MX2012005987A - Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica. - Google Patents
Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica.Info
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Abstract
Métodos y composiciones relacionados a conjugados de CDP y taxano como se describen en la presente.
Description
POLÍM EROS A BASE DE CICLODEXTR I N A PARA
ADMI NISTRACIÓN TERAPÉUTICA
Reclamo de Prioridad
La presente solicitud reclama la prioridad de la Patente U.S.S.N. 61 /263.749, presentada el 23/1 1 /2009 y de la Patente U.S.S .N. 61 /391 .922, presentada el 1 1 /1 0/201 0, cuyo contenido total de cada una se incorpora en la presente mediante referencia.
Antecedentes de la Invención
La administración algunos agentes terapéuticos moleculares pequeños, como el taxano, ha resultado problemática debido a sus deficientes perfiles farmacológicos. Estos agentes terapéuticos a menudo tienen una baja solubilidad acuosa, sus formas bioactivas existen en equilibrio con una forma inactiva o las altas concentraciones sistémicas de los agentes conducen a la existencia de efectos secundarios tóxicos . Algunos enfoques para evitar el problema de su administración han sido conjugar el agente directamente con un polímero soluble en agua como el metacrilato de hidroxipropilo (H PMA, por sus siglas en inglés) , polietilenglicol y ácido poli-L-glutámico. En algunos casos, dichos conjugados han logrado solubilizar o estabilizar la forma bioactiva del agente terapéutico u obtener una fórmula de liberación controlada que evita las complicaciones asociadas con las altas concentraciones sistémicas del agente.
Otro enfoque para el problema de la administración de medicamentos ha consistido en formar complejos de inclusión
anfitrión-huésped entre el agente terapéutico y las ciclodextrinas o sus derivados. Las ciclodextrinas (alfa, beta y gamma) y sus formas oxidadas poseen propiedades físico-qu ímicas únicas, tales como buena solubilidad en agua, baja toxicidad y baja respuesta inmune.
Hasta el momento, la mayoría de los estudios de administración de medicamentos que contienen ciclodextrinas se han concentrado en su capacidad para formar complejos supramoleculares, donde las ciclodextrinas forman complejos de inclusión anfitrión/huésped con moléculas terapéuticas y así modifican las propiedades físicas, químicas y/o biológicas de estas moléculas huésped .
Breve Descri pción de la Invención
En un aspecto, la divulgación muestra un conjugado de CDP (pol ímero con ciclodextrina) y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y larotaxel o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente , y métodos para realizar los conjugados de CDP y taxano, por ejemplo, conjugados de CDP y docetaxel, conjugados de CDP y larotaxel o conjugados de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente.
En una modalidad, el CDP no es biodegradable.
En una modalidad, el CDP es biocompatible .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y larotaxel o un conjugado de CDP y cabazitaxel , incluye un complejo de inclusión entre un taxano, por ejemplo, docetaxel , larotaxel o cabazitaxel, unido o conjugado al CDP, por ejemplo, a través de un enlace covalente o de un enlazador como uno de los descritos en la presente y otra molécula en el CDP. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano forma una nanopartícula. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano, que incluye un complejo de inclusión, forma una nanopartícula. El tamaño de la nanopartícula varía de 10 a 300 nm de diámetro, por ejemplo, 10 a 280, 20 a 280, 30 a 250, 30 a 200, 20 a 150, 30 a 100, 20 a 80, 10 a 80, 10 a 70, 20 a 60 o 20 a 50 nm, 10 a 70, 10 a 60 o 10 a 50 nm de diámetro. En una modalidad, la nanopartícula tiene un diámetro de 20 a 60 nm. En una modalidad, la composición contiene una población o una pluralidad de nanopartículas con un diámetro promedio de 10 a 300 nm, por ejemplo, 20 a 280, 15 a 250, 15 a 200, 20 a 150, 15 a 100, 20 a 80, 15 a 80, 15 a 70, 15 a 60 o 15 a 50, 20 a 50 nm. En una modalidad, el diámetro promedio de la nanopartícula es de 15 a 60 nm (por ejemplo, 20-60). En una modalidad, la carga superficial de la molécula es neutra o ligeramente negativa. En algunas modalidades, el potencial zeta de la superficie de la partícula es de unos -80 mV a unos 50 mV, de unos -20 mV a unos 20 mV, de unos -20 mV a unos -10 mV, o de unos -10 mV a 0 aproximadamente.
En una modalidad, el taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, larotaxel o cabazitaxel), conjugado con el CDP es más soluble cuando se encuentra conjugado con el CDP que cuando no lo está.
En una modalidad , la composición contiene una población , combinación o pluralidad de conjugados de C DP y taxano. En una modalidad, la población, combinación o pluralidad de conjugados de CDP y taxano contiene una pluralidad de distintos taxanos conjugados con un CDP (por ejemplo, hay dos taxanos diferentes en la composición para que dos taxanos diferentes estén unidos a un solo CDP; o que un primer taxano esté unido a un primer CDP y un segundo taxano esté unido a un segundo CDP y que ambos conjugados de CDP y taxano estén presentes en la composición) . En una modalidad, la población , combinación o pluralidad de conjugados de CDP y taxano contiene un CDP con un único taxano unido a éste en una pluralidad de posiciones (por ejemplo, un CDP tiene un único taxano unido a éste para que el único taxano en algunos casos esté unido por medio de una primera posición (por ejemplo, 2'-OH) y en otros casos esté unido por medio de una segunda posición (por ejemplo, 7-OH) para proporcionar así un CDP que tenga un único taxano unido por medio de una pluralidad de posiciones en el taxano) . En algunas modalidades, por ejemplo, en donde esté disponible una tercer posición (por ejemplo, 10-OH) , un único taxano puede unirse al CDP por medio de la primera, segunda y tercera posición (por ejemplo, 2'-OH , 7-OH y 1 0-OH) . En una modalidad, la población, combinación o pluralidad de conjugados de CDP y taxano contiene un primer CDP unido a un taxano por medio de una primera posición (por ejemplo, 2'-OH) y un segundo CDP unido al mismo taxano por medio de una segunda posición (por ejemplo, 7-OH) y ambos conjugados de CDP y taxano están presentes en la composición . En una modalidad, la población, combinación o pluralidad del conjugado de CD P y taxano contiene un primer CDP unido a un taxano por medio de una primera posición (por ejemplo, 2'-OH) y un segundo CDP unido al mismo taxano por medio de una segunda posición (por ejemplo, 7-OH) y un tercer CDP unido al mismo taxano por medio de una tercera posición (por ejemplo, 1 0-OH) y los tres conjugados de CDP y taxano están presentes en la composición . En algunas modalidades, un único CDP incluye un único taxano unido por medio de una pluralidad de posiciones (por ejemplo, 2'-OH , 7-OH y/o 1 0-OH) .
En un aspecto, la divulgación muestra un método para tratar un trastorno proliferativo, por ejemplo, un cáncer, en un sujeto, por ejemplo un humano, el cual consiste en: administrar una composición que contiene un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para tratar así dicho trastorno proliferativo. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene una molécula de taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplada, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene una molécula de taxano acoplada a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, la composición se administra en combinación con un agente anticancerígeno adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente, y radicación .
En una modalidad, el método además comprende la administración de un agente quimioterapéutico como agente libre.
En una modalidad, el taxano asociado al CDP y el agente libre son el mismo agente quimioterapéutico. Por ejemplo, el agente es un taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel o cabazitaxel) .
En una modalidad, el taxano asociado al CDP y el agente libre son diferentes a los agentes qui mioterapéuticos .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. Por ejemplo, el cáncer puede ser un cáncer de vejiga (incluido el cáncer de vejiga acelerado y metastásico), cáncer de mama (por ejemplo cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno; cáncer de mama negativo para receptor de estrógeno; cáncer de mama positivo para HER-2; cáncer de mama negativo para HER-2; cáncer de mama positivo para receptor de progesterona; cáncer de mama negativo para receptor de progesterona; cáncer de mama negativo para HER-2 y para receptor de progesterona (es decir, cáncer de mama negativo triple) ; cáncer de mama
inflamatorio), cáncer de colon (incluido el cáncer colorrectal), cáncer de riñon (por ejemplo, carcinoma de células transicionales) , cáncer de h ígado, cáncer de pulmón (incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón y cáncer de células escamosas), cáncer de tracto genitourinario, por ejemplo, cáncer de ovario (incluido el cáncer de trompas de Falopio y peritoneal) , cáncer de cuello uterino, próstata, testículos, riñón, uréter, sistema linfático, recto, laringe, páncreas (incluido el carcinoma de páncreas exocrino), cáncer de esófago, estómago, vesícula biliar, tiroides, piel (incluido el carcinoma de células escamosas) , cerebro (incluido el gliobastoma multiforme) , cabeza y cuello (por ejemplo, tumor primario oculto) , y cáncer de tejidos blandos (por ejemplo, sarcoma de Kaposi (por ejemplo, sarcoma de Kaposi relacionado con el SI DA) , leiomiosarcoma, angíosarcoma e histiocitoma). Los cánceres preferidos son el cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama metastásico o localmente avanzado), cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata hormono-refractario) , carcinoma de células renales, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón y cáncer de células escamosas, por ejemplo, cáncer de pulmón no operable de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón y cáncer de células escamosas) , cáncer de páncreas, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma gástrico metastásico) , cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de células escamosas de la cabeza y cuello, linfoma (Mnfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin) , carcinoma de células renales, carcinoma del urotelio, sarcoma de tejidos blandos (por ejemplo, sarcoma de Kaposi (por ejemplo, sarcoma de Kaposi relacionado con el SI DA), leiomiosarcoma, angiosarcoma e histiocitoma), gliomas, mieloma (por ejemplo, mieloma múltiple), melanoma (por ejemplo, melanoma avanzado o metastásico), tumores de células germinales, cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer de ovario avanzado, por ejemplo, cáncer avanzado de trompas de Falopio o peritoneal) y cáncer gastrointestinal .
En una modalidad, el cáncer es resistente a más de un agente quimioterapéutico, por ejemplo, el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos. En una modalidad , el cáncer es resistente a uno o más de los siguientes agentes: agente a base de platino, agente alquilante, antraciclina y alcaloide de la vinca. En una modalidad, el cáncer es resistente a uno o más de los siguientes agentes: agente a base de platino, agente alquilante, taxano y alcaloide de la vinca.
En una modalidad, la composición se administra de manera intravenosa, por ejemplo, una administración intravenosa que se completa en un período igual o inferior a 2 horas, 1 ,5 horas, 1 hora, 45 minutos o 30 minutos. En una modalidad, la composición se administra como una infusión de bolo o dosis de choque intravenosa, por ejemplo, durante un período de 1 5 mi nutos, 1 0 minutos, 5 minutos o menos.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y por ejemplo, el conjugado de CDP y docetaxel se administra al sujeto en una cantidad que contiene 60 mg/m2 o más (por ejemplo, 65 mg/m2, 70 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 85 mg/m2, 90 mg/m2, 95 mg/m2, 100 mg/m2, 1 05 mg/m2, 1 1 0 mg/m2, 1 1 5 mg/m2, 120 mg/m2) de docetaxel , para tratar así el trastorno. En una modalidad , el conjugado se administra por vía intravenosa du rante un período de aproximadamente 30 minutos , 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos. En una modalidad, al sujeto se le administra al menos una dosis adicional del conj ugado, por ejemplo, al sujeto se le administra al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete , ocho, nueve, diez u once dosis adicionales del conjugado. En una modalidad , el conjugado se administra una vez cada dos, tres, cuatro, cinco o seis semanas. En otra modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y por ejemplo, el conjugado de CDP y docetaxel se administra al sujeto en una cantidad que contiene 30 mg/m2 o más (por ejemplo, 31 mg/m2, 33 mg/m2, 35 mg/m2, 37 mg/m2, 40 mg/m2, 43 mg/m2, 45 mg/m2, 47
mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2) de docetaxel , para tratar así el trastorno. En una modalidad , el conjugado se administra por vía intravenosa durante un período de aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 150 minutos o 1 80 minutos. En una modalidad, al sujeto se le administra al menos una dosis adicional del conjugado, por ejemplo, al sujeto se le administra al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once dosis adicionales del conjugado. En una modalidad, el conjugado se administra una vez por semana durante tres, cuatro, cinco, seis , o siete semanas, por ejemplo, seguido por una, dos o tres semanas sin administrar el conjugado de CDP y docetaxel . En una modalidad , el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según programa de dosificación , se administra una dosis una vez cada tres semanas, una dosis adicional (o dosis adicionales) se administra en tres semanas. En una modalidad , cuando se administra al menos una dosis adicional, la dosis adicional (o dosis adicionales) se administra en una cantidad de manera tal que el conjugado incluya 60 mg/m2 o más (por ejemplo, 65 mg/m2, 70 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 85 mg/m2, 90 mg/m2, 95 mg/m2, 1 00 mg/m2, 1 05 mg/m2, 1 1 0 mg/m2, 1 1 5 mg/m2, 1 20 mg/m2) de docetaxel . En una modalidad , cuando se administra al menos una dosis adicional , la dosis adicional (o dosis adicionales) se administra por vía intravenosa durante un período igual o inferior a aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 mi nutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos. En una modalidad, el
conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de enlazadores ilustrados en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y el conjugado se administra al sujeto en una cantidad de la composición que contiene 60 mg/m2 o más (por ejemplo, 65 mg/m2, 70 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 85 mg/m2, 90 mg/m2, 95 mg/m2, 1 00 mg/m2, 105 mg/m2, 1 1 0 mg/m2, 1 1 5 mg/m2, 1 20 mg/m2) de docetaxel , admi nistrada por vía intravenosa durante un período igual o inferior a aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos, por al menos dos, tres, cuatro, cinco o seis dosis, donde al sujeto se le administra una dosis del conjugado una vez cada dos, tres, cuatro, cinco o seis semanas.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y el conjugado se administra al sujeto en una cantidad de la composición que contiene 30 mg/m2 o más (por ejemplo, 31 mg/m2, 33 mg/m2, 35 mg/m2, 37 mg/m2, 40 mg/m2, 43 mg/m2, 45 mg/m2, 47 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2) de docetaxel, administrada por vía intravenosa durante un período igual o inferior a aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos, por al menos dos, tres, cuatro, cinco o seis dosis, donde al sujeto se le administra una dosis del conjugado una vez por semana por dos, tres, cuatro, cinco o seis dosis, por ejemplo, seguido por una, dos o tres semanas sin administrar el conjugado de CDP y docetaxel .
En una modalidad, la composición contiene un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y se administran al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once dosis al sujeto y cada dosis consiste en una cantidad de la composición que contiene 60 mg/m2 o más (por ejemplo, 65 mg/m2, 70 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 85 mg/m2, 90 mg/m2, 95 mg/m2, 1 00 mg/m2, 1 05 mg/m2, 1 1 0 mg/m2, 1 1 5 mg/m2, 1 20 mg/m2) de docetaxel, para tratar así el trastorno. En una modalidad , la dosis se administra una vez cada dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho semanas. En una modalidad, se administra una dosis una vez cada tres semanas. En una modalidad, la composición contiene un conjugado de CDP y docetaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once dosis se administran al sujeto y cada dosis consiste en una cantidad de la composición que contiene 30 mg/m2 o más (por ejemplo, 31 mg/m2, 33 mg/m2, 35 mg/m2, 37 mg/m2, 40 mg/m2, 43 mg/m2, 45 mg/m2, 47 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2) de docetaxel , para tratar así el trastorno. En una modalidad , la dosis se administra una vez por semana durante dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete semanas, por ejemplo, seguida por una, dos o tres semanas sin administrar el conjugado de CDP y docetaxel . En una modalidad , cada dosis se administra por vía intravenosa durante un período de aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos . En una modalidad , el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según programa de dosificación , se administra una dosis una vez cada tres semanas, una dosis adicional (o dosis adicionales) se administra en tres semanas.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y por ejemplo, el conjugado se admi nistra al sujeto en una cantidad que contiene 1 35 mg/m2 o más (por ejemplo, 1 40 mg/m2, 1 45 mg/m2, 150 mg/m2, 1 55 mg/m2, 1 60 mg/m2, 165 mg/m2, 1 70 mg/m2, 1 75 mg/m2, 1 80 mg/m2, 1 85 mg/m2, 1 90 mg/m2, 1 95 mg/m2, 200 mg/m2, 21 0 mg/m2, 220
mg/m2, 230 mg/m2, 240 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2) de paclitaxel , para tratar así el trastorno. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel se administra por vía intravenosa du rante un período igual o inferior a aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos . En una modalidad, al sujeto se le administra al menos una dosis adicional del conjugado, por ejemplo, al sujeto se le administra al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez dosis adicionales del conjugado. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel se administra una vez cada una, dos, tres, cuatro, cinco o seis semanas. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según programa de dosificación , se administra la dosis una vez cada tres semanas , una dosis adicional (o dosis adicionales) se administra en tres semanas. En una modalidad, cuando se administra al menos una dosis adicional , la dosis adicional (o dosis adicionales) se administra en una cantidad que contiene 1 35 mg/m2 o más (por ejemplo, 140 mg/m2, 1 45 mg/m2, 1 50 mg/m2, 1 55 mg/m2, 1 60 mg/m2, 1 65 mg/m2, 1 70 mg/m2, 1 75 mg/m2, 1 80 mg/m2, 1 85 mg/m2, 1 90 mg/m2, 1 95 mg/m2, 200 mg/m2, 21 0 mg/m2, 220 mg/m2, 230 mg/m2, 240 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2) de paclitaxel . En una modalidad , cuando se administra al menos una dosis adicional , la dosis adicional (o dosis adicionales) se administra por vía intravenosa durante un período igual o inferior a aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano incluye un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y el conjugado se administra al sujeto en una cantidad que contiene 1 35 mg/m2 o más (por ejemplo, 140 mg/m2, 1 45 mg/m2, 1 50 mg/m2, 1 55 mg/m2, 1 60 mg/m2, 1 65 mg/m2, 1 70 mg/m2, 1 75 mg/m2, 1 80 mg/m2, 1 85 mg/m2, 1 90 mg/m2, 1 95 mg/m2, 200 mg/m2, 21 0 mg/m2, 220 mg/m2, 230 mg/m2, 240 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2) de paclitaxel , administrado por vía intravenosa durante un período igual o inferior a aproximadamente 30 minutos , 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos, por al menos dos, tres , cuatro, cinco, seis, siete u ocho dosis, donde al sujeto se le administra una dosis del conjugado una vez cada una, dos, tres, cuatro, cinco o seis semanas.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez dosis se administran al sujeto en una cantidad que contiene 1 35 mg/m2 o más (por ejemplo, 1 40 mg/m2, 1 45 mg/m2, 1 50 mg/m2, 1 55 mg/m2, 160 mg/m2, 1 65 mg/m2, 1 70 mg/m2, 1 75 mg/m2, 1 80 mg/m2, 1 85 mg/m2, 1 90 mg/m2, 1 95 mg/m2, 200 mg/m2, 21 0 mg/m2, 220 mg/m2, 230 mg/m2, 240 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2) de paclitaxel , para tratar así el trastorno. En una modalidad, la dosis se administra una vez cada una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho semanas. En una modalidad, se administra una dosis una vez cada tres semanas. En una modalidad, cada dosis se administra por vía intravenosa durante un período igual o inferior a aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos , 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos. En una modalidad , el programa de dosificación no se modifica entre dosis . Por ejemplo, cuando según programa de dosificación , se administra la dosis una vez cada tres semanas , una dosis adicional (o dosis adicionales) se administra en tres semanas.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conj ugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, directamente o a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra al sujeto en una cantidad que contiene 5 mg/m2 o más (por ejemplo, 1 0 mg/m2, 1 2 mg/m2, 1 5 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 30 mg/m2, 35 mg/m2, 40 mg/m2, 45 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, o 60 mg/m2) de cabazitaxel , para tratar así el trastorno. En una modalidad , el conjugado, la partícula o composición se administra por vía intravenosa durante un período de aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos. En una modalidad , al sujeto se le administra al menos una dosis adicional del conjugado, partícula o composición , por ejemplo, al sujeto se le administran al menos dos, tres, cuatro, ci nco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once dosis adicionales del conjugado, partícula o composición. En una modalidad, el conjugado, la partícula o composición se administra una vez cada una, dos, tres, cuatro, cinco o seis semanas. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según programa de dosificación, se administra la dosis una vez cada tres semanas, una dosis adicional (o dosis adicionales) se administra en tres semanas. En una modalidad , cuando se administra al menos una dosis adicional , la dosis adicional (o dosis adicionales) se administra en una cantidad de manera tal que el conjugado, partícula o composición contenga 5 mg/m2 o más (por ejemplo, 1 0 mg/m2, 1 2 mg/m2, 1 5 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2 , 30 mg/m2, 35 mg/m2, 40 mg/m2, 45 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, o 60 mg/m2) de cabazitaxel . En una modalidad, cuando se administra al menos una dosis adicional , la dosis adicional (o dosis adicionales) se administra por vía intravenosa durante un período igual o inferior a aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 mi nutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, directamente o a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente y el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra al sujeto en una cantidad de la composición que contiene 5 mg/m2 o más (por ejemplo, 10 mg/m2, 12 mg/m2, 1 5 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 30 mg/m2, 35 mg/m2, 40 mg/m2, 45 mg/m2, 50 mg/m2, 1 1 0 mg/m2, 55 mg/m2, o 60 mg/m2) de cabazitaxel , administrado por vía intravenosa durante un período igual o inferior a aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos , 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos, por al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis dosis , donde al sujeto se le administra una dosis del conjugado, partícula o composición una vez cada dos, tres, cuatro, cinco o seis semanas .
En una modalidad, el conjugado De CDP y taxano es un conjugado De CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado De CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, directamente o a través de enlazadores , a un CDP descrito en la presente y al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once dosis se administran al sujeto y cada dosis es una cantidad de la composición que contiene 5 mg/m2 o más (por ejemplo, 1 0 mg/m2, 1 2 mg/m2, 1 5 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 30 mg/m2, 35 mg/m2, 40 mg/m2, 45 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, o 60 mg/m2) de cabazitaxel , para tratar así el trastorno. En una modalidad , la dosis se administra una vez cada una, dos , tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho semanas. En una modalidad , se administra una dosis una vez cada tres semanas. En una modalidad, cada dosis se administra por vía i ntravenosa durante un período de aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 1 20 minutos, 1 50 minutos o 1 80 minutos . En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según programa de dosificación , se administra la dosis una vez cada tres semanas, una dosis adicional (o dosis adicionales) se administra en tres semanas.
En una modalidad , el conjugado de CD P y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y taxano que contiene una molécula de taxano (por ejemplo, una molécula de docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) acoplada, por ejemplo a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente, se administra una vez cada tres semanas en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más que también se administra una vez cada tres semanas. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra una vez cada tres semanas en combinación con uno o más de los siguientes agentes quimioterapéuticos: un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina) ; un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán , ifosfamida, temozolomida) ; un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo,
topotecán, ¡rinotecán, etopósido, tenipósido, lamellarina D, SN-38, camptotecina (por ejemplo, CRLX1 01 , anteriormente conocido como IT- 01 )) ; un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) , un antibiótico (por ejemplo, mitomicina, actinomicina, bleomicina) , un antimetabolito (por ejemplo, un antifolato, un análogo de purina, un análogo de pi rimidina (por ejemplo, capecitabina)) ; una antraciclina (por ejemplo, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, valrubicina) ; un esteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona) y un taxano (por ejemplo, paclitaxel , docetaxel , larotaxel o cabazitaxel).
En una modalidad , el conjugado De CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado De CDP y taxano que contiene una molécula de taxano acoplada, por ejemplo, a través de un enlazador, a un CDP descrito en la presente, se administra una vez cada dos semanas en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más administrado por vía oral . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra una vez cada dos semanas en combi nación con uno o más de los siguientes agentes quimioterapéuticos: capecitabina, estramustina, erlotinib , rapamicina, SDZ-RAD, CP-547632 ; AZD21 71 , sunitinib, sorafenib y everolimus.
En otro aspecto, la invención muestra un método para identificar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente. El método consiste en identificar un sujeto que tiene un trastorno proliferativo y que ha recibido un agente anticancerígeno y en administrar una composición que contiene un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente , a un sujeto, por ejemplo, un humano, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para tratar así dicho trastorno proliferativo.
En otro aspecto, la divulgación muestra un método para tratar un cáncer sensible a la quimioterapia, un cáncer refractario a la quimioterapia, un cáncer resistente a la quimioterapia y/o una recidiva del cáncer. El método consiste en : admi nistrar una composición que contiene un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente , a un sujeto, por ejemplo un humano, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para tratar así dicho trastorno proliferativo.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene una molécula de taxano (por ejemplo, una molécula de docetaxel, paclitaxel, larotaxel y/o cabazitaxel), acoplada, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene una molécula de taxano (por ejemplo, una molécula de docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplada a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el cáncer es refractario o resistente al tratamiento, o ha existido una recidiva durante o después del tratamiento con uno o más de los siguientes agentes: una antraciclina (por ejemplo, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, val rubicina), un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán , ifosfamida, temozolomida) , un antimetabolito (por ejemplo, un antifolato, un análogo de purina, un análogo de pirimidina (p ej . , capecitabina)), un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vi nblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina) , un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, topotecán , irinotecán, etopósido, tenipósido, lamellarina D, SN-38, camptotecina (por ejemplo, CRLX1 01 )) , un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel o cabazitaxel) y un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino). En una modalidad , el cáncer es resistente a más de un agente quimioterapéutico, por ejemplo, el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos. En una modalidad, el cáncer es resistente a un agente o más de los siguientes: agente a base de platino, agente alquilante, antraciclina y alcaloide de la vinca. En una modalidad, el cáncer es resistente a un agente o más de los siguientes: agente a
base de platino, agente alquilante, taxano y alcaloide de la vinca. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano (por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel) se administra a un sujeto cuyo cáncer es refractario o resistente al tratamiento y/o ha existido una recidiva durante o después del tratamiento con un taxano (por ejemplo, docetaxel o paclitaxel).
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un segundo agente quimioterapéutico, por ejemplo, un agente quimioterapéutico descrito en la presente. Por ejemplo, el conjugado de CDP y taxano puede administrarse en combinación con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vi norelbina) , un esteroide (por ejemplo, prednisona o prednisolona) y/o un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. Por ejemplo, el cáncer puede ser un cáncer de vejiga (incluido el cáncer de vejiga acelerado y metastásico) , cáncer de mama (por ejemplo cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno; cáncer de mama negativo para receptor de estrógeno; cáncer de mama positivo para H E R-2; cáncer de mama negativo para H ER-2; cáncer de mama positivo para receptor de progesterona; cáncer de mama negativo para receptor de progesterona; cáncer de mama negativo para receptor de estrógeno, negativo para H ER-2 y negativo para receptor de progesterona (es decir, cáncer de mama triple negativo) ; cáncer de mama inflamatorio), cáncer de colon
(incluido el cáncer colorrectal), cáncer de riñon (por ejemplo, carcinoma de células transicionales) , cáncer de h ígado, de pulmón (incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón y cáncer de células escamosas) , cáncer de tracto genitourinario, por ejemplo, de ovario (incluido el cáncer de trompas de Falopio y peritoneal) , cáncer de cuello uteri no, de próstata (por ejemplo cáncer de próstata hormono-ref ractario), de testículos, riñon y uréter, de sistema linfático, recto, laringe, páncreas (incluido el carcinoma de páncreas exocrino) , de esófago, estómago, vesícula biliar, tiroides, piel (incluido el carcinoma de células escamosas), cerebro (incluido el gliobastoma multiforme), cabeza y cuello (por ejemplo, cáncer primario oculto) , y tejidos blandos (por ejemplo, sarcoma de Kaposi (por ejemplo, sarcoma de Kaposi relacionado con el S I DA) , leiomiosarcoma, angiosarcoma e histiocitoma) . Los cánceres preferidos son el cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama metastásico o localmente avanzado), cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata hormono-refractario) , carcinoma de células renales, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón y cáncer de células escamosas, por ejemplo, cáncer de pulmón no operable de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón y cáncer de células escamosas) , cáncer de páncreas, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma gástrico metastásico) , cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de células escamosas de la cabeza y cuello, linfoma (linfoma de Hodgki n o linfoma no Hodgkin) , carcinoma de células renales, carcinoma del urotelio, sarcoma de tejidos blandos (por ejemplo, sarcoma de Kaposi (por ejemplo, sarcoma de Kaposi relacionado con el SI DA), leiomiosarcoma, angiosarcoma e histiocitoma), gliomas, mieloma (por ejemplo, mieloma múltiple) , melanoma (por ejemplo, melanoma avanzado o metastásico) , tumores de células germinales, cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer de ovario avanzado, por ejemplo, cáncer avanzado de trompas de Falopio o peritoneal) y cáncer gastrointestinal .
En una modalidad, la composición contiene un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene moléculas de docetaxel acopladas , por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, la composición contiene un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene moléculas de paclitaxel acopladas , por ejemplo, a través de enlazadores, a un CD P descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, la composición contiene un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene moléculas de larotaxel acopladas, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , la composición contiene un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene moléculas de cabazitaxel acopladas, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer metastásico o localmente avanzado en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en: administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel, descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el cáncer de mama es un cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno; cáncer de mama negativo para receptor de estrógeno; cáncer de mama positivo para H E R-2; cáncer de mama negativo para H ER-2 ; cáncer de mama positivo para receptor de progesterona; cáncer de mama negativo para receptor de progesterona; cáncer de mama negativo para receptor de estrógeno, negativo para H ER-2 y negativo para receptor de progesterona (es decir, cáncer de mama triple negativo) o cáncer de mama inflamatorio.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de H ER-2, por ejemplo, un inhibidor de HE R-2 o un inhibidor de receptor de H ER-2. Por
ejemplo, el conjugado de CDP y taxano se administra con trastuzumab.
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un segundo agente quimioterapéutico. Por ejemplo, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F, por sus siglas en inglés) , por ejemplo, un inhibidor de VEG F (por ejemplo, bevacizumab) o inhibidor de receptor de VEG F (por ejemplo, CP-547632 y AZD21 71 ). En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con bevacizumab.
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, vairubicina e idarubicina) .
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, floxuridina, pemetrexed) o un análogo de pirimidi na (por ejemplo, 5FU)) .
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, vairubicina e idarubicina) y un antimetabolito (por ejemplo, floxuridina, pemetrexed , 5FU).
En algunas modalidades, el conjugado de CD P y taxano se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) .
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor mTOR . Algunos ejemplos no exhaustivos de inhibidores mTOR son rapamicina, everolimus, AP23573, CCI-779 y SDZ-RAD.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina).
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antibiótico (por ejemplo, mitomicina, actinomicina, bleomicina).
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán , ifosfamida, temozolomida) .
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conj ugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CD P descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, por ejemplo, un cáncer de mama descrito en la presente, en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en :
proporcionar un sujeto que tiene cáncer de mama metastásico o localmente avanzado y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer refractario a la quimioterapia, un cáncer resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del cáncer) o el cual experimentó un efecto secundario inaceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer sensible a la quimioterapia) y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel, descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, larotaxel y/o cabazitaxel), acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, larotaxel y/o cabazitaxel), acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, ha existido una recidiva, el cáncer es refractario y/o resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes: un taxano, una antraciclina, un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina), un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán, ifosfamida, temozolomida) y un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino). En una modalidad, ha existido una recidiva, el cáncer es refractario y/o resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes: una antraciclina y un agente alquilante y al sujeto se le administra un conjugado de CDP y taxano.
En una modalidad , el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos.
En una modalidad, la composición se administra en combinación con un análogo de pi rimidina, p ej . , un análogo de pirimidina descrito en la presente (por ejemplo, capecitabina) .
En una modalidad , el conjugado De CDP y taxano es un conjugado De CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado De CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado De CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado De CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CD P y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer de próstata hormono-refractario en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en : administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente , a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con prednisona o prednisolona, por ejemplo, una dosis de prednisona o prednisolona de 5 mg, 10 mg o 15 mg.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con estramustina.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con antracenodiona, (por ejemplo, mitoxantrona) y prednisona o prednisolona, por ejemplo, una dosis de prednisona o prednisolona de 5 mg, 10 mg o 15 mg.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), por ejemplo, un inhibidor de VEGF (por ejemplo, bevacizumab) o un inhibidor de receptor de VEGF (por ejemplo, CP-547632 y AZD2171).
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de mTOR. Algunos ejemplos no exhaustivos de inhibidores de mTOR son rapamicina, everolimus, AP23573, CCI-779 y SDZ-RAD.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino).
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conj ugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ¡lustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer de próstata hormono-refractario en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en :
proporcionar un sujeto que tiene cáncer de próstata hormono-refractario y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer refractario a la quimioterapia, un cáncer resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del cáncer) o el cual experimentó un efecto secundario inaceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer sensible a la quimioterapia) y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de C DP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente , a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el sujeto ha sido tratado con un taxano (por ejemplo, docetaxel o paclitaxel) el cual no trató el cáncer eficazmente (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer refractario o resistente al taxano o ha existido una recidiva del cáncer) y al sujeto se le administra un conjugado de CDP y taxano (por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel y/o un conjugado de CDP y larotaxel) .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de C DP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con prednisona o prednisolona, por ejemplo, una dosis de prednisona o prednisolona de 5 mg, 1 0 mg o 1 5 mg.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer de ovario metastásico o avanzado, (por ejemplo, un cáncer de trompas de Falopio o peritoneal) en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en : administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente , a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se admi nistra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán , ifosfamida, temozolomida) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) y un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán, ifosfamida, temozolomida).
En una modalidad, el conj ugado de CDP y taxano se administra en combinación con uno o más de los siguientes agentes: un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, pemetrexed, floxu ridina, raltitrexed) o un análogo de pirimidina (por ejemplo, capecitabina, citrarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo) ; un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán, ifosfamida, temozolomida) ; un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, topotecán, i rinotecán , tenopósido, lamellarina D, SN-38) ; un agente a base de platino (carboplatino, cisplatino, oxaliplatino); un alcaloide a la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina) . En una modalidad , la composición se administra en combinación con uno o más de los siguientes agentes: capecitabina, ciclofosfamida, etopósido,
gemcitabina, ifosfamida, ¡ rinotecán, melfalán, oxaliplatino, vinorelbina, vincristina y pemetrexed.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , por ejemplo, un inhibidor de VEGF o un inhibidor de receptor de VEG F. En una modalidad, el inhibidor de VEGF es bevacizumab. En otra modalidad , el inhibidor de receptor de VEG F se selecciona entre CP-547632 y AZD21 71 .
En una modalidad, el conj ugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, everolimus, AP23573, CCI -779 o SDZ-RAD.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conj ugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ¡lustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer de ovario metastásico o avanzado, (por ejemplo, un cáncer de trompas de Falopio o perifonea!) en un sujeto, por ejemplo , un humano. El método consiste en :
proporcionar un sujeto que tiene un cáncer de ovario avanzado y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer refractario a la quimioterapia, un cáncer resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del cáncer)o el cual experimentó un efecto secundario i naceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer sensible a la quimioterapia) y
administrar una composición que contiene un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y
cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el sujeto ha sido tratado con un agente a base de platino que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, al sujeto se lo ha tratado con cisplatino, carboplatino u oxaliplatino, que no trató eficazmente el cáncer). En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con cisplatino o carboplatino, que no trató eficazmente el cáncer. En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con un taxano, (por ejemplo, docetaxel o paclitaxel) que no trató eficazmente el cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un análogo de pirimidina, por ejemplo, capecitabina o gemcitabina.
En una modalidad , el conjugado de CD P y taxano se administra en combinación con capecitabina y gemcitabina.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se admi nistra en combinación con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epi rubicina, valrubicina e idarubicina) . En una modalidad , la antraciclina es doxorubicina, por ejemplo, doxorubicina liposomal .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de la topoisomerasa I , por ejemplo, irinotecán , topotecán , tenopósido, lamellarina D , SN-38, camptotecina (por ejemplo, CRLX1 01 ) . En una modalidad, el inhibidor I de topoisomerasa es topotecán . En otra modalidad, el inhibidor de la topoisomerasa I es irinotecán o etopósido.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con uno o más de los siguientes agentes: un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, pemetrexed, floxu ridina, raltitrexed) o un análogo de pirimidina (por ejemplo, capecitabina, citrarabina, gemcitabina, 5FU); un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán , ifosfamida, temozolomida); un agente a base de platino (carboplatino, cisplatino, oxaliplatino); un alcaloide a la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina) . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con uno o más de los siguientes agentes: capecitabina, ciclofosfamida, etopósido,
gemcitabina, ifosfamida, ¡ rinotecán , melfalán, oxaliplatino, vinorelbina, vincristina y pemetrexed.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer de pulmón de células no pequeñas, (por ejemplo, un cáncer de pulmón no operable de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico) en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en : administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conj ugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente , a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), por ejemplo, un Inhibidor de VEGF o un inhibidor de receptor de VEGF. En una modalidad, el inhibidor de VEGF es bevacizumab. En otra modalidad, el inhibidor de receptor de VEGF se selecciona entre CP-547632 y AZD2171.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés), por ejemplo, un inhibidor de EGF o un inhibidor de receptor de EGF. En una modalidad, el inhibidor de receptor de EGF es cetuximab, erlotinib o gefitinib.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino). En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) y un análogo de nucleósido (por ejemplo, gemcitabina). En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) y un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, floxuridina, pemetrexed) o un análogo de pirimidina (por ejemplo, 5FU). En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) y un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina).
En una modalidad, el conjugado De CDP y taxano se administra en combinación con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vi ndesina, vinorelbina).
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán , ifosfamida, temozolomida) .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se admi nistra en combinación con un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, everolimus, AP23573, CCI-779 o SDZ-RAD.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano, solo o con cualquier combinación descrita en la presente , se administra en combinación con radiación .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado De CDP y docetaxel es un conjugado De CDP y docetaxel ¡lustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un C DP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado De CDP y larotaxel es un conjugado De CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer de pulmón no operable de células no pequeñas avanzado o metastásico en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en :
proporcionar un sujeto que tiene un cáncer de pulmón no operable de células pequeñas avanzado o metastásico y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer refractario a la quimioterapia, un cáncer resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del cáncer) o el cual experimentó un efecto secundario inaceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer sensible a la quimioterapia) y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de C DP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F) (por ejemplo, un inhibidor de VEG F o inhibidor de receptor de VEGF) que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, al sujeto se lo ha tratado con bevacizumab CP-547632 o AZD21 71 que no trató eficazmente el cáncer) .
En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial (EG F) (por ejemplo, un inhibidor de EG F o inhibidor de receptor de EG F) que no trató
eficazmente el cáncer (por ejemplo, al sujeto se lo ha tratado con cetuximab, erlotinib , gefitinib que no trató eficazmente el cáncer) .
En una modalidad , al sujeto se lo ha tratado con un agente a base de platino que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, al sujeto se lo ha tratado con cisplatino, carboplati no u oxaliplatino, el cual no trató eficazmente el cáncer) .
En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con un taxano, (por ejemplo, docetaxel o paclitaxel) que no trató eficazmente el cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato, por ejemplo, floxuridina, pemetrexed o análogo de pirimidina (por ejemplo, 5FU) .
En una modalidad , el conj ugado de CD P y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de EG F, por ejemplo, un inhibidor de EG F o un inhibidor de receptor de EG F. El inhibidor de EG F puede ser, por ejemplo, cetuximab, erlotinib o gefitinib.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP
descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel il ustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la
presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un mieloma múltiple en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en: administrar una composición que contiene un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el mieloma, para tratar así dicho mieloma.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra como tratamiento principal para el mieloma múltiple .
En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano se admi nistra en combinación con dexametasona. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal) , epirubicina, val rubicina e idarubicina), talidomida o un derivado de talidomida (por ejemplo, lenalidomida) .
En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano se administra en combinación con un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib) y dexametasona. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con una
antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal), epirubicina, valrubicina e ¡darubicina), talidomida o un derivado de talidomida (por ejemplo, lenalidomida).
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina) y dexametasona. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal), epirubicina, valrubicina e ¡darubicina).
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con talidomida o un derivado de talidomida (por ejemplo, lenalidomida).
En una modalidad, después de que el sujeto ha recibido un tratamiento primario, por ejemplo, un tratamiento primario descrito en la presente, al sujeto se le administra también un tratamiento de dosis alta. Por ejemplo, al sujeto se le puede administrar un tratamiento de dosis alta de dexametasona, un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida o melfalán) y/o un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente.
En una modalidad, después del tratamiento primario, por ejemplo, después del tratamiento primario y del tratamiento de dosis alta, las células madre se transplantan al sujeto. En una modalidad, a un sujeto que ha recibido un transplante de células madre se le administra talidomida. En una modalidad, al sujeto también se le administra un corticosteroide (por ejemplo, prednisona) .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F, por sus siglas en inglés) , por ejemplo, un inhibidor de VEG F o un inhibidor de receptor de VEG F. En una modalidad , el inhibidor de VEG F es bevacizumab. En una modalidad, el inhibidor de receptor de VEG F se selecciona entre CP-547632 y AZD21 71 .
