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CN1474810A - 取代脲,神经肽yy5受体拮抗剂 - Google Patents

取代脲,神经肽yy5受体拮抗剂 Download PDF

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CN1474810A
CN1474810A CNA01818782XA CN01818782A CN1474810A CN 1474810 A CN1474810 A CN 1474810A CN A01818782X A CNA01818782X A CN A01818782XA CN 01818782 A CN01818782 A CN 01818782A CN 1474810 A CN1474810 A CN 1474810A
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aryl
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W·J·格林李
黄颖
J·M·凯利
��������ķ������
S·W·麦克坎比
A·W·斯塔姆福德
吴豫生
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Abstract

要求保护结构式(I)表示的化合物，包括其N－氧化物，其中Y为(I’)；R1为H或(C1－C6)烷基；R2为H，(C1－C6)烷基，(C3－C9)环烷基或(C3－C7)环烷基(C1－C6)烷基；R3为(II’)；Z为OR10，－N(R9)(R10)或－NH2；j为0，1或2；k为1或2；l为0，1或2；m为0，1或2；R4为1－3个取代基，其独立地选自H，－OH，卤素，卤代烷基，(C1－C6)烷基，(C3－C7)环烷基，(C3－C7)环烷基(C1－C6)烷基，－CN，－O(C1－C6)烷基，－O(C3－C7)环烷基，－O(C1－C6)烷基(C3－C7)环烷基，－S(C1－C6)烷基，－S(C3－C7)环烷基，－S(C1－C6)烷基(C3－C7)环烷基，－NH2，－N(R9)(R10)，－NO2，－CONH2，－CONR9R10和NR2COR10；R5为1－3个取代基，其独立地选自H，卤素，－OH，卤代烷基，卤代烷氧基，－CN，－NO2，(C1－C6)烷基，(C3－C7)环烷基，(C3－C7)环烷基(C1－C6)烷基，－O(C1－C6)烷基，－O(C3－C7)环烷基，－O(C1－C6)烷基(C3－C7)环烷基，－CONH2和－CONR9R10；R6为－SO2(C1－C6)烷基，－SO2(C3－C7)环烷基，－SO2(C1－C6)烷基(C3－C7)环烷基，－SO2(C1－C6)卤代烷基，－SO2(羟基(C2－C6)烷基)，－SO2(氨基(C2－C6)烷基)，－SO2(烷氧基(C2－C6)烷基)，－SO2(烷基氨基(C2－C6)烷基)，－SO2(二烷基氨基(C2－C6)烷基)，－SO2(芳基)，－SO2(杂芳基)，－SO2(芳基(C2－C6)烷基)，－SO2NH2，－SO2NR9R10，－C(O)(C1－C6)烷基，－C(O)(C3－C7)环烷基，－C(O)芳基，－C(O)杂芳基，－C(O)NR9R10，－C(O)NH2，－C(S)NR9R10，C(S)NH2，芳基，杂芳基，－(CH2)nC(O)NH2，－(CH2)nC(O)NR9R10，－C(＝NCN)烷硫基，－C(＝NCN)NR9R10，(C1－C6)烷基，(C3－C7)环烷基，(C3－C7)环烷基(C1－C6)烷基，芳基(C1－C6)烷基，杂芳基(C1－C6)烷基或－C(O)OR9，n＝1－6；R7＝H或烷基；R8为H，(C1－C6)烷基，(C3－C7)环烷基，(C3－C7)环烷基(C1－C6)烷基，芳基，杂芳基，－SO2(C1－C6)烷基，－SO2(C3－C7)环烷基，－SO2(C3－C7)环烷基(C1－C6)烷基，－SO2(C1－C6)卤代烷基或－SO2(芳基)；R9为(C1－C6)烷基，(C3－C7)环烷基，(C3－C7)环烷基(C1－C6)烷基，芳基(C1－C6)烷基，芳基或杂芳基；及，R10为氢，(C1－C6)烷基，(C3－C7)环烷基，(C3－C7)环烷基(C1－C6)烷基，芳基(C1－C6)烷基，芳基或杂芳基；或其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或R9和R10相联形成含有1－2个杂原子的4－7元环；或其可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物，以及另外的新型化合物；同时也要求保护使用前述化合物的药物组合物和其在治疗肥胖、进食障碍疾患，如食欲过盛和糖尿病中的方法。

Description

取代脲， 神经肽Y Y5受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及用于肥胖及进食障碍疾患治疗的神经肽YY5受体拮抗剂，含有该化合物的药物组合物，及使用该化合物的治疗方法。
发明背景
神经肽Y(NPY)是一种36氨基酸的神经肽，其广泛分布于中枢及周围神经系统中。NPY是胰多肽家族的一员，该家族还包括肽YY和胰多肽(Wahlestedt，C.，和Reis，D.，Ann.Rev.Toxicol.，32，309，1993)。NPY通过激活至少6个称为Y1，Y2，Y3，Y4，Y5和Y6的受体亚类引发其生理效果(Gehlert，D.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，218，7，1998；Michel，M.等人，Pharmacol.Rev.，50，143，1998)。将NPY对动物进行中枢给药明显使其食物摄入增加且能量消耗减少(Stanley，B.和Leibowitz，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：3940，1985；Billington等人.，Am J.Physiol.，260，R321，1991)。相信这些效果至少部分间接通过NPY Y5受体亚类的激活而引发。NPY Y5受体亚类的分离和表征已见于报道(Gerald，C.等人.，Nature，1996，382，168；Gerald，C.等人.WO96/19542)。另外，已有报告称通过给大鼠服用Y5-选择性激动剂[D-Trp32]NPY将NPY Y5受体激活刺激了其进食并减少了其能量消耗(Gerald，C.等人.，Nature，1996，382，168；Hwa，J.et al.，Am.J.Physiol.，277(46)，R1482，1999)。因此，可阻断NPY与NPY Y5受体亚类的联接的化合物应该可以用于肥胖及进食障碍疾患，如神经性易饿症，神经性厌食症的治疗，及与过度肥胖相关的疾病，如II型糖尿病，胰岛素耐药，高血脂，和高血压的治疗。
公开的PCT专利申请WO 00/27845描述了一类化合物，其特征在于其为螺旋-二氢吲哚，据称为选择性神经肽Y Y5受体拮抗剂且可用于肥胖及其相关并发症的治疗。具有治疗活性的已知脲衍生物描述于美国专利4,623,662(抗动脉粥样硬化剂)和4,405,662(治疗脂肪代谢)。临时申请美国系列号No.60/232,255描述了一类取代的脲神经肽Y Y5受体拮抗剂。
发明简述
本发明涉及由以下结构式I表示的化合物：包括其N-氧化物，其中Y为
Figure A0181878200182
或 R1为H或(C1-C6)烷基；R2为H，(C1-C6)烷基，(C3-C9)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；R3
Figure A0181878200184
Figure A0181878200185
或
Z为OR10，-N(R9)(R10)或-NH2；
j为0，1或2；
k为1或2；
l为0，1或2；
m为0，1或2；
R4为1-3个取代基，其独立地选自H，-OH，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，-CN，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)环烷基，-S(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-NH2，-N(R9)(R10)，-NO2，-CONH2，-CONR9R10和NR2COR10；
R5为1-3个取代基，独立地选自H，卤素，-OH，卤代烷基，卤代烷氧基，-CN，-NO2，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-CONH2和-CONR9R10；
R6为-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)环烷基，-SO2(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(羟基(C2-C6)烷基)，-SO2(氨基(C2-C6)烷基)，-SO2(烷氧基(C2-C6)烷基)，-SO2(烷基氨基(C2-C6)烷基)，-SO2(二烷基氨基(C2-C6)烷基)，-SO2(芳基)，-SO2(杂芳基)，-SO2(芳基(C2-C6)烷基)，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)(C3-C7)环烷基，-C(O)(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，-C(O)NR9R10，-C(O)NH2，-C(S)NR9R10，C(S)NH2，芳基，杂芳基，-(CH2)nC(O)NH2，-(CH2)nC(O)NR9R10，-C(＝NCN)烷硫基，-C(＝NCN)NR9R10，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基或-C(O)OR9，n＝1至6；
R7＝H或烷基；
R8为H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)环烷基，-SO2(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-SO2(C1-C6)卤代烷基或-SO2(芳基)；
R9为(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基或杂芳基；及，
R10为氢，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基或杂芳基；
或R9和R10相联形成含有1至2个杂原子的4-7元环；
或一个其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或其可使用的几何或光学异构体或外消旋混合物。
本发明还涉及治疗肥胖症和进食障碍疾患，如食欲过盛，和糖尿病的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物服用有效量的式I化合物。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗肥胖症，进食障碍疾患和糖尿病的药学组合物，其包括与药学可接受的载体相结合的式I化合物。发明详述
除非另行说明，以下定义适用于本说明书及权利要求的全文。这些定义无论在术语单独使用时还是在其与其他术语结合使用时均有效。因此，名词“烷基”的定义可适用于“烷基”及“烷氧基”等中的“烷基”部分。
烷基指直链或支链饱和烃链，其含有指定数量的碳原子。当碳原子数未作限定时，指1至6个碳。
卤素指氟，氯，溴或碘。
卤代烷基指被卤素取代的烷基，其中卤素取代基的数目为从一到完全取代烷基取代基所需的那么多卤素取代基。
芳基指具有至少一个芳香环的单或双环体系，包括但不局限于苯基，萘基，四氢萘基，茚满基等。芳基可以是未取代的或被一个，两个或三个各自独立选自低级烷基，卤素，氰基，硝基，卤代烷基，羟基，烷氧基，羧基，羧酰胺基，巯基，硫氢基，氨基，烷基氨基和双烷基氨基的取代基取代。
杂芳基指5到10元单或苯并芳香环，其含有1至3个各自独立地选自-O-，-S-，和-N＝的杂原子，前提是环不具有相邻的氧和硫原子。杂芳基可以是未取代的或被一个，两个或三个各自独立选自低级烷基，卤素，氰基，硝基，卤代烷基，羟基，烷氧基，羧基，羧酰胺基，巯基，硫氢基，氨基和双烷基氨基的取代基取代。
若一个变量在结构式中出现多次，如R9，每一个出现多次的变量的具体含义可各自独立地选自该变量的定义。
N-氧化物可在R取代基中的叔氮上，或杂芳烃取代基的＝N-上形成，且其包括在式I化合物中。
对于本发明含有至少一个不对称碳原子的化合物，所有异构体，包括非对映异构体，对映异构体和内旋转异构体均被认为是本发明的一部分。本发明包括d和l异构体的纯物质形式或混合物，包括外消旋混合物形式在内。异构体可通过通用方法，或者通过分离式I化合物的异构体或者通过合成式I化合物的单种异构体制备。
式I化合物可以以未溶解的或溶解的形式存在，包括水合形式。通常，溶解的形式含有药学可接受的溶剂如水，乙醇等，其对于本发明目的来说与未溶解的形式是等价的。
式I化合物可与有机或无机酸形成药学可接受的盐。适合于成盐的酸的例子为盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，丁二酸，抗坏血酸，马来酸，甲烷磺酸及其他本领域技术人员公知的无机酸及羧酸。盐通过将游离碱形式与足够量的以传统方式制备盐所需的酸接触而制备。游离碱形式可通过用适当的稀碱水溶液，如稀氢氧化钠，碳酸钾，氨水或碳酸氢钠水溶液处理盐得到再生。游离碱形式在某些物理性质方面有别于其各自的盐形式，如在极性溶剂中的可溶性，但对于本发明目的而言，盐在其他方面与各自的游离碱形式是等价的。
在一类优选的式I化合物中，Y为且R3
Figure A0181878200213
特别是包括其中R5为1-3个各自独立地选自H，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基的取代基，且j和k之和为1，2或3的化合物。
在另一类优选的式I化合物中，Y为
Figure A0181878200214
且R3为
特别是包括其中R5和R6各自独立地为1-3个各自独立地选自H，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基的取代基，且j和k之和为1，2或3的化合物。
式I化合物可用本领域技术人员公知的方法制备，其示于以下反应方案图及以下制备和实施例中。
                                              方案1
Figure A0181878200221
在方案1中，4-卤代苯基异氰酸酯与氨基取代的环胺衍生物缩合得到4-卤代苯基脲衍生物。通过本领域技术人员公知的方法进行环胺保护基团的裂分可提供可衍生，如通过烷基化(路径1)衍生的环胺衍生物。将产品与，例如芳基硼酸，在钯催化下进行偶合(Suzuki偶合)生成二芳基脲衍生物。或者，缩合产物可被芳基化，例如通过Suzuki偶合反应(路径2)。若A为保护基团，去保护产生胺，其可被如磺酰化，酰化或烷基化衍生。
                                             方案2
在方案2中，芳基锂，如5-噻吩基锂与硼酸三甲酯的反应，所得硼酸酯与4-卤代苯胺在钯催化剂的存在下进行偶合会得到二芳基胺衍生物。用例如三氟乙酸酐对胺进行保护得到三氟乙酰胺衍生物，它可以被适合的卤化剂，如N-氯代丁二酰亚胺卤化。可以除去保护基且所得到的胺可以与，例如N，N’-二丁二酰亚基碳酸酯和氨基取代的环胺衍生物，如氨基哌啶衍生物反应得到取代的脲。哌啶氮保护基的脱除得到胺，它可以通过例如磺酰化或酰化而衍生。
                                               方案3
Figure A0181878200241
在方案3中，4-卤代苯胺或4-卤代硝基苯衍生物通过利用，如Suzuki偶合反应被酰化。当X为硝基时，硝基随后被还原为胺。二芳基胺衍生物可以被转化为异氰酸酯衍生物，它可以与氨基取代的环胺衍生物缩合(路线3)。或者，与氨基取代的环烷基衍生物缩合得到环烷基脲衍生物(路线4和5)。适当官能化的环烷基脲衍生物可以如示于，例如路线5中那样被进一步官能化。
式I化合物表现出对神经肽Y Y5受体选择性的拮抗活性，其已经与治疗肥胖症，进食障碍疾患，如食欲过盛和糖尿病的药物活性关联起来。
本发明另一方面涉及治疗患有由神经肽Y Y5受体中介的疾病或病症的哺乳动物(如，人类)的方法，其通过给该哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐而实现。
本发明的另一方面涉及治疗肥胖症的方法，包括给需要该治疗的哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物或其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐。
本发明的另一方面涉及治疗代谢和进食障碍疾患，如易饿病和厌食症的方法，其包括给该哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐。
本发明的另一方面涉及治疗高血脂的方法，其包括给该哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐。
本发明的另一方面涉及治疗脂肪团和脂肪堆积的方法，其包括给该哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐。
本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，其包括给该哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐。
除了本发明化合物对神经肽Y Y5受体亚类的直接效果外，还有另外一些疾病和病症可受益于体重减轻，如胰岛素耐药，葡萄糖耐量损害，II型糖尿病，高血压，高血脂，心血管病，胆结石，某些癌症，和睡眠呼吸暂停。
本发明还涉及药物组合物，其含有一定量式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐及其所用的药学接受的载体。
本发明还涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，其含有治疗肥胖用量的式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐及其所用的药学接受的载体。
式I化合物可通过本领域技术人员公知的方法，通过液相或固相合成制备，其示于以下制备和实施例的反应方案中。
式I化合物在用于证明神经肽Y Y5受体拮抗活性的测试中显示出药理学活性。该化合物以药物治疗量给药时为无毒。以下为测试过程的描述。
cAMP测定
HEK-293细胞表达的Y5受体亚类保持在Dulbecco’s改性的Eagles’介质中(Gico-BRL)并补充了10％FCS(ICN)，1％青霉素-链霉素和200μg/ml Geneticin_(GibcoBRL #11811-031)，气氛为加湿的5％CO2。测试前两天，使用细胞分离溶液(1X；无酶[Sigma #C-5914])将细胞从T-175组织培养瓶中释放出来并植入96池平底组织培养皿中，密度为每池15,000至20,000个细胞。约48小时后，细胞单层用Hank’s平衡盐溶液(HBSS)淋洗，然后在37℃，在加入或不加入所研究的拮抗剂化合物情况下，用约150μl/池含有1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤([IBMX]，Sigma #1-587)的测试缓冲液(HBSS中补充了4mMMgCl2，10mM HEPES，0.2％BSA[HH])预培养。20分钟后除去1mM IBMX-HH测试缓冲液(土拮抗剂化合物)并代之以含有1.5μM(CHO细胞)或5μM(HEK-293细胞)forskolin(Sigma #F-6886)和不同浓度NPY的测试缓冲液，其中有或没有所研究的拮抗剂化合物。10分钟后，除去介质并用75μl乙醇处理细胞单层。组织培养皿在平板振荡器上搅拌15分钟，其后培养皿转移到热浴中以蒸去乙醇。干燥所有池后，细胞残留物用250μl FlashPlate_测试缓冲液再溶解。每池中cAMP量用[125I]-cAMP FlashPlate_试剂盒(NEN#SMP-001)进行定量，其操作按照生产商提供的规程进行。数据以pmol cAMP/ml或控制量百分比的形式表述。所有数据点测定三次并用非线性(S形曲线)回归议程(GraphPad PrismTM)计算EC50(nM)。拮抗剂化合物的KB合用下式进行估算：
KB＝[B]/(1-{[A’]/[A]})其中[A]为不存在拮抗剂时激动剂(NPY)的EC50，
[A’]为存在拮抗剂时激动剂(NPY)的EC50，
而[B]为拮抗剂的浓度。NPY受体结合测试
人类NPY Y5受体在CHO细胞中表达。结合测试在50mM HEPES，PH7.2，2.5mM CaCl2，1mMMgCl2和总体积200μl含有5-10μg膜蛋白质和0.1nM125L-肽YY的0.1％BSA中进行。非特殊结合在存在1μM NPY条件下测定。反应混合物室温下培养90分钟后用0.5％聚乙烯亚胺预浸泡过的Millipore MAFC玻璃纤维滤盘滤过。过滤器用磷酸缓冲盐水溶液清洗，并用Packard TopCount闪烁计数器测量放射性。
对于本发明化合物，观察到神经肽Y5受体的结合活性范围为约0.2nM至约250nM。本发明化合物优选具有的结合活性在约0.2nM至约250nM范围内，更优选约0.2至100nM，最优选约0.2至10nm。
本发明另一方面为式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐与其他下述化合物的结合。
由此，本发明另一方面为治疗肥胖症的方法，包括向一哺乳动物(如，女人或男人)给以以下药物：
a.一定量的第一化合物，所述第一化合物为式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐；和
b.一定量的第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖和/或厌食试剂如β3激动剂，类甲状腺试剂，厌食试剂，或NPY拮抗剂，其中第一和第二化合物的量产生治疗效果。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种治疗有效量的组合物，其含有：
第一化合物，所述第一化合物为式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐。
第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖和/或厌食试剂如β3激动剂，类甲状腺试剂，厌食试剂，或NPY拮抗剂；和/或任选的药学载体，赋形剂或稀释剂。
本发明的另一方面为一种试剂盒，其含有：
a.一定量的式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐和药学可接受的载体，赋形剂或稀释剂，其为第一单位剂量形式；
b.一定量抗肥胖和/或厌食试剂如β3激动剂，类甲状腺试剂，厌食试剂，或NPY拮抗剂；和药学可接受的载体，赋形剂或稀释剂，其为第二单位剂量形式；和
c.用于容纳所述第一和第二剂量形式的装置，其中第一和第二化合物的量产生治疗效果。
在上述结合方法，结合组合物和结合试剂盒中，优选的抗肥胖和/或厌食试剂(单独使用或其任意组合)为：
苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，苯丁胺，缩胆囊素A(以下称之为CCK-A)激动剂，一元胺再吸收抑制剂(如sibutramine)，类交感神经剂，血清素激活剂(如dex-氟苯丙胺或氟苯丙胺)，多巴胺激动剂(如溴麦角环肽)，黑素细胞-刺激激素受体激动剂或类似的，黑素细胞-刺激激素类似物，大麻受体拮抗剂，黑色素浓缩激素拮抗剂，OB蛋白质(以下称作“leptin”)，leptin类似物，leptin受体激动剂，galanin拮抗剂或GL脂肪酶抑制剂或减少剂(如orlistat)。其他厌食剂包括韩蛙皮素激动剂，脱水表雄酮或其类似物，糖肾上腺皮质激素受体激动剂和拮抗剂，阿立新受体拮抗剂，脲肾上腺皮质激素结合蛋白质拮抗剂，类胰高血糖素肽-1受体如Exendin和纤毛神经因子如Axokine的激动剂。
本发明的另一个方面是治疗糖尿病的方法，其包括给哺乳动物(如女性或男性人类)服用下列药物：
a.一定量的第一化合物，所述第一化合物为式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐；
b.一定量的第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂，肝糖磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服有生物活性的胰岛素制剂)，胰岛素类似物，麦撒西丁，阿卡波糖，PPAR-伽马配体如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，优糖，或氯磺丙脲，其中第一和第二化合物的量可产生治疗效果。
本发明还涉及药物结合组合物，其包含治疗有效量含有以下成分的组合物：
第一化合物，所述第一化合物为式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂，肝糖磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服有生物活性的胰岛素制剂)，胰岛素类似物，麦撒西丁，阿卡波糖，PPAR-伽马配体如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，优糖，或氯磺丙脲；及任选的
药学载体，赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面为一种试剂盒，其含有：
a.一定量的式I化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐和药学可接受的载体，赋形剂或稀释剂，其为第一单位剂量形式；
b.一定量的醛糖还原酶抑制剂，肝糖磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服有生物活性的胰岛素制剂)，胰岛素类似物，麦撒西丁，阿卡波糖，PPAR-伽马配体如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，优糖，或氯磺丙脲和药学可接受的载体，赋形剂或稀释剂，其为第二单位剂量形式。
c.用于容纳所述第一和第二剂量形式的装置，其中第一和第二化合物的量产生治疗效果。
为从本发明所述化合物制备药物组合物，惰性且药学可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末，片剂，可分散颗粒，胶囊，面囊剂和栓剂。粉末和片可含有约5％至约95％的活性成分。适合的固体载体是本领域内公知的，如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖或乳糖。片，粉末，面囊剂和胶囊可以适于口服给药的固体剂型使用。药学可接受载体的例子和不同组合物的生产方法可在A.Gennaro(编辑)的Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳液。例如，用于不经肠的注射用水或水-丙二醇溶液或向口服溶液、悬浮液和乳液中添加甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入使用的气溶胶制剂可包含溶液和粉未形式的固体；其可与药学可接受的载体，如惰性压缩气体如氮气相结合。
还有固体形式的制剂，其倾向于在即将使用前转化为液体形式制剂用于经口或非肠道给药。这样的液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
本发明化合物还可以是可经皮传递的。经皮组合物可采用霜，洗液，气雾剂和/或乳液的形式并可被包括在经皮的贴片中，该贴片是本技术领域内为实现本目的而传统使用的基质或储存形式。
优选该化合物口服给药。
优选，药物制剂采用一种单位剂量形式。采用这样的形式，制剂被分为适当大小的单元剂量，其含有适当量，如为达到希望效果的有效量的活性组份。
单位剂量制剂中的活性化合物的量根据特定的用途可不同或在约0.01mg至约1000mg，优选约0.01mg至约750mg，更优选约0.01mg至约500mg，最优选约0.01mg至约250mg范围内进行调节。
实际使用的剂量可根据患者的需要和所治疗症状的严重程度而不同。特定情况下确定适当的剂量服用范围为本领域技术人员公知。为方便起见，总剂量可进行分割并在一天中按要求逐份给药。
本发明化合物和/或其药学可接受的盐的给药量和频率根据对患者如年龄，症状和患者体态及所治疗症状的严重程度等因素的判定来调节。口服给药典型的推荐日摄入量范围为约0.04mg/天至约4000mg/天，分为两到四个剂量。
此处公开的发明以以下制备和实施例举例说明，其不应解释为对本公开的限制。可供选择的机械路径和类似结构对于本领域技术人员是显而易见的。
在制备和实施例中，使用以下缩写：室温(R.T.)，苯基(Ph)，叔丁基氧羰基(Boc)，甲胺(MeNH2)，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(Oac)3)，乙酸乙酯(EtOAc)，甲醇(MeOH)，三乙胺(Et3N)，乙醚(Et2O)，四氢呋喃(THF)，二异丙基乙胺(iPr2NEt)，1，2-二-甲氧基乙烷(DME)，乙醇(EtOH)和制备薄层色谱(PTLC)。
         制备1
向N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(10.0g，50mmol)和含水甲胺(40％w/w，10ml)的1，2-二氯乙烷(125ml)混合液中加入NaBH(OAc)3(16.0g，75mmol)。反应混合物搅拌过夜，然后加入1MNaOH(250ml)，用乙醚(700ml)萃取全部混合物。用饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到油状产物(10.5g，97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.09(2H，m)，2.86(2H，m)，2.55(1H，m)，2.50(3H，s)，1.90(2H，m)，1.51(9H，s)，1.30(2H，m).
        制备2
第一步
在室温下，向N-苄氧基羰基-4-哌啶酮(10.70g，43.1mmol)和含水的40％MeNH2(6.67g，85.8mmol)的CH2Cl2(200ml)混合物中加入NaBH(OAc)3(27.25g，128.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入到饱和NaHCO3中并用CH2Cl2(3×200ml)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩得到产物(10.63g，100％)，不进行进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34(5H，m)，5.12(2H，s)，4.19(2H，b)，2.87(2H，b)，2.72(1H，m)，2.49(3H，s)，1.92(2H，b)，1.42(2H，m).MS m/e 249(M+H).
第二步
在室温下，向第一步的产物(10.63g，42.9mmol)的无水CH2Cl2(200ml)溶液中逐份加入二叔丁基二碳酸酯(11.30g，51.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时，然后倾入到1NNaOH(50ml)/CH3OH(10ml)中。混合物搅拌15分钟并用CH2Cl2(3×200ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残余物进行柱层析(梯度洗脱液为1∶10-1∶4的EtOAc/己烷)，得到产物(13.00g，87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33(5H，m)，5.10(2H，s)，4.19(3H，m)，2.87(2H，b)，2.68(3H，s)，1.60(4H，m)，1.44(9H，s).MS m/e 349(M+H).
第三步
将第二步的产物(12.90g，37.0mmol)和10％Pd/C在MeOH中的混合物在H2气氛下搅拌。16小时后将反应混合物通过硅藻土过滤，滤垫用MeOH洗涤。将合并的滤液和洗涤液进行浓缩得到产物(7.80g，98.3％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.19(1H，b)，3.15(2H，b)，2.74(3H，s)，2.66(2H，m)，1.63(4H，m)，1.46(9H，s).MS m/e 215(M+H).
             制备3
Figure A0181878200322
向搅拌着的制备1(21.0g，83.7mmol)和Et3N(35ml，252mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中逐滴加入氯甲酸苄酯(18ml，126mmol)。5小时后，加入饱和的NH4Cl(200ml)，用H2O(150ml)和饱和NaCl(150ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。向残余物(32g)中加入4N HCl的1，4-二噁烷(300ml)溶液，混合物搅拌4小时。浓缩反应混合物，加入丙酮，并将反应混合物再次浓缩。将固体残渣溶于MeOH(40ml)中并加入Et2O。收集所得沉淀，用Et2O洗涤，干燥得到白色固体(20.2g，85％)产物。MS m/e为249(M+H，游离碱)
                      实施例1
Figure A0181878200331
第一步
Figure A0181878200332
向制备1(7.0g，33mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入4-溴苯基异氰酸酯(6.8g，35mmol)。反应混合物搅拌16小时，然后加入H2O(200ml)，有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸干。残余物用己烷研磨得到白色固体(11.0g，81％)。
MS(FAB)m/e 411(M+H)+。
第二步
Figure A0181878200333
向第一步的产物(400mg，0.97mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(200g，0.24mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入2-氟苯基硼酸(250mg，1.43mmol)，Cs2CO3(350mg，1.1mmol)和H2O(0.3ml)。反应混合物在90℃油浴和N2下加热1小时，然后冷却。将反应混合物在EtOAc(100ml)和H2O(50ml)中进行分配。有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸干。残余物进行闪蒸层析(3∶7的丙酮/己烷)，得到产物(400mg，97％)。
对于C24H31FN3O3的HRMS计算值：(M+H)428.2349，测量值：428.2343通过基本上相同的方法将第一步的产物与适当的硼酸偶合得到：
Figure A0181878200341
对于C25H31FN3O3的HRMS计算值：(M+H)478.2318，测量值：478.2313
Figure A0181878200342
对于C25H31F3N3O3的HRMS计算值：(M+H)478.2318，测量值：478.2313
Figure A0181878200343
对于C25H31FN3O4的HRMS计算值：(M+H)494.2260，测量值：494.2267
对于C24H31FN3O3的HRMS计算值：(M+H)428.2343，测量值：428.2349
MS(FAB)：m/e 478(M+H)+
MS(FAB)：m/e 446(M+H)+
第三步
Figure A0181878200353
向第二步产物(100mg，0.23mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入4M HCl的1，4-二噁烷(3ml)溶液。16小时后，将反应混合物浓缩。残余物用乙醚研磨，收集固体，用乙醚洗涤，空气干燥得到产物(80mg，96％)。
对于C19H23FN3O的HRMS计算值：(M+H)328.1825，测量值：328.1823。
通过用基本上相同的方法处理其他的第二步的产物得到：
Figure A0181878200354
MS(FAB)：m/e 378(M+H)+
MS(FAB)：m/e 378(M+H)+
对于C20H23F3N3O2的HRMS计算值：(M+H)394.1742，测量值：394.1747
Figure A0181878200363
对于C19H23FN3O的HRMS计算值：(M+H)328.1825，测量值：328.1823
MS(ES)：m/e 378(M+H)+
对于C19H22F2N3O的HRMS计算值：(M+H)346.1731，测量值：346.1725
第四步
向搅拌着的第三步产物(20mg，0.055mmol)和三乙胺(0.1ml，0.7mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.1ml，0.1mmol)。16小时后，将反应混合物浓缩并将残余物进行PTLC(1∶2的丙酮/己烷)，得到白色固体(15mg，67％)。
对于C20H25FN3O3S的HRMS计算值：(M+H)406.1601，测量值：406.1599。
以下实施例是从适合的起始胺和磺酰氯制备的：
Figure A0181878200371
                                   实施例2
                   
Figure A0181878200372
第一步
Figure A0181878200381
在N2气氛下将搅拌着的1M 1-噻吩基锂的THF溶液(40ml，40mmol)在干冰/丙酮浴中冷却。加入硼酸三乙酯(8.5ml，50mmol)，并使反应混合物升温到室温。20分钟后，加入4-碘苯胺(6.6g，30mmol)、Na2CO3(4.5g)、H2O(20ml)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(750mg，0.9mmol)。将反应混合物在N2下搅拌直到放热结束，然后在Et2O和H2O中进行分配。用1N NaOH洗涤Et2O层，干燥(Na2CO3)，并通过硅胶垫过滤，用Et2O洗脱。将所得棕色固体溶于CH2Cl2(100ml)中并在搅拌下逐份加入三氟乙酸酐(8ml，57mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液。向所得悬浮液中加入CH2Cl2(450ml)，并将反应混合物搅拌20分钟。加入水(200ml)，之后逐份加入NaHCO3(7g)直到CO2逸出停止。有机层与MgSO4和DARCO一起搅拌，然后过滤、浓缩得到固体。将固体溶于CH2Cl2(50ml)中，并向搅拌着的溶液中加入己烷(100ml)。收集固体，用己烷洗涤并干燥得到产物(6.12g，75％)。
熔点：213-216℃，对于C12H8F3NOS的计算值：C：53.14；H：2.58；N：5.17。测定值：C：53.06；H：2.85；N：4.90％。
第二步
Figure A0181878200382
向第一步的产物(19.0g，70mmol)的DMF(150ml)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(10.1g，76mmol)和三氟乙酸(1.5ml)，将反应混合物在N2下搅拌2天。加入水(500ml)，收集所得固体，用水洗涤并干燥得到产物(20.6g，96％)。
熔点：198-200℃，对于C12H7ClF3NOS的计算值：C：47.12；H：2.29；N：4.58。测定值：C：47.19；H：2.15；N：4.47％。
第三步
在室温下将第二步的产物(15.0g，49.1mmol)和氢氧化钠(19.6g，490mmol)在MeOH(400ml)和水(150ml)中的混合物搅拌过夜。混合物真空浓缩，并将残余物在EtOAc和水中分配。有机层用水、盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物用闪蒸柱纯化(1∶3丙酮/己烷)，得到产物(10.14g，98％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32(2H，m)，6.90(1H，d，J＝4.8Hz)，6.83(1H，d，J＝4.8Hz)，6.67(2H，m)，3.76(2H，b).
第四步
Figure A0181878200392
向搅拌着的、冰冷却的第三步产物(2.0g，9.5mmol)的THF(100ml)溶液中加入吡啶(2.3ml，28mmol)和N，N’-二丁二亚胺基碳酸酯(2.44g，9.5mmol)。将反应混合物在冰浴下搅拌1.5小时，然后加入制备1(2.04g，9.5mmol)，并使反应混合物升温到室温。16小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOAc(200ml)中，并用2N HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、蒸干得到产物(4.21g，98％)，它直接用于第五步。对于C22H29ClFN3O3S的HRMS计算值：(M+H)450.1618。测量值：450.1623。
第五步
通过实施例1第3步的方法令第4步的产物(4.11g，9.13mmol)与HCl反应得到产物(3.17g)，直接用于第6步。对于C17H21ClFN3OS的HRMS计算值：(M+H)350.1094。测量值：350.1100。
第六步
向第5步的产物(50mg，0.13mmol)的CH2Cl2(3ml)悬浮液中加入Et3N(39mg，0.39mmol)，之后加入正丙基磺酰氯(20mg，0.14mmol)，反应混合物搅拌16小时。加入EtOAc(10ml)，并用2N HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤混合物，干燥(MgSO4)、过滤、浓缩。残余物进行PTLC(3∶97MeOH/CH2Cl2)，得到产物(37mg，62％)。对于C20H27ClN3O3S2的HRMS计算值：(M+H)456.1182。测量值：456.1179。
在Et3N的存在下令第5步的产物，2-5-1，与适当的磺酰氯反应得到以下实施例：
                        
  R6   MS(M+H)+   实施例
  -SO2CH3     428     2A
  -SO2CH2CH3     442     2B
  -SO2CH(CH3)2     456     2C
  -SO2CF3     482     2D
  -SO2CH2CF3     496     2E
                                实施例3
               
Figure A0181878200402
第一步
Figure A0181878200403
使用实施例1第1步的方法，令制备1的产物1(2.3g，107mmol)与4-碘苯基异氰酸酯(2.6g，107mmol)反应。通过闪蒸色谱(2∶98MeOH/CH2Cl2)纯化得到白色固体。
第二步
在室温下令第一步的产物(3.0g，6.7mmol)、4M的HCl在1，4-二噁烷(15ml)和DMF中形成的混合物搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干，向残余物中加入H2O(100ml)和3M的NaOH(20ml)。用CH2Cl2(3×100ml)萃取全部溶液。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。然后进行闪蒸色谱(2∶98MeOH/CH2Cl2，然后是10∶90(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2)，得到白色固体(2.4g，100％)。对于C13H19IN3O的HRMS计算值：(M+H)360.0573。测定值：360.0576。
第三步
向搅拌着的、冰冷却的第二步产物(2.4g，6.7mmol)和环丙烷醛(0.8ml，11mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入NaBH(OAc)3(1.83g，10.8mmol)。使反应混合物升温到室温并搅拌过夜。反应混合物在冰浴中冷却并加入3M NaOH(5ml)。0.5小时后，用CH2Cl2(3×200ml)萃取混合物，干燥(MgSO4)、过滤、蒸发。残余物用CH2Cl2/己烷(1∶10)研磨，得到白色产物(2.4g，87％)。对于C17H25IN3O的HRMS计算值：(M+H)414.1038。测量值：414.1042。
第四步
将一个装有第3步产物(200mg，0.48mmol)、4-三氟甲氧基苯硼酸(250mg，1.21mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(O)(50mg，0.05mmol)、CsCO3(0.8g，2.5mmol)和甲苯(10ml)的容器在N2下回流3小时。将反应混合物冷却，然后加入EtOAc(50ml)和H2O(25ml)。通过过滤除去固体，将EtOAc层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。残余物进行PTLC(3∶7丙酮/己烷，然后10∶90(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2)，得到浅黄色固体(50mg，23％)。对于C24H29F3N3O2的HRMS计算值：(M+H)448.2212。测量值：448.2215。
使用适当的原料和基本上相同的方法，可以制备以下化合物：
Figure A0181878200421
                                实施例4
                  
Figure A0181878200422
第1步
向N2吹扫的4-溴代硝基苯(20.0g，99.0mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(23.4g，148mmol)和CsCO3(38.7g，119mmol)在甲苯(600ml)和水(30ml)中形成的混合物中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(4.04g，4.95mmol)。反应混合物在90℃下加热2小时，之后冷却到室温，然后经硅藻土过滤。用EtOAC(3×100ml)萃取全部混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩得到固体。逐份向剧烈搅拌着的冰冷却的该固体在CH3OH(1L)和NiCl2·6H2O(61.0g，257mmol)中形成的混合物中加入NaBH4(14g，370mmol)。加料结束后，将反应混合物倾入到H2O(100ml)中，然后经硅藻土过滤并用EtOAC(3×500ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残余物溶于EtOAC中，加入1NHCl/Et2O(300ml)。用己烷洗涤沉淀，空气干燥并溶于水中。溶液通过加入1N NaOH中和，然后用CH2Cl2(3×1L)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到产物(19.0g，94％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38(2H，m)，7.06(2H，m)，6.75(2H，m)，6.72(1H，m)，3.81(s，2H).MS m/e206(M+H).
使用适当的取代苯基硼酸原料和基本上相同的方法，制得以下化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.21(5H，m)，7.33(1H，m)，6.76(2H，m)， 3.76(2H，b).
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39(2H，m)，7.24(3H，m)，6.76(2H，m)，3.80(2H，b).
根据以下方法，从4-碘苯胺制备另外的芳基胺
Figure A0181878200433
用N2将4-碘苯胺(1.00g，4.57mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(1.30g，6.85mmol)和CsCO3(1.64g，5.02mmol)在甲苯(50ml)和水(3ml)中形成的混合物吹扫5分钟。向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(746mg，0.91mmol)。反应混合物在90℃下加热5小时，之后冷却到室温，并倾入到冷水中。用CH2Cl2(3×100ml)萃取全部混合物。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸干。残余物通过PTLC(EtOAC/己烷，1∶2)纯化得到产物(216mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(1H，m)，7.70(1H，m)，7.51(2H，m)，7.42(2H，m)，6.78(2H，m)，3.65(2H，b).
使用适当的取代苯基硼酸原料和基本上相同的方法，制得以下化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.54(1H，m)，7.34(3H，m)，7.15(1H，t，J＝8.8Hz)，6.75(2H，m)，3.76(2H，b).
Figure A0181878200442
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(2H，m)，7.35(2H，d，J＝6.4Hz)，7.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.78(2H，d，J＝6.4Hz)，3.73(2H，b).MS m/e 188(M+H).
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(1H，m)，7.41(3H，m)，7.32(1H，m)，7.23(1H，m)，6.75(2H，m)，3.78(2H，b).MS m/e 204(M+H).
第2步
将N2气流通过制备2的产物(2.00g，9.33mmol)、3-溴代吡啶(2.95g，18.7mmol)和2-(二叔丁基膦)联苯(0.139g，0.467mmol)以及NaOt-Bu(1.80g，18.7mmol)在无水甲苯(10ml)中形成的混合物。加入Pd(Oac)2(0.105g，0.467mmol)并将反应混合物在110℃下搅拌24小时。使反应混合物冷却到室温并倾入到冷水中。用CH2Cl2(3×50ml)萃取全部混合物，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过PTLC(1∶20 CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到产物(1.47g，54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(1H，s)，8.07(1H，b)，7.17(2H，m)，4.2(1H，b)，3.74(2H，m)，2.82(2H，m)，2.74(3H，s)，1.70(4H，m)，1.45(9H，s).MS m/e 292(M+H).
第3步
Figure A0181878200451
向第2步的产物(1.47g，5.05mmol)中加入4M HCl/1，4-二噁烷(20ml)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，之后浓缩以定量收率得到产物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.46(1H，s)，8.14(2H，m)，7.86(1H，s)，4.13(2H，m)，3.40(1H，b)，3.16(2H，b)，2.75(3H，s)，2.26(2H，m)，1.76(2H，m).MS m/e 192(M+H).
第4步
向第1步的产物(4-1-1)(0.100g，0.487mmol)和/Pr2NEt(0.43ml，2.44mmol)在无水甲苯(10ml)中形成的混合物中加入三光气(0.051g，0.171mmol)。混合物在120℃下搅拌2小时，然后冷却到室温并加入第3步的产物(4-3-1)(0.133g，0.585mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倾入到冷水中并用CH2Cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过PTLC(1∶20CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到产物(0.114g，56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H，m)，7.49(4H，m)，7.17(2H，m)，7.06(2H，m)，6.74(1H，m)，6.51(1H，s)，4.49(1H，m)，3.77(2H，m)，2.93(3H，s)，2.91(2H，m)，1.85(4H，m).MS m/e 423(M+H).
                           实施例5
            
Figure A0181878200452
第1步
Figure A0181878200461
经由实施例4第2步的方法从2-溴吡啶和制备2的产物制备产物5-1-1，收率57％，除了用1，3-双(二苯基膦基)丙烷代替2-(二叔丁基膦)联苯，和反应温度为80℃而不是110℃。
MS m/e292(M+H)。
第2步
经由实施例4第3步的方法，用4N HCl/二噁烷处理第1步的产物得到产物。
MS m/e192(M+H)。
第3步
向搅拌着的冰冷却的4-1-2(0.063g，0.339mmol)和吡啶(0.14ml，1.69mmol)在无水THF(10ml)中形成的混合物中加入N，N’-二丁二酰亚胺基碳酸酯(0.087g，0.339mmol)。反应物在冰浴中搅拌25分钟。然后加入第2步的产物，5-2-1(0.100g，0.508mmol)。使反应升温到室温，搅拌16小时，然后倾入到冷水(20ml)中。用CH2Cl2(3×20ml)萃取全部混合物，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过PTLC(1∶20CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到产物(0.080g，58％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(1H，m)，7.52(5H，m)，7.37(2H，m)，7.27(1H，m)，6.99(1H，m)，6.69(1H，d)，6.62(1H，m)，6.45(1H，s)，4.56(1H，m)，4.42(2H，m)，2，92(2H，m)，2.88(3H，s)，1.78(4H，m).MS m/e 405(M+H).
                            实施例6
        
Figure A0181878200471
经由实施例5第3步的方法，由4-1-4，N，N’-二丁二酰亚胺基碳酸酯和5-2-1反应得到产物。
MS m/e 455(M+H)。
                         实施例7
         
经由实施例5第3步的方法，由4-1-5，N，N’-二丁二酰亚胺基碳酸酯和5-2-1反应得到产物。
MS m/e 473(M+H)。
                         实施例8
          
经由实施例5第3步的方法，由4-1-6，N，N’-二丁二酰亚胺基碳酸酯和5-2-1反应得到产物。
MS m/e 405(M+H)。
                         实施例9
           
Figure A0181878200474
经由实施例5第3步的方法，由4-1-1，N，N’-二丁二酰亚胺基碳酸酯和5-2-1反应得到产物。MS m/e 423(M+H)。
                      实施例10
       
Figure A0181878200481
经由实施例4第4步的方法，由4-1-3，三光气和5-2-1反应得到产物。
MS m/e 455(M+H)。
                      实施例11
       
Figure A0181878200482
经由实施例4第4步的方法，由4-1-2，三光气和4-3-1反应得到产物。
MS m/e 405(M+H)。
                      实施例12
        
经由实施例4第4步的方法，由4-1-7，三光气和4-3-1反应得到产物。
MS m/e 421(M+H)。
                      实施例13
             
Figure A0181878200491
第1步
Figure A0181878200492
将制备3的产物(2.75g，9.7mmol)、2-溴噻唑(1.98g，12.1mmol)和K2CO3(3.5g，25mmol)在DMF(40ml)中形成的混合物在160℃下加热20小时。将反应混合物浓缩并在CH2Cl2和水中进行分配。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MaSO4)，过滤和浓缩。闪蒸色谱(梯度：CH2Cl2到2∶98MeOH/CH2Cl2)给出产物(2.0g，62％)。
MS m/e 332.1(M+H)。
第2步
将第1步的产物(2.0g，6.0mmol)和33％的HBr的AcOH溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸干，并将残余物分配在1N NaOH和CH2Cl2中。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MaSO4)，过滤和蒸干。闪蒸色谱(梯度：2∶98的(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2到15∶85的(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2)给出产物(0.94g，79％)，黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.04(1H，d，J＝4Hz)，6.52(1H，d，J＝4Hz)，3.96(2H，m)，3.17(1H，m)，2.99(2H，m)，2.59(3H，s)，2.16(2H，m)，1.68(2H，m).MS m/e 198(M+H).
第3步
经由实施例4第4步的方法，由4-1-2，三光气与13-2-1反应得到产物。
MS m/e 411(M+H)。
                        实施例14
          
Figure A0181878200501
经由实施例4第4步的方法，由4-1-1，三光气与13-2-1反应得到产物。
MS m/e 429(M+H)。
                      实施例15
         
Figure A0181878200502
第1步
Figure A0181878200503
将N2吹扫的2-溴代嘧啶(400mg，2.52mmol)、制剂3的产物(510mg，1.79mmol)、Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)、叔丁醇钠(516mg，5.37mmol)、和(1，3-双(二苯基膦)丙烷)(29mg，0.07mmol)在甲苯(6ml)中形成的混合物在70℃下于密封的容器中搅拌16小时。使反应混合物冷却到室温并加入1N NaOH(20ml)。用CH2Cl2(3×20ml)萃取全部混合物，并干燥合并的CH2Cl2萃取液(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物进行PTLC(2∶98的MeOH/CH2Cl2)，得到产物(464mg，79％)。
MS m/e 327(M+H)。
第2步
Figure A0181878200504
将第1步的产物(464mg，1.43mmol)和Pd/C(59mg)在EtOH(20ml)中形成的10％的溶液在1大气压的H2下搅拌16小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，滤饼用EtOH洗涤。将合并的滤液和洗涤液蒸发。残余物进行PTLC(5∶95的(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2)，得到产物(464mg，79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.28(2H，m)，6.44(1H，m)，4.66(2H，m)，2.99(2H，m)，2.65(1H，m)，2.47(3H，s)，1.96(2H，m)，1.33(2H，m).MS m/e 193(M+H).
第3步
经由实施例4第4步的方法，由第2步的产物(15-2-1)与4-1-2及三光气反应得到产物。
MS m/e 406(M+H)。
                        实施例16
        
Figure A0181878200511
经由实施例4第4步的方法，由实施例15第2步的产物(15-2-1)与4-1-1及三光气反应得到产物。
MS m/e 424(M+H)。
                        实施例17
         
Figure A0181878200512
第1步
经由实施例1第1步的方法，由实施例5第2步的产物与4-溴-2-氟苯基异氰酸酯反应得到产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(1H，m)，7.47(1H，m)，7.38(2H，m)，7.30(2H，m)，6.68(1H，m)，6.61(1H，m)，4.49(1H，m)，4.43(2H，m)，2.91(2H，m)，2.85(3H，s)，1.71(4H，m).MS m/e 391(M+H).
第2步
经由实施例4第1步的方法，由第1步的产物与3-氟苯基硼酸反应得到产物。
MS m/e 423(M+H)。
                        实施例18
第1步
Figure A0181878200522
将4-联苯基异氰酸酯(3.00g，15.4mmol)和制剂1的产物(5.33g，25.0mmol)在CH2Cl2(100ml)中形成的混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水(25ml)、3N HCl(25ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过柱色谱(梯度：CH2Cl2到1∶99的CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到产物(6.11g，97％)。
MS(ES)m/e 410(M+H)。
第2步
将第1步的产物(6.11g，14.9mmol)和4N HCl/二噁烷(100ml)的混合物在室温下搅拌5小时。蒸发除去挥发物，残余物与乙醚一起研磨。收集沉淀，溶于水中(200ml)，碱化到pH为14，并用CH2Cl2(300ml)萃取，将有机部分干燥并浓缩得到产物(4.39g，92％)。
MS(ES) m/e 310(M+H)。
第3步
将第2步的产物(80mg，0.26mmol)、烟碱酰氯盐酸盐(54mg，0.30mmol)、和三乙胺(90μl，0.64mmol)在CH2Cl2(2ml)中形成的溶液在室温下搅拌16小时。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释并用3N NaOH(5ml)萃取。有机层用水(15ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。残余物进行PTLC(4∶96的CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(90mg，84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(2H，m)，7.76(1H，m)，7.2-7.6(10H，m)，6.48(1H，s)，4.85(1H，m)，4.60(1H，m)，3.80(1H，m)，3.20(1H，m)，2.91(3H，s)，2.86(1H，m)，1.4-2.0(4H，m).MS(ES)m/e 415(M+H)+.
使用适当的酰氯和基本上相同的方法制备如下的化合物：
                          实施例19
将实施例1的1-3-5与适当的酰氯反应得到以下化合物：
Figure A0181878200541
                   实施例20
将实施例1的产物1-3-7与适当的酰氯反应得到以下化合物：
      
Figure A0181878200542
Figure A0181878200551
                       实施例21
将实施例2第5步的产物2-5-1与适当的酰氯反应得到以下化合物：
Figure A0181878200552
                       实施例22
      
Figure A0181878200553
将实施例18的化合物(45mg，0.11mmol)和3-氯过氧苯甲酸(40mg)在CH2Cl2(5ml)中形成的混合物在室温下搅拌16小时。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，然后用3N NaOH(2×5ml)和水(10ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残余物进行PTLC(1∶9的CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(34mg，73％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(2H，m)，7.2-7.6(11H，m)，6.56(1H，s)，4.76(1H，m)，4.59(1H，m)，3.78(1H，m)，3.22(1H，m)，2.7-3.0(4H，m)，1.4.-2.0(4H，m).MS(ES)m/e 431(M+H)+.
                          实施例23
         
Figure A0181878200561
第1步
将4-哌啶酮乙烯缩酮(0.64ml，5.0mmol)和硫酰胺(0.53g，5.5mmol)在DME(20ml)中形成的混合物回流16小时。把混合物浓缩到约3ml，溶于EtOAc(175ml)中，用饱和NH4Cl(2×25ml)、水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。将有机部分干燥、过滤和蒸发得到产物(0.58g，52％)。
MS(ES)m/e 223(M+H)+。
第2步
将第1步的产物(560mg，2.52mmol)和4-甲苯磺酸吡啶盐(190mg，0.756mmol)在丙酮(25ml)和水(25ml)中形成的混合物回流64小时。把混合物蒸发至干，并将残余物分配在CH2Cl2(75ml)和NaHCO3水溶液(2×20ml)中。用CH2Cl2和EtOAc顺序萃取水层。将EtOAc蒸发得到产物(140mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.47(1H，t，J＝6.4Hz)，3.15(3H，m)，2.54(1H，t，J＝6.4Hz)，1.81(3H，m).
第3步
Figure A0181878200571
将第2步的产物(135mg，0.757mmol)、40％的甲胺水溶液(300μl，2.42mmol)、和三乙酰硼氢化钠(375mg，1.77mmol)在二氯乙烷(5ml)中形成的混合物在室温下搅拌19小时。混合物在3N NaOH(5ml)和EtOAc(3×50ml)中分配。把有机层浓缩，得到粗产物(40mg)。水层在真空下蒸发至干，残余物悬浮于EtOAc中。将悬浮物过滤并把滤液浓缩得到另一批产物(70mg)。
MS(FAB)m/e 194(M+H)+。
第4步
向冰冷却的4-1-2(40mg，0.21mmol)的无水THF(3ml)溶液中加入N，N’-二丁二酰亚胺基碳酸酯(55mg，0.21mmol)和吡啶(52μl，0.65mmol)，混合物在0℃下搅拌2小时，并加入第3步的产物(70mg，0.36mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物提取到CH2Cl2(50ml)中，用1N HCl(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残余物进行PTLC(5∶95的CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(62mg，71％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.56(2H，m)，7.48(2H，m)，7.40(2H，m)，7.32(1H，m)，7.02(1H，m)，4.23(1H，m)，3.75(2H，m)，2.94(3H，s)，2.72(2H，m)，1.7-2.0(4H，m).MS(ES)m/e 407(M+H)+.
使用适当的原料和基本上相同的方法得到以下化合物：
Figure A0181878200581
                        实施例24
        
Figure A0181878200582
将1-3-5(71mg，0.20mmol)、2-溴乙酰胺(32mg，0.23mmol)、和无水碳酸钾(170mg，1.20mmol)在CH3CN(2ml)中形成的混合物在密封的管中加热到45℃，加热时间为3小时。将混合物用CH2Cl2(75ml)稀释，用水(50ml)洗涤，干燥并浓缩。残余物进行PTLC(5∶95的CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(37mg，49％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(4H，m)，7.35(2H，m)，7.23(1H，m)，6.98(2H，m)，6.56(1H，s)，5.97(1H，bs)，4.25(1H，m)，2.8-3.0(7H，m)，2.31(2H，m)，1.6-1.8(4H，m).MS(ES)m/e 385(M+H)+.
                            实施例25
Figure A0181878200583
第1步
在0℃下，向4-氧代环己烷羧酸乙酯(10g，59mmol)在MeOH(75ml)和水(50ml)中形成的溶液中加入氢氧化锂一水合物(4.2g，100mmol)。混合物升温到室温并搅拌3小时。用3N HCl将混合物酸化到pH为2。蒸发除去挥发物，残余物用EtOAc(300ml)萃取。将有机部分干燥并浓缩得到产物(8.01g，96％)。
MS(Cl)m/e 143(M+H)+。
第2步
Figure A0181878200592
在5分钟内将2M草酰氯的CH2Cl2溶液(20ml，40mmol)加入到第1步产物(3.0g，21mmol)的无水THF(50ml)溶液中。将溶液加热到80℃，加热时间为6小时，然后蒸发至干。在0℃下将残余物溶于THF(50ml)中，并加入NH4OH水溶液(6.0ml，89mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物浓缩，并通过柱色谱纯化残余物(梯度：CH2Cl2到2∶98的CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(762mg，26％)。
MS(Cl)m/e 142(M+H)+。
第3步
Figure A0181878200593
将第2步的产物(800mg，5.71mmol)、40％的甲胺水溶液(4.0ml，52mmol)、和三乙酰硼氢化钠(1.7g，8.0mmol)在二氯乙烷(20ml)中形成的混合物在室温下搅拌16小时。用3N NaOH猝灭反应并在盐水和1∶1的CH3CN/CH2Cl2中分配。把有机部分浓缩，残余物通过柱色谱纯化(梯度：CH2Cl2到1∶4的(2M NH3的CH3OH溶液/CH2Cl2)，得到产物(450mg，51％)。
MS(Cl)m/e 157(M+H)+。
第4步
苯胺4-1-2(100mg，0.534mmol)、N，N’-二丁二酰亚胺基碳酸酯(137mg，0.535mmol)和吡啶(0.13ml，1.6mmol)在THF(3ml)中形成的混合物在0℃下搅拌2小时。向该混合物中加入第3步的产物(125mg，0.811mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。将混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，用1N HCl(2×25ml)、水(2×25ml)、盐水(2×25ml)洗涤，干燥并浓缩。残余物进行PTLC(3∶97的CH3OH/CH2Cl2)，得到顺式产物(14mg)和反式产物(15mg)。
顺式产物25A：
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.4-7.6(4H，m)，7.33(2H，m)，7.22(1H，m)，6.95(1H，m)，4.13(1H，m)，2.86(3H，s)，2.53(1H，m)，2.13(2H，m)，1.82(2H，m)，1.5-1.75(4H，m).MS(ES)m/e 370(M+H)+.
反式产物25B：
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.4-7.5(4H，m)，7.34(2H，m)，7.23(1H，m)，6.96(1H，m)，4.07(1H，m)，2.88(3H，s)，2.14(1H，m)，1.98(2H，m)，1.81(2H，m)，1.5-1.7(4H，m).MS(ES)m/e 370(M+H)+.
通过基本上相同的方法，令步骤3的产物25-3-1与苯胺4-1-1反应得到25C和25D：
Figure A0181878200601
                        实施例26
       
第1步
Figure A0181878200612
向搅拌着的1，4-环己烷二酮单乙烯缩酮(4.68g，30mmol)和40％w/w甲胺水溶液(6.0ml)在1，2-二氯乙烷(75ml)中形成的混合物中逐份加入Na(OAc)3BH(9.6g，45mmol)。将反应混合物剧烈搅拌16小时，然后加入1N NaOH(75ml)。有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到油状物(4.60g，90％)，不进一步纯化即可使用。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.97(4H，s)，2.47(1H，m)，2.46(3H，s)，1.91(2H，m)，1.80(2H，m)，1.59(2H，m)，1.45(2H，m).
第2步
Figure A0181878200613
向搅拌着的冰冷却的苯胺4-1-1(1.00g，4.87mmol)和吡啶(1.97ml，4.87mmol)在无水THF(50ml)中形成的混合物中加入二丁二酰亚胺基碳酸酯(1.25g，4.87mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，并加入第1步的产物(1.25g，7.31mmol)。将反应混合物升温到室温，搅拌16小时，然后倾入到冷水(100ml)中。用CH2Cl2(3×100ml)萃取全部混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物通过柱色谱纯化(1∶20的CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(1.40g，71％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(4H，m)，7.10(2H，m)，6.70(1H，m)，6.60(1H，s)，4.30(1H，m)，3.90(4H，s)，2.90(3H，s)，1.75(8H，m).MS m/e 403(M+H).
第3步
Figure A0181878200621
向第2步的产物(1.30g，3.23mmol)的THF溶液中加入5NHCl(20ml)。反应混合物在室温下搅拌4.5小时，然后用CH2Cl2(3×100ml)萃取。合并的有机层萃取液用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物通过PTLC纯化(1∶20的CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(0.80g，69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(4H，m)，7.10(2H，m)，6.80(1H，m)，6.50(1H，s)，4.80(1H，m)，2.90(3H，s)，2.48(4H，m)，2.10(2H，m)，1.90(2H，m).MS m/e 359(M+H).
第4步
Figure A0181878200622
向第3步的产物(0.43g，1.20mmol)和苄基胺(0.257g，2.40mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中形成的混合物中逐份加入NaBH(OAc)3(0.762g，3.60mmol)。反应混合物在室温下搅拌4.5小时，然后倾入到饱和的NaHCO3中并用CH2Cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。残余物通过PTLC纯化(1∶20的(2MNH3/CH3OH)∶CH2Cl2)，得到顺式异构体26-4-1(0.240g，44.5％)和反式异构体26-4-2(0.200g，37.0％)。顺式异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(4H，m)，7.30(5H，m)，7.05(2H，m)，6.70(1H，m)，6.40(1H，s)，4.20(1H，m)，3.78(2H，s)，2.90(4H，m)，1.90(4H，m)，1.55(4H，m).MS m/e 450(M+H).反式异构体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(4H，m)，7.33(5H，m)，7.05(2H，m)，6.70(1H，m)，6.37(1H s)，4.20(1H，m)，3.82(2H，s)，2.88(3H，m)，2.50(1H，m)，2.10(2H，m)，1.80(2H，m)，1.20-1.70(4H，m).MS m/e 450(M+H).
第5步
Figure A0181878200631
向顺式异构体26-4-1(0.600g，1.33mmol)在4.4％HCOOH/CH3OH(50ml)中形成的溶液中加入10％的Pd/C(0.600g)。反应混合物在氩气保护下、于室温下搅拌16小时，然后经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过PTLC纯化(1∶10的(2M NH3/CH3OH)∶CH2Cl2)，得到产物(0.230g，85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(4H，s)，7.06(2H，m)，6.70(1H，m)，6.40(1H，s)，4.20(1H，m)，3.30(1H)，3.00(3H，s)，1.50-2.30(10H，m).MS m/e 360(M+H).
第6步
向第5步的产物(0.140g，0.390mmol)和1M K2CO3(1.2ml，1.2mmol)在THF(5ml)中形成的混合物中加入MeSO2Cl(0.178g，1.55mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后进行PTLC(1∶10的CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(0.135g，79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53(4H，m)，7.20(2H，m)，6.90(1H，m)，4.10(1H，m)，3.60(1H，m)，2.90(6H，s)，1.50-2.10(8H，m).MS m/e 438(M+H).
                        实施例27
       
Figure A0181878200632
将26-3-1(0.21g，0.59mmol)、盐酸羟胺(0.82g，12mmol)、和乙酸钠(0.97g，12mmol)在无水乙醇(10ml)中形成的混合物在室温下搅拌64小时。把反应混合物分配在CH2Cl2(100ml)和水(75ml)中。用CH2Cl2(50ml)再次萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残余物进行PTLC(1∶19的CH3OH/CH2Cl2)，得到产物(210mg，95％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.4-7.6(4H，m)，7.20(2H，m)，8.85(1H，m)，4.39(1H，m)，3.45(1H，m)，2.90(3H，s)，2.45(1H，m)，2.28(1H，m)，1.6-2.0(5H，m).MS(ES)m/e 374(M+H).
使用适当的原料和基本上相同的方法得到以下化合物：
MS(ES)m/e 388(M+H)
                        实施例28
          
Figure A0181878200642
第1步
Figure A0181878200643
向1-3-5(100mg，0.31mmol)、1M NaOH(0.5ml)、和1M Na2CO3(0.5ml)在CH2Cl2(5ml)中形成的混合物中加入2-氯乙基磺酰氯(100mg，0.61mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物分配在水(25ml)和CH2Cl2(25ml)中。将有机层干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。残余物进行PTLC(1∶4丙酮/CH2Cl2)，得到产物(40mg，31％)。
MS(ES)m/e 418(M+H)
第2步
向搅拌着的第1步产物(28-1-1)(50mg，0.12mmol)的THF(10ml)溶液中加入氢氧化四丁基铵(0.5g)的水(2ml)溶液。16小时后，将反应混合物分配在水(25ml)和CH2Cl2(100ml)中。将有机层干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。残余物进行PTLC(5∶95的MeOH/CH2Cl2)，得到产物(24mg，46％)。
对于C21H27FN3O4S的HRMS计算值：(M+H)436.1706，测量值：436.1711。
                        实施例29
           
向1-3-1(400mg，1.22mmol)的DMF(5ml)溶液中加入EDCl(25mg，1.30mmol)和1-氰基-3-甲基异硫脲钠盐(175mg，1.27mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后用EtOAc(50ml)稀释。混合物用水(10ml)、饱和NaHCO3(20ml)和水(10ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。残余物进行闪蒸色谱层析(梯度：3∶97-7∶93的MeOH/CH2Cl2)，得到产物(250mg，50％)。
对于C22H26N6OF的HRMS计算值：(M+H)409.2152，测量值：409.2155。
                        实施例30
             
向1-3-1(500mg，1.53mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入二甲基-N-氰基二硫咪唑基碳酸酯(0.8g，5.50mmol)，反应混合物回流16小时。将反应混合物倾入到水(50ml)中并用EtOAc(50ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。残余物进行闪蒸色谱层析(梯度：1∶2的丙酮/己烷)，得到产物(150mg，24％)。
MS m/e 426.1(M+H)活体内筛选实施例14的化合物14对于Y5拮抗剂活性的方法
将成年雄性Long-Evans或Sprague-Dawley大鼠(200-250克，Charles River，MA)放在单独的笼中，笼中温度为22℃，从4:00开始照明，12小时光照，12小时黑暗。大鼠自由进食(Teklad Lab RodentChow，Bartonville，IL)、自由饮水。所有的研究均在一个AAALAC接受的设备中根据Schering-Plough Research Institute的动物保护和使用委员会认可的方案进行。实验是根据用于实验室动物保护和使用的NIH所制定的原则和方针进行的。
通过肌肉注射开他敏和甲苯噻嗪(分别为100和10mg/kg)麻醉大鼠。使用以下程序将一根22规的不锈钢套管立体定位(stereotaxicahlly)植入到侧脑室中：在前囱后1mm，中间线横侧1.5mm，离硬脑膜腹侧3.6mm。在三周愈合期后，通过人体NPY(0.3nmol)的大脑内心室(icv)灌输检测所有动物的套管位置。只有在60分钟的灌输内表现出优良进给效应(＞2g)的动物才能保留用于研究。在每一次研究中使用4组12只动物。每组动物均进行平衡以使各组的平均基线和NPY-诱导的食物摄食值相似。在ivc给以D-Trp34-NPY之前一小时，一组给以口服剂量的介质，而其他三组则给以口服剂量的Y5拮抗剂14。将D-Trp34-NPY溶于0.9％的无菌盐水(Sigma，St.Louis，MO)中并用Hamilton灌输泵和注射器(Hamilton，Reno，NV)以5μl/min的速率灌输ivc。将引导套管保留插入另外的几分钟以防止扩散到针眼外面。在灌输期间称重充满食物的进食器，然后将其送回到圈有随后立即进行处理的动物的笼中。在肽ivc灌输后监测在60、120和240分钟时的食物消耗。通过分析随后进行的Dunnett多重比较实验的差异测定各组之间食物摄食的差异。化合物14(0.1，0.3，1和3mg/kg)剂量分别抑制ID50为0.5mg/kg的受D-Trp34-NPY刺激的食物摄食。
应当认识到，通过适当地改变实施例1-30中所述方法或采用本领域技术人员公知的方法可以制备出以下实施例：
Figure A0181878200671
Figure A0181878200691
Figure A0181878200701
Figure A0181878200711
Figure A0181878200721
Figure A0181878200731
Figure A0181878200741
Figure A0181878200751
Figure A0181878200761
Figure A0181878200791
Figure A0181878200821
Figure A0181878200841
Figure A0181878200851
Figure A0181878200881
Figure A0181878200911
Figure A0181878200921
Figure A0181878200931
Figure A0181878200951
Figure A0181878200971

Claims (31)

1.一种具有以下结构式I的化合物：
Figure A0181878200021
包括其N-氧化物，其中Y为
Figure A0181878200022
R1为H或(C1-C6)烷基；R2为H，(C1-C6)烷基，(C3-C9)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；R3
Figure A0181878200024
或
Figure A0181878200025
Z为OR10，-N(R9)(R10)或-NH2；
j为0，1或2；
k为1或2；
l为0，1或2；
m为0，1或2；
R4为1-3个取代基，其独立地选自H，-OH，卤素，卤代烷基，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，-CN，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-S(C1-C6)烷基，-S(C3-C7)环烷基，-S(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-NH2，-N(R9)(R10)，-NO2，-CONH2，-CONR9R10和NR2COR10；
R5为1-3个取代基，其独立地选自H，卤素，-OH，卤代烷基，卤代烷氧基，-CN，-NO2，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C7)环烷基，-O(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-CONH2和-CONR9R10；
R6为-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)环烷基，-SO2(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-SO2(C1-C6)卤代烷基，-SO2(羟基(C2-C6)烷基)，-SO2(氨基(C2-C6)烷基)，-SO2(烷氧基(C2-C6)烷基)，-SO2(烷基氨基(C2-C6)烷基)，-SO2(二烷基氨基(C2-C6)烷基)，-SO2(芳基)，-SO2(杂芳基)，-SO2(芳基(C2-C6)烷基)，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-C(O)(C1-C6)烷基，-C(O)(C3-C7)环烷基，-C(O)(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，-C(O)芳基，-C(O)杂芳基，-C(O)NR9R10，-C(O)NH2，-C(S)NR9R10，C(S)NH2，芳基，杂芳基，-(CH2)nC(O)NH2，-(CH2)nC(O)NR9R10，-C(＝NCN)烷硫基，-C(＝NCN)NR9R10，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基或-C(O)OR9，n＝1至6；
R7＝H或烷基；
R8为H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，-SO2(C1-C6)烷基，-SO2(C3-C7)环烷基，-SO2(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基，-SO2(C1-C6)卤代烷基或-SO2(芳基)；
R9为(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基或杂芳基；及，
R10为氢，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基或杂芳基；
或R9和R10相联形成含有1至2个杂原子的4-7元环；
或其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物。
2.权利要求1的化合物，其中：Y是 和R3
Figure A0181878200033
或
3.权利要求2的化合物，其中R5为1-3个独立地选自H、卤素、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基，j和k的总和为1、2或3。
4.权利要求2的化合物，其中R6为SO2(C1-C6)烷基，SO2羟基(C2-C6)烷基，SO2(C3-C7)环烷基，SO2NR9R10或SO2NH2。
5.权利要求1的化合物，其选自：
和其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物。
6.权利要求1的化合物，其中化合物为：
或其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物。
7.权利要求2的化合物，其中R6为C(O)杂芳基，C(O)(C1-C6)烷基，或C(O)(C3-C7)环烷基。
8.权利要求1的化合物，其选自：
和其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物。
9.权利要求2的化合物，其中R6为杂芳基。
10.权利要求1的化合物，其选自：
Figure A0181878200071
和其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物。
11.权利要求1的化合物，其中：Y是
Figure A0181878200072
并且R3是
Figure A0181878200073
12.权利要求11的化合物，其中R5为1-3个独立地选自H、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基，j和k的总和为1、2或3。
13.权利要求11的化合物，其中R6为SO2(C1-C6)烷基，SO2(C3-C7)环烷基，SO2NR9R10或SO2NH2。
14.具有如下式的化合物：
或其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物。
15.权利要求11的化合物，其中R6为C(O)杂芳基，C(O)(C1-C6)烷基，或C(O)(C3-C7)环烷基。
16权利要求1的化合物，其选自：
Figure A0181878200081
和其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物。
17.权利要求11的化合物，其中R6为杂芳基。
18.权利要求1的化合物，选自具有如下表所示结构式的化合物和其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物：
Figure A0181878200121
Figure A0181878200131
19.权利要求1的化合物，选自实施例29-59、61-90、95-216、218-219、221-262、265、267、269-294、296-297、299-326、328-337、340-342的化合物，和其药学可接受的加合盐和/或水合物，或其前体药物，或可使用的几何或光学异构体或其外消旋混合物。
20.一种药物组合物，其包括权利要求1定义的式1的化合物与药学可接受的载体相结合。
21.一种治疗肥胖、进食障碍疾患或糖尿病的方法，包括给需要该治疗的哺乳动物以治疗有效量的权利要求1中定义的式I化合物。一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1中定义的式I化合物和其药学可接受的载体。
22.一种治疗代谢和进食障碍疾患的方法，包括给需要该治疗的哺乳动物以治疗有效量的权利要求1化合物，或其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐。
23.权利要求22的方法，其中所述代谢疾病是肥胖症。
24.权利要求22的方法，其中所述进食障碍疾患是食欲过盛。
25.一种治疗与肥胖有关的疾病的方法，包括给需要该治疗的哺乳动物以治疗有效量的权利要求1化合物，或其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐。
26.权利要求25的方法，其中所述与肥胖有关的疾病是II型糖尿病，胰岛素耐药症，高血脂和高血压。
27.一种药学组合物，其包括治疗有效量的一种含有以下成分的组合物：
第一化合物，所述第一化合物为权利要求1的化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖和/或厌食试剂如β3激动剂，类甲状腺素试剂，厌食试剂，或NPY拮抗剂；和
其药学可接受的载体。
28.一种治疗代谢或进食障碍疾患的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物以：
一定量的第一化合物，所述第一化合物为权利要求1的化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖和/或厌食试剂如β3激动剂，类甲状腺试剂，厌食试剂，或NPY拮抗剂；
其中第一和第二化合物的量产生治疗效果。
29.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种组合物，其含有：
第一化合物，所述第一化合物为权利要求1的化合物，其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂，肝糖磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服有生物活性的胰岛素制剂)，胰岛素类似物，麦撒西丁，阿卡波糖，PPAR-伽马配体如曲格列酮，rosaglitazone，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，优糖，或氯磺丙脲；和
其药学可接受的载体。
30.一种通过结合权利要求1的化合物与其所用的药学可接受的载体而制备的药物组合物。
31.用于制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与药学可接受的载体结合起来。
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