例えば、チアジド（例えば、クロルタリドン、シクロチアジド（ＣＡＳ ＲＮ ２２５９−９６−３）、クロロチアジド（ＣＡＳ ＲＮ７２９５６−０９−３、これは、ＵＳ２８０９１９４に開示されたように調製することができる）、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アルチアジド（ＣＡＳ ＲＮ５５８８−１６−９、これは、英国特許第９０２，６５８号に開示されたように調製することができる）、ベンズチアジド（ＣＡＳ ＲＮ９１−３３−８、これは、ＵＳ３１０８０９７に開示されたように調製することができる）、ブチアジド（これは、英国特許第８６１，３６７号に開示されたように調製することができる）、およびヒドロクロロチアジド）、ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、およびトラセミド）、カリウム保持性剤（例えば、アミロリド、およびトリアムテレン（ＣＡＳ番号３９６−０１−Ｏ））、ならびにアルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン（ＣＡＳ番号５２−０１−７）、エプレレノンなど）など；β−アドレナリン作用遮断薬、例えば、アミオダロン（コルダロン、パセロン（Ｐａｃｅｒｏｎｅ））、塩酸ブノロール（ＣＡＳ ＲＮ３１９６９−０５−８、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、アセブトロール（±Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１メチルエチル）アミノ］プロポキシ］フェニル］−ブタンアミド、または（±）−３’−アセチル−４’−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］ブチルアニリド）、塩酸アセブトロール（例えば、Ｓｅｃｔｒａｌ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、塩酸アルプレノロール（ＣＡＳ ＲＮ１３７０７−８８−５ オランダ特許出願第６，６０５，６９２号を参照）、アテノロール（例えば、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、塩酸カルテオロール（例えば、Ｃａｒｔｒｏｌ（登録商標）、Ｆｉｌｍｔａｂ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ）、塩酸セリプロロール（ＣＡＳ ＲＮ５７４７０−７８−７、ＵＳ４０３４００９中のものも参照）、塩酸セタモロール（ＣＡＳ ＲＮ７７５９０−９５−５、ＵＳ４０５９６２２も参照）、塩酸ラベタロール（例えば、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、塩酸エスモロール（例えば、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ）、塩酸レボベタキソロール（例えば、Ｂｅｔａｘｏｎ（商標）懸濁点眼剤、Ａｌｃｏｎ）、塩酸レボブノロール（例えば、Ｃ ＣＡＰ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ Ｃａｐ， ＡｌｌｅｒｇａｎとともにＢｅｔａｇａｎ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｆｉｌｍ（登録商標））、ナドロール（例えば、Ｎａｄｏｌｏｌ、Ｍｙｌａｎ）、プラクトロール（ＣＡＳ ＲＮ６６７３−３５−４、ＵＳ３４０８３８７も参照）、塩酸プロプラノロール（ＣＡＳ ＲＮ３１８−９８−９）、塩酸ソタロール（例えば、Ｂｅｔａｐａｃｅ ＡＦ（商標）、Ｂｅｒｌｅｘ）、チモロール（２−プロパノール、１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［［４−４（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−、半水化物、（Ｓ）−、ＣＡＳ ＲＮ ９１５２４−１６−２）、チモロールマレエート（Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［［４−（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−２−プロパノール（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩、ＣＡＳ ＲＮ ２６９２１−１７−５）、ビソプロロール（２−プロパノール、１−［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］−メチル］フェノキシル］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−、（±）、ＣＡＳ ＲＮ ６６７２２−４４−９）、ビソプロロールフマレート（（±）−１−［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］メチル］フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）（塩）、例えば、Ｚｅｂｅｔａ（商標）、Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｃｏｎｓｕｍｅｒなど）、ネビバロール（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール、αα’−［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−、ＣＡＳ ＲＮ ９９２００−０９−６米国特許第４，６５４，３６２号も参照）、シクロプロロールヒドロクロリド（２−プロパノール，１−［４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノキシ］−３−［１−メチルエチル）アミノ］−，ヒドロクロリド、Ａ．Ａ．Ｓ．ＲＮ ６３６８６−７９−３のような）、デキスプロプラノロールヒドロクロリド（２−プロパノール，１−［１−メチルエチル（ｅｔｈｙ））−アミノ］−３−（１−ナフタレニルオキシ）−ヒドロクロリド（ＣＡＳ ＲＮ １３０７１−１１−９）、ジアセトロールヒドロクロリド（アセトアミド，Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−エチル）アミノ］プロポキシ］［フェニル］−，一塩酸塩 ＣＡＳ ＲＮ ６９７９６−０４−９）、ジレバロールヒドロクロリド（ベンズアミド，２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］−，一塩酸塩、ＣＡＳ ＲＮ ７５６５９−０８−４）、エキサプロロールヒドロクロリド（２−プロパノール，１−（２−シクロヘキシルフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−，ヒドロクロリド ＣＡＳ ＲＮ ５９３３３−９０−３）、フレストロールスルフェート（安息香酸，２−フルオロ（ｆｌｕｒｏ）−，３−［［２−［アミノカルボニル）アミノ］−−ジメチルエチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピルエステル、（＋）−スルフェート（１：１）（塩）、ＣＡＳ ＲＮ ８８８４４−７３−９；メタロールヒドロクロリド（メタンスルホンアミド，Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）プロピル］フェニル］−，一塩酸塩 ＣＡＳ ＲＮ ７７０１−６５−７）、メトプロロール２−プロパノール，１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［１−メチルエチル）アミノ］−；ＣＡＳ ＲＮ ３７３５０−５８−６）、メトプロロールタルトレート（２−プロパノール，１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−、例えば、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓなど）、パマトロールスルフェート（カルバミン酸，［２−［４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシル］フェニル］−エチル］−，メチルエステル、（±）スルフェート（塩）（２：１）、ＣＡＳ ＲＮ ５９９５４−０１−７）、ペンブトロールスルフェート（２−プロパノール，１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［１，１−ジメチルエチル）アミノ］１，（Ｓ）−，スルフェート（２：１）（塩）、ＣＡＳ ＲＮ ３８３６３−３２−５）、プラクトロール（アセトアミド，Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−プロポキシ］フェニル］−、ＣＡＳ ＲＮ ６６７３−３５−４；）チプレノロールヒドロクロリド（プロパノール，１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（メチルチオ）−フェノキシ］−，ヒドロクロリド，（±）、ＣＡＳ ＲＮ ３９８３２−４３−４）、トラモロール（ベンズアミド，４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）−プロピル］アミノ］エトキシル］−、ＣＡＳ ＲＮ ３８１０３−６１−６）、ボピンドロール、インデノロール、ピンドロール、プロパノロール、テルタトロール、およびチリソロールなど；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートベンゼンスルホネート、例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒなど）、クレンチアゼムマレエート（１，５−



ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン，３−（アセチルオキシ）−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−（２Ｓ−ｃｉｓ）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）、ＵＳ４５６７１９５も参照）、イスラジピン（３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（４−ベンゾフラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，メチル１−メチルエチルエステル，（±）−４（４−ベンゾフラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート、ＵＳ４４６６９７２も参照）；ニモジピン（イソプロピル（２−メトキシエチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート、例えばＮｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｂａｙｅｒなど）、フェロジピン（エチルメチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート−、例えばＰｌｅｎｄｉｌ（登録商標）持続放出、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＬＰなど）、ニルバジピン（３，５−ピリジンジカルボン酸，２−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−，３−メチル５−（１−メチルエチル）エステル、ＵＳ３７９９９３４も参照）、ニフェジピン（３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−，ジメチルエステル、例えば、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ（登録商標）持続放出錠剤、Ｐｆｉｚｅｒなど）、ジルチアゼムヒドロクロリド（１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン，３−（アセチルオキシ）−５［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，−３−ジヒドロ−２（４−メトキシフェニル）−，一塩酸塩，（＋）−ｃｉｓ．、例えば、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｆｏｒｅｓｔなど）、ベラパミルヒドロクロリド（ベンゼンアセトロニトリル，（α）−［［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−（α）−（１−メチルエチル）ヒドロクロリド、例えば、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）ＳＲ、Ｋｎｏｌｌ Ｌａｂｓなど）、テルジピンヒドロクロリド（３，５−ピリジンジカルボン酸，２−［（ジメチルアミノ）メチル］４−［２−［（１Ｅ）−３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−６−メチル−，ジエチルエステル，一塩酸塩） ＣＡＳ ＲＮ １０８７００−０３−４）、ベルホスジル（ホスホン酸，［２−（２−フェノキシエチル）−１，３−プロパン−ジイル］ビス−，テトラブチルエステル ＣＡＳ ＲＮ １０３４８６−７９−９）、ホステジル（ホスホン酸，［［４−（２−ベンゾチアゾリル）フェニル］メチル］−，ジエチルエステル ＣＡＳ ＲＮ ７５８８９−６２−２）、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、エホニジピン、ガロパミル、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、モナテピルマレエート（１−ピペラジンブタンアミド，Ｎ−（６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ，ｅ）チエピン−１１−イル）４−（４−フルオロフェニル）−，（＋）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（±）−Ｎ−（６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ，ｅ）チエピン−１１−イル）−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−ピペラジンブチルアミドマレエート（１：１） ＣＡＳ ＲＮ １３２０４６−０６−１）、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンなど；
のベシル酸塩；ミベフラジルなどのＴ−チャネルカルシウムアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、ベナゼプリルヒドロクロリド（３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンゾアゼピン−１−酢酸一塩酸塩、例えば、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓなど）、カプトプリル（１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−１−プロリン、例えば、カプトプリル、Ｍｙｌａｎ、ＣＡＳ ＲＮ ６２５７１−８６−２など、およびその他ＵＳ４０４６８８９に開示されたもの）、セラナプリル（およびその他ＵＳ４４５２７９０に開示されたもの）、セタプリル（アラセプリル、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ、Ｅｕｒ． Ｔｈｅｒａｐ． Ｒｅｓ． ３９巻：６７１頁（１９８６年）；４０巻：５４３頁（１９８６年）に開示）、Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ９巻：３９頁（１９８７年）に開示のシラザプリル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、インダラプリル（デラプリルヒドロクロリド（２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−，１，１−ジオキシド ＣＡＳ ＲＮ ２２５９−９６−３）；ＵＳ４３８５０５１に開示）、エナラプリル（およびその他ＵＳ４３７４８２９に開示されたもの）、エナロプリル、エナロプリラト、ホシノプリル、（（Ｌ−プロリン，４−シクロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−，ナトリウム塩、例えば、モノプリル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂなど、およびその他ＵＳ４１６８２６７に開示されたもの）、ホシノプリルナトリウム（Ｌ−プロリン、４−シクロヘキシル−１−［［（Ｒ）−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ（ｐｒｏｐｏｘ））、イミダプリル、インドラプリル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５巻：６４３、６５５頁（１９８３年）に開示）、リシノプリル（Ｍｅｒｃｋ）、ロシノプリル、モエキシプリル、モエキシプリルヒドロクロリド（３−イソキノリンカルボン酸，２−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，−２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−，一塩酸塩，（３Ｓ）− ＣＡＳ ＲＮ ８２５８６−５２−５）、キナプリル、キナプリラト、ＥＰ ７９０２２およびＣｕｒｒ． Ｔｈｅｒ． Ｒｅｓ． ４０巻：７４頁（１９８６年）に開示のラミプリル（Ｈｏｅｃｈｓｓｔ）、ペリンドプリルエルブミン（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］アラニル］ヘキサヒドロ＾−インドリンカルボン酸，１−エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１：１）を有する化合物、例えば、Ａｃｅｏｎ（登録商標）、Ｓｏｌｖａｙなど）、ペリンドプリル（Ｓｅｒｖｉｅｒ、Ｅｕｒ． Ｊ． ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３１巻：５１９頁（１９８７年）に開示）、クアニプリル（ＵＳ４３４４９４９に開示）、スピラプリル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ａｃｔａ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． ５９巻（補遺５）：１７３頁（１９８６年）に開示）、テノカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル（およびその他ＵＳ４３１６９０６に開示されたもの）、レンチアプリル（フェンチアプリル、Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １０巻：１３１頁（１９８３年）に開示）、ピボプリル、ＹＳ９８０、テプロチド（Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ増強剤ＢＰＰ９ａ ＣＡＳ ＲＮ ３５１１５−６０−７）、ＢＲＬ ３６，３７８（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ、ＥＰ８０８２２およびＥＰ６０６６８を参照）、ＭＣ−８３８（Ｃｈｕｇａｉ、ＣＡ． １０２：７２５８８ｖおよびＪａｐ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４０巻：３７３頁（１９８６年）を参照、ＣＧＳ １４８２４（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ、３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンゾアゼピン−１酢酸ＨＣｌ、英国特許第２１０３６１４号を参照）、ＣＧＳ １６，６１７（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ、３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，−５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−エタン酸、ＵＳ４４７３５７５を参照）、Ｒｕ ４４５７０（Ｈｏｅｃｈｓｔ、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ３４巻：１２５４頁（１９８５年）を参照）、Ｒ ３１−２２０１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． １６５巻：２０１頁（１９８４年）を参照）、ＣＩ９２５（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ ２６巻：２４３、２６６頁（１９８４年））、ＷＹ−４４２２１（Ｗｙｅｔｈ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２６巻：３９４頁（１９８３年）を参照）、およびその他ＵＳ２００３００６９２２（段落２８）、ＵＳ４３３７２０１、ＵＳ４４３２９７１（ホスホンアミデート）に開示されたもの；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（オマパトリラト（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））など）、ＣＧＳ ３０４４０、カドキサトリルおよびエカドトリル、ファシドトリル（アラドトリルまたはアラトリオプリルとしても公知）、サムパトリラト、ミキサンプリル、およびゲモパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０、ならびにＵＳ５３６２７２７、ＵＳ５３６６９７３、ＵＳ５２２５４０１、ＵＳ４７２２８１０、ＵＳ５２２３５１６、ＵＳ４７４９６８８、ＵＳ５５５２３９７、ＵＳ５５０４０８０、ＵＳ５６１２３５９、ＵＳ５５２５７２３、ＥＰ０５９９４４４、ＥＰ０４８１５２２、ＥＰ０５９９４４４、ＥＰ０５９５６１０、ＥＰ０５３４３６３、ＥＰ５３４３９６、ＥＰ５３４４９２、ＥＰ０６２９６２７に開示されたもの；エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９など；血管拡張剤、例えば、ヒドララジン（アプレソリン）、クロニジン（クロニジンヒドロクロリド（１Ｈ−イミダゾール−２−アミン，Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−，一塩酸塩 ＣＡＳ ＲＮ ４２０５−９１−８）、カタプレス、ミノキシジル（ロニテン）、ニコチニルアルコール（ロニアコール）、ジルチアゼムヒドロクロリド（１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン，３−（アセチルオキシ）−５［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，−３−ジヒドロ−２（４−メトキシフェニル）−，一塩酸塩，（＋）−ｃｉｓ、例えば、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｆｏｒｅｓｔなど）、イソソルビドジニトレート（１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール２，５−ジニトレート例えば、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔなど）、ソソルビドモノニトレート（１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（ｇｌｕｃｉｔｏ）−１，５−ニトレート、有機ニトレート、例えば、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔなど）、ニトログリセリン（２，３プロパントリオールトリニトレート、例えば、Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ（登録商標）Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓなど）、ベラパミルヒドロクロリド（ベンゼンアセトニトリル，（±）−（α）［３−［［２−（３，４ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−（α）−（１−メチルエチル）ヒドロクロリド、例えば、Ｃｏｖｅｒａ ＨＳ（登録商標）持続放出、Ｓｅａｒｌｅなど）、クロモナル（ＵＳ３２８２９３８に開示の通りに調製することができる）、クロニテート（Ａｎｎａｌｅｎ １８７０ １５５）、ドロプレニルアミン（ＤＥ２５２１１１３に開示の通りに調製することができる）、リドフラジン（ＵＳ３２６７１０４に開示の通りに調製することができる）；プレニラミン（ＵＳ３１５２１７３に開示の通りに調製することができる）、プロパチルニトレート（仏国特許第１，１０３，１１３号に開示の通りに調製することができる）、ミオフラジンヒドロクロリド（１−ピペラジンアセトアミド，３−（アミノカルボニル）４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−，二塩酸塩 ＣＡＳ ＲＮ ８３８９８−６７−３）、ミキシジン（ベンゼンエタンアミン，３，４−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）−ピロリジン，２−［（３，４−ジメトキシフェネチル）イミノ］−１−メチル−１−メチル−２−［（３，４−ジメトキシフェネチル）イミノ］ピロリジン ＣＡＳ ＲＮ ２７７３７−３８−８）、モルシドミン（１，２，３−オキサジアゾリウム，５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−モルホリニル）−，分子内塩 ＣＡＳ ＲＮ ２５７１７−８０−０）、イソソルビドモノニトレート（Ｄ−グルシトール，１，４：３，６−ジアンヒドロ−，５−ニトレート ＣＡＳ ＲＮ １６０５１−７７−７）、エリトリチルテトラニトレート（１，２，３，４−ブタンテトロール，テトラニトレート，（２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ− ＣＡＳ ＲＮ ７２９７−２５−８）、クロニトレート（１，２−プロパンジオール，３−クロロ−，ジニトレート（７ＣＩ、８ＣＩ、９ＣＩ） ＣＡＳ ＲＮ ２６１２−３３−１）、ジピリダモールエタノール，２，２’，２”，２’”−［（４，８−ジ−１−ピペリジニルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル）ジニトリロ］テトラキス− ＣＡＳ ＲＮ ５８−３２−２）、ニコランジル（ＣＡＳ ＲＮ ６５１４１−４６−０３−）、ピリジンカルボキサミド（Ｎ−［２−（ニトロオキシ）エチル］−ニソルジピン３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−，メチル２−メチルプロピルエステル ＣＡＳ ＲＮ ６３６７５−７２−９）、ニフェジピン ３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−，ジメチルエステル ＣＡＳ ＲＮ ２１８２９−２５−４）、ペルヘキシリンマレエート（ピペリジン，２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）−，（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１） ＣＡＳ ＲＮ ６７２４−５３−４）、オクスプレノロールヒドロクロリド（２−プロパノール，１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（２−プロペニルオキシ）フェノキシ］−，ヒドロクロリド ＣＡＳ ＲＮ ６４５２−７３−９）、ペントリニトロール（１，３−プロパンジオール，２，２−ビス［（ニトロオキシ）メチル］−、モノニトレート（エステル） ＣＡＳ ＲＮ １６０７−１７−６）、ベラパミル（ベンゼンアセトニトリル，α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−メチルアミノ］プロピル］−３、４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）− ＣＡＳ ＲＮ ５２−５３−９）など；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、アプロサルタン、ゾラサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０、カンデサルタン（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸，２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］４−イル］メチル］− ＣＡＳ ＲＮ １３９４８１−５９−７）、カンデサルタンシレキセチル（（＋／−）−１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールカルボキシレート、ＣＡＳ ＲＮ １４５０４０−３７−５、ＵＳ５７０３１１０およびＵＳ５１９６４４４）、エプロサルタン（３−［１−４−カルボキシフェニルメチル）−２−ｎ−ブチル−イ



ミダゾール−５−イル］−（２−チエニルメチル）プロペン酸、ＵＳ５１８５３５１およびＵＳ５６５０６５０）、イルベサルタン（２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］１，３−ジアザスピロ（ｄｉａｚａｚｓｐｉｒｏ）［４，４］ノン−１−エン−４−オン、ＵＳ５２７０３１７およびＵＳ５３５２７８８）、ロサルタン（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール，カリウム塩、ＵＳ５１３８０６９、ＵＳ５１５３１９７およびＵＳ５１２８３５５）、タソサルタン（５，８−ジヒドロ−２，４−ジメチル−８−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，ｒ−ビフェニル］４−イル）メチル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、ＵＳ５１４９６９９）、テルミサルタン（４’−［（１，４−ジメチル−２’−プロピル−（２，６’−ビ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）−ｒ−イル）］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、ＣＡＳ ＲＮ １４４７０１−４８−４、ＵＳ５５９１７６２）、ミルファサルタン、アビテサルタン、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］バリン、ＵＳ５３９９５７８）、ＥＸＰ−３１３７（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸、ＵＳ５１３８０６９、ＵＳ５１５３１９７およびＵＳ５１２８３５５）、３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−ｌ，ｒ−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４’［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル］−ｌ，ｒ−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２’−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン（ｇｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４（３Ｈ）−オン、３−［２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、二カリウム２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−スルホニル］（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、メチル−２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボキシレート、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリシン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２’−（５−テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙ））ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸，エチルエステル，カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カルボン酸、７−メチル−２ｎ−プロピル−３−［［２’１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］ナトリウムベンゾエート、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２’−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸二カリウム塩、および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール（ｉｍｉｄｚｏｌｅ）−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルなど、特許刊行物ＥＰ４７５２０６、ＥＰ４９７１５０、ＥＰ５３９０８６、ＥＰ５３９７１３、ＥＰ５３５４６３、ＥＰ５３５４６５、ＥＰ５４２０５９、ＥＰ４９７１２１、ＥＰ５３５４２０、ＥＰ４０７３４２、ＥＰ４１５８８６、ＥＰ４２４３１７、ＥＰ４３５８２７、ＥＰ４３３９８３、ＥＰ４７５８９８、ＥＰ４９０８２０、ＥＰ５２８７６２、ＥＰ３２４３７７、ＥＰ３２３８４１、ＥＰ４２０２３７、ＥＰ５００２９７、ＥＰ４２６０２１、ＥＰ４８０２０４、ＥＰ４２９２５７、ＥＰ４３０７０９、ＥＰ４３４２４９、ＥＰ４４６０６２、ＥＰ５０５９５４、ＥＰ５２４２１７、ＥＰ５１４１９７、ＥＰ５１４１９８、ＥＰ５１４１９３、ＥＰ５１４１９２、ＥＰ４５０５６６、ＥＰ４６８３７２、ＥＰ４８５９２９、ＥＰ５０３１６２、ＥＰ５３３０５８、ＥＰ４６７２０７、ＥＰ３９９７３１、ＥＰ３９９７３２、ＥＰ４１２８４８、ＥＰ４５３２１０、ＥＰ４５６４４２、ＥＰ４７０７９４、ＥＰ４７０７９５、ＥＰ４９５６２６、ＥＰ４９５６２７、ＥＰ４９９４１４、ＥＰ４９９４１６、ＥＰ４９９４１５、ＥＰ５１１７９１、ＥＰ５１６３９２、ＥＰ５２０７２３、ＥＰ５２０７２４、ＥＰ５３９０６６、ＥＰ４３８８６９、ＥＰ５０５８９３、ＥＰ５３０７０２、ＥＰ４００８３５、ＥＰ４００９７４、ＥＰ４０１０３０、ＥＰ４０７１０２、ＥＰ４１１７６６、ＥＰ４０９３３２、ＥＰ４１２５９４、ＥＰ４１９０４８、ＥＰ４８０６５９、ＥＰ４８１６１４、ＥＰ４９０５８７、ＥＰ４６７７１５、ＥＰ４７９４７９、ＥＰ５０２７２５、ＥＰ５０３８３８、ＥＰ５０５０９８、ＥＰ５０５１１１、ＥＰ５１３，９７９、ＥＰ５０７５９４、ＥＰ５１０８１２、ＥＰ５１１７６７、ＥＰ５１２６７５、ＥＰ５１２６７６、ＥＰ５１２８７０、ＥＰ５１７３５７、ＥＰ５３７９３７、ＥＰ５３４７０６、ＥＰ５２７５３４、ＥＰ５４０３５６、ＥＰ４６１０４０、ＥＰ５４００３９、ＥＰ４６５３６８、ＥＰ４９８７２３、ＥＰ４９８７２２、ＥＰ４９８７２１、ＥＰ５１５２６５、ＥＰ５０３７８５、ＥＰ５０１８９２、ＥＰ５１９８３１、ＥＰ５３２４１０、ＥＰ４９８３６１、ＥＰ４３２７３７、ＥＰ５０４８８８、ＥＰ５０８３９３、ＥＰ５０８４４５、ＥＰ４０３１５９、ＥＰ４０３１５８、ＥＰ４２５２１１、ＥＰ４２７４６３、ＥＰ４３７１０３、ＥＰ４８１４４８、ＥＰ４８８５３２、ＥＰ５０１２６９、ＥＰ５００４０９、ＥＰ５４０４００、ＥＰ００５５２８、ＥＰ０２８８３４、ＥＰ０２８８３３、ＥＰ４１１５０７、ＥＰ４２５９２１、ＥＰ４３０３００、ＥＰ４３４０３８、ＥＰ４４２４７３、ＥＰ４４３５６８、ＥＰ４４５８１１、ＥＰ４５９１３６、ＥＰ４８３６８３、ＥＰ５１８０３３、ＥＰ５２０４２３、ＥＰ５３１８７６、ＥＰ５３１８７４、ＥＰ３９２３１７、ＥＰ４６８４７０、ＥＰ４７０５４３、ＥＰ５０２３１４、ＥＰ５２９２５３、ＥＰ５４３２６３、ＥＰ５４０２０９、ＥＰ４４９６９９、ＥＰ４６５３２３、ＥＰ５２１７６８、ＥＰ４１５５９４、ＷＯ９２／１４４６８、ＷＯ９３／０８１７１、ＷＯ９３／０８１６９、ＷＯ９１／００２７７、ＷＯ９１／００２８１、ＷＯ９１／１４３６７、ＷＯ９２／０００６７、ＷＯ９２／００９７７、ＷＯ９２／２０３４２、ＷＯ９３／０４０４５、ＷＯ９３／０４０４６、ＷＯ９１／１５２０６、ＷＯ９２／１４７１４、ＷＯ９２／０９６００、ＷＯ９２／１６５５２、ＷＯ９３／０５０２５、ＷＯ９３／０３０１８、ＷＯ９１／０７４０４、ＷＯ９２／０２５０８、ＷＯ９２／１３８５３、ＷＯ９１／１９６９７、ＷＯ９１／１１９０９、ＷＯ９１／１２００１、ＷＯ９１／１１９９９、ＷＯ９１／１５２０９、ＷＯ９１／１５４７９、ＷＯ９２／２０６８７、ＷＯ９２／２０６６２、ＷＯ９２／２０６６１、ＷＯ９３／０１１７７、ＷＯ９１／１４６７９、ＷＯ９１／１３０６３、ＷＯ９２／１３５６４、ＷＯ９１／１７１４８、ＷＯ９１／１８８８８、ＷＯ９１／１９７１５、ＷＯ９２／０２２５７、ＷＯ９２／０４３３５、ＷＯ９２／０５１６１、ＷＯ９２／０７８５２、ＷＯ９２／１５５７７、ＷＯ９３／０３０３３、ＷＯ９１／１６３１３、ＷＯ９２／０００６８、ＷＯ９２／０２５１０、ＷＯ９２／０９２７８、ＷＯ９２１０１７９、ＷＯ９２／１０１８０、ＷＯ９２／１０１８６、ＷＯ９２／１０１８１、ＷＯ９２／１００９７、ＷＯ９２／１０１８３、ＷＯ９２／１０１８２、ＷＯ９２／１０１８７、ＷＯ９２／１０１８４、ＷＯ９２／１０１８８、ＷＯ９２／１０１８０、ＷＯ９２／１０１８５、ＷＯ９２／２０６５１、ＷＯ９３／０３７２２、ＷＯ９３／０６８２８、ＷＯ９３／０３０４０、ＷＯ９２／１９２１１、ＷＯ９２／２２５３３、ＷＯ９２／０６０８１、ＷＯ９２／０５７８４、ＷＯ９３／００３４１、ＷＯ９２／０４３４３、ＷＯ９２／０４０５９、ＵＳ５１０４８７７、ＵＳ５１８７１６８、ＵＳ５１４９６９９、ＵＳ５１８５３４０、ＵＳ４８８０８０４、Ｕ



Ｓ５１３８０６９、ＵＳ４９１６１２９、ＵＳ５１５３１９７、ＵＳ５１７３４９４、ＵＳ５１３７９０６、ＵＳ５１５５１２６、ＵＳ５１４００３７、ＵＳ５１３７９０２、ＵＳ５１５７０２６、ＵＳ５０５３３２９、ＵＳ５１３２２１６、ＵＳ５０５７５２２、ＵＳ５０６６５８６、ＵＳ５０８９６２６、ＵＳ５０４９５６５、ＵＳ５０８７７０２、ＵＳ５１２４３３５、ＵＳ５１０２８８０、ＵＳ５１２８３２７、ＵＳ５１５１４３５、ＵＳ５２０２３２２、ＵＳ５１８７１５９、ＵＳ５１９８４３８、ＵＳ５１８２２８８、ＵＳ５０３６０４８、ＵＳ５１４００３６、ＵＳ５０８７６３４、ＵＳ５１９６５３７、ＵＳ５１５３３４７、ＵＳ５１９１０８６、ＵＳ５１９０９４２、ＵＳ５１７７０９７、ＵＳ５２１２１７７、ＵＳ５２０８２３４、ＵＳ５２０８２３５、ＵＳ５２１２１９５、ＵＳ５１３０４３９、ＵＳ５０４５５４０、ＵＳ５０４１１５２、およびＵＳ５２１０２０４に開示されたもの、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；α／βアドレナリン作用遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール、トシル酸ブレチリウム（ＣＡＳ ＲＮ：６１−７５−６）、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｔａｍｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍａｎ）−３’，６’，１８−トリオン，９，−１０−ジヒドロ−１２’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−（フェニルメチル）−，（５’（α））−，モノメタンスルホネート、例えば、ＤＨＥ４５（登録商標）注射剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓなど）、カルベジロール（（±）−１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール、例えば、Ｃｏｒｅｇ（登録商標）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍなど）、ラベタロール（５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］サリチルアミド（ｅｔｈｙｌｊｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）モノヒドロクロリド、例えば、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇなど）、トシル酸ブレチリウム（ベンゼンメタンアミニウム，２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−の４−メチルベンゼンスルホン酸との塩（１：１） ＣＡＳ ＲＮ６１−７５−６）、メシル酸フェントラミン（フェノール，３−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（４−メチルフェニル）アミノ］−，モノメタンスルホネート（塩） ＣＡＳ ＲＮ６５−２８−１）、ソリペルチン酒石酸塩（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール，７−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−，（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１） ＣＡＳ ＲＮ５５９１−４３−５）、ゾレルチン塩酸塩（ピペラジン，１−フェニル４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−，一塩酸塩（８Ｃｌ，９Ｃｌ） ＣＡＳ ＲＮ７２４１−９４−３）など；αアドレナリン作用受容体遮断薬、例えば、アルフゾシン（ＣＡＳ ＲＮ：８１４０３−６８−１）、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＰ１６４、ＸＥＮＯｌＯ、塩酸フェンスピリド（これは、ＵＳ３３９９１９２に開示されたように調製することができる）、プロロキサン（ＣＡＳ ＲＮ３３７４３−９６−３）、および塩酸ラベタロール、ならびにこれらの組合せ；α２アゴニスト、例えば、メチルドパ、メチルドパＨＣＬ、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、グアナベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）など；アルドステロン阻害剤など；アリスキレン（ＳＰＰｌＯＯ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｐｅｅｄｅｌ）を含めたレニン阻害剤；ＷＯ０３／０３０８３３に開示されたものなどのアンギオポエチン−２−結合剤；抗狭心症薬、例えば、ラノラジン（ヒドロクロリド１−ピペラジンアセトアミド，Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−，二塩酸塩 ＣＡＳ ＲＮ９５６３５−５６−６）、塩酸ベタキソロール（２−プロパノール，１−［４−［２（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−，塩酸塩 ＣＡＳ ＲＮ６３６５９−１９−８）、塩酸ブトプロジン（メタノン，［４−［３（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］（２−エチル−３−インドリジニル）−，一塩酸塩 ＣＡＳ ＲＮ６２１３４−３４−３）、マレイン酸シネパゼト（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ ｍａｌｅａｔｅ）１−ピペラジン酢酸，４−［１−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル］−，エチルエステル，（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１） ＣＡＳ ＲＮ５０６７９−０７−７）、トシフェン（ベンゼンスルホンアミド，４−メチル−Ｎ−［［［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］− ＣＡＳ ＲＮ３２２９５−１８４）、ベラパミルヒドロクロリド（ベンゼンアセトニトリル，α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）−，一塩酸塩 ＣＡＳＲＮ １５２−１１４）、モルシドミン（１，２，３−オキサジアゾリウム，５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−モルホリニル）−，分子内塩 ＣＡＳ ＲＮ２５７１７−８０−０）、および塩酸ラノラジン（１−ピペラジンアセトアミド，Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メト−オキシフェノキシ）プロピル］−，ジヒドロクロリド ＣＡＳ ＲＮ９５６３５−５６−６）；トシフェン（ベンゼンスルホンアミド，４−メチル−Ｎ−［［［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］− ＣＡＳ ＲＮ ３２２９５−１８４）；アドレナリン作用刺激剤、例えば、塩酸グアンファシン（Ｎ−アミジノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミド塩酸塩、例えば、Ｒｏｂｉｎｓから入手可能なＴｅｎｅｘ（登録商標）錠）；ヒドロクロロチアジド（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドなど、例えば、Ｍｅｒｃｋから入手可能なＡｌｄｏｒｉｌ（登録商標）錠のような組合せ）と合わせたメチルドパ−ヒドロクロロチアジド（レボ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニンなど）、メチルドパ−クロロチアジド（６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシド、および上述したようなメチルドパ、例えば、Ａｌｄｏｃｌｏｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋなど）、塩酸クロニジン（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリンヒドロクロリド、およびクロルタリドン（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−イソインドリニル）ベンゼンスルホンアミドなど）、例えば、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍなど）、塩酸クロニジン（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリンヒドロクロリド、例えば、Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍなど）、クロニジン（１Ｈ−イミダゾール−２−アミン，Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−、ＣＡＳ ＲＮ４２０５−９０−７）、ハイザール（Ｈｙｚａａｒ）（Ｍｅｒｃｋ；ロサルタンとヒドロクロロチアジドの組合せ）、コディオバン（Ｃｏ−Ｄｉｏｖａｎ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；バルサルタンとヒドロクロロチアジドの組合せ）、ロトレル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ベナゼプリルとアムロジピンの組合せ）、およびカデュエット（Ｐｆｉｚｅｒ；アムロジピンとアトルバスタチンの組合せ）、ならびにＵＳ２００３００６９２２１に開示された薬剤が挙げられる。
呼吸器障害を治療するための薬剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが、以下のものを含めた、呼吸器および他の障害の治療において有用な薬剤の１つまたは複数とともに併用療法で使用することができる：（１）それだけに限らないが：アルブテロール（ＰＲＯ ＶＥＮＴＩＬ（登録商標）、ＳＡＬＢＵＴＡＭＯＬ（登録商標）、ＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標））、バンブテロール、ビトテロール（ｂｉｔｏｔｅｒｏｌ）、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、イソエタリン（ＢＲＯＮＫＯＳＯＬ（登録商標）、ＢＲＯＮＫＯＭＥＴＥＲ（登録商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（登録商標）、ＭＥＴＡＰＲＥＬ（登録商標））、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（登録商標）、ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標）、ＢＲＩＣＡＮＹＬ（登録商標））、アドレナリン（ａｄｒｅｎａｌｉｎ）、イソプロテレノール（ＩＳＵＰＲＥＬ（登録商標））、エピネフリン酒石酸水素塩（ＰＲＩＭＡＴＥＮＥ（登録商標））、エフェドリン、オルシプレナリン（ｏｒｃｉｐｒｅｎｌｉｎｅ）、フェノテロール、およびイソエタリンを含めたβアゴニスト；（２）それだけに限らないが、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシド（ｂｕｎｅｄｏｓｉｄｅ）、ブチキソコルト、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン（ｐｒｅｄｏｎｉｓｏｎｅ）、チプレダン、チキソコルタール（ｔｉｘｏｃｏｒｔａｌ）、トリアムシノロン、およびトリアムシノロンアセトニドを含めたステロイド；（３）β２−アゴニスト−コルチコステロイドの組合せ［例えば、サルメテロール−フルチカゾン（ＡＤＶＡＩＲ（登録商標））、フォルモテロール−ブデソニド（Ｓ ＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標））］；（４）それだけに限らないが：ザフィルルカスト（ｚａｆｈｉｕｋａｓｔ）、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３、および米国特許第５，５６５，４７３号に記載されたＬＴＤ４アンタゴナイズ活性を有すると記載された化合物を含めた、ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／ＬＴＤ４アンタゴニスト（すなわち、ロイコトリエンとＣｙｓ ＬＴＩ受容体の相互作用を遮断、阻害、低減、またはさもなければ妨害することができる任意の化合物）；（５）５−リポキシゲナーゼ阻害剤および／またはロイコトリエン生合成阻害剤［例えば、ジロートン、およびＢＡＹ１００５（ＣＡ登録１２８２５３−３１−６）］；（６）それだけに限らないが：アステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン、アスタミゾール（ａｓｔａｍｉｚｏｌｅ）、ブロモフェニラミン、マレイン酸ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロロフェニラミン、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、コハク酸ドキシラミン、ドキシラルニン（ｄｏｘｙｌａｒｎｉｎｅ）、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、ファモチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステルニゾール（ｎｏｒａｓｔｅｒｎｉｚｏｌｅ）、ノルアズテミゾール（ｎｏｒａｚｔｅｍｉｚｏｌｅ）、フェニンダミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピンラミン（ｐｙｎｌａｍｉｎｅ）、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン、およびトリプロリジンを含めた、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン剤（すなわち、ヒスタミンとその受容体の相互作用を遮断、阻害、低減、またはさもなければ妨害することができる任意の化合物）；（７）それだけに限らないが：アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン（例えば、Ｌｅｖｓｉｎ（登録商標）；Ｌｅｖｂｉｄ（登録商標）；Ｌｅｖｓｉｎ／ＳＬ（登録商標）、Ａｎａｓｐａｚ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎｅｘ ｔｉｍｅｃａｐｓ（登録商標）、ＮｕＬｅｖ（登録商標））、イルトロピウム（ｉｌｕｔｒｏｐｉｕｍ）、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、メトスコポラミン、オキシブチニン、リスペンゼピン、スコポラミン、およびチオトロピウムを含めた抗コリン作用薬；（８）それだけに限らないが：デキストロメトルファン、コデイン、およびヒドロモルフォンを含めた鎮咳薬；（９）それだけに限らないが：プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンを含めたうっ血除去薬；（１０）それだけに限らないが：グアイフェネシン（ｇｕａｆｅｎｅｓｉｎ）、グアイコールスルフェート（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆａｔｅ）、テルピン、塩化アンモニウム、グリセロールグアイコレート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｇｕａｉｃｏｌａｔｅ）、およびヨウ素化グリセロールを含めた去痰薬；（１１）それだけに限らないが：テオフィリンおよびアミノフィリンを含めた気管支拡張剤；（１２）それだけに限らないが：フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、Ｓ−ケトロプロフェン（ｋｅｔｒｏｐｒｏｐｈｅｎ）、テノキシカムを含めた抗炎症薬；（１３）それだけに限らないが、本明細書に記載されるものを含めたＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；（１４）組換えヒト化モノクローナル抗体［例えば、ゾレア（オマリズマブとも呼ばれる）、ｒｈｕＭａｂ、およびタリズマブ］；（１５）サーファクタントタンパク質ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ、またはＳＰ−Ｄの組換え形態を含めたヒト化肺表面活性剤［例えば、ＳＵＲＦＡＸＩＮ（登録商標）、以前はｄｓｃ−１０４（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）として公知］（１６）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を阻害する薬剤、例えば、アミロリドおよび関連化合物；（１７）肺の感染症を治療するのに使用される抗微生物剤、例えば、アシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリムスルファメトキサゾール（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｎ ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、アンホテリシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリン（セフォキシチン（ｃｅｆｆｏｘｉｔｉｎ）、セフメタゾールなど）、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシン（ｇｅｎｔｉｍｙｃｉｎ）、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピン、リファブチン，アマンタジン、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびバンコマイシン；（１８）Ｃａ＋＋依存性クロライドチャネルを通じてクロライド分泌を活性化する薬剤（プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ（２）アゴニスト）など）；（１９）ヒト組換えＤＮａｓｅ１、（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標））などの痰粘度を減少させる薬剤；（２０）非ステロイド性抗炎症剤（アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、オキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ）、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク、およびゾメピラク）；ならびに（２１）Ｓ−ニトロソグルタチオンなどのエアロゾル化抗酸化剤治療剤。
