JP2002114768A - ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物 - Google Patents
２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物Info
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Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】優れた蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（Ｐ
ＴＰ１Ｂ）阻害作用を有し、直接インスリンの作用を改
善できる新しいタイプの糖尿病の予防又は治療薬の提
供。 【解決手段】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ又はＲ1の一方は水素原子であり、他方は置
換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよ
い５乃至６員のヘテロアリール基であり、Ｘはハロゲン
原子であり、Ｙは硫黄原子又は酸素原子等である）で表
される２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る
塩。
ＴＰ１Ｂ）阻害作用を有し、直接インスリンの作用を改
善できる新しいタイプの糖尿病の予防又は治療薬の提
供。 【解決手段】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ又はＲ1の一方は水素原子であり、他方は置
換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよ
い５乃至６員のヘテロアリール基であり、Ｘはハロゲン
原子であり、Ｙは硫黄原子又は酸素原子等である）で表
される２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る
塩。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、新規な２−（２，
５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾ
ール化合物に関するものであり、更に詳しくは蛋白質チ
ロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ；Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １
Ｂ）阻害活性を有する２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩を含有してなる医薬組成物に関する。
５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾ
ール化合物に関するものであり、更に詳しくは蛋白質チ
ロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ；Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １
Ｂ）阻害活性を有する２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩を含有してなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来技術】糖尿病は、慢性的な高血糖状態を主徴とし
た様々な代謝異常を引き起こす疾患であり、口渇、多
飲、多尿、体重減少等高血糖に基づく様々な症状を示
す。また、このような高血糖状態が長く続くと網膜症、
腎症、神経障害、動脈硬化に基づく心筋梗塞や脳梗塞等
のいろいろな合併症を起こすことも知られている。
た様々な代謝異常を引き起こす疾患であり、口渇、多
飲、多尿、体重減少等高血糖に基づく様々な症状を示
す。また、このような高血糖状態が長く続くと網膜症、
腎症、神経障害、動脈硬化に基づく心筋梗塞や脳梗塞等
のいろいろな合併症を起こすことも知られている。
【０００３】糖尿病は大別すると、膵β細胞の損傷・破
壊によって絶対的なインスリン欠乏を起こすＩ型糖尿病
（ＩＤＤＭ；インスリン依存型糖尿病）と、インスリン
抵抗性とインスリン分泌低下によって相対的なインスリ
ン欠乏を起こすＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ；インスリン
非依存型糖尿病）、及び遺伝子の異常や他の疾患等に伴
い二次的に発症する特殊な糖尿病と、妊娠糖尿病の四つ
の型に分けられ、また発症当初は、ＩＩ型糖尿病と診断
された者の中には、経過と共に次第にインスリン分泌能
が低下し、ついにはＩ型糖尿病に至る場合もある。
壊によって絶対的なインスリン欠乏を起こすＩ型糖尿病
（ＩＤＤＭ；インスリン依存型糖尿病）と、インスリン
抵抗性とインスリン分泌低下によって相対的なインスリ
ン欠乏を起こすＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ；インスリン
非依存型糖尿病）、及び遺伝子の異常や他の疾患等に伴
い二次的に発症する特殊な糖尿病と、妊娠糖尿病の四つ
の型に分けられ、また発症当初は、ＩＩ型糖尿病と診断
された者の中には、経過と共に次第にインスリン分泌能
が低下し、ついにはＩ型糖尿病に至る場合もある。
【０００４】ところで、生体の糖代謝をみると、生体の
エネルギー源や構成成分となる材料は断続的に体内に取
り込まれているのに対し、例えば脳は間断なくグルコー
スを消費している。このような状況の中で、血糖値はほ
ぼ一定に保たれており、このような血糖調節を可能にし
ているのは、血糖調節に係わるホルモン、臓器での代
謝、臓器間での糖質等のやりとりの相互作用である。そ
の中でも、特に血糖調節に係わるホルモンであるインス
リンの作用は重要であり、その障害、即ちインスリン抵
抗性やインスリン分泌低下が、糖尿病に深く関与してい
ると考えられている。
エネルギー源や構成成分となる材料は断続的に体内に取
り込まれているのに対し、例えば脳は間断なくグルコー
スを消費している。このような状況の中で、血糖値はほ
ぼ一定に保たれており、このような血糖調節を可能にし
ているのは、血糖調節に係わるホルモン、臓器での代
謝、臓器間での糖質等のやりとりの相互作用である。そ
の中でも、特に血糖調節に係わるホルモンであるインス
リンの作用は重要であり、その障害、即ちインスリン抵
抗性やインスリン分泌低下が、糖尿病に深く関与してい
ると考えられている。
【０００５】インスリンは膵β細胞から分泌されて、そ
の標的細胞である骨格筋細胞や脂肪細胞の膜表面にある
インスリン受容体に結合した後、細胞内ドメインのチロ
シン残基が自己リン酸化される。その後、インスリン受
容体の基質であるＩＲＳ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）、ＡＰＳ（ａｄａｐｔｅ
ｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＰＨ ａ
ｎｄ ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ）等のチロシン残基がリン
酸化され、ＰＩ3キナーゼ−Ａｋｔ経路が活性化するこ
とによりグルコーストランスポーターを細胞膜上へと移
行させグルコースの取り込みが起こり、血中の糖濃度が
低下する。一方で、このインスリンによる細胞内シグナ
ル伝達を負に調整するチロシン脱リン酸化を行うチロシ
ンホスファターゼも存在し、その活性化を抑制してい
る。このように、チロシンリン酸化がインスリン作用に
おける中心的役割を担っているが、チロシンリン酸化が
リン酸化酵素であるチロシンキナーゼと脱リン酸化酵素
であるチロシンホスファターゼの活性のバランスによっ
て決まることを考えれば、チロシンホスファターゼはチ
ロシンキナーゼと共にインスリンシグナル伝達に直接的
に関与する重要な調節的役割を果たしていると考えられ
る。
の標的細胞である骨格筋細胞や脂肪細胞の膜表面にある
インスリン受容体に結合した後、細胞内ドメインのチロ
シン残基が自己リン酸化される。その後、インスリン受
容体の基質であるＩＲＳ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）、ＡＰＳ（ａｄａｐｔｅ
ｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＰＨ ａ
ｎｄ ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ）等のチロシン残基がリン
酸化され、ＰＩ3キナーゼ−Ａｋｔ経路が活性化するこ
とによりグルコーストランスポーターを細胞膜上へと移
行させグルコースの取り込みが起こり、血中の糖濃度が
低下する。一方で、このインスリンによる細胞内シグナ
ル伝達を負に調整するチロシン脱リン酸化を行うチロシ
ンホスファターゼも存在し、その活性化を抑制してい
る。このように、チロシンリン酸化がインスリン作用に
おける中心的役割を担っているが、チロシンリン酸化が
リン酸化酵素であるチロシンキナーゼと脱リン酸化酵素
であるチロシンホスファターゼの活性のバランスによっ
て決まることを考えれば、チロシンホスファターゼはチ
ロシンキナーゼと共にインスリンシグナル伝達に直接的
に関与する重要な調節的役割を果たしていると考えられ
る。
【０００６】現在、チロシンホスファターゼは大きな遺
伝子ファミリーを形成し、７０数種類以上のアイソザイ
ムが報告されているが、その中でも蛋白質チロシンホス
ファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｙｒ
ｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １Ｂ）がインス
リンシグナル伝達に特異的なホスファターゼであると考
えられている。特に、高ブドウ糖培養でＰＴＰ１Ｂの遺
伝子発現が増加することを認め、その細胞内局在が変化
しインスリン受容体やＩＲＳ−１のチロシンリン酸化が
減少し、インスリン抵抗性を誘導すること（J. Biol. C
hem, 270: 7724-7730, 1995；J. Biochem. (Tokyo), 12
3: 813-820, 1998）、ＰＴＰ１Ｂの野生型の導入で糖輸
送体ＧＬＵＴ４のトランスロケーションが障害され、ホ
スファターゼ活性欠損ミュータントではその効果が認め
られなかったこと、更に最近、ＰＴＰ１Ｂのノックアウ
トマウスでインスリン感受性が増強し、また高脂肪食に
対して肥満抵抗性となると報告されたこと（Science, 2
83: 1544-1548, 1999）から、この酵素がインスリン抵
抗性改善の一つのターゲットとなり得る可能性があるこ
とが示唆されている。現に、チロシンホスファターゼ阻
害薬として以前から知られているバナジン酸が動物実験
等においてインスリン抵抗性改善効果を示すことが認め
られている。
伝子ファミリーを形成し、７０数種類以上のアイソザイ
ムが報告されているが、その中でも蛋白質チロシンホス
ファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｙｒ
ｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １Ｂ）がインス
リンシグナル伝達に特異的なホスファターゼであると考
えられている。特に、高ブドウ糖培養でＰＴＰ１Ｂの遺
伝子発現が増加することを認め、その細胞内局在が変化
しインスリン受容体やＩＲＳ−１のチロシンリン酸化が
減少し、インスリン抵抗性を誘導すること（J. Biol. C
hem, 270: 7724-7730, 1995；J. Biochem. (Tokyo), 12
3: 813-820, 1998）、ＰＴＰ１Ｂの野生型の導入で糖輸
送体ＧＬＵＴ４のトランスロケーションが障害され、ホ
スファターゼ活性欠損ミュータントではその効果が認め
られなかったこと、更に最近、ＰＴＰ１Ｂのノックアウ
トマウスでインスリン感受性が増強し、また高脂肪食に
対して肥満抵抗性となると報告されたこと（Science, 2
83: 1544-1548, 1999）から、この酵素がインスリン抵
抗性改善の一つのターゲットとなり得る可能性があるこ
とが示唆されている。現に、チロシンホスファターゼ阻
害薬として以前から知られているバナジン酸が動物実験
等においてインスリン抵抗性改善効果を示すことが認め
られている。
【０００７】従って、このようなチロシンホスファター
ゼ、特にＰＴＰ１Ｂの異常活性化を抑制及び／又は阻害
する薬物は、インスリン感受性、インスリン抵抗性及び
／又は耐糖性を改善し、インスリンの細胞内シグナル伝
達を正常に戻すような新しいタイプの糖尿病治療薬とな
り得る。また、肥満症、神経変性疾患等様々な疾病治療
薬への応用も期待できる。
ゼ、特にＰＴＰ１Ｂの異常活性化を抑制及び／又は阻害
する薬物は、インスリン感受性、インスリン抵抗性及び
／又は耐糖性を改善し、インスリンの細胞内シグナル伝
達を正常に戻すような新しいタイプの糖尿病治療薬とな
り得る。また、肥満症、神経変性疾患等様々な疾病治療
薬への応用も期待できる。
【０００８】最近に至り、このように蛋白チロシンホス
ファターゼを阻害することで糖尿病等の疾患の治療を行
うことを目的とした化合物について種々の報告がなされ
ている。例えば、ＷＯ ００／１７２１１号公報には、
ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有するホスホン酸誘導体が開示
されている。しかしながら、同公報には本発明化合物の
ごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆す
る旨の記載も見当たらない。
ファターゼを阻害することで糖尿病等の疾患の治療を行
うことを目的とした化合物について種々の報告がなされ
ている。例えば、ＷＯ ００／１７２１１号公報には、
ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有するホスホン酸誘導体が開示
されている。しかしながら、同公報には本発明化合物の
ごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆す
る旨の記載も見当たらない。
【０００９】特表平１１−５０８９１９号公報（ＵＳ
５，７７０，６２０号公報）には、蛋白質チロシンホス
ファターゼ阻害剤として有用なアリールアクリル酸誘導
体が開示されている。しかしながら、同公報には本発明
化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それ
を示唆する旨の記載も見当たらない。
５，７７０，６２０号公報）には、蛋白質チロシンホス
ファターゼ阻害剤として有用なアリールアクリル酸誘導
体が開示されている。しかしながら、同公報には本発明
化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それ
を示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１０】ＷＯ ９８／２７０９２号公報（ＵＳ
６，０８０，７７２号公報）には、蛋白質チロシンホス
ファターゼ阻害作用を有するチアゾール化合物が開示さ
れている。しかしながら、同公報には本発明化合物のご
とき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する
旨の記載も見当たらない。
６，０８０，７７２号公報）には、蛋白質チロシンホス
ファターゼ阻害作用を有するチアゾール化合物が開示さ
れている。しかしながら、同公報には本発明化合物のご
とき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する
旨の記載も見当たらない。
【００１１】ＷＯ ９９／５８５２２号公報にはナフト
［２，３−Ｂ］ヘテロアル−４−イル誘導体が、ＷＯ
９９／５８５１１号公報にはオキサ／チアゾール−アリ
ール−カルボン酸が、ＷＯ ９９／５８５２１号公報及
びＵＳ ６，１１０，９６２号公報には１１−アリール
−ベンゾ［Ｂ］ナフト［２，３−Ｄ］フラン及び１１−
アリール−ベンゾ［Ｂ］ナフト［２，３−Ｄ］チオフェ
ンが、ＷＯ ９９／５８５１８号公報にはビフェニル−
オキソ−酢酸が、ＷＯ ９９／６１４１９号公報には
２，３，５−置換ビフェニルが、ＷＯ ９９／５８５２
０号公報にはビフェニル−スルホニル−アリール−カル
ボン酸が、ＷＯ ９９／６１４３５号公報にはベンゾチ
オフェン、ベンゾフラン及びインドールが、ＵＳ ６，
１０３，７０８号公報にはフラン、ベンゾフラン及びチ
オフェンが、ＵＳ ６，１１０，９６３号公報にはアリ
ール−オキソ−酢酸が、ＵＳ ６，００１，８６７号公
報には１−アリール−ジベンゾチオフェンが、ＵＳ
６，０５７，３１６号公報には４−アリール−１−オキ
サ−９−チア−シクロペンタ［Ｂ］フルオレンが、ＵＳ
６，０６３，８１５号公報にはベンゾフェノンが、それ
ぞれ蛋白質チロシンホスファターゼ阻害作用を有すると
して開示されている。しかしながら、これら公報には本
発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、
それを示唆する旨の記載も見当たらない。
［２，３−Ｂ］ヘテロアル−４−イル誘導体が、ＷＯ
９９／５８５１１号公報にはオキサ／チアゾール−アリ
ール−カルボン酸が、ＷＯ ９９／５８５２１号公報及
びＵＳ ６，１１０，９６２号公報には１１−アリール
−ベンゾ［Ｂ］ナフト［２，３−Ｄ］フラン及び１１−
アリール−ベンゾ［Ｂ］ナフト［２，３−Ｄ］チオフェ
ンが、ＷＯ ９９／５８５１８号公報にはビフェニル−
オキソ−酢酸が、ＷＯ ９９／６１４１９号公報には
２，３，５−置換ビフェニルが、ＷＯ ９９／５８５２
０号公報にはビフェニル−スルホニル−アリール−カル
ボン酸が、ＷＯ ９９／６１４３５号公報にはベンゾチ
オフェン、ベンゾフラン及びインドールが、ＵＳ ６，
１０３，７０８号公報にはフラン、ベンゾフラン及びチ
オフェンが、ＵＳ ６，１１０，９６３号公報にはアリ
ール−オキソ−酢酸が、ＵＳ ６，００１，８６７号公
報には１−アリール−ジベンゾチオフェンが、ＵＳ
６，０５７，３１６号公報には４−アリール−１−オキ
サ−９−チア−シクロペンタ［Ｂ］フルオレンが、ＵＳ
６，０６３，８１５号公報にはベンゾフェノンが、それ
ぞれ蛋白質チロシンホスファターゼ阻害作用を有すると
して開示されている。しかしながら、これら公報には本
発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、
それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１２】また、本発明のごときアゾール化合物につ
いても種々報告されている。例えば、特開平５−５１３
１８号公報、特開平１０−１０１５６２号公報、ＷＯ
９２／０９５８６号公報及びＥＰ ０ ９３４ ９３７
号公報には、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
−フェニルチアゾール等のチアゾール及びオキサゾール
化合物が活性酸素抑制剤として有用であり、その用途と
して糖尿病治療剤等を開示されている。しかしながら、
同公報化合物は活性酸素抑制剤として有用なものであ
り、作用機序の異なるＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有用性
についての開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当
たらない。また、同公報の特許請求の範囲には、例え
ば、Ｒ1及びＲ3として同一又は異なって、アルコキシ
基、水酸基、ハロゲン原子等からなる群より選べれた基
を１から５個有することのあるフェニル基；アルキル基
等で置換されていてもよい複素環基等が、Ｒ2として水
素原子；フェニル基等がそれぞれ定義されているが、同
公報明細書中には本発明化合物のごとき構造、即ち２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール構造を有する化合物の製造及び使用を裏付
ける実施例の記載は見当たらない。
いても種々報告されている。例えば、特開平５−５１３
１８号公報、特開平１０−１０１５６２号公報、ＷＯ
９２／０９５８６号公報及びＥＰ ０ ９３４ ９３７
号公報には、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
−フェニルチアゾール等のチアゾール及びオキサゾール
化合物が活性酸素抑制剤として有用であり、その用途と
して糖尿病治療剤等を開示されている。しかしながら、
同公報化合物は活性酸素抑制剤として有用なものであ
り、作用機序の異なるＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有用性
についての開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当
たらない。また、同公報の特許請求の範囲には、例え
ば、Ｒ1及びＲ3として同一又は異なって、アルコキシ
基、水酸基、ハロゲン原子等からなる群より選べれた基
を１から５個有することのあるフェニル基；アルキル基
等で置換されていてもよい複素環基等が、Ｒ2として水
素原子；フェニル基等がそれぞれ定義されているが、同
公報明細書中には本発明化合物のごとき構造、即ち２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール構造を有する化合物の製造及び使用を裏付
ける実施例の記載は見当たらない。
【００１３】特開昭６１−４０２７６号公報には、２−
（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−１，３
−オキサゾール等のオキサゾール誘導体及びチアゾール
誘導体が開示されている。しかしながら、同公報化合物
は過酸化水素及びペルオキシダーゼ作用物質の検出試薬
として有用なものであり、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有
用性についての開示は勿論、それを示唆する旨の記載も
見当たらない。また、同公報には本発明化合物のごとき
構造を有する化合物の開示もそれを示唆する旨の記載も
見当たらない。
（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−１，３
−オキサゾール等のオキサゾール誘導体及びチアゾール
誘導体が開示されている。しかしながら、同公報化合物
は過酸化水素及びペルオキシダーゼ作用物質の検出試薬
として有用なものであり、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有
用性についての開示は勿論、それを示唆する旨の記載も
見当たらない。また、同公報には本発明化合物のごとき
構造を有する化合物の開示もそれを示唆する旨の記載も
見当たらない。
【００１４】ＷＯ ９８／０８８３０号公報には、２−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−４−フェニルチアゾール等のチアゾール誘導体が開示
されている。しかしながら、同文献には本発明化合物の
ごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆す
る旨の記載も見当たらない。また、同公報化合物はホス
ホジエステラーゼＩＶの選択的阻害剤として有用なもの
であり、本発明のごときＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有用
性については開示もそれを示唆する旨の記載も見当たら
ない。
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−４−フェニルチアゾール等のチアゾール誘導体が開示
されている。しかしながら、同文献には本発明化合物の
ごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆す
る旨の記載も見当たらない。また、同公報化合物はホス
ホジエステラーゼＩＶの選択的阻害剤として有用なもの
であり、本発明のごときＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有用
性については開示もそれを示唆する旨の記載も見当たら
ない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、前記の
ごとくＰＴＰ１Ｂを特異的に阻害する化合物を提供すべ
く鋭意検討した結果、２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール構造を有する化合
物が優れたＰＴＰ１Ｂ阻害活性を示し、即ち直接的にイ
ンスリン作用を改善することのできる新しいタイプの糖
尿病治療薬として有用な化合物を見出し、本発明を完成
するに至った。
ごとくＰＴＰ１Ｂを特異的に阻害する化合物を提供すべ
く鋭意検討した結果、２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール構造を有する化合
物が優れたＰＴＰ１Ｂ阻害活性を示し、即ち直接的にイ
ンスリン作用を改善することのできる新しいタイプの糖
尿病治療薬として有用な化合物を見出し、本発明を完成
するに至った。
【００１６】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
（１）乃至（３８）に示す２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩及びそれら２−（２，５−ジハロ
ゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物
を含んでなる医薬組成物に関する。
（１）乃至（３８）に示す２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩及びそれら２−（２，５−ジハロ
ゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物
を含んでなる医薬組成物に関する。
【００１７】（１） 一般式〔Ｉ〕
【００１８】
【化２】
【００１９】［式中、Ｒ又はＲ1の一方は、水素原子で
あり、他方は、置換されていてもよいアリール基、又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子
を１乃至３個有する置換されていてもよい５乃至６員の
ヘテロアリール基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、
Ｙは、硫黄原子、酸素原子、又は−ＮＲ2−（ここで、
Ｒ2は水素原子又はＣ1-4アルキル基である）である］で
表される２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得
る塩。
あり、他方は、置換されていてもよいアリール基、又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子
を１乃至３個有する置換されていてもよい５乃至６員の
ヘテロアリール基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、
Ｙは、硫黄原子、酸素原子、又は−ＮＲ2−（ここで、
Ｒ2は水素原子又はＣ1-4アルキル基である）である］で
表される２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得
る塩。
【００２０】（２） Ｒ又はＲ1の一方が、水素原子で
あり、他方が下記から選ばれる同一又は異なっていても
よい１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、アリ
ール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る複素原子を１乃至３個有する５乃至６員のヘテロアリ
ール基 置換されていてもよいＣ1-4アルキル基；置換されてい
てもよいＣ1-4アルコキシ基；Ｃ1-4アルキルチオ基；Ｃ
1-4アルキルスルフィニル基；Ｃ1-4アルキルスルホニル
基；アミノスルホニル基；ハロゲン原子；ニトロ基；シ
アノ基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル
基；−ＮＲ3Ｒ4；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ3Ｒ4；−Ｎ
（Ｒ5）ＣＯＲ6；−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4
は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アル
キル基、又はＲ3及びＲ4が結合する窒素原子と一緒にな
って、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る複素原子を含んでいてもよい５乃至６員の複素環基で
あり、Ｒ5は水素原子又はＣ1-4アルキル基であり、Ｒ6
はＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基である）であ
る上記（１）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４
−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬
上許容し得る塩。
あり、他方が下記から選ばれる同一又は異なっていても
よい１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、アリ
ール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る複素原子を１乃至３個有する５乃至６員のヘテロアリ
ール基 置換されていてもよいＣ1-4アルキル基；置換されてい
てもよいＣ1-4アルコキシ基；Ｃ1-4アルキルチオ基；Ｃ
1-4アルキルスルフィニル基；Ｃ1-4アルキルスルホニル
基；アミノスルホニル基；ハロゲン原子；ニトロ基；シ
アノ基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル
基；−ＮＲ3Ｒ4；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ3Ｒ4；−Ｎ
（Ｒ5）ＣＯＲ6；−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4
は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アル
キル基、又はＲ3及びＲ4が結合する窒素原子と一緒にな
って、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る複素原子を含んでいてもよい５乃至６員の複素環基で
あり、Ｒ5は水素原子又はＣ1-4アルキル基であり、Ｒ6
はＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基である）であ
る上記（１）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４
−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬
上許容し得る塩。
【００２１】（３） Ｒ又はＲ1の一方が、水素原子で
あり、他方が下記から選ばれる同一又は異なっていても
よい１乃至３個の置換基で置換されていてもよいアリー
ル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；
−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及
びＲ4が結合する窒素原子と一緒になって、更に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を含ん
でいてもよい５乃至６員の複素環基である）である上記
（２）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
あり、他方が下記から選ばれる同一又は異なっていても
よい１乃至３個の置換基で置換されていてもよいアリー
ル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；
−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及
びＲ4が結合する窒素原子と一緒になって、更に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を含ん
でいてもよい５乃至６員の複素環基である）である上記
（２）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
【００２２】（４） Ｒ又はＲ1の一方が、水素原子で
あり、他方が下記から選ばれる同一又は異なっていても
よい１乃至３個の置換基で置換されていてもよいアリー
