HU223666B1 - Taxoidok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Taxoidok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU223666B1 HU223666B1 HU9801201A HUP9801201A HU223666B1 HU 223666 B1 HU223666 B1 HU 223666B1 HU 9801201 A HU9801201 A HU 9801201A HU P9801201 A HUP9801201 A HU P9801201A HU 223666 B1 HU223666 B1 HU 223666B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 39
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims abstract description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 piperidino, morpholino, 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 4
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical class N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát (I) általános képletű új taxoidok – ahol Zhidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R1adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, vagy egy R2–O–CO–általános képletű csoport, amelyben R2 adott esetben szubsztituáltalkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, bicikloalkil-,fenil-, naftilcsoport, egy heteroaromás vagy adott esetbenszubsztituált telített heterogyűrűs csoport; R3 adott esetbenszubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, fenil-, naftil-vagy egy heteroaromás csoport; R4 adott esetben szubsztituáltalkanoil-oxi-, alkenoil-oxi-alkinoil-oxi-csoport, vagy anitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy telített, adottesetben szubsztituált heterogyűrűt képez, vagy cikloalkanoil-oxi-,cikloalkenoil-oxi-, benzoil-oxi- vagy egy heterociklil-karbonil-oxi-csoport; R5 adott esetben szubsztituált alkoxicsoport, vagy azonnitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy telített, adottesetben szubsztituált heterogyűrűt képez – és előállításuk, valamintezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Az olyan (I)általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése (II) általánosképletű csoport, jelentős tumor- és leukémiaellenes hatást mutatnak. ŕ
Description
A találmány tárgyát új, (I) általános képletű taxoidok képezik, amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
Rj jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, vagy tenoil- (tiofén-karbonil-), furoilcsoport, vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-,
3- 6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, hidroxi-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, mindkét alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-,
1-piperazinilcsoporttal (amely adott esetben a 4-es helyen egy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált), 3-6 szénatomos cikloalkil-,
4- 6 szénatomos cikloalkenil-, fenilcsoporttal (amely adott esetben egy vagy több atommal, vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált), ciano-, karboxi- vagy alkilrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáltak;
- fenil-, a- vagy β-naftil-csoport - amelyek adott esetben egy vagy több atommal, vagy csoporttal, éspedig halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, vagy egy 5 tagú aromás heterogyűrűs, előnyösen furil- vagy tienilcsoport; vagy
- egy 4-6 szénatomos telített heterogyűrűs csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
R3 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, a- vagy β-naftil-csoport (amely adott esetben egy vagy több atommal, vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált) vagy egy 5 tagú aromás heterogyűrűs, egy vagy több heteroatomot például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot - tartalmazó csoport, amely adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkilamino-, alkoxi-karbonil-amino-, acil-, arilkarbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált -, ahol a fenil-, a- vagy β-naftil-csoportok és a heterogyűrűs aromás csoportok szubsztituenseiként szereplő alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei 1 -4 szénatomosak, az alkenilcsoportok 2-8 szénatomosak, az arilcsoportok pedig fenil-, a- vagy β-naftilcsoportok;
R4 jelentése alkanoil-oxi-csoport, amelynek alkanoilrésze egyenes vagy elágazó láncban
2- 6 szénatomot tartalmaz - kivéve az acetoxicsoportot -, egyenes vagy elágazó láncú
3- 6 szénatomos alkenoil-oxi- vagy egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkinoil-oxi-csoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, alkilrészében 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil- vagy N,Ndialkil-karbamoil-csoporttal - amelyekben minden alkilrész 1-4 szénatomos - szubsztituáltak, vagy azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy telített, 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt képez, amely adott esetben egy másik heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmaz, és adott esetben egy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált, vagy R4 jelentése cikloalkanoil-oxi-csoport, amelynek cikloalkanoilrésze 4-8 szénatomos, vagy cikloalkenoil-oxi-csoport, amelynek cikloalkenoilrésze 4-8 szénatomos, vagy R4 jelentése benzoil-oxi- vagy egy hetrociklil-karboniloxi-csoport, amelynek heterogyűrűs része 5 vagy 6 tagú, és egy vagy több heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz;
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-, 3-6 szénatomos alkinil-oxi-, 3-6 szénatomos cikoalkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkeniloxi-csoporttal szubsztituált, és ezek a csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-,
HU 223 666 Bl
1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkilkarbamoil- vagy mindkét alkilrészében
1-4 szénatomot tartalmazó N,N-dialkil-karbamoil-csoporttal szubsztituáltak, vagy azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy telített, 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt képez, amely adott esetben egy másik heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmaz, és adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy
1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált.
Az R3 szubsztituensként jelen lévő arilcsoportok előnyösen fenil-, a- vagy β-naftil-csoportok, amelyek adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal mint fluor-, klór-, jód- vagy brómatom -, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxikarbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitrovagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituáltak, ahol az alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei 1 -4 szénatomosak, az alkenilcsoportok 2-8 szénatomosak, az arilcsoportok pedig fenil-, a- vagy β-naftil-csoportok.
Az R3 szubsztituensként jelen lévő heterogyűrűs csoportok előnyösen 5 tagú aromás heterociklusos csoportok, amelyek egy vagy több azonos vagy különböző heteoatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaznak, és adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző szubsztituenssel - így halogénatomokkal (mint fluor-, klór-, jód- vagy brómatom), 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, mindkét alkilrészében 1 -4 szénatomos dialkil-amino-, 1 -4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó acil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1 -4 szénatomos acil-, 6-10 szénatomos arilcsoportot tartalmazó aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, 1 -4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-karbamoil-, mindkét alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal - szubsztituáltak.
R4 jelentése előnyösen egy alkoxi-acetoxi-csoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos cikloalkanoiloxi-csoport, amelynek cikloalkanoilrésze 4-8 szénatomos, cikloalkenoil-oxi-csoport, amelynek cikloalkenoilrésze 4-8 szénatomos, benzoil-oxi- vagy heterociklil-karbonil-oxi-csoport, amelynek heterogyűrűs része egy 1 vagy több heteroatomot, éspedig oxigén-, kénvagy nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, és R5 jelentése egy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben egy metoxi-, etoxi-, metil-tio-, etiltio-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, N-metil-karbamoil-, Ν-etil-karbamoil-, N,N-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, N-pirrilodino-karbonilvagy N-piperidino-karbonil-csoporttal szubsztituált.
Még előnyösebben az (1) általános képletben Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R, jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése terc-butil-csoport; R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal (fluor- vagy klóratom), alkil- (metil-), alkoxi- (metoxi-), dialkil-amino- (dimetil-amino-), acil-amino- (acetil-amino-), alkoxi-karbonil-amino- [(terc-butoxi-karbonil)-amino-] vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, vagy egy 2- vagy 3-furil-, 2vagy 3-tienil- vagy 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport; R4 jelentése alkoxi-acetoxi-csoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, cikloalkanoil-oxi-csoport, amelynek cikoalkanoilrésze 4-6 szénatomos, vagy piridil-karbonil-oxi-csoport; és R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, és ebben Rí jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése terc-butil-csoport; R3 jelentése izobutil-, izobutilén-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2- vagy 3-fúril-, 2- vagy 3-tienilvagy 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport; R4 jelentése metoxi-acetoxi-, ciklopropil-karbonil-oxi-, ciklopentilkarbonil-oxi-, 2-piridil-karbonil-oxi- vagy 3-piridilkarbonil-oxi-csoport; és R5 jelentése metoxicsoport.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, jelentős rák- és leukémiaellenes hatást mutatnak.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése (II) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R4 és R5 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű savval amelynek képletében R, és R3 jelentése a fenti, Rg jelentése hidrogénatom, és R7 egy hidroxivédő csoport, vagy R6 és R7 együttesen egy 5 vagy 6 tagú telített heterogyűrűt képez - vagy ennek a savnak egy származékával észterezünk, majd az így kapott (V) általános képletű észterben - amelynek képletében Rb R3, R4, R5, Rg és R7 jelentése a fenti - az R7 és/vagy R6 és R7 védőcsoportot hidrogénatom(ok)ra cseréljük.
Az észterezést egy olyan (XII) általános képletű vegyület alkalmazásával, amelyben X, jelentése hidroxicsoport, egy szerves oldószerben - ez lehet például valamilyen éter, észter, keton, nitril, alifás szénhidrogén, halogénezett alifás szénhidrogén, aromás szénhidrogén - egy kondenzálószer (például karbodiimid vagy aktív szén) jelenlétében, -10 és 90 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az észterezést egy olyan (XII) általános képletű vegyület alkalmazásával, amelyben X, jelentése egy R4O általános képletű csoport, egy szerves oldószerben - ez lehet például valamilyen éter, észter, keton, nitril, alifás szénhidrogén, halogénezett alifás szénhidrogén, aromás szénhidrogén - valamilyen aktiválószer (például
HU 223 666 Β1 egy amino-piridin) jelenlétében, 0 és 90 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az észterezést egy olyan (XII) általános képletű vegyület alkalmazásával, amelyben X, jelentése halogénatom, egy szerves oldószerben - ez lehet például valamilyen éter, észter, keton, nitril, alifás szénhidrogén, halogénezett alifás szénhidrogén, aromás szénhidrogén - valamilyen bázis (például egy alifás tercier amin) jelenlétében, 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Előnyösen R6 jelentése hidrogénatom, és R7 egy hidroxivédő csoport, vagy R6 és R7 együttesen egy 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt képez.
Ha R6 jelentése hidrogénatom, akkor R7 jelentése előnyösen metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, (benzil-oxi)-metil-, trimetil-szilil-, trietil-szilil-, [p-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-, benzil-oxi-karbonil- vagy tetrahidropiranil-csoport.
Ha R6 és R7 együttesen egy 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt képez, akkor az előnyösen egy oxazolidingyűrű, amely a 2-es pozícióban adott esetben monoszubsztituált vagy geminálisan diszubsztituált.
Az R7 és/vagy R6 és R7 védőcsoportot annak természetétől függően a következőképpen cserélhetjük hidrogénatom(ok)ra:
1. Ha ϋή jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése hidroxi-védőcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását valamilyen, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének és nitrilek közül választott szerves oldószerben, egy szervetlen savval (például sósav, kénsav, hidrogén-fluorid), szerves savval (mint például ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav) vagy ezek keverékével, -10 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
2. Ha R6 és R7 együttesen egy 5 vagy 6 tagú telített heterogyűrűt, előnyösen egy (VI) általános képletű oxazolidingyűrűt képez - amelyben R( jelentése a fenti, és R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, arilrésze pedig előnyösen fenilcsoport, amely egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy aril-, előnyösen fenilcsoport, amely egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R8 jelentése egy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport vagy trihalogénezett metil-, például triklór-metil-csoport, vagy trihalogénezett metil-, például triklór-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R9 jelentése hidrogénatom, vagy R8 és R9 azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek -, akkor az R6 és R7 által képzett védőcsoport eltávolítását Rb R8 és lejelentésétől függően a következő módokon végezhetjük:
a) Ha R, jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, és Rg és R9 jelentése azonos vagy különböző, éspedig alkilcsoport, aralkil-, például benzil-, vagy aril-, például fenilcsoport, vagy R8 jelentése egy vagy trihalogénezett metilcsoport vagy trihalogénezett metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R9 jelentése hidrogénatom, vagy Rg és R9 azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek, akkor az (V) általános képletű észtert adott esetben egy szerves oldószerben, például egy alkoholban valamilyen szervetlen vagy szerves savval kezeljük, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet amelynek képletében R3, R4 és R5 jelentése a fenti benzoil-kloriddal - amely a fenilgyűrűn adott esetben szubsztituált -, tenoil-kloriddal, furoil-kloriddal vagy egy (VIII) általános képletű vegyülettel amelyben R2 jelentése a fenti, és X jelentése halogén-, például fluorvagy klóratom vagy egy -O-R2 vagy O-CO-O-R2 általános képletű csoport - acilezzük, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport.
A (VII) általános képletű vegyület előállítására az (V) általános képletű vegyületet előnyösen hangyasavval kezeljük 20 °C körüli hőmérsékleten.
A (VII) általános képletű vegyület acilezését benzoil-kloriddal - amely a fenilgyűrűn adott esetben szubsztituált -, tenoil-kloriddal, furoil-kloriddal vagy egy (VIII) általános képletű vegyülettel előnyösen egy, az észterek - például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát - vagy a halogénezett alifás szénhidrogének - például metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán közül választott inért szerves oldószerben, egy szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy egy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, 0 és 50 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
b) Ha R] jelentése adott esetben szubsztituált benzoilcsoport vagy tenoil-, furoil- vagy egy R2-O-COáltalános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R9 jelentése hidrogénatom, akkor az R6 és R7 által képzett védőcsoport eltávolítását valamilyen, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerben, egy szervetlen savval (például sósav vagy kénsav), szerves savval (mint például ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav) vagy ezek sztöchiometrikus vagy katalitikus arányú keverékeivel, -10 és 60 °C közötti, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerint a (III) általános képletű vegyületeket, vagyis az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelentése a fenti, a (IX) képletű 10-dezacetil-baccatin III-ból kiindulva állítjuk elő.
Különösen előnyös, ha a 7-es és a 13-as helyen lévő hidroxicsoportot szelektív védelemmel látjuk el, például szililezett diéter alakjában, amit úgy kaphatunk, hogy egy (X) általános képletű szilil-halogenidet amely képletben az azonos vagy különböző R szubsztituensek jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport 10-dezacetil-baccatin III-mal reagáltatunk, az így ka4
HU 223 666 Bl pott (XI) általános képletű vegyületet - amelyben R jelentése a fenti - egy (XII) általános képletű vegyülettel
- amelyben R’4 jelentése olyan, hogy R’4-O- jelentése megegyezzék a korábban R4-re megadottal, de hidrogénatomtól vagy hidroxicsoporttól eltérő, és Xt jelentése halogénatom - reagáltatjuk, majd az így kapott (XIII) általános képletű vegyületben - amelyben R és R4 jelentése a fenti - a szilil-védőcsoportokat hidrogénatomokra cseréljük, és az így kapott (XIV) általános képletű vegyületet - amelyben R4 jelentése a fenti
- a 7-es pozícióban szelektíve észterezzük egy (XV) általános képletű vegyülettel - amelyben R’5 jelentése olyan, hogy R’s-O- jelentése megegyezzék a korábban R5-re megadottal, és X2 jelentése halogénatom vagy egy kénsavas észter- vagy szulfonsav-észter-csoport -, és így megkapjuk a (III) általános képletű vegyületet.
A (XV) általános képletű szililezett származék és a 10-dezacetil-baccatin III reakcióját általában piridinben vagy trietil-aminban, adott esetben egy szerves oldószer, például egy aromás szénhidrogén - mint benzol, toluol vagy xilol jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XII) és a (XI) általános képletű vegyület közötti reakció előtt a 10-es helyen lévő hidroxicsoport hidrogénatomját valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten egy alkálifém-, például nátrium-hidriddel, egy alkálifém-, például nátriumamiddal vagy egy fém-alkil-vegyülettel, például butillítiummal fématomra cseréljük.
A (XIII) általános képletű vegyületből a szililes védőcsoportokat egy bázis - például trietil-amin vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridin - és adott esetben valamilyen inért szerves oldószer, például egy nitril - mint acetonitril - vagy egy halogénezett alifás szénhidrogén, például metilén-diklorid jelenlétében valamilyen savval, például hidrogén-fluoriddal vagy trifluor-ecetsavval 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten távolítjuk el.
A (XV) és a (XIV) általános képletű vegyűletek közötti reakciót a fentiekben a (XII) és a (XI) általános képletű vegyület közötti reakcióra megadott körülmények között hajtjuk végre.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, és R4 és R5 jelentése a fenti, egy (XVI) általános képletű vegyületből - amelyben Rh R3, R6 és R7 jelentése a fenti - állítjuk elő oly módon, hogy a 7es helyen lévő hidroxicsoportot egy (X) általános képletű vegyülettel szililezzük, az így kapott (XVII) általános képletű vegyület - amelyben R, R,, R3, R6 és R7 jelentése a fenti - 10-es helyére egy (XII) általános képletű vegyülettel beviszünk egy funkciós csoportot, az így kapott (XVIII) általános képletű vegyületben a szilil-védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük, majd az így kapott (XIX) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatva megkapjuk az (V) általános képletű vegyületet, ebből pedig a védőcsoportok eltávolításával az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport.
A szililezési rekciót, a funkciós csoport bevitelét és a védőcsoportok eltávolítását a fent leírtakhoz hasonló módon végezzük.
A (XVI) általános képletű vegyületeket az EP 0336841 számú európai szabadalmi leírás és a WO 92/09589 és WO 94/07878 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentések szerint egy (XX) általános képletű vegyületből - amely képletben Rj és R3 jelentése a fenti - állítjuk elő az oldallánc hidroxicsoportjának védelmére szokásosan alkalmazott módszerekkel, amelyek a molekula többi részét nem érintik.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, előállíthatjuk oly módon, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet - amelyben R4 jelentése a fenti, R’ és R” jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom,
1- 6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,
2- 6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy R’ és R’ ’ azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 4-6 szénatomos cikloalkenilgyűrűt képez, és Z, jelentése hidrogénatom vagy egy (XXII) általános képletű csoport, amelyben Rí és R3 jelentése a fenti, R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése egy hidroxivédő csoport, vagy R6 és R7 egy 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt képez, és R4 jelentése a fenti - aktivált Raney-nikkellel reagáltatunk egy 1-3 szénatomos alifás alkohol jelenlétében, és ha az így kapott (XXIII) általános képletű vegyületben Z, jelentése egy (XXII) általános képletű csoport, vagyis a (XVIII) általános képletű vegyület az (V) általános képletű vegyülettel azonos, akkor az R6 és/vagy R6 és R7 védőcsoportot a fenti módon hidrogénatomra cseréljük.
A Raney-nikkeles reakciót alifás alkohol jelenlétében általában -10 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerint a (XXI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z, és R4 jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet egy (XXIV) általános képletű dialkil-szulfoxiddal amelyben R’ és R’ ’ jelentése a fenti - reagáltatunk.
A (XIX) általános képletű vegyületet a (XXIV) általános képletű dialkil-szulfoxiddal, előnyösen dimetil-szulfoxiddal általában ecetsav és ecetsavanhidrid vagy egy ecetsavszármazék, például egy ecetsavhalogenid elegyében, 0 és 50 °C közötti, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, előállíthatjuk oly módon, hogy egy (XXV) általános képletű vegyületet - amelyben R1; R3, R5, R<, és R7 jelentése a fenti - a (XII) és (XI) általános képletű vegyület reakciójánál leírt körülmények között egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd az R6 és/vagy R6 és R7 védőcsoportot a fent leírt módon hidrogénatomra cseréljük.
HU 223 666 Β1
A (XXV) általános képletű vegyület előállítására egy (XXVI) általános képletű vegyület - amelyben Rb R3, R5, R6 és R7 jelentése a fenti - egy cink-halogeniddel, például cink-jodiddal vagy hidrazinnal reagáltatunk.
A reakciót általában egy 1 -4 szénatomos alifás alkoholban, például metanolban vagy etanolban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XXVI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyület amelyben Rb R3, R5, R6, R7, R’ és R” jelentése a fenti - aktivált Raney-nikkellel reagáltatunk egy 1-3 szénatomos alifás alkohol jelenlétében, olyan körülmények között, amilyeneket az (I) általános képletű vegyületnek (XXI) általános képletű vegyületből kiinduló előállításánál leírtunk.
A (XXVII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (XXVIII) általános képletű vegyület amelyben R,, R3, R5, R6 és R7 jelentése a fenti - a (XIV) és (XIX) általános képletű vegyület közötti reakcióra megadott körülmények között egy (XXIV) általános képletű szulfoxiddal reagáltatunk.
A (XXVIII) általános képletű vegyületet egy (XXIX) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő úgy, hogy a szililcsoportokat a (XIII) általános képletű vegyületnél leírt módon eltávolítjuk.
A (XXIX) általános képletű vegyületet a WO 95/11241 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti módon állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatok.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, jelentős élettani tulajdonságokat mutatnak.
A biológiai aktivitást in vitro sertésagyból extrahált tubulinon mérjük az M. L. Shelansky és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70, 756-768 (1973)] által leírt módon. A mikrotubulusoknak tubulinná történő depolimerizálódását a G. Chauvier és munkatársai [C. R. Acad. Sci., 293,1. sorozat, 501-503 (1981)] által leírt módon vizsgáljuk. Ebben a vizsgálatban az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, legalább olyan aktívnak bizonyultak, mint a Taxoter.
In vivő az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, 1 és 10 mg/kg közötti intraperitoneális dózisban aktívnak bizonyultak melanoma B16-tal beoltott egereknél, valamint egyéb lágy és kemény tumorokkal szemben.
Az új vegyületek rákellenes hatásúak, és még olyan tumorokkal szemben is hatásosak, amelyek a Taxol®lal és a Taxoter®-rel szemben rezisztensek. Ilyenek például a vastagbéltumorok, amelyek az mdr 1 multidrog-rezisztencia gént megnövelt mértékben expresszálják. A „multidrog-rezisztencia” szokásosan használt kifejezés, azt jelenti, hogy a tumor különböző szerkezetű és hatásmechanizmusú vegyületekkel szemben rezisztens. Ismert, hogy a taxoidokra erősen reagálnak a kísérleti tumorok, például a P388/DOX, egy, a doxorubicinnel (DOX) szembeni ellenállás szempontjából kiválasztott sejtvonal, amely mdrl-et expresszál.
Az alábbi példák a találmány részletes ismertetésére szolgálnak.
1. példa
243 mg (2R,4S,5R)-{4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-1 β-hidroxi-7β-metoxi-9-oxo-10β-[(3-ρίηdil-karbonil)-oxi]-11 -taxen-13a-il} -3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot 1% vizet tartalmazó 4,5 ml 0,1 M etanolos hidrogén-klorid-oldatban oldunk. Az oldatot 3 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 25 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Ily módon 290 mg fehér habot kapunk, ezt szilikagél lemezkromatográfiával (gélvastagság: 1 mm, a lemezek mérete: 20x20 cm, eluens: metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegye) 80 mg-os frakciókban tisztítjuk (4 lemez). UV fénnyel meghatározzuk a kívánt vegyületnek megfelelő adszorpciós zónát, ezt lekaparjuk, és zsugorított üvegszűrőn tízszer 10 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. Az így kapott fehér habon a tisztítást ugyanazon módszerrel (2 darab 20x20x1 mm-es lemez, eluens: metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegye) megismételjük. Ily módon 132 mg (2R,3S)-{4cc-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-1 β-hidroxi-7β-metoxi-9-oxo-10β-[(3-ρίπdil-karbonil)-oxi]-11 -taxen-13 ot-il} -3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
- forgatóképesség: [cx]D2(l = -34 (c=0,5; metanol);
- 'H-NMR-spektrum: (300 MHz; CDC13, 8 kémiai eltolódások ppm-ben; J kapcsolási állandó Hz-ben):
1,30 (s, 3H: CH3 a 16-os és 17-es helyen); 1,35 [s,
12H: -C(CH3)3 és -CH3 a 16-os és 17-es helyen];
1,75 (s, 3H: -CH3); 1,82 és 2,77 (2 mt, mindegyik
1H, -CH2- a 6-os helyen); 1,97 (s, 3H: -CH3);
2.35 (d, J=9, 2H: -CH2- a 14-en); 2,39 (s, 3H:
-COCH3); 3,38 (d, J=5, 1H: -OH a 2’-n); 3,42 (s,
3H: -COH3); 3,88 (d, J=7,5, 1H: -Ha3-on); 3,96 (dd, J=ll és 7,5, 1H: -H a 7-en); 4,18 és 4,32 (2d,
J=8,5, mindegyik 1H: -CH2- a 20-on); 4,64 (mt,
1H: -Ha 2’-n); 4,98 (széles d, J= 10, 1H: -H az
5- ön); 5,39 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,70 (d,
J=7,5, 1H: -Ha 2-n); 6,22 (széles t, J=9, 1H: -H a 13-on); 6,69 (s, 1H: -H a 10-en); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5- a 3’-n); 7,44 [dd, J=8,5 és 6, 1H: -OCOC5H4N(-H az 5-ön)]; 7,50 [dd, J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-H a 3-on és H az 5-ön)]; 7,62 [t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5(-H a 4-en)]; 8,12 [dd, J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-H a 2-n és -H a 6-on)];
8.35 [dt, J = 8,5 és 1, 1H: -OCOC5H4N(-H a 4en)]; 8,82 [dd, J=6 és 1, 1H: -OCOC5H4N (-H a
6- on)]; 9,32 [d, J= 1, 1H: -OCOC5H4N(-H a 2-n)].
HU 223 666 Β1
A (2R,4S,5R)- {4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5 β,20-εροχι-1 P-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-10β-[(3-ρίπdil-karbonil)-oxi]-11 -taxen-13 ot-il} -3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
mg 3-piridinkarbonsavat 25 ml vízmentes etilacetátban oldunk, és argonatmoszférában, keverés közben, 20 °C-on hozzáadunk 290 mg (2R,4S,5R)-[4aacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip,10p-dihidΓθχί-7β-ιηείοχί-9-οχο-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxikarbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5karboxilátot, 18,5 mg 4-dimetil-amino-piridint, 0,5 g 4 Á pórusméretű molekulaszitát és 112 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, azután hozzáadunk 46 mg
2-piridinkarbonsavat, 18,5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, 0,5 g 4 Á pórusméretű molekulaszitát és 112 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, további 24 órán át keverjük, majd ezt ciklust még kétszer ismételjük. Ezután a reakcióelegyet celittel bélelt zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. A szűrőt kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, kétszer 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd hatszor 20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Ily módon 298 mg (2R,3S)-{4aacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-7fimetoxi-9-oxo-10fi-[(3-piridil-karbonil)-oxi]-11 -taxen13a-il} -3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-1,3oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.
A (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-1 β, 10p-dihidroxi-7p-metoxi-9-oxo11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
150 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5 p,20-epoxi-1 P-hidroxi-7p-metoxi-1 0p-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot 4 ml vízmentes etanolban oldunk, és argonatmoszférában, keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,263 ml hidrazin-monohidrátot. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml etil-acetát és 50 ml desztillált víz elegyébe öntjük. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml etilacetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat négyszer 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Az így kapott 180 mg fehér habot szilikagél lemezkromatográfiával (gélvastagság: 1 mm, a lemezek mérete: 20x20 cm, eluens: metilén-diklorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegye) 90 mg-os frakciókban tisztítjuk (2 lemez). UV fényben meghatározzuk a kívánt vegyületnek megfelelő adszorpciós zónát, ezt lekaparjuk, és zsugorított üvegszűrőn tízszer 10 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Ily módon 113 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5P,20-epoxi1 β, 10β-dihidroxi-7β-metoxi-9-oxo-11 -taxen-13 a-il] 3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.
A (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5 β,20-εροχί-1 p-hidroxi-7p-metoxi-10p-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
1,041 g (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-1 β-hidroxi-10p-(metoxi-acetoxi)-7p-(metil-tio-metoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxikarbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5karboxilátot 100 ml vízmentes etanolban oldunk, és argonatmoszférában, keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 100 ml etanolos Raney-nikkel-szuszpenziót, amit úgy állítunk elő, hogy a kereskedelmi forgalomban kapható, körülbelül 50%-os vizes szuszpenzióból 80 ml-t hét-tizenötször 100 ml desztillált vízzel és négyszer 150 ml etanollal körülbelül pH=7 eléréséig mosunk. Ezután a reakcióelegyet 7 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. A szűrőt háromszor 100 ml etanollal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Az így kapott 821 mg fehér habot 75 g, 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött, 2,5 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: metilén-diklorid és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegye), 5 ml-es frakciókat gyűjtve tisztítjuk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Ily módon 228 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-7P-metoxi10p-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-(tercbutoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.
A (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-1 β-hidroxi- 10p-(metoxi-acetoxi)-7p-(metil-tio-metoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxikarbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
g (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-1 p,7p-dihidroxi-10p-(metoxi-acetoxi)-9oxo-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot 165 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, és argonatmoszférában, keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 3,35 ml ecetsavat és 11,5 ml ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 3 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 500 ml metilén-dikloridba öntjük. Ezután erőteljes keverés közben pH=7 eléréséig 100 ml telített, vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. 10 perces keverés után a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 250 ml metilén-dikloriddal visszaextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Az így kapott 9,5 g sárga olajat 250 g, 0,063-0,4 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött, 3 cm átmérőjű oszlopon végzett kroma7
HU 223 666 BI tográfiával (eluens: metilén-diklorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegye), 50 ml-es frakciókat gyűjtve tisztítjuk. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Ily módon 3,01 g (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-1 β-hidroxi-103-(metoxi-acetoxi)-7[l-(metil-tio-metoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3 -(terc-butoxikarbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.
A (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-1 3,73-dihidroxi-10β-(ιηεΰ)χί-3εεΙοχί)-9οχο-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4metoxi-fenil)-4-fenil-l ,3-oxazolidin-5-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:
g (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχί-7β-(η·ίεΙί1-8ζί1ί1-οχί)-1 β-hidroxi-10β-(ιη6toxi-acetoxi)-9-oxo-l 1-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxikarbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5karboxilátot 200 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, és argonatmoszférában, keverés közben, 0 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1-3 mól trietil-amin/hidrogén-fluorid komplexet. Ezután a reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékletre melegítjük, 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 4 liter vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. 10 perces keverés után a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Ily módon 17,4 g (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi2α-^εηζοί1-οχί)-5β,20-εροχί-1β,7β-4ί1ιί3Γθχί-10β(metoxi-acetoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.
A (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-εροχϊ-7β-(η·ίεη1-8ζί1ί1-οχί)-1 β-hidroxi- 10β-(ιηεtoxi-acetoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxikarbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5karboxilátot a WO 95/11241 számon közétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerinti módon állítjuk elő.
2. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 210 mg (2R,4S,5R)-{4a-acetoxi-2a-(benζοί1-οχί)-5β,20-εροχί-1 3-hidroxi-73-metoxi9-oxo-10β-[(2-piridil-karbonil)-oxi]-11 -taxen- 13αil}-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilátot használunk, így 145 mg (2R,3S)-{4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,206ροχί-1β-1ιί4Γοχί-7β-ΓηεΙοχί-9-οχο-10β-[(2-ρπύΙί14ί3Γbonil)-oxi]-l 1-taxen-13a-il}-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
- forgatóképesség: [a]D20=-52 (c=0,5; metanol);
- 'H-NMR-spektrum: (400 MHz; CDC13, δ kémiai eltolódások ppm-ben; J kapcsolási állandó Hz-ben):
1,31 (s, 3H: CH3 a 16-os és 17-es helyen); 1,37 [s,
12H: -C(CH3)3 és -CH3 a 16-os és 17-es helyen];
1,74 (s, 1H: -OH az 1-en); 1,78 (s, 3H: -CH3);
1,82 és 2,78 (2 mt, mindegyik 1H, -CH2- a 6-os helyen); 1,97 (s, 3H: -CH3); 2,35 (d, J=9, 2H: -CH2- a 14-en); 2,40 (s, 3H: -COCH3); 3,40 (d, J=4,5, 1H: -OH a 2’-n); 3,43 (s, 3H: -COH3); 3,92 (d, 1=7,5,1H: -H a 3-on); 3,98 (dd, J= 11 és 7, 1H: -H a 7-en); 4,20 és 4,32 (2d, J=8,5, mindegyik 1H: -CH2- a 20-on); 4,64 (mt, 1H: -Ha 2’-n); 5,00 (széles d, J= 10, 1H: -H az 5-ön); 5,28 (d, J=10, 1H: -H a 3’-n); 5,43 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,73 (d, J=7,5, 1H: -Ha 2-n); 6,22 (széles t, J=9, 1H: -H a 13-on); 6,67 (s, 1H: -H a 10-en); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5- a 3’-n); 7,51 [mt, 3H: -OCOC6H5(-H a 3-on és H az 5-ön) és -OCOC5H4N(-H az 5-ön)]; 7,61 [t, J=7,5, 1H: -OCOC6H5(-H a 4-en)]; 7,88 [(kettős t, J=8 és 1, 1H: -OCOC5H4N(-H a 4-en)]; 8,12 [d, J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-H a 2-n és -H a 6-on)]; 8,20 [széles d, J=8, 1H: -OCOC5H4N(-H a 3-on)]; 8,82 [széles dd, J=5 és 1, 1H: -OCOC5H4N(-H a 6-on)];
Az 1. példában leírt módon eljárva, csak kiindulási anyagként 300 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benζοί1-οχί)-5β,20-εροχί-1 β, 10β-0ι1ιί4Γθχί-7β-ιηεΙοχί-9οχο-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot használva 230 mg (2R,4S,5R)-{4a-acetoxi-2a-(benzoiloxi)-5β,20-epoxi-lβ-hidroxi-7β-metoxi9-oxo-10β-[(2-ρίπ0ί1^3Γ0οηί1)-οχι]-11-taxen-13a-il}3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.
3. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva, csak kiindulási anyagként 300 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-10β-(οϊΜορβηΐί1^3Γ0οηί1-οχί)-5β,20-εροχί1 β-hidroxi-7 β-ηΐ6ΐοχί-9-οχο-11 -taxen-13a-il]-3-(tercbutoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot használva 96 mg (2R,3S)-[4aacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-10β-(είΜορεηη1^ηΗ>οηί1οχί)-5β,20-εροχί-1β-1^Γοχί-7β-Γη6ΐοχί9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
- forgatóképesség: [a]D20=-66 (c=0,5; metanol);
- 'H-NMR-spektrum: (400 MHz; CDC13, δ kémiai eltolódások ppm-ben; J kapcsolási állandó Hz-ben):
1,25 (s, 6H: CH3 a 16-os és 17-es helyen); 1,39 [s,
9H: —C(C//3)3]; 1,55-1,80 és 1,90-2,10 (2 mt, mindegyik 4H, -C/72- a ciklopentilcsoportban); 1,71 (s, 1H: -OH az 1-en); 1,75 (s, 3H: -Ctf3); 1,82 és 2,75 (2 mt, mindegyik 1H, -CH2- a 6-os helyen); 1,93 (s, 3H: -CH3); 2,33 (d, J=9, 2H: -CH2- a 14-en); 2,39 (s, 3H: -COCHfl; 2,95 (mt, 1H:=CH- a ciklopentilcsoportban); 3,38 (s, 3H: -COC/7J; 3,40 (d, J=5, 1H: -OHa2’-n); 3,88 (d, J=7,5, 1H: -H a 3-on); 3,91 (dd, J=ll és 7,5, 1H: -H a 7-en); 4,19 és 4,32 (2d, J = 8,5, mindegyik 1H: -CH2- a 20-on); 4,65 (mt, 1H: -Ha 2’-n); 4,98 (széles d, J= 10, 1H: -H az 5-ön); 5,28 (széles d, J=10, 1H: -H a 3’-n); 5,41 (d, J=10, 1H:
HU 223 666 Bl
-CON77-); 5,68 (d, J=7,5, 1H: -H a 2-n); 6,21 (széles t, J=9, 1H: -Ha 13-on); 6,45 (s, 1H: -Ha
10-en); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6775- a 3’-n);
7,51 [t,J=7,5,2H: -OCOC5H4N(-77a 3-on és -H az 5-ön)]; 7,63 [t, J=7,5, 1H: -OCOC6H5(-77 a 4en)]; 8,12 [dd, J=7,5,2H: -OCOC6H5(-77a 2-n és -77 a 6-on)].
Az 1. példában leírt módon eljárva, csak kiindulási anyagként 300 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5 β,20-εροχί-1 β, 10β-άΠ^Γθχί-7β-ιηείοχί-9οχο-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot használva 410 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-1 Οβ-(οί klopentil-karboml-oxi)-5 β,20-εροχί1 β-1ιίάΓθχί-7β-ηιεΙοχί-9-οχο-11 -taxen-13a-il]-3-tercbutoxi-karbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.
4. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva, csak kiindulási anyagként 300 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-1 Οβ-(οίΜορΓθρί1^3Γ0οηί1-οχί)-5 β,20-εροχί1 β-1ιίάΓθχί-7β-ιηεΙοχί-9-οχο-11 - taxen-13a-il]-3(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3oxazolidin-5-karboxilátot használva 130 mg (2R,3S)[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-1 Οβ-(είΗορΓορί1^3Γ0οηϋ-οχί)-5β,20-εροχί-1β-1^Γθχί-7β-ιηεΙοχί9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
- forgatóképesség: [a]D2o=-71 (c=0,5; metanol);
- 'H-NMR-spektrum: (400 MHz; CDC13, δ kémiai eltolódások ppm-ben; J kapcsolási állandó Hz-ben):
1,00 és 1,19 (2 mt, mindegyik 2H: -C772- a ciklopentilcsoportban); 1,25 (s, 6H: C773 a 16-os és 17-es helyen); 1,27 (s, 6H: C//3 a 16-os és 17-es helyen); 1,39 [s, 9H: -C(C773)3]; 1,71 (s, 1H: -OHaz
1-en); 1,75 (s, 3H: -CH3); 1,70-1,90 (mt, 1H:=C77- ciklopentilcsoportban); 1,82 és 2,75 (2 mt, mindegyik 1H, -CHr a 6-os helyen); 1,93 (s, 3H: -C773); 2,33 (d, J=9, 2H: -CH2- a 14-en);
2.40 (s, 3H: -COC//3); 3,35 (s, 3H: -COC773);
3.40 (d, J=5, 1H: -077 a 2’-n); 3,88 (d, J=7,5, 1H:
-77 a 3-on); 3,89 (dd, J= 11 és 7,5, 1H: -77 a 7-en);
4,19 és 4,32 (2d, J=8,5, mindegyik 1H: -C772- a
20-on); 4,65 (mt, 1H: -H a 2’-n); 5,00 (széles d,
J=10, 1H: -77az 5-ön); 5,28 (széles d, J= 10, 1H:
-77a 3’-n); 5,42 (d, J= 10, 1H: -CON77-); 5,68 (d,
J=7,5, 1H: -77a 2-n); 6,21 (széles t, J=9, 1H: -77 a 13-on); 6,48 (s, 1H: -77a 10-en); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6775- a 3’-n); 7,52 [t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5(-77 a 3-on és -77 az 5-ön)]; 7,64 [t, J=7,5, 1H: -OCOC6H5 (-77 a 4-en)]; 8,12 [dd, J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-77 a 2-n és -77 a 6-on)]. Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 300 mg (2R,4S,5R)-{4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5 β,20-εροχί-1 β, 10β-όί1ιί0Γθχί-7β-πιεΙοχί-9οχο-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot használunk, így 435 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoiloxi)-1C^-(ciklopropil-karbonil-oxi)-5 β,20-εροχί-1 βhidroxi-7fl-metoxi-9-oxo-l 1-taxen-13a-il]-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.
5. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 430 mg (2R,4S,5R)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5 β,20-εροχί-1 β-1η0Γθχί-7 β-metoxi-10β-(Γηεtoxi-acetoxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-(terc-butoxikarbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5karboxilátot használunk, így 164 mg (2R,3S)-[4aacetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5 β,20-εροχί-1 β-1ιίάΓθχί-7βmetoxi-10β-(ιηείοχί-Ηεείοχί)-9-οχο-11 -taxen-13 α-i 1 ] 3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:
- forgatóképesség: [a]D20=-48 (c=0,5; metanol);
- 'H-NMR-spektrum: (400 MHz; CDC13, δ kémiai eltolódások ppm-ben; J kapcsolási állandó Hz-ben): 1,17 (s, 3H: C773); 1,35 [s, 9H: -C(C773)3]; 1,80 és 2,75 (2mt, mindegyik 1H: -C772- a 6-on); 2,30 (d, J=9,
2H: -C772- a 14-en); 2,37 (s, 3H: -COC773); 3,35 és 3,55 (2 s, mindegyik 3H: -OC773); 3,40 (d, J=5, 1H: -077 a 2’-n); 3,85 (d, J=7, 1H: -77a 3-on); 3,88 (dd, J=11 és 7, 1H: -77 a 7-en); 4,17 és 4,32 (2d, J=8,5, mindegyik 1H: -C772- a 20-on); 4,19 és 4,27 (2d, J=15, mindegyik 1H: -OCOC772OCH3); 4,65 (mt, 1H: -Ha 2’-n); 4,97 (széles d, J= 10, 1H: -77 az 5-ön); 5,25 (széles d, J= 10, 1H: -77 a 3’-n); 5,42 (d, J=10,1H: -CON77-); 5,66 (d, J=7,5, 1H: -77 a
2-n); 6,18 (széles t, J=9, 1H: -77a 13-on); 6,52 (s, 1H: -77a 10-en); 7,30-7,50 (mt, 5H: a 3’n); 7,51 [t, J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-77a 3-on és -77 az 5-ön)]; 7,63 [t, J=7,5, 1H: -OCOC6H5 (-77 a 4en)]; 8,12 [d, J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-77 a 2-n és -77 a 6-on)].
Az olyan új (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, az abnormális sejtszaporodással szemben jelentős gátlóhatást fejtenek ki, és farmakológiai tulajdonságaik lehetővé teszik az abnormális sejtszaporodással kapcsolatos patológiás állapotok kezelését. A patológiás állapotok közé tartozik különféle szövetek és/vagy szervek rosszindulatú vagy nem rosszindulatú sejtjeinek abnormális szaporodása. Ilyenek például az izom-, csont- vagy kötőszövetek, a bőr, az agy, a tüdő és a nemi szervek, a nyirok- és veserendszer szövetei, az emlő és a vér sejtjei, a máj, az emésztőrendszer, a hasnyálmirigy, a mandulák és mellékvesék szövetei. Az ilyen patológiás állapotok közé tartozik például a pszoriázis, a kemény tumorok, a petefészek-, mell-, agy-, prosztata-, vastagbél-, gyomor-, vese- és hererák, a Kaposi-szarkóma, a cholangiocarcinoma, a choriocarcinoma (chorionrák), a neuroblastoma, a Wilms-tumor, a Hodgkin-kór, a melanomák, a myeloma multiplex, a krónikus limfocitás leukémiák, az akut és krónikus granulocitás lymphomák. A találmány szerinti új vegyületek különösen jól használhatók a petefészekrák kezelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók ezen kóros állapotok
HU 223 666 Β1 megelőzésére vagy ismételt fellépésük késleltetésére, vagy a fennálló állapotok kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek különböző, a választott - előnyösen parenterális - beadási módhoz illeszkedő formákban adhatók be a betegnek. A parenterális beadási módok közé tartozik például az intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris és a szubkután beadás, különösen előnyös az intraperitoneális és az intravénás beadási mód.
A találmány további tárgyát képezik olyan gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a humán- vagy állatgyógyászati kezeléshez alkalmas mennyiségben. A készítményeket ismert módon állítjuk elő, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható adalék, hordozó- vagy vivőanyag alkalmazásával. Alkalmas hordozóanyagok például a hígítószerek, vizes steril közegek és különböző nem toxikus szerves oldószerek. A készítmények előnyösen vizes oldatok vagy szuszpenziók, injektálható oldatok, amelyek emulgeálószereket, színezékeket, tartósító- és stabilizálószereket tartalmazhatnak. De a készítmények lehetnek orálisan beadható tabletták, porok vagy granulátumok is.
A segéd- vagy hordozóanyagok megválasztását befolyásolhatja a vegyület oldhatósága és kémiai tulajdonságai, a beadás módja és a bevált farmakológiai gyakorlat.
Parenterális beadáshoz steril vizes vagy nemvizes oldatokat vagy szuszpenziókat használunk. Nemvizes oldatok vagy szuszpenziók készítéséhez használhatunk természetes növényolajokat - mint az olíva- vagy szezámolaj -, paraffinolajat vagy injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot. Steril vizes oldatokat például úgy készíthetünk, hogy egy gyógyászatilag elfogadható sót vízben feloldunk. A vizes oldatok akkor alkalmazhatók intravénásán, ha pH-jukat megfelelően beállítottuk, és az izotonicitást például elegendő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz hozzáadásával biztosítottuk. A sterilizálás megoldható hevítéssel vagy bármely más olyan módszerrel, amely a készítményt nem változtatja meg.
Természetesen minden, a találmány szerinti készítménybe bevitt vegyületnek tisztának és a felhasznált mennyiségben toxicitástól mentesnek kell lennie.
A készítmények legalább 0,01% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmény annyi hatóanyagot tartalmaz, hogy könnyen adagolható legyen. A készítményeket előnyösen úgy formuláljuk, hogy egy parenterális beadásra szolgáló egységdózis körülbelül 0,01-1000 mg hatóanyagot tartalmazzon.
A terápiás kezelést végezhetjük más kezelésekkel így tumorellenes szerekkel, monoklonális antitestekkel, Immun- vagy radioterápiával, vagy a biológiai reakciót módosító szerekkel - együtt. A biológiai reakciót módosító szerek közé tartoznak például a limfokinok és citokinok, például az interleukinok, az α-, β- és δ-interferon és a TNF. Az abnormális sejtszaporodás által okozott betegségek kemoterápiás kezelésének egyéb eszközei például az alkilezőszerek, így a nitrogénmustárok mint a mechloretamin, a cyclophosphamide, a melphalan és a chlorambucil az alkil-szulfonátok, például a busulfan, a nitrozovegyületek, - például a carmustin, a moustin, a semustin és a streptozocin -, a triazinok, például a dacarbazin, az antimetabolitok, így a folsavanalógok - például a methotrexat -, a pirimidin analógjai, például a fluoruracil és a cytarabin, a purin analógjai, például a merkaptopurin és a tioguanin, a természetben előforduló vegyületek, például a vinka-alkaloidák mint a vinblastin, a vinkrisztin és a vendesin -, az epipodofillotoxinok, például az etoposid és a teniposid, az antibiotikumok - például a dactinomicin, danorubicin, doxorubicin, bleomicin, plicmicin, mitomicin -, enzimek, például az L-aszparagináz, különféle ágensek, például a platina koordinációs komplexei - mint a cisplatin -, a szubsztituált karbamidok, például a hidroxi-karbamid, a metil-hidrazin-származékok, például a procarbazin, az adrenokortikoid szupresszorok - például a mitotan és az aminoglutethymid -, a hormonok és antagonisták, így a adrenokortikoszteroidok, például a prednison, a progesztinek - például hidroxi-progeszteron-kaproát és a metoxi-progeszteron-acetát az ösztrogének - például dietil-stilbösztrol és az etinil-ösztradiol -, az antiösztrogének, például tamoxifen, és az androgének, például tesztoszteron-propionát és az fluoximesteron.
A találmány szerinti eljárásban olyan dózisokat alkalmazunk, amelyek profilaktikus kezelést vagy maximális terápiás választ tesznek lehetővé. A dózisok a beadás módjától, a választott vegyülettől, és a kezelendő egyén jellemzőitől függően változók. Általában olyan dózisokat alkalmazunk, amelyek az abnormális sejtszaporodás által okozott betegségek kezelésében terápiásán hatásosak. A találmány szerinti vegyületeket a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges gyakorisággal adjuk be. Egyes betegek viszonylag kis vagy nagy dózisokra gyorsan reagálnak, és ezután már csak kis fenntartó dózisokat igényelnek, vagy ilyen nem is szükséges. A kezelés elején általában kis dózisokat alkalmazunk, és azután egyre nagyobbakat az optimális hatás eléréséig. Más betegeknél napi 1-8-szori, előnyösen 1-4-szeri beadás szükséges a beteg fiziológiai igényeitől függően. Olyan betegek is vannak, akiknek napi kétszeri beadás is elegendő.
A humán dózis általában 0,01-200 mg/kg. Intraperitoneálisan általában 0,1 és 100 mg/kg közötti, előnyösen 0,5 és 50 mg/kg közötti, még előnyösebben 1 és 10 mg/kg közötti, inravénásan pedig általában 0,1 és 50 mg/kg közötti, előnyösen 0,1 és 5 mg/kg közötti, még előnyösebben 1 és 2 mg/kg közötti dózisokat alkalmazunk. A legalkalmasabb dózis megválasztásához figyelembe kell venni a beadási módot, a beteg testtömegét, általános egészségi állapotát, életkorát és minden olyan tényezőt, amely a kezelés hatásosságát befolyásolhatja.
Az alábbi példában bemutatunk egy találmány szerinti készítményt.
6. példa mg 1. példa szerinti vegyületet 1 ml Emulphor EL 620 és 1 ml etanol elegyében oldunk, majd az oldatot 18 ml fiziológiás szérummal hígítjuk.
A készítményt fizológiás oldatba bevezetve perfúziósán adjuk be 1 óra alatt.
Claims (23)
1) ha jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése hidroxi-védőcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását valamilyen, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének vagy nitrilek közül választott szerves oldószerben, egy önmagában vagy keverék alakjában alkalmazott szervetlen vagy szerves savval -10 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
1- 4 szénatomosak, az alkenilcsoportok
- 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenilvagy 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mindkét alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinilcsoporttal (amely adott esetben a 4-es helyen egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált), 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenilcsoporttal (amely adott esetben egy vagy több atommal, vagy csoporttal, éspedig halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált), ciano-, karboxivagy alkilrészében 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituáltak; vagy
- fenil-, a- vagy β-naftil-csoport (amelyek adott esetben egy vagy több atommal, vagy csoporttal, éspedig halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak) vagy egy 5 tagú aromás heterogyűrűs, előnyösen fúrd- vagy tienilcsoport; vagy
- egy 4-6 szénatomos telített heterogyűrűs csoport, amely adott esetben egy vagy több 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
R3 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, a- vagy β-naftil-csoport [amely adott esetben egy vagy több atommal, vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxikarbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkilkarbamoil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált], vagy egy 5 tagú aromás heterogyűrűs, egy vagy több, azonos vagy különböző heteratomot - például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot - tartalmazó csoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil- vagy alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált -, ahol a fenil-, a- vagy β-naftil-csoportok és a heterogyűrűs aromás csoportok szubsztituenseiként szereplő alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei
1. Az (I) általános képletű taxoidok - amelyek képletében
Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
R[ jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, vagy tenoil- (tiofén-karbonil-), fúroilcsoport, vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése
2) ha R6 és R7 együttesen 5 vagy 6 tagú telített, előnyösen egy (VI) általános képletű heterogyűrűt képez
- amelyben R, jelentése a fenti, és R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, arilrésze pedig előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy aril-, előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R8 jelentése egy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport vagy trihalogénezett metil-, például triklór-metilcsoport, vagy trihalogénezett metil-, például triklórmetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R9 jelentése hidrogénatom, vagy R8 és R9 azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek -, akkor az R9 és R7 által képzett védőcsoport eltávolítását R,, R8 és R9 jelentésétől függően a következő módokon végezzük:
a) ha R, jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, és R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, éspedig alkil-, aralkil- vagy arilcsoport, vagy R8 jelentése egy trihalogénezett metilcsoport vagy trihalogénezett metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R9 jelentése hidrogénatom, vagy R8 és R9 azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek, akkor az (V) általános képletű észtert adott esetben egy szerves oldószerben, például egy alkoholban valamilyen szervetlen vagy szerves savval kezeljük, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R3, R4 és R5 jelentése a fenti - benzoil-kloriddal
- amely a fenilgyűrűn adott esetben szubsztituált -, tenoil-kloriddal, fúroil-kloriddal vagy egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelyben R2 jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, vagy egy -O-R2 vagy O-CO-O-R2 általános képletű csoport - acilezzük, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport,
b) ha Rt jelentése adott esetben szubsztituált benzoilcsoport vagy tenoil-, füroil- vagy egy R2-O-COáltalános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fenti, R8 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R9 jelentése hidro12
HU 223 666 Bl génatom, akkor az R6 és R7 által képzett védőcsoport eltávolítását valamilyen, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének vagy aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerben, egy szervetlen savval, szerves savval vagy ezek sztöchiometrikus vagy katalitikus arányú keverékével, -10 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
2. Az 1. igénypont szerinti taxoidok, amelyek képlétében Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R, jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése terc-butil-csoport; R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,
2- 6 szénatomot tartalmaz - kivéve az acetoxicsoportot -, egyenes, vagy elágazó láncú
2- 8 szénatomosak, az arilcsoportok pedig fend-, a- vagy β-naftil-csoportok;
R4 jelentése alkanoil-oxi-csoport, amelynek alkanoilrésze egyenes vagy elágazó láncban
3-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy R’ és R” azon szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 4-6 szénatomos cikloalkenilgyűrűt képez, és Z, jelentése hidrogénatom vagy egy (XXII) általános képletű csoport, amelyben Rí és R3 jelentése az 1-3. igénypontban megadott, és R6 és R7 jelentése a 4. igénypontban megadott - aktivált Raney-nikkellel reagáltatunk egy 1-3 szénatomos alifás alkohol vagy egy éter jelenlétében, és ha az így kapott (XXIII) általános képletű vegyületben Z, jelentése egy (XXII) általános képletű csoport, akkor az Rf) és/vagy R6 és R7 védőcsoportot a 8. igénypontban megadott módon hidrogénatomra cseréljük.
3. Az 1. igénypont szerinti taxoidok, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R| jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése terc-butil-csoport; R3 jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolilvagy 5-tiazolilcsoport; R4 jelentése metoxi-acetoxi-, ciklopropil-karbonil-oxi-, ciklopentil-karbonil-oxi-, 2piridil-karbonil-oxi- vagy 3-piridil-karbonil-oxi-csoport; és R5 jelentése metoxicsoport.
3- 6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport (amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal, vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, alkil-, alkoxi-, dialkil-amino-, alkil-amino-, alkoxi-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált), vagy 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil- vagy 2-,
3- 6 szénatomos alkenoil-oxi- vagy egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkinoil-oxi-csoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil- vagy Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoporttal - amelyekben minden alkilrész 1-4 szénatomos - szubsztituáltak, vagy azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy telített, 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt képez, amely adott esetben egy másik heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmaz, és adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenil- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil-csoporttal szubsztituált, vagy R4 jelentése cikloalkanoil-oxi-csoport, amelynek cikloalkanoilrésze 4-8 szénatomos, vagy cikloalkenoiloxi-csoport, amelynek cikloalkenoilrésze
4. Eljárás olyan 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti taxoidok előállítására, amelyek képletében Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - amely képletben R4 és R5 jelentése az 1., 2. vagy 3. igénypontban megadott - egy (IV) általános képletű savval - amelynek képletében R! és R3 jelentése a fenti, R6 jelentése hidrogénatom, és R7 egy hidroxi-védőcsoport, vagy R6 és R7 együttesen egy 5 vagy 6 tagú telített heterogyűrűt képez - vagy ennek a savnak egy származékával észterezünk, majd az így kapott (V) általános képletű észterben - amelynek képletében Rh R3, R4, R5, Ró és R7 jelentése a fenti - az R7 és/vagy az R6 és R7 védőcsoportot hidrogénatom(ok)ra cseréljük.
4-8 szénatomos, vagy piridil-karbonil-oxi-csoport; és R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1 -6 szénatomos alkoxicsoport.
4- vagy 5-tiazolilcsoport; R4 jelentése alkoxi-acetoxicsoport, amelynek alkilrésze 1 -4 szénatomos, cikloalkanoil-oxi-csoport, amelynek cikoalkanoilrésze
4- 8 szénatomos, vagy R4 jelentése benzoil-oxivagy egy heterociklil-karbonil-oxi-csoport, amelynek heterogyűrűs része 5 vagy 6 tagú, és egy vagy több heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz;
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-, 3-6 szénatomos alkinil-oxi-, 3-6 szénatomos cikloalkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkenil-oxi-csoporttal szubsztituált, és ezek a csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1 -4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, 1 -4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil- vagy mindkét alkilrészében 1 -4 szénatomot tartalmazó N,N-dialkil-karbamoil-csoporttal szubsztituáltak, vagy azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy telített, 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt ké11
HU 223 666 Bl pez, amely adott esetben egy másik heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot is tartalmaz, és adott esetben egy 1 -4 szénatomos alkil-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy (IV) általános képletű savval valamilyen szerves oldószerben, egy kondenzálószer és egy aktiválószer jelenlétében, -10 és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy szimmetrikus anhidrid alakjában jelen lévő (IV) általános képletű savval, valamilyen szerves oldószerben, egy aktiválószer jelenlétében, 0 és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést (IV) általános képletű sav halogenidjével vagy egy alifás, vagy aromás savval, adott esetben in situ előállított vegyes anhidridjével valamilyen szerves oldószerben, egy bázis jelenlétében, 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R7 és/vagy R6 és R7 védőcsoportot annak természetétől függően a következőképpen cseréljük hidrogénatom(ok)ra:
9. Eljárás olyan 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti új taxoidok előállítására, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, és R4 és R5 jelentése az 1., 2. vagy 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a (IX) képletű 10-dezacetil-baccatin Ill-at egy (X) általános képletű szilil-halogeniddel - amely képletben az azonos vagy különböző R szubsztituensek jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport - reagáltatjuk, majd az így kapott (XI) általános képletű vegyületet - amelyben R jelentése a fenti - egy (XII) általános képletű vegyülettel - amelyben R’4 jelentése olyan, hogy R’4-O- jelentése megegyezzék az 1., 2. vagy 3. igénypontban Κ,-re megadottal, és X, jelentése halogénatom - reagáltatjuk, majd az így kapott (XIII) általános képletű vegyületben - amelyben R és R4 jelentése a fenti - a szilil-védőcsoportokat hidrogénatomokra cseréljük, és az így kapott (XIV) általános képletű vegyületet amelyben R4 jelentése a fenti - egy (XV) általános képletű vegyülettel - amelyben R’5 jelentése olyan, hogy R’5—0— jelentése megegyezzék az 1., 2. vagy 3. igénypontban R5-re megadottal, és X2 jelentése egy reakcióképes észtercsoport vagy halogénatom - a 7-es pozícióban szelektíven éterezzük, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Z jelentése hidrogénatom.
10. Eljárás olyan 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, és R4 és R5 jelentése az 1., 2. vagy 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet - amelyben R,, R3,R6 és R7 jelentése az 1., 2., 3. vagy 4. igénypontban megadott - egy (X) általános képletű vegyülettel amelyben az azonos vagy különböző R szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport - reagáltatjuk, az így kapott (XVII) általános képletű vegyületet amelyben R, R(, R3, R6 és R7 jelentése a fenti - 10-es helyére egy (XII) általános képletű vegyülettel amelyben R4 jelentése olyan, hogy R4-O- jelentése megegyezzék az 1., 2. vagy 3. igénypontban R4-re megadottal, és X) jelentése halogénatom vagy egy reakcióképes észtercsoport - beviszünk egy funkciós csoportot, az így kapott (XVIII) általános képletű vegyületben - amelyben R, R,, R3, R4, R6 és R7 jelentése a fenti - a szililes védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük, majd az így kapott (XIX) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatva megkapjuk az (V) általános képletű vegyületet, ebből pedig a védőcsoportok eltávolításával az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése egy (II) általános képletű csoport.
11. Eljárás egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet - amelyben R4 jelentése az 1., 2. vagy 3. igénypontban megadott, R’ és R” jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -10 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
13. (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-13-hidroxi-73-metoxi-10p-(metoxi-acetoxi)-9oxo-11 -taxen-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát.
14. (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-l β-hidroxi-5p,20-epoxi-7p-metoxi-10p-(ciklopropil-karbonil-oxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát.
15. (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-ip-hidroxi-5p,20-epoxi-7p-metoxi-10p-(ciklopentil-karbonil-oxi)-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát.
16. (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-1 β-hidroxi-53,20-epoxi-7P-metoxi-103-(2-piridil-karbonil)oxi-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát.
17. (2R,3S)-[4a-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-1 β-hidroxi^,20-epoxi^-metoxi-^-(3-piridil-karbonil)oxi-9-oxo-11 -taxen-13a-il]-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát.
18. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy olyan 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, amelynek képletében Z jelentése egy (II) általános képletű csoport, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiai hatású vegyülettel együtt.
19. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 13. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiai hatású vegyülettel együtt.
20. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 14. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy segéd13
HU 223 666 Bl anyaggal, és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiai hatású vegyülettel együtt.
21. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 15. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy segéd- 5 anyaggal, és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiai hatású vegyülettel együtt.
22. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 16. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiai hatású vegyülettel együtt.
23. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 17. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több kompatibilis és farmakológiai hatású vegyülettel együtt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503545A FR2732340B1 (fr) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9515381A FR2742754B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Procede de preparation de taxoides |
| PCT/FR1996/000441 WO1996030356A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Nouveaux taxoïdes, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9801201A2 HUP9801201A2 (hu) | 2000-05-28 |
| HUP9801201A3 HUP9801201A3 (en) | 2000-12-28 |
| HU223666B1 true HU223666B1 (hu) | 2004-11-29 |
Family
ID=26231838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801201A HU223666B1 (hu) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoidok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU9801204A HU223732B1 (hu) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801204A HU223732B1 (hu) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5889043A (hu) |
| EP (2) | EP0817780B1 (hu) |
| JP (2) | JP3790826B2 (hu) |
| KR (2) | KR100485309B1 (hu) |
| CN (2) | CN1213042C (hu) |
| AP (2) | AP785A (hu) |
| AR (1) | AR001440A1 (hu) |
| AT (2) | ATE188471T1 (hu) |
| AU (2) | AU703278B2 (hu) |
| BG (2) | BG63121B1 (hu) |
| BR (2) | BR9607929A (hu) |
| CA (2) | CA2214321C (hu) |
| CO (1) | CO4700576A1 (hu) |
| CZ (2) | CZ287326B6 (hu) |
| DE (2) | DE69604653T2 (hu) |
| DK (2) | DK0817780T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ2009A1 (hu) |
| EA (2) | EA000567B1 (hu) |
| EE (2) | EE03608B1 (hu) |
| ES (2) | ES2140075T3 (hu) |
| GE (2) | GEP20002188B (hu) |
| GR (2) | GR3031526T3 (hu) |
| HU (2) | HU223666B1 (hu) |
| IL (1) | IL117636A (hu) |
| IS (2) | IS2058B (hu) |
| MA (1) | MA23823A1 (hu) |
| MY (1) | MY121225A (hu) |
| NO (2) | NO316607B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ304900A (hu) |
| OA (2) | OA10513A (hu) |
| PE (1) | PE51097A1 (hu) |
| PL (2) | PL188284B1 (hu) |
| PT (1) | PT817779E (hu) |
| RO (2) | RO115878B1 (hu) |
| SK (2) | SK281927B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN96043A1 (hu) |
| TR (2) | TR199701042T1 (hu) |
| TW (1) | TW394765B (hu) |
| UY (2) | UY24192A1 (hu) |
| WO (2) | WO1996030355A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA962399B (hu) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| EP0982027A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain |
| WO2000010547A2 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| EP0982028A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| EP1020188A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-19 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| CN1362876A (zh) * | 2000-02-02 | 2002-08-07 | 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 | C10杂取代的乙酸基紫衫烷抗肿瘤剂 |
| WO2002024178A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| PL366100A1 (en) * | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6593334B1 (en) | 2002-05-02 | 2003-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| KR101268258B1 (ko) | 2002-09-06 | 2013-05-31 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| WO2004043390A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| CA2526278A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| FR2859996B1 (fr) | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
| PE20050693A1 (es) | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| JP2008530122A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物 |
| EP2428510A3 (en) | 2005-03-31 | 2012-06-13 | Accord Healthcare Inc. | Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| DK1948669T3 (da) * | 2005-11-04 | 2013-10-07 | Accord Healthcare Inc | Nye fremgangsmåder til fremstiling af taxaner under anvendelse af chirale hjælpestoffer |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2008067403A2 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Encore Health Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| EP2173732A4 (en) * | 2007-07-04 | 2011-09-07 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF DOCETAXEL AND POLYMORPHIC |
| FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| WO2009145981A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| CA2732508C (en) | 2008-08-11 | 2016-03-15 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| CA2779009A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Aventis Pharma S.A. | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
| MX2012005987A (es) * | 2009-11-23 | 2012-06-25 | Cerulean Pharma Inc | Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica. |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US20130338216A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-19 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| CN102060815B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-09-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种紫杉烷类化合物的制备方法 |
| PL2678011T3 (pl) | 2011-02-25 | 2019-12-31 | Aventis Pharma S.A. | Kombinacja przeciwnowotworowa zawierająca kabazytaksel i cisplatynę |
| EP2620148A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EP2491925A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EA023950B1 (ru) * | 2011-04-12 | 2016-07-29 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Твердофазные формы кабазитаксела и способы их получения |
| MX2014001221A (es) | 2011-08-02 | 2014-03-27 | Astellas Pharma Inc | Metodo para tratar el cancer mediante el uso combinado de farmacos. |
| TWI526437B (zh) | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| WO2013069027A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-05-16 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation |
| CN102336726B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-11-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种卡巴他赛的制备方法 |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN102408397B (zh) | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102424672A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-04-25 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| CN102603724B (zh) * | 2011-10-20 | 2014-02-26 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法 |
| CN102417491B (zh) * | 2011-10-31 | 2013-11-06 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 |
| US8722900B2 (en) * | 2011-10-31 | 2014-05-13 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel, and intermediates thereof |
| WO2013065070A1 (en) * | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Fresenius Kabi Encology Ltd. | Amorphous form of cabazitaxel and process for its preparation |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| CN102532064B (zh) * | 2011-12-13 | 2015-06-17 | 重庆泰濠制药有限公司 | 二甲氧基多西他赛的合成方法 |
| JP6025861B2 (ja) | 2011-12-13 | 2016-11-16 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法 |
| US9012665B2 (en) * | 2012-07-31 | 2015-04-21 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Amorphous cabazitaxel |
| CN102775434B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法 |
| CN102775435B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法 |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CN103804323A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用 |
| KR101407353B1 (ko) * | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
| CN104086514A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-10-08 | 上海应用技术学院 | 紫杉醇衍生物及其制备方法 |
| PL3258931T3 (pl) | 2015-02-17 | 2020-12-28 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Zastosowanie kabazitakselu w leczeniu nowotworu złośliwego prostaty |
| EP3093014A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-16 | Aventis Pharma S.A. | Cabazitaxel and its use for treating cancer |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| KR20220047589A (ko) | 2019-08-08 | 2022-04-18 | 래크나 리미티드 | 암 치료 방법 |
| EP3808345A1 (en) | 2019-10-15 | 2021-04-21 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
| EP3797834A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-03-31 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5739362A (en) | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| CA2111527C (en) | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| EP0735819B1 (en) | 1993-12-21 | 2001-07-11 | University Of Hawaii | Cryptophycins |
| WO1996000724A1 (en) | 1994-06-28 | 1996-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company | 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US5481018A (en) | 1995-03-31 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
-
1996
- 1996-03-08 MA MA24180A patent/MA23823A1/fr unknown
- 1996-03-19 PE PE1996000181A patent/PE51097A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-24 IL IL11763696A patent/IL117636A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-25 HU HU9801201A patent/HU223666B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 ES ES96909193T patent/ES2140075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 CZ CZ19973030A patent/CZ287326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 CA CA002214321A patent/CA2214321C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 BR BR9607929A patent/BR9607929A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EA EA199700269A patent/EA000567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 DE DE69604653T patent/DE69604653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 SK SK1301-97A patent/SK281927B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 TR TR97/01042T patent/TR199701042T1/xx unknown
- 1996-03-25 TR TR97/01040T patent/TR199701040T1/xx unknown
- 1996-03-25 KR KR1019970706762A patent/KR100485309B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 JP JP52899696A patent/JP3790826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000440 patent/WO1996030355A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 EA EA199700270A patent/EA000709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 HU HU9801204A patent/HU223732B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-25 AU AU52781/96A patent/AU703278B2/en not_active Ceased
- 1996-03-25 EP EP96909193A patent/EP0817780B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 RO RO97-01794A patent/RO115878B1/ro unknown
- 1996-03-25 AT AT96909192T patent/ATE188471T1/de active
- 1996-03-25 EE EE9700315A patent/EE03608B1/xx unknown
- 1996-03-25 CZ CZ19973032A patent/CZ287468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001090A patent/AP785A/en active
- 1996-03-25 US US08/913,972 patent/US5889043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 PL PL96322465A patent/PL188284B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 PT PT96909192T patent/PT817779E/pt unknown
- 1996-03-25 RO RO97-01793A patent/RO115877B1/ro unknown
- 1996-03-25 CN CNB961928867A patent/CN1213042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DK DK96909193T patent/DK0817780T3/da active
- 1996-03-25 AT AT96909193T patent/ATE185562T1/de active
- 1996-03-25 NZ NZ304900A patent/NZ304900A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 BR BR9607930A patent/BR9607930A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EP EP96909192A patent/EP0817779B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 CN CNB961928840A patent/CN1152870C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 GE GEAP19963956A patent/GEP20002188B/en unknown
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001093A patent/AP753A/en active
- 1996-03-25 DE DE69606028T patent/DE69606028T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DK DK96909192T patent/DK0817779T3/da active
- 1996-03-25 SK SK1302-97A patent/SK281928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 JP JP8528995A patent/JP2941951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000441 patent/WO1996030356A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 GE GEAP19963957A patent/GEP20002211B/en unknown
- 1996-03-25 CA CA002214319A patent/CA2214319C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 AU AU52780/96A patent/AU711227B2/en not_active Expired
- 1996-03-25 ES ES96909192T patent/ES2143187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 EE EE9700323A patent/EE03609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 KR KR1019970706691A patent/KR100297196B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 NZ NZ304901A patent/NZ304901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 ZA ZA962399A patent/ZA962399B/xx unknown
- 1996-03-26 TW TW085103611A patent/TW394765B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 DZ DZ960050A patent/DZ2009A1/fr active
- 1996-03-26 TN TNTNSN96043A patent/TNSN96043A1/fr unknown
- 1996-03-26 MY MYPI96001132A patent/MY121225A/en unknown
- 1996-03-27 AR AR33592996A patent/AR001440A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-27 UY UY24192A patent/UY24192A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-27 CO CO96015209A patent/CO4700576A1/es unknown
- 1996-11-20 UY UY24370A patent/UY24370A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-31 IS IS4536A patent/IS2058B/is unknown
- 1997-08-26 NO NO973923A patent/NO316607B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NO NO19973922A patent/NO316379B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 IS IS4567A patent/IS2056B/is unknown
- 1997-09-25 BG BG101918A patent/BG63121B1/bg unknown
- 1997-09-25 BG BG101917A patent/BG63009B1/bg unknown
- 1997-09-26 OA OA70086A patent/OA10513A/fr unknown
- 1997-09-26 OA OA70087A patent/OA10514A/fr unknown
-
1998
- 1998-04-28 US US09/066,929 patent/US6331635B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-14 GR GR990402228T patent/GR3031526T3/el unknown
-
2000
- 2000-01-07 GR GR990402501T patent/GR3032316T3/el unknown
-
2001
- 2001-09-25 US US09/985,956 patent/US6387946B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-11 PL PL96322499A patent/PL188987B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU223666B1 (hu) | Taxoidok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RO116194B1 (ro) | Taxoide, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica | |
| HUT75063A (en) | Novel taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK121598A3 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2153496C2 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| JP2000502670A (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| MXPA97006568A (en) | New taxoids, its preparation and pharmaceutical compositions that contains them | |
| FR2732340A1 (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| MXPA97006278A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20041005 |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. NEMZETKOEZI SZABA, HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |