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Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5,4-d] pyrimidinen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5,4-d] pyrimidinen der allgemeinen
Formel
worin zwei der Reste Ri bis R4 freie oder substituierte Aminogruppen oder freie
oder substituierte Hydrazino-oder Guanidinogruppen bedeuten und die beiden anderen
Reste R, bis R4 Wasserstoff-oder Halogenatome, Alkyl-oder Arylreste, freie oder
durch einen Alkyl-, Aryl-oder Diäthylaminoäthylrest substituierte Hydroxygruppen,
freie oder durch einen Alkyl-oder Arylrest substituierte Mercaptogruppen oder freie
oder substituierte Aminogruppen bedeuten.
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Die Herstellung der neuen Pyrimido [5,4-d] pyrimidine der Formel
I erfolgt dadurch, daß man bei Temperaturen zwischen-20 und +250°C in An-oder Abwesenheit
von Lösungsmitteln und gegebenenfalls unter Druck entweder a) Pyrimido [5,4-d] pyrimidine
der allgemeinen Formel
worin einer der Reste Z1 bis Z4 ein Halogenatom, der zweite der Reste Zi bis Z4
ein Halogenatom, eine freie oder substituierte Aminogruppe, eine freie oder substituierte
Guanidino-oder Hydrazinogruppe bedeuten und die beiden anderen Reste Z1 bis Z4 Wasserstoff-oder
Halogenatome, Alkyl-oder Arylreste, freie oder durch einen Alkyl-, Aryl-oder Diäthylaminoäthylrest
substituierte Hydroxygruppen, freie oder durch einen Alkyl-oder Arylrest substituierte
Mercaptogruppen oder freie oder substituierte Aminogruppen darstellen, gegebenenfalls
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln und/oder Kupferpulver oder Kupfersalzen
mit einer Verbindung der Formel HR umsetzt, wobei R eine freie oder substituierte
Aminogruppe bedeutet, oder
b) Pyrimido [5,4-d] pyrimidine der allgemeinen Formel
II, worin einer der Reste Z1 bis Z4 ein Halogenatom, der zweite der Reste Z1 bis
Z4 ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Aminogruppe oder eine freie
oder substituierte Guanidino-oder Hydrazinogruppe bedeuten, und die beiden anderen
Reste Z1 bis Z4 Wasserstoffatome, Alkyl-oder Arylreste, freie oder durch einen Alkyl-,
Aryl-oder Diäthylaminoäthylrest substituierte Hydroxygruppen, freie oder durch einen
Alkyl-oder Arylrest substituierte Mercaptogruppen oder freie oder substituierte
Aminogruppen darstellen, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln
mit einer Verbindung der Formel HR'reagieren läßt, wobei R'eine freie oder substituierte
Guanidino-oder Hydrazinogruppe darstellt oder c) Pyrimido [5,4-d] pyrimidine der
allgemeinen Formel II, worin einer der Reste Z1 bis Z4 ein Halogenatom, zwei der
Reste Z1 bis Z4 freie oder substituierte Aminogruppen oder freie oder substituierte
Guanidino-oder Hydrazinogruppen bedeuten, und der vierte der Reste Z1 bis Z4 ein
Wasserstoff-oder Halogenatom, einen Alkyl-oder Arylrest, eine freie oder durch einen
Alkyl-, Aryl-oder Diäthylaminoäthylrest substituierte Hydroxygruppe, eine freie
oder durch einen Alkyl-oder Arylrest substituierte Mercaptogruppe oder eine freie
oder substituierte Aminogruppe darstellt, mit einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung
oder einer starken, anorganischen Säure behandelt oder
d) Pyrimido
[5,4-d] pyrimidine der allgemeinen FormelII, worin die Reste Z1 bis Z4 die unter
c) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel H R", worin R"eine
durch einen Alkyl-, Aryl-oder Diäthylaminoäthylrest substituierte Hydroxygruppe
oder eine freie oder durch einen Alkyl-oder Arylrest substituierte Mercaptogruppe
darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder mit einer Verbindung
der Formel MeR", worin R"die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Me ein
Alkalimetallatom darstellt, zur Reaktion bringt, oder e) Pyrimido [5,4-d] pyrimidine
der allgemeinen Formel II, worin die Reste Z1 bis Z4 die unter c) angegebene Bedeutung
besitzen, mit Jodwasserstoffsaure und Phosphorjodür oder katalytisch aktiviertem
Wasserstoff behandelt.
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Als Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II seien beispielsweise
genannt : 2,6-Dichlor-4,8-diamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, 2,6-Dichlor-4,8-dianilino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, 6-Chlor-4,8-disemicarbazido-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, 6-Chlor-2-mercapto-4,8-dimorpholino-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin, 2,6-Dichlor-4,8-diphenyloxy-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, 2,6-Dichlor-4,8-diphenylmercapto-pyrimido
[5,4-d]-pyrimidin, 6-Methylmercapto-2,4-dichlor-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, 4,6,8-Trichlor-2-mercapto-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, 6-Chlor-4,8-dijod-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, 4,6,8-Trichlor-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin.
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Als Beispiele für Verbindungen, die für die Umsetzung mit den Halogenderivaten
des Pyrimido [5,4-d]-pyrimidins der allgemeinen Formel II gemäß den Verfahrensweisen
a) bis d) geeignet sind, seien folgende genannt : Alkalihydroxyd, Alkohole, Alkalialkoholate,
Phenole, Alkaliphenolate, Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine, Guanidine, Hydrazine,
Aminoalkohole, Alkalihydrosulfide, Mercaptane, Thiophenole und Thiophenolate.
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Säurebindende Mittel, die bei den Verfahrensweisen a), b) und d)
angewendet werden, sind z. B.
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Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder tertiäre Amine ; gegebenenfalls
kann auch mit einem Überschuß der Reaktionskomponente, die mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel II umgesetzt wird, gearbeitet werden, sofern diese sich als
säurebindendes Mittel eignet.
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Das Verfahren kann in Ab-oder Anwesenheit von für die Reaktion inerten
Lösungs-bzw. Verdünnungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol oder Dimethylformamid,
und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck erfolgen. Wasser und Alkohole können
vor allem in Abwesenheit von Alkalien und bei niederen Temperaturen ebenfalls als
Lösungs-oder Verdünnungsmittel benutzt werden, da sie unter diesen Bedingungen praktisch
nicht mit den halogenhaltigen Pyrimido [5,4-d] pyrimidinen der allgemeinen Formel
II reagieren. Auch die zweite Reaktionskomponente, die mit den Verbindungen der
Formel II umgesetzt wird, kann, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig
ist, im Überschuß als Lösungs-oder Verdünnungsmittel Verwendung finden.
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Wenn mindestens zwei der Substituenten Z1 bis Z in den Ausgangsstoffen
der allgemeinen Formel 11 Halogenatome bedeuten, können die Verfahrensweisen a)
bis d) auch stufenweise durchgeführt werden.
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Während beispielsweise bei niederen Temperaturen (Raumtemperatur oder
Kühlung) vornehmlich die Halogenatome in 4-und 8-Stellung ausgetauscht werden, lassen
sich bei höheren Temperaturen (z. B.
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150 bis 200°C) alle noch vorhandenen Halogenatome, auch diejenigen
in 2-und 6-Stellung, durch andere Gruppen ersetzen. So ist es möglich, gemischt
substituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine der allgemeinen Formel I zu erhalten.
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Bei gewissen halogenhaltigen Derivaten kann das erfindungsgemäße
Verfahren auch so geleitet werden, daß nicht nur die Halogenatome, sondern außer
diesen noch andere Substituenten in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II,
z. B. Hydroxy-, substituierte Hydroxy-, Amino-oder substituierte Aminogruppen, gegen
den Rest R ausgetauscht werden. So gelingt es beispielsweise, 2,6-Dichlor-4,8-dioxypyrimido
[5,4-d] pyrimidin, 2,6-Dichlor-4,8-diaminopyrimido [5,4-d] pyrimidin und 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin durch Umsetzung mit Anilin in 2,4,6,8-Tetraanilino-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin umzuwandeln.
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Die benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden vorteilhaft
durch Erhitzen von Oxypyrimido [5,4-d] pyrimidinen, die beispielsweise gemäß der
deutschen Patentschrift 845 940 und der deutschen Auslegeschrift 1 093 801 erhältlich
sind, mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise Phosphorhalogeniden, wie
Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, hergestellt. Die Halogenierung von
noch substituierbare Wasserstoffatome enthaltenden Pyrimido [5,4-d] pyrimidinen
kann durch Einwirkung der freien Halogene oder halogenabgebender Verbindungen, z.
B. von N-Halogensuccinimiden, in inerten Lösungsmitteln erreicht werden. Auch durch
Ringschluß, nämlich durch Umsetzung kernhalogenierter, in 5-Stellung substituierter
Pyrimidincarbonsäuren- (4) mit zur Bildung des Pyrimido [5,4-d] pyrimidin-ringsystems
führenden Reaktionskomponenten gemäß der deutschen Auslegeschrift 1 093 801 ist
es möglich, halogensubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidinderivate zu erhalten.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Pyrimido [5,4-d]
pyrimidine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittel, die insbesondere
herz-und kreislaufwirksam sind. Schon bei niedrigen Dosen ist eine gute coronarerweiternde
Wirkung, verbunden mit einer Verbesserung der Herzleistung, ohne wesentliche Beeinflussung
des Blutdrucks festzustellen.
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Bei höherer Dosierung zeigt sich auch eine blutdrucksenkende Wirkung,
die auf einer allgemeinen Gefäßerweiterung und Verminderung des peripheren Widerstandes
beruht. Die erfindungsgemäß erhältlichen Pyrimido [5,4-d] pyrimidine können in Form
ihrer Salze zur Anwendung gelangen.
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Im folgenden werden die Werte von Vergleichsversuchen zwischen den
erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und Theophyllin als Bezugssubstanz hinsichtlich
der coronarerweiternden Wirkung aufgeführt. Die Messung der Coronardurchblutung
(prozentuale Durchblutungssteigerung) erfolgt blutig an Hunden mittels Bubble-flow-Stromuhr
nach der Methode von Eckenhoff und Mitarbeitern (Amer.
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Journ. Physiol., 148, S. 582 [1947]).
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Es zeigte sich z. B., daß 6-(N, N-Diäthanol-amino)-4,8-dipiperidinopyrimido
[5,4-d] pyrimidin sieben-bis achtmal, 2,4,6,8-Tetra- (N-methylamino)-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin neun-bis zehnmal, 6-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-4, 8-dimorpholino-pyrimido
[5,4-d]-pyrimidin fünf-bis sechsmal, 6-Chlor-4, 8-di-(N-äthylamino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin acht-bis neunmal, 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di-(N-propyl-N-äthanolamino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin vierzehn-bis fünfzehnmal, 6-Anilino-4, 8-dimorpholino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin zwei-bis dreimal, 4,8-Dimorpholinopyrimido [5,4-d]-pyrimidin sechzehn-bis
achtzehnmal und 6-Äthoxy-4,8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin acht-bis zehnmal
stärker coronarerweiternd wirksam sind als Theophyllin.
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Das 2,6-Dimorpholino-4,8-dioxy-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin und das
6-Chlor-4, 8-disemicarbazidopyrimido [5,4-d] pyrimidin sind doppelt so wirksam wie
Theophyllin und weisen gleichzeitig eine drei-bis viermal längere Wirkungsdauer
auf. Das 2,6-Dichlor-4,8-diaminopyrimido [5,4-d] pyrimidin ist bei gleicher Wirkungsstärke
nur ein Viertel so toxisch wie Theophyllin. Das2,6-Dimercapto-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin besitzt die gleiche Wirkungsstärke wie Theophyllin, wirkt jedoch zwei-bis
dreimal länger als dieses.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel 1 4,8-Dianilino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin In eine auf dem
Dampfbad erwärmte Suspension von3, 8g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-dianilino-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin in 40ccmJodwasserstoffsäure (d=1, 7) wurden im Laufe von etwa einer halben
Stunde 12 g Phosphorsubjodid (P2J4) in kleinen Portionen eingetragen. Nach weiterem
Istündigem Erwärmen wurde abgekühlt und die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt.
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Nach dem Ausziehen mit 200 ccm heißem Dioxan hinterbleiben 2,8 g
(90°/0 der Theorie) rote, glänzende Rhomben. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Dimethylformamid werden ganz schwachgelb gefärbte Nädelchen erhalten ; F. 255
bis 256°C.
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Beispiel 2 2,6-Dichlor-4,8-diamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin 5,4
g (0,02 Mol) feingepulvertes 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5,4-d] pyrimidin wurden
mit 80 ccm einer kaltgesättigten, äthanolischen Ammoniaklösung übergossen (schwache
Selbsterwärmung). Nach 3stündigem Stehen der gelegentlich umgeschüttelten und schließlich
auf 50°C erwärmten Aufschlämmung wurde das rohe, mikrokristalline 2,6-Dichlor-4,8-diamino-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin abgesaugt ; Ausbeute 4,5 g (praktisch quantitativ). Nach Umkristallisieren
aus viel Eisessig erhielt man farblose, meist sternförmig vereinigte Nädelchen,
die keinen Schmelzpunkt besaßen.
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Das als Ausgangsstoff benötigte 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5,4-d]
pyrimidin wurde auf folgende Weise hergestellt : 12 g (0,05 Mol) kristallwasserfreies
(gelbes), feingepulvertes Dinatriumsalz des 2,4,6,8-Tetraoxy-pyrimido [5,4-d] pyrimidins
wurden mit 60 g Phosphorpentachlorid in 500 ccm Phosphoroxychlorid etwa 6 Stunden
unter Rückfluß zu lebhaftem Sieden erhitzt. (Badtemperatur 140 bis 150°C.) Nach
dem Abdestillieren des Phosphoroxychlorids im Vakuum wurde der
gelbbraune Rückstand
auf 200. bis 300 g gestoßenes Eis gebracht, nach erfolgter Zersetzung der Phosphorhalogenide
der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und im Vakuumexsikkator
bei Zimmertemperatur getrocknet. Durch Extrahieren mit wasserfreiem Chloroform wurden
7,8 g (58 °/o der Theorie) fast reines 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5,4-d] pyrimidin
in langen Nadeln oder Blättchen erhalten. Aus dem Extraktionsrückstand konnten 1,7
g 2,4,6,8-Tetraoxypyrimido [5,4-d] pyrimidin zurückgewonnen werden. Die Tetrachlorverbindung
wurde bei einem Druck von 0,6 Torr und einer Badtemperatur von 150 bis 160°C sublimiert
; man erhielt ein farbloses, mikrokristallines Pulver : F. 254 bis 258°C (bei raschem
Erhitzen).
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Wenn man nicht vom Natriumsalz, sondern vom freien 2,4,6,8-Tetraoxy-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin ausgeht, muß man, um die gleiche Ausbeute zu erzielen, die Reaktionsmischung
(auch wenn die Oxyverbindung sehr fein gepulvert ist) etwa 14Stunden (statt 6 Stunden)
unter Rückfluß erhitzen.
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Beispiel 3 2,6-Dichlor-4,8-dianilino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin 4,5
g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-dijod-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin wurden in 100 ccm
trockenem Dioxan gelöst und im Verlaufe einer halben Stunde unter Rühren und Eiskühlung
in eine Lösung von g (0,04 Mol) Anilin in absolutem Benzol eingetropft.
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Sehr rasch fallen gelbe Kristalle aus. Nach weiterem halbstündigem
Rühren wurde das Rohprodukt abgesaugt, mit schwach salzsaurem Wasser digeriert,
abermals abgesaugt, gewaschen und getrocknet ; man erhielt 2,3 g (61 °/o der Theorie).
Die Verbindung wurde dreimal aus Dioxan umkristallisiert ; man erhielt sehr schwachgelb
gefärbte Nädelchen ; F. 287 bis 288° C.
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Beispiel 4 2,4,6,8-Tetraanilino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin 2,7 g
(0,01 Mol) 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin wurden mit 45 g Anilin
25 Minuten unter Rückfluß gekocht. BeimEingießen der erhaltenen, dunkelbraunen Lösung
in 500ccm ln-Salzsäure fiel das rohe 2,4,6,8-Tetraanilino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin
als bräunlicher, amorpher Niederschlag aus ; Ausbeute : 4,0 g (80 °/o der Theorie).
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Dioxan erhielt man kräftig kanariengelb gefärbte
Nädelchen ; F. 300 bis 302°C. Ausgehend von 2,6-Dichlor-4,8-dianilin-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin wird bei gleicher Arbeitsweise ebenfalls das 2,4,6,8-Tetraanilino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin erhalten.
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Das als Ausgangsstoff benötigte 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5,4-d]
pyrimidin wurde folgendermaßen hergestellt : 2,4 g (0,01 Mol) kristallwasserfreies
Natriumsalz des 2,4,6,8-Tetraoxy-pyrimido [5,4-d] pyrimidins und 25 g Phosphorpentachlorid
wurden gut miteinander verrieben und anschließend in einem mit Steigrohr versehenen
Kölbchen im Ölbad auf 180°C erwärmt. Nach etwa 20 Minuten war das Reaktionsgemisch
geschmolzen und das Natriumsalz zum größten Teil aufgelöst. Nach weiteren 15 Minuten
wurde das beim Erkalten erstarrte Gemisch mit etwa 500 g Eis zersetzt, das abgeschiedene,
rohe 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5,4-d] pyrimidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und
im Vakuumexsikkator getrocknet. Zur Entfernung von nicht vollständig umgesetzten
2,4,6,8-Tetraoxy-pyrimido [5,4-d] pyrimidin wurde das Rohprodukt mit Chloroform
extrahiert ; nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1,0 g (37°/0 der Theorie)
2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin erhalten.
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Beispiel 5 6-Chlor-4, 8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin In
eine Lösung von 4,2 g (0,01 Mol) 6-Chlor-4,8-dijod-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (erhalten
aus 4,6,8-Trichlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin und Natriumjodid) in 50 ccm Dioxan
wurde unter Umrühren und Kühlen ein Gemisch von 2,0 g (0,023 Mol) Morpholin und
2, 0 g (0,02 Mol) Triäthylamin, gelöst in 20 ccm Dioxan, eingegossen. Nach etwa
halbstündigem Stehen wurde durch Zugabe von 400 ccm Wasser das zunächst abgeschiedene
Morpholinhydrochlorid wieder in Lösung gebracht und das rohe 6-Chlor-4, 8-dimorpholino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin ausgefällt ; Ausbeute : 2,7 g (80 °/o der Theorie). Es wurde dreimal
aus Dioxan umkristallisiert ; man erhielt lange, farblose Nadeln ; F. 199 bis 200°C.
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Beispiel 6 6- (N, N-Diäthanolamino)-4, 8-dipiperidinopyrimido [5,4-d]
pyrimidin 3,3 g (0,01 Mol) 6-Chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin (erhalten
aus 4,6,8-Trichlor-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin und Piperidin) wurden mit 10 g Diäthanolamin
10 Minuten lang auf etwa 170°C erwärmt, wobei Auflösung eintrat, und anschließend
bis auf 200^ C erhitzt. Nach Erkalten und Zugabe von 40 ccm Wasser schied sich eine
zähe Paste ab. Sie wurde in 15 cem warmem Methanol gelöst, woraus sich nach längerem
Stehen das rohe 6-N, N-Diäthanol-amino-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyridmidin
abschied.
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Ausbeute 2,5 g (63 °/o der Theorie). Die Reinigung wurde durch Lösen
in wenig Äthanol, Filtrieren und langsames Abdunsten des Lösungsmittels erzielt.
Die so erhaltene gelbe, amorphe Substanz schmolz bei 100 bis 105^-C.
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Beispiel 7 2,4,6,8-Tetra- (N-methyl-amino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin
4,1 g (0, 015 Mol) 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin wurden unter Umrühren
in 30 ccm einer absolut alkoholischen Methylaminlösung (etwa 0, 12 Mol) eingetragen.
Unter Temperaturanstieg auf etwa 60c C schied sich das gebildete 2,6-Dichlor-4,8-di-(N-methylamino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin ab. Die erhaltene Suspension wurde mit weiteren 20 ccm Methylaminlösung
in ein Bombenrohr gespült und nach Zugabe von 0,1 g Kupfersulfat I Stunde auf 200
bis 220'C erhitzt. Der nach dem Erkalten erstarrte Inhalt des Rohres wurde in 300
ccm Wasser aufgenommen und das rohe 2,4,6,8-Tetra- (N-methylamino)-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin abgesaugt. Nach einmaligem Umfällen (Lösen in verdünnter Salzsäure, Behandeln
mit Tierkohle, Ausfällen mit konzentriertem Ammoniak) betrug die Ausbeute 2,9g (78°/o
der Theorie). Zur Analyse wurde zweimal aus Wasser umkristallisiert ; man erhielt
elfenbeinfarbene Nadeln ; F. 202 bis 204'C.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5, 4-d]
pyrimidin wurde wie folgt hergestellt : 3,0 g (0,013 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-dioxy-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin wurden mit 300 ccm Phosphoroxychlorid 8 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Die Aufarbeitung des 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidins erfolgte in
ähnlicher Weise wie im Beispiel 2 beschrieben. Rohausbeute : 2,5 g (72°/o der Theorie).
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Beispiel 8 2,6-Dimorpholino-4,8-dioxy-pyrimido-[5,4-dlpyrimidin 2,3
g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-dioxy-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin wurden mit 17,4g Morpholin
(0,2Mol) und einer Spatelspitze Kupferpulver im Bombenrohr 2 Stunden auf etwa 200°C
erwärmt. Nach Aufnahme des Reaktionsgemisches in 200 ccm Wasser und Filtrieren wurde
das Reaktionsprodukt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure als gelber, amorpher
Niederschlag ausgefällt ; man erhielt 2,5g (75°/0 der Theorie). Nach 3maligem Umfällen
aus heißer verdünnter Natronlauge erhielt man sehr feine, schwachgelbliche Nädelchen,
die bis 360°C nicht schmelzen.
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Beispiel 9 6-Chlor-4, 8-diäthylenimino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin
In eine Lösung von 2,4 g (0,01 Mol) 4,6,8-Trichlorpyrimido [5,4-d] pyrimidin in
50 ccm Dioxan wurden unter Eiskühlung und Umrühren 1,8 g (0,04 Mol) Äthylenimin
(gelöst in 30 ccm Dioxan) langsam eingegossen. Das alsbald abgeschiedene, rohe Reaktionsprodukt
(gelber, amorpher Niederschlag) wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet ; man
erhielt 2,1 g (84°/o der Theorie). Die Verbindung wurde dreimal aus Dioxan umkristallisiert
; man erhielt fast farblose Nädelchen, die sich ab etwa 130°C gelb färbten und sich
bei etwa 170°C unter Verpuffung zersetzten.
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Das als Ausgangssubstanz benötigte 4, 6,8-Trichlorpyrimido [5,4-d]
pyrimidin wurde auf folgende Weise erhalten : 18,9 g (0,1 Mol) 4,6,8-Trioxy-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin (mit 0,5 H2O) wurden mit 70 g Phosphorpentachlorid in 350 ccm
Phosphoroxychlorid 11 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte
analog Beispiel 2 (bei der Zersetzung wurden jedoch nur 100 g Eis angewandt).
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Ausbeute an 4,6,8-Trichlor-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin : 17,2g (73°/0
der Theorie) ; 2,3 g 4,6,8-Trioxypyrimido [5,4-d] pyrimidin wurden zurückgewonnen.
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Bei kleineren Ansätzen konnte die Trichlorverbindung in Ausbeuten
bis zu 85 °/o erhalten werden. Das 4,6,8-Trichlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin wurde
bei einem Druck von 0,4 Torr und einer Badtemperatur von etwa 160°C sublimiert ;
man erhielt farblose, derbe Prismen ; F. 172°C.
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Beispiel 10 6-Chlor-4,8-disemicarbazido-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin
Aus 4,6,8-Trichlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin und Semicarbazid gemäß Beispiel 9.
Ausbeute : 2,5 g (80°/o der Theorie). Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Wasser
erhielt man fast farblose, feine Nädelchen, die bis 360°C nicht schmolzen.
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Beispiel 11 2,6-Bis-[ß-(N, N-diäthylamino)-äthoxy]-4,8-bis-(N, N-diäthylamino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin 3,4 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis-(N, N-diäthylamino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin (erhalten aus 2,4,6, 8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin und
Diäthylamin) wurden in einer Lösung von 0,5 g Natrium in 35 g - (N, N-Diäthylamino)-äthanol
3 Stunden unter Rückfluß gekocht (keine sichtbare Veränderung). Das Reaktionsgemisch
wurde in 300 bis 400 ccm Wasser aufgenommen und die nach Ansäuern mit konzentrierter
Salzsäure erhaltene Lösung mit Tierkohle behandelt und filtriert. Bei Zugabe von
konzentriertem Ammoniak schied sich das Pyrimido [5,4-d] pyrimidinderivat zunächst
als schweres 1 ab, das nach Abdekantieren, erneuter Zugabe von Wasser und einigem
Stehen bei gleichzeitiger Kühlung erstarrte. Es wurde abgesaugt und bei Zimmertemperatur
im Vakuum getrocknet ; man erhielt 3,2g (64°/o der Theorie). Die Verbindung wurde
durch Aufnahme in Petroläther, Behandlung mit Tierkohle und langsames Abdunsten
des Lösungsmittels gereinigt ; man erhielt eine farblose, weiche Masse ; F. 35 bis
37° C.
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Beispiel 12 6-Chlor-2-mercapto-4,8-dimorpholino-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin Zu einer Lösung aus 2,7 g (0,01 Mol) 4,6,8-Trichlor-2-mercapto-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin in 50 ccm trokkenem Dioxan wurden unter Kühlung 3,4 g (0,04 Mol)
Morpholin (gelöst in 10 ccm Dioxan) gegeben. Die sich sofort bildende Kristallsuspension
wurde nach halbstündigem Stehen mit dem 5fachen Volumen Wasser versetzt und das
rohe Reaktionsprodukt abgesaugt, gewaschen und getrocknet ; man erhielt 1, 6 g (43°/0
der Theorie). Das 6-Chlor-2-mercapto-4, 8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin
wurde zweimal aus Eisessig umkristallisiert ; man erhielt ein kräftig gelbes, amorphes
Pulver ; F. 240°C.
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Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt : 11,8
g (0, 05 Mol) feingepulvertes, trockenes Natriumsalz des 4,6,8-Trioxy-2-mercapto-pyrimido
[5,4-d] pyrimidins wurden mit 60 g Phosphorpentachlorid in 500 ccm Phospboroxychlorid
6 Stunden unter Rückfluß gekocht (dunkelbraune Lösung). Anschließend wurde das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert und der erkaltete Rückstand mit etwa 500g fein zerriebenem
Eis behandelt. Das rohe Chlorierungsprodukt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und nach dem Trocknen im Vakuumexsikkator bei Zimmertemperatur zur Entfernung nicht
vollständig umgesetzter Ausgangssubstanz mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen
des Lösungsmittels wurden 7,0 g (57 °/o der Theorie) 4, 6,8-Trichlor-2-mercapto-pyrimido
[5,4-d]-pyrimidin als rotbraune, amorphe Substanz erhalten.
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Beispiel 13 6-Chlor-2-mercapto-4, 8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin Die Herstellung dieser Verbindung wird in gleicher Weise wie die der Morpholinoverbindung
entsprechend Beispiel 12 durchgeführt ; Ausbeute : 1, 1 g (30°/0 der Theorie). Nach
zweimaligem Umkristallisieren aus Butanol erhielt man ein orangefarbenes, amorphes
Pulver ; F. 242 bis 243°C.
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Beispiel 14 6-Methylmercapto-2, 4-dimorpholino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin
In eine Lösung von 1 g (0,04 Mol) 6-Methylmercapto-2,4-dichlorpyrimido [5,4-d] pyrimidin
in 100 ccm Dioxan wurden unter Urnriihren 2,6 g (0,03 Mol) Morpholin eingegossen
und das Gemisch anschließend etwa 14 Stunden stehengelassen. Als sich auch nach
Zugabe von 100 ccm Wasser das Reaktionsprodukt noch nicht abschied, wurde die Lösung
im Vakuum weitgehend eingedampft. Die sich abscheidenden, gelben Flocken wurden
abgesaugt, gewaschen und getrocknet ; man erhielt 0,6 g (48 °/o der Theorie). Das
6-Methyl-mercapto-2,4-dimorpholino-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin wurde viermal aus
Methanol umkristallisiert ; man erhielt kräftig gelbe, kleine, unregelmäßige Kristalle
; F. 130 bis 132°C.
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Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen erhalten : 5, 1
g (0,02 Mol) trockenes Natriumsalz des 6-Methylmercapto-2,4-dioxy-pyrimido [5,4-d]
pyrimidins wurden mit 25 g Phosphorpentoxyd in 150 ccm Phosphoroxychlorid 6 Stunden
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 12 wurden
1,9 g (37 °/o der Theorie) 6-Methylmercapto-2,4-dichlorpyrimido [5,4-d] pyrimidin
erhalten. Zur Analyse wurde die Verbindung dreimal im Vakuum sublimiert ; man erhielt
ein gelbes, mikrokristallines Pulver ; F. 100 bis 103°C.
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Beispiel 15 2,6-Dichlor-4,8-di-(N-carbäthoxymethyl-amino)-pyrimido
[5,4-djpyrimidin 4,1 ccm (0, 04 Mol) Glycinäthylester (gelöst in 20 ccm Dioxan)
wurden in eine Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5,4-d] pyrimidin
in 100 ccm Dioxan eingegossen. Unter geringer Selbsterwärmung schied sich das Reaktionsprodukt
in feinen, gelblichen Nädelchen aus. Nach kurzem Stehen wurde abgesaugt, mit schwach
salzsaurem Wasser digeriert und nach mehrmaligem Absaugen mit Athanol gewaschen
und bei 110°C getrocknet ; Ausbeute : 3,5g (86,5°/o der Theorie). Nach dreimaligem
Umkristallisieren aus Dioxan erhielt man farblose, lange Nädelchen ; F. 207 bis
209'C (Zersetzung).
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Beispiel 16 2,6-Diäthoxy-4,8-bis-[ß-(N', N'-diäthylamino)-äthylamino]-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin 4,3 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis-[ß-(N', N'-diäthylamino)-äthylamino]-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin wurden mit 50 ccm einer absolut alkoholischen Natriumalkoholatlösung
(0,02Mol) im Bombenrohr 1 Stunde auf 190 bis 200 ° C erhitzt. Nach dem Erkalten
und Absaugen des abgeschiedenen Natriumchlorids und Nachwaschen mit absolutem Alkohol
wurde das Äthanol im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende zunächst noch ölige
Pyrimido [5,4-d] pyrimidinderivat erstarrte bei der Behandlung mit 200 ccm Eiswasser.
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Es wurde nach Zerreiben im Mörser abgesaugt, gewaschen und im Vakuum
bei Zimmertemperatur getrocknet ; Ausbeute : 4,1 g (92°/o der Theorie). Zur Reinigung
wurde die Verbindung viermal aus heißer, verdünnter Salzsäure umgefällt und einmal
aus Petroläther umkristallisiert ; man erhielt farblose Nädelchen ; F. 78 bis 78,5°C.
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Beispiel 17 2,6-Dioxy-4,8-diamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin 2,3
g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-diawr. o-pyrirrido-[5,4-d] pyrimidin wurden mit 30
cem konzentrierter Schwefelsäure übergossen (Entweicnen von Chiorwasserstoff) und
30 Minuten auf 50°C erwärmt. Die Lösung wurde nach Verdünnen mit 120 ccm Wasser
erhitzt, filtriert und anschließend einige Stunden bei 0°C stehengelassen. Das abgeschiedene
Sulfat des 2,6-Dioxy-4,8-diamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidins (lange büschelförmig
verwachsene, farblose Nadeln ; etwa 1 g) wurde abgesaugt. Nach Auflösen in 100 ccm
heißem Wasser wurde das freie 2, 6-Dioxy-4,8-diaminopyrimido [5,4-d] pyrimidin durch
Neutralisieren mit Ammoniak ausgefällt ; man erhielt ein mikrokristallines farbloses
Pulver.
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Beispiel 18 2,6-Dimercapto-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin
wird aus 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin und Natriumhydrosulfid
im Bombenrohr bei 200'C hergestellt. Von 7,4 g (0,02 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin und 4,5 g (0,08 Mol) Natriumhydrosulfid ausgehend, betrug die
Ausbeute 6,5 g (90"/o der Theorie). Das rohe 2,6-Dimercapto-4,8-dipiperidino-pyrimido
[5,4-d]-pyrimidin wurde dreimal aus Dioxan und einmal aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Die so erhaltenen, kleinen, farblosen, ganz schwach gelblich schimmernden Prismen
schmelzen bei 240 bis 241 °C.
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Beispiel 19 2,4,6,8-Tetraanilino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Je 0,01
Mol 2,6-Dichlor-4,8-diamino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin, 2,6-Dichlor-4,8-dioxy-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin oder 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d] pyrimidin wurden mit
45 g Anilin 25 Minuten unter Rückfluß gekocht. Beim Eingießen der erhaltenen dunkelbraunen
Lösung in 500 ccm 1 n-Salzsäure fiel das rohe 2,4,6,8-Tetraanilino-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin als bräunlicher amorpherNiederschlag aus ; Ausbeute : etwa 80°/o der Theorie.
F. 300 bis 302°C ; nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Dioxan.
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Beispiel 20 2,4,6,8-Tetraanilino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Jeweils
0,01 Mol 2,6-Dichlor-4,8-dimercapto-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, 2,6-Dichlor-4,8-diäthylmercapto-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin (hergestellt aus 2,4,6, 8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
Äthylmercaptan und Pyridin in Dioxan, F. 190 bis 192° C) oder 2,6-Dichlor-4,8-diäthoxy-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin wurden mit 40 ccm Anilin etwa 1 Stunde unter Rückfluß gekocht.
Beim Eingießen der erhaltenen, dunkelbraunen Lösung in 500 ccm 1 n-Salzsäure fiel
das rohe 2,4,6,8-Tetraanilino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin als bräunlicher, amorpher
Niederschlag aus ; Ausbeute über 90 °/o der Theorie. Nach mehrmaligem Umkristallisieren
aus Dioxan erhielt man kräftig gelbgefärbte Nädelchen ; F. 300 bis 302°C.
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6-Chlor-2-mercapto-4,8-dimorpholino-pyrimido-15, 4-d] pyrimidin wurden
mit Anilin, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch
etwa 12 Stunden unter Rückfluß gekocht
wurde. Es entstand ebenialls 2,4,6,8-Tetraanilinopyrimido
[5,4-d] pyrimidin in 90°/oiger Ausbeute.
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B^isl, i 1 21 2, 3, 6, 8-Tetra-(M-ß-oxyätl1yl-amino)-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin 3,9 g (0,01 Mol2, 6-Dichlor-4,8-diphenoxy-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin (F.
294 bis 295°C) oder 0,01 Mol 2,6-Dichlor-4,8-diäthoxy-pyrimido [5,4-d] pyrimidin
wurden mit 20 ccm ß-Oxyäthylamin (Kp. 171°C) etwa 1 Stunde unter Riiclcfluß erhitzt.
Nach Eingießen der erhaltenen Lösung in etwa 40 ccm Wasser fiel nach mehrstündigem
Stehen das Reaktionsprodukt als kristalliner Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen
und Trocknen betrug die Ausbeute 2,5g (68°/o der Theorie). Nach dem Umkristallisieren
aus Wasser erhielt man leicht bräunliche Prismen ; F. 181 bis 183°C.
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In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
2,4,6,8-Tetra- (N-methyl-amino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, F. 227 bis 228°C (aus
2,6-Dichlor-48-dimercapto-pyrimido [5,4-d] pyrimidin und Methylamin unter Druck).
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2,4,6,8-Tetra- (N-methyl-N-ß-oxyäthyl-amino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 155 bis 156° C (aus 2,6-Dichlor-4,8)-bis- (äthylmercapto)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin
oder 2,6-Dichlor-4,8-bis-phenylmercapto-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin und N-Methyl-N-oxyäthylamin.
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Beispiel 22 a) 2,6-Bis-(N, N-diäthanol-amino)-d, 8-dipiperidinopyrimido
[5,4-d] pyrimidin o) 2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-bis- (äthylmercapto)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin 12,8 g (0,04 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis- (athylmercapto)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin (F. 190 bis 192°C) wurden mit 63 g (0,6 Mol) Diäthanolamin etwa
1 Stunde auf 160°C erhitzt. Beim Eingießen der klaren, honigfarbenen Schmelze in
300 ccm Wasser fiel das rohe Reaktionsprodukt als orangefarbener Niederschlag aus.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 9,2g (50°/0 der Theorie).
Zur Entfernung geringer Mengen von 2,4,6-Tris- (N, N-diäthanol-amino)-8-äthylmercapto-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin wurde einmal aus 15 °/Oiger Essigsäure und einmal aus Methanol
umkristallisiert ; man eihielt glänzende, leuchtend orangefarbene Prismen ; F. 182
bis 183°C.
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ß) 2, 6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4-piperidino-8-äthylmercapto-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin 4, 6 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(N, N-diäthanol-amino)-4,8-bis- (äthylmercapto)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin wurden mit 40 ccm Piperidin im Bombenrohr etwa 3 Stunden auf 180°C
erhitzt. Bei Herausspülen des erhaltenen Gemisches mit etwa 300 ccm Wasser schied
sich das Reaktionsprodukt als schmieriger gelbbrauner Niederschlag ab. Es wurde
sofort einmal aus verdünnter Salzsäure mittels Ammoniak umgefällt ; Ausbeute : 3,0
g (63 °/o der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung einmal aus l Öliger Essigsäure
mittels 10°/Oiger Natriumacetatlösung umgefällt und zweimal aus Äthylenchlorid umkristallisiert
; man erhielt gelbe mikrokristalline Nädelchen ; F. 143 bis 144° C.
y)
2,6-Bis-(N, N-diäthanol-amino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin 4,8
g (0,01 Mol) 2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4-piperidino-8-äthylmercapto-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin oder 4,6 g (0,01 Mol) 2,6-Bis- (N, N-diäthanoi-amino)-4,8-bis-
(äthylmercapto}-pyrimido [5,4-d] pyrimidin wurden mit 150 ccm Piperidin im Einschlußrohr
etwa 4 Stunden auf 200°C erhitzt. Die erhaltene lare, gelbe Lösung wurde im Vakuum
weitgehend eingeengt. Beim Versetzen des verbleibenden Rückstandes mit etwa 150
ccm Wasser schied sich das 2,6-Bis-(N, N-diäthanol-amino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin als bald erstarrende, bräunlichgelbe Masse ab ; Ausbeute : 3,4g (67°/o
der Theorie). Aus Äthylenchlorid wurde umkristallisiert ; man erhielt gelbe Prismen
; F. 163 bis 165°C. b) 2,4,6-Tris- (N, N-diäthanol-amino)-8-piperidino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin ) 2,4,6-Tris-(N, N-diäthanolamino)-8-äthylmercapto-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin 4, 6 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(N, N-diäthanol-amino)-4,8-bis- (äthylmercapto)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, oder 3,2 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis- (äthylmercapto)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin wurden mit 15,7 g (0,15 Mol) Diäthanolamin etwa 3 Stunden auf
180°C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wurde in 150 ccm Wasser aufgenommen. Nach
Neutralisieren mit Eisessig fiel nach mehrstündigem Stehen das Reaktionsprodukt
als feiner, gelber Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug
die Ausbeute 3,0 g (60 °/o der Theorie). Zur Reinigung wurde einmal mit wenig Äthylenchlorid
ausgekocht und einmal aus Äthylenchlorid-Aceton (1 : 1) umkristallisiert ; man erhielt
ein gelbes, mikrokristallines Pulver ; F. 157 bis 159°C.
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ß) 2,4,6-Tris- (N, N-diäthanol-amino)-8-piperidinopyrimido [5,4-d]
pyrimidin Darstellung aus 2,4,6-Tris-(N, N-diäthanolamino)-8-äthylmercapto-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin analog der Arbeitsweise a) y. Die Ausbeute betrug 57 °/o der Theorie.
Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhielt man ein hellgelbes, mikrokristallines
Pulver (Nädelchen) ; F. 174 bis 176°C. c) 2,6-Bis-(N, N-diäthanol-amino-4, 8-di-(N-ßoxyäthyl-amino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin Darstellung aus 2,6-Dichlor-4,8-bis-(äthylmercapto)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin über das 2,6-Bis-(N, N-diäthanolamino)-4, 8-bis- (äthylmercapto)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin analog der Arbeitsweise a) x und y, jedoch ohne Druck (man kocht
etwa 4 Stunden unter Rückfluß) ; Ausbeute : 73 °/o der Theorie. Durch Umkristallisieren
aus Wasser erhielt man blaßgelbe, glänzende Schuppen ; F. 238 bis 241 °C.
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Beispiel 23 6-Anilino-4, 8-dimorpholino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin
Rohes 6-Anilino-4,8-dichlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (hergestellt wie unten angegeben)
wurde ohne vorherige Reinigung in 150 ccm warmem Dioxan aufgenommen. Nach Filtrieren
und Erkalten wurde
die Lösung mit 10 ccm Morpholin versetzt. Das Dioxin wurde schließlich
im Vakuum abgedampft und navh Digerieren des braunen, schmierigen Rückstandes mit
schwach angesäuertem Wasser (pH-Wert 5 bis 6) das rohe 6-Anili-. lo-4, 8-dimorpholino-pyrimido
[5. 4-d] pyrimidm durch Absaugen isoliert. Es wurde viermal aus Methanol umkristallisiert
; man erhielt ein gelbliches, amorphes Pulver ; F. etwa 125 ° C.
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Der verwendete Ausgangsstoff wurde in folgender Weise hergestellt
: 3,0 g (0,012 Mol) rohes 6-Anilino-4,8-dioxy-pyrimido [5,4-d] pyrimidin wurden
mit 200 ccm Phosphoroxychlorid etwa 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
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Aus der Reaktionslösung wurde nach Abdestillieren des Oxychlorids
im Vakuum das rohe 6-Anilino-4,8-dichlor-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin als bräunliche,
zähe Masse erhalten.
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Beispiel 24 In eine Lösung von 4,8-Dichlor-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin
(F. 232° C, hergestellt aus 4,8-Dioxy-pyrimido [5,4-d] pyrimidin-Natriumsalz und
Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid durch Kochen unter Rückfluß) in Dioxan
wurde jeweils die vierfachmolare Menge eines Amins (gegebenenfalls gelöst) eingegossen.
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Durch Zugabe von Wasser wurde dann das Reaktionsprodukt ausgefällt
und die Ausbeute bestimmt. Zur Reinigung wurde das Produkt jeweils aus verdünnter
Salzsäure umgefällt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
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In der angegebenen Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt
: 4,8-Dimorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin. Ausbeute 98°/o der Theorie. Durch
Umkristallisieren aus Benzol erhielt man sehr kleine, farblose Prismen ; F. 197
bis 198°C.
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4,8-Dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin. Ausbeute 93 °/o. Durch
Umkristallisieren aus Methanol erhielt man farblose, glänzende Schuppen ; F. 132
bis 134°C.
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4,8-Dianilino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin. Ausbeute 93°/0. Durch Umkristallisieren
aus Dimethylformamid erhielt man schwachgelbe Nädelchen ; F. 257 bis 258°C.
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4, 8-Diamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin. Ausbeute 99 °/o. Nach Umfallen
aus verdünnter Salzsäure erhielt man sehr kleine, farblose Nädelchen, die bis 360°C
nicht schmelzen.
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4,8-Bis- (N-methyl-amino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin.
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Ausbeute 92°/o. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhielt man farbloses
Kristallpulver ; F. 265°C.
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4,8-Bis- (N, N-dimethyl-amino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin. Ausbeute
97°/0. Durch Umkristallisieren aus Wasser erhielt man kräftige, glänzende Nadeln
; F. 115°C.
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4,8-Dihydrazino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin. Ausbeute 93 °/0. Nach
Umfällen aus verdünnter Salzsäure erhielt man ein elfenbeinfarbenes, mikrokristallines
Pulver (sehr kleine Nädelchen) ; F. 226°C.
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4,8-Bis- (N, N'-diphenyl-guanidino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin. Ausbeute
80°/o. Nach Umfällen aus verdünnter Salzsäure erhielt man ein gelbes, mikrokristallines
Pulver ; F. 245°C (Sintern bei 200°C).
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4,8-Di- (N-ß-oxyäthyl-amino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin. Ausbeute
72 °/o Aus Methanol kristallisiert die Verbindung in farblosen, rechteckigen Blättchen
und Prismen ; F. 204 bis 205°C.
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Beispiel 25 2,6-Dimorpholino-4,8-bis- (äthylmercapto)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin 3,2 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis-(äthylmercapto)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin wurden mit 20 ccm Morpholin, 20 ccm Wasser und I ccm kaltgesättigter Kupfersulfatlösung
2 Stunden im Bombenrohr auf 200'C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde
in etwa 200 ccm Wasser aufgenommen und nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure
das ungelöst zurückbleibende 2,6-Dimorpholino-4,8-bis- (äthylmercapto)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin abgesaugt, gewaschen und bei 110°C getrocknet ; Ausbeute : 1,3
g (31 °/o der Theorie). Zu Reinigung wurde die Substanz zweimal aus Dimethylformamid
umkristallisiert ; man erhielt kräftig orangefarbene ; mikrokristalline Prismen
; F. 293 bis 295°C Beispiel 26 2,6-Dichlor-4,8-di-(N-ß-oxyäthyl-anilino)-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin In eine Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin in 50 ccm trockenem Dioxan wurden 10,9 g (0,08 Mol) N-Oxyäthyl-anilin
(gelöst in 15 ccm Dioxan) unter Umrühren eingegossen.
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Unter geringer Wärmeentwicklung schied sich rasch ein gelblicher,
kristalliner Niederschlag aus, der offenbar hauptsächlich aus N-Oxyäthyl-anilin-hydrochlorid
bestand. Durch Zugabe von 200 ccm Wasser zu der erhaltenen Suspension wurde bei
gleichzeitiger Auflösung des Hydrochlorids schließlich das 2,6-Dichlor-4,8-di- (N-oxyäthyl-anilino)-pyrimido
[5,4-d]-pyrimidin als gelber, zunächst etwas klebriger, jedoch rasch erstarrender
Niederschlag ausgefällt ; Ausbeute : 8,1 (86°/o der Theorie). Zur Reinigung wurde
die Verbindung mehrmals aus Methanol umkristallisiert ; man erhielt ein leuchtendgelbes,
mikrokristallines Pulver (Prismen) ; F. 189 bis 190°C.
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Analog wurden folgende 2,6-Dichlor-4,8-diaminopyrimido [5,4-d] pyrimidine
hergestellt : 2,6-Dichlor-4,8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, F. 276 bis
277°C.
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2, 6-Dichlor-4,8-di-(N-ß-oxyäthyl-amino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin,
F 246 6 bis 248'C.
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2,6-Dichlor-4,8-bis- (ß-diäthylamino-äthylamino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 128 bis 130°C.
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2,6-Dichlor-4,8-bis- (N-methyl-N-dodecyl-amino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 76 bis 77°C.
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2,6-Dichlor-4,8-bis- (N-isoamylamino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin,
F. 94 bis 95°C.
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2,6-Dichlor-4,8-bis- (N-benzylamino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin,
F. 229 bis 230°C.
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2,6-Diehlor-4,8-bis-(N-benzyl-N-ß-oxyäthyl-amino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 173 bis 175°C.
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2,6-Dichlor-4,8-diamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, kein Schmelzpunkt
bis 350°C.
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2,6-Dichlor-4, 8-di- (N-carbathoxymethyl-amino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 207 bis 209°C (Zersetzung).
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2,6-Dichlor-4,8-di- (5'-äthyl-2'-methyl-piperidino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 96 bis 98°C.
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Beispiel 27 6-Chlor-4, 8-bis-(N-methyl-N-ß-oxyäthyl-amino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin Zu einer Lösung von 4,8 g (etwa 0,02 Mol) 4,6,8-Trichlorpyrimido
[5,4-d} pyrimidin in 50 ccm trockenem
Dioxan wurden unter Umrühren 0,08 Mol N-Methyl-N-çS-oxyäthyl-amin
in 15 ccm Dioxan gegeben, wobei geringe Selbsterwärmung eintritt. Nach kurzem Stehen
wurde durch Zugabe von Wasser das rohe Reaktionsprodukt als gelblicher, amorpher
Niederschlag ausgefällt, abgesaugt und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet.
Ausbeute 87 °/o der Theorie. Zur Reinigung wurde das rohe 6-Chlor-4, 8-(bis-(N-methyl-N--oxyäthyl-amino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin zweimal aus Athanol umkristallisiert ; F. 90 bis 92°C.
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Analog dieser Arbeitsweise wurden folgende 6-Chlor-4,8-diamino-pyrimido
[5, 4-d] pyrimidine hergestellt : 6-Chlor-4, 8-bis- [N, N-di-oxyisopropyl-amino]-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 177 bis 179°C.
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6-Chlor-4,8-bis- (N-methyl-amino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin, F.
227 bis 229°C.
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6-Chlor-4, 8-bis- [N, N-di-(p-oxyäthyl)-amino]-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 135 bis 136°C.
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2-Chlor-4,8-bis- (N, N-dibenzyl-amino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin,
F. 160 bis 163° C.
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6-Chlor-4,8-bis- (äthylenimino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, ab 130°C
Gelbfärbung und bei etwa 170 C Zersetzung.
-
6-Chlor-4, 8-disemicarbazido-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, kein Schmelzpunkt
bis 360°C.
-
Beispiel 28 2,6-Bis-(N, N-diäthanol-amino)-4,8-dipiperidinopyrimido
[5,4-d] pyrimidin 36,7 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin (F. 241 bis 242°C, hergestellt aus 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5,4-d]
pyrimidin und Piperidin bei Zimmertemperatur) wurden mit 100g Diäthanolamin auf
2Q0°C erwärmt und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen
wurde das Reaktionsgemisch mit etwa 500 ccm Wasser versetzt, wobei sich die Verbindung
als zähe Masse abschied. Sie wurde nach Abdekantieren des Wassers mit wenig Aceton
digeriert und so als fester gelber Niederschlag erhalten. Ausbeute : 26,5 g (52,
4°/o der Theorie). Nach viermaligem Umkristallisieren aus Essigester erhielt man
tiefgelbe, feine Nädelchen ; F. 162 bis 163°C.
-
Analog dieser Arbeitsweise wurden folgende 2,4,6, 8-Tetraaminopyrimido
[5, 4-d] pyrimidine hergestellt : 2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-bis- (N,
N-diäthyl-amino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 167 bis 168° C.
-
2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-dipyrrolidinopyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 186 bis 187°C.
-
2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-bis- (N, N-dimethyl-amino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 182 bis 183°C.
-
2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-bis- (N, N- dibutyl-amino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 12q bis 126°C.
-
2,6-Di- (N-methyl-N-äthanol-amino)-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 122 bis 124°C (ab 114° C sintern).
-
2,6-Di- (N-propyl-N-äthanol-amino)-4, 8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 138 bis 139°C.
-
2,6-Bis- (N, N-diisopropanol-amino)- 4, 8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 182 bis 183°C.
-
2,6-Di-(N-methyl-N-äthanol-amino)-4, 8-bis-(N-dodecyl-N-äthanolamino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 88 bis 90°C.
-
2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4,8-dimorpholinopyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 202 bis 204°C.
-
2,6-Bis-(N, N-diäthanol-amino)-4, 8-di-(4'-methylpiperidino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 174 bis 175°C (aus 2,6-Dichlor-4,8-di- (4'-methylpiperidino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 166 bis 167°C).
-
2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-di- (3'-methylpiperidino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 188 bis 190°C (aus 2,6-Dichlor-4,8-di- (3'-methylpiperidino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 181 bis 183°C).
-
2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-di- (2'-methylpiperidino)-pyrimido
[5, 4-d] pyrimidin, F. 208 bis 209°C (aus 2,6-Dichlor-4,8-di- (2'-methylpiperidino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 144 bis 145°C).
-
2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-bis- (2', 6'-dimethylmorpholino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 181 bis 183°C (aus 2,6-Dichlor-4,8-bis- (2', 6'-dimethylmorpholino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 197 bis 199°C).
-
2,6-Bis- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-bis- (2', 6'-dimethylpiperidino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 223 bis 226° C (aus 2,6-Dichlor-4,8-bis- (2', 6'-dimethylpiperidino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 160 bis 162°C.
-
2,6-Bis-(N, N-diäthanol-amino)-4,8-di- (2'-methylmorpholino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 183 bis 185°C (aus 2,6-Dichlor-4,8-di- (2'-methylmorpholino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 182 bis 184°C).
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2,6-Bis- (N, N-diisopropanol-amino)-4, 8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 216 bis 218°C (aus 2,6-Dichlor-4,8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin,
F. 276 bis 277°C).
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2,6-Di-(N-äthanol-N-isopropanol-amino)-4,8-dimorpholino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 159 bis 161 °C.
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2,6-Di-(N-äthanol-N-butanol-(2')-amino)-4,8-dimorpholino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 173bis 175°C.
-
2,6-Di-(N-äthanol-N-butanol-(2')-amino)-4,8-dipiperidino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 173 bis 175°C.
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Beispiel 29 2,6-Dimorpholino-4,8-bis-(N-äthyl-N-äthanolamino)-pyrimido
[5, 4-d] pyrimidin 7,6 g (0,02 Mol) 2,6 Dichlor 4, 8 bis (N-äthyl-N-athanol-amino)-pyrimido
[5, 4-d] pyrimidin wurden mit 20 ccm Morpholin im Bombenrohr I Stunde auf 200°C
erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in 200 ccm Wasser schied sich das
rohe 2,6-Dimorpholino-4,8-bis- (N-äthyl-N-äthanol-amino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin
als gelber, amorpher Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt, gewaschen und bei 110°
C getrocknet ; Ausbeute : 8, 7 g (91 °/o der Theorie).
-
Es wurde viermal aus Methanol umkristallisiert. Die so erhaltenen
hellgelben, mikrokristallinen Nädelchen wurden bei 130°C und einem Druck von 0,1
Torr getrocknet ; F. 190 bis 191 ° C.
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In analoger Weise wurden folgende 2,4,6,8-Tetraamino-pyrimido [5,4-d]
pyrimidine hergestellt : 2,6-Dimorpholino-4,8-bis- (N-propyl-N-äthanolamino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 141 bis 143°C.
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2,6-Dimorpholino-4,8-bis- (N-methyl-N-äthanolamino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 207 bis 209°C.
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2,6-Dimorpholino-4,8-bis- (N, N-diäthanol-amino)-pyrimido [5, 4-d]
pyrimidin, F. 209 bis 210°C.
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2,6-Dipiperidino-4,8-bis- (N, N-diäthanol-amino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 182 bis 184°C.
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2,6-Bis-(N, N-diäthyl-amino)-4, 8-bis-(N, N-diäthanolamino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 158 bis 160°C.
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2,6-Dimorpholino-4,8-bis- (N, N-dimethyl-amino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 192 bis 193 ° C.
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2,6-Dipiperidino-4,8-bis- (N-isoamyl-amino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 192 bis 194°C.
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2,6-Dipiperidino-4,8-dipyrrolidino-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, F.
254 bis 256°C.
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2,6-Dipiperidino-4,8-bis- (N-benzyl-N-äthanolamino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 161 bis 163°C.
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In analoger Weise, jedoch ohne Druck, sondern durch Kochen unter
Rückfluß wurden ferner hergestellt : 2,6-Di- (3'-methylpiperidino)-4,8-bis- (N,
N-diäthanol-amino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 138 bis 140° C.
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2, 6-Di- (4'-methylpiperidino)-4,8-bis- (N, N-diäthanol-amino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 191 bis 193°C.
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2,6-Di- (2'-methylmorpholino)-4,8-bis- (N, N-diäthanol-amino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 161 bis 163°C.
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2,6-Bis- (2', 6'-dimethylmorpholino)-4, 8-bis- (N, N-diäthanol-amino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 236 bis 238°C.
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Beispiel 30 2,4,6,8-Tetra- (N, N-dimethyl-amino)-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin 2, 7 g (0,01 Mol) 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin wurden
in kleinen Portionen in 50 ccm einer absolut alkoholischen Dimethylaminlösung (0,14
Mol) eingerührt, wobei sich die Dichlordiaminoverbindung abscheidet ; die so erhaltene
Suspension wurde nach Zugabe von 0,1 g Kupfersulfat im Bombenrohr 1 Stunde auf 200°C
erhitzt. Das beim Verdünnen der erhaltenen Lösung mit Wasser abgeschiedene, rohe
Reaktionsprodukt wurde einmal umgefällt (Lösen in 200 ccm 0,2n-Salzsäure, Behandlung
mit Tierkohle, Ausfällen mit konzentriertem Ammoniak) ; Ausbeute 1,7 g (56 der Theorie).
Die Substanz wurde dreimal aus absolutem Alkohol umkristallisiert und bei 130°C
und einem Druck von 0,1 Torr getrocknet. Man erhielt leuchtendgelbe, unregelmäßige
Nadeln ; F. 164 bis 165°C.
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In analoger Weise wurden folgende 2,4,6,8-Tetraaminopyrimido [5,4-d]
pyrimidine hergestellt : 2,4,6,8-Tetra- (N-methyl-N-äthanol-amino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 155 bis 156°C.
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2,4,6,8-Tetra-(N-ß-oxyäthyl-amino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, F.
180 bis 182°C.
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2,4,6,8-Tetrapiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 163 bis 165°C.
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2, 4, 6,8-Tetramorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 266 bis
268°C.
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2,4,6,8-Tetraamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, kein Schmelzpunkt
bis über 350°C.
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2,4,6,8-Tetra- (N-methyl-amino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, F. 202
bis 204°C.
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Beispiel 31 6-Morpholino-4, 8-bis- (N, N-diäthyl-amino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidiD 6 g (etwa 0,02 Mol) 6-Chlor-4,8-bis-(N, N-diäthylamino)-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin wurden mit 3,4 g (0,04 Mol) Morpholin im Rohr 11/2 Stunden auf
180°C erwärmt. Das schmierige Reaktionsprodukt konnte erst nach zweimaligem Umfällen
aus sehr verdünnter Salzsäure und nach längerem Stehen als feste Masse
erhalten
werden. Nach Trocknen im Vakuum bei Zimmertemperatur betrug die Ausbeute 2,8 g.
Zur Reinigung wurde die Substanz noch zweimal aus Methanol-Wasser (2 : 1) umkrista
! ! isicrt : man erhielt elfenbeinfarbene, glänzende Schuppen (kleine, unregelmäßige
Blättchen) ; F. 73 bis 75°C.
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In analoger Weise wurden folgende 4,6,8-Triaminopyrimido [5, 4-d]
pyrimidine hergestellt : 6-Methylamino-4, 8-bis- (N-äthyl-amino)-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin, F. 94 bis 96°C.
-
6-Morpholino-4,8-bis- (N-athyl-N-athanol-amino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 120 bis 122°C.
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6-Anilino-4,8-diamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 170 bis 173°C.
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6- (N, N-Dimethyl-amino)-4,8-diamino-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin,
F. 292 bis 294° C.
-
6- (N, N-Diäthanol-amino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 100 bis 105°C, (Sintern ab 95°C).
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6- (N-13-Oxyäthyl-amino)-4, 8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 106 bis 108°C.
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6- (N-Methyl-N-äthanol-amino)-4, 8-bis-(N-methylamino)-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 64bis 66°C.
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6- (N, N-Diisopropanol-amino)-4, 8-dimorpholinopyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 106 bis 108°C.
-
6-Piperidino-4,8-di-(N-ß-oxyäthyl-amino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin,
F. 178 bis 179°C.
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6- (N, N-Diäthanol-amino)-4, 8-dimorpholino-pvrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 150 bis 152° C.
-
6-Morpholino-4, 8-bis- (N-äthyl-amino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin,
F. 151 bis 153°C.
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6-Morpholino-4,8-diamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 266 bis 267°C.
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4,6,8-Tris- (N-methyl-amino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 188 bis
189°C.
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In analoger Weise, jedoch ausgehend von 4,6,8-Trichlor-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin und unter Zugabe von Kupfersalzen wurden folgende Verbindungen hergestellt
: 4,6,8-Tris- (N-äthyl-amino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 83 bis 85°C.
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4,6,8-Tris- (N-propyl-amino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 84 bis
86°C.
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4,6,8-Tris-(N, N-dimethyl-amino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, F. 92
bis 93'C.
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4,6,8-Tris-(N-p-oxyäthyl-amino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, F. 83
bis 85°C.
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4,6,8-Trimorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 182 bis 184° C.
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4,6,8-Trianilino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F. 203 bis 204°C.
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Beispiel 32 6-Äthoxy-4, 8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin
6,7 g (0,02 Mol) 6-Chlor-4,8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin wurden mit
50 ccm Natriumalkoholatlösung mit einem Gehalt von 0,5 g (0,022 Mol) Natrium im
Bombenrohr 2 Stunden auf 180° C erhitzt.
-
Das rohe Reaktionsprodukt wurde mit wenig Wasser herausgespült und
nach dem Absaugen aus Äthanol-Wasser (1 : 4) umkristallisiert ; Ausbeute : 5,9 g
(85°/o der Theorie). Das Produkt wurde zweimal aus etwa 100 ccm Athanol umkristallisiert,
einmal aus heißer, 0, 5n-Salzsäure umgefällt und noch einmal aus Athanol umkristallisiert.
Die so erhaltenen fast farblosen, sehr kurzen, rautenförmigen Prismen wurden bei
65° C und einem Druck von 0,1 Torr getrocknet ; F. 129 bis 132°C.
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In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) 6-Butoxy-4,8-dimorpholino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 109 bis 111°C. b) 6- (-Diäthylamino-äthoxy)-4, 8-dimorpholinopyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 100 bis 103 ° C.
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Beispiel 33 2,6-Bis- (N, N-diathanol-amino)-4,8-dipiperidinopyrimido
[5,4-d] pyrimidin 4,4 g (0,01 Mol) 6-Chlor-2-(N, N-diäthanol-amino)-4,8-dipiperidino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin (F. 162 bis 164°C, erhalten aus 2, 6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin und Diäthanolamin durch etwa stündiges Erhitzen auf 150°C oder
durch etwa lstündiges Kochen in Dimethylformamid unter Rückfluß) wurden mit 15 g
Diäthanolamin 45 Minuten auf 190 bis 195°C erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen
Schmelze in 100 ccm Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als rasch erstarrende,
gelbe Masse ab. Es wurde abgesaugt, im Mörser mit Wasser zerrieben, abermals abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet ; Ausbeute : 4,7 g (93°/0 der Theorie). Beim
Umkristallisieren aus Äthylenchlorid erhielt man gelbe Prismen ; F. 164 bis 166°C
(Hydrochlorid : F. 196 bis 198°C, Sulfat : F. 181 bis 183°C).
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In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : 6- (N,
N-Dimethyl-amino)-2-(N, N-diäthanol-amino)-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 135 bis 137° C.
-
6-Morpholino-2- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F : 128 bis 130°C.
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6- (N, N-Diäthanol-amino)-2, 4,8-tripiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 145 bis 147°C (aus 6-Chlor-2,4,8-tripiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, F.
143 bis 145°C).
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2- (N, N- Diisopropanol-amino)-6- (N, N-diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido
[5, 4-d] pyrimidin, F. 172 bis 174° C.
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2- (N-Äthanol-N-isopropanol-amino)-6- (N, N-diäthanol-amino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido
[5,4-d] pyrimidin, F. 146 bis 148 ° C.
-
Beispiel 34 2,4,6,8-Tetrapiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin 7,4
g (0,02 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin oder 5,4 g
(0,02 Mol) 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidinwurdenmit30ccm Piperidin
etwa 11/2Stunden unter RückfluB erhitzt.
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Beim Aufnehmen des erkalteten Reaktionsgemisches in 200 ccm Wasser
fiel, unter Auflösung des abgeschiedenen Piperidinhydrochlorids, das Reaktionsprodukt
als gelber, mikrokristalliner Niederschlag aus.
-
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 9,0 g (96
°/o der Theorie). Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man sehr kleine, kräftig
gelbe Prismen ; F. 164 bis 166°C.
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In analoger Weise durch Erhitzen auf höhere Temperatur (ohne RückfluB)
wurden die folgenden Tetraamino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine hergestellt : 2,6-Bis-
(N, N-diathanol-amino)-4, 8-di- (hexamethylenimino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 208 bis 209°C (aus 2,6-Dichlor-4,8-di- (hexamethylenimino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 170 bis 172°C).
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2,6-Di-(N-ß-oxyäthyl-amino)-4, 8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin,
F. 143 bis 145°C.
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2,4,6,7-Tetra- (N, N-diäthanol-amino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin,
F. 213 bis 214°C.
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Entsprechend der oben angegebenen Arbeitsweise (Kochen unter RückfluB),
jedoch ausgehend von dem entsprechenden 2-Chlor-4, 8-diamino-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin,
wurden folgende Verbindungen hergestellt : 2,6,8-Trimorpholino-pyrimido [5,4-d]
pyrimidin, F. 186 bis 189°C.
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6-Morpholino-4,8-dipiperidino-pyrimido [5, 4-d]-pyrimidin, F. 93
bis 95°C.
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6-Piperidino-4,8-dimorpholino-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin, F. 130
bis 132° C.