ル基 メトキシ基；フッ素原子、臭素原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバ
モイル基、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノカル
ボニル基である上記（３）記載の２−（２，５−ジハロ
ゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物
又はその医薬上許容し得る塩。
あり、他方が下記から選ばれる同一又は異なっていても
よい１乃至３個の置換基で置換されていてもよいアリー
ル基 メトキシ基；フッ素原子、臭素原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバ
モイル基、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノカル
ボニル基である上記（３）記載の２−（２，５−ジハロ
ゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物
又はその医薬上許容し得る塩。
【００２３】（５） Ｒ1が水素原子である上記（１）
乃至上記（４）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
乃至上記（４）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
【００２４】（６） Ｒが下記から選ばれる同一又は異
なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていて
もよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；
−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及
びＲ4が結合する窒素原子と一緒になって、更に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を含ん
でいてもよい５乃至６員の複素環基である）である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていて
もよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；
−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及
びＲ4が結合する窒素原子と一緒になって、更に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を含ん
でいてもよい５乃至６員の複素環基である）である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
【００２５】（７） Ｒが下記から選ばれる同一又は異
なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていて
もよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基で
ある上記（６）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていて
もよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基で
ある上記（６）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
【００２６】（８） Ｒが下記から選ばれる同一又は異
なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていて
もよいフェニル基 メトキシ基；臭素原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキ
シル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
である上記（７）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていて
もよいフェニル基 メトキシ基；臭素原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキ
シル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
である上記（７）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
【００２７】（９） Ｒがフェニル基、２−メトキシフ
ェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェ
ニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル
基、４−シアノフェニル基、３−カルボキシフェニル
基、４−カルボキシフェニル基、４−エトキシカルボニ
ルフェニル基、３−カルボキシ−４−メトキシカルボニ
ルフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシカルボニル
フェニル基である上記（８）記載の２−（２，５−ジハ
ロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合
物又はその医薬上許容し得る塩。
ェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェ
ニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル
基、４−シアノフェニル基、３−カルボキシフェニル
基、４−カルボキシフェニル基、４−エトキシカルボニ
ルフェニル基、３−カルボキシ−４−メトキシカルボニ
ルフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシカルボニル
フェニル基である上記（８）記載の２−（２，５−ジハ
ロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合
物又はその医薬上許容し得る塩。
【００２８】（１０） Ｒがフェニル基、４−カルボキ
シフェニル基である上記（９）記載の２−（２，５−ジ
ハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化
合物又はその医薬上許容し得る塩。
シフェニル基である上記（９）記載の２−（２，５−ジ
ハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化
合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００２９】（１１） Ｒが水素原子である上記（１）
乃至上記（４）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
乃至上記（４）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
【００３０】（１２） Ｒ1が下記から選ばれる同一又
は異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されて
いてもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；
−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及
びＲ4が結合する窒素原子と一緒になって、更に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を含ん
でいてもよい５乃至６員の複素環基である）である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
は異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されて
いてもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；
−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及
びＲ4が結合する窒素原子と一緒になって、更に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を含ん
でいてもよい５乃至６員の複素環基である）である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
【００３１】（１３） Ｒ1が下記から選ばれる同一又
は異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されて
いてもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；
Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここ
で、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっていてもよく、水素原
子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及びＲ4が結合する窒素
原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる複素原子を含んでいてもよい５乃至６
員の複素環基である）である上記（１２）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
は異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されて
いてもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；
Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここ
で、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっていてもよく、水素原
子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及びＲ4が結合する窒素
原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる複素原子を含んでいてもよい５乃至６
員の複素環基である）である上記（１２）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００３２】（１４） Ｒ1が下記から選ばれる同一又
は異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されて
いてもよいフェニル基 メトキシ基；フッ素原子；カルボキシル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基；メチルカルバモイ
ル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジニルカルバモ
イル基、モルホリノカルバモイル基である上記（１３）
記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る
塩。
は異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されて
いてもよいフェニル基 メトキシ基；フッ素原子；カルボキシル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基；メチルカルバモイ
ル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジニルカルバモ
イル基、モルホリノカルバモイル基である上記（１３）
記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る
塩。
【００３３】（１５） Ｒ1がフェニル基、４−メトキ
シフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−カルボキ
シフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、
２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフ
ェニル基、３−カルボキシ−４−メトキシフェニル基、
４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４
−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル基、
３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニル
基、４−メトキシ−３−（１−ピロリジニルカルボニ
ル）フェニル基、４−メトキシ−３−（モルホリノカル
ボニル）フェニル基である上記（１４）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
シフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−カルボキ
シフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、
２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフ
ェニル基、３−カルボキシ−４−メトキシフェニル基、
４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４
−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル基、
３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニル
基、４−メトキシ−３−（１−ピロリジニルカルボニ
ル）フェニル基、４−メトキシ−３−（モルホリノカル
ボニル）フェニル基である上記（１４）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００３４】（１６） Ｒ1が４−メトキシ−３−メト
キシカルボニルフェニル基である上記（１５）記載の２
−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
キシカルボニルフェニル基である上記（１５）記載の２
−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００３５】（１７） Ｙが硫黄原子である上記（１）
乃至上記（１６）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
乃至上記（１６）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
【００３６】（１８） Ｙが酸素原子である上記（１）
乃至上記（１６）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
乃至上記（１６）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
【００３７】（１９） Ｙが−ＮＲ2−（ここで、Ｒ2は
水素原子又はＣ1-4アルキル基である）である上記
（１）乃至上記（１６）記載の２−（２，５−ジハロゲ
ン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又
はその医薬上許容し得る塩。
水素原子又はＣ1-4アルキル基である）である上記
（１）乃至上記（１６）記載の２−（２，５−ジハロゲ
ン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又
はその医薬上許容し得る塩。
【００３８】（２０） Ｒが下記から選ばれる同一又は
異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基で
あり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが硫黄原子である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基で
あり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが硫黄原子である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
【００３９】（２１） Ｒが下記から選ばれる同一又は
異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基 メトキシ基；臭素原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキ
シル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが硫黄原子である上
記（２０）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−
ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上
許容し得る塩。
異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基 メトキシ基；臭素原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキ
シル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが硫黄原子である上
記（２０）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−
ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上
許容し得る塩。
【００４０】（２２） Ｒがフェニル基又は４−カルボ
キシフェニル基であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが硫
黄原子である上記（２１）記載の２−（２，５−ジハロ
ゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物
又はその医薬上許容し得る塩。
キシフェニル基であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが硫
黄原子である上記（２１）記載の２−（２，５−ジハロ
ゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物
又はその医薬上許容し得る塩。
【００４１】（２３） Ｒが水素原子であり、Ｒ1が下
記から選ばれる同一又は異なっていてもよい１乃至３個
の置換基で置換されていてもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；
Ｃ2-5アルコキシカルボニル基−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここ
で、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっていてもよく、水素原
子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及びＲ4が結合する窒素
原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる複素原子を含んでいてもよい５乃至６
員の複素環基である）であり、Ｙが硫黄原子である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
記から選ばれる同一又は異なっていてもよい１乃至３個
の置換基で置換されていてもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；
Ｃ2-5アルコキシカルボニル基−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここ
で、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっていてもよく、水素原
子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及びＲ4が結合する窒素
原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる複素原子を含んでいてもよい５乃至６
員の複素環基である）であり、Ｙが硫黄原子である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
【００４２】（２４） Ｒが水素原子であり、Ｒ1が下
記から選ばれる同一又は異なっていてもよい１乃至３個
の置換基で置換されていてもよいフェニル基 メトキシ基；フッ素原子；カルボキシル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基；メチルカルバモイ
ル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジニルカルボニ
ル基、モルホリノカルボニル基であり、Ｙが硫黄原子で
ある上記（２３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
記から選ばれる同一又は異なっていてもよい１乃至３個
の置換基で置換されていてもよいフェニル基 メトキシ基；フッ素原子；カルボキシル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基；メチルカルバモイ
ル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジニルカルボニ
ル基、モルホリノカルボニル基であり、Ｙが硫黄原子で
ある上記（２３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
【００４３】（２５） Ｒが水素原子であり、Ｒ1が４
−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基であ
り、Ｙが硫黄原子である上記（２４）記載の２−（２，
５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾ
ール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基であ
り、Ｙが硫黄原子である上記（２４）記載の２−（２，
５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾ
ール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００４４】（２６） Ｒが下記から選ばれる同一又は
異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基で
あり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが酸素原子である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基で
あり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが酸素原子である上記
（３）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。
【００４５】（２７） Ｒが下記から選ばれる同一又は
異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基 メトキシ基；臭素原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキ
シル基；エトキシカルボニル基であり、Ｒ1が水素原子
であり、Ｙが酸素原子である上記（２６）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
異なっていてもよい１乃至３個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基 メトキシ基；臭素原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキ
シル基；エトキシカルボニル基であり、Ｒ1が水素原子
であり、Ｙが酸素原子である上記（２６）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００４６】（２８） Ｘが塩素原子、又は臭素原子で
ある上記（１）乃至上記（２７）記載の２−（２，５−
ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール
化合物又はその医薬上許容し得る塩。
ある上記（１）乃至上記（２７）記載の２−（２，５−
ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール
化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００４７】（２９） ２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾー
ル、５−（４−カルボキシフェニル）−２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）チ
アゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−５−（２−ナフチル）チアゾール、５−
（４−ビフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４
−ニトロフェニル）チアゾール、５−（４−ブロモフェ
ニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール、５−（４−シアノフェニル）
−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニ
ル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）
チアゾール、５−（３−カルボキシフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾール、２−（２，５−ジブロモー３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メトキシ
カルボニルフェニル）チアゾール、５−（３−カルボキ
シ−４−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−５−フェニルチアゾール、２−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシ
フェニル）チアゾール、５−（４−カルボキシフェニ
ル）−２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール、２−（２，５−ジクロロ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキ
シ−３−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール、２
−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−フェニルチアゾール、２−（２，５−ジブロ
モ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エト
キシカルボニルフェニル）チアゾール、４−（４−カル
ボキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジ
ブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−
メトキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロ
モ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−
ジメトキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブ
ロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５
−ジメトキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジ
ブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−
フルオロフェニル）チアゾール、４−（３−カルボキシ
−４−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジブロモー３，４−ジヒドロキシフェニル）
−４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ
フェニル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ−３
−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−４−［４−メトキシ−３−（メチルカルバモ
イル）フェニル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキ
シ−３−（モルホリノカルボニル）フェニル］チアゾー
ル、２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ルフェニル）チアゾール、４−（３−カルボキシ−４−
メトキシフェニル）−２−（２，５−ジクロロ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェ
ニルオキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−５−（４−エトキシカルボニ
ルフェニル）オキサゾール、５−（４−カルボキシフェ
ニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシ
フェニル）オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（２−ナフチ
ル）オキサゾール、５−（４−ビフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）オキ
サゾール、５−（４−ブロモフェニル）−２−（２，５
−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾ
ール、及び５−（４−シアノフェニル）−２−（２，５
−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾ
ールからなる群より選ばれる上記（１）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾー
ル、５−（４−カルボキシフェニル）−２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）チ
アゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−５−（２−ナフチル）チアゾール、５−
（４−ビフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４
−ニトロフェニル）チアゾール、５−（４−ブロモフェ
ニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール、５−（４−シアノフェニル）
−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニ
ル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）
チアゾール、５−（３−カルボキシフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾール、２−（２，５−ジブロモー３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メトキシ
カルボニルフェニル）チアゾール、５−（３−カルボキ
シ−４−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−５−フェニルチアゾール、２−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシ
フェニル）チアゾール、５−（４−カルボキシフェニ