抗肥満剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、抗肥満剤とともに併用療法で使用することができる。適当なそのような薬剤として、それだけに限らないが：１ｌβＨＳＤ−Ｉ（１１−βヒドロキシステロイド脱水素酵素１型）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３，３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール，３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［ｌｌ］アヌレン、およびＷＯ０１／９００９１、ＷＯＯ１／９００９０、ＷＯＯ１／９００９２、およびＷＯ０２／０７２０８４に開示された化合物など；ＷＯ０３／０３７８７１、ＷＯ０３／０３７８８７などにおけるものなどのような５ＨＴアンタゴニスト；５ＨＴ１ａモジュレーター、例えば、カルビドパ、ベンセラジド、およびＵＳ６２０７６９９、ＷＯ０３／０３１４３９などに開示されたもの；５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＳＢ２４３２１３（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、およびＹＭ３４８、ならびにＵＳ３９１４２５０、ＷＯ００／７７０１０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、およびＷＯ０２／４０４５７に開示されたもの；ＷＯ０３／０３０９０１、ＷＯ０３／０３５０６１、ＷＯ０３／０３９５４７などにおけるものなどの５ＨＴ６受容体モジュレーター；アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ， Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９巻：２０２〜９頁（２００１年）および日本国特許出願第ＪＰ２０００２５６１９０号に開示されたオレオイル−エストロン；食欲低下薬の二環式化合物、例えば、１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）および１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ならびにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７、およびＷＯ０３／０１５７６９に開示された化合物；ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、リモナバント（アコンプリア；Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＲ−１４１７１６（Ｓａｎｏｆｉ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、およびＳＬＶ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ならびに特許刊行物ＵＳ４９７３５８７、ＵＳ５０１３８３７、ＵＳ５０８１１２２、ＵＳ５１１２８２０、ＵＳ５２９２７３６、ＵＳ５５３２２３７、ＵＳ５６２４９４１、ＵＳ６０２８０８４、ＵＳ６５０９３６７、ＵＳ６５０９３６７、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０８６９４０、ＷＯ０３／０８４９４３、およびＥＰ６５８５４６に開示されたもの；ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１（ＧＳＫ）、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、およびＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ）、ならびにＵＳ５７３９１０６に開示されたもの；ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＣＮＴＦ誘導体、例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ならびにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、およびＷＯ９９／４３８１３に開示されたもの；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、Ｐ３２９８、ＴＳＬ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；Ｙａｍａｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ８巻（１９９８年）１５３７〜１５４０頁によって開示された）、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ２６阻害剤（ｉｎｈｉｂｔｏｒｓ）、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、Ａｓｈｗｏｒｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、６巻、２２号、１１６３〜１１６６頁および２７４５〜２７４８頁（１９９６年）によって開示されたような、２−シアノピロリジド、および４−シアノピロリジド、ならびに特許刊行物、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＷＯ９９／６７２７８（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＷＯ９９／６１４３１（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０３７３２７、およびＥＰ１２５８４７６に開示された化合物；成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＹ４４４，７１１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｌ−６９２，４２９、およびＬ−１６３，２５５、ならびに米国特許出願第０９／６６２４４８号、米国特許仮出願第６０／２０３３３５号、ＵＳ６３５８９５１、ＵＳ２００２０４９１９６、ＵＳ２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、およびＷＯ０２／３２８８８に開示されたものなど；Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、およびＡ３３１４４０、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ， Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５巻：３４９〜５５頁（２０００年））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ， Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６巻：９２７〜３２（２００１年）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ， Ａ．ら、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４巻：４５〜５２頁（２００１年））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ， Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５巻：８３〜６頁（２０００年））、およびプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体（Ｓａｓｓｅ， Ａ． ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、４３巻：３３３５〜４３頁（２０００年））、ならびにＷＯ０２／１５９０５、ＷＯ０３／０２４９２８、およびＷＯ０３／０２４９２９に開示されたものなどのヒスタミンＨ３受容体モジュレーター；レプチン誘導体、例えば、ＵＳ５５５２５２４、ＵＳ５５５２５２３、ＵＳ５５５２５２２、ＵＳ５５２１２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、およびＷＯ９６／２３５２０に開示されたもの；組換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）および組換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含めたレプチン；リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、およびＲＨＣ８０２６７、ならびに特許刊行物ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳ４５９８０８９、ＵＳ４４５２８１３、ＵＳＵＳ５５１２５６５、ＵＳ５３９１５７１、ＵＳ５６０２１５１、ＵＳ４４０５６４４、ＵＳ４１８９４３８、およびＵＳ４２４２４５３に開示されたもの；脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、ならびにＷＯ０３／０１１２６７に開示された化合物；Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５、およびＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９９／６４００２号、同第ＷＯ００／７４６７９号、同第ＷＯＯ１／９９１７５２号、同第ＷＯＯ１／２５１９２号、同第ＷＯＯ１／５２８８０号、同第ＷＯＯ１／７４８４４号、同第ＷＯＯ１／７０７０８号、同第ＷＯ０１／７０３３７号、同第ＷＯ０１／９１７５２号、同第ＷＯ０２／０５９０９５号、同第ＷＯ０２／０５９１０７号、同第ＷＯ０２／０５９１０８号、同第ＷＯ０２／０５９１１７号、同第ＷＯ０２／０６２７６号、同第ＷＯ０２／１２１６６号、同第ＷＯ０２／１１７１５号、同第ＷＯ０２／１２１７８号、同第ＷＯ０２／１５９０９号、同第ＷＯ０２／３８５４４号、同第ＷＯ０２／０６８３８７号、同第ＷＯ０２／０６８３８８号、同第ＷＯ０２／０６７８６９号、同第ＷＯ０２／０８１４３０号、同第ＷＯ０３／０６６０４号、同第ＷＯ０３／００７９４９号、同第ＷＯ０３／００９８４７号、同第ＷＯ０３／００９８５０号、同第ＷＯ０３／０１３５０９号、および同第ＷＯ０３／０３１４１０号に開示されたもの；Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えば、ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ２００３００９２０４１に開示されたもの；メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＢ５６８８４９、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ならびに特許刊行物ＷＯＯ１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＪＰ１３２２６２６９、およびＪＰ１４３７０５９に開示されたもの；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２９２１０、ＷＯ０３／０４７５８１、ＷＯ０３／０４８１３７、ＷＯ０３／０５１３１５、ＷＯ０３／０５１８３３、ＷＯ０３／０５３９２２、ＷＯ０３／０５９９０４などに開示されたもの；セロトニン作動剤、例えば、フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標）（ベンゼンエタンアミン，Ｎ−エチル−



α−メチル−３−（トリフルオロメチル）−，塩酸塩）、Ｒｏｂｂｉｎｓなど）、デクスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（登録商標）（ベンゼンエタンアミン，Ｎ−エチル−α−メチル−３−（トリフルオロメチル）−，塩酸塩）、Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎなど）、ならびに光学的に純粋な異性体（＋）および（−）としてのラセミ混合物を含めた、シブトラミン（（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｋｎｏｌｌ／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商標））、およびそのシブトラミンヒドロクロリド一水和物塩を含めた、その医薬として許容可能な塩、溶媒和物（ｓｏｌｖｅｎｔｓ）、水和物、クラスレート、およびプロドラッグ、ならびにＵＳ４７４６６８０、ＵＳ４８０６５７０、およびＵＳ５４３６２７２、ＵＳ２００２０００６９６４、ＷＯＯ１／２７０６８、およびＷＯＯ１／６２３４１に開示された化合物；ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デシプラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム、およびノミフェンシン；ＮＰＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ならびにＵＳ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、およびＷＯ０１／８９５２８に開示されたもの；ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ Ｙ５）アンタゴニスト、例えば、１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ−３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、およびＨ４０９／２２、ならびに特許刊行物ＵＳ６１４０３５４、ＵＳ６１９１１６０、ＵＳ６２１８４０８、ＵＳ６２５８８３７、ＵＳ６３１３２９８、ＵＳ６３２６３７５、ＵＳ６３２９３９５、ＵＳ６３３５３４５、ＵＳ６３３７３３２、ＵＳ６３２９３９５、ＵＳ６３４０６８３、ＥＰ０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ／０１１３９１７、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯＯ１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、およびＮｏｒｍａｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４３巻：４２８８〜４３１２頁（２０００年）に開示された化合物；オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（ＲＥＶＥＸ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソン（例えば、ＰＴ９０１；Ｐａｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．）、ならびにＵＳ２００５０００４１５５、およびＷＯ００／２１５０９に開示されたもの；オレキシンアンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ、ならびに特許刊行物ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、ＷＯ０２／０８９８００、ＷＯ０２／０９０３５５、ＷＯ０３／０２３５６１、ＷＯ０３／０３２９９１、およびＷＯ０３／０３７８４７に開示されたもの；ＰＤＥ阻害剤（例えば、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および／または環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の分解を遅らせ、これによりｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度を相対的に増大させ得る化合物；可能なＰＤＥ阻害剤は主に、ＰＤＥ３阻害剤からなるクラス、ＰＤＥ４阻害剤からなるクラスおよび／またはＰＤＥ５阻害剤からなるクラスの中で番号付けされる物質、特に、ＰＤＥ３／４阻害剤の混合型、またはＰＤＥ３／４／５阻害剤の混合型と呼ぶことができる物質である）、例えば、特許刊行物ＤＥ１４７０３４１、ＤＥ２１０８４３８、ＤＥ２１２３３２８、ＤＥ２３０５３３９、ＤＥ２３０５５７５、ＤＥ２３１５８０１、ＤＥ２４０２９０８、ＤＥ２４１３９３５、ＤＥ２４５１４１７、ＤＥ２４５９０９０、ＤＥ２６４６４６９、ＤＥ２７２７４８１、ＤＥ２８２５０４８、ＤＥ２８３７１６１、ＤＥ２８４５２２０、ＤＥ２８４７６２１、ＤＥ２９３４７４７、ＤＥ３０２１７９２、ＤＥ３０３８１６６、ＤＥ３０４４５６８、ＥＰ０００７１８、ＥＰ０００８４０８、ＥＰ００１０７５９、ＥＰ００５９９４８、ＥＰ００７５４３６、ＥＰ００９６５１７、ＥＰＯｌ１２９８７、ＥＰＯｌ１６９４８、ＥＰ０１５０９３７、ＥＰ０１５８３８０、ＥＰ０１６１６３２、ＥＰ０１６１９１８、ＥＰ０１６７１２１、ＥＰ０１９９１２７、ＥＰ０２２００４４、ＥＰ０２４７７２５、ＥＰ０２５８１９１、ＥＰ０２７２９１０、ＥＰ０２７２９１４、ＥＰ０２９４６４７、ＥＰ０３００７２６、ＥＰ０３３５３８６、ＥＰ０３５７７８８、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０４０６９５８、ＥＰ０４２６１８０、ＥＰ０４２８３０２、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４７０８０５、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０４９０８２３、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１１８６５、ＥＰ０５２７１１７、ＥＰ０６２６９３９、ＥＰ０６６４２８９、ＥＰ０６７１３８９、ＥＰ０６８５４７４、ＥＰ０６８５４７５、ＥＰ０６８５４７９、ＪＰ９２２３４３８９、ＪＰ９４３２９６５２、ＪＰ９５０１０８７５、ＵＳ４９６３５６１、ＵＳ５１４１９３１、ＷＯ９１１７９９１、ＷＯ９２００９６８、ＷＯ９２１２９６１、ＷＯ９３０７１４６、ＷＯ９３１５０４４、ＷＯ９３１５０４５、ＷＯ９３１８０２４、ＷＯ９３１９０６８、ＷＯ９３１９７２０、ＷＯ９３１９７４７、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９３１９７５１、ＷＯ９３２５５１７、ＷＯ９４０２４６５、ＷＯ９４０６４２３、ＷＯ９４１２４６１、ＷＯ９４２０４５５、ＷＯ９４２２８５２、ＷＯ９４２５４３７、ＷＯ９４２７９４７、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１９８０、ＷＯ９５０３７９４、ＷＯ９５０４０４５、ＷＯ９５０４０４６、ＷＯ９５０５３８６、ＷＯ９５０８５３４、ＷＯ９５０９６２３、ＷＯ９５０９６２４、ＷＯ９５０９６２７、ＷＯ９５０９８３６、ＷＯ９５１４６６７、ＷＯ９５１４６８０、ＷＯ９５１４６８１、ＷＯ９５１７３９２、ＷＯ９５１７３９９、ＷＯ９５１９３６２、ＷＯ９５２２５２０、ＷＯ９５２４３８１、ＷＯ９５２７６９２、ＷＯ９５２８９２６、ＷＯ９５３５２８１、ＷＯ９５３５２８２、ＷＯ９６００２１８、ＷＯ９６０１８２５、ＷＯ９６０２５４１、ＷＯ９６１１９１７、ＤＥ３１４２９８２、ＤＥｌ １１６６７６、ＤＥ２１６２０９６、ＥＰ０２９３０６３、ＥＰ０４６３７５６、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０５７９４９６、ＥＰ０６６７３４５、ＵＳ６３３１５４３、ＵＳ２００５０００４２２２（式Ｉ〜ＸＩＩＩ、ならびに段落３７〜３９、８５〜０５４５、および５５７〜５７７に開示されたものを含む）、ＷＯ９３０７１２４、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５５３１７４、ＷＯ９５０１３３８、およびＷＯ９６０３３９９、ならびにＰＤＥ５阻害剤（ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２、およびシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（商標））など）、ＰＤＥ４阻害剤（エタゾレート、ＩＣＩ６３１９７、ＲＰ７３４０１、イマゾリジノン（ｉｍａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）（ＲＯ−２０−１７２４）、ＭＥＭ１４１４（Ｒ１５３３／Ｒ１５００；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｒｏｃｈｅ）、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４１２０、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、ＫＳ−５０６−Ｇ、ジパムフィリン（ｄｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）、ＢＭＹ−４３３５１、アチゾラム、アロフィリン、フィルアミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−２９６４６、ＣＤＰ−８４０、ＳＫＦ−１０７８０６、ピクラミラスト、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＴＩＢＥＮＥＬＡＳＴ、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、ＧＷ−３６００、ＣＤＰ−８４０、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノン、およびＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ４−ジフルオロメトキシベンズアミドなど）、ＰＤＥ３阻害剤（ＩＣＩ１５３、１００、ベモランダン（ｂｅｍｏｒａｎｄａｎｅ）（ＲＷＪ２２８６７）、ＭＣＩ−１５４、ＵＤ−ＣＧ２１２、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、ＣＩ−９３０、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、エモラダン、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、レビジノン、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２およびＷＩＮ−６３２９１、エノキシモンおよびミルリノンなど）、ＰＤＥ３／４阻害剤（ベナフェントリン、トレキンシン、ＯＲＧ−３００２９、ザルダベリン、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＯＲＧ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２、およびトラフェントリンなど）、ならびに他のＰＤＥ阻害剤（ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎ）、パパベリン、エンプロフィリン、シロミラスト、フェノキシモン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、テオフィリン、およびバルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））など）；神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニストには、それだけに限らないが：ポリペプチドＹＹ、ならびにその断片および変異体（例えば、ＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）（Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４９巻：９４１頁、２００３年；ＩＫＰＥＡＰＧＥ ＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹ ＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬＶＴＲＱＲＹ（配列番号：ＸＸＸ））ならびにＰＹＹアゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４７７１２、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、およびＷＯ０３／０２７６３７に開示されたものが含まれる；セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラム、およびイミプラミン、ならびにＵＳ６１６２８０５、ＵＳ６３６５６３３、ＷＯ０３／００６６３、ＷＯＯ１／２７０６０、およびＷＯＯ１／１６２３４１に開示されたもの；甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、ならびにＷＯ０２／１５８４５、ＷＯ９７／２１９９３、ＷＯ９９／００３５３、ＧＢ９８／２８４４２５、米国特許仮出願第６０／１８３，２２３号、および日本国特許出願ＪＰ２０００２５６１９０号に開示されたもの；ＵＣＰ−Ｉ（脱共役タンパク質−１）、２、または３アクチベーター、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５、６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、およびＷＯ９９／００１２３に開示さ



れたもの；β３（βアドレナリン作用受容体３）アゴニスト、例えば、ＡＪ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＳＲ５９１１９Ａ、ならびにＵＳ５５４１２０４、ＵＳ５７７０６１５、ＵＳ５４９１１３４、ＵＳ５７７６９８３、ＵＳ４８８０６４、ＵＳ５７０５５１５、ＵＳ５４５１６７７、ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、およびＷＯ０３／０３７８８１に開示されたもの；それだけに限らないが、ジエチルプロピオン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標）（１−プロパノン，２−（ジエチルアミノ）−１−フェニル−，塩酸塩）、Ｍｅｒｒｅｌｌなど）、デキストロアンフェタミン（硫酸デキストロアンフェタミン、デキサンフェタミン、デキセドリン、デキサムペクス（Ｄｅｘａｍｐｅｘ）、フェルンデクス（Ｆｅｒｎｄｅｘ）、オキシデス（Ｏｘｙｄｅｓｓ）ＩＩ、ロベセ（Ｒｏｂｅｓｅ）、スパンキャップ＃１としても公知）、マジンドール（（または５−（ｐ−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オール）、例えば、Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、またはＭａｚａｎｏｒ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ）、フェニルプロパノールアミン（またはベンゼンメタノール，α−（１−アミノエチル）−，塩酸塩）、フェンテルミン（（またはフェノール，３−［［４，５−デュヒドロ（ｄｕｈｙｄｒｏ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］（４−メチルフェニル（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ−ｌ））アミノ］，一塩酸塩）、例えば、Ａｄｉｐｅｘ−Ｐ（登録商標）、レモン（Ｌｅｍｍｏｎ）、ＦＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ、およびＩｏｎａｍｉｎ（登録商標）、Ｍｅｄｅｖａ）、フェンジメトラジン（（または（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジメチル−２フェニルモルホリンＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１））、例えば、Ｍｅｔｒａ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙ ｅｒｓｔ）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＳｔａｔｏｂｅｘ（登録商標）（Ｌｅｍｍｏｎ）、酒石酸フェンダミン（ｐｈｅｎｄａｍｉｎｅ ｔａｒｔｒａｔｅ）（Ｔｈｅｐｈｏｒｉｎ（登録商標）（２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−フェニル−１Ｈ−インデノール［２，１−ｃ］ピリジンＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１））、Ｈｏｆｆｍａｎｎ− ＬａＲｏｃｈｅなど）、メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標）、Ａｂｂｏｔ（（Ｓ）−Ｎ，（α）−ジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩）など）、ならびに酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）緩徐放出カプセルなど）、アマリン（−３，４−ジメチル−２−フェニルモルホリン酒石酸塩）などを含めたノルアドレナリン作動薬；Ｆａｍｏｘｉｎ（登録商標）（Ｇｅｎｓｅｔ）などの脂肪酸酸化アップレギュレーター／インデューサー；それだけに限らないが、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｅ）、エスプロン、ベフォール（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン、ピルリンドール（ｐｉｒｌｉｎｄｏｌ）、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、およびＷＯ０１／１２１７６によって開示されたような他のある特定の化合物を含めたモノアミン（ｍｏｎａｍｉｎｅ）酸化酵素阻害剤；ならびに他の抗肥満剤、例えば、５ＨＴ−２アゴニスト、ＷＯ０３／０７２１９７に開示されたものなどのＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害剤、α−リポ酸（α−ＬＡ）、ＡＯＤ９６０４、ＷＯ０３／４０１０７におけるものなどの食欲抑制剤、ＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ ＰＬＣ）、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミン（ジドレックス（Ｄｉｄｒｅｘ））、ブラダーラック（ｆｏｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、ＣＣＫアゴニスト、キトサン、クロム、共役リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、麻黄、エキセンジン−４（ｇｌｐ−１の阻害剤）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤（セルレニンおよびＣ７５など）、脂肪再吸収阻害剤（ＷＯ０３／０５３４５１におけるものなど）、脂肪酸トランスポーター阻害剤、天然水溶性線維（サイリウム、オオバコ、ガー、カラスムギ、ペクチンなど）、ガラニンアンタゴニスト、ガレガ（ゴーツルー、Ｆｒｅｎｃｈ Ｌｉｌａｃ）、ｇａｒｃｉｎｉａ ｃａｍｂｏｇｉａ、ゲルマンダー（ｔｅｕｃｒｉｕｍ ｃｈａｍａｅｄｒｙｓ）、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニスト（ＷＯ０１／８７３３５、およびＷＯ０２／０８２５０に開示されたものなど）、島細胞分泌に影響を及ぼすポリペプチドホルモンおよびその変異体、例えば、セクレチン／胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）／血管作用性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）／脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）／グルカゴン様ポリペプチドＩＩ（ＧＬＰ−ＩＩ）／グリセンチン／グルカゴン遺伝子ファミリーおよび／またはＧＬＰ−１（グルカゴン様ポリペプチド１）アゴニストを含めたアドレノメデュリン／アミリン／カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド（ＣＧＲＰ）遺伝子ファミリーのもの（例えば、（１）エキセンジン−４、（２）ＵＳ２００５０１３０８９１に記載されたＧＬＰ−１分子で、これらにはそのＣ−末端でカルボキシル化もしくはアミド化された形態での、またはＵＳ２００５０１３０８９１の段落１７〜４４に記載されたものを含めた修飾ＧＬＰ−１ポリペプチドおよびその修飾物としてのＧＬＰ−１（７−３４）、ＧＬＰ−１（７−３５）、ＧＬＰ−１（７−３６）、またはＧＬＰ−１（７−３７）、ならびにＧＬＰ−１−（７−３４）ＣＯＯＨに由来し、以下の一般式：Ｒ−ＮＨ−ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫ−ＣＯＮＨ２（式中、Ｒ＝Ｈもしくは１〜１０個の炭素原子を有する有機化合物である。Ｒは、カルボン酸の残基であることが好ましい。特に好適なのは以下のカルボン酸残基である：ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル。）ならびにｇｌｐ−１（グルカゴン様ポリペプチド−１）、糖質コルチコイドアンタゴニスト、グルコーストランスポーター阻害剤、成長ホルモン分泌促進物質（ＵＳ５５３６７１６に開示され、具体的に記載されたものなど）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびそのモジュレーター（ＷＯ０３／０５７２３７におけるようなものなど）、Ｌ−カルニチン、Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト（メラノタンＩＩまたはＷＯ９９／６４００２およびＷＯ００／７４６７９に記載されたものなど）、ｎｏｍａｍｅ ｈｅｒｂａ、リン酸トランスポーター阻害剤、フィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、ピルベート、ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤、Ｔ７１（Ｔｕｌａｒｉｋ， Ｉｎｃ．、Ｂｏｕｌｄｅｒ ＣＯ）、トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標）、体重減少を増大させることを示した抗痙攣薬として適応された）、転写因子モジュレーター（ＷＯ０３／０２６５７６に開示されたものなど）、β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（β−ＨＳＤ−Ｉ）、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート、ｐ５７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ（商標）、体重減少に導くと示された抗てんかん薬として適応された）、ならびにＵＳ２００３０１１９４２８の段落２０〜２６に開示された薬剤が挙げられる。
抗糖尿病剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが：ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、ＷＡＹ−１２０，７４４、ＡＤ５０７５、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＭＣＣ−５５５（Ｍｉｔｓｉｂｉｓｈｉ、ＵＳ５５９４０１６に開示された）、ピオグリタゾン（例えばＡｃｔｏｓ（商標）ピオグリタゾン；Ｔａｋｅｄａなど）、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（商標）；Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、マレイン酸ロシグリタゾン、トログリタゾン（ＵＳ４５７２９１２に開示されたＲｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、リボグリタゾン（ＣＳ−Ｏｌ１、Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬ−２６２５７０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｃｏｍｅ）、ＢＲＬ４９６５３（ＷＯ９８／０５３３１に開示された）、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＪＪＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（Ｓａｎｋｙｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、ＹＭ−４４０（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ４８３（Ｒｏｃｈｅ）、Ｔ１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ）など、およびＵＳ４６８７７７７、ＵＳ５００２９５３、ＵＳ５７４１８０３、ＵＳ５９６５５８４、ＵＳ６１５０３８３、ＵＳ６１５０３８４、ＵＳ６１６６０４２、ＵＳ６１６６０４３、ＵＳ６１７２０９０、ＵＳ６２１１２０５、ＵＳ６２７１２４３、ＵＳ６２８８０９５、ＵＳ６３０３６４０、ＵＳ６３２９４０４、ＵＳ５９９４５５４、Ｗ０９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７、ＷＯ９７／２７８４７、ＷＯ００／７６４８８、ＷＯ０３／０００６８５、ＷＯ０３／０２７１１２、ＷＯ０３／０３５６０２、ＷＯ０３／０４８１３０、ＷＯ０３／０５５８６７に開示された化合物、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩；塩酸メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂなどのＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ ｄｉａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））などのビグアナイド；グリブリドを有する塩酸メトホルミン、例えば、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ブホルミン（イミドジカルボンイミド酸ジアミド，Ｎ−ブチル−）；エトホルミン（ｅｔｏｆｏｒｍｉｎｅ）（１−ブチル−２−エチルビグアニド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ａ． Ｇ．）；他のメトホルミン塩形態（塩が、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フチマル酸塩（ｆｔｉｍａｒａｔｅ）、エンボン酸塩、クロロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルモ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクトデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グルタルネート（ｇｌｕｔａｒｎａｔｅ）、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、１−グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩、およびリン酸塩の群から選択される場合を含む）、ならびにフェンホルミン；タンパク質チロシンホスファターゼ−ＩＢ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤、例えば、Ａ−４０１，６７４、ＫＲ６１６３９、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８３８３９、ＯＣ−２９７９６２、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、ＩＳＩＳ１１３７１５、およびＷＯ９９／５８５５２１、ＷＯ９９／５８５１８、ＷＯ９９／５８５２２、ＷＯ９９／６１４３５、ＷＯ０３／０３２９１６、ＷＯ０３／０３２９８２、ＷＯ０３／０４１７２９、ＷＯ０３／０５５８８３、ＷＯ０２／２６７０７、ＷＯ０２／２６７４３、ＪＰ２００２１１４７６８に開示されたもの、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド（例えば、ジメロール（Ｄｙｍｅｌｏｒ）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、カルブタミド、クロルプロパミド（例えば、Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、グリアミリド（Ｐｆｉｚｅｒ）、グリクラジド（例えば、ジアムクロン（Ｄｉａｍｃｒｏｎ）、Ｓｅｒｖｉｅｒ Ｃａｎａｄａ Ｉｎｃ）、グリメピリド（例えば、ＵＳ４３７９７８５に開示されている、アマリール、Ａｖｅｎｔｉｓなど）、グリペンチド、グリピジド（例えば、グルコトロールまたはグルコトロールＸＬ持続放出、Ｐｆｉｚｅｒ）、グリキドン、グリソラミド、グリブリド／グリベンクラミド（例えば、ミクロナーゼまたはグリナーゼプレスタブ（Ｇｌｙｎａｓｅ Ｐｒｅｓｔａｂ）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔａ、Ａｖｅｎｔｉｓ）、トラザミド（例えば、トリナーゼ）、およびトルブタミド（例えば、オリナーゼ）、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；メグリチニド、例えば、レパグリニド（例えば、Ｐｒａｎｉｄｉｎ（登録商標）、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）、およびナテグリニド（例えば、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；αグルコシド加水分解酵素阻害剤（またはグルコシド阻害剤）、例えば、アカルボース（例えば、ＵＳ４９０４７６９に開示されたＰｒｅｃｏｓｅ（商標）、Ｂａｙｅｒ）、ミグリトール（ＵＳ４６３９４３６に開示されたＧＬＹＳＥＴ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎなど）、カミグリボース（メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシド、Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒｒｅｌｌ Ｄｏｗ）、ボグリボース（Ｔａｋｅｄａ）、アジポシン、エミグリテート、プラディマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、およびＭＯＲ１４、ならびにＵＳ４０６２９５０、ＵＳ４１７４４３９、ＵＳ４２５４２５６、ＵＳ４７０１５５９、ＵＳ４６３９４３６、ＵＳ５１９２７７２、ＵＳ４６３４７６５、ＵＳ５１５７１１６、ＵＳ５５０４０７８、ＵＳ５０９１４１８、ＵＳ５２１７８７７、ＵＳ５１０９１、およびＷＯＯ１／４７５２８（ポリアミン）に開示された化合物；αアミラーゼ阻害剤、例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡ１−３６８８、ならびにＵＳ４４５１４５５、ＵＳ４６２３７１４、およびＵＳ４２７３７６５に開示された化合物；ＵＳ６４１４１２６およびＵＳ６５１５１１７に開示されたものを含めたＳＧＬＴ２阻害剤；ＵＳ６５４８５２９に開示されたものなどのａＰ２阻害剤；インスリン分泌剤（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅｓ）、例えば、リノグリリド、Ａ−４１６６、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｉｌｉｎ）、ジブチリル（ｄｉｂｕｔｙｒｌ）ｃＡＭＰ、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；脂肪酸酸化阻害剤、例えば、クロモキシルおよびエトモキシル、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；Ａ２アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、およびフルパロキサン、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；インスリンおよび関連化合物（例えば、インスリン模倣剤）、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノボラピッド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−Ｉ（１−３６）アミド、ＧＬＰ−Ｉ（７３−７）（ＵＳ５６１４４９２に開示されたインスリントロピン）、ＬＹ−３１５９０２（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＬＰ−Ｉ（７−３６）−ＮＨ２）、ＡＬ−４０１（Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）、ＵＳ４５７９７３０、ＵＳ４８４９４０５、ＵＳ４９６３５２６、ＵＳ５６４２８６８、ＵＳ５７６３３９６、ＵＳ５８２４６３８、ＵＳ５８４３８６６、ＵＳ６１５３６３２、ＵＳ６１９１１０５、およびＷＯ８５／０５０２９に開示されたようなある特定の組成物、ならびに対立遺伝子変異体を含むこれらの生物学的に活性な変異体を含めた霊長類、げっ歯類、またはウサギインスリン、より好ましくは、組換え形態で入手可能なヒトインスリン（ヒトインスリンの供給源には、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）（ヒトインスリンｒＤＮＡ起源）として、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ． ４６２８５）から入手可能なものなどの医薬として許容可能であり、かつ滅菌した製剤が含まれ、ＴＨＥ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、増補５５版（２００１年）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（他の適当なヒトインスリンを開示している）を参照）；非チアゾリジンジオン、例えば、ＪＴ−５０１およびファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａｚｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＢＶＴ−１４２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７（Ｋｙｏｒｉｎ Ｍｅｒｃｋ；５−［（２，４−ジオキソチアゾリジニル）メチル］メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド（ｍｅｔｈｙｌｊｂｅｎｚａｍｉｄｅ））、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７（Ｍｅｒｃｋ／Ｋｙｏｒｉｎ／Ｂａｎｙｕ）、ＳＢ２１９９９４、ムラグリタザル（ＢＭＳ）、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔｚａｒ）（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、レグリタザル（ＪＴＴ−５０１）、およびＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／００４４５８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０１８０１０、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４３９８５、ＷＯ０３１０５３９７６、２０００年９月１８日に出願された米国特許出願第０９／６６４，５９８号、Ｍｕｒａｋａｍｉら Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７巻、１８４１〜１８４７（１９９８年）に開示されたもの、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；他のインスリン増感薬；ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；ＷＯ０３／０１５７７４に開示されたものなどのＧＬＫモジュレーター；ＷＯ０３／０００２４９に開示されたものなどのレチノイドモジュレーター；ＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害剤、例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、およびＷＯ０３／０２４４４７、ＷＯ０３／０３７８６９、ＷＯ０３／０３７８７７、ＷＯ０３／０３７８９１、ＷＯ０３／０６８７７３、ＥＰ１２９５８８４、ＥＰ１２９５８８５に開示された化合物など；グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＣＰ−３６８，２９６、ＣＰ−３１６，８１９、ＢＡＹＲ３４０１、およびＷＯＯ１／９４３００、ＷＯ０２／２０５３０、ＷＯ０３／０３７８６４に開示された化合物、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩またはエステル；ＷＯ０３／００７９９０に開示されたものなどのＡＴＰ消費プロモーター；ＴＲＢ３阻害剤；



ＷＯ０３／０４９７０２に開示されたものなどのバニロイド受容体リガンド；ＷＯ０３／０１５７８１およびＷＯ０３／０４０１１４に開示されたものなどの血糖降下剤（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）；ＷＯ０３／０３５６６３に開示されたものなどのグリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害剤；ＷＯ９９／５１２２５、ＵＳ２００３０１３４８９０、ＷＯ０１／２４７８６、およびＷＯ０３／０５９８７０に開示されたものなどの薬剤；ＷＯ０３／０５７８２７などに開示されたようなインスリン応答性ＤＮＡ結合タンパク質−１（ＩＲＤＢＰ−Ｉ）；ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０３／０３５６４０などに開示されたものなどのアデノシンＡ２アンタゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５、ならびにＪＰ１０２３７０４９、およびＷＯ０２／１４２９１に開示された化合物；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（Ｈｕｇｈｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８巻（３６号）、１１５９７〜１１６０３頁、１９９９年によって開示された１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）、Ｐ３２／９８、ＮＶＰ−ＬＡＦ−２３７、Ｐ３２９８、ＴＳＬ２２５（Ｙａｍａｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ８巻（１９９８年）１５３７〜１５４０頁によって開示されたトリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸）、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６阻害剤、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ２７４−４４４、Ａｓｈｗｏｒｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、６巻、２２号、１１６３〜１１６６頁および２７４５〜２７４８頁（１９９６年）によって開示された２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド、ならびにＵＳ６３９５７６７、ＵＳ６５７３２８７、ＵＳ６３９５７６７（開示された化合物には、ＢＭＳ−４７７１１８、ＢＭＳ−４７１２１１、およびＢＭＳ５３８，３０５が含まれる）、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９、ＷＯ９９／６７２７８、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、およびＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物；ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ（登録商標）と呼ばれる３９アミノ酸のポリペプチド合成エキセンジン−４を含む）、ならびにＵＳ２００３０８７８２１およびＮＺ５０４２５６に開示された化合物、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；アムリンチドおよびＳｙｍｌｉｎ（登録商標）（酢酸プラムリンチド）を含めたペプチド；ならびにＵＳ２００２１０３１９９（縮合ヘテロ芳香族化合物）およびＷＯ０２／４８１０６（イソインドリン−１−オン−置換プロピオンアミド化合物）に開示されたものなどのグリコキナーゼ（ｇｌｙｃｏｋｉｎａｓｅ）アクチベーターを含めた１つまたは複数の抗糖尿病剤と組み合わせた治療剤として使用することができる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ホスホジエステラーゼ阻害剤とともに併用療法で使用することができる。ＰＤＥ阻害剤は、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および／または環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の分解を遅らせ、これによりｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの細胞内濃度を相対的に増大させ得る化合物である。可能なＰＤＥ阻害剤は主に、ＰＤＥ３阻害剤からなるクラス、ＰＤＥ４阻害剤からなるクラスおよび／またはＰＤＥ５阻害剤からなるクラスの中で番号付けされる物質、特に、ＰＤＥ３／４阻害剤の混合型、またはＰＤＥ３／４／５阻害剤の混合型と呼ぶことができる物質である。例として、以下の特許出願および特許に記載および／または請求されているものなどのＰＤＥ阻害剤に言及することができる：ＤＥ１４７０３４１、ＤＥ２１０８４３８、ＤＥ２１２３３２８、ＤＥ２３０５３３９、ＤＥ２３０５５７５、ＤＥ２３１５８０１、ＤＥ２４０２９０８、ＤＥ２４１３９３５、ＤＥ２４５１４１７、ＤＥ２４５９０９０、ＤＥ２６４６４６９、ＤＥ２７２７４８１、ＤＥ２８２５０４８、ＤＥ２８３７１６１、ＤＥ２８４５２２０、ＤＥ２８４７６２１、ＤＥ２９３４７４７、ＤＥ３０２１７９２、ＤＥ３０３８１６６、ＤＥ３０４４５６８、ＥＰ０００７１８、ＥＰ０００８４０８、ＥＰ００１０７５９、ＥＰ００５９９４８、ＥＰ００７５４３６、ＥＰ００９６５１７、ＥＰＯｌ１２９８７、ＥＰＯｌ１６９４８、ＥＰ０１５０９３７、ＥＰ０１５８３８０、ＥＰ０１６１６３２、ＥＰ０１６１９１８、ＥＰ０１６７１２１、ＥＰ０１９９１２７、ＥＰ０２２００４４、ＥＰ０２４７７２５、ＥＰ０２５８１９１、ＥＰ０２７２９１０、ＥＰ０２７２９１４、ＥＰ０２９４６４７、ＥＰ０３００７２６、ＥＰ０３３５３８６、ＥＰ０３５７７８８、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０４０６９５８、ＥＰ０４２６１８０、ＥＰ０４２８３０２、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４７０８０５、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０４９０８２３、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１１８６５、ＥＰ０５２７１１７、ＥＰ０６２６９３９、ＥＰ０６６４２８９、ＥＰ０６７１３８９、ＥＰ０６８５４７４、ＥＰ０６８５４７５、ＥＰ０６８５４７９、ＪＰ９２２３４３８９、ＪＰ９４３２９６５２、ＪＰ９５０１０８７５、米国特許第４，９６３，５６１号、第５，１４１，９３１号、ＷＯ９１１７９９１、ＷＯ９２００９６８、ＷＯ９２１２９６１、ＷＯ９３０７１４６、ＷＯ９３１５０４４、ＷＯ９３１５０４５、ＷＯ９３１８０２４、ＷＯ９３１９０６８、ＷＯ９３１９７２０、ＷＯ９３１９７４７、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９３１９７５１、ＷＯ９３２５５１７、ＷＯ９４０２４６５、ＷＯ９４０６４２３、ＷＯ９４１２４６１、ＷＯ９４２０４５５、ＷＯ９４２２８５２、ＷＯ９４２５４３７、ＷＯ９４２７９４７、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１９８０、ＷＯ９５０３７９４、ＷＯ９５０４０４５、ＷＯ９５０４０４６、ＷＯ９５０５３８６、ＷＯ９５０８５３４、ＷＯ９５０９６２３、ＷＯ９５０９６２４、ＷＯ９５０９６２７、ＷＯ９５０９８３６、ＷＯ９５１４６６７、ＷＯ９５１４６８０、ＷＯ９５１４６８１、ＷＯ９５１７３９２、ＷＯ９５１７３９９、ＷＯ９５１９３６２、ＷＯ９５２２５２０、ＷＯ９５２４３８１、ＷＯ９５２７６９２、ＷＯ９５２８９２６、ＷＯ９５３５２８１、ＷＯ９５３５２８２、ＷＯ９６００２１８、ＷＯ９６０１８２５、ＷＯ９６０２５４１、ＷＯ９６１１９１７、ＤＥ３１４２９８２、ＤＥｌ １１６６７６、ＤＥ２１６２０９６、ＥＰ０２９３０６３、ＥＰ０４６３７５６、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０５７９４９６、ＥＰ０６６７３４５、ＵＳ６，３３１，５４３、ＵＳ２００５０００４２２２（式Ｉ〜ＸＩＩＩならびに段落３７〜３９、８５〜０５４５、および５５７〜５７７に開示されたものを含む）、およびＷＯ９３０７１２４、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５５３１７４、ＷＯ９５０１３３８、およびＷＯ９６０３３９９。例として述べることができるＰＤＥ５阻害剤は、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２、およびシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））である。例として述べることができるＰＤＥ４阻害剤は、ＲＯ−２０−１７２４、ＭＥＭ１４１４（Ｒ１５３３／Ｒ１５００；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｒｏｃｈｅ）、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４１２０、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、ＫＳ−５０６−Ｇ、ジパムフィリン、ＢＭＹ−４３３５１、アチゾラム、アロフィリン、フィルアミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−２９６４６、ＣＤＰ−８４０、ＳＫＦ−１０７８０６、ピクラミラスト、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、チベネラスト、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、ＧＷ−３６００、ＣＤＰ−８４０、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノン、およびＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ４−ジフルオロメトキシベンズアミドである。例として述べることができるＰＤＥ３阻害剤は、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、ＣＩ−９３０、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、エモラダン、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、レビジノン、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２、およびＷＩＮ−６３２９１、エノキシモン、およびミルリノンである。例として述べることができるＰＤＥ３／４阻害剤は、ベナフェントリン、トレキンシン、ＯＲＧ−３００２９、ザルダベリン、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＯＲＧ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２、およびトラフェントリンである。他のＰＤＥ阻害剤として、シロミラスト、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、テオフィリン、およびバルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、ザプリナスト（ＰＤＥ５特異的）が挙げられる。
抗子宮収縮剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが、β−アドレナリン作動薬、硫酸マグネシウム、プロスタグランジン阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬を含めた早産防止剤とともに併用療法（例えば、子宮収縮を減少させ、または阻害するために）で使用することができる。
抗腫瘍薬
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが、アルキル化剤、エピポドフィロトキシン、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン抗生物質、ナイトロジェンマスタード剤などを含めた抗腫瘍薬とともに併用療法で使用することができる。特定の抗腫瘍薬として、タモキシフェン、タキソール、エトポシド、および５−フルオロウラシルを挙げることができる。
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、抗ウイルス療法およびモノクローナル抗体療法とともに併用療法（例えば、化学療法剤組成物におけるような）で使用することができる。
うっ血性心不全を治療するための薬剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、Ｄｏｏｌｅｙら（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２８３巻（２号）：７３５〜７４１頁、１９９７年）によって記載されたノシセプチン受容体ＯＲＬ１の部分アゴニストとともに、併用療法（例えば、うっ血性心不全の予防／治療または本明細書に記載された別の方法において）で使用することができる。このアゴニストは、アミノ酸配列Ａｃ−ＲＹＹ（ＲＫ）（ＷＩ）（ＲＫ）−ＮＨ２を有するヘキサペプチド（「Ｄｏｏｌｅｙポリペプチド」）であり、ここで括弧は、アミノ酸残基の許容できる変化を示す。したがって、Ｄｏｏｌｅｙポリペプチドとして、それだけに限らないが、ＫＹＹＲＷＲ、ＲＹＹＲＷＲ、ＫＷＲＹＹＲ、ＲＹＹＲＷＫ、ＲＹＹＲＷＫ（すべてＤアミノ酸（ａｍｉｎ ａｃｉｄｓ））、ＲＹＹＲＩＫ、ＲＹＹＲＩＲ、ＲＹＹＫＩＫ、ＲＹＹＫＩＲ、ＲＹＹＫＷＲ、ＲＹＹＫＷＫ、ＲＹＹＲＷＲ、ＲＹＹＲＷＫ、ＲＹＹＲＩＫ、ＲＹＹＫＷＲ、ＲＹＹＫＷＫ、ＲＹＹＲＷＫ、およびＫＹＹＲＷＫを挙げることができ、アミノ酸残基は、別段の指定のない限りＬ型である。本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ＷＯ０１９８３２４に記載されたＤｏｏｌｅｙポリペプチドのポリペプチドコンジュゲート修飾物とともに併用療法で使用することもできる。
投与量
医薬組成物中の活性成分の投与量レベルは、被験体、特に炎症または疾患範囲の部位中および周辺において、化合物の一過性または持続性の濃度を実現し、所望の応答をもたらすように変更することもできる。所望の作用を実現するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の作用が実現されるまで、投与量を徐々に増加させることは、十分当技術分野の技術の範囲内である。任意の特定の被験体についての具体的な用量レベルは、体重、全体的な健康、食事、疾患の自然経過、投与の経路およびスケジュール、１つまたは複数の他の薬物との組合せ、および疾患の重症度を含めた様々な要因に依存することが理解されよう。
組成物の有効投与量は一般に、体重１キログラム当たり約１μｇと約１０ｍｇの間であり、好ましくは、体重１キログラム当たり約１０μｇ〜５ｍｇの間である。投与量の調整は、当技術分野で通常である方法を使用して行われ、使用されている特定の組成物および臨床的な考慮事項に基づくことになる。
上記に記載された方法において使用されるグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストは、経口で、全身的、または局所的に投与することができる。剤形には、吸入または注射用製剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル、局所用軟膏およびローション剤、経皮組成物、他の公知のペプチド製剤、およびペグ化ペプチド類似体が含まれる。アゴニストは、活性剤単独として、または他の薬物、例えば、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤および抗炎症剤と併用して投与することができる。すべての場合において、追加の薬物は、指針として既存の技術を使用して、治療的に有効である投与量で投与されるべきである。薬物は、単一の組成物で、または順次投与することができる。
本発明の方法において使用するためのＧＣＲアゴニストの投与量レベルは、一般に、毎日約０．００１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは毎日約０．００５ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。単回用量または分割用量で投与されるｍｇ／ｋｇの一日用量に基づくと、投与量は一般に、約０．００１／７５ｍｇ／ｋｇ〜約１０，０００／７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．００５／７５ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００／７５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
各阻害剤の全一日用量は、単回用量、または複数のサブ用量で患者に投与することができる。一般に、サブ用量は、１日当たり２〜６回、好ましくは１日当たり２〜４回、さらにより好ましくは１日当たり２〜３回投与することができる。用量は、医学的状態に対して所望の制御を得るのに十分に有効な即時放出形態または徐放形態とすることができる。
本発明の組合せおよび組成物を用いて、医薬的状態または障害を予防、治療、緩和し、もしくは回復させる、またはさもなければ、医学的状態から保護し、もしくはこれを治療する投与量レジメンは、様々な要因に従って選択される。これらの要因には、それだけに限らないが、被験体のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮事項、例えば、使用される特定の阻害剤の活性、有効性、薬物動態および毒性学プロファイル、薬物送達システムが利用されるかどうか、ならびに阻害剤が他の活性成分とともに投与されるかどうかが含まれる。したがって、実際に使用される投与量レジメンは、広く変化し、したがって上記に示した好適な投与量レジメンから逸脱する場合がある。
（実施例１）
ＧＣＲＡペプチドの合成および精製
ＧＣＲＡペプチドは、固相ペプチド合成についての標準的な方法を使用して合成した。Ｂｏｃ／ＢｚｌまたはＦｍｏｃ／ｔＢｕ保護基ストラテジーを、生成されるペプチドの規模に応じて選択した。より少ない量の場合では、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕプロトコールを使用して所望の生成物を得ることが可能であるが、より大きい量（１ｇ以上）については、Ｂｏｃ／Ｂｚｌが優れている。
各場合において、ＧＣＲＡペプチドは、プレロードされたＷａｎｇ（Ｆｍｏｃ）またはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（Ｂｏｃ）またはＰａｍ（Ｂｏｃ）樹脂を使用することによって開始した。Ｃ−末端のＬｅｕを有する生成物について、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｗａｎｇ（Ｄ−１１１５）、またはＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐａｍ樹脂（Ｄ−１２３０）、またはＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（Ｄ−１０３０）、したがって、Ｃ−末端のｄ−Ｌｅｕを含有するペプチドについて、樹脂は、Ｆｍｏｃ−ｄＬｅｕ−Ｗａｎｇ樹脂（Ｄ−２５３５）、およびＢｏｃ−ｄＬｅｕ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｂｏｃ−ｄＬｅｕ−Ｐａｍ−樹脂（それぞれ、Ｂａｃｈｅｍ製品Ｄ−１２３０およびＤ−１５９０）（ＳＰ−３３２および関連類似体）であった。Ｃ末端アミドとして生成されるペプチドについては、第１の合成工程として、Ｒａｍａｇｅリンカー（Ｂａｃｈｅｍ製品Ｄ−２２００）（Ｆｍｏｃ）またはｍＢＨＡ（Ｂｏｃ）（Ｂａｃｈｅｍ製品Ｄ−１２１０）を含む樹脂を使用し、Ｃ末端残基をロードした。
Ｆｍｏｃ−ｔＢｕの概要
各合成サイクルは、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを用いた脱保護で構成した。樹脂の洗浄は、ＤＭＦおよびＩｐＯＨを交互にして、それぞれ樹脂を膨潤および収縮させて実現した。ペプチド合成により、鎖をＣ末端からＮ末端に伸長した。各アミノ酸についての活性化化学反応は、４５分間４倍過剰でＨＢＴＵ／ＤＩＥＡを用いてであった。自動化化学反応では、各アミノ酸を２倍カップリングさせてカップリング効率を最大にした。ジスルフィド結合の正確な位置を保証するために、Ｃｙｓ残基を、位置１５および７にＣｙｓ（Ａｃｍ）として導入した。Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）は、Ｃｙｓ４およびＣｙｓ１２に配置した。この保護基ストラテジーにより、主要な生成物として適当なトポイソマーが得られる（７５：２５）。（エンテロトキシン類似体については、第３のジスルフィド結合保護基（Ｍｏｂ）を利用した）。
Ｃ−末端のＡｅｅａ（アミノエチルオキシエチルオキシアセチル）基を含有するペプチドについては、これらを、Ｆｍｏｃで保護されたＡｅｅａ誘導体を使用することによって、上記と同じ活性化化学反応を使用してＲａｍａｇｅアミドリンカーにカップリングさせた。これらの場合におけるＣｙｓの番号付けは同じままであり、保護基の位置決めも同様に同じままである。Ｎ末端に伸長したＡｅｅａを含有するペプチドについては、Ｃｙｓ残基の番号付けは３増加することになり、Ｃｙｓ４はＣｙｓ７になり、Ｃｙｓ１２はＣｙｓ１５になり；Ｃｙｓ７はＣｙｓ１０になり、Ｃｙｓ１５はＣｙｓ１８になる。後者の対はＡｃｍで保護され、前者の対は、Ｔｒｔ基を保持する。
Ｄアミノ酸置換を含有する類似体については、これらは、この文書に記載した同じ活性化化学反応を使用して、所望の位置に適切に保護された誘導体を組み込むことによって直接導入した。Ｆｍｏｃストラテジーについては、Ｆｍｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｄＡｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｄＧｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、ならびにＢｏｃストラテジーについては、Ｂｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ｄＡｓｐ（Ｃｈｘ）、Ｂｏｃ−ｄＡｓｐ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ｄＧｌｕ（Ｃｈｘ）−ＯＨ、およびＢｏｃ−ｄＧｌｕ（Ｂｚｌ）−ＯＨが利用される。
各ペプチドは、樹脂のＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：トリスイソプロピルシラン（ｔｒｉｓｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｅ）（８．５：０．７５：０．７５）ｍｌ／ｇの切断カクテルを室温で２時間使用して、固相支持体から切断する。粗製の脱保護されたペプチドを濾過することによって、使用済みの樹脂ビーズを除去し、氷冷のジエチルエーテル中に沈殿させる。
各ジスルフィド結合を直交性に導入した。簡単に言えば、粗製の合成生成物をＮＨ４ＯＨを含有する水中に溶解させ、ｐＨを９に増加させた。生成物が完全に可溶化した後、Ｈ２Ｏ２を用いて滴定することによって、Ｔｒｔで脱保護したＣｙｓ残基同士間にジスルフィド結合を形成した。この単環式生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。精製した単環式生成物は、引き続いてヨウ素溶液で処理することによって、Ａｃｍ保護基を除去すると同時に２番目のジスルフィド結合を導入した。
エンテロトキシン類似体については、１０％のＤＭＳＯおよび５％のチオアニソールを含有する８５％のＴＦＡを用いて、室温で２時間、二環式生成物を処理することによってＭｏｂ基を除去した。
次いで各生成物を、Ｈ２Ｏ中のＴＥＡＰ対ＭｅＣＮ、その後にＨ２Ｏ中のＴＦＡ対ＭｅＣＮの組合せ緩衝剤システムを使用して、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。非常に純粋な画分を合わせ、凍結乾燥した。最終生成物を、アセテートをロードしたＤｏｗ−Ｅｘ樹脂を用いたイオン交換を使用して、またはＮＨ４ＯＡｃ、その後に水中１％のＡｃＯＨ対ＭｅＣＮを用いた塩基洗浄工程を使用するＲＰ−ＨＰＬＣを使用して酢酸塩に変換した。
Ｆｍｏｃ中にＣｙｓ（Ｔｒｔ）またはＢｏｃ中にＣｙｓ（ＭｅＢ）を使用するランダムな酸化方法を使用して、エンテロトキシン類似体を調製することも可能である。切断した後、グルタチオン（ｒｅｄ／ｏｘ）および／またはシステイン／シスチンなどのジスルフィド交換酸化還元対を使用して、ジスルフィド結合を形成することができる。シスルフィド対の位置を直接知る方法はまったくないであろうことから、このプロセスにより、ジスルフィド対が確定されるに相違ない折りたたまれた生成物を生じる。
Ｂｏｃ−Ｂｚｌプロセス
ペプチド合成は、Ｃ末端アミドとして生成されるペプチドについて、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂もしくはＰａｍをプレロードした樹脂上、またはｍＢＨＡを用いて開始される。各合成サイクルは、ＭｅＣＬ２中、５０％のＴＦＡを用いた脱保護工程からなる。樹脂を、ＭｅＣｌ２およびＭｅＯＨを用いて繰り返し洗浄する。形成したＴＦＡ塩は、ＭｅＣｌ２中、１０％のＴＥＡで塩基洗浄して中和する。ＭｅＣｌ２およびＭｅＯＨを用いて、最後にＤＭＦを用いて樹脂を洗浄した後、カップリング工程を行う。脱保護を保証するために、比色試験を行う。各カップリングは、ＨＯＢＴとともにジイソプロピルカルボジイミドを用いて媒介されることによって、活性なエステルが形成される。各カップリングは、室温で２時間、またはカップリングが困難である場合は一晩継続させる。遊離一級アミンについての比色試験が陰性になるまで、ウロニウムまたはホスホニウム試薬を用いて再カップリングを行う。次いで樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＣｌ２、およびＭｅＯＨで洗浄し、次の固相工程を準備する。Ｃｙｓ保護は、位置７および１５でＣｙｓ（Ａｃｍ）を、Ｃｙｓ４およびＣｙｓ１２でＣｙｓ（ＭｅＢ）を利用する。
切断および同時の脱保護は、スカベンジャーとしてアニソールを使用して、ＨＦを用いて（９：１：１）ｍｌ：ｍｌ：ｇ（樹脂）、０℃で６０分間処理することによって実現する。引き続いてペプチドを樹脂から抽出し、氷冷エーテル中で沈殿させる。ジスルフィド結合の導入および精製は、Ｆｍｏｃで生成した生成物について上述したまったく同じプロトコールに従う。
（実施例２）
模擬胃液（ＳＧＦ）消化を使用する、インビトロでのタンパク質分解安定性
本発明によるＧＲＣＡペプチドの安定性を、模擬胃液（ＳＧＦ）の存在下で求める。ＧＲＣＡペプチド（８．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）は、ＳＧＦ（プロテオースペプトン（８．３ｇ／リットル；Ｄｉｆｃｏ）、Ｄ−グルコース（３．５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＮａＣｌ（２．０５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＫＨ２ＰＯ４（０．６ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＣａＣｌ２（０．１１ｇ／リットル）、ＫＣｌ（０．３７ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＰＢＳ中のブタ胆汁（最終的な１×濃度０．０５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＰＢＳ中のリゾチーム（最終的な１×濃度０．１０ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＰＢＳ中のペプシン（最終的な１×濃度０．０１３３ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ））中でインキュベートする。ＳＧＦは実験日に作製し、必要に応じてＨＣｌまたはＮａＯＨを使用してｐＨを２．０±０．１に調整する。ｐＨを調整した後、ＳＧＦを、０．２２μｍの膜フィルターを用いて滅菌濾過する。ＳＰ−３０４（８．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）を、３つ組のアリコートで、ＳＧＦ中、３７℃で０、１５、３０、４５、６０、および１２０分間インキュベートする。インキュベートした後、試料をドライアイスで急速凍結させ、これらを２つ組でアッセイするまで、−８０℃のフリーザー内で貯蔵する。
（実施例３）
模擬腸液（ＳＩＦ）消化を使用する、インビトロでのタンパク質分解安定性
ＧＲＣＡペプチドの安定性を、模擬腸液（ＳＩＦ）での消化に対しても評価する。ＳＩＦ溶液は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２４版、２２３６頁に記載された方法によって調製した。ＳＩＦ溶液を調整するためのレシピは、以下に記載した通りである。ＳＩＦ溶液は、ＮａＣｌ（２．０５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＫＨ２ＰＯ４（０．６ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＣａＣｌ２（０．１１ｇ／リットル）、ＫＣｌ（０．３７ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、およびパンクレアチン（Ｐａｃｒｅａｔｉｎ）１０ｍｇ／ｍｌを含有する。ｐＨは６に調整し、溶液を濾過滅菌する。ＳＰ−３０４（８．５ｍｇ／ｍｌ）の溶液を、３つ組のアリコートで、ＳＧＦ中、３７℃で０、３０、６０、９０、１２０、１５０、および３００分間インキュベートする。インキュベートした後、試料を取り出し、ドライアイスを用いて急速凍結させ、これらを２つ組でアッセイするまで、−８０℃のフリーザー内で貯蔵する。
ＧＲＣＡペプチドの完全性を、ＳＧＦ消化について記載した方法を本質的に使用して、ＨＰＬＣによって評価する。
（実施例４）
環状ＧＭＰの刺激アッセイ
ＧＣＲＡペプチドが腸のＧＣ−Ｃ受容体に結合し、これを活性化する能力を、Ｔ８４ヒト結腸癌細胞株を使用して試験する。ヒトＴ８４結腸癌細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手する。１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕのペニシリン／ｍｌ、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した、ハムＦ−１２培地とダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の１：１混合物中で細胞を成長させる。細胞に新鮮培地を３日毎に供給し、約８０％のコンフルエンスで分割する。
ＧＣＲＡペプチドの生物活性を、以前に報告したようにアッセイする（１５）。簡単に言えば、２４ウェルプレート中のコンフルエントな単層のＴ−８４細胞を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するＤＭＥＭ２５０μｌで２回洗浄し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有するＤＭＥＭ２５０μｌを用いて、３７℃で１０分間プレインキュベートし、その後、ＧＣＲＡペプチド（０．１ｎＭ〜１０μＭ）を用いて３０分間インキュベートする。培地を吸引し、３％の過塩素酸を添加することによって反応を停止する。遠心分離し、０．１ＮのＮａＯＨで中和した後、ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｙｍｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈ．）を使用してｃＧＭＰを測定するために、上澄を直接使用する。
（実施例５）
ペグ化（Ｐｅｇｇｙｌａｔｅｄ）ペプチド
ペプチドを、消化プロテアーゼに対する消化に対してより耐性にする他のストラテジーは、Ｎ末端およびＣ末端でペグ化する（ｐｅｇｇｙｌａｔｅ）ことである。ペプチドのＧＣＲＡペプチドを、Ｃ末端（またはＮ末端、もしくは両末端）でアミノエチルオキシ−エチルオキシ−酢酸（Ａｅｅａ）基を用いてペグ化する。Ｔ８４細胞中の環状ＧＭＰ合成を、上述した方法によって測定する。
（実施例６）
グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストとホスホジエステラーゼ阻害剤の組合せ
環状ヌクレオチド（すなわち、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の細胞内濃度の調節、およびしたがって、これらの第２のメッセンジャーを介するシグナル伝達は、細胞内の環状ヌクレオチドの産生速度対その破壊速度によって支配されていると一般に考えられている。したがって、組織および臓器中のｃＧＭＰレベルは、一般に癌および炎症疾患において過剰発現されるｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）の発現レベルによっても調節することができる。したがって、ｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害剤とともに、ＧＣ−Ｃのアゴニストからなる組合せは、標的組織および臓器中のｃＧＭＰレベルに対して相乗効果を生じることができる。
スリンダクスルホン（ＳＳ）およびザプリナスト（ＺＡＰ）は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥの公知の阻害剤のうちの２つであり、ｃＧＭＰに依存する機構を介して癌細胞にアポトーシスを誘導することが示されている。ＧＣＲＡペプチドと併用したＳＳおよびＺＡＰを評価することによって、これらのＰＤＥ阻害剤が、ｃＧＭＰの細胞内蓄積に対して何らかの相乗効果を有するかどうかをみる。
（実施例７）
カニクイザルサルにおける経口用量反応域検出（Ｒａｎｇｅ−Ｆｉｎｄｉｎｇ）毒性試験
この試験の目的は、カニクイザルに単回経口栄養（ｇａｖａｇｅ）投与した後の、本発明によるＧＲＣＡペプチドの毒性を求めること、および最低限７日の観察／洗い出し期間の後のいずれかの変化の可逆性の評価を可能にすることである。本発明による各ＧＲＣＡペプチドを、２つの異なる用量レベルで投与する。
実験デザイン
試験（例えば、本発明によるＧＲＣＡペプチド）および対照／ビヒクル品を、最低限７日の観察期間によって隔てた３相で投与する。各相は、以下の表に示したように、メスのカニクイザルへの単回経口栄養投与からなる：
第１相：
８頭の非ナイーブメスカニクイザルを、ＩＴＲ予備サルコロニー（Ｓｐａｒｅ Ｍｏｎｋｅｙ ｃｏｌｏｎｙ）から移し、以下のように４つの投薬群に割り当てる：
Figure 2011528375
 第１相の投薬が完了した後、すべてのサルを３３日間観察する。観察期間が完了したら、すべてのサルをＩＴＲ予備サルコロニーに戻す。
第２相：
第１相において先に使用した同じ８頭の非ナイーブメスカニクイザルを、ＩＴＲ予備サルコロニーから移し、以下のように４つの投薬群に割り当てる：
Figure 2011528375
 第２相の投薬が完了した後、すべてのサルを最低限７日間観察する。
投与経路
経口投与経路を選択したが、その理由は、これが好適なヒトの治療経路であるためである。
試験品および対照／ビヒクル品の調製
試験品および対照／ビヒクル品を、冷蒸留水（氷水浴で維持した）中で投薬日に新たに調製する。十分な量の試験品粉末を、適切な量の蒸留水中に添加することによって、所望の濃度を実現する。投薬製剤を単純な反転によって混合する。
投薬製剤中の試験品濃度および安定性の分析
製剤中の試験品の濃度および安定性の確認を可能にするために、以下に示したように、各群の投薬の初日に、対照／ビヒクル品を含めて、各濃度の中間から代表的な試料を採取する。試料は、１日目に調製した直後、および投薬がその日に完了した後再び収集し、２０ｍＬのスクリューキャップバイアル中に凍結して貯蔵する（名目上約８０℃）。残りの投薬製剤バイアルは、投薬が完了した後にできるだけ速やかに薬剤部門（ｐｈａｒｍａｃｙ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）に戻す。
群 １：１日目に中間からの２つ組において１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。
群 ２：１日目に中間からの２つ組において１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。
群 ３：１日目に中間からの２つ組において１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。
群 ４：１日目に中間からの２つ組において１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。
製剤は、すべてのサンプリング手順の間、氷水浴中で冷やして維持する。
製剤は、撹拌棒で最低限１５分間連続的に撹拌した後、サンプリングする。
試料は、分析のためにスポンサーによって指示された実験室に送るようにスポンサーによって要求されるまで、ＩＴＲで凍結して保管する（名目上約−８０℃）。試料は、分析者および試験責任者によって、これらがもはや必要でないと判定されたら廃棄することができる。これらの試料の処分は、生データ中に記録する。
分析された場合、投薬製剤の報告書が、実験責任者（製剤分析）によって作成され、ＩＴＲに提出されて最終報告書に含められる。
Figure 2011528375
 実際の年齢および体重範囲は、最終報告書に記録する。
試験品および対照／ビヒクル品の投与
試験品および対照／ビヒクル品を、最低限７日の観察／洗い出し期間によって隔てられた第３相において、シリンジに取り付けられた栄養管を使用して、経口栄養投与によって投与する。各投薬セッションは、単回経口栄養投与からなる。投薬製剤を投与した直後に逆浸透水３ｍＬを栄養管に流すことによって、全投薬容量が動物に送達されたことを保証する。投薬容量は、対照を含めて、すべての動物について１０ｍＬ／ｋｇとする。各相の１日目に各サルに投与された実際の容量は、各相の１日目の体重を使用して計算する。
投薬製剤は、氷水浴内にこれらを置くことによって、投薬を施す間冷やして維持する。
投薬製剤は、最低限投薬開始１５分前に撹拌プレートに置き、投薬手順の間中撹拌プレート上に維持しなければならない。
投薬製剤は、調製して２時間以内に使用しなければならない。
臨床的な観察
ケージサイド（ｃａｇｅ−ｓｉｄｅ）臨床徴候（不健康、行動変化など）を、詳細な臨床検査の日を除いて、以下に示したように記録し、午前のケージサイド臨床徴候を詳細な臨床検査（ＤＣＥ）に差し替える。定期的なケージサイド臨床徴候および詳細な検査の間、出された糞便の量、糞便の記述などに関して、糞便に対して特別の注意を払う。
ケージサイド臨床徴候は以下のように実施する：
前処置期間の間および７日の（最低限）観察期間の間：各時期の間が最低限３時間で、１日当たり３回
第１相の投薬日について：投薬前、投薬後２、４、６、８、および２４時間
第２相の投薬日について：投薬前、投薬後最初の４時間について連続的に、および投薬後６、８、および２４時間
第３相の投薬日について：投薬前、投薬後最初の４時間について連続的に、および投薬後６、８、および２４時間
各サルの詳細な臨床検査は、動物の移動のときに１回、およびその後、毎週１回実施する。
健康状態に追加の評価をすることが正当であると判定される動物は、臨床獣医、または臨床獣医の監督下で働く技術者によって検査される。試験責任者から同意が得られたら、獣医が推奨する任意の処置のみを実施する。可能な場合、治療薬の投与前に、スポンサーに相談する。
体重は、移動日から試験の最後まで、１日１回すべての動物について記録する。
食物摂取量は、移動日から試験の最後まで、１日１回すべての動物について記録する。
毎日の食物摂取の開始前にケージを掃除することによって、ケージ内に食物のクッキーが確実に残っていないようにする。午後１２時の前に７枚のクッキー、および午後１２時の後に７枚のクッキーをサルに給餌する。その日に与えたクッキーの全数の合計を記録する。
翌朝、視覚的なチェックを行うことによって、何枚のクッキーがケージ内に残っているかを確かめる。食物ホッパーまたはトレイに残っている全クッキーの数を記録する。残された全クッキーの数を、与えたクッキーの全数から減じることによって、食べられたクッキーの数を計算する。
（実施例８）
腸分泌の乳獣マウスモデル（ＳｕＭｉアッセイ）
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、腸分泌の乳獣マウスモデルを使用して、腸分泌を増大させるその能力について試験することができる。このモデルでは、ＧＣＲＡペプチドを、生後７日と９日の間の乳獣マウスに投与する。マウスを屠殺した後、胃から盲腸までの胃腸管を解剖する（「消化管」）。死骸（「屠殺体」）ならびに腸を秤量し、消化管と屠殺体の重量の比を計算する。比が０．０９を超える場合、試験化合物は、腸分泌を増大させると結論づけることができる。このアッセイの対照として、野生型ＳＰ−３０４、ＳＴポリペプチド、およびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）を挙げることができる。
フェニルベンゾキノンで誘発される苦悶モデル
ＰＢＱで誘発される苦悶モデル（ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）を使用することによって、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドの疼痛制御活性を評価することができる。このモデルは、Ｓｉｅｇｍｕｎｄら（１９５７年Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏ． Ｍｅｄ． ９５巻：７２９〜７３１頁）によって記載されている。簡単に言えば、試験化合物、例えば、ＧＣＲＡペプチド、モルヒネ、またはビヒクルを経口投薬して１時間後に、０．０２％のフェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）溶液（１２．５ｍＬ／ｋｇ）を、マウスに腹腔内経路によって注射する。動態学的評価を得るために、ストレッチとねじれ（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）の数をＰＢＱを注射して５分後〜１０分後に記録し、また、３５分と４０分の間、および６０分と６５分の間もカウントしてもよい。結果は、ストレッチおよびねじれの数（平均±標準誤差）、ならびにビヒクル処置群の平均値から計算した侵害受容閾値の変化のパーセンテージとして表す。処置群と対照群の間の任意の差の統計的有意性は、ＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェアを使用して分散を一方向分析した後（Ｐ＜０．０５）、残差分散を使用してダネット検定によって求める。
（実施例９）
ＧＣＲＡペプチドの薬物動態学的特性の判定
曝露された（本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチド（複数可）を経口投薬または静脈内投薬されたマウス）、および対照マウスの全血から血清試料を抽出し、次いでさらに処理することなく、インライン固相抽出（ＳＰＥ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ２５μｍカラム、２．０×１５ｍｍ 直接接続）に直接注入する（１０ｍｌ）。ＳＰＥカラムにおける試料を、５％のメタノール、９５％のｄＨ２Ｏ溶液で洗浄し（２．１ｍＬ／ｍｉｎ、１．０分）、次いで分析カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ８ ５μｍ ＩＳカラム、２．１×２０ｍｍ）上への逆方向流路内にＳＰＥカラムを据えるバルブスイッチを使用して、０分析カラム上に装填する。試料は、逆相勾配（移動相Ａ：ｄＨ２Ｏ中の１０ｍＭの水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：８０％のアセトニトリルおよび２０％のメタノール中１０ｍＭの水酸化アンモニウム；すべて０．４ｍＬ／分の流速で、最初の３分間について２０％のＢ、次いで４分かけて９５％のＢに増やし、２５分間保持する）を用いて分析カラムから溶出する。９．１分で、勾配を、２０％のＢの初期条件に１分間戻す。ポリペプチドを分析カラムから溶出し、三連四重極（ｔｒｉｐｌｅ−ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ）質量分析法（ＭＲＭ、７６４（＋２の荷電状態）＞１８２（＋１の荷電状態）Ｄａ；コーン電圧＝３０Ｖ；衝突＝２０ｅＶ；親分解能＝基準ピークで２Ｄａ；娘分解能＝基準ピークで２Ｄａ）によって検出する。同じ手順を使用して調製し、マウス血漿中に注入した、公知量の化学合成したポリペプチド（複数可）を使用して、検量線を用いた比較によって、計測器の応答を濃度単位に変換する。
同様に、薬物動態学的性質を、ＬＣＭＳ法を使用してラットにおいて決定する。ＧＣＲＡペプチドを含有するラット血漿試料は、Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＭＡＸ ９６ウェル固相抽出（ＳＰＥ）プレートを使用して抽出する。体積２００μＬのラット血漿を、１３Ｃｇ、１５Ｎ−標識したポリペプチド２００μＬと、準備したＳＰＥプレートのウェル中で混合する。１５ｍｍＨｇの真空で固定相を通じて試料を引き出す。水中２％の水酸化アンモニウム２００μＬ、その後、水中２０％のメタノール２００μＬですべての試料をすすぐ。体積１００μＬの５／２０／７５のギ酸／水／メタノール、および５／１５／８０のギ酸／水／メタノール１００μＬを連続して用いて試料を溶出する。試料を窒素下で乾燥させ、水中２０％のメタノール１００μＬ中で再懸濁する。試料は、Ｗａｔｅｒｓ２７７７オートサンプラーを有するＷａｔｅｒｓ１５２５バイナリーポンプに結合したＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計によって分析する。体積４０μＬの各試料を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、５μｍ）に注入する。ポリペプチドは、アセトニトリル、および０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する水を用いて、３分かけて勾配によって溶出する。Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計は、例えば、７６４＞１８２または６８２＞１３６の質量遷移を使用して、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで動作させる。この方法を使用して、ポリペプチドを、１０ｍｇ／ｋｇでラットに経口投与およびＩＶ投薬する。曲線下面積およびバイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｔｙ）を含む薬物動態学的性質を決定する。
（実施例１０）
利尿に関連する実験、利尿およびナトリウム排泄増加に対する効果
利尿およびナトリウム排泄増加に対する、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドの効果は、ＷＯ０６／００１９３１（実施例６（４２頁）および８（４５頁））に記載された方法と類似した方法を使用して求めることができる。簡単に言えば、本明細書に記載されるポリペプチド／アゴニスト（１８０ｐｍｏｌ）を、５匹の麻酔したマウスまたは霊長類の群中に６０分間注入する。１０ｍＬの推定ラット血漿体積を考慮すると、注入速度は、約３ｐｍｏｌ／ｍＬ／ｍｉｎである。血圧、尿産生、およびナトリウム排泄を、注入前の約４０分間、注入の間、および注入後約５０分間モニターすることによって、利尿およびナトリウム排泄増加に対するＧＣＲＡペプチドの効果を測定する。比較のために、５匹のラットの対照群に、食塩水を定期的に注入する。尿およびナトリウム排泄を評価することができる。用量応答も決定することができる。本明細書に記載されるポリペプチド／ＧＣ−Ｃアゴニストを、６０分かけてマウスまたは霊長類中に静脈内注入する。ポリペプチド／ＧＣ−Ｃアゴニスト注入の終了後最大１８０分、３０分間隔で尿を収集し、尿の容量、ナトリウム排泄、およびカリウム排泄を、各収集間隔について求める。血圧は、連続的にモニターする。各用量について、尿の容量、ナトリウムおよびカリウム排泄についての用量−応答関係を決定することができる。ポリペプチド／ＧＣ−アゴニストの血漿濃度も、ｉｖ注入前後に決定する。
マウスまたは霊長類利尿実験：適切なレベルの麻酔を実現した後、滅菌したポリウレタンカテーテルを尿道中に挿入し、尿道／カテーテル接合部に塗布される１〜２滴の獣医学用接着剤を使用して固定する。次いで動物に、静脈内または腹腔内経路を介してビヒクルまたは試験品を投与する。動物の意識を回復させ、１〜５時間の期間にわたって排泄される尿の容量を、各ラットについて定期的に記録する。
Figure 2011528375
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Claims (13)

  1. 配列番号１〜１３８のいずれか１つのアミノ酸配列から本質的になるペプチド。
  2. 治療有効量で存在する配列番号１〜１３８のいずれか１つの配列を有するグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストペプチド、および医薬担体、賦形剤、または希釈剤を含む、単位用量での医薬組成物。
  3. 前記単位用量形態が、錠剤、カプセル、溶液、または吸入製剤からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流、オピエート鎮痛剤の使用に関連する便秘、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、術後の便秘、胃不全麻痺、神経障害に関連する便秘、胸やけ、低い胃腸の運動性、うっ血性心不全、高血圧症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、結腸癌、肺癌、膀胱癌、肝癌、唾液腺癌または皮膚癌、気管支炎、組織炎症、臓器炎症、呼吸器炎症、喘息、ＣＯＰＤからなる群から選択される状態を予防または治療する方法であって、その必要のある患者に、有効投与量の、配列番号１〜１３８のいずれか１つの配列を有するグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストを投与する工程を含む方法。
  5. 有効用量のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストと同時または順次に、有効用量のｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤が、スリンダクスルホン、ザプリナスト、およびモタピゾン、バルデナフィル、およびスルデニフィルからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  8. 有効用量の少なくとも１つの抗炎症剤を投与する工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
  9. 抗炎症剤がステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＩＳＡＩＤＳ）である、請求項８に記載の方法。
  10. ヒト疾患の治療用医薬の製造における、配列番号１〜１３１のいずれか１つの配列を有するペプチドのいずれか１つの使用。
  11. 細胞中のｃＧＭＰ産生を増大させる方法であって、前記細胞を、配列番号１〜１３８のアミノ酸配列からなる群から選択されるペプチドと接触させる工程を含む方法。
  12. 前記細胞をホスホジエステラーゼ阻害剤と接触させる工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤が、スリンダクスルホン、ザプリナスト、およびモタピゾン、バルデナフィル、およびスルデニフィルからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
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