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor mTOR. Algunos ejemplos no exhaustivos de inhibidores mTOR son rapamicina, everolimus, AP23573, CCI -779 y SDZ-RAD.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conj ugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig, 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de C DP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un mieloma múltiple en un sujeto, por ejemplo, un humano, y el método consiste en :
proporcionar un sujeto que tiene un mieloma múltiple y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató eficazmente el mieloma (por ejemplo, el sujeto tiene un mieloma refractario a la quimioterapia, un mieloma resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del mieloma) o el cual experimentó un efecto secundario inaceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un mieloma sensible a la quimioterapia) y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de C DP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el mieloma, para tratar así dicho mieloma.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel), acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con un inhibidor del proteosoma, por ejemplo, bortezomib , el que no trató eficazmente el mieloma (por ejemplo, el sujeto tiene un mieloma refractario al bortezomib, resistente al bortezomib y/o ha existido una recidiva del mieloma) .
En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epi rubicina, valrubicina o idarubicina) que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un mieloma refractario a la doxorubicina, un mieloma resistente a la doxorubicina y/o ha existido una recidiva del mieloma) .
En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con una talidomida o un derivado de talidomida (por ejemplo, lenalidomida) , que no trató eficazmente el mieloma (por ejemplo, el sujeto tiene un mieloma refractario a la talidomida o derivado de talidomida, resistente a la talidomida o derivado de talidomida y/o ha existido una recidiva del mieloma) .
En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con un taxano, (por ejemplo, docetaxel o paclitaxel) que no trató eficazmente el mieloma.
En una modalidad, el conj ugado de CDP y taxano se administra en combinación con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal) , epirubicina, valrubicina e idarubicina) . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal) , epi rubicina, valrubicina e idarubicina) y un inhibidor del proteosoma, por ejemplo, bortezomib.
En otra modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor del proteasoma, por ejemplo, bortezomib.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con talidomida o un derivado de talidomida (por ejemplo, lenalidomida) y dexametasona.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con dexametaxona y ciclofosfamida. En una
modalidad, el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, topotecán, i ri notecán , tenopósido, SN-38, lamellarina D) y/o un agente a base de platino (carboplatino, cisplatino, oxaliplatino) . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal), epirubicina, valrubicina e idarubicina).
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel il ustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una
modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel il ustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar el Sarcoma de Kaposi relacionado con el SI DA en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en: administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente , a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el sarcoma, para tratar as í dicho sarcoma.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente , a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el
conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ¡lustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano se admi nistra en combinación con un agente antiviral , por ejemplo, un nucleosido o un inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa, un inhibidor no nucleosido de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la integrasa y un inhibidor de la entrada o la fusión, un inhibidor de la maduración o un inhibidor de amplio espectro. Algunos ejemplos de inhibidores nucleosidos de la transcriptasa inversa son zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavi r, emtricitabina y apricitabina. La transcriptasa inversa de nucleótidos incluye, por ejemplo, tenofovi r y adefovi r. Algunos ejemplos de inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa son efavirenz, nevi rapina, delavirdina y etravirina. Los inhibidores de la proteasa incluyen , por ejemplo, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavi r y amprenavi r. Un inhibidor de la integrasa ejemplar es el raltegravi r. Algunos ejemplos de inhibidores de la entrada y la fusión son maraviroc y enfuvirtida. Los inhibidores de la maduración son, p ej . , bevi rimat y vivecon .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con criocirugía. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con alitretinoina.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal) , epirubicina, valrubicina e idarubicina) . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina) y un antibiótico (por ejemplo, actinomicina, bleomicina, hidroxiurea y mitomicina) .
En otra modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un taxano (por ejemplo, paclitaxel o docetaxel). En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbi na) .
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F) , por ejemplo, un inhibidor de VEG F (por ejemplo, bevacizumab) o un inhibidor de receptor de VEG F (por ejemplo, CP-547632 y AZD21 71 ). En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con bevacizumab.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor mTOR. Algunos ejemplos no exhaustivos de inhibidores mTOR son rapamicina, everolimus, AP23573, CCI-779 y SDZ-RAD .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conj ugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conj ugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar el Sarcoma de Kaposi relacionado con el SI DA en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en:
proporcionar un sujeto que tiene Sarcoma de Kaposi relacionado con el SI DA y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató eficazmente el sarcoma (por ejemplo, el sujeto tiene un sarcoma refractario a la quimioterapia, un sarcoma resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del sarcoma) o el cual experimentó un efecto secundario inaceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un sarcoma sensible a la quimioterapia) y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente , a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el
conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ¡lustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, ha existido una recidiva del sarcoma y/o este es ref ractario o resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes: un taxano (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel) , una antraciclina, un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina) y una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, valrubicina e idarubicina) .
En una modalidad, el cáncer es un sarcoma resistente a múltiples fármacos.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conj ugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer gástrico en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en : administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conj ugado de CDP y larotaxel y/o un conj ugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente , a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el
conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ¡lustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el cáncer gástrico es un adenocarcinoma de unión gastroesofágica.
En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano se administra antes o después, o antes y después de la cirug ía para eliminar el cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano se administra en combinación con una antraciclina o más (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal), epirubicina, valrubicina e idarubicina) , un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) y un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, floxuridina, pemetrexed) o análogo de pirimidina (por ejemplo, 5 FU)) .
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, floxuridina, pemetrexed) o análogo de pirimidina (por ejemplo, capecitabina, 5FU)) . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un taxano (por ejemplo, paclitaxel o docetaxel) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con radiación.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F) , por ejemplo, un inhibidor de VEGF (por ejemplo, bevacizumab) o un inhibidor de receptor de VEGF (por ejemplo, CP-547632 y AZD21 71 ) . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con bevacizumab.
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor mTOR. Algunos ejemplos no exhaustivos de inhibidores mTOR son rapamicina, everolimus, AP23573, CCI -779 y SDZ-RAD.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una
modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un C DP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer gástrico, por ejemplo, un cáncer gástrico descrito en la presente tal como un adenocarcinoma de unión gastroesofágica, en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en :
proporcionar un sujeto que tiene cáncer gástrico y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer no operable , un cáncer refractario a la quimioterapia, un cáncer resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del cáncer) o el cual experimentó un efecto secundario inaceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer sensible a la quimioterapia) y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , ha existido una recidiva del cáncer, el cáncer es refractario y/o resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes : un taxano (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel) , una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epi rubicina, valerubicina e idarubicina), un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, floxurldina, pemetrexed) o análogo de pirimidina (por ejemplo, capecitabina, 5FU)) , y un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos.
En una modalidad, el conj ugado de CDP y taxano se administra en combinación con un análogo de pirimidina, p ej . , un análogo de pirimidina descrito en la presente (por ejemplo, capecitabina y 5FU) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo,
cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un análogo de pirimidina, p ej . , un análogo de pirimidina descrito en la presente (por ejemplo, capecitabina y 5FU) . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, topotecán , irinotecán, tenopósido, SN-38, lamellarina D) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, topotecán, irinotecán , tenopósido, SN-38 , lamellarina D). En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un análogo de pi rimidina, p ej . , un análogo de pirimidina descrito en la presente (por ejemplo, capecitabina y 5FU) .
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un taxano (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel). En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un análogo de pi rimidi na, por ejemplo, un análogo de pi rimidina descrito en la presente (por ejemplo, capecitabina y 5FU) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de C DP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una
modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conj ugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conj ugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sarcoma de tejidos blandos, (por ejemplo, un sarcoma de tejidos blandos no operable, avanzado o metastásico o recidiva del sarcoma de tejidos blandos) en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en : administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conj ugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el sarcoma, para tratar as í dicho sarcoma.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el sarcoma de tejidos blandos es un rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, hemangiosarcoma, linfangiosarcoma, sarcoma sinovial , neurofibrosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno y dermatofibrosarcoma.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con una antraciclina, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal) , epirubicina, valrubicina e idarubicina.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se admi nistra en combinación con un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán , ifosfamida, temozolomida). En una modalidad , el conjugado De CDP y taxano también se administra en combinación con mesna. En una modalidad, el conjugado de C DP y taxano también se administra en combinación con una antraciclina, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal) , epirubicina, valrubicina e idarubicina.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, pemetrexed, floxuridina, raltitrexed) o un análogo de pirimidina (por ejemplo, capecitabina, citrarabina, gemcitabina, 5FU).
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se admi nistra en combinación con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristi na, vi ndesina, vi norelbina) .
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F), por ejemplo, un inhibidor de VEG F (por ejemplo, bevacizumab) o un inhibidor de receptor de VEG F (por ejemplo, CP-547632 y AZD21 71 ) . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con bevacizumab.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor mTOR. Algunos ejemplos no exhaustivos de inhibidores mTOR son rapamicina, everolimus, AP23573, CCI-779 y SDZ-RAD.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un C DP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sarcoma de tejidos blandos en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en :
proporcionar un sujeto que tiene un sarcoma de tejidos blandos y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató eficazmente el sarcoma (por ejemplo, el sujeto tiene un sarcoma refractario a la quimioterapia, un sarcoma resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del sarcoma) o el cual experimentó un efecto secundario inaceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un sarcoma sensible a la quimioterapia) y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el sarcoma, para tratar así dicho sarcoma.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente , a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, ha existido una recidiva del sarcoma, el sarcoma es refractario y/o resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes: un taxano (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel) , una antraciclina (por ejemplo, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, valrubicina), un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina) y un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán , ifosfamida, temozolomida) .
En una modalidad , el sarcoma es un cáncer resistente a múltiples fármacos.
En una modalidad , el sarcoma de tejidos blandos es un rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, hemangiosarcoma, linfangiosarcoma, sarcoma sinovial, neurofibrosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno y dermatofibrosarcoma.
En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano se administra en combinación con una antraciclina, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal) , epirubicina, valrubicina e idarubicina.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalán , ifosfamida, temozolomida) . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con mesna. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con una antraciclina, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina liposomal), epirubicina, valrubicina e idarubicina.
En una modalidad , el conjugado de CD P y taxano se administra en combinación con un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, pemetrexed , floxuridina, raltitrexed) o un análogo de pirimidina (por ejemplo, capecitabina, citrarabina , gemcitabina, 5FU) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina).
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F), por ejemplo, un inhibidor de VEGF (por ejemplo, bevacizumab) o un inhibidor de receptor de VEGF (por ejemplo, CP-547632 y AZD21 71 ) . En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano se administra en combinación con bevacizumab.
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor mTOR. Algunos ejemplos no exhaustivos de inhibidores mTOR son rapamicina, everolimus, AP23573, CCI-779 y SDZ- RAD.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP
descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CD P y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la
presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la divulgación muestra un método para tratar un cáncer de páncreas, (por ejemplo, un cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico) en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en : administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, ha existido una recidiva del cáncer, el cáncer es refractario y/o resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes: un taxano (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra después de la cirugía, o antes y después de la cirug ía para eliminar el cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimetabolito o más, por ejemplo, un antifolato, por ejemplo, floxuridina, un análogo de pirimidina, por ejemplo, 5FU , capecitabina y/o un análogo de nucleósido, por ejemplo, gemcitabina. Por ejemplo, en una modalidad , el conjugado
de CDP y taxano se administra en combinación con un análogo de nucleósido, por ejemplo, gemcitabina. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) y un análogo de pi rimidina (por ejemplo, 5FU y/o capecitabina) . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento epidérmico (EG F), por ejemplo, un inhibidor de EG F o un inhibidor de receptor de EG F. En una modalidad, el inhibidor de receptor de EG F es cetuximab, erlotinib o gefitinib.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimetabolito, por ejemplo, 5FU y leucovorina . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con radiación .
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F), por ejemplo, un inhibidor de VEG F (por ejemplo, bevacizumab) o un inhibidor de receptor de VEG F (por ejemplo, CP-547632 y AZD21 71 ) . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con bevacizumab.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor mTOR. Algunos ejemplos no exhaustivos de inhibidores mTOR son rapamicina, everolimus, AP23573, CCI-779 y SDZ-RAD.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conj ugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conj ugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ¡lustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En un aspecto, la divulgación muestra un método para tratar un cáncer de páncreas, por ejemplo, un cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico, en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en :
proporcionar un sujeto que tiene un cáncer de páncreas y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer no operable, un cáncer refractario a la quimioterapia, un cáncer resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del cáncer) o el cual experimentó un efecto secundario inaceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer sensible a la quimioterapia) y
administrar un conjugado de C DP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CD P y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el
conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, ha existido una recidiva del cáncer, el cáncer es refractario y/o resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes: un taxano (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, larotaxel, cabazitaxel), un antraciclina (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, valerubicina e idarubicina), un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, floxuridina, pemetrexed) o análogo de pirimidina (por ejemplo, capecitabina, 5FU), y un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino).
En una modalidad, el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un análogo de pirimidina, p ej., un análogo de pirimidina descrito en la presente (por ejemplo, capecitabina y/o 5FU). En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un análogo de pirimidina, por ejemplo, 5FU y leucovorina. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino).
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ¡lustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conj ugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer colorrectal avanzado o metastásico en un sujeto, por ejemplo, un humano. El método consiste en : administrar una composición que contiene un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente , a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , ha existido una recidiva del cáncer, el cáncer es refractario y/o resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes: un taxano (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel) .
En una modalidad , el conjugado de CD P y taxano se admi nistra en combinación con un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, pemetrexed, raltitrexed). En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimetabolito, por ejemplo, 5FU y leucovorina. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino).
Por ejemplo, en una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimetabolito, por ejemplo, 5FU , leucovorina y un agente a base de platino, por ejemplo, oxaliplatino. En otra modalidad, el antimetabolito es un análogo de pi rimidina, por ejemplo, capecitabina.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F) , por ejemplo, un inhibidor de VEG F o un inhibidor de receptor de VEG F. En una modalidad , el inhibidor de VEGF es bevacizumab. En una modalidad, el inhibidor de receptor de VEGF se selecciona entre CP-547632 y AZD21 71 . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, por ejemplo, bevacizumab y un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, pemetrexed, raltitrexed) o análogo de pirimidina (por ejemplo, 5FU)) . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra con un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab y un antimetabolito, por ejemplo, un análogo de pirimidina (por ejemplo, 5FU) y leucovorina. En otra modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra con un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab, un antimetabolito, por ejemplo, un análogo de pirimidina (por ejemplo, 5FU), leucovorina, un agente a base de
platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) y/o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán, topotecán, etopósido, tenipósido, lamellarina D, SN-38, camptotecina (por ejemplo, C RLX1 01 )) . Por ejemplo, en una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra con la siguiente combinación : un inhibidor vía de VEGF, por ejemplo, bevacizumab, un antimetabolito (por ejemplo, 5FU) , leucovorina y un agente a base de platino (por ejemplo, oxaliplatino) ; un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab, un antimetabolito (por ejemplo, 5FU) , leucovorina, un agente a base de platino (por ejemplo, oxaliplatino) y un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, i rinotecán) ; o un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab, un antimetabolito (por ejemplo, 5FU) , leucovorina y un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán) .
En otra modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab y un antimetabolito donde el antimetabolito es un análogo de pirimidina, por ejemplo, capacitabina. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, topotecán , etopósido, tenipósido, lamellarina D, SN-38, camptotecina (por ejemplo, C RLX 1 01 )) . Por ejemplo, en una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra con la siguiente combinación: un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab, un análogo de pi rimidina, por ejemplo, capecitabina, y un agente a base de platino (por ejemplo, oxaliplati no); o un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab, un análogo de pirimidina, por ejemplo, capecitabina, y un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán).
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento epidérmico (EGF), por ejemplo, un inhibidor de EG F o un inhibidor de receptor de EG F. El inhibidor de receptor de EG F puede ser, por ejemplo, cetuximab, erlotinib, gefiti nib o panitumumab. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de EG F, por ejemplo, cetuximab o panitumumab, y un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se admi nistra en combinación con un inhibidor de la topoisomerasa, (por ejemplo, irinotecán, topotecán, etopósido, tenopósido, lamellarina D, SN-38, camptotecina (por ejemplo, CRLX1 01 )). En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán) y un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conj ugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un cáncer colorrectal avanzado o metastático en un sujeto, por ejemplo, un humano, y dicho método consiste en:
proporcionar un sujeto que tiene un cáncer colorrectal avanzado o metastásico y que ha sido tratado con un agente
quimioterapéutico que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer refractario a la quimioterapia, un cáncer resistente a la quimioterapia y/o ha existido una recidiva del cáncer) o el cual experimentó un efecto secundario inaceptable (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer sensible a la quimioterapia) y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar así dicho cáncer.
En una modalidad , ha existido una recidiva del cáncer, el cáncer es refractario y/o resistente al tratamiento con uno o más de los siguientes agentes : un taxano (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con un antimetabolito, por ejemplo, un análogo de pirimidina que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer refractario a la capecitabina y/o 5FU , un cáncer resistente a la capacitabina y/o 5FU y/o ha existido una recidiva del cáncer) .
En una modalidad, al sujeto se lo ha tratado con un análogo de pirimidina que no trató eficazmente el cáncer (por ejemplo, el sujeto tiene un cáncer refractario a la capecitabina, un cáncer resistente a la capecitabina y/o ha existido una recidiva del cáncer) .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F), por ejemplo, un inhibidor de VEGF o un inhibidor de receptor de VEG F. En una modalidad, el inhibidor de VEGF es bevacizumab. En una modalidad , el inhibidor de receptor de VEGF se selecciona entre CP-547632 y AZD21 71 . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab y un antimetabolito, por ejemplo, un antifolato (por ejemplo, pemetrexed, raltitrexed) o análogo de pirimidina (por ejemplo, 5 FU) . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra con un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab y un antimetabolito, (por ejemplo, 5FU) y leucovorina. En otra modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra con un inhibidor vía de VEGF, por ejemplo, bevacizumab, un antimetabolito, (por ejemplo, 5FU) , leucovorina, un agente a base de platino (por ejemplo,
cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) y/o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, i rinotecán , topotecán , etopósido, tenipósido, lamellarina D, SN-38, camptotecina (por ejemplo, CRLX1 01 )) . Por ejemplo, en una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra con la siguiente combinación: un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab , un antimetabolito (por ejemplo, 5FU) , leucovorina y un agente a base de platino (por ejemplo, oxaliplatino); un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab, un antimetabolito (por ejemplo, 5FU) , leucovorina, un agente a base de platino (por ejemplo, oxaliplatino) y un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, i rinotecán) ; o un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab, un antimetabolito (por ejemplo, 5 FU), leucovorina y un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán) .
En otra modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab y un antimetabolito donde el antimetabolito es un análogo de pi rimidina, por ejemplo, capacitabina. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano también se administra en combinación con un agente a base de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, topotecán, etopósido, tenipósido, lamellarina D, SN-38, camptotecina (por ejemplo, C RLX 101 )) . Por ejemplo, en una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra con la siguiente combinación : un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab, un análogo de pi rimidina, por ejemplo, capecitabina, y un agente a base de platino (por ejemplo, oxaliplatino); o un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab, un análogo de pirimidina, por ejemplo, capecitabina, y un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán).
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un i nhibidor vía de factor de crecimiento epidérmico (EGF) , por ejemplo, un inhibidor de EG F o un inhibidor de receptor de EG F. El inhibidor de receptor de EG F puede ser, por ejemplo, cetuximab, erlotinib, gefitinib o panitumumab. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor vía de EG F, por ejemplo, cetuximab o panitumumab, y un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab.
En una modalidad, el conjugado de CD P y taxano se admi nistra en combi nación con un inhibidor de la topoisomerasa, por ejemplo, irinotecán , topotecán, etopósido, tenopósido, lamellarina D, SN-38 , camptotecina (por ejemplo, CRLX 1 01 ) . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, i rinotecán) y un inhibidor vía de VEG F, por ejemplo, bevacizumab.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conj ugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conj ugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para identificar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente, y dicho método consiste en :
identificar un sujeto que tenga un trastorno proliferativo y que ha recibido un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano) y cuyo recuento de neutrófilos sea inferior al normal ; e
identificar al sujeto como un sujeto apropiado para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel, un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente .
En una modalidad, el método también consiste en administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente en una cantidad efectiva para tratar el trastorno.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel), acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y
docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de C DP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores , a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapóutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un factor estimulante de colonia de granulocitos, por ejemplo, GCSF o GMCS F.
En una modalidad , el recuento normal es un recuento de neutrófilos inferior o igual a 1 500 células/mm3 En algunas modalidades, el recuento normal se basa en un recuento de neutrófilos antes de recibir un agente anticancerígeno, por ejemplo, recuento de neutrófilos promedio inferior al recuento de neutrófilos promedio antes del tratamiento con el agente anticancerígeno, por ejemplo, en al menos 20%, 30%, 40% o 50% después de la administración del agente anticancerígeno.
En un aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, con un trastorno proliferativo, por ejemplo, un cáncer, y el método consiste en :
seleccionar un sujeto que tenga una enfermedad proliferativa y que ha recibido un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano) cuyo recuento de neutrófilos sea inferior al normal ; y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de C DP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel, un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno proliferativo, para tratar así dicho trastorno.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de C DP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ¡lustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes qui mioterapéuticos descritos en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un factor estimulante de colonia de granulocitos, por ejemplo, GCS F o GMCSF.
En una modalidad , el recuento normal es un recuento de neutrófilos inferior o igual a 1 500 células/mm3 En algunas modalidades, el recuento normal se basa en un recuento de neutrófilos antes de recibir un agente anticancerígeno, por ejemplo, recuento de neutrófilos promedio inferior al recuento de neutrófilos promedio antes del tratamiento con el agente anticancerígeno, por ejemplo, en al menos 20%, 30%, 40% o 50% después de la administración del agente anticancerígeno.
En otro aspecto, la invención muestra un método para seleccionar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente , que consiste en:
determinar si un sujeto que tiene un trastorno proliferativo tiene neutropenia moderada a grave; y
seleccionar un sujeto para que reciba tratamiento con un conjugado de CDP y taxano debido a que el sujeto tiene neutropenia moderada a grave.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel), acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más. Por ejemplo, cuando una dosis del conjugado de CDP y taxano se administra en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 60 mg/m2 de docetaxel , se administra una dosis adicional en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 60 mg/m2 o más de docetaxel .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo , un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente . En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más. Por ejemplo, cuando una dosis del conjugado de CDP y paclitaxel se administra en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 1 35 mg/m2 o más de paclitaxel , se administra una dosis adicional en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 135 mg/m2 o más de paclitaxel .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de C DP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más.
En una modalidad, el método también consiste en administrar un conjugado CDP-taxano, por ejemplo, un conjugado CDP-taxano descrito en la presente, a un sujeto.
En una modalidad, el sujeto experimentó neutropenia moderada a grave a causa del tratamiento con un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano) . En una modalidad , el sujeto tiene uno o más síntomas de neutropenia febril .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente . En una modalidad , el conjugado De CDP y taxano se administra en combinación con un factor estimulante de colonia de granulocitos, por ejemplo, GCS F o GMCS F.
En una modalidad, lo normal para la neutropenia moderada es un recuento de neutrófilos de 1 000 a 500 células/mm3. En una modalidad, lo normal para la neutropenia grave es un recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm3.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo , un cáncer, que consiste en :
seleccionar a un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, y neutropenia moderada a grave; y
administrar un conjugado CDP-taxano, por ejemplo, un conjugado CDP-docetaxel , un conjugado CDP-paclitaxel , un conjugado CDP-larotaxel y/o un conjugado CDP-cabazitaxel, descritos en la presente, al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para tratar así dicho trastorno proliferativo.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad , la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más. Por ejemplo, cuando una dosis del conjugado de CDP y taxano se administra en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 60 mg/m2 de docetaxel , se administra una dosis adicional en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 60 mg/m2 o más de docetaxel .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CD P y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ¡lustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CD P y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad , el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación, se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más. Por ejemplo, cuando una dosis del conjugado de CDP y paclitaxel se administra en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 1 35 mg/m2 o más de paclitaxel , se administra una dosis adicional en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 1 35 mg/m2 o más de paclitaxel .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más.
En una modalidad, el método también consiste en administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente, a un sujeto.
En una modalidad, el sujeto experimentó neutropenia moderada a grave a causa del tratamiento con un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano). En una modalidad, el sujeto tiene uno o más síntomas de neutropenia febril .
En una modalidad, el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un factor estimulante de colonia de granulocitos, por ejemplo, GCS F o GMCS F.
En una modalidad, lo normal para la neutropenia moderada es un recuento de neutrófilos de 1 000 a 500 células/mm3. En una modalidad , lo normal para la neutropenia grave es un recuento de neutrófilos inferior a 500 cél ulas/mm3.
En otro aspecto, la invención muestra un método para seleccionar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente, que consiste en :
determinar si un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, Por ejemplo, cáncer, ha experimentado neuropatía a causa de haber sido tratado con un agente anticancerígeno, por ejemplo, un taxano, un alcaloide de la vinca, un agente alquilante, un agente a base de platino, un inhibidor de la proteosoma o una epotilona; y
seleccionar un sujeto para que reciba tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente, debido a que el sujeto ha experimentado neuropatía a causa de haber recibido tratamiento con un agente quimioterapéutico, por ejemplo, un taxano, un alcaloide de la vinca, un agente alquilante, un agente a base de platino, un inhibidor de la proteosoma o una epotilona.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel), acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ¡lustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis . Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación, se administra una dosis cada tres semanas , una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más. Por ejemplo, cuando una dosis del conjugado de CDP y taxano se administra en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 60 mg/m2 de docetaxel , se administra una dosis adicional en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 60 mg/m2 o más de docetaxel .
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más. Por ejemplo, cuando una dosis del conjugado de CDP y paclitaxel se administra en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 1 35 mg/m2 o más de paclitaxel , se admi nistra una dosis adicional en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 1 35 mg/m2 o más de paclitaxel .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conj ugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la
presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más.
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más.
En una modalidad, la neuropatía es una neuropatía periférica. En una modalidad, la neuropatía es una neuropatía sensorial, motora o ambas.
En una modalidad, el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad, al sujeto se lo selecciona para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un factor estimulante de colonia de granulocitos, por ejemplo, GCSF o G CSF.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, un cáncer, que consiste en:
seleccionar un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, que ha experimentado uno o más síntomas de neuropatía a causa de haber recibido tratamiento con un agente anticancerígeno, por ejemplo, un taxano (por ejemplo, docetaxel o paclitaxel), un alcaloide de la vinca, un agente alquilante, un agente a base de platino, un inhibidor de la proteosoma o una epotilona; y administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel, un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de C DP y cabazitaxel , descritos en la presente, al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para tratar así dicho trastorno proliferativo.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más. Por ejemplo, cuando una dosis del conjugado de CDP y taxano se administra en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 60 mg/m2 de docetaxel , se administra una dosis adicional en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 60 mg/m2 o más de docetaxel .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de C DP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de
dosificación , se administra una dosis cada tres semanas , una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más. Por ejemplo, cuando una dosis del conjugado de CDP y paclitaxel se administra en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 1 35 mg/m2 o más de paclitaxel , se administra una dosis adicional en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 1 35 mg/m2 o más de paclitaxel .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente . En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más.
En una modalidad, el sujeto ha experimentado una neuropatía moderada a grave a causa de haber recibido tratamiento con un agente quimioterapéutico. En una modalidad, la neuropatía es una neuropatía periférica. En una modalidad , la neuropatía es una neuropatía sensorial , motora o ambas.
En una modalidad, el sujeto ha experimentado una neu ropatía después de dos , tres, cuatro, cinco ciclos de tratamiento con un agente anticancerígeno.
En una modalidad, el cáncer es un cáncer descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para seleccionar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente , que consiste en :
determi nar si un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, ha experimentado una reacción en el sitio de la infusión (por ejemplo, durante o dentro de las 1 2 horas después de la infusión de un agente cancerígeno (por ejemplo, un taxano , por ejemplo, docetaxel o paclitaxel)) o que tiene o corre riesgo de tener hipersensibilidad al tratamiento con un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano, por ejemplo, docetaxel o paclitaxel) ,
seleccionar un sujeto para que reciba tratamiento con un conjugado de CDP y taxano debido a que el sujeto necesita una reacción reducida en el sitio de la infusión (por ejemplo, reducida comparada con la reacción relacionada con el tratamiento con un agente anticancerígeno, o causada por éste, (por ejemplo, taxano) o que el sujeto tiene o corre riesgo de tener hipersensibilidad al tratamiento con un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano, por ejemplo, docetaxel o paclitaxel) .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel), acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente. En una modalidad, el programa de dosificación no se modifica entre dosis. Por ejemplo, cuando según el programa de dosificación , se administra una dosis cada tres semanas, una dosis adicional se administra en tres semanas. En una modalidad, la dosis no se modifica ni se aumenta para administrar una dosis adicional o más. Por ejemplo, cuando una dosis del conjugado de CDP y paclitaxel se administra en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 1 35 mg/m2 o más de paclitaxel, se admi nistra una dosis adicional en una cantidad determinada para que el conjugado contenga 1 35 mg/m2 o más de paclitaxel .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el sujeto ha mostrado uno o más síntomas de reacción en el sitio de la infusión a un tratamiento anterior con un agente anticancerígeno (por ejemplo, taxano) . Algunos síntomas de reacción en el sitio de infusión son : flebitis, celulitis, induración , exfoliación de la piel , necrosis, fibrosis, hiperpigmentación , inflamación y extravasación.
En una modalidad, el sujeto ha mostrado uno o más síntomas de hipersensibilidad a un tratamiento anterior con un agente anticancerígeno (por ejemplo, al taxano, por ejemplo, docetaxel o paclitaxel) o a un tratamiento formulado con Cremafor y/o polisorbato. Algunos síntomas de hipersensibilidad son : disnea, hipotensión , angioedema, urticaria, bronco espasmo y eritema.
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se selecciona para administrarse en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente .
En una modalidad , al sujeto también se le administra, por ejemplo, antes de la administración del conjugado de CDP y taxano, uno o más de los siguientes agentes: un antihistam ínico (por ejemplo, dexclorfeniramina y difenhidramina), un esteroide (por ejemplo, un corticosteroide (por ejemplo, dexametasona) , y un antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina) . En una modalidad, al sujeto también se le administra uno o más antieméticos (por ejemplo, un antagonista receptor de 5HT3 (dolasetrón , granisetrón, ondansetrón, tropisetrón , palonosetrón y mirtazapina) , un antagonista de dopamina (por ejemplo, domperidona, droperidol , haloperidol , cloropromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida, alizaprida y proclorperazina), un antagonista receptor de NK1 (por ejemplo, aprepitant y casopitant) , un cannabinoide (por ejemplo, cannabis, dronabinol , nabilona y sativex), benzodiazepina (por ejemplo, midazolam y lorazepam) , un anticolinérgico (por ejemplo, hioscona) y otros antieméticos (por ejemplo, trimetobenzomida, emetrol , propofol y muscimol) .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, que consiste en :
seleccionar un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, que ha experimentado una reacción en el sitio de la infusión a causa del tratamiento con un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano, por ejemplo, docetaxel o paclitaxel) o tiene o corre riesgo de tener hipersensibilidad a un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano, por ejemplo, docetaxel o paclitaxel)) ; y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel, un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para tratar así dicho trastorno proliferativo.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conj ugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el sujeto ha mostrado uno o más síntomas de reacción en el sitio de la infusión a un tratamiento anterior con un agente anticancerígeno (por ejemplo, taxano, por ejemplo, un docetaxel o paclitaxel) . Algunos síntomas de reacción en el sitio de la infusión son: flebitis , celulitis, induración, exfoliación de la piel , necrosis, fibrosis, hiperpigmentación , inflamación y extravasación .
En una modalidad, el sujeto ha mostrado uno o más síntomas de hipersensibilidad a un tratamiento anterior con un agente anticancerígeno (por ejemplo, el taxano) o a un tratamiento formulado con Cremafor y/o polisorbato. Algunos síntomas de hipersensibilidad son: disnea, hipotensión , angioedema, urticaria, bronco espasmo y eritema.
En una modalidad, el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional
o más , por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente .
En una modalidad, al sujeto también se le administra, por ejemplo, antes de la administración del conjugado de CDP y taxano, uno o más de los siguientes agentes: un antihistam ínico (por ejemplo, dexclorfeniramina y difenhidramina), un esteroide (por ejemplo, un corticosteroide (por ejemplo, dexametasona) , y un antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina). En una modalidad, al sujeto también se le administra uno o más antieméticos (por ejemplo, un antagonista receptor de 5HT3 (dolasetrón, granisetrón , ondansetrón, tropisetrón , palonosetrón y mirtazapina), un antagonista de dopamina (por ejemplo, domperidona, droperidol , haloperidol , cloropromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida, alizaprida y proclorperazina) , un antagonista receptor de N K1 (por ejemplo, aprepitant y casopitant) , un cannabinoide (por ejemplo, cannabis, dronabinol , nabilona y sativex), benzodiazepina (por ejemplo, midazolam y lorazepam) , un anticolinérgico (por ejemplo, hioscona) y otros antieméticos (por ejemplo, trimetobenzomida, emetrol , propofol y muscimol) .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, que consiste en :
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente, a un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno y sin administrar uno o más de los siguientes agentes: un corticosteroide, un antihistamínico, un antagonista de H 1 , un antagonista de H2 y un antiemético, para así tratar el trastorno proliferativo.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel), acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente , a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP
descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conj ugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CD P y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un C DP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra sin un corticosteroide (por ejemplo, dexametasona) . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra sin difenhidramina y/o dexclorfeniramina. En una modalidad , el conjugado de CD P y taxano se administra sin cimetidina y/o ranitidina. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra sin un antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina) . En una modalidad, al sujeto también se le administra un conjugado de CDP y taxano sin un antiemético (por ejemplo, un antagonista receptor de 5HT3 (dolasetrón, granisetrón, ondansetrón , tropisetrón, palonosetrón y mi rtazapina) , un antagonista de dopamina (por ejemplo, domperidona, droperidol , haloperidol , cloropromazina, prometazina , proclorperazina, metoclopramida, alizaprida y proclorperazina) , un antagonista receptor de NK1 (por ejemplo, aprepitant y casopitant), un cannabinoide (por ejemplo, cannabis, dronabinol , nabilona y sativex), benzodiazepina (por ejemplo, midazolam y lorazepam), un anticolinérgico (por ejemplo, hioscona) y otros antieméticos (por ejemplo, trimetobenzomida, emetrol, propofol y muscimol) .
En una modalidad, el cáncer es un cáncer descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más , por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, que consiste en :
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente, a un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno y en combinación con un corticosteroide (por ejemplo, dexametasona), por ejemplo, donde el corticosteroide (por ejemplo, dexametasona) se administra en una dosis inferior a 60 mg , 55 mg , 50 mg, 45 mg , 40 mg, 35 mg , 30 mg o el corticosteroide se administra en una dosis inferior a 1 0 mg, 8 mg , 6 mg o 4 mg , para así tratar el trastorno.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo , un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP
descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel il ustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de C DP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la
presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado CDP-taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, que consiste en :
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente, a un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno y en combinación con un antihistamínico, un corticosteroide (por ejemplo, dexametasona) , un antiemético, un antagonista de H1 (por ejemplo, dexaclorafeniramina y/o difeni hidramina) y/o un antagonista de H2 (por ejemplo, cimetidina y/o ranitidina) , donde el corticosteroide (por ejemplo, dexametasona) se administra en una dosis inferior a 20 mg , 1 5 mg, 1 0 mg, 8 mg , o 5 mg; el antagonista de H 1 (por ejemplo, difenihidramina) se administra en una dosis inferior a 50 mg, 45 mg, 30 mg, 20 mg, 1 5 mg, 1 0 mg , o 5 mg y/o el antagonista de H 1 (dexaclorafeni ramina) se administra en una dosis inferior a 1 0 mg, 8 mg , 5 mg, o 3 mg; y/o el antagonista de H2 (por ejemplo, cimetidina) se administra en una dosis inferior a 300 mg, 275 mg, 250 mg, 225 mg, 200 mg, 1 75 mg, 150 mg, 1 25 mg , 1 00 mg y/o el antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidima) se administra en una dosis inferior a 50 mg , 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, para tratar así el trastorno proliferativo.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para seleccionar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CD P y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente, que consiste en :
determinar si un sujeto tiene insuficiencia hepática, por ejemplo, si el sujeto tiene niveles de alanina aminotransferasa (ALT) , aspartato aminotransferasa (AST) y/o bilirrubina en un sujeto que tiene un trastorno proliferativo; y
seleccionar un sujeto que tiene insuficiencia hepática, por ejemplo, un sujeto que tiene niveles de ALT y/o AST superiores a 1 ,5 veces el l ímite superior normal (U LN , por sus siglas en inglés) (por ejemplo, 2 ,5 veces mayor que el U LN) y/o niveles de bili rrubina superiores a 1 ,5 o 2 veces el ULN para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP , por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una
modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conj ugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conj ugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad, al sujeto se lo selecciona para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, un cáncer, que consiste en:
seleccionar un sujeto que tiene un trastorno proliferativo e insuficiencia hepática, por ejemplo, un sujeto que tiene niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) superiores a 1 ,5 veces el l ímite superior normal (U LN) (por ejemplo, 2,5 veces el ULN) y/o niveles de bilirrubina superiores a 1 ,5 o 2 veces el U LN ; y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de C D P y larotaxel y/o un conjugado de C DP y cabazitaxel , descritos en la presente, al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para tratar así dicho trastorno proliferativo.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el
conjugado de CD P y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad , al sujeto se lo selecciona para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para seleccionar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente , que consiste en :
determinar si un sujeto tiene insuficiencia hepática, por ejemplo, el sujeto que tiene un trastorno proliferativo tiene niveles de fosfatasa alcalina (ALP , por sus siglas en inglés), transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT, por sus siglas en inglés), transaminasa glutámico-pi rúvica sérica (SGPT, por sus siglas en inglés) y/o niveles de bilirrubina; y
seleccionar un sujeto que tiene insuficiencia hepática, por ejemplo, un sujeto que tiene niveles de ALP superiores a 2 ,5 veces el l ímite superior normal (U LN), niveles de SGOT y/o SGPT
superiores a 1 ,5 veces el l ímite superior normal (ULN) y/o niveles de bilirrubina superiores al U LN para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conj ugado de CDP y taxano descrito en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CD P y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ¡lustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad, al sujeto se lo selecciona para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, que consiste en :
seleccionar un sujeto que tiene un trastorno proliferativo e insuficiencia hepática, por ejemplo, un sujeto que tiene niveles de fosfatasa alcalina (ALP) superiores a 2 ,5 veces el nivel superior normal (U LN) , niveles de transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT) y/o transaminasa glutámico-pirúvica sérica(SG PT) superiores a 1 ,5 veces el U LN y/o niveles de bili rrubina superiores al ULN ; y
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CD P y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para tratar así dicho trastorno proliferativo.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y
docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conj ugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel il ustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad , al sujeto se lo selecciona para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano en combinación con
un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para seleccionar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente, que consiste en:
determi nar si a un sujeto que tiene un trastorno proliferativo se le está actualmente administrando (por ejemplo, al sujeto se le ha administrado un inhibidor de isoenzima de citocromo P450, por ejemplo, un inhibidor de CYP3A4 o un inhibidor de CYP2C8, el mismo día del tratamiento quimioterapéutico o dentro de 1 , 2 , 3, 4, 5, 6 o 7 días antes de dicho tratamiento) o se le administrará (por ejemplo, se le administrará el mismo día del tratamiento quimioterapéutico o dentro de 1 , 2 , 3, 4, 5, 6 o 7 días después de dicho tratamiento) un inhibidor de isoenzima de citocromo P450, por ejemplo, un inhibidor de CYP3A4 por ejemplo, ketoconazol, itraconazol , claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, amprenavi r, indinavir, nelfinavir, delavirdina o voriconazol) y/o un inhibidor de CYP2C8 (por ejemplo, quercetina); y seleccionar un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, a quien se le está actualmente administrando o a
quien se le administrará un inhibidor de isoenzima de citocromo P450 , por ejemplo, un inhibidor de CYP3A4 y/o un inhibidor de CYP2C8, para recibir tratamiento con un conjugado de CD P y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente, en una dosis descrita en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel il ustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CD P y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, que consiste en :
seleccionar un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, a quien se le está actualmente administrando o a quien se le administrará un una isoenzima de citocromo P450, por ejemplo, un inhibidor de CYP3A4 y/o un inhibidor de CYP2C8;
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, al sujeto en una dosis descrita en la presente para tratar así dicho trastorno.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CD P y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP
descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conj ugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores , a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y paclitaxel es un conjugado de CDP y paclitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente .
En otro aspecto, la invención muestra un método para seleccionar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente, que consiste en:
determi nar si un sujeto que tiene un trastorno proliferativo tiene o corre riesgo de tener retención de líquidos y/o derrames y seleccionar un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, y tiene o corre riesgo de tener retención de líquidos, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente, en una dosis descrita en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel), acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo , a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente . En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el sujeto tiene uno o más de los siguientes síntomas de retención de l íquidos: edema (por ejemplo, periférico, localizado, generalizado, linfedema, edema pulmonar o edema no especificado) y derrame (por ejemplo, pleural, pericárdico y ascitis) .
En una modalidad, el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más , por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente.
En otro aspecto, la invención muestra un método para tratar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, que consiste en :
seleccionar un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, y que tiene o corre riesgo de tener retención de líquidos;
administrar un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de C DP y cabazitaxel , descritos en la presente, al sujeto en una dosis descrita en la presente para tratar así dicho trastorno.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene moléculas de taxano (por ejemplo, docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acopladas, por ejemplo, a través de un enlazador como uno de los descritos en la presente, a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel) , acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a una porción de CDP, por ejemplo, un CDP descrito en la presente . En una modalidad, el
conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y taxano ¡lustrado en la Fig . 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y docetaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel que contiene docetaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel contiene docetaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig . 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y larotaxel, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y larotaxel que contiene larotaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel contiene larotaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y larotaxel es un conjugado de CDP y larotaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CDP y larotaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel contiene cabazitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel es un conjugado de CDP y cabazitaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y paclitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y paclitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de C DP y paclitaxel que contiene paclitaxel acoplado, por ejemplo, a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y paclitaxel contiene paclitaxel acoplado a través de un enlazador ilustrado en la Fig. 2 a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y docetaxel es un conjugado de CDP y docetaxel ilustrado en la Fig. 2.
En una modalidad, el conjugado de CD P y paclitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el sujeto tiene uno o más de los siguientes síntomas de retención de l íquidos: edema (por ejemplo, periférico, localizado, generalizado, linfedema , edema pul monar o edema no especificado) y derrame (por ejemplo, pleural, pericárdico y ascitis) .
En una modalidad , el cáncer es un cáncer descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o más, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos descritos en la presente .
En otro aspecto, la divulgación muestra un método para seleccionar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente , que consiste en :
determinar si un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, corre riesgo de tener o tiene un trastorno gastrointestinal , por ejemplo, diarrea, náuseas y/o vómitos, o ha experimentado un trastorno gastrointestinal (por ejemplo, diarrea, náuseas y/o vómitos) a causa del tratamiento con un agente anticancerígeno, por ejemplo, cabazitaxel y
seleccionar un sujeto que corre riego de tener o tiene un trastorno gastrointestinal (por ejemplo, diarrea, náuseas y/o vómitos) , o ha experimentado un trastorno gastrointestinal (por ejemplo, diarrea, náuseas y/o vómitos) a causa del tratamiento con un agente anticancerígeno (por ejemplo, cabazitaxel) para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel, un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente .
En una modalidad, el método también consiste en administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto.
En una modalidad , el conjugado, la partícula o composición del agente pol ímero-anticancerígeno es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CD P y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de C DP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, directamente o a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad , el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, se administra en combinación con uno o más de lo siguiente: un agente antidiarreico y un antiemético. El agente antidiarreico puede ser, por ejemplo, un opiáceo (por ejemplo, codeína, oxicodeína , Percocet, elixir paregórico, tintura de opio, difenoxilato o difenoxina), loperamida, subsalicilato de bismuto, lanreotida, vapreotida, antagonistas de motilina, inhibidores de COX2 (por ejemplo, celecoxib) , glutamina, talidomida, un agente caolín, un agente pectina, un agente berberina, un agente muscarínico, octreotida o un inhibidor de DPP-IV. El antiemético puede ser, por ejemplo, un antagonista receptor de 5HT3 (dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón , palonosetrón y mirtazapina) , un antagonista de dopamina (por ejemplo, domperidona, droperidol, haloperidol , cloropromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida, alizaprida y proclorperazina) , un antagonista receptor de NK1 (por ejemplo, aprepitant y casopitant), un cannabinoide (por ejemplo, cannabis, dronabinol , nabilona y sativex) , benzodiazepina (por ejemplo, midazolam y lorazepam), un anticolinérgico (por ejemplo, hioscona) y otros antieméticos (por ejemplo, trimetobenzomida, emetrol , propofol y muscimol) .
En otro aspecto, la divulgación muestra un método para seleccionar un sujeto, por ejemplo, un humano, que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, para recibir tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CD P y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente , que consiste en :
determinar si un sujeto que tiene un trastorno proliferativo, por ejemplo, cáncer, corre riesgo de tener o tiene insuficiencia renal , por ejemplo, ha experi mentado septicemia, deshidratación y/o uropatía obstructiva y
seleccionar un sujeto que corre riego de tener o ha experimentado insuficiencia renal para recibi r tratamiento con un conjugado de C DP y taxano, por ejemplo, un conj ugado de CDP y docetaxel, un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel descritos en la presente.
En una modalidad, el método también consiste en administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto.
En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano es un conjugado de CDP y cabazitaxel , por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y cabazitaxel que contiene cabazitaxel acoplado, por ejemplo, directamente o a través de enlazadores, a un CDP descrito en la presente. En una modalidad, el conjugado de CDP y cabazitaxel se administra según una dosis y/o programa de dosificación descritos en la presente .
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano descrito en la presente, por ejemplo, un conjugado de CDP y docetaxel , un conjugado de CDP y paclitaxel , un conjugado de CDP y larotaxel y/o un conjugado de CDP y cabazitaxel , descritos en la presente, se administra en combinación con uno o más de lo siguiente: un agente antidiarreico y un antiemético. El agente antidiarreico puede ser, por ejemplo, un opiáceo (por ejemplo, codeína, oxicode ína, Percocet, elixir paregórico, tintura de opio, difenoxilato o diflenoxin), loperamida, subsalicilato de bismuto, lanreotida, vapreotida, antagonistas de motilina, inhibidores de COX2 (por ejemplo, celecoxib) , glutamina, talidomida, un agente caol ín , un agente pectina, un agente berberina, un agente muscarínico, octreotida o un inhibidor de DPP-IV. El antiemético puede ser, por ejemplo, uno o más de los siguientes: un antagonista receptor de 5HT3 (dolasetrón, granisetrón , ondansetrón, tropisetrón , palonosetrón y mirtazapina), un antagonista de dopamina (por ejemplo, domperidona, droperidol , haloperidol , cloropromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida, alizaprida y proclorperazina), un antagonista receptor de N K1 (por ejemplo, aprepitant y casopitant) , un cannabinoide (por ejemplo, cannabis, dronabinol , nabilona y sativex), benzodiazepina (por ejemplo, midazolam y lorazepam) , un anticolinérgico (por ejemplo, hioscona) y otros antieméticos (por ejemplo, trimetobenzomida, emetrol , propofol y muscimol) .
La siguiente descripción describe los detalles de una o más de las modalidades de la invención . Otras características, objetos y ventajas de la invención se harán evidentes a parti r de la descripción , los dibujos y las reivindicaciones.
Breve Descripción de las Figuras
La Fig. 1 muestra un pol ímero con ciclodextrina (CDP, por sus siglas en inglés) .
La Fig. 2 muestra una mesa en la que se exponen conj ugados de CDP y taxano ejemplares .
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones novedosas de pol ímeros terapéuticos que contienen ciclodextrina conjugados con un taxano, partículas que contienen polímeros terapéuticos con ciclodextrina conjugados con un taxano, composiciones y combinaciones que incluyen pol ímeros con ciclodextrina y sus métodos de uso. En algunas modalidades, estos pol ímeros con ciclodextrina mejoran la estabilidad del taxano y/o su solubilidad y/o reducen su toxicidad y/o mejoran su eficacia cuando se los utiliza in vivo.
Mediante la selección de una variedad de grupos enlazadores utilizados para unir un taxano con un CDP, la velocidad de liberación del taxano desde el CDP puede atenuarse para lograr una administración controlada. La invención también se refiere a métodos para tratar sujetos, por ejemplo, humanos, con un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente. La invención se refiere además a métodos para llevar a cabo operaciones farmacéuticas que incluyen la fabricación, obtención de licencias o distribución de kits que contienen conjugados de CDP y taxano descritos en la presente o que se relacionen con estos.
En términos más generales, la presente invención proporciona conjugados de pol ímeros solubles en agua y biocompatibles que contienen un pol ímero con ciclodextri na soluble en agua y biocompatible que está unido de manera covalente a un taxano por medio de enlaces que se escinden en condiciones biológicas para liberar el taxano.
Los conjugados de pol ímeros descritos en la presente invención pueden resultar útiles para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de un agente bioactivo/terapéutico, tal como un taxano, reducir interacciones entre fármacos, reducir interacciones con elementos de la sangre incluidas las proteínas plasmáticas, reducir o eliminar la inmunogenicidad, proteger al agente del metabolismo, modular la cinética de liberación de fármacos, mejorar los tiempos de circulación , optimizar la vida media del fármaco (por ejemplo, en el suero o en tejidos blandos determinados, como tumores), atenuar la toxicidad , mejorar la eficacia, normalizar el metabolismo de fármacos en sujetos de diferentes especies, etnias y/o razas y/o proporcionar una administración selectiva en células o tejidos específicos. Los compuestos de solubilidad insuficiente y/o tóxicos pueden beneficiarse especialmente de su incorporación en compuestos poliméricos de la invención.
Una "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad del conjugado de CDP y taxano que resulta efectiva, tras administraciones de dosis única o múltiple a un sujeto, para tratar una célula, o curar, aliviar, aplacar o mejorar un síntoma de un trastorno. Una cantidad efectiva de la composición puede variar en función de algunos factores tales como el estadio de la enfermedad , la edad, el sexo y el peso del sujeto y la capacidad del compuesto para provocar una respuesta deseable en el sujeto. Una cantidad efectiva es también una cantidad en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de la composición se ve contrarrestado por sus efectos beneficiosos en términos terapéuticos.
"Un veh ículo o adyuvante aceptable en términos farmacéuticos", conforme a su uso en la presente, se refiere a un vehículo o adyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente, y el cual no destruye su actividad farmacéutica y no resulta tóxico cuando se lo admi nistra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica de la partícula. Algunos ejemplos de materiales que pueden servi r como vehículos aceptables en términos farmacéuticos son: (1 ) azúcares , como lactosa, glucosa, manitol y sacarosa; (2) almidones, como almidón de maíz y de papa; (3) celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (1 0) glicoles, como propilenglicol ; ( 1 1 ) polioles, como glicerina, sorbitol , manitol y polietilenglicol ; (1 2) ésteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; ( 1 3) agar; (1 4) agentes tampón, como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (1 5) ácido algínico; ( 1 6) agua api rógena; ( 1 7) solución salina isotónica; (1 8) solución de Ringer; ( 1 9) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato y (21 ) otras sustancias no tóxicas compatibles utilizadas en composiciones farmacéuticas .
Conforme se usa en la presente, el término "baja solubilidad acuosa" se refiere a compuestos insolubles en agua que poseen una solubilidad insuficiente en agua, es decir, <5 mg/ml a pH fisiológico (6.5-7.4) . Preferentemente , su solubilidad en agua es < 1 mg/ml , y más preferentemente <0.1 mg/ml . Es conveniente que el fármaco sea estable en agua como una dispersión ; de lo contrario puede resultar conveniente utilizar una forma sólida liofilizada o secada por pulverización .
Conforme se usa en la presente, el término "prevenir" o "previniendo", utilizados en el contexto de la administración de un agente a un sujeto, se refiere a someter al sujeto a un régimen , por ejemplo, la administración de un conjugado de CDP y taxano de forma tal que se retrase la aparición de por lo menos un síntoma del trastorno en comparación con lo que se hubiese visto si el régimen no hubiese existido.
Conforme se usa en la presente, con el término "sujeto" se pretende incluir humanos y animales no humanos . Sujetos humanos ejemplares incluyen pacientes humanos que sufren de un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en la presente, o un sujeto normal . El término "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mam íferos (como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, como primates no humanos, animales domésticos y/o animales útiles para la agricultura, por ejemplo, ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
Conforme se usa en la presente, el término "tratar" un sujeto que sufre de un trastorno se refiere a someter al sujeto a un régimen , por ejemplo, la administración de un conjugado de CDP y taxano de forma tal que se cure, alivie, aplaque, corrija, remedie o mejore un síntoma del trastorno. Tratar comprende administrar una cantidad efectiva para aliviar, aplacar, corregir, remediar, mejorar o afectar el trastorno o sus síntomas. El tratamiento puede inhibir el deterioro o empeoramiento de un s íntoma de un trastorno.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo alifático que contiene al menos una unión doble .
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se refieren a un grupo alquilo, conforme a lo definido a continuación , al cual se une un radical de oxígeno. Grupos alcoxilo representativos incluyen el metoxi , epoxi, propiloxi , terc-butoxi y similares. Un "éter" consiste en dos hidrocarburos unidos de manera covalente por un átomo de oxígeno.
El térmi no "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluidos los grupos alquilo de cadena lineal , grupos alquilo de cadena ramificada, grupos (alicíclicos) cicloalquilo, grupos cicloalquilo alquil-sustituidos y grupos alquilo cicloalquil-sustituidos. En modalidades preferidas , un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene 30 átomos de carbono o menos en su columna vertebral (por
ejemplo, C^Cao para cadenas lineales, C3-C30 para cadenas ramificadas), más preferentemente, 20 o menos y aún más preferentemente 1 0 o menos. Del mismo modo, los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 1 0 átomos de carbono en su estructura de anillo y más preferentemente tienen 5, 6 o 7 carbonos en su estructura de anillo.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo alifático que contiene al menos una unión triple.
Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un fenilo o naftilo) .
El término "arilo" incluye grupos aromáticos de anillo único o bicíclicos de 5 a 1 4 miembros, por ejemplo, benceno, naftaleno y similares. El anillo aromático puede sustituirse en una o más posiciones de anillo con los sustituyentes descritos anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, policíclilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfidrilo, ¡mino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldeh ido, éster, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromáticas, -CF3, -CN , o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos. Cada anillo puede contener, por ejemplo, de 5 a 7 miembros. El térmi no "arileno" se refiere a un arilo divalente, conforme a la definición incluida en la presente.
El térmi no "arilalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con un grupo arilo.
Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a un halógeno e incluyen cloro, fluoro, bromo y yodo.
Los términos "hetaralquilo", "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anillo monocíclico aromático de 5 a 8 miembros, un sistema anillo bicíclico de 8 a 1 2 miembros o un sistema anillo tricíclico de 1 1 a 1 4 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos si es monoc íclico, de 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico y dichos heteroátomos se seleccionan entre O, N , o S (por ejemplo, átomos de carbono y de 1 a 3, de 1 a 6 o de 1 a 9 heteroátomos de N , O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), donde 0, 1 , 2 , 3 o 4 átomos de cada anillo pueden sustituirse por un sustituyente. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo son piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo y similares. El término "heteroarileno" se refiere a un heteroarilo divalente, conforme ha sido definido en la presente.
El término "heteroarilalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con un grupo heteroarilo.
Conj ugados de CDP v Taxano
Se ha descrito en la presente a los conjugados de pol ímero con ciclodextrina ("CDP") y taxano, donde uno o más de los taxanos se encuentran unidos de manera covalente al CDP (por ejemplo, directamente o por medio de un enlazador) . Los conjugados de CDP y taxano incluyen pol ímeros con ciclodextrina lineal o ramificada y pol ímeros con ciclodextrina injerta. Los pol ímeros con ciclodextrina ejemplares que pueden modificarse de la manera descrita en la presente se enumeran en las Patentes de los Estados Unidos Núm. 7,270 ,808, 6,509,323, 7,091 , 1 92, 6,884,789, Publicaciones de los Estados Unidos Núm . 20040087024, 200401 09888 y 20070025952.
Por consiguiente, en una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se representa por medio de la Fórmula I
(l)
en donde
P representa una cadena de pol ímero l ineal o ramificada;
CD representa una porción cíclica como una porción de ciclodextrina;
L1 ( L2 y L3, por separado para cada caso, pueden estar ausentes o representar un grupo enlazador;
D, por separado para cada caso, representa un taxano o un profármaco derivado de este;
T, por separado para cada caso, representa un ligando diana o un precursor derivado de este;
a, m y v, por separado para cada caso, representan números enteros en el i ntervalo de 1 a 1 0 (preferentemente de 1 a 8, de 1 a 5, o incluso de 1 a 3).
n y w, por separado para cada caso, representan un número entero en el intervalo de 0 a aproximadamente 30.000 (preferentemente <25.000, <20.000, < 1 5.000, < 1 0.000, <5.000, <1 .000, <500, < 1 00, <50, <25, <10 o incluso <5); y
b representa un número entero en el intervalo de 1 a aproximadamente 30.000 (preferentemente <25.000, <20.000, < 1 5.000 , < 10.000, <5.000, <1 .000, <500, < 1 00, <50, <25, < 10 o incluso <5) ,
en donde P contiene porciones de ciclodextrina o n es al menos 1 .
En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano pueden reemplazarse con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio. La presente incluye ejemplos de otros agentes anticancerígenos. Algunos ejemplos de agentes antiinflamatorios son esteroide, por ejemplo, prednisona, y NSAID.
En determinadas modalidades, P contiene una pluralidad de porciones de ciclodextrina dentro de la cadena de polímero a diferencia de las porciones de ciclodextrina que se injertan en grupos colgantes fuera de la cadena polimérica. Por lo tanto, en determinadas modalidades, la cadena de polímero de la fórmula I también contiene unidades n' de U, donde n' representa un número entero en le intervalo de 1 a aproximadamente 30.000, por ejemplo, 4-100, 4-50, 4-25, 4-15, 6-100, 6-50, 6-25, y 6-15 (preferentemente <25.000, <20.000, <15.000, <10.000, <5.000, <1.000, <500, <100, <50, <25, <20, <15, <10 o incluso <5); y una de las siguientes fórmulas generales representa a U:
en donde
CD representa una porción cíclica, como una porción ciclodextrina o uno de sus derivados;
L-4 , L5, L6 y L-7 , por separado para cada caso, pueden estar ausentes o representar un grupo enlazador;
D y D' , por separado para cada caso, representan el mismo taxano o uno diferente o sus profármacos;
T y T, por separado para cada caso, representan el mismo ligando diana o uno diferente o su precursor;
f y y, por separado para cada caso, representan un número entero en el intervalo de 1 a 1 0; y
g y z, por separado para cada caso, representan un número entero en el intervalo de 0 a 1 0.
Preferentemente, el pol ímero tiene una pluralidad de porciones de D o D'. En algunas modalidades, al menos el 50% de las unidades U tienen al menos una D o D' . En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano pueden reemplazarse con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En modalidades preferidas, L4 y L7 representan grupos enlazadores.
El CDP puede contener policatión , polianión o un pol ímero no iónico. Un pol ímero policatiónico o polianiónico tiene al menos un sitio con una carga positiva o negativa, respectivamente. En determinadas modalidades, al menos la porción enlazadora y/o la porción cíclica contiene dicho sitio cargado de manera tal que cada presencia de dicha porción incluya un sitio cargado. En algunas modalidades, el CD P es biocompatible.
En determinadas modalidades, el CDP puede inclui r polisacáridos y otros pol ímeros no proteicos biocompatibles, y sus combinaciones, que contengan al menos un grupo hidroxilo terminal , tal como polivinilpirrolidona, poli (oxi-etilen)glicol (PEG), anh ídrido polisuccínico, ácido polisebácico , PEG-fosfato, poliglutamato, polietilenimina, divinil éter anhídrido maleico (DIVMA), celulosa, pullulans, inulina, alcohol polivinílico (PVA) , N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (H PMA), dextrano y almidón de hidroxietilo (H ES), y que tenga grupos colgantes opcionales para injertar agentes terapéuticos, ligandos diana y/o porciones de ciclodextrina. En determinadas modalidades, el pol ímero puede ser biodegradable tal como poli (ácido láctico) , poli(ácido glicólico) , poli(2-cianoacrilatos de alquilo), polianh ídridos y poliortoésters, o bioerosionables tal como copol ímeros poli lactida-glicolida y sus derivados, pol ímeros no peptídicos, poliaminoácidos, poli -iminocarbonatos, poli alfa-aminoácidos, polialquil-ciano-acrilato, polifosfacenos o poliasparato aciloximetilo y copolímeros de poliglutamato y sus mezclas .
En otra modalidad, al conjugado de CDP y taxano lo representa la Fórmula I I :
0 d i)
en donde
P representa una unidad monomérica de un pol ímero que contiene porciones de ciclodextrina ;
T, por separado para cada caso, representa un ligando diana o un precursor derivado de este;
L6, L7, L8 l L9 y L10, por separado para cada caso, pueden estar ausentes o representar un grupo enlazador;
CD, por separado para cada caso, representa una porción de ciclodextrina o un derivado de esta;
D, por separado para cada caso, representa un taxano o un profármaco derivado de este;
m, por separado para cada caso, representa un número entero en el intervalo de 1 a 1 0 (preferentemente de 1 a 8, de 1 a 5, o incluso de 1 a 3).
o representa un número entero en el intervalo de 1 a aproximadamente 30.000 (preferentemente <25.000, <20.000, <15.000, <10.000, <5.000, <1.000, <500, <100, <50, <25, <10 O incluso <5); y
p, n y q, por separado para cada caso, representan un número entero en el intervalo de 0 a 10 (preferentemente de 0 a 8, de 0 a 5, de 0 a 3, o incluso de 0 a aproximadamente 2),
donde cada CD y D preferentemente está presente en al menos una ubicación (preferentemente 5, 10, 25 o incluso 50 o 100 ubicaciones) en el compuesto.
En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano pueden reemplazarse con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio. La presente contiene ejemplos de agentes anticancerígenos. Algunos ejemplos de agentes antiinflamatorios son esteroide, por ejemplo, prednisona, y NSAID.
En otra modalidad, cualquiera de las siguientes fórmulas representa al conjugado de CDP y taxano:
en donde
CD representa una porción c íclica, como una porción de ciclodextrina o uno de sus derivados;
L4 ) L5, Le y L7, por separado para cada caso, pueden estar ausentes o representar un grupo enlazador;
D y D' , por separado para cada caso, representan el mismo taxano o uno diferente o uno de sus profármacos;
T y ?', por separado para cada caso, representan el mismo ligando diana o uno diferente o un precursor derivado de éste;
f y y, por separado para cada caso, representan un número entero en el intervalo de 1 a 10 (preferentemente de 1 a 8, de 1 a 5, o incluso de 1 a 3);
g y z, por separado para cada caso, representan un número entero en el intervalo de 0 a 10 (preferentemente de 0 a 8, de 0 a 5, de 0 a 3, o incluso de 0 a aproximadamente 2); y
h representa un número entero en el intervalo de 1 a 30.000 , por ejemplo, 4-100, 4-50, 4-25, 4-15, 6-100, 6-50, 6-25 y 6-15 (preferentemente <25.000, <20.000, <15.000, <10.000, <5.000, <1.000, <500, <100, <50, <25, <20, <15, <10 o incluso <5),
donde al menos una ocurrencia(y preferentemente al menos 5, 10 o incluso al menos 20, 50 o 100 ocurrencias) de g representa un número entero mayor que 0.
Preferentemente, el polímero tiene una pluralidad de porciones de D o D'. En algunas modalidades, al menos el 50% de las unidades repetitivas del polímero tienen al menos una D o D'. En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano pueden reemplazarse con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En modalidades preferidas, L4 y L7 representan grupos enlazadores.
En determinadas modalidades, el CDP contiene porciones cíclicas que alternan con porciones enlazadoras que conectan las estructuras cíclicas, por ejemplo, con pol ímeros lineales o ramificados, preferentemente pol ímeros lineales. Las porciones cíclicas pueden consistir en cualquier estructura cíclica apropiada, tal como ciclodextrinas, éteres corona (por ejemplo, 1 8-corona-6, 1 5-corona-5, 1 2-corona-4, etc.) , oligopéptidos cíclicos (por ejemplo, que contengan de 5 a 1 0 residuos de aminoácido) , criptandos o criptatos (por ejemplo, criptando [2.2.2], criptando-2, 1 , 1 , y sus complejos), calixarenos o cavitandos o cualquiera de sus combinaciones. Preferentemente, la estructu ra cíclica es (o se modifica para ser) soluble en agua. En determinadas modalidades, por ejemplo, para la preparación de un pol ímero lineal , la estructura cíclica se selecciona de manera tal que en condiciones de polimerización , exactamente dos porciones de cada estructura cíclica sean reactivas con las porciones enlazadoras, de manera tal que el pol ímero resultante contenga (o consista esencialmente en) una serie alternante de porciones cíclicas y porciones enlazadoras, por ejemplo, al menos cuatro de cada tipo de porción . Muchas de las porciones cíclicas no funcionalizadas adecuadas se encuentran disponibles comercialmente y/o son susceptibles de preparación utilizando protocolos publicados. En determinadas modalidades, los conjugados son solubles en agua en una concentración de al menos 0, 1 g/mL, preferentemente al menos 0,25 g/mL.
Así, en determinadas modalidades, la invención se refiere a composiciones novedosas de compuestos poliméricos con ciclodextrina terapéutica diseñados para la administración
farmacológica de un taxano. En determinadas modalidades, estos CDP mejoran la estabilidad y/o sol ubilidad del fármaco y/o reducen su toxicidad y/o mejoran la eficacia del taxano cuando se lo utiliza in vivo. Más aún , mediante la selección de una variedad de grupos enlazadores y/o ligandos diana, la velocidad de liberación del taxano del CDP puede atenuarse para conseguir una administración controlada.
En determinadas modalidades, el CDP consta de un pol ímero lineal con ciclodextrina, por ejemplo, la columna vertebral del pol ímero contiene porciones de ciclodextrina. Por ejemplo, el pol ímero puede ser un pol ímero con ciclodextrina soluble en agua y lineal producido proporcionando al menos un derivado de ciclodextrina modificado para llevar un sitio reactivo en cada una de exactamente dos posiciones y haciendo reaccionar al derivado de ciclodextrina con un enlazador que tenga exactamente dos porciones reactivas capaces de formar una unión covalente con los sitios reactivos en condiciones de polimerización para promover la reacción de los sitios reactivos con las porciones reactivas y así formar uniones covalentes entre el enlazador y el derivado de ciclodextrina, mediante lo cual se produce un pol ímero lineal que consta de unidades alternantes de derivados de ciclodextrinas y enlazadores. Como alternativa, el pol ímero puede ser un pol ímero lineal con ciclodextrina soluble en agua que tenga una columna vertebral de pol ímero lineal , pol ímero que consta de una pluralidad de porciones de ciclodextrina sustituidas y no sustituidas y porciones enlazadoras en la columna vertebral del pol ímero lineal , donde cada porción de ciclodextrina, que no sea la porción de ciclodextrina en el extremo de una cadena de pol ímero, está unida a dos de dichas porciones enlazadoras, y cada porción enlazadora une de manera covalente dos porciones de ciclodextrina. En otra modalidad , el pol ímero es un pol ímero lineal con ciclodextrina soluble en agua que consta de una pluralidad de porciones de ciclodextrina enlazadas entre sí de manera covalente por una pluralidad de porciones enlazadoras, donde cada porción de ciclodextrina, que no sea una porción de ciclodextrina en el extremo de una cadena de polímero, está unida a dos porciones enlazadoras para formar un pol ímero con ciclodextrina lineal .
En la presente se describen conjugados de CDP y taxano, donde uno o más taxanos están unidos de manera covalente al CDP . El CDP puede incluir pol ímeros con ciclodextrina lineales o ramificados y pol ímeros con ciclodextrina injerta. Los pol ímeros con ciclodextrina ejemplares que pueden modificarse de la manera descrita en la presente se enumeran en las Patentes de los Estados Unidos Núm . 7,270 ,808, 6,509 ,323, 7,091 , 1 92 , 6,884,789 , Publicaciones de los Estados Unidos Núm . 20040087024, 200401 09888 y 20070025952, las cuales se tienen aqu í por reproducidas en su totalidad .
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano consta de un conjugado de pol ímero lineal soluble en agua que contiene: porciones de ciclodextrina; comonómeros que no contienen porciones de ciclodextrina (comonómeros) y una plu ralidad de taxanos ; donde el conjugado de CDP y taxano consta de al menos cuatro, cinco, seis, siete , ocho, etc. , porciones de ciclodextrina y al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho o más comonómeros. En algunas modalidades, el taxano es un taxano descrito en la presente, por ejemplo, el taxano es docetaxel , paclitaxel , larotaxel y/o cabazitaxel . El taxano puede estar unido al CDP por medio de un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo o, cuando resulte adecuado, un grupo amino.
En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano pueden reemplazarse con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En algunas modalidades, al menos cuatro porciones de ciclodextrina y al menos cuatro comonómeros se alternan en el conjugado de CDP y taxano. En algunas modalidades, dichos taxanos se escinden de dicho conjugado de CDP y taxano en condiciones biológicas para liberar el taxano. En algunas modalidades, las porciones de ciclodextrina contienen enlazadores a los cuales están enlazados los taxanos. En algunas modalidades , los taxanos están unidos por medio de enlazadores .
En algunas modalidades, el comonómero contiene residuos de al menos dos grupos funcionales a través de los cuales se logró la reacción y el enlace de los monómeros de ciclodextrina. En algunas modalidades, los grupos funcionales de cada comonómero, que
pueden ser iguales o diferentes, terminales o internos, contienen un amino, ácido, imidazol , hidroxilo, tío, haluro de acilo, -HC=CH-, grupo -C=C- o sus derivados. En algunas modalidades , los dos grupos funcionales son iguales y se ubican en los extremos del precursor de comonómero. En algunas modalidades, un comonómero contiene uno o más grupos colgantes con al menos un grupo funcional a través del cual se logró la reacción y el consecuente enlace de un taxano. En algunas modalidades, los grupos funcionales de cada grupo colgante comonómero, que pueden ser iguales o diferentes, terminales o internos , contienen un amino, ácido, imidazol , hidroxilo, tiol , haluro de acilo, etileno, grupo etieno o sus derivados. En algunas modalidades, el grupo colgante es un alquilo Ci -C1 0 de cadena ramificada, cíclica o lineal sustituido o no sustituido, o un arilalquilo que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos dentro de la cadena o anillo. En algunas modalidades, la porción de ciclodextrina contiene una porción de ciclodextrina alfa, beta o gamma. En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 50% de las posiciones disponibles en el CDP reaccionan con un taxano y/o taxano enlazador (por ejemplo, al menos aproximadamente el 55%, 60%, 65% , 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) . En algunas modalidades, el taxano es al menos el 5%, 10%, 1 5%, 20%, 25%, 30% o 35% en peso del conjugado de CDP y taxano.
En algunas modalidades, el comonómero contiene polietilenglicol de peso molecular 3.400 Da, la porción de ciclodextrina contiene ciclodextrina-beta, la carga máxima teórica del taxano en el conjugado de CDP y taxano es aproximadamente 25% en peso y el taxano es aproximadamente 17-21% en peso del conjugado de CDP y taxano. En algunas modalidades, la solubilidad en agua del taxano es insuficiente. En algunas modalidades, la solubilidad del taxano es <5 mg/ml en pH fisiológico. En algunas modalidades, el taxano es un compuesto hidrofóbico con un log P>0.4, >0.6, >0.8, >1, >2, >3, >4 o >5.
En algunas modalidades, el taxano está unido al CDP a través de un segundo compuesto.
En algunas modalidades, la administración del conjugado de
CDP y taxano a un sujeto da lugar a la liberación del taxano durante un período de al menos 6 horas. En algunas modalidades, la administración del conjugado de CDP y taxano a un sujeto da lugar a la liberación del taxano durante un período de 2 horas, 3 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 15 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 7 días, 10 días, 14 días, 17 días, 20 días, 24 días, 27 días hasta un mes. En algunas modalidades, tras la administración del conjugado de CDP y taxano a un sujeto, la velocidad de liberación del taxano depende principalmente de la velocidad de hidrólisis a diferencia del clivaje enzimático.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano tiene un peso molecular de 0.000-500.000. En algunas modalidades, las porciones de ciclodextrina conforman al menos aproximadamente el 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 50% u 80% del conjugado de CDP y taxano en peso.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se produce utilizando un método que consiste en proporcionar precursores de porciones de ciclodextrina modificados para llevar un sitio reactivo en cada una de exactamente dos posiciones y haciendo reaccionar a los precursores de porciones de ciclodextrina con precursores de comonomeros que tengan exactamente dos porciones reactivas capaces de formar una unión covalente con los sitios reactivos en condiciones de polimerización que promueva la reacción de los sitios reactivos con las porciones reactivas para formar uniones covalentes entre los comonomeros y las porciones de ciclodextrina, mediante lo cual se produce un CDP que contiene unidades alternantes de una porción de ciclodextrina y un comonómero. En algunas modalidades, los precu rsores de las porciones de ciclodextrina están en una composición que se encuentra sustancialmente libre de porciones de ciclodextrina que tienen un número de posiciones distinto a dos modificadas para llevar un sitio reactivo (por ejemplo, porciones de ciclodextri na que tienen 1 , 3, 4, 5 , 6 ó 7 posiciones modificadas para llevar un sitio reactivo) .
En algunas modalidades, un comonómero del conjugado de
CDP y taxano contiene una porción seleccionada de un grupo que consta de: una cadena de alquileno, un anh ídrido polisuccínico, un ácido poli-L-glutámico, poli (etilenimina) , un oligosacárido y una cadena de aminoácido. En algunas modalidades, el comonómero del conjugado de CDP y taxano contiene una cadena de polietilenglicol.
En algunas modalidades, un comonómero contiene una porción seleccionada entre: una cadena de ácido poliglicólico y una de ácido poliláctico. En algunas modalidades, un comonómero contiene un grupo hidrocarbileno donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por un grupo Y (siempre que ninguno de los grupos Y sean adyacentes entre sí), donde cada Y, por separado para cada caso, se selecciona entre un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -O-, C(=X) (donde X es NR,, O ó S), -OC(O)-, -C(=0)0, -NR,-, -NRTCO-, -CÍOJNR,-, -S(0)„- (donde n es 0, 1 ó 2), -00(0)-^, -NR^CfO)-NRi-, -NR^-CÍNR^-NR^, y -BÍOR^-; y R,, por separado para cada caso, representa H o un alquilo inferior.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano es un polímero al que se une una pluralidad de porciones de D de la siguiente fórmula:
Comonómero
D D en donde cada L es independientemente un enlazador y cada D es independientemente un taxano, un profármaco derivado de éste o se encuentra ausente y cada comonómero es independientemente un comonómero descrito en la presente y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20, siempre que el polímero contenga al menos un taxano y en algunas modalidades, al menos dos porciones de taxano.
En algunas modalidades, el peso molecular del comonómero es de aproximadamente 2000 a aproximadamente 5000 Da (por ejemplo, de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4500 , de aproximadamente 3000 a aproximadamente 4000 Da o menos que aproximadamente 4000 (por ejemplo, aproximadamente 3400 Da)).
En algunas modalidades, el taxano es un taxano descrito en la presente, por ejemplo, el taxano es docetaxel , paclitaxel , larotaxel o cabazitaxel . El taxano puede estar unido al CDP por medio de un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo o, en su caso, un grupo amino. En algunas modalidades , una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano pueden reemplazarse con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano es un pol ímero al que se une una plu ralidad de porciones de D de la siguiente fórmula:
en donde cada L es independientemente un enlazador y cada D es independientemente un taxano, un profármaco derivado de éste o se encuentra ausente, siempre que el pol ímero contenga al menos un taxano y en algunas modalidades, al menos dos porciones de taxano (por ejemplo al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3, 14, 1 5, 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20 ó más); y
en donde el grupo tiene un Mw de 4,0 kDa o menos , por ejemplo, 3,2 a 3,8 kDa, por ejemplo, 3,4 kDa y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 1 0, 1 1 , 12 , 1 3, 1 4, 1 5, 1 6, 1 7, 1 8, 1 9 Ó 20.
En algunas modalidades, el taxano es un taxano descrito en la presente , por ejemplo, el taxano es docetaxel , paclitaxel , larotaxel o cabazitaxel . El taxano puede estar unido al CDP por medio de un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo o, en su caso, un grupo amino. En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano pueden reemplazarse con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En algunas modalidades , no todas las porciones de L están unidas a las porciones de D, lo que significa que en algunas modalidades al menos una D está ausente. En algunas modalidades, la carga de las porciones de D en el conjugado de CDP y taxano es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25%, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15%) . En algunas modalidades, cada L independientemente contiene un aminoácido o uno de sus derivados. En algunas modalidades, cada L independientemente contiene una pluralidad de aminoácidos o algunos de sus derivados. En algunas modalidades, cada L es independientemente un dipéptido o uno de sus derivados.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano es un polímero al que se une una pluralidad de porciones de L-D de la siguiente fórmula:
en donde cada L es independientemente un enlazador o está ausente y cada D es independientemente un taxano, un profármaco derivado
de éste o se encuentra ausente y donde el grupo tiene un
Mw de 4,0 kDa o menos, por ejemplo, 3,2 a 3,8 kDa, por ejemplo, 3,4 kDa y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20, siempre que el polímero contenga al menos un taxano y en algunas modalidades, al menos dos porciones de taxano (por ejemplo, al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ó más).
En algunas modalidades, el taxano es un taxano descrito en la presente, por ejemplo, el taxano es docetaxel, paclitaxel, larotaxel o cabazitaxel.
En algunas modalidades, no todas las porciones de C(=0) están unidas a las porciones de L-D, lo que significa que en algunas modalidades al menos una L y/o D está ausente. En algunas modalidades, la carga de las porciones de L, D y/o L-D en el conjugado de CDP y taxano es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25%, de aproximadamente 5 a aproximadamente
20% o de aproximadamente 5 a aproximadamente 1 5%) . En algunas modalidades, cada L es independientemente un aminoácido o uno de sus derivados. En algunas modalidades, cada L es glicina o uno de sus derivados.
En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano pueden reemplazarse con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano es un pol ímero que tiene la siguiente fórmula:
algunas modalidades , no todas las porciones de C(=0)
están unidas a las porciones de lo que significa que en
algunas modalidades, ausente, siempre que el pol ímero contenga al menos un taxano y en algunas modalidades, al menos dos porciones de taxano (por ejemplo, al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3, 1 4, 1 5, 1 6, 1 7, 18, 1 9, 20 ó más) . En algunas
modalidades, la carga de las porciones de en el conjugado de CDP y taxano es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50%
(por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25%, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% o de aproximadamente 1 5 a aproximadamente 1 5%) .
En algunas modalidades, el taxano es un taxano descrito en la presente, por ejemplo, el taxano es docetaxel , paclitaxel , larotaxel o cabazitaxel .
En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano pueden reemplazarse con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En algunas modalidades, el conj ugado de CDP y taxano contendrá un taxano y al menos un agente terapéutico adicional. Por ejemplo, un taxano y un fármaco diferente para el cáncer más, un ¡nmunosupresor, un antibiótico o un agente antiinflamatorio pueden injertarse en el pol ímero a través de enlazadores opcionales. Por medio de la selección de distintos enlazadores para distintos fármacos , la liberación de cada fármaco puede atenuarse para así lograr una máxima dosis y eficacia.
Ciclodextrinas
En algunas modalidades, las porciones de ciclodextrina conforman al menos aproximadamente 2%, 5% o 1 0% en peso, hasta 20%, 30%, 50% o incluso 80% del CDP en peso. En determinadas modalidades, los taxanos o los ligandos diana conforman al menos aproximadamente 1 %, 5%, 1 0% ó 1 5%, 20%, 25%, 30% o incluso 35% del CDP en peso. El peso molecular promedio numérico (Mn)
puede también variar ampliamente, pero generalmente cae en el intervalo de aproximadamente 1 .000 a aproximadamente 500.000 daltons, preferentemente de aproximadamente 5000 a aproximadamente 200.000 daltons e, incluso más preferentemente, de aproximadamente 1 0.000 a aproximadamente 1 00.000. Más preferentemente aún, Mn varía entre aproximadamente 1 2.000 y 65.000 daltons. En otras modalidades determinadas, Mn varía entre aproximadamente 3000 y 1 50.000 daltons. Dentro de una muestra dada de un pol ímero objeto, puede existir una amplia variedad de pesos moleculares. Por ejemplo, las moléculas de la muestra pueden tener pesos moleculares que difieran en un factor de 2 , 5, 1 0 , 20, 50, 1 00 o más, o que difieran del peso molecular promedio en un factor de 2 , 5, 1 0, 20, 50, 1 00 ó más. Las porciones de ciclodextrina ejemplares incluyen estructu ras cíclicas que contienen esencialmente de 7 a 9 porciones de sacárido, tal como ciclodextrina y ciclodextrina oxidada. Una porción de ciclodextri na opcionalmente contiene una porción enlazadora que forma un enlace covalente entre la estructura cíclica y la columna vertebral del polímero, preferentemente que tenga de 1 a 20 átomos en la cadena, tales como cadenas de alquilo, incluidos los derivados de ácido decarboxilico (tales como derivados de ácido glutárico, derivados de ácido succínico y similares) y cadenas de heteroalquilo, tales como cadenas de oligo etilenoglicol .
Las ciclodextrinas son polisacáridos cíclicos que contienen unidades de D-(+)-glucopiranosa de origen natural en un enlace a-
(1 ,4) . Las ciclodextrinas más comunes son (a)-ciclodextrinas alfa, ( )-ciclodextrinas beta y (?)- ciclodextrinas gamma que contienen, respectivamente seis, siete u ocho unidades de glucopi ranosa. En términos estructurales, la naturaleza cíclica de una ciclodextrina representa una forma toroidal o de rosca que tiene una cavidad interna apolar o hidrofóbica, los grupos hidroxilo secundarios ubicados en un lado del toro ciclodextrina y los grupos hidroxilo primarios ubicados en el otro. Así, utilizando una ( )-ciclodextrina como ejemplo, una ciclodextrina a menudo se representa esquemáticamente de la siguiente manera.
El lado en el cual se encuentran los grupos hidroxilo secundarios tiene un diámetro mayor que el del lado en el cual se encuentran los grupos hidroxilo primarios. La presente invención contempla enlaces covalentes a porciones de ciclodextrina en los grupos hidroxilo primarios y/o secundarios. La naturaleza hidrofóbica de la cavidad interna de la ciclodextrina permite complejos de inclusión anfitrión/huésped de una variedad de compuestos, por ejemplo, adamantano. (Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J.L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996); T. Cserhati, Analytical Biochemistry, 225:328-332(1995); Husain et al., Applied Spectroscopy, 46:652-658 (1992); FR 2 665 169). Otros métodos para modificar polímeros se describen en Suh, J. and Noh, Y., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1327-1330.
En determinadas modalidades, los compuestos contienen porciones de ciclodextrina donde al menos una porción de ciclodextrina o una pluralidad de porciones de ciclodextrina del conjugado de CDP y taxano están oxidadas. En determinadas modalidades, las porciones de ciclodextrina de P alternan con porciones enlazadoras en la cadena del polímero.
Comonómeros
Además de una porción de ciclodextrina, el CDP también puede incluir un comonómero, por ejemplo, un comonómero descrito en la presente. En algunas modalidades, un comonómero del conjugado de CDP y taxano contiene una porción seleccionada de un grupo que consta de: una cadena de alquileno, anhídrido polisuccínico, ácido poli-L-glutámico, poli(etilenimina), un oligosacárido y una cadena de aminoácido. En algunas modalidades, el comonómero del conjugado de CDP y taxano contiene una cadena de polietilenglicol. En algunas modalidades, un comonómero contiene una porción seleccionada entre: una cadena de ácido poliglicólico y una de ácido poliláctico. En algunas modalidades, un comonómero contiene un grupo hidrocarbileno donde uno o más grupos metileno se reemplazan opcionalmente por un grupo Y (siempre que ningunos de los grupos Y sean adyacentes entre sí), donde cada Y, por separado para cada caso, se selecciona entre un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -O-, C(=X) (donde X es NR,, O o S), -OC(O)-, -C( = 0)0, -NRR, -NF^CO-, -C(0)NR1-, -S(0)n- (donde n es 0, 1 o 2), -OCÍOJ-NR,, -NR1-C(0)-NR1-, -NR^-CÍNR -NRT y -BÍORi)-; y Ri, por separado para cada caso, representa H o un alquilo inferior.
En algunas modalidades, un comonómero puede ser y/o puede contener un enlazador como un enlazador descrito en la presente.
Enlazadores/Anclaies
Los CDP descritos en la presente pueden incluir uno o más enlazadores. En algunas modalidades, un enlazador, tal como un enlazador descrito en la presente, puede enlazar una porción de ciclodextrina a un comonómero. En algunas modalidades, un enlazador puede enlazar un taxano a un CDP. En algunas modalidades, por ejemplo, cuando se hace referencia a un enlazador que enlaza un taxano a un CDP, a dicho enlazador puede conocérselo como anclaje.
En determinadas modalidades, una pluralidad de porciones enlazadoras está unida a un taxano o un profármaco derivado de éste y se escinden en condiciones biológicas.
En la presente se describen conjugados de CDP y taxano que contienen un CDP unido de manera covalente a un taxano a través de uniones que se escinden en condiciones biológicas para liberar el taxano. En determinadas modalidades, un conjugado de CDP y taxano contiene un taxano unido de manera covalente a un polímero, preferentemente un pol ímero biocompatible , a través de un anclaje, por ejemplo, un enlazador, donde el anclaje consta de una porción determinante de selectividad y una porción auto ciclante que están unidas de manera covalente entre sí en el anclaje, por ejemplo, entre el pol ímero y el taxano.
En algunas modalidades , dichos taxanos están unidos de manera covalente a los CDP a través de grupos funcionales que contienen un heteroátomo o más, por ejemplo, grupos hidroxi , tiol , carboxi , amino y amida. Dichos grupos pueden estar unidos de manera covalente a los pol ímeros objeto a través de grupos enlazadores como los descritos en la presente , por ejemplo, grupos enlazadores bioescindibles, y/o a través de anclajes, tal como un anclaje que contiene una porción determinante de selectividad y una porción autociclante que están unidas de manera covalente entre sí.
En determinadas modalidades, el conjugado de CDP y taxano contiene un taxano unido de manera covalente al CDP a través de un anclaje, donde el anclaje contiene una porción autociclante. En algunas modalidades, el anclaje también contiene una porción determinante de selectividad . Así, un aspecto de la invención se refiere a un conjugado polimérico que contiene un agente terapéutico unido de manera covalente a un pol ímero, preferentemente un pol ímero biocompatible, a través de un anclaje, donde el anclaje contiene una porción determinante de selectividad y una porción autociclante que están unidas de manera covalente entre sí.
En algunas modalidades, la porción determinante de selectividad está unida a la porción autociclante entre la porción autociclante y el CDP.
En determinadas modalidades, la porción determinante de selectividad es una porción que promueve la selectividad en el clivaje de la unión entre la porción determinante de selectividad y la porción autociclante. Dicha porción puede, por ejemplo, promover el clivaje enzimático entre la porción determinante de selectividad y la porción autociclante. Como alternativa, dicha porción puede promover el clivaje entre la porción determinante de selectividad y la porción autociclante en condiciones ácidas o en condiciones básicas .
En determinadas modalidades, la invención contempla cualquier combinación de lo anterior. Los expertos en la materia reconocerán que, por ejemplo, cualquier CDP de la invención en combinación con cualquier enlazador (por ejemplo, un enlazador descrito en la presente tal como una porción autociclante, cualquier porción determinante de selectividad y/o cualquier taxano) se encuentran dentro del alcance de la invención.
En determinadas modalidades, la porción determinante de selectividad se selecciona de manera tal que la unión se escinda en condiciones ácidas.
En determinadas modalidades, cuando la porción determinante de selectividad se selecciona de manera tal que la unión se escinda en condiciones ácidas, la porción determinante de selectividad es una porción de aminoalquilcarboniloxialquilo. En determinadas modalidades, la porción determinante de selectividad tiene una estructura
En determinadas modalidades, cuando la porción determi nante de selectividad se selecciona de manera tal que la unión se escinda de manera enzimática, puede seleccionarse de manera tal que una enzima en particular o una clase de enzimas se escinda de la unión. En determinadas modalidades preferidas, la porción determinante de selectividad puede seleccionarse de manera tal que la unión se escinda por medio de una catepsina, preferentemente una catepsina B.
En determinadas modalidades, la porción determinante de selectividad contiene un péptido, preferentemente un dipéptido, tripéptido o tetrapéptido. En determinadas modalidades, el péptido es un dipéptido que se selecciona entre KF y FK. En determinadas modalidades, el péptido es un tripéptido que se selecciona entre GFA, GLA, AVA, GVA, GIA, GVL, GVF y AVF. En determinadas modalidades, el péptido es un tetrapéptido que se selecciona entre GFYA y GFLG, preferentemente GFLG.
En determinadas modalidades, un péptido, tal como GFLG, se selecciona de manera tal que la unión entre la porción determinante de selectividad y la porción autociclante se escinda por medio de una catepsina, preferente una catepsina B.
En determinadas modalidades, la Fórmula A representa la porción determinante de selectividad:
en donde
S es un átomo de azufre que forma parte de una unión disulfuro;
J es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido; y
Q es O ó NR13, donde R13 es hidrógeno o alquilo.
En determinadas modalidades, J puede ser polietilenglicol, polietileno, poliéster, alquenilo o alquilo. En determinadas modalidades, J representa un grupo hidrocarbileno que contiene uno grupo metileno o más, donde un grupo metileno o más se reemplazan opcionalmente por un grupo Y (siempre que ninguno de los grupos Y sean adyacentes entre sí), donde cada Y, por separado para cada caso, se selecciona entre un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -O-, C(=X) (donde X es NR30, O o S), -OC(O)-, -C(=0)0, -NR30-, -NRTCO-, -C(0)NR30-, -S(0)n- (donde n es 0, 1 o 2), -OC(0)-NR3°, -NR30-C(O)-NR30-, -NR30- C(N R30)-N R30- y -B(OR30)-; y R , por separado para cada caso, representa H o un alquilo inferior. En determinadas modalidades, J puede ser un alquileno inferior sustituido o no sustituido, tal como etileno. Por ejemplo, la porción determinante de selectividad puede
En determinadas modalidades, la Fórmula B representa porción determinante de selectividad:
en donde
W es una unión di recta o seleccionada entre un alquilo inferior, NR , S u O;
S es azufre;
J , por separado y para cada caso, es hidrocarbilo o polietilenglicol ; Q es O o N R13, donde R1 3 es hidrógeno o alquilo; y
R1 4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo.
En determinadas modalidades, J puede ser un alquilo inferior sustituido o no sustituido, tal como metileno. En determinadas modalidades, J puede ser un anillo arilo. En determinadas modalidades, el anillo arilo es un anillo benzo. En determinadas modalidades, W y S están en una relación 1 ,2 en el anillo arilo. En determinadas modalidades, el anillo arilo puede sustituirse
opcionalmente con alquilo, alquenilo, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, azido, -NRXRX, -C02ORx, -C(0)-NR Rx, -C(0)-Rx, -NRx-C(0)-Rx, -NRxS02Rx, -SRX, -S(0)Rx, -S02Rx, -S02NRxRx, -(C(Rx)2)n-ORx, -(C(Rx)2)n-NRxRx y -(C(Rx)2)n-S02Rx; donde Rx es, por separado para cada caso, H o alquilo inferior, y n es, por separado para cada caso, un número entero de 0 a 2.
En determinadas modalidades, al anillo arilo se lo sustituye opcionalmente con alquilo, alquenilo, alcoxi, aralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, azido, -NRXR\ -C02ORx, -C(0)-NRXRX, -C(0)-R\ -NRx-C(0)-Rx, -NRxS02Rx, -SR\ -S(0)Rx, -S02Rx, -S02NRxRx, -(C(Rx)2)n-ORx, -(C(Rx)2)n-NRxRx y -(C(Rx)2)n-S02Rx; donde Rx es, por separado para cada caso, H o alquilo inferior, y n es, por separado para cada caso, un número entero de 0 a 2.
En determinadas modalidades, J, por separado y para cada caso, es polietilenglicol, polietileno, poliéster, alquenilo o alquilo.
En determinadas modalidades, por separado y para cada caso, el enlazador contiene un grupo hidrocarbileno que contiene uno grupo metileno o más, donde un grupo metileno o más se reemplazan opcionalmente por un grupo Y (siempre que ninguno de los grupos Y sean adyacentes entre sí), donde cada Y, por separado para cada caso, se selecciona entre un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -O-, C(=X) (donde X es NR30, O o S), -OC(O)-, -C(=0)0, -NR30-, -NR^O-, -C(0)NR30-, -S(0)n- (donde n es 0, 1 ó 2), -OC(0)-NR30, -NR30-C(O)-NR30-, -NR30- C(N R30)-N R30- y -B(OR30)-; y R30, por separado para cada caso, representa H o un alquilo inferior.
En determinadas modalidades, J , por separado y para cada caso, es un alquilo inferior sustituido o no sustituido. En determinadas modalidades, J , por separado y para cada caso, es un etileno sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, la porción determinante de
selectividad se selecciona entre y
La porción determinante de selectividad puede incluir grupos con uniones que se escinden en determinadas condiciones, tales como grupos disulfuros. En determinadas modalidades, la porción determinante de selectividad contiene una porción con disulfuro, por ejemplo, que contiene uno o más grupos arilo y/o alquilo unidos a un grupo disulfuro. En determinadas modalidades, la porción determinante de selectividad tiene una estructura
en donde
Ar es un anillo benzo sustituido o no sustituido;
J es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido; y
Q es O o N R1 3,
en donde R1 3 es hidrógeno o alquilo.
En determinadas modalidades , Ar no es sustituido. En determinadas modalidades, Ar es un anillo 1 ,2-benzo. Por ejemplo, las porciones adecuadas dentro de la Fórmula B incluyen
En determinadas modalidades, la porción autociclante se selecciona de manera tal que tras el clivaje de la unión entre la porción determinante de selectividad y la porción autociclante , la ciclización se produce liberando de este modo al agente terapéutico. Dicha cascada clivaje-ciclización-liberación puede producirse secuencialmente en pasos diferenciados o de manera sustancialmente simultánea. Así, en determinadas modalidades, puede existi r una diferencia temporal y/o espacial entre el clivaje y la auto-ciclización. La velocidad de la cascada de auto-ciclización puede depender del pH , por ejemplo, un pH básico puede aumentar la velocidad de auto-ciclización después del clivaje . La auto-ciclización puede tener una vida media después de la introducción in vivo de 24 horas, 1 8 horas, 1 4 horas , 1 0 horas, 6 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 1 0 minutos, 5 minutos o 1 minuto.
En determinadas modalidades, la porción autociclante puede seleccionarse de manera tal que , tras la ciclización , se forme un anillo de cinco o seis miembros, preferentemente un anillo de cinco
miembros. En determinadas modalidades, el anillo de cinco o seis miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azuf re, preferentemente al menos dos, donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. En determinadas modalidades, el anillo heterocíclico contiene al menos un nitrógeno, preferentemente dos. En dichas modalidades determinadas , la porción autociclante se cicla para formar una imidazolidona.
En determinadas modalidades, la porción autociclante tiene una estructura
en donde
U se selecciona entre N R1 y S ;
X se selecciona entre O, N R5 y S , preferentemente O o S;
V se selecciona entre O, S y N R4, preferentemente O o N R4;
R2 y R3 se seleccionan cada uno por separado entre hidrógeno, alquilo y alcoxi ; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo; y
R1 , R4 y R5 se seleccionan cada uno por separado entre hidrógeno y alquilo.
En determinadas modalidades, U es N R1 y/o V es N R4 y R1 y R4 se seleccionan cada uno por separado entre metilo, etilo, propilo e isopropilo. En determinadas modalidades, ambas R1 y R4 son metilo.
En determinadas modalidades, ambas R2 y R3 son hidrógeno. En determinadas modalidades, R2 y R3 son cada una por separado alquilo, preferentemente alquilo inferior. En determinadas modalidades, R2 y R3 juntas son -(CH2)n- donde n es 3 o 4, lo que forma así un anillo ciclopentilo o ciclohexilo. En determinadas modalidades, la naturaleza de R2 y R3 puede afectar la velocidad de ciclación de la porción autociclante. En dichas modalidades determinadas, se esperaría que la velocidad de ciclación fuera mayor cuando R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo que la velocidad de ciclación cuando R2 y R3 se seleccionan cada una por separado entre hidrógeno, alquilo y alcoxi . En determinadas modalidades, U está unido a la porción autociclante.
En determinadas modalidades, la porción autociclante se
selecciona entre
En determinadas modalidades, la porción determinante de selectividad puede conectarse con la porción autociclante a través de uniones heteroátomo-carbonilo, por ejemplo, uniones de amida, carbamato, carbonato, éster, tioéster y urea.
En determinadas modalidades , un taxano está unido de manera covalente a un polímero a través de un anclaje, donde el anclaje contiene una porción determinante de selectividad y una porción autociclante que están unidas de manera covalente entre sí. En determinadas modalidades, la porción autociclante se selecciona de manera tal que tras el clivaje de la unión entre la porción determinante de selectividad y la porción autociclante, se produce la ciclización de la porción autociclante, liberando de este modo al agente terapéutico. A modo de ejemplo, ABC puede ser una porción determinante de selectividad y DE FGH puede ser una porción autociclante y ABC puede seleccionarse de manera tal que la enzima Y se escinda entre C y D. Una vez que el clivaje de la unión entre C y D avanza hasta un determinado punto, D ciclará en H , liberando de este modo el agente terapéutico X o un profármaco derivado de éste.
determinadas modalidades, el taxano X puede también contener componentes intervinientes adicionales, incluidos, a título enunciativo y no l imitativo, otra porción autociclante o un grupo enlazador saliente, tal como C02 o metoximetilo, que espontáneamente se desasocia del resto de la molécula después de producido el clivaje.
En algunas modalidades, un enlazador puede ser y/o contener un a cadena de alquileno, una cadena de polietilenglicol (PEG) , un anhídrido polisuccínico, un ácido poli-L-glutámico, poli(etilenimina), un oligosacárido, un aminoácido (por ejemplo, glicina o cisteína) , una cadena de aminoácido o cualquier otro enlace adecuado. En determinadas modalidades, el mismo grupo enlazador puede ser estable en condiciones fisiológicas, tal como una cadena de alquileno o puede ser escindible en condiciones fisiológicas, como por medio de una enzima (por ejemplo, el enlace contiene una secuencia de péptidos que es un sustrato para una peptidasa) o por medio de hidrólisis (por ejemplo, el enlace contiene un grupo hidrolizable , tal como un éster o tioéster). Los grupos enlazadores pueden ser biológicamente inactivos, tal como un PEG , una cadena de ácido poliglicólico o de ácido poliláctico, o pueden ser biológicamente activos, como un oligopéptido o polipéptido que, cuando se escinde de las porciones, une un receptor, desactiva una enzima, etc. Se conocen en la materia varios grupos enlazadores oligoméricos que son biológicamente compatibles y/o bioerosionables y la selección del enlace puede influir sobre las propiedades finales del material , como si es durable cuando se lo implanta, si se deforma o achica gradualmente después de su implantación o si se degrada gradualmente y el cuerpo lo absorbe. El grupo enlazador puede estar unido a las porciones por medio de una unión adecuada o grupo funcional, entre ellos, uniones carbono-carbono, ésteres, éteres, amidas, aminas, carbonatos, carbamatos, sulfoamidas, etc.
En determinadas modalidades, el/los grupo(s) enlazador(es) de la presente invención representan un grupo hidrocarbileno donde un grupo metileno o más, donde un grupo metileno o más se reemplazan opcionalmente por un grupo Y (siempre que ninguno de los grupos Y sean adyacentes entre sí) , donde cada Y, por separado para cada caso, se selecciona entre un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -O-, C(=X) (donde X es NR, , O o S), -OC(O)-, -C(=0)0, -NRr, -N F^ CO-, -0(0)1^ -, -S(0)n- (donde n es 0, 1 o 2), -OCíOJ-NR, , -NRrC(0)-NRr i -N F^ -CÍNR^-NF y -B(O R! )-; y R, , por separado para cada caso, representa H o un alquilo inferior.
En determinadas modalidades, el grupo enlazador representa un aminoácido modificado o no modificado (por ejemplo, glicina o cisteína) . En determinadas modalidades, los grupos enlazadores con uno o más grupos terminales carboxilo pueden conjugarse con el pol ímero. En determinadas modalidades, uno o más de estos grupos terminales carboxilo pueden taponarse si se los une de manera covalente a un agente terapéutico, una porción diana o una porción de ciclodextrina a través de una unión (tio)éster o amida. En otras modalidades, los grupos enlazadores con uno o más grupos terminales hidroxilo o amino pueden incorporarse al pol ímero. En modalidades preferidas, uno o más de estos grupos terminales hidroxilo pueden taponarse si se los une de manera covalente a un agente terapéutico, una porción diana o una porción de ciclodextrina a través de una unión (tio)éster, amida, carbonato, carbamato, tiocarbonato o tiocarbamato. En determinadas modalidades, estas uniones (tio)éster, amida, (tio)carbonato o (tio)carbamato pueden ser biohidrolizables, es decir, capaces de ser hidrolizadas en condiciones biológicas.
En determinadas modalidades, un grupo enlazador representa un grupo hidrocarbileno donde un grupo metileno o más se reemplazan opcionalmente por un grupo Y (siempre que ninguno de los grupos Y sean adyacentes entre sí), donde cada Y, por separado para cada caso, se selecciona entre un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -O-, C(=X) (donde X es NR,, O o S), -OC(O)-, -C(=0)0, -NR,-, -NR^O-, -C(0)NR1-, -S(0)n- (donde n es 0, 1 ó 2), -OCÍOJ-NR,, -NF CÍOJ-NRi-, -NR^CÍNR -NRi- y -B(ORi)-; y Ri, por separado para cada caso, representa H ó un alquilo inferior.
En determinadas modalidades, un grupo enlazador, por ejemplo, entre un taxano y el CDP, contiene una porción autociclante. En determinadas modalidades, un grupo enlazador, por ejemplo, entre un taxano y el CDP, contiene una porción determinante de selectividad.
En determinadas modalidades descritas en la presente, un grupo enlazador, por ejemplo, entre un taxano y el CDP, contiene una porción autociclante y una porción determinante de selectividad.
En determinadas modalidades descritas en la presente, el taxano o ligando diana está unido de manera covalente al grupo enlazador a través de una unión biohidrolizable (por ejemplo, un éster, amida, carbonato, carbomato o un fosfato).
En determinadas modalidades descritas en la presente, el CDP contiene porciones de ciclodextrina que alternan con porciones enlazadoras en la cadena de pol ímero.
En determinadas modalidades , las porciones enlazadoras están unidas a los taxanos o sus profármacos que se escinden en condiciones biológicas.
En determinadas modalidades, al menos un enlazador que conecta al taxano o su profármaco con el pol ímero contiene un grupo representado por la fórmula
en donde
P es fósforo;
O es oxígeno;
E representa oxígeno o N R40;
K representa hidrocarbilo;
X se selecciona entre OR42 o N R 3R44; y
R40, R41 , R42, R43 y R44 cada uno por separado representa hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
En determinadas modalidades, E es N R40 y R40 es hidrógeno.
En determinadas modalidades, K es alquileno inferior (por ejemplo, etileno) .
En determinadas modalidades, al menos un enlazador contiene
un grupo seleccionado entre
En determinadas modalidades, X es OR 42
En determinadas modalidades, el grupo enlazador contiene un aminoácido o péptido o uno de sus derivados (por ejemplo, una glicina o cisteína) .
En determinadas modalidades descritas en la presente, el enlazador se conecta con el taxano a través de un grupo hidroxilo (por ejemplo, formando una unión éster). En determinadas modalidades descritas en la presente, el enlazador se conecta con el taxano a través de un grupo amino (por ejemplo, formando una unión amida) .
En determinadas modalidades, el grupo enlazador que se conecta con el taxano puede contener una porción autociclante o una porción determinante de selectividad o ambas. En determinadas modalidades, la porción determinante de selectividad es una porción que promueve la selectividad en el clivaje de la unión entre la porción determinante de selectividad y la porción autociclante. Dicha porción puede, por ejemplo, promover el clivaje enzimático entre la porción determinante de selectividad y la porción autociclante. Como alternativa, dicha porción puede promover el clivaje entre la porción determinante de selectividad y la porción autociclante en condiciones ácidas o en condiciones básicas.
En determinadas modalidades, cualquiera de los grupos enlazadores puede contener una porción autociclante o una porción determinante de selectividad o ambas. En determinadas modalidades, la porción determinante de selectividad puede estar unida a la porción autociclante entre la porción autociclante y el polímero.
En determinadas modalidades, cualquiera de los grupos enlazadores puede ser o incluir una cadena de alquilo, una cadena de polietilenglicol (PEG), un anh ídrido polisuccínico, un ácido poli-L-glutámico, poli(etilenimina) , un oligosacárido, una cadena de aminoácido o cualquier otro enlace adecuado. En determinadas modalidades, el mismo grupo enlazador puede ser estable en condiciones fisiológicas, tal como una cadena de alquilo o puede ser escindible en condiciones fisiológicas, como por medio de una enzima (por ejemplo, el enlace contiene una secuencia de péptidos que es un sustrato para una peptidasa) o por medio de hidrólisis (por ejemplo, el enlace contiene un grupo hidrolizable , tal como un éster o tioéster) . Los grupos enlazadores pueden ser biológicamente inactivos, tal como un PEG , una cadena de ácido poliglicólico o de ácido poliláctico, o pueden ser biológicamente activos , como un oligopéptido o polipéptido que, cuando se escinden de las porciones, unen un receptor, desactivan una enzima, etc. Se conocen en la materia varios grupos enlazadores oligoméricos que son biológicamente compatibles y/o bioerosionables y la selección del enlace puede influi r sobre las propiedades finales del material , como si es durable cuando se lo implanta, si se deforma o achica gradualmente después de su implantación o si se degrada gradualmente y el cuerpo lo absorbe. El grupo enlazador puede estar unido a las porciones por medio de una unión adecuada o grupo funcional , entre ellos, uniones carbono-carbono, ésteres , éteres, amidas, aminas, carbonatos, carbamatos, sulfoamidas, etc.
En determinadas modalidades, cualquiera de los grupos enlazadores pueden cada uno por separado ser un grupo alquilo donde un grupo metileno o más se reemplazan opcionalmente por un grupo Y (siempre que ninguno de los grupos Y sean adyacentes entre sí) , donde cada Y, por separado para cada caso, se selecciona entre un arilo, heteroarilo, carbocíclico, heterocíclico, o -O-, C(=X) (donde X es N R1 , O o S) , -OC(O)-, -C(=0)0-, -N R1 -, -N R1 CO-, -C(0) N R1 -, -S(0)n- (donde n es 0, 1 ó 2) , -OC(0)-N R1 -, -N R1 -C(0)-NR1 -, -N R1 -C(N R1 )-N R 1 - y -B(OR1 )-; y R\ por separado para cada caso, es H o un alquilo inferior.
En una modalidad, el enlazador utilizado para enlazar el taxano con el CDP controla la velocidad de liberación del taxano del CDP. Por ejemplo, el enlazador puede ser un enlazador el cual en el protocolo PBS descrito en la presente se libera dentro de las 24 horas como taxano libre, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel , 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o todo el taxano en el taxano conjugado con CDP originalmente presente en el ensayo. En algunas modalidades, en el protocolo PBS descrito en la presente, el enlazador libera 71 + 1 0% del taxano, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel del taxano conjugado con CDP, por ejemplo docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel dentro de 24 horas, donde 71 es el % de taxano, por ejemplo docetaxel, paclitaxel y/o cabazitaxel liberado del taxano conjugado con CDP, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel , a las 24 horas por medio de una estructura de referencia, por ejemplo, un taxano como docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel acoplado a través de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato acético (es decir, aminoetoxietoxi) al mismo CDP en el protocolo PBS descrito en la presente. En otras modalidades, el enlazador libera 88+ 1 0 % de taxano del taxano conjugado con CDP, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel , dentro de 24 horas, donde 88 es el % de taxano, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel , liberado del taxano conjugado con CDP, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel , a las 24 horas por medio de una estructu ra de referencia, por ejemplo, taxano, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel, acoplado a través de glicina al mismo CDP en el protocolo PBS descrito en la presente o el enlazador libera 95+ 5 % de taxano del taxano conjugado con CDP, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel , dentro de 24 horas, donde 95 es el % de taxano, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel , liberado del taxano conjugado con CDP, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel , a las 24 horas por medio de una estructura de referencia, por ejemplo, taxano, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel , acoplado a través de alanina glicolato al mismo CDP en el protocolo PBS descrito en la presente . Dichos enlazadores incluyen enlazadores que se liberan por hidrólisis de una unión éster, hidrólisis que libera taxano, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel y/o cabazitaxel , conjugado con CDP del CDP. En una modalidad, el enlazador se selecciona entre glicina, alanina glicolato y 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato acético (es decir, aminoetoxietoxi) . En una modalidad , el enlazador utilizado para enlazar el taxano con un CDP se une al taxano a través de un enlace éster y al CDP a través de una enlace amida. En algunas modalidades preferidas, el enlazador incluye un heteroátomo unido al carbono en posición alfa al carbono carbonilo que forma el enlace éster con el taxano.
En una modalidad, el enlazador utilizado para enlazar el taxano con un CDP tiene la siguiente fórmula
en donde
X es O, N H o Nalquilo; y
L es una cadena alquilenilo o heteroalquilenilo, donde uno o más de los carbonos del alquilenilo o heteroalquilenilo se sustituyen opcionalmente (por ejemplo, con una porción de oxo) , o donde L está ausente;
en donde la porción de carbonilo del enlazador se une al taxano para formar un enlace éster; y
en donde la porción X-L del enlazador se une al CDP para formar una unión amida.
En una modalidad, X es NH. En una modalidad, X es NH y L está ausente.
En una modalidad, X es O. En una modalidad, X es O y L es una cadena alquilenilo o heteroalquilenilo, donde uno o más carbonos del alquilenilo o heteroalquilenilo se sustituyen opcionalmente (por ejemplo, con una porción de oxo). En una modalidad, L es -C(0)CH2CH2NH-.
En algunas modalidades, el enlazador puede ser un enlazador que en el ensayo celular B16.F10 descrito en la presente libera taxano libre, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel y/o cabazitaxel, del taxano, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel y/o cabazitaxel, en el taxano conjugado con CDP, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel y/o cabazitaxel, de manera tal que el IC50 del taxano, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel y/o cabazitaxel, es inferior a 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0,5 nM ó 0,1 nM. En algunas modalidades, en el ensayo B16.F10 descrito en la presente, el enlazador libera taxano, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel y/o cabazitaxel, del taxano conjugado con CDP, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel y/o cabazitaxel, de manera tal que el IC50 del taxano, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel y/o cabazitaxel, es inferior a 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0,5 nM. Dichos enlazadores incluyen enlazadores que se liberan por hidrólisis de una unión éster, hidrólisis que libera docetaxel conjugado con CDP del CDP y
enlazadores que se liberan por clivaje qu ímico o enzimático de una unión disulfuro, mediante lo cual el clivaje enzimático libera taxano, por ejemplo, docetaxel , paclitaxel y/o cabazitaxel conjugado con CDP del CDP. En una modalidad , el enlazador se selecciona entre glicina, alanina glicolato y ditioletiloxi-carbonato.
En determinadas modalidades, la presente invención contempla un CDP, donde una pluralidad de taxanos están unidos de manera covalente al pol ímero a través de uniones que se escinden en condiciones biológicas para liberar los agentes terapéuticos según se describe anteriormente , donde la administración del pol ímero a un sujeto da lugar a la liberación del agente terapéutico durante un período de al menos 2 horas, 3 horas, 5 horas , 6 horas, 8 horas , 1 0 horas, 1 5 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días , 7 d ías, 1 0 días, 14 días, 1 7 días, 20 días, 24 días, 27 días hasta un mes.
En algunas modalidades, la conjugación del taxano con el CDP mejora la solubilidad en agua del taxano y, por lo tanto, su biodisponibilidad. De esta manera, en una modalidad de la invención, el taxano tiene un log P >0.4 >0.6, >0.8, > 1 , >2, >3, >4, o incluso >5.
El conjugado de CDP y taxano de la presente invención tiene un peso molecular de 1 0.000 a 500.000; de 30.000 a 200.000; o incluso de 70.000 a 1 50.000 amu .
En determinadas modalidades, la presente invención contempla la atenuación de la velocidad de liberación del taxano por medio de la introducción de varios anclajes y/o grupos enlazadores entre el agente terapéutico y el pol ímero. Así, en determinadas modalidades, los conjugados de CDP y taxano de la presente invención son composiciones para una administración controlada del taxano.
Taxanos
El término "taxano" utilizado en la presente se refiere a cualquier estructura de taxano sintética o semi sintética de origen natu ral , por ejemplo, conocida en la materia. Algunos taxanos ejemplares son los compuestos que se muestran a continuación, entre ellos, por ejemplo, los de la fórmula (X), (XI la) y (XI I b) .
En una modalidad, el taxano es un compuesto de la siguiente fórmula (X) :
fórmula (X)
En donde
R1 es arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, furanilo, tiofenilo o piridilo) , alquilo (por ejemplo, butilo tal como isobutilo o tere-butilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), heterocicloalquilo (epoxil) , o R1 , cuando se lo considera en conjunto con uno de R3 , R9b o R1 0 y los carbonos a los cuales están unidos, forma un sistema de anillo monocíclico o bicíclico; donde R1 se sustituye opcionalmente con 1 -3 R1 a;
R2 es N R2aR2b u O R2c;
R3a es H , OH , Opol ímero, OC(0)alquilo o OC(0)alquenilo;
R3b es H u OH ; o junto con R1 y el carbono al cual está unido, forma un sistema de anillo monocíclico o bicíclico;
R4 es OH , alcoxi (por ejemplo, metoxi) , OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo) , OC(0)cicloalquilo, heterocicloalquilalquilo; o R4 junto con R5 y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido; o R4, junto con el carbono al cual está unido, forma un anillo (que forma un anillo espirocíclico) o un oxo;
R5 es OH, OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo) ; o R5 junto con R4 o R7 y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anil lo opcionalmente sustituido; o R5, junto con el carbono al cual está unido, forma un anil lo (que forma un anillo espi rocíclico) o un oxo;
R6 es alquilo (por ejemplo, metilo); o R6 junto con R7 y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo ciclopropilo) ;
R7 es H, OH , alcoxi (por ejemplo, metoxi) , OC(0)Oalquilo,
OalquiISalquilo (por ejemplo, OCH2SMe) u OalquilOalquilo (por ejemplo, OCH2OMe) , tioalquilo, SalquilOalquilo (por ejemplo, SCH2OMe) ; o R7 junto con R5 o R6 y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido(por ejemplo, un anillo ciclopropilo);
R7a es H u OH ;
R8 es OH o un grupo saliente (por ejemplo, un mesilato o halo) ; o R8 j unto con R9a y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo;
R9a es un alquilo activado (por ejemploCH2l ) ; o R9a junto con R8 y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo; o R9a, junto con R9b y el carbono al cual está unido, forma un anillo (que forma un anillo espirocíclico);
R9b es OH , OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo) , OC(0)Oalquilo (por ejemplo, OC(O)OMe) u OC(0)cicloalquilo; o R9b, junto a R1 y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo; o R9b, junto con R9a y el carbono al cual está unido, forma un anillo (que forma un anillo espirocíclico);
R1 0 es OH , OC(0)arilo (por ejemplo, donde el arilo se sustituye opcionalmente , por ejemplo, con halo, alcoxi o N3) u OC(0)alquilo; o R1 0 junto con R1 o R1 y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo;
R1 1 es H o OH ; o R1 1 junto con R10 o R1 2 y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo;
R1 2 es H u OH ; o R12 junto con R1 1 y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo;
cada R1 a es por separado halo (por ejemplo , fluro) , alquilo (por ejemplo, metilo) ;
R2a y R2b son cada uno por separado H , C(0)arilo (p. ej, C(O)fenilo), C(0)alquilo (por ejemplo, acilo) , C(0)H , C(0)Oalquilo; donde C(0)arilo (p. ej , C(O)fenilo) , C(0)alqu¡lo (por ejemplo, acilo) y C(0)Oalquilo también se sustituye opcionalmente, por ejemplo, con un sustituyente como el descrito en R1 a; y
R2c es H o C(0)N Halquilo.
En algunas modalidades , R1 es fenilo (por ejemplo, sustituido opcionalmente, por ejemplo, con halo como fluoro) . En algunas modalidades, R es heteroarilo, por ejemplo, furanilo, tiofenilo o piridilo (por ejemplo, un pi ridilo opcionalmente sustituido) .
En algunas modalidades , R1 es alquilo, por ejemplo, butilo como isobutilo o tere-butilo.
En algunas modalidades, R1 es heterociclcoalquilo (por ejemplo, epoxilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos alquilo como metilo) .
En algunas modalidades, R1 , junto con R3b y los carbonos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo bicíclico (por
En algunas modalidades, R1 , junto con R10 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo, por ejemplo, un sistema de anillo monocíclico o bicíclico.
En algunas modalidades, R1 , junto con R9b y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo, por ejemplo, un sistema de anillo monocíclico o bicíclico.
En algunas modalidades, R2 es N R aR b. En algunas modalidades, al menos uno de R2a o R2b es H . En algunas modalidades, R2a es H y R2b es C(0)arilo (p. ej , C(O)fenilo) , C(0)alquilo (por ejemplo, acilo) , C(0)H o C(0)Oalquilo. En algunas modalidades, R2 es N HC(0)arilo o NHC(0)Oalquilo.
En algunas modalidades, R3a es OH . En algunas modalidades, R3a es Opol ímero. En algunas modalidades, el pol ímero de ácido poliglutámico. En algunas modalidades, R3a es OC(0)C21alquenilo.
En algunas modalidades, uno de R3a o R3b es H y el otro de R3a o R3b es OH .
En algunas modalidades, R4 es OAcilo. En algunas modalidades, R4 es OH . En algunas modalidades , R4 es metoxi . En algunas modalidades, R4 junto con R5 y los carbonos a los cuales
están unidos forman . En algunas modalidades , R4 junto con
el carbono al cual está unido forma . En algunas modalidades, R4, junto con el carbono al cual está unido, forma un oxo. En algunas
modalidades, R4 es heterocicloalquilalquilo (por ejemplo,
En algunas modalidades, R5, junto con el carbono al cual está unido, forma un oxo. En algunas modalidades, R5 junto con R7 y los
carbonos a los cuales están unidos forman
En algunas modalidades, R es metilo. En algunas modalidades, R6 junto con R7 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo (por ejemplo, ciclopropilo) .
En algunas modalidades , R7 es OH . En algunas modalidades, R7 es H . En algunas modalidades, cuando R7 es H , R7a es OH .
En algunas modalidades, R7a es H . En algunas modalidades, R7a es OH.
En algunas modalidades, R8 junto con R9a y los carbonos a los
cuales están unidos forman < "V" " , donde X es O, S, Se o N R8a (por ejemplo, O) , donde R8a es H , alquilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) , C(0)alquilo, o C(0)H . En algunas modalidades , R8 junto con R9a y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo ciclopropilo.
En algunas modalidades, R9b s OAc.
En algunas modalidades, R1 0 es OC(0)fenilo. En algunas modalidades, R1 0, junto con R1 1 , y el carbono al cual está unido,
forma un anillo como
En algunas modalidades, R1 es OH. En algunas modalidades, R , junto con R1 2, y el carbono al cual está unido,
forma un anillo como
En algunas modalidades, R1 2 es H .
En algunas modalidades, las variables definidas anteriormente se eligen de manera tal de formar docetaxel , paclitaxel, larotaxel o cabazitaxel o un análogo estructural.
En algunas modalidades, el taxano es un compuesto de la fórmula (Xa)
fórmula (Xa).
En algunas modalidades, el taxano es un compuesto de la fórmula (Xb)
fórmula (Xb).
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula (Xc)
(Xc) .
En algunas modalidades, R2 es NHC(0)arilo o N HC(0)Oalquilo.
En algunas modalidades, R4 es OH u OAc.
En algunas modalidades, R6 es metilo.
En algunas modalidades, R7 es OH u OMe.
En algunas modalidades, R6 y R7, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo.
En algunas modalidades, las variables definidas anteriormente se eligen de manera tal de formar docetaxel , paclitaxel , larotaxel o cabazitaxel o un análogo estructural.
En una modalidad, el taxano es un compuesto de la fórmula (XI)
fórmula (XI)
En donde
X es OH , oxo (es decir, cuando forma una unión doble con el carbono al cual está unido) , alcoxi , OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo) u OPg;
R4 es OH , alcoxi (por ejemplo, metoxi) , OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo) , OC(0)cicloalquilo, OPg , heterocicloalquilalquilo; o R4 junto con R5 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido; o R4, junto con el carbono al cual está unido, forma un anillo (que forma un anillo espirocíclico) o un oxo;
R5 es OH , OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo) u OPg; o R5 junto con R4 y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido; o R5, junto con el carbono al cual está unido, forma un oxo;
R6 es alquilo (por ejemplo, metilo);
R7 es H , OH , alcoxi (por ejemplo, metoxi) , OC(0)alquilo (por ejemplo, OAc) ; OPg (por ejemplo, OTES u OTroc) , u OC(0)alquenilo (donde el alquenilo se sustituye, por ejemplo, con arilo (por ejemplo, naptilo) (por ejemplo, OC(O)CHCHnaptilo), o R7, junto con el carbono al cual está unido, forma un oxo;
R8 es OH , opcionalmente sustituido OC(0)arilalquilo (por ejemplo, OC(O)CHCHfenilo) , OC(0)(CH2)1.3arilo (por ejemplo, OC(0)CH2CH2fenilo) , o un grupo saliente (por ejemplo, un mesilato, o halo) ; o R8 es tomado en conjunto con R9a y los carbonos a los que están unidos forman un anillo;
R9a es un alquilo activado (por ejemplo, CH2I ) ; o R9a tomado en conjunto con R8 y los carbonos a los que están unidos forman un anillo; o R9a, junto con R9b y el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espirocíclico) o R9a es tomado en conjunto con R9b y el carbono al que están unidos forman un alilenilo;
R9b es OH , alcoxi, OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo), O0(O)Oalquilo (por ejemplo, OC(O)OMe) , OC(0)cicloalquilo, o OPg; o R9b, junto con R9a y el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espirocíclico) ; o R9b tomado en conjunto con R9a y el carbono al que están unidos forman un alilenilo;