ル）−２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール、２−（２，５−ジクロロ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキ
シ−３−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール、２
−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−フェニルチアゾール、２−（２，５−ジブロ
モ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エト
キシカルボニルフェニル）チアゾール、４−（４−カル
ボキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジ
ブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−
メトキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロ
モ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−
ジメトキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブ
ロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５
−ジメトキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジ
ブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−
フルオロフェニル）チアゾール、４−（３−カルボキシ
−４−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジブロモー３，４−ジヒドロキシフェニル）
−４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ
フェニル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ−３
−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−４−［４−メトキシ−３−（メチルカルバモ
イル）フェニル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキ
シ−３−（モルホリノカルボニル）フェニル］チアゾー
ル、２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ルフェニル）チアゾール、４−（３−カルボキシ−４−
メトキシフェニル）−２−（２，５−ジクロロ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェ
ニルオキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−５−（４−エトキシカルボニ
ルフェニル）オキサゾール、５−（４−カルボキシフェ
ニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシ
フェニル）オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（２−ナフチ
ル）オキサゾール、５−（４−ビフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）オキ
サゾール、５−（４−ブロモフェニル）−２−（２，５
−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾ
ール、及び５−（４−シアノフェニル）−２−（２，５
−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾ
ールからなる群より選ばれる上記（１）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００４８】（３０） ２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾー
ル、５−（４−カルボキシフェニル）−２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）チ
アゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−５−（２−ナフチル）チアゾール、５−
（４−ビフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４
−ニトロフェニル）チアゾール、５−（４−ブロモフェ
ニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール、５−（４−シアノフェニル）
−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニ
ル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）
チアゾール、５−（３−カルボキシフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾール、２−（２，５−ジブロモー３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メトキシ
カルボニルフェニル）チアゾール、５−（３−カルボキ
シ−４−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−５−フェニルチアゾール、２−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシ
フェニル）チアゾール、５−（４−カルボキシフェニ
ル）−２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール、及び２−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−エトキシ
カルボニルフェニル）チアゾールからなる群より選ばれ
る上記（２９）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾー
ル、５−（４−カルボキシフェニル）−２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）チ
アゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾ
ール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−５−（２−ナフチル）チアゾール、５−
（４−ビフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４
−ニトロフェニル）チアゾール、５−（４−ブロモフェ
ニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール、５−（４−シアノフェニル）
−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニ
ル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）
チアゾール、５−（３−カルボキシフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾール、２−（２，５−ジブロモー３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メトキシ
カルボニルフェニル）チアゾール、５−（３−カルボキ
シ−４−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−５−フェニルチアゾール、２−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシ
フェニル）チアゾール、５−（４−カルボキシフェニ
ル）−２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール、及び２−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−エトキシ
カルボニルフェニル）チアゾールからなる群より選ばれ
る上記（２９）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。
【００４９】（３１） ２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３
−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−４−フェニルチアゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシ
カルボニルフェニル）チアゾール、４−（４−カルボキ
シフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロ
モ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メト
キシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジメ
トキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジ
メトキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロ
モ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フル
オロフェニル）チアゾール、４−（３−カルボキシ−４
−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５
−ジブロモー３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−
［３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニ
ル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ−３−（１
−ピロリジニルカルボニル）フェニル］チアゾール、２
−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−［４−メトキシ−３−（メチルカルバモイ
ル）フェニル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ
−３−（モルホリノカルボニル）フェニル］チアゾー
ル、２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ルフェニル）チアゾール、及び４−（３−カルボキシ−
４−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾールからなる群
より選ばれる上記（２９）記載の２−（２，５−ジハロ
ゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物
又はその医薬上許容し得る塩。
４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３
−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−４−フェニルチアゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシ
カルボニルフェニル）チアゾール、４−（４−カルボキ
シフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロ
モ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メト
キシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジメ
トキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジ
メトキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロ
モ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フル
オロフェニル）チアゾール、４−（３−カルボキシ−４
−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５
−ジブロモー３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−
［３−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニ
ル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ−３−（１
−ピロリジニルカルボニル）フェニル］チアゾール、２
−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−［４−メトキシ−３−（メチルカルバモイ
ル）フェニル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ
−３−（モルホリノカルボニル）フェニル］チアゾー
ル、２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−４−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ルフェニル）チアゾール、及び４−（３−カルボキシ−
４−メトキシフェニル）−２−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾールからなる群
より選ばれる上記（２９）記載の２−（２，５−ジハロ
ゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物
又はその医薬上許容し得る塩。
【００５０】（３２） ２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルオキサゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）オ
キサゾール、５−（４−カルボキシフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オ
キサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−５−（２−ナフチル）オキサゾー
ル、５−（４−ビフェニル）−２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール、２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−５−（４−ニトロフェニル）オキサゾール、５−（４
−ブロモフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール、及び５−（４
−シアノフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）オキサゾールからなる群より
選ばれる上記（２９）記載の２−（２，５−ジハロゲン
−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又は
その医薬上許容し得る塩。
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルオキサゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）オ
キサゾール、５−（４−カルボキシフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オ
キサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−５−（２−ナフチル）オキサゾー
ル、５−（４−ビフェニル）−２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール、２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−５−（４−ニトロフェニル）オキサゾール、５−（４
−ブロモフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール、及び５−（４
−シアノフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）オキサゾールからなる群より
選ばれる上記（２９）記載の２−（２，５−ジハロゲン
−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又は
その医薬上許容し得る塩。
【００５１】（３３） ２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾール
である上記（３０）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾール
である上記（３０）記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。
【００５２】（３４） ５−（４−カルボキシフェニ
ル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾールである上記（３０）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
ル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾールである上記（３０）記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【００５３】（３５） ２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３
−メトキシカルボニルフェニル）チアゾールである上記
（３１）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許
容し得る塩。
４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３
−メトキシカルボニルフェニル）チアゾールである上記
（３１）記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許
容し得る塩。
【００５４】（３６） 上記（１）乃至上記（３５）記
載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩
を有効成分としてなる医薬組成物。
載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩
を有効成分としてなる医薬組成物。
【００５５】（３７） 上記（１）乃至上記（３５）記
載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩
を有効成分としてなる蛋白質チロシンホスファターゼ１
Ｂ阻害剤。
載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩
を有効成分としてなる蛋白質チロシンホスファターゼ１
Ｂ阻害剤。
【００５６】（３８） 上記（１）乃至上記（３５）記
載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩
を有効成分としてなる糖尿病治療薬。ここで、本明細書
において使用する各置換基の定義は次の通りである。
載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩
を有効成分としてなる糖尿病治療薬。ここで、本明細書
において使用する各置換基の定義は次の通りである。
【００５７】「Ｃ1-4アルキル基」とは、直鎖であって
も分枝状であってもよい炭素原子数１乃至４個のアルキ
ル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。好ましく
は、メチル基、エチル基である。
も分枝状であってもよい炭素原子数１乃至４個のアルキ
ル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。好ましく
は、メチル基、エチル基である。
【００５８】「置換されていてもよいＣ1-4アルキル
基」とは、同一又は異なっていてもよい１乃至３個の置
換基、例えばハロゲン原子；水酸基；アミノ基；Ｃ1-4
アルキルアミノ基；ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基；Ｃ1-4
アルコキシ基等で置換されていてもよい前述のＣ1-4ア
ルキル基を意味する。具体的には、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、２−アミノ
エチル基、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル
基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（エチルアミ
ノ）エチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミ
ノメチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、メト
キシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル
基、２−エトキシエチル基等である。
基」とは、同一又は異なっていてもよい１乃至３個の置
換基、例えばハロゲン原子；水酸基；アミノ基；Ｃ1-4
アルキルアミノ基；ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基；Ｃ1-4
アルコキシ基等で置換されていてもよい前述のＣ1-4ア
ルキル基を意味する。具体的には、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、２−アミノ
エチル基、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル
基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（エチルアミ
ノ）エチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミ
ノメチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、メト
キシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル
基、２−エトキシエチル基等である。
【００５９】「Ｃ1-4アルコキシ基」とは、前述のＣ1-4
アルキル基を有するアルコキシ基を意味し、具体的には
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。好ましくは、メト
キシ基、エトキシ基である。
アルキル基を有するアルコキシ基を意味し、具体的には
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。好ましくは、メト
キシ基、エトキシ基である。
【００６０】「置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ
基」とは、同一又は異なっていてもよい１乃至３個の置
換基、例えばハロゲン原子；水酸基；アミノ基；Ｃ1-4
アルキルアミノ基；ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基；Ｃ1-4
アルコキシ基等で置換されていてもよい前述のＣ1-4ア
ルキル基を意味する。具体的には、トリフルオロメトキ
シ基、２−アミノエトキシ基、メチルアミノメトキシ
基、エチルアミノメトキシ基、２−（メチルアミノ）エ
トキシ基、２−（エチルアミノ）エトキシ基、ジメチル
アミノメトキシ基、ジエチルアミノメトキシ基、３−
（ジメチルアミノ）プロポキシ基、メトキシメトキシ
基、エトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２
−エトキシエトキシ基等である。
基」とは、同一又は異なっていてもよい１乃至３個の置
換基、例えばハロゲン原子；水酸基；アミノ基；Ｃ1-4
アルキルアミノ基；ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基；Ｃ1-4
アルコキシ基等で置換されていてもよい前述のＣ1-4ア
ルキル基を意味する。具体的には、トリフルオロメトキ
シ基、２−アミノエトキシ基、メチルアミノメトキシ
基、エチルアミノメトキシ基、２−（メチルアミノ）エ
トキシ基、２−（エチルアミノ）エトキシ基、ジメチル
アミノメトキシ基、ジエチルアミノメトキシ基、３−
（ジメチルアミノ）プロポキシ基、メトキシメトキシ
基、エトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２
−エトキシエトキシ基等である。
【００６１】「Ｃ1-4アルキルチオ基」とは、前述のＣ
1-4アルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、具体
的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ
基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等
である。好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基であ
る。
1-4アルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、具体
的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ
基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等
である。好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基であ
る。
【００６２】「Ｃ1-4アルキルスルフィニル基」とは、
前述のＣ1-4アルキル基を有するアルキルスルフィニル
基を意味し、具体的にはメチルスルフィニル基、エチル
スルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピ
ルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチル
スルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルフィニル基等である。好ましくは、メ
チルスルフィニル基、エチルスルフィニル基である。
前述のＣ1-4アルキル基を有するアルキルスルフィニル
基を意味し、具体的にはメチルスルフィニル基、エチル
スルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピ
ルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチル
スルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルフィニル基等である。好ましくは、メ
チルスルフィニル基、エチルスルフィニル基である。
【００６３】「Ｃ1-4アルキルスルホニル基」とは、前
述のＣ1-4アルキル基を有するアルキルスルホニル基を
意味し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホ
ニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニ
ル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、
ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホ
ニル基等である。好ましくは、メチルスルホニル基、エ
チルスルホニル基である。
述のＣ1-4アルキル基を有するアルキルスルホニル基を
意味し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホ
ニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニ
ル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、
ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホ
ニル基等である。好ましくは、メチルスルホニル基、エ
チルスルホニル基である。
【００６４】「Ｃ2-5アルコキシカルボニル基」とは、
前述のＣ1-4アルコキシ基を有するアルコキシカルボニ
ル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブト
キシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である。好ましくは、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
前述のＣ1-4アルコキシ基を有するアルコキシカルボニ
ル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブト
キシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である。好ましくは、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
【００６５】「ハロゲン原子」とは、具体的にはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子等である。
原子、塩素原子、臭素原子等である。
【００６６】置換されていてもよいアリール基における
「アリール基」とは、具体的にはフェニル、ナフチル
基、ビフェニル基等であり、好ましくはフェニル基であ
る。
「アリール基」とは、具体的にはフェニル、ナフチル
基、ビフェニル基等であり、好ましくはフェニル基であ
る。
【００６７】置換されていてもよいアリール基における
「置換されていてもよい」とは、同一又は異なっていて
もよい１乃至３個の置換基、例えば前述の置換されてい
てもよいＣ1-4アルキル基；前述の置換されていてもよ
いＣ1-4アルコキシ基；前述のＣ1-4アルキルチオ基；前
述のＣ1-4アルキルスルフィニル基；前述のＣ1-4アルキ
ルスルホニル基；アミノスルホニル基；前述のハロゲン
原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；前述のＣ
2-5アルコキシカルボニル基；−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3
及びＲ4は上記請求項２で定義されている通りである）
で示されるアミノ基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここ
で、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記請求項２で定義されている
通りである）で示されるウレイド基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ
Ｒ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は上記請求項２で定義されて
いる通りである）で示されるアシルアミノ基；−ＣＯＮ
Ｒ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義され
ている通りである）で示されるカルバモイル基等で置換
されていてもよいことを意味し、好ましくは１乃至２個
の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
「置換されていてもよい」とは、同一又は異なっていて
もよい１乃至３個の置換基、例えば前述の置換されてい
てもよいＣ1-4アルキル基；前述の置換されていてもよ
いＣ1-4アルコキシ基；前述のＣ1-4アルキルチオ基；前
述のＣ1-4アルキルスルフィニル基；前述のＣ1-4アルキ
ルスルホニル基；アミノスルホニル基；前述のハロゲン
原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；前述のＣ
2-5アルコキシカルボニル基；−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3
及びＲ4は上記請求項２で定義されている通りである）
で示されるアミノ基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここ
で、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記請求項２で定義されている
通りである）で示されるウレイド基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ
Ｒ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は上記請求項２で定義されて
いる通りである）で示されるアシルアミノ基；−ＣＯＮ
Ｒ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義され
ている通りである）で示されるカルバモイル基等で置換
されていてもよいことを意味し、好ましくは１乃至２個
の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００６８】窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる複素原子を１乃至３個有する置換されていてもよい
５乃至６員のヘテロアリール基における「５乃至６員の
ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子からなる群より選ばれる１乃至３個の複素原子を有
する５乃至６員の芳香族複素環基を意味し、具体的には
オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ト
リアジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミ
ジニル基、ピリジル基等である。
れる複素原子を１乃至３個有する置換されていてもよい
５乃至６員のヘテロアリール基における「５乃至６員の
ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子からなる群より選ばれる１乃至３個の複素原子を有
する５乃至６員の芳香族複素環基を意味し、具体的には
オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ト
リアジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミ
ジニル基、ピリジル基等である。
【００６９】窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる複素原子を１乃至３個有する置換されていてもよい
５乃至６員のヘテロアリール基における「置換されてい
てもよい」とは、同一又は異なっていてもよい１乃至３
個の置換基、例えば前述の置換されていてもよいＣ1-4
アルキル基；前述の置換されていてもよいＣ1-4アルコ
キシ基；前述のＣ1-4アルキルチオ基；前述のＣ1-4アル
キルスルフィニル基；前述のＣ1-4アルキルスルホニル
基；アミノスルホニル基；前述のハロゲン原子；ニトロ
基；シアノ基；カルボキシル基；前述のＣ2-5アルコキ
シカルボニル基；−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上
記請求項２で定義されている通りである）で示されるア
ミノ基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3、Ｒ4
及びＲ5は上記請求項２で定義されている通りである）
で示されるウレイド基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6（ここで、
Ｒ5及びＲ6は上記請求項２で定義されている通りであ
る）で示されるアシルアミノ基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここ
で、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義されている通りで
ある）で示されるカルバモイル基等で置換されていても
よいことを意味し、好ましくは１乃至２個の置換基で置
換されていてもよいことを意味する。
れる複素原子を１乃至３個有する置換されていてもよい
５乃至６員のヘテロアリール基における「置換されてい
てもよい」とは、同一又は異なっていてもよい１乃至３
個の置換基、例えば前述の置換されていてもよいＣ1-4
アルキル基；前述の置換されていてもよいＣ1-4アルコ
キシ基；前述のＣ1-4アルキルチオ基；前述のＣ1-4アル
キルスルフィニル基；前述のＣ1-4アルキルスルホニル
基；アミノスルホニル基；前述のハロゲン原子；ニトロ
基；シアノ基；カルボキシル基；前述のＣ2-5アルコキ
シカルボニル基；−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上
記請求項２で定義されている通りである）で示されるア
ミノ基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3、Ｒ4
及びＲ5は上記請求項２で定義されている通りである）
で示されるウレイド基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6（ここで、
Ｒ5及びＲ6は上記請求項２で定義されている通りであ
る）で示されるアシルアミノ基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここ
で、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義されている通りで
ある）で示されるカルバモイル基等で置換されていても
よいことを意味し、好ましくは１乃至２個の置換基で置
換されていてもよいことを意味する。
【００７０】「Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と一緒に
なって、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる複素原子を含んでいてもよい５乃至６員の複素環
基」とは、Ｒ3及びＲ4とそれらが結合する窒素原子とが
一緒になり、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
選ばれる複素原子を１乃至３個有していてもよい５乃至
６員の芳香族又は非芳香族の複素環基を意味し、具体的
にはトリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、
ピロリル基等の芳香族複素環基、又はピロリジニル基、
モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリ
ニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラ
ゾリジニル基、ピラゾリニル基等の非芳香族複素環基等
である。好ましくは、ピロリジニル基、モルホリノ基で
ある。以下、より具体的に述べるが、必ずしも下記に限
定されるものではない。
なって、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる複素原子を含んでいてもよい５乃至６員の複素環
基」とは、Ｒ3及びＲ4とそれらが結合する窒素原子とが
一緒になり、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
選ばれる複素原子を１乃至３個有していてもよい５乃至
６員の芳香族又は非芳香族の複素環基を意味し、具体的
にはトリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、
ピロリル基等の芳香族複素環基、又はピロリジニル基、
モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリ
ニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラ
ゾリジニル基、ピラゾリニル基等の非芳香族複素環基等
である。好ましくは、ピロリジニル基、モルホリノ基で
ある。以下、より具体的に述べるが、必ずしも下記に限
定されるものではない。
【００７１】Ｒ又はＲ1における置換されていてもよい
アリール基の「アリール基」としては、好ましくはフェ
ニル基である。
アリール基の「アリール基」としては、好ましくはフェ
ニル基である。
【００７２】Ｒ又はＲ1における置換されていてもよい
アリール基の「置換されていてもよい」としては、好ま
しくは１乃至３個の置換基で置換されていてもよいこと
を意味し、特に好ましくは１乃至２個の置換基で置換さ
れていてもよいことを意味する。
アリール基の「置換されていてもよい」としては、好ま
しくは１乃至３個の置換基で置換されていてもよいこと
を意味し、特に好ましくは１乃至２個の置換基で置換さ
れていてもよいことを意味する。
【００７３】Ｒ又はＲ1における置換されていてもよい
アリール基の「置換基」としては、好ましくは前述の置
換されていてもよいＣ1-4アルキル基；前述の置換され
ていてもよいＣ1-4アルコキシ基；前述のＣ1-4アルキル
チオ基；前述のＣ1-4アルキルスルフィニル基；前述の
Ｃ1-4アルキルスルホニル基；アルキルスルホニル基；
前述のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ
ル基；前述のＣ2-5アルコキシカルボニル基；−ＮＲ3Ｒ
4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義されてい
る通りである）で示されるアミノ基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ
ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記請求項２で
定義されている通りである）で示されるウレイド基；−
Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は上記請求項２
で定義されている通りである）で示されるアシルアミノ
基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ 3及びＲ4は上記請求項
２で定義されている通りである）で示されるカルバモイ
ル基であり、特に好ましくはＣ1-4アルコキシ基；ハロ
ゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ
2-5アルコキシカルボニル基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4である。
より具体的には、メトキシ基、フッ素原子、臭素原子、
ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、メチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジニルカルボニル
基、モルホリノカルボニル基である。
アリール基の「置換基」としては、好ましくは前述の置
換されていてもよいＣ1-4アルキル基；前述の置換され
ていてもよいＣ1-4アルコキシ基；前述のＣ1-4アルキル
チオ基；前述のＣ1-4アルキルスルフィニル基；前述の
Ｃ1-4アルキルスルホニル基；アルキルスルホニル基；
前述のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ
ル基；前述のＣ2-5アルコキシカルボニル基；−ＮＲ3Ｒ
4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義されてい
る通りである）で示されるアミノ基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ
ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記請求項２で
定義されている通りである）で示されるウレイド基；−
Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は上記請求項２
で定義されている通りである）で示されるアシルアミノ
基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ 3及びＲ4は上記請求項
２で定義されている通りである）で示されるカルバモイ
ル基であり、特に好ましくはＣ1-4アルコキシ基；ハロ
ゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ
2-5アルコキシカルボニル基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4である。
より具体的には、メトキシ基、フッ素原子、臭素原子、
ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、メチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジニルカルボニル
基、モルホリノカルボニル基である。
【００７４】Ｒ又はＲ1における「置換されていてもよ
いアリール基」としては、好ましくはフェニル基、２−
ナフチル基、４−ビフェニル基、２−メトキシフェニル
基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル
基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、
４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、３−カ
ルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−
エトキシカルボニルフェニル基、２，４−ジメトキシフ
ェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３−カルボ
キシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキ
シ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシ
−３−（メチルカルバモイル）フェニル基、３−（ジメ
チルカルバモイル）−４−メトキシフェニル基、４−メ
トキシ−３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル
基、４−メトキシ−３−（モルホリノカルボニル）フェ
ニル基であり、特に好ましくはフェニル基、４−カルボ
キシフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ルフェニル基である。
いアリール基」としては、好ましくはフェニル基、２−
ナフチル基、４−ビフェニル基、２−メトキシフェニル
基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル
基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、
４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、３−カ
ルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−
エトキシカルボニルフェニル基、２，４−ジメトキシフ
ェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３−カルボ
キシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキ
シ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシ
−３−（メチルカルバモイル）フェニル基、３−（ジメ
チルカルバモイル）−４−メトキシフェニル基、４−メ
トキシ−３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル
基、４−メトキシ−３−（モルホリノカルボニル）フェ
ニル基であり、特に好ましくはフェニル基、４−カルボ
キシフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ルフェニル基である。
【００７５】Ｒが置換されていてもよいアリール基であ
る場合の「置換されていてもよいアリール基」として
は、好ましくはフェニル基、２−ナフチル基、４−ビフ
ェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェ
ニル基、４−メトキシフェニル基、４−ブロモフェニル
基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、３
−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、
４−エトキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシ−
４−メトキシフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシ
カルボニル基であり、特に好ましくはフェニル基、４−
カルボキシフェニル基である。
る場合の「置換されていてもよいアリール基」として
は、好ましくはフェニル基、２−ナフチル基、４−ビフ
ェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェ
ニル基、４−メトキシフェニル基、４−ブロモフェニル
基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、３
−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、
４−エトキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシ−
４−メトキシフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシ
カルボニル基であり、特に好ましくはフェニル基、４−
カルボキシフェニル基である。
【００７６】Ｒ1が置換されていてもよいアリール基で
ある場合の「置換されていてもよいアリール基」として
は、好ましくはフェニル基、４−メトキシフェニル基、
４−フルオロフェニル基、４−カルボキシフェニル基、
４−エトキシカルボニルフェニル基、２，４−ジメトキ
シフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３−カ
ルボキシ−４−メトキシフェニル基、４−メトキシ−３
−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシ−３−
（メチルカルバモイル）フェニル基、３−（ジメチルカ
ルバモイル）−４−メトキシフェニル基、４−メトキシ
−３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル基、４
−メトキシ−３−（モルホリノカルボニル）フェニル基
であり、特に好ましくは４−メトキシ−３−メトキシカ
ルボニルフェニル基である。
ある場合の「置換されていてもよいアリール基」として
は、好ましくはフェニル基、４−メトキシフェニル基、
４−フルオロフェニル基、４−カルボキシフェニル基、
４−エトキシカルボニルフェニル基、２，４−ジメトキ
シフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３−カ
ルボキシ−４−メトキシフェニル基、４−メトキシ−３
−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシ−３−
（メチルカルバモイル）フェニル基、３−（ジメチルカ
ルバモイル）−４−メトキシフェニル基、４−メトキシ
−３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル基、４
−メトキシ−３−（モルホリノカルボニル）フェニル基
であり、特に好ましくは４−メトキシ−３−メトキシカ
ルボニルフェニル基である。
【００７７】Ｒ又はＲ1における窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれる複素原子を１乃至３個有する置
換されていてもよい５乃至６員のヘテロアリール基の
「ヘテロアリール基」としては、好ましくはオキサゾリ
ル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基であ
り、特に好ましくはオキサゾリル基、チアゾリル基であ
る。
び硫黄原子から選ばれる複素原子を１乃至３個有する置
換されていてもよい５乃至６員のヘテロアリール基の
「ヘテロアリール基」としては、好ましくはオキサゾリ
ル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基であ
り、特に好ましくはオキサゾリル基、チアゾリル基であ
る。
【００７８】Ｒ又はＲ1における窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれる複素原子を１乃至３個有する置
換されていてもよい５乃至６員のヘテロアリール基の
「置換されていてもよい」としては、好ましくは１乃至
３個の置換基で置換されていてもよいことを意味し、特
に好ましくは１乃至２個の置換基で置換されていてもよ
いことを意味する。
び硫黄原子から選ばれる複素原子を１乃至３個有する置
換されていてもよい５乃至６員のヘテロアリール基の
「置換されていてもよい」としては、好ましくは１乃至
３個の置換基で置換されていてもよいことを意味し、特
に好ましくは１乃至２個の置換基で置換されていてもよ
いことを意味する。
【００７９】Ｒ又はＲ1における窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれる複素原子を１乃至３個有する置
換されていてもよい５乃至６員のヘテロアリール基の
「置換基」としては、好ましくは前述の置換されていて
もよいＣ1-4アルキル基；前述の置換されていてもよい
Ｃ1-4アルコキシ基；前述のＣ1-4アルキルチオ基；前述
のＣ1-4アルキルスルフィニル基；前述のＣ1-4アルキル
スルホニル基；アルキルスルホニル基；前述のハロゲン
原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；前述のＣ
2-5アルコキシカルボニル基；−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3
及びＲ4は上記請求項２で定義されている通りである）
で示されるアミノ基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここ
で、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記請求項２で定義されている
通りである）で示されるウレイド基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ
Ｒ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は上記請求項２で定義されて
いる通りである）で示されるアシルアミノ基；−ＣＯＮ
Ｒ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義され
ている通りである）で示されるカルバモイル基であり、
特に好ましくはＣ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニ
トロ基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシ
カルボニル基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4である。より具体的に
は、メトキシ基、フッ素原子、臭素原子、ニトロ基、シ
アノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカ
ルバモイル基、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノ
カルボニル基である。
び硫黄原子から選ばれる複素原子を１乃至３個有する置
換されていてもよい５乃至６員のヘテロアリール基の
「置換基」としては、好ましくは前述の置換されていて
もよいＣ1-4アルキル基；前述の置換されていてもよい
Ｃ1-4アルコキシ基；前述のＣ1-4アルキルチオ基；前述
のＣ1-4アルキルスルフィニル基；前述のＣ1-4アルキル
スルホニル基；アルキルスルホニル基；前述のハロゲン
原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；前述のＣ
2-5アルコキシカルボニル基；−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3
及びＲ4は上記請求項２で定義されている通りである）
で示されるアミノ基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここ
で、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記請求項２で定義されている
通りである）で示されるウレイド基；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ
Ｒ6（ここで、Ｒ5及びＲ6は上記請求項２で定義されて
いる通りである）で示されるアシルアミノ基；−ＣＯＮ
Ｒ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義され
ている通りである）で示されるカルバモイル基であり、
特に好ましくはＣ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニ
トロ基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシ
カルボニル基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4である。より具体的に
は、メトキシ基、フッ素原子、臭素原子、ニトロ基、シ
アノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカ
ルバモイル基、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノ
カルボニル基である。
【００８０】Ｘにおける「ハロゲン原子」としては、好
ましくは臭素原子、塩素原子であり、特に好ましくは臭
素原子である。
ましくは臭素原子、塩素原子であり、特に好ましくは臭
素原子である。
【００８１】Ｒ2における「Ｃ1-4アルキル基」として
は、好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好まし
くはメチル基である。
は、好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好まし
くはメチル基である。
【００８２】Ｒ2としては、特に好ましくは水素原子で
ある。
ある。
【００８３】Ｒ3及びＲ4における「Ｃ1-4アルキル基」
としては、好ましくはメチル基、エチル基であり、特に
好ましくはメチル基である。
としては、好ましくはメチル基、エチル基であり、特に
好ましくはメチル基である。
【００８４】Ｒ3及びＲ4における「Ｒ3及びＲ4が結合す
る窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれる複素原子を含んでいてもよい５
乃至６員の複素環基」としては、好ましくはピロリジニ
ル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジル基で
あり、特に好ましくはピロリジニル基、モルホリノ基で
ある。
る窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれる複素原子を含んでいてもよい５
乃至６員の複素環基」としては、好ましくはピロリジニ
ル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジル基で
あり、特に好ましくはピロリジニル基、モルホリノ基で
ある。
【００８５】Ｒ5における「Ｃ1-4アルキル基」として
は、好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好まし
くはメチル基である。
は、好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好まし
くはメチル基である。
【００８６】Ｒ6における「Ｃ1-4アルキル基」として
は、好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好まし
くはメチル基である。
は、好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好まし
くはメチル基である。
【００８７】Ｒ6における「Ｃ1-4アルコキシ基」として
は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、特に好
ましくはメトキシ基である。
は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基であり、特に好
ましくはメトキシ基である。
【００８８】「医薬上許容し得る塩」とは、前述の一般
式〔Ｉ〕で示される化合物と無毒性の塩を形成するもの
であれば如何なるものであってもよいが、例えば塩酸
塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；硫酸塩；硝酸塩；
リン酸塩；炭酸塩；炭酸水素塩；過塩素酸塩等の無機酸
塩、ギ酸塩；酢酸塩；トリフルオロ酢酸塩；プロピオン
酸塩；シュウ酸塩；グリコール酸塩；コハク酸塩；乳酸
塩；マレイン酸塩；ヒドロキシマレイン酸塩；メチルマ
レイン酸塩；フマール酸塩；アジピン酸塩；酒石酸塩；
リンゴ酸塩；クエン酸塩；安息香酸塩；ケイ皮酸塩；ア
スコルビン酸塩；サリチル酸塩；２−アセトキシ安息香
酸塩；ニコチン酸塩；イソニコチン酸塩等の有機酸塩、
メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；イセチオン
酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸
塩；ナフタレンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、アスパ
ラギン酸塩；グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩、ナト
リウム塩；カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、トリメチルアミン塩；トリエチルアミン塩；ピ
リジン塩；ピコリン塩；ジシクロヘキシルアミン塩；
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基
塩、リジン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩等を挙げる
ことができる。また、場合によっては水和物、又はアル
コール等との溶媒和物であってもよい。
式〔Ｉ〕で示される化合物と無毒性の塩を形成するもの
であれば如何なるものであってもよいが、例えば塩酸
塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；硫酸塩；硝酸塩；
リン酸塩；炭酸塩；炭酸水素塩；過塩素酸塩等の無機酸
塩、ギ酸塩；酢酸塩；トリフルオロ酢酸塩；プロピオン
酸塩；シュウ酸塩；グリコール酸塩；コハク酸塩；乳酸
塩；マレイン酸塩；ヒドロキシマレイン酸塩；メチルマ
レイン酸塩；フマール酸塩；アジピン酸塩；酒石酸塩；
リンゴ酸塩；クエン酸塩；安息香酸塩；ケイ皮酸塩；ア
スコルビン酸塩；サリチル酸塩；２−アセトキシ安息香
酸塩；ニコチン酸塩；イソニコチン酸塩等の有機酸塩、
メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；イセチオン
酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸
塩；ナフタレンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、アスパ
ラギン酸塩；グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩、ナト
リウム塩；カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、トリメチルアミン塩；トリエチルアミン塩；ピ
リジン塩；ピコリン塩；ジシクロヘキシルアミン塩；
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基
塩、リジン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩等を挙げる
ことができる。また、場合によっては水和物、又はアル
コール等との溶媒和物であってもよい。
【００８９】より具体的に述べるならば、前述の一般式
〔Ｉ〕においてＲ1が水素原子の場合、Ｒとしてはフェ
ニル基又は４−カルボキシフェニル基が、Ｘとして臭素
原子が、Ｙとして硫黄原子が最も好ましく、またＲが水
素原子の場合、Ｒ1としては４−メトキシ−３−メトキ
シカルボニルフェニル基が、Ｘとしては臭素原子が、Ｙ
としては硫黄原子が最も好ましい。
〔Ｉ〕においてＲ1が水素原子の場合、Ｒとしてはフェ
ニル基又は４−カルボキシフェニル基が、Ｘとして臭素
原子が、Ｙとして硫黄原子が最も好ましく、またＲが水
素原子の場合、Ｒ1としては４−メトキシ−３−メトキ
シカルボニルフェニル基が、Ｘとしては臭素原子が、Ｙ
としては硫黄原子が最も好ましい。
【００９０】ここで、本発明には前述の一般式〔Ｉ〕で
示される化合物のプロドラッグ化合物及びその代謝物に
ついても包含されるものである。
示される化合物のプロドラッグ化合物及びその代謝物に
ついても包含されるものである。
【００９１】本発明化合物は、ＰＴＰ１Ｂ阻害作用を有
し、インスリンの作用を直接改善し、インスリン感受
性、インスリン抵抗性及び／又は耐糖性を改善する今ま
でにない新しいタイプの糖尿病の予防又は治療薬として
期待される。
し、インスリンの作用を直接改善し、インスリン感受
性、インスリン抵抗性及び／又は耐糖性を改善する今ま
でにない新しいタイプの糖尿病の予防又は治療薬として
期待される。
【００９２】前述の一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合
物又はその医薬上許容し得る塩を医薬製剤として用いる
場合には、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存
剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠
剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には
水、植物油、エタノール又はベンジルアルコールのよう
なアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
トリアゼテートゼラチン、ラクトース、デンプン等のよ
うな炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラ
ノリン、ワセリン等と混合してい錠剤、丸剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、エアソール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、
シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与する
ことができる。又本発明化合物は、人用医薬としての使
用は勿論、動物用医薬としても使用可能である。
物又はその医薬上許容し得る塩を医薬製剤として用いる
場合には、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存
剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠
剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には
水、植物油、エタノール又はベンジルアルコールのよう
なアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
トリアゼテートゼラチン、ラクトース、デンプン等のよ
うな炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラ
ノリン、ワセリン等と混合してい錠剤、丸剤、散剤、顆
粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、エアソール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、
シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与する
ことができる。又本発明化合物は、人用医薬としての使
用は勿論、動物用医薬としても使用可能である。
【００９３】投与量は、疾患の種類及び程度、投与する
化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によ
り変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人１日当た
り前述の一般式〔Ｉ〕で表される化合物を１〜１０００
ｍｇ、特に５０ｍｇ〜８００ｍｇを投与するのが好まし
い。
化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によ
り変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人１日当た
り前述の一般式〔Ｉ〕で表される化合物を１〜１０００
ｍｇ、特に５０ｍｇ〜８００ｍｇを投与するのが好まし
い。
【００９４】次に、前述の一般式〔Ｉ〕で表される本発
明化合物の製造方法について具体的に述べるが、本発明
化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない
ことは勿論である。
明化合物の製造方法について具体的に述べるが、本発明
化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない
ことは勿論である。
【００９５】
【化３】
【００９６】なお、上記式中のＲ10はアセチル基、プロ
ピオニル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、メチル
基等の水酸基保護基であり、Ｘ1はハロゲン原子であ
り、Ｘは上記で定義されている通りである。 （工程１）化合物〔２〕は、化合物〔１〕を溶媒中、冷
却下乃至加温下でハロゲン化剤と反応させることにより
合成することができる。好ましいハロゲン化剤として
は、臭素、塩素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化スル
フリル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ｔｅｒｔ−ブトキ
シクロライド等が挙げられる。好ましい溶媒としては、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；
メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチ
ルホルムアミド等の極性溶媒；ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン等の炭
化水素系溶媒；酢酸等の有機溶媒又は水が挙げられ、ま
たこれらの混合溶媒であってもよい。
ピオニル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、メチル
基等の水酸基保護基であり、Ｘ1はハロゲン原子であ
り、Ｘは上記で定義されている通りである。 （工程１）化合物〔２〕は、化合物〔１〕を溶媒中、冷
却下乃至加温下でハロゲン化剤と反応させることにより
合成することができる。好ましいハロゲン化剤として
は、臭素、塩素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化スル
フリル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ｔｅｒｔ−ブトキ
シクロライド等が挙げられる。好ましい溶媒としては、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；
メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチ
ルホルムアミド等の極性溶媒；ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン等の炭
化水素系溶媒；酢酸等の有機溶媒又は水が挙げられ、ま
たこれらの混合溶媒であってもよい。
【００９７】（工程２）化合物〔３〕は、化合物〔２〕
を塩基存在下、無水酢酸、無水プロピオン酸、ベンジル
クロライド、ベンジルブロマイド、トリメチルシリルク
ロライド、ヨウ化メチル等と、又は酸存在下、無水酢
酸、無水プロピオン酸等と、溶媒中又は無溶媒中、冷却
下乃至加温下で反応させることにより合成することがで
きる。好ましい塩基としては、ピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン等
の有機塩基が挙げられる。好ましい溶媒としては、ジク
ロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピル
エーテル、ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸
等の有機溶媒又は水が挙げられ、またこれらの混合溶媒
であってもよい。
を塩基存在下、無水酢酸、無水プロピオン酸、ベンジル
クロライド、ベンジルブロマイド、トリメチルシリルク
ロライド、ヨウ化メチル等と、又は酸存在下、無水酢
酸、無水プロピオン酸等と、溶媒中又は無溶媒中、冷却
下乃至加温下で反応させることにより合成することがで
きる。好ましい塩基としては、ピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン等
の有機塩基が挙げられる。好ましい溶媒としては、ジク
ロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピル
エーテル、ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸
等の有機溶媒又は水が挙げられ、またこれらの混合溶媒
であってもよい。
【００９８】（工程３）化合物〔４〕は、化合物〔３〕
を溶媒中、冷却下乃至加温下で酸ハライド化剤と反応さ
せることにより合成することができる。好ましい酸ハラ
イド化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、三
塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられ
る。好ましい溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメ
タン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド等の極
性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒等の有機溶媒が挙
げられ、またこれらの混合溶媒であってもよい。このよ
うにして得られた化合物〔４〕を、下記に示す方法に従
って反応させることにより一般式〔Ｉ〕で表される化合
物を合成することができる。
を溶媒中、冷却下乃至加温下で酸ハライド化剤と反応さ
せることにより合成することができる。好ましい酸ハラ
イド化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、三
塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられ
る。好ましい溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメ
タン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド等の極
性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒等の有機溶媒が挙
げられ、またこれらの混合溶媒であってもよい。このよ
うにして得られた化合物〔４〕を、下記に示す方法に従
って反応させることにより一般式〔Ｉ〕で表される化合
物を合成することができる。
【００９９】
【化４】
【０１００】なお、上記式中のＲ、Ｒ2、Ｒ10、Ｘ、Ｘ1
及びＹは上記で定義されている通りである。 （工程４）化合物〔６〕は、化合物〔４〕と化合物
〔５〕とを塩基存在下、溶媒中又は無溶媒中、冷却下乃
至加温下で反応させることにより合成することができ
る。好ましい塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましい溶
媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル等のエ
ーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等の極性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチ
ル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン系溶媒等の有機溶媒又は水が挙げられ、ま
たこれらの混合溶媒で合ってもよい。
及びＹは上記で定義されている通りである。 （工程４）化合物〔６〕は、化合物〔４〕と化合物
〔５〕とを塩基存在下、溶媒中又は無溶媒中、冷却下乃
至加温下で反応させることにより合成することができ
る。好ましい塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましい溶
媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル等のエ
ーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等の極性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチ
ル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン系溶媒等の有機溶媒又は水が挙げられ、ま
たこれらの混合溶媒で合ってもよい。
【０１０１】（工程５）本工程はＹが硫黄原子である場
合のチアゾール環を形成する工程であり、即ち化合物
〔７〕は、化合物〔６〕を溶媒中、冷却下乃至加温下で
チオカルボニル化剤と反応させることにより合成するこ
とができる。好ましいチオカルボニル化剤としては、五
硫化二リン、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）
−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−
ジスルフィド、２，４−ジメチル−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド等が挙
げられる。好ましい溶媒としては、クロロホルム、ジク
ロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシ
レン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の極性溶媒
等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶媒であっ
てもよい。
合のチアゾール環を形成する工程であり、即ち化合物
〔７〕は、化合物〔６〕を溶媒中、冷却下乃至加温下で
チオカルボニル化剤と反応させることにより合成するこ
とができる。好ましいチオカルボニル化剤としては、五
硫化二リン、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）
−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−
ジスルフィド、２，４−ジメチル−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド等が挙
げられる。好ましい溶媒としては、クロロホルム、ジク
ロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシ
レン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の極性溶媒
等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶媒であっ
てもよい。
【０１０２】（工程６）本工程はＹが酸素原子である場
合のオキサゾール環を形成する工程であり、即ち化合物
〔８〕は、化合物〔６〕を脱水化剤存在下、溶媒中又は
無溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合
成することができる。好ましい脱水化剤としては、三塩
化ホスホリル、塩化チオニル、五酸化二リン等が挙げら
れる。好ましい溶媒としては、クロロホルム等のハロゲ
ン系溶媒；トルエンなどの炭化水素系溶媒が挙げられ、
またこれらの混合溶媒であってもよい。
合のオキサゾール環を形成する工程であり、即ち化合物
〔８〕は、化合物〔６〕を脱水化剤存在下、溶媒中又は
無溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合
成することができる。好ましい脱水化剤としては、三塩
化ホスホリル、塩化チオニル、五酸化二リン等が挙げら
れる。好ましい溶媒としては、クロロホルム等のハロゲ
ン系溶媒；トルエンなどの炭化水素系溶媒が挙げられ、
またこれらの混合溶媒であってもよい。
【０１０３】（工程７）本工程はＹが−ＮＲ2−（ここ
で、Ｒ2は上記請求項１で定義されている通りである）
である場合のイミダゾール環を形成する工程であり、即
ち化合物
で、Ｒ2は上記請求項１で定義されている通りである）
である場合のイミダゾール環を形成する工程であり、即
ち化合物
〔９〕は、化合物〔６〕と対応する化合物Ｒ2
ＮＨ2とを溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させること
により合成することができる。好ましい溶媒としては、
酢酸等である。
ＮＨ2とを溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させること
により合成することができる。好ましい溶媒としては、
酢酸等である。
【０１０４】（工程８）この工程は、上記工程２におい
て導入された水酸基保護基又は／及び予め保護されたカ
ルボキシル基の保護基を脱離するための工程であり、通
常用いられる方法であれば特に限定されないが、例えば
化合物〔Ｉ−１〕は、上記工程５、工程６又は工程７で
得られた化合物〔７〕、化合物〔８〕又は化合物
て導入された水酸基保護基又は／及び予め保護されたカ
ルボキシル基の保護基を脱離するための工程であり、通
常用いられる方法であれば特に限定されないが、例えば
化合物〔Ｉ−１〕は、上記工程５、工程６又は工程７で
得られた化合物〔７〕、化合物〔８〕又は化合物
〔９〕
を塩基存在下又は酸存在下、溶媒中、冷却下乃至加温下
で反応させることにより合成することができる。好まし
い塩基としては、アンモニア等の有機塩基；水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ま
しい酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられ
る。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒；酢酸等の有機溶媒又は水が挙げられ、またこれ
らの混合溶媒であってもよい。なお、上記工程１乃至工
程８は、前述の一般式〔Ｉ〕におけるＲ1が水素原子で
ある場合に特に有効である。ここで、化合物〔６〕は下
記に示す方法によっても合成することができる。
を塩基存在下又は酸存在下、溶媒中、冷却下乃至加温下
で反応させることにより合成することができる。好まし
い塩基としては、アンモニア等の有機塩基；水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ま
しい酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられ
る。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒；酢酸等の有機溶媒又は水が挙げられ、またこれ
らの混合溶媒であってもよい。なお、上記工程１乃至工
程８は、前述の一般式〔Ｉ〕におけるＲ1が水素原子で
ある場合に特に有効である。ここで、化合物〔６〕は下
記に示す方法によっても合成することができる。
【０１０５】
【化５】
【０１０６】なお、上記式中のＲ、Ｒ10及びＸは上記で
定義されている通りである。 （工程４’）化合物〔６〕は、化合物〔３〕と化合物
〔５〕とを縮合剤にて、必要に応じて活性化剤存在下、
溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成
することができる。好ましい縮合剤としては、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェ
ニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が
挙げられる。好ましい活性化剤としては、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン
酸イミド等が挙げられる。好ましい溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒；クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水
素系溶媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶
媒であってもよい。また、上記のようにして合成された
化合物〔４〕を、下記に示す方法に従って反応させるこ
とによっても一般式〔Ｉ〕で表される化合物を合成する
ことができる。
定義されている通りである。 （工程４’）化合物〔６〕は、化合物〔３〕と化合物
〔５〕とを縮合剤にて、必要に応じて活性化剤存在下、
溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成
することができる。好ましい縮合剤としては、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェ
ニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が
挙げられる。好ましい活性化剤としては、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン
酸イミド等が挙げられる。好ましい溶媒としては、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒；クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水
素系溶媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶
媒であってもよい。また、上記のようにして合成された
化合物〔４〕を、下記に示す方法に従って反応させるこ
とによっても一般式〔Ｉ〕で表される化合物を合成する
ことができる。
【０１０７】
【化６】
【０１０８】なお、上記式中のＹ’は硫黄原子、酸素原
子であり、Ｒ1、Ｒ10、Ｘ及びＸ1は上記で定義されてい
る通りである。 （工程９）化合物〔１０〕は、化合物〔４〕とアンモニ
アとを溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることによ
り合成することができる。好ましい溶媒としては、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；トルエ
ン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒等の有機溶媒
又は水が挙げられ、またこれらの混合溶媒であってもよ
い。
子であり、Ｒ1、Ｒ10、Ｘ及びＸ1は上記で定義されてい
る通りである。 （工程９）化合物〔１０〕は、化合物〔４〕とアンモニ
アとを溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることによ
り合成することができる。好ましい溶媒としては、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；トルエ
ン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒等の有機溶媒
又は水が挙げられ、またこれらの混合溶媒であってもよ
い。
【０１０９】（工程１０）本工程はＹが硫黄原子である
場合のチアゾール環を形成する工程であり、即ち化合物
〔１１〕は、化合物〔１０〕を溶媒中、冷却下乃至加温
下でチオカルボニル化剤と反応させることにより合成す
ることができる。好ましいチオカルボニル化剤として
は、五硫化リン、２，４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，
４−ジスルフィド、２，４−ジメチル−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド等が
挙げられる。好ましい溶媒としては、クロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の極性
溶媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶媒で
あってもよい。
場合のチアゾール環を形成する工程であり、即ち化合物
〔１１〕は、化合物〔１０〕を溶媒中、冷却下乃至加温
下でチオカルボニル化剤と反応させることにより合成す
ることができる。好ましいチオカルボニル化剤として
は、五硫化リン、２，４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，
４−ジスルフィド、２，４−ジメチル−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド等が
挙げられる。好ましい溶媒としては、クロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の極性
溶媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶媒で
あってもよい。
【０１１０】（工程１１）化合物〔１３〕は、化合物
〔１１〕と化合物〔１２〕とを塩基存在下又は非存在
下、溶媒中又は無溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させ
ることにより合成することができる。好ましい塩基とし
ては、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基が挙げられる。好ましい溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコ
ール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル等のエ
ーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等の極性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチ
ル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン系溶媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれ
らの混合溶媒で合ってもよい。
〔１１〕と化合物〔１２〕とを塩基存在下又は非存在
下、溶媒中又は無溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させ
ることにより合成することができる。好ましい塩基とし
ては、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基が挙げられる。好ましい溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコ
ール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル等のエ
ーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等の極性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチ
ル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン系溶媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれ
らの混合溶媒で合ってもよい。
【０１１１】（工程１２）本工程はＹが酸素原子である
場合のオキサゾール環を形成する工程であり、即ち化合
物〔１４〕は、化合物〔１０〕と化合物〔１２〕とを塩
基存在下又は非存在下、溶媒中、冷却下乃至加温下で反
応させることにより合成することができる。好ましい塩
基としては、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン
等の有機塩基が挙げられる。好ましい溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のア
ルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル等
のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の極性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸
エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメ
タン等のハロゲン系溶媒等の有機溶媒が挙げられ、また
これらの混合溶媒で合ってもよい。
場合のオキサゾール環を形成する工程であり、即ち化合
物〔１４〕は、化合物〔１０〕と化合物〔１２〕とを塩
基存在下又は非存在下、溶媒中、冷却下乃至加温下で反
応させることにより合成することができる。好ましい塩
基としては、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン
等の有機塩基が挙げられる。好ましい溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のア
ルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル等
のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の極性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸
エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメ
タン等のハロゲン系溶媒等の有機溶媒が挙げられ、また
これらの混合溶媒で合ってもよい。
【０１１２】（工程１３）この工程は、上記工程２にお
いて導入された水酸基保護基又は／及び予め保護された
カルボキシル基の保護基を脱離するための工程であり、
通常用いられる方法であれば特に限定されないが、例え
ば化合物〔Ｉ−２〕は、上記工程１１又は工程１２で得
られた化合物〔１３〕又は化合物〔１４〕を塩基存在下
又は酸存在下、溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させる
ことにより合成することができる。好ましい塩基として
は、アンモニア等の有機塩基；水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましい酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられる。好ましい
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸
等の有機溶媒又は水が挙げられ、またこれらの混合溶媒
であってもよい。なお、上記工程９乃至工程１３は、前
述の一般式〔Ｉ〕におけるＲが水素原子である場合に特
に有効である。ここで、Ｒ2がＣ1-4アルキル基である前
述の一般式〔Ｉ〕で表される化合物の場合には、予めＲ
2が水素原子である化合物〔９’〕を工程７により合成
後、例えば下記工程１４に従って化合物
いて導入された水酸基保護基又は／及び予め保護された
カルボキシル基の保護基を脱離するための工程であり、
通常用いられる方法であれば特に限定されないが、例え
ば化合物〔Ｉ−２〕は、上記工程１１又は工程１２で得
られた化合物〔１３〕又は化合物〔１４〕を塩基存在下
又は酸存在下、溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させる
ことにより合成することができる。好ましい塩基として
は、アンモニア等の有機塩基；水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましい酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられる。好ましい
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸
等の有機溶媒又は水が挙げられ、またこれらの混合溶媒
であってもよい。なお、上記工程９乃至工程１３は、前
述の一般式〔Ｉ〕におけるＲが水素原子である場合に特
に有効である。ここで、Ｒ2がＣ1-4アルキル基である前
述の一般式〔Ｉ〕で表される化合物の場合には、予めＲ
2が水素原子である化合物〔９’〕を工程７により合成
後、例えば下記工程１４に従って化合物
〔９〕を合成す
ることもできる。
ることもできる。
【０１１３】
【化７】
【０１１４】なお、上記式中のＲ、Ｒ2、Ｒ10及びＸは
上記で定義されている通りである。 （工程１４）化合物
上記で定義されている通りである。 （工程１４）化合物
〔９〕は、化合物〔９’〕と化合物
Ｒ2−Ｘ1（ここで、Ｒ2及びＸ1は上記で定義されている
通りである）とを塩基存在下、溶媒中、冷却下乃至加温
下で反応させることにより合成することができる。好ま
しい塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基が挙げられる。好ましい溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エ
ーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；
トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル等のエステル
系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系
溶媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶媒で
あってもよい。なお、この工程においてはＲ1が水素原
子である化合物とＲが水素原子である化合物との混合物
が得られる場合があり、その場合は通常の単離方法に従
って、それぞれを単離することができる。
Ｒ2−Ｘ1（ここで、Ｒ2及びＸ1は上記で定義されている
通りである）とを塩基存在下、溶媒中、冷却下乃至加温
下で反応させることにより合成することができる。好ま
しい塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基が挙げられる。好ましい溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エ
ーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；
トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル等のエステル
系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系
溶媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶媒で
あってもよい。なお、この工程においてはＲ1が水素原
子である化合物とＲが水素原子である化合物との混合物
が得られる場合があり、その場合は通常の単離方法に従
って、それぞれを単離することができる。
【０１１５】更に、前述の一般式〔Ｉ〕におけるＲ又は
Ｒ1の一方が、少なくとも一つの−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここ
で、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義されている通りで
ある）を有するアリール基である場合は、対応するカル
ボキシル基を有する一般式〔Ｉ〕の化合物を合成後、下
記の工程１５乃至工程１６を行うことにより合成するこ
とができる。
Ｒ1の一方が、少なくとも一つの−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここ
で、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義されている通りで
ある）を有するアリール基である場合は、対応するカル
ボキシル基を有する一般式〔Ｉ〕の化合物を合成後、下
記の工程１５乃至工程１６を行うことにより合成するこ
とができる。
【０１１６】
【化８】
【０１１７】なお、上記式中のＲ’又はＲ1’の一方は
水素原子であり、他方は少なくとも一つのカルボキシル
基を有するアリール基であり、Ｒ’’又はＲ1’’の一
方は水素原子であり、他方は少なくとも一つの−ＣＯＮ
Ｒ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義され
ている通りである）であり、Ｘ、Ｙ及びＲ10は上記で定
義されている通りである。 （工程１５）化合物〔１５〕は、化合物〔Ｉ’〕を塩基
存在下、無水酢酸、無水プロピオン酸、ベンジルクロラ
イド、ベンジルブロマイド、トリメチルシリルクロライ
ド、ヨウ化メチル等と、又は酸存在下、無水酢酸、無水
プロピオン酸等と、溶媒中又は無溶媒中、冷却下乃至加
温下で反応させることにより合成することができる。好
ましい塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン等の有機塩基
が挙げられる。好ましい溶媒としては、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トル
エン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、
ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸等の有機溶
媒又は水が挙げられ、またこれらの混合溶媒であっても
よい。
水素原子であり、他方は少なくとも一つのカルボキシル
基を有するアリール基であり、Ｒ’’又はＲ1’’の一
方は水素原子であり、他方は少なくとも一つの−ＣＯＮ
Ｒ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記請求項２で定義され
ている通りである）であり、Ｘ、Ｙ及びＲ10は上記で定
義されている通りである。 （工程１５）化合物〔１５〕は、化合物〔Ｉ’〕を塩基
存在下、無水酢酸、無水プロピオン酸、ベンジルクロラ
イド、ベンジルブロマイド、トリメチルシリルクロライ
ド、ヨウ化メチル等と、又は酸存在下、無水酢酸、無水
プロピオン酸等と、溶媒中又は無溶媒中、冷却下乃至加
温下で反応させることにより合成することができる。好
ましい塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン等の有機塩基
が挙げられる。好ましい溶媒としては、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トル
エン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、
ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸等の有機溶
媒又は水が挙げられ、またこれらの混合溶媒であっても
よい。
【０１１８】（工程１６）化合物〔Ｉ’’〕は、化合物
〔１５〕と化合物ＮＨＲ3Ｒ4とを縮合剤にて、必要に応
じて活性化剤存在下、溶媒中、冷却下乃至加温下で反応
させることにより合成することができる。好ましい縮合
剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニ
ルジイミダゾール等が挙げられる。好ましい活性化剤と
しては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボン酸イミド等が挙げられる。好まし
い溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；クロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶
媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶媒であ
ってもよい。なお、これら上記工程１乃至１６の各工程
において、水酸基保護基等の保護基が最終生成物合成前
に脱離した場合は、例えば上記工程２と同様の反応を行
い、保護基の再導入を行った後、各工程を行ってもよ
い。
〔１５〕と化合物ＮＨＲ3Ｒ4とを縮合剤にて、必要に応
じて活性化剤存在下、溶媒中、冷却下乃至加温下で反応
させることにより合成することができる。好ましい縮合
剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニ
ルジイミダゾール等が挙げられる。好ましい活性化剤と
しては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボン酸イミド等が挙げられる。好まし
い溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；クロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶
媒等の有機溶媒が挙げられ、またこれらの混合溶媒であ
ってもよい。なお、これら上記工程１乃至１６の各工程
において、水酸基保護基等の保護基が最終生成物合成前
に脱離した場合は、例えば上記工程２と同様の反応を行
い、保護基の再導入を行った後、各工程を行ってもよ
い。
【０１１９】このようにして得られた前述の一般式
〔Ｉ〕で表される化合物は、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶又はクロマ
トグラフィー等により、単離精製することができる。
〔Ｉ〕で表される化合物は、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶又はクロマ
トグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１２０】本発明の化合物には、前述の一般式〔Ｉ〕
で表される化合物のプロドラッグ化合物、又は水和物若
しくは薬学的に許容される有機溶媒との溶媒和物も本発
明に含まれる。
で表される化合物のプロドラッグ化合物、又は水和物若
しくは薬学的に許容される有機溶媒との溶媒和物も本発
明に含まれる。
【０１２１】次に製造例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定さ
れるものではない。
発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定さ
れるものではない。
【０１２２】製造例１ ４−（２−ブロモアセチル）安息香酸エチルの合成
【０１２３】
【化９】
【０１２４】４−アセチル安息香酸エチル（６．０ｇ）
の酢酸（３０ｍｌ）溶液に、２５％の臭化水素−酢酸溶
液（１０μｌ）を加え、室温中、３０分間攪拌した。こ
の溶液に臭素（１．６９ｍｌ）を、室温中、四回に分け
て滴下し、３０分間攪拌した。攪拌後、水（３０ｍｌ）
を加え、更に１時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、
水（３０ｍｌ）及びヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄後、減
圧乾燥することにより白灰色粉末の表題化合物（７．３
ｇ、収率８６％）を得た。
の酢酸（３０ｍｌ）溶液に、２５％の臭化水素−酢酸溶
液（１０μｌ）を加え、室温中、３０分間攪拌した。こ
の溶液に臭素（１．６９ｍｌ）を、室温中、四回に分け
て滴下し、３０分間攪拌した。攪拌後、水（３０ｍｌ）
を加え、更に１時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、
水（３０ｍｌ）及びヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄後、減
圧乾燥することにより白灰色粉末の表題化合物（７．３
ｇ、収率８６％）を得た。
【０１２５】製造例２ ４−（２−アミノアセチル）安息香酸エチル・塩酸塩の
合成
合成
【０１２６】
【化１０】
【０１２７】アルゴン雰囲気下、前述の製造例１で得ら
れた化合物（７．０ｇ）及びナトリウム ジホルミルア
ミド（２．９５ｇ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）溶液
を、室温中、終夜攪拌した。攪拌後、この溶液を７０℃
に昇温し、熱時濾過した。得られた残渣にエタノール
（７７ｍｌ）を加え、濃塩酸（７．７ｍｌ）を滴下した
後、１時間加熱還流した。溶媒を除去し、トルエン（１
０ｍｌ）共沸を二回行った後、酢酸エチル（３５ｍｌ）
を加え、室温中、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、酢酸エチル（１４ｍｌ）で洗浄した後、減圧乾燥す
ることにより白色粉末の表題化合物（３．７ｇ、収率５
９％）を得た。
れた化合物（７．０ｇ）及びナトリウム ジホルミルア
ミド（２．９５ｇ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）溶液
を、室温中、終夜攪拌した。攪拌後、この溶液を７０℃
に昇温し、熱時濾過した。得られた残渣にエタノール
（７７ｍｌ）を加え、濃塩酸（７．７ｍｌ）を滴下した
後、１時間加熱還流した。溶媒を除去し、トルエン（１
０ｍｌ）共沸を二回行った後、酢酸エチル（３５ｍｌ）
を加え、室温中、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、酢酸エチル（１４ｍｌ）で洗浄した後、減圧乾燥す
ることにより白色粉末の表題化合物（３．７ｇ、収率５
９％）を得た。
【０１２８】製造例３ ３−（２−ブロモアセチル）−６−メトキシ安息香酸メ
チルの合成
チルの合成
【０１２９】
【化１１】
【０１３０】１） ３−アセチル−６−メトキシ安息香
酸メチル ３−アセチル−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（６．０
０ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、６
０％ミネラルオイル懸濁の水素化ナトリウム（１．３６
ｇ）を加え、室温中、３０分間攪拌した。攪拌後、この
反応液を氷冷し、ヨウ化メチル（３．８４ｍｌ）を加
え、室温中で更に３日間攪拌した。この反応液に、１Ｎ
塩酸（５ｍｌ）、水（１２０ｍｌ）を加えた後、析出し
た結晶を濾取することにより表題化合物（４．６３ｇ、
収率７２％）を得た。
酸メチル ３−アセチル−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（６．０
０ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、６
０％ミネラルオイル懸濁の水素化ナトリウム（１．３６
ｇ）を加え、室温中、３０分間攪拌した。攪拌後、この
反応液を氷冷し、ヨウ化メチル（３．８４ｍｌ）を加
え、室温中で更に３日間攪拌した。この反応液に、１Ｎ
塩酸（５ｍｌ）、水（１２０ｍｌ）を加えた後、析出し
た結晶を濾取することにより表題化合物（４．６３ｇ、
収率７２％）を得た。
【０１３１】２） ３−（２−ブロモアセチル）−６−
メトキシ安息香酸メチル 上記１）で得られた化合物（２．００ｇ）の酢酸（１０
ｍｌ）溶液に、２５％の臭化水素−酢酸溶液１適を加
え、臭素（０．４９ｍｌ）を滴下した。室温中で１時間
攪拌した後、水を加え、析出した結晶を濾取することに
より表題化合物（２．５４ｇ、収率９２％）を得た。以
上、これら製造例１乃至製造例３で得られた化合物につ
いて、以下の表１に示す。
メトキシ安息香酸メチル 上記１）で得られた化合物（２．００ｇ）の酢酸（１０
ｍｌ）溶液に、２５％の臭化水素−酢酸溶液１適を加
え、臭素（０．４９ｍｌ）を滴下した。室温中で１時間
攪拌した後、水を加え、析出した結晶を濾取することに
より表題化合物（２．５４ｇ、収率９２％）を得た。以
上、これら製造例１乃至製造例３で得られた化合物につ
いて、以下の表１に示す。
【０１３２】
【表１】
【０１３３】実施例１ ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−５−フェニルチアゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：
Ｒ＝フェニル、Ｒ1＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝硫
黄原子） 工程１） ２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ安
息香酸（化合物〔２〕） ３，４−ジヒドロキシ安息香酸（３０ｇ）の酢酸（３０
０ｍｌ）溶液に、臭素（２４．１ｍｌ）を滴下し、５０
℃で２４時間攪拌した。攪拌後、この反応液に、更に臭
素（１２ｍｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌した。反
応液を冷却し、析出した結晶を濾取し、酢酸で洗浄した
後、乾燥することにより表題化合物（１１．１ｇ、収率
１８．３％）を得た。
ル）−５−フェニルチアゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：
Ｒ＝フェニル、Ｒ1＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝硫
黄原子） 工程１） ２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ安
息香酸（化合物〔２〕） ３，４−ジヒドロキシ安息香酸（３０ｇ）の酢酸（３０
０ｍｌ）溶液に、臭素（２４．１ｍｌ）を滴下し、５０
℃で２４時間攪拌した。攪拌後、この反応液に、更に臭
素（１２ｍｌ）を加え、５０℃で１８時間攪拌した。反
応液を冷却し、析出した結晶を濾取し、酢酸で洗浄した
後、乾燥することにより表題化合物（１１．１ｇ、収率
１８．３％）を得た。
【０１３４】工程２） ３，４−ジアセトキシ−２，５
−ジブロモ安息香酸（化合物〔３〕） 上記工程１）で得られた化合物（１１．１ｇ）のピリジ
ン（３４ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１６．８ｍｌ）を加
え、室温中、２０時間攪拌した。溶媒を留去し、希塩酸
を加えた後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得
られた結晶を乾燥することにより表題化合物（１３．０
ｇ、収率９２％）を得た。
−ジブロモ安息香酸（化合物〔３〕） 上記工程１）で得られた化合物（１１．１ｇ）のピリジ
ン（３４ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１６．８ｍｌ）を加
え、室温中、２０時間攪拌した。溶媒を留去し、希塩酸
を加えた後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得
られた結晶を乾燥することにより表題化合物（１３．０
ｇ、収率９２％）を得た。
【０１３５】工程３） ３，４−ジアセトキシ−２，５
−ジブロモベンゾイルクロライド（化合物〔４〕） 上記工程２）で得られた化合物（２００ｍｇ）のトルエ
ン（２ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（０．１１１ｍ
ｌ）及びジメチルホルムアミド（１適）を順次加え、５
０℃で１時間攪拌した。攪拌後、溶媒及び過剰の塩化チ
オニルを留去し、トルエンで共沸することにより粗生成
物の表題化合物を得た。
−ジブロモベンゾイルクロライド（化合物〔４〕） 上記工程２）で得られた化合物（２００ｍｇ）のトルエ
ン（２ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（０．１１１ｍ
ｌ）及びジメチルホルムアミド（１適）を順次加え、５
０℃で１時間攪拌した。攪拌後、溶媒及び過剰の塩化チ
オニルを留去し、トルエンで共沸することにより粗生成
物の表題化合物を得た。
【０１３６】工程４） Ｎ−（ベンゾイルメチル）−
３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロモベンズアミド
（化合物〔６〕） 上記工程３）で得られた粗生成物の酢酸エチル（２ｍ
ｌ）溶液に、２−アミノアセトフェノン・塩酸塩（８７
ｍｇ）を加え、次いで氷冷攪拌下、酢酸ナトリウム水溶
液（２．５３ｍｏｌ／１．２ｍｌ）を滴下した。同温度
下で３０分間攪拌した後、分液し、有機層を１Ｎ塩酸、
飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより茶色
油状物の粗生成物である表題化合物を得た。
３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロモベンズアミド
（化合物〔６〕） 上記工程３）で得られた粗生成物の酢酸エチル（２ｍ
ｌ）溶液に、２−アミノアセトフェノン・塩酸塩（８７
ｍｇ）を加え、次いで氷冷攪拌下、酢酸ナトリウム水溶
液（２．５３ｍｏｌ／１．２ｍｌ）を滴下した。同温度
下で３０分間攪拌した後、分液し、有機層を１Ｎ塩酸、
飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより茶色
油状物の粗生成物である表題化合物を得た。
【０１３７】工程５） ２−（３，４−ジアセトキシ−
２，５−ジブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール
（化合物〔７〕） 上記工程４）で得られた粗生成物に、２，４−ビス−
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（１６２ｍｇ）
及びクロロホルム（２ｍｌ）を順次加え、２．５時間加
熱還流した。室温まで冷却した後、反応液をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；２５％酢酸エチル
／クロロホルム）で精製し、粗結晶を得た。粗結晶の酢
酸エチル（２ｍｌ）懸濁液を、加熱還流し、放冷後、ヘ
キサン（４ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取すること
により表題化合物（１５９ｍｇ、収率６２％）を得た。
２，５−ジブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール
（化合物〔７〕） 上記工程４）で得られた粗生成物に、２，４−ビス−
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（１６２ｍｇ）
及びクロロホルム（２ｍｌ）を順次加え、２．５時間加
熱還流した。室温まで冷却した後、反応液をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；２５％酢酸エチル
／クロロホルム）で精製し、粗結晶を得た。粗結晶の酢
酸エチル（２ｍｌ）懸濁液を、加熱還流し、放冷後、ヘ
キサン（４ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取すること
により表題化合物（１５９ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０１３８】工程８） ２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾール
（化合物〔Ｉ〕） 上記工程５）で得られた化合物（８５ｍｇ）に飽和アン
モニアメタノール（１ｍｌ）を加え、室温中、１時間攪
拌した。溶媒を留去した後、水を加え、希塩酸で酸性に
し、析出した結晶を濾取することにより表題化合物（６
９ｍｇ、収率９７％）を得た。
４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾール
（化合物〔Ｉ〕） 上記工程５）で得られた化合物（８５ｍｇ）に飽和アン
モニアメタノール（１ｍｌ）を加え、室温中、１時間攪
拌した。溶媒を留去した後、水を加え、希塩酸で酸性に
し、析出した結晶を濾取することにより表題化合物（６
９ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０１３９】実施例２ ５−（４−カルボキシフェニル）−２−（２，５−ジブ
ロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾールの合
成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝４−カルボキシフェニル、Ｒ1
＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝硫黄原子） 工程３） ３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロモベ
ンゾイルクロライド（化合物〔４〕） 窒素気流下、上記実施例１の工程２）で得られた化合物
（４．０ｇ）のトルエン（４０ｍｌ）懸濁液に、塩化チ
オニル（２．２１ｍｌ）及びジメチルホルムアミド
（０．２ｍｌ）を順次加え、５０℃で１時間攪拌した。
溶媒及び過剰の塩化チオニルを留去し、トルエン（１０
ｍｌ）で二回共沸した後、減圧乾燥することにより粗生
成物の表題化合物を得た。
ロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾールの合
成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝４−カルボキシフェニル、Ｒ1
＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝硫黄原子） 工程３） ３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロモベ
ンゾイルクロライド（化合物〔４〕） 窒素気流下、上記実施例１の工程２）で得られた化合物
（４．０ｇ）のトルエン（４０ｍｌ）懸濁液に、塩化チ
オニル（２．２１ｍｌ）及びジメチルホルムアミド
（０．２ｍｌ）を順次加え、５０℃で１時間攪拌した。
溶媒及び過剰の塩化チオニルを留去し、トルエン（１０
ｍｌ）で二回共沸した後、減圧乾燥することにより粗生
成物の表題化合物を得た。
【０１４０】工程４） Ｎ−［（４−エトキシカルボニ
ルベンゾイル）メチル］−３，４−ジアセトキシ−２，
５−ジブロモベンズアミド（化合物〔６〕） 上記工程３）で得られた粗生成物に、前述の製造例２で
得られた４−（２−アミノアセチル）安息香酸エチル・
塩酸塩（２．４６ｇ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）懸濁液
を加え、次いで氷冷攪拌下、酢酸ナトリウム水溶液
（２．５３ｍｏｌ／４０ｍｌ）を滴下した。室温中で２
時間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で二回抽出
し、有機層を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより茶
色油状物の粗生成物である表題化合物を得た。
ルベンゾイル）メチル］−３，４−ジアセトキシ−２，
５−ジブロモベンズアミド（化合物〔６〕） 上記工程３）で得られた粗生成物に、前述の製造例２で
得られた４−（２−アミノアセチル）安息香酸エチル・
塩酸塩（２．４６ｇ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）懸濁液
を加え、次いで氷冷攪拌下、酢酸ナトリウム水溶液
（２．５３ｍｏｌ／４０ｍｌ）を滴下した。室温中で２
時間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で二回抽出
し、有機層を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより茶
色油状物の粗生成物である表題化合物を得た。
【０１４１】工程５） ２−（３，４−ジアセトキシ−
２，５−ジブロモフェニル）−５−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）チアゾール（化合物〔７〕） 上記工程４）で得られた粗生成物に、２，４−ビス−
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（２．９０ｇ）
及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を順次加え、２時
間加熱還流した。室温まで冷却した後、飽和重曹水（４
０ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。水を加え、析出し
た結晶を濾取し、水（１０ｍｌ）、５０％メタノール水
（１０ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；２５
％酢酸エチル／クロロホルム）で精製することにより白
淡黄色結晶の表題化合物（２．０６ｇ、収率３５％）を
得た。
２，５−ジブロモフェニル）−５−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）チアゾール（化合物〔７〕） 上記工程４）で得られた粗生成物に、２，４−ビス−
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（２．９０ｇ）
及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を順次加え、２時
間加熱還流した。室温まで冷却した後、飽和重曹水（４
０ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。水を加え、析出し
た結晶を濾取し、水（１０ｍｌ）、５０％メタノール水
（１０ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；２５
％酢酸エチル／クロロホルム）で精製することにより白
淡黄色結晶の表題化合物（２．０６ｇ、収率３５％）を
得た。
【０１４２】工程８） ２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−カルボキシフ
ェニル）チアゾール（化合物〔Ｉ〕） 窒素気流下、上記工程５）で得られた化合物（８００ｍ
ｇ）のメタノール（８．２３ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌
下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．２３ｍｌ）を滴
下し、次いでテトラヒドロフラン（４．２３ｍｌ）を加
え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエン
で共沸した後、水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１乃至２に
し、室温中、攪拌晶析を行った。析出した結晶を濾取
し、水（５ｍｌ）で洗浄した後、減圧乾燥することによ
り黒色結晶の表題化合物（５２９ｍｇ、収率８２％）を
得た。
４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−カルボキシフ
ェニル）チアゾール（化合物〔Ｉ〕） 窒素気流下、上記工程５）で得られた化合物（８００ｍ
ｇ）のメタノール（８．２３ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌
下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．２３ｍｌ）を滴
下し、次いでテトラヒドロフラン（４．２３ｍｌ）を加
え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエン
で共沸した後、水を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１乃至２に
し、室温中、攪拌晶析を行った。析出した結晶を濾取
し、水（５ｍｌ）で洗浄した後、減圧乾燥することによ
り黒色結晶の表題化合物（５２９ｍｇ、収率８２％）を
得た。
【０１４３】実施例３乃至実施例１８ 前述の実施例１乃至実施例２と同様にして表１乃至表５
に記載の化合物を得た。
に記載の化合物を得た。
【０１４４】実施例１９ ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフ
ェニル）チアゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝水素原
子、Ｒ1＝４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェ
ニル、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝硫黄原子） 工程３） ３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロモベ
ンゾイルクロライド（化合物〔４〕） 上記実施例１の工程２）で得られた化合物（３．００
ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル
（１．６６ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．１５
ｍｌ）を順次加え、５０℃で１時間攪拌した。攪拌後、
溶媒を留去することにより粗生成物の表題化合物を得
た。
ル）−４−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフ
ェニル）チアゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝水素原
子、Ｒ1＝４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェ
ニル、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝硫黄原子） 工程３） ３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロモベ
ンゾイルクロライド（化合物〔４〕） 上記実施例１の工程２）で得られた化合物（３．００
ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル
（１．６６ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．１５
ｍｌ）を順次加え、５０℃で１時間攪拌した。攪拌後、
溶媒を留去することにより粗生成物の表題化合物を得
た。
【０１４５】工程９） ３，４−ジアセトキシ−２，５
−ジブロモベンズアミド（化合物〔１０〕） 上記工程３）で得られた粗生成物をクロロホルム（３０
ｍｌ）に溶解し、アンモニアガス雰囲気下、３時間攪拌
した。溶媒を留去した後、ピリジン（１５ｍｌ）に懸濁
させ、無水酢酸（５ｍｌ）を加え、室温中、１５時間攪
拌した。溶媒を留去し、水及び酢酸エチルを加え、分液
した後、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去することにより表題化合物（２．９０ｇ、収率９７
％）を得た。
−ジブロモベンズアミド（化合物〔１０〕） 上記工程３）で得られた粗生成物をクロロホルム（３０
ｍｌ）に溶解し、アンモニアガス雰囲気下、３時間攪拌
した。溶媒を留去した後、ピリジン（１５ｍｌ）に懸濁
させ、無水酢酸（５ｍｌ）を加え、室温中、１５時間攪
拌した。溶媒を留去し、水及び酢酸エチルを加え、分液
した後、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去することにより表題化合物（２．９０ｇ、収率９７
％）を得た。
【０１４６】工程１０） ３，４−ジアセトキシ−２，
５−ジブロモベンゾチオアミド（化合物〔１１〕） 上記工程９）で得られた化合物（２．９０ｇ）及び２，
４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
（２．３８ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液を２時間加
熱還流し、放冷後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム〜５％酢酸エチル／クロロホルム〜１０％酢酸エチ
ル／クロロホルム）で精製することにより表題化合物
（２．６３ｇ、収率８７．２％）を得た。
５−ジブロモベンゾチオアミド（化合物〔１１〕） 上記工程９）で得られた化合物（２．９０ｇ）及び２，
４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
（２．３８ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液を２時間加
熱還流し、放冷後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム〜５％酢酸エチル／クロロホルム〜１０％酢酸エチ
ル／クロロホルム）で精製することにより表題化合物
（２．６３ｇ、収率８７．２％）を得た。
【０１４７】工程１１） ２−（３，４−ジアセトキシ
−２，５−ジブロモフェニル）−４−（４−メトキシ−
３−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール（化合物
〔１３〕） 上記工程１０）で得られた化合物（２．００ｇ）、前述
の製造例３で得られた３−（２−ブロモアセチル）−６
−メトキシ安息香酸メチル（１．５４ｇ）及び酢酸ナト
リウム（４３９ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を
１．５時間加熱還流し、溶媒を留去した後、ピリジン
（８ｍｌ）に溶解させ、無水酢酸（４ｍｌ）を加え、室
温中、３時間攪拌した。溶媒を留去後、希塩酸及びクロ
ロホルムを加え、分液した後、有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、析出した粗結晶をエタノールに懸濁させた後、析
出した結晶を濾取することにより表題化合物（１．３４
ｇ、収率６３％）を得た。
−２，５−ジブロモフェニル）−４−（４−メトキシ−
３−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール（化合物
〔１３〕） 上記工程１０）で得られた化合物（２．００ｇ）、前述
の製造例３で得られた３−（２−ブロモアセチル）−６
−メトキシ安息香酸メチル（１．５４ｇ）及び酢酸ナト
リウム（４３９ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を
１．５時間加熱還流し、溶媒を留去した後、ピリジン
（８ｍｌ）に溶解させ、無水酢酸（４ｍｌ）を加え、室
温中、３時間攪拌した。溶媒を留去後、希塩酸及びクロ
ロホルムを加え、分液した後、有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、析出した粗結晶をエタノールに懸濁させた後、析
出した結晶を濾取することにより表題化合物（１．３４
ｇ、収率６３％）を得た。
【０１４８】工程１３） ２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ
−３−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール（化合
物〔Ｉ〕） 上記工程１１）で得られた化合物（１．００ｇ）のメタ
ノール（１０ｍｌ）懸濁液に、飽和アンモニアメタノー
ル（３ｍｌ）を加え、室温中、１時間攪拌した。溶媒を
留去した後、水を加え、希塩酸で酸性にした。析出した
結晶を濾取し、クロロホルムで洗浄することにより表題
化合物（８７２ｍｇ、収率１００％）を得た。
３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ
−３−メトキシカルボニルフェニル）チアゾール（化合
物〔Ｉ〕） 上記工程１１）で得られた化合物（１．００ｇ）のメタ
ノール（１０ｍｌ）懸濁液に、飽和アンモニアメタノー
ル（３ｍｌ）を加え、室温中、１時間攪拌した。溶媒を
留去した後、水を加え、希塩酸で酸性にした。析出した
結晶を濾取し、クロロホルムで洗浄することにより表題
化合物（８７２ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０１４９】実施例２０ ４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝水素原子、Ｒ1
＝３−カルボキシ−４−メトキシフェニル、Ｘ＝臭素原
子、Ｙ＝硫黄原子） 工程１３） ４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール（化合物〔Ｉ〕） 上記実施例１９の工程１１）で得られた化合物（８００
ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）混合懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（１０ｍｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。溶
媒を留去後、水を加え、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えた。
析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥すること
により表題化合物（６３９ｍｇ、収率８２％）を得た。
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝水素原子、Ｒ1
＝３−カルボキシ−４−メトキシフェニル、Ｘ＝臭素原
子、Ｙ＝硫黄原子） 工程１３） ４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール（化合物〔Ｉ〕） 上記実施例１９の工程１１）で得られた化合物（８００
ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）混合懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（１０ｍｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。溶
媒を留去後、水を加え、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えた。
析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥すること
により表題化合物（６３９ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０１５０】実施例２１ ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−［４−メトキシ−３−（メチルカルバモイ
ル）フェニル］チアゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝
水素原子、Ｒ1＝４−メトキシ−３−（メチルカルバモ
イル）フェニル、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝硫黄原子 工程１５） ４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロ
モフェニル）チアゾール（化合物〔１５〕） 上記実施例２０で得られた化合物（６３９ｍｇ）に、ピ
リジン（２ｍｌ）及び無水酢酸（０．９６６ｍｌ）を加
え、室温中、２時間攪拌した。溶媒を留去した後、クロ
ロホルム、２Ｎ塩酸を加え、不溶物を濾別した。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：クロロホルム＝１：１）で精製するこ
とにより表題化合物（５２７ｍｇ、収率７０％）を得
た。
ル）−４−［４−メトキシ−３−（メチルカルバモイ
ル）フェニル］チアゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝
水素原子、Ｒ1＝４−メトキシ−３−（メチルカルバモ
イル）フェニル、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝硫黄原子 工程１５） ４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロ
モフェニル）チアゾール（化合物〔１５〕） 上記実施例２０で得られた化合物（６３９ｍｇ）に、ピ
リジン（２ｍｌ）及び無水酢酸（０．９６６ｍｌ）を加
え、室温中、２時間攪拌した。溶媒を留去した後、クロ
ロホルム、２Ｎ塩酸を加え、不溶物を濾別した。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：クロロホルム＝１：１）で精製するこ
とにより表題化合物（５２７ｍｇ、収率７０％）を得
た。
【０１５１】工程１６）２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ−３
−（メチルカルバモイル）フェニル］チアゾール（化合
物〔Ｉ〕） 上記工程１５）で得られた化合物（２００ｍｇ）のジメ
チルホルムアミド溶液に、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（７２ｍ
ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
（５８ｍｇ）を加え、室温中、１時間攪拌した。攪拌
後、４０％メチルアミン水溶液（０．４ｍｌ）を加え、
室温中、更に１時間攪拌した。水を加え、２Ｎ塩酸で中
和した後、析出した結晶を濾取した。水及びクロロホル
ムで順次洗浄した後、乾燥することにより表題化合物
（１５６ｍｇ、収率８９％）を得た。
４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ−３
−（メチルカルバモイル）フェニル］チアゾール（化合
物〔Ｉ〕） 上記工程１５）で得られた化合物（２００ｍｇ）のジメ
チルホルムアミド溶液に、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（７２ｍ
ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
（５８ｍｇ）を加え、室温中、１時間攪拌した。攪拌
後、４０％メチルアミン水溶液（０．４ｍｌ）を加え、
室温中、更に１時間攪拌した。水を加え、２Ｎ塩酸で中
和した後、析出した結晶を濾取した。水及びクロロホル
ムで順次洗浄した後、乾燥することにより表題化合物
（１５６ｍｇ、収率８９％）を得た。
【０１５２】実施例２２乃至実施例３３ 前述の実施例１９乃至実施例２１と同様にして表６乃至
表８に記載の化合物を得た。
表８に記載の化合物を得た。
【０１５３】実施例３４ ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）オキサ
ゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝４−エトキシカルボ
ニルフェニル、Ｒ1＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝酸
素原子） 工程３） ３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロモベ
ンゾイルクロライド（化合物〔４〕） 窒素気流下、上記実施例１の工程２）で得られた化合物
（４００ｍｇ）のトルエン（４ｍｌ）懸濁液に、塩化チ
オニル（２２１μｌ）及びジメチルホルムアミド（０．
２ｍｌ）を順次加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒及
び過剰の塩化チオニルを留去し、トルエン（１０ｍｌ）
で二回共沸した後、減圧乾燥することにより粗生成物の
表題化合物を得た。
ル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）オキサ
ゾールの合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝４−エトキシカルボ
ニルフェニル、Ｒ1＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝酸
素原子） 工程３） ３，４−ジアセトキシ−２，５−ジブロモベ
ンゾイルクロライド（化合物〔４〕） 窒素気流下、上記実施例１の工程２）で得られた化合物
（４００ｍｇ）のトルエン（４ｍｌ）懸濁液に、塩化チ
オニル（２２１μｌ）及びジメチルホルムアミド（０．
２ｍｌ）を順次加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒及
び過剰の塩化チオニルを留去し、トルエン（１０ｍｌ）
で二回共沸した後、減圧乾燥することにより粗生成物の
表題化合物を得た。
【０１５４】工程４） Ｎ−［（４−エトキシカルボニ
ルベンゾイル）メチル］−３，４−ジアセトキシ−２，
５−ジブロモベンズアミド（化合物〔６〕） 上記工程３）で得られた粗生成物に、前述の製造例２で
得られた４−（２−アミノアセチル）安息香酸エチル・
塩酸塩（２４６ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）懸濁液を
加え、次いで氷冷攪拌下、酢酸ナトリウム水溶液（２．
５３ｍｏｌ／４ｍｌ）を滴下した。氷冷中で２時間攪拌
した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で二回抽出し、有機層
を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去することにより淡黄色結晶の
粗生成物である表題化合物（５５１ｍｇ）を得た。
ルベンゾイル）メチル］−３，４−ジアセトキシ−２，
５−ジブロモベンズアミド（化合物〔６〕） 上記工程３）で得られた粗生成物に、前述の製造例２で
得られた４−（２−アミノアセチル）安息香酸エチル・
塩酸塩（２４６ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）懸濁液を
加え、次いで氷冷攪拌下、酢酸ナトリウム水溶液（２．
５３ｍｏｌ／４ｍｌ）を滴下した。氷冷中で２時間攪拌
した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で二回抽出し、有機層
を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去することにより淡黄色結晶の
粗生成物である表題化合物（５５１ｍｇ）を得た。
【０１５５】工程６） ２−（３，４−ジアセトキシ−
２，５−ジブロモフェニル）−５−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）オキサゾール（化合物〔８〕） 上記工程４）で得られた粗生成物（１５０ｍｇ）のクロ
ロホルム（１．５ｍｌ）溶液に、三塩化ホスホリル（４
７．７μｌ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、飽
和重曹水（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加え、３０分間
攪拌し、酢酸エチル（５ｍｌ）で２回抽出した。有機層
を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー（５％
酢酸エチル／クロロホルム）で精製することにより白淡
黄色結晶の表題化合物（７４．１ｍｇ、収率５１％）を
得た。
２，５−ジブロモフェニル）−５−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）オキサゾール（化合物〔８〕） 上記工程４）で得られた粗生成物（１５０ｍｇ）のクロ
ロホルム（１．５ｍｌ）溶液に、三塩化ホスホリル（４
７．７μｌ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、飽
和重曹水（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加え、３０分間
攪拌し、酢酸エチル（５ｍｌ）で２回抽出した。有機層
を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー（５％
酢酸エチル／クロロホルム）で精製することにより白淡
黄色結晶の表題化合物（７４．１ｍｇ、収率５１％）を
得た。
【０１５６】工程８） ２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）オキサゾール（化合物〔Ｉ〕） 上記工程６）で得られた化合物（４１ｍｇ）に、飽和ア
ンモニアメタノール溶液（１．０ｍｌ）及びテトラヒド
ロフラン（１．０ｍｌ）を加え、室温中、１時間攪拌し
た。溶媒を留去後、トルエンで共沸し、水（２ｍｌ）、
濃塩酸（２ｍｌ）を順次加えた。析出した結晶を濾取
し、水（４ｍｌ）、クロロホルム（４ｍｌ）で洗浄した
後、減圧乾燥することにより白色結晶の表題化合物（３
２．８ｍｇ、収率９７％）を得た。
４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−エトキシカル
ボニルフェニル）オキサゾール（化合物〔Ｉ〕） 上記工程６）で得られた化合物（４１ｍｇ）に、飽和ア
ンモニアメタノール溶液（１．０ｍｌ）及びテトラヒド
ロフラン（１．０ｍｌ）を加え、室温中、１時間攪拌し
た。溶媒を留去後、トルエンで共沸し、水（２ｍｌ）、
濃塩酸（２ｍｌ）を順次加えた。析出した結晶を濾取
し、水（４ｍｌ）、クロロホルム（４ｍｌ）で洗浄した
後、減圧乾燥することにより白色結晶の表題化合物（３
２．８ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０１５７】実施例３５ ５−（４−カルボキシフェニル）−２−（２，５−ジブ
ロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾールの
合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝４−カルボキシフェニル、Ｒ
1＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝酸素原子） 工程８）５−（４−カルボキシフェニル）−２−（２，
５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサ
ゾール（化合物〔Ｉ〕） 上記実施例３４の工程６）で得られた化合物（２９．０
ｍｇ）に、メタノール（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラ
ン（１ｍｌ）を順次加えた後、氷冷下、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１ｍｌ）を加え、７０℃で３０分間攪拌
した。更に、氷冷攪拌下、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、室
温中、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水（４
ｍｌ）及びクロロホルム（４ｍｌ）で順次洗浄した後、
減圧乾燥することにより茶色結晶の表題化合物（２２．
４ｍｇ、収率８２％）を得た。
ロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾールの
合成（化合物〔Ｉ〕：Ｒ＝４−カルボキシフェニル、Ｒ
1＝水素原子、Ｘ＝臭素原子、Ｙ＝酸素原子） 工程８）５−（４−カルボキシフェニル）−２−（２，
５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサ
ゾール（化合物〔Ｉ〕） 上記実施例３４の工程６）で得られた化合物（２９．０
ｍｇ）に、メタノール（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラ
ン（１ｍｌ）を順次加えた後、氷冷下、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１ｍｌ）を加え、７０℃で３０分間攪拌
した。更に、氷冷攪拌下、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、室
温中、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水（４
ｍｌ）及びクロロホルム（４ｍｌ）で順次洗浄した後、
減圧乾燥することにより茶色結晶の表題化合物（２２．
４ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０１５８】実施例３６乃至実施例４２ 前述の実施例３４乃至実施例３５と同様にして表９乃至
表１０に記載の化合物を得た。
表１０に記載の化合物を得た。
【０１５９】以上、これらの実施例１乃至実施例４２で
製造した化合物について、表２乃至表１０に示す。
製造した化合物について、表２乃至表１０に示す。
【０１６０】
【表２】
【０１６１】
【表３】
【０１６２】
【表４】
【０１６３】
【表５】
【０１６４】
【表６】
【０１６５】
【表７】
【０１６６】
【表８】
【０１６７】
【表９】
【０１６８】
【表１０】
【０１６９】次に本発明の蛋白質チロシンホスファター
ゼ１Ｂ阻害作用について行った試験の結果を示す。 （試験例） 試験例１（蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害作
用） ・アッセイ緩衝液の調製：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
緩衝液（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ及び３ｍＭ
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を調製した。 ・検体の調製：最終ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
濃度が１％以下になるようにそれぞれ０．１、０．３、
１、３及び１０μＭの試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ
溶液を上記のアッセイ緩衝液で希釈した。なお、コント
ロールとしてはアッセイ緩衝液を使用した。 ・基質の調製：インスリンレセプターの配列１１４２か
ら１１５３までの１２アミノ酸で３個所のチロシンをリ
ン酸化した合成ペプチドを上記のアッセイ緩衝液で希釈
し、８０μＭに調製した。 ・酵素の調製：ＵＢＩ社製の組換え型ヒト蛋白質チロシ
ンホスファターゼ１Ｂを上記のアッセイ緩衝液で希釈し
た（０．０１乃至０．０８μｇ／２５μｌ）。 （評価方法）９６穴プレートに、上記の通り調製した検
体 １０μｌ及び基質 ２５μｌを順次添加し、上記の
通り調製した酵素 ２５μｌを添加し、混合した。３７
℃で１０分間インキュベートした後、リン発色剤である
マラカイトグリーン（Ｂｉｏｍｏｌ社） １２０μｌを
加え、更に室温で２０分間インキュベートし、発色させ
た。これをプレートリーダーで吸光度６５０ｎｍを測定
し、試験化合物の蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻
害作用を評価した。その結果を表１１乃至表１２に示し
た。
ゼ１Ｂ阻害作用について行った試験の結果を示す。 （試験例） 試験例１（蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害作
用） ・アッセイ緩衝液の調製：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
緩衝液（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ及び３ｍＭ
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を調製した。 ・検体の調製：最終ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
濃度が１％以下になるようにそれぞれ０．１、０．３、
１、３及び１０μＭの試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ
溶液を上記のアッセイ緩衝液で希釈した。なお、コント
ロールとしてはアッセイ緩衝液を使用した。 ・基質の調製：インスリンレセプターの配列１１４２か
ら１１５３までの１２アミノ酸で３個所のチロシンをリ
ン酸化した合成ペプチドを上記のアッセイ緩衝液で希釈
し、８０μＭに調製した。 ・酵素の調製：ＵＢＩ社製の組換え型ヒト蛋白質チロシ
ンホスファターゼ１Ｂを上記のアッセイ緩衝液で希釈し
た（０．０１乃至０．０８μｇ／２５μｌ）。 （評価方法）９６穴プレートに、上記の通り調製した検
体 １０μｌ及び基質 ２５μｌを順次添加し、上記の
通り調製した酵素 ２５μｌを添加し、混合した。３７
℃で１０分間インキュベートした後、リン発色剤である
マラカイトグリーン（Ｂｉｏｍｏｌ社） １２０μｌを
加え、更に室温で２０分間インキュベートし、発色させ
た。これをプレートリーダーで吸光度６５０ｎｍを測定
し、試験化合物の蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻
害作用を評価した。その結果を表１１乃至表１２に示し
た。
【０１７０】試験例２（血糖低下率の測定） 飽食時血糖値により群分けした６乃至９週齢の雄ｏｂ／
ｏｂマウスに、試験化合物の０．５％メチルセルロース
懸濁液を１日１回、５日間経口投与した。なお、コント
ロール群には０．５％メチルセルロース溶液のみを投与
した。採血は、試験化合物投与５日目の投与３乃至４時
間後及び８乃至９時間後の二回、麻酔下において眼底よ
り行った。なお、採血は試験化合物投与直前に餌を抜
き、絶食下で行った。このようにして採取された血液を
遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法
（グルコース測定キット）を用いて血糖値を測定した。
評価は、コントロール群に対する試験化合物投与群の血
糖値の低下率を％で示した。その結果を表１１乃至表１
２に示した。
ｏｂマウスに、試験化合物の０．５％メチルセルロース
懸濁液を１日１回、５日間経口投与した。なお、コント
ロール群には０．５％メチルセルロース溶液のみを投与
した。採血は、試験化合物投与５日目の投与３乃至４時
間後及び８乃至９時間後の二回、麻酔下において眼底よ
り行った。なお、採血は試験化合物投与直前に餌を抜
き、絶食下で行った。このようにして採取された血液を
遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法
（グルコース測定キット）を用いて血糖値を測定した。
評価は、コントロール群に対する試験化合物投与群の血
糖値の低下率を％で示した。その結果を表１１乃至表１
２に示した。
【０１７１】
【表１１】
【０１７２】
【表１２】
【０１７３】
【発明の効果】以上の試験結果等により、本発明に係る
化合物〔Ｉ〕は優れたＰＴＰ１Ｂ阻害作用を有してい
る。即ち、直接的にインスリン作用を改善し、インスリ
ン感受性、インスリン抵抗性及び／又は耐糖性を改善す
ることができる新しいタイプの糖尿病の予防又は治療薬
として期待される。また、その合併症の予防又は治療
薬、更にはＰＴＰ１Ｂの介在する疾患の治療薬としても
期待される。
化合物〔Ｉ〕は優れたＰＴＰ１Ｂ阻害作用を有してい
る。即ち、直接的にインスリン作用を改善し、インスリ
ン感受性、インスリン抵抗性及び／又は耐糖性を改善す
ることができる新しいタイプの糖尿病の予防又は治療薬
として期待される。また、その合併症の予防又は治療
薬、更にはＰＴＰ１Ｂの介在する疾患の治療薬としても
期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/64 Ｃ０７Ｄ 233/64 277/22 277/22 277/24 277/24 277/28 277/28 277/30 277/30 (72)発明者 太田 毅 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C033 AD09 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 AF05 BA03 BA07 BC01 4C086 BC69 BC82 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZC20 ZC35
Claims (38)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 ［式中、Ｒ又はＲ1の一方は、水素原子であり、他方
は、置換されていてもよいアリール基、又は窒素原子、
酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１乃至３
個有する置換されていてもよい５乃至６員のヘテロアリ
ール基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｙは、硫黄
原子、酸素原子、又は−ＮＲ2−（ここで、Ｒ2は水素原
子又はＣ1-4アルキル基である）である］で表される２
−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項２】 Ｒ又はＲ1の一方が、水素原子であり、
他方が下記から選ばれる同一又は異なっていてもよい１
乃至３個の置換基で置換されていてもよい、アリール基
又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素
原子を１乃至３個有する５乃至６員のヘテロアリール基 置換されていてもよいＣ1-4アルキル基；置換されてい
てもよいＣ1-4アルコキシ基；Ｃ1-4アルキルチオ基；Ｃ
1-4アルキルスルフィニル基；Ｃ1-4アルキルスルホニル
基；アミノスルホニル基；ハロゲン原子；ニトロ基；シ
アノ基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル
基；−ＮＲ3Ｒ4；−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ3Ｒ4；−Ｎ
（Ｒ5）ＣＯＲ6；−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4
は同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アル
キル基、又はＲ3及びＲ4が結合する窒素原子と一緒にな
って、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る複素原子を含んでいてもよい５乃至６員の複素環基で
あり、Ｒ5は水素原子又はＣ1-4アルキル基であり、Ｒ6
はＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基である）であ
る請求項１記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−
ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上
許容し得る塩。 - 【請求項３】 Ｒ又はＲ1の一方が、水素原子であり、
他方が下記から選ばれる同一又は異なっていてもよい１
乃至３個の置換基で置換されていてもよいアリール基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；
−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及
びＲ4が結合する窒素原子と一緒になって、更に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を含ん
でいてもよい５乃至６員の複素環基である）である請求
項２記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し
得る塩。 - 【請求項４】 Ｒ又はＲ1の一方が、水素原子であり、
他方が下記から選ばれる同一又は異なっていてもよい１
乃至３個の置換基で置換されていてもよいアリール基 メトキシ基；フッ素原子、臭素原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバ
モイル基、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノカル
ボニル基である請求項３記載の２−（２，５−ジハロゲ
ン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又
はその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項５】 Ｒ1が水素原子である請求項１乃至請求
項４記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し
得る塩。 - 【請求項６】 Ｒが下記から選ばれる同一又は異なって
いてもよい１乃至３個の置換基で置換されていてもよい
フェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；
−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及
びＲ4が結合する窒素原子と一緒になって、更に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を含ん
でいてもよい５乃至６員の複素環基である）である請求
項３記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し
得る塩。 - 【請求項７】 Ｒが下記から選ばれる同一又は異なって
いてもよい１乃至３個の置換基で置換されていてもよい
フェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基で
ある請求項６記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４
−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬
上許容し得る塩。 - 【請求項８】 Ｒが下記から選ばれる同一又は異なって
いてもよい１乃至３個の置換基で置換されていてもよい
フェニル基 メトキシ基；臭素原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキ
シル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
である請求項７記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。 - 【請求項９】 Ｒがフェニル基、２−メトキシフェニル
基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル
基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、４
−シアノフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−
カルボキシフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニ
ル基、３−カルボキシ−４−メトキシカルボニルフェニ
ル基、４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル
基である請求項８記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。 - 【請求項１０】 Ｒがフェニル基、４−カルボキシフェ
ニル基である請求項９記載の２−（２，５−ジハロゲン
−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又は
その医薬上許容し得る塩。 - 【請求項１１】 Ｒが水素原子である請求項１乃至請求
項４記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し
得る塩。 - 【請求項１２】 Ｒ1が下記から選ばれる同一又は異な
っていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていても
よいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；
−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここで、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっ
ていてもよく、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及
びＲ4が結合する窒素原子と一緒になって、更に窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を含ん
でいてもよい５乃至６員の複素環基である）である請求
項３記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し
得る塩。 - 【請求項１３】 Ｒ1が下記から選ばれる同一又は異な
っていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていても
よいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；
Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここ
で、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっていてもよく、水素原
子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及びＲ4が結合する窒素
原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる複素原子を含んでいてもよい５乃至６
員の複素環基である）である請求項１２記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項１４】 Ｒ1が下記から選ばれる同一又は異な
っていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていても
よいフェニル基 メトキシ基；フッ素原子；カルボキシル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基；メチルカルバモイ
ル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジニルカルバモ
イル基、モルホリノカルバモイル基である請求項１３記
載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る
塩。 - 【請求項１５】 Ｒ1がフェニル基、４−メトキシフェ
ニル基、４−フルオロフェニル基、４−カルボキシフェ
ニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、２，４−
ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル
基、３−カルボキシ−４−メトキシフェニル基、４−メ
トキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メト
キシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル基、３−
（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシフェニル基、
４−メトキシ−３−（１−ピロリジニルカルボニル）フ
ェニル基、４−メトキシ−３−（モルホリノカルボニ
ル）フェニル基である請求項１４記載の２−（２，５−
ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール
化合物又はその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項１６】 Ｒ1が４−メトキシ−３−メトキシカ
ルボニルフェニル基である請求項１５記載の２−（２，
５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾ
ール化合物又はその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項１７】 Ｙが硫黄原子である請求項１乃至請求
項１６記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。 - 【請求項１８】 Ｙが酸素原子である請求項１乃至請求
項１６記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容
し得る塩。 - 【請求項１９】 Ｙが−ＮＲ2−（ここで、Ｒ2は水素原
子又はＣ1-4アルキル基である）である請求項１乃至請
求項１６記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許
容し得る塩。 - 【請求項２０】 Ｒが下記から選ばれる同一又は異なっ
ていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基で
あり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが硫黄原子である請求
項３記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し
得る塩。 - 【請求項２１】 Ｒが下記から選ばれる同一又は異なっ
ていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニル基 メトキシ基；臭素原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキ
シル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが硫黄原子である請
求項２０記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許
容し得る塩。 - 【請求項２２】 Ｒがフェニル基又は４−カルボキシフ
ェニル基であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが硫黄原子
である請求項２１記載の２−（２，５−ジハロゲン−
３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩。 - 【請求項２３】 Ｒが水素原子であり、Ｒ1が下記から
選ばれる同一又は異なっていてもよい１乃至３個の置換
基で置換されていてもよいフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル基；
Ｃ2-5アルコキシカルボニル基−ＣＯＮＲ3Ｒ4 （ここ
で、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっていてもよく、水素原
子、Ｃ1-4アルキル基、又はＲ3及びＲ4が結合する窒素
原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる複素原子を含んでいてもよい５乃至６
員の複素環基である）であり、Ｙが硫黄原子である請求
項３記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し
得る塩。 - 【請求項２４】 Ｒが水素原子であり、Ｒ1が下記から
選ばれる同一又は異なっていてもよい１乃至３個の置換
基で置換されていてもよいフェニル基 メトキシ基；フッ素原子；カルボキシル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基；メチルカルバモイ
ル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジニルカルボニ
ル基、モルホリノカルボニル基であり、Ｙが硫黄原子で
ある請求項２３記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，
４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医
薬上許容し得る塩。 - 【請求項２５】 Ｒが水素原子であり、Ｒ1が４−メト
キシ−３−メトキシカルボニルフェニル基であり、Ｙが
硫黄原子である請求項２４記載の２−（２，５−ジハロ
ゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物
又はその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項２６】 Ｒが下記から選ばれる同一又は異なっ
ていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニル基 Ｃ1-4アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基で
あり、Ｒ1が水素原子であり、Ｙが酸素原子である請求
項３記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し
得る塩。 - 【請求項２７】 Ｒが下記から選ばれる同一又は異なっ
ていてもよい１乃至３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニル基 メトキシ基；臭素原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキ
シル基；エトキシカルボニル基であり、Ｒ1が水素原子
であり、Ｙが酸素原子である請求項２６記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項２８】 Ｘが塩素原子、又は臭素原子である請
求項１乃至請求項２７記載の２−（２，５−ジハロゲン
−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又は
その医薬上許容し得る塩。 - 【請求項２９】 ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾール、５−
（４−カルボキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール、
２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−５−（２−ナフチル）チアゾール、５−（４−ビ
フェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−ニトロ
フェニル）チアゾール、５−（４−ブロモフェニル）−
２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）チアゾール、５−（４−シアノフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）チア
ゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）チアゾー
ル、５−（３−カルボキシフェニル）−２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモー３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ルフェニル）チアゾール、５−（３−カルボキシ−４−
メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−
ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェ
ニルチアゾール、２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）
チアゾール、５−（４−カルボキシフェニル）−２−
（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾール、２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−５−（４−エトキシカルボニルフェ
ニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メ
トキシカルボニルフェニル）チアゾール、２−（２，５
−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フ
ェニルチアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシカルボニ
ルフェニル）チアゾール、４−（４−カルボキシフェニ
ル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェ
ニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフ
ェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジメトキシ
フェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）チアゾール、４−（３−カルボキシ−４−メトキ
シフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロ
モー３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［３−（ジ
メチルカルバモイル）−４−メトキシフェニル］チアゾ
ール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−４−［４−メトキシ−３−（１−ピロリジ
ニルカルボニル）フェニル］チアゾール、２−（２，５
−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−
［４−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニ
ル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ−３−（モ
ルホリノカルボニル）フェニル］チアゾール、２−
（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−４−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニ
ル）チアゾール、４−（３−カルボキシ−４−メトキシ
フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェニルオキ
サゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニ
ル）オキサゾール、５−（４−カルボキシフェニル）−
２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）オキサゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−５−（２−ナフチル）オキサ
ゾール、５−（４−ビフェニル）−２−（２，５−ジブ
ロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール、
２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−５−（４−ニトロフェニル）オキサゾール、５−
（４−ブロモフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール、及び５
−（４−シアノフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−
３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾールからなる
群より選ばれる請求項１記載の２−（２，５−ジハロゲ
ン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又
はその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項３０】 ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾール、５−
（４−カルボキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール、
２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−５−（２−ナフチル）チアゾール、５−（４−ビ
フェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ
−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（４−ニトロ
フェニル）チアゾール、５−（４−ブロモフェニル）−
２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）チアゾール、５−（４−シアノフェニル）−２−
（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）チア
ゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）チアゾー
ル、５−（３−カルボキシフェニル）−２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾー
ル、２−（２，５−ジブロモー３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−５−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ルフェニル）チアゾール、５−（３−カルボキシ−４−
メトキシフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−
ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−フェ
ニルチアゾール、２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）
チアゾール、５−（４−カルボキシフェニル）−２−
（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
チアゾール、及び２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−（４−エトキシカルボニル
フェニル）チアゾールからなる群より選ばれる請求項２
９記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得
る塩。 - 【請求項３１】 ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メト
キシカルボニルフェニル）チアゾール、２−（２，５−
ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェ
ニルチアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−（４−エトキシカルボニル
フェニル）チアゾール、４−（４−カルボキシフェニ
ル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェ
ニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフ
ェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジメトキシ
フェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）チアゾール、４−（３−カルボキシ−４−メトキ
シフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）チアゾール、２−（２，５−ジブロ
モー３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［３−（ジ
メチルカルバモイル）−４−メトキシフェニル］チアゾ
ール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−４−［４−メトキシ−３−（１−ピロリジ
ニルカルボニル）フェニル］チアゾール、２−（２，５
−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−
［４−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニ
ル］チアゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−［４−メトキシ−３−（モ
ルホリノカルボニル）フェニル］チアゾール、２−
（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）
−４−（４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニ
ル）チアゾール、及び４−（３−カルボキシ−４−メト
キシフェニル）−２−（２，５−ジクロロ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）チアゾールからなる群より選ばれ
る請求項２９記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４
−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬
上許容し得る塩。 - 【請求項３２】 ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−フェニルオキサゾール、２
−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）オキサ
ゾール、５−（４−カルボキシフェニル）−２−（２，
５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサ
ゾール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾ
ール、２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−５−（２−ナフチル）オキサゾール、５−
（４−ビフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール、２−（２，５
−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−
（４−ニトロフェニル）オキサゾール、５−（４−ブロ
モフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）オキサゾール、及び５−（４−シア
ノフェニル）−２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）オキサゾールからなる群より選ばれ
る請求項２９記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４
−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬
上許容し得る塩。 - 【請求項３３】 ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−フェニルチアゾールである
請求項３０記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−
ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物又はその医薬上
許容し得る塩。 - 【請求項３４】 ５−（４−カルボキシフェニル）−２
−（２，５−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）チアゾールである請求項３０記載の２−（２，５−
ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール
化合物又はその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項３５】 ２−（２，５−ジブロモ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メト
キシカルボニルフェニル）チアゾールである請求項３１
記載の２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキ
シフェニル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る
塩。 - 【請求項３６】 請求項１乃至請求項３５記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩を有効
成分としてなる医薬組成物。 - 【請求項３７】 請求項１乃至請求項３５記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩を有効
成分としてなる蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害
剤。 - 【請求項３８】 請求項１乃至請求項３５記載の２−
（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アゾール化合物又はその医薬上許容し得る塩を有効
成分としてなる糖尿病治療薬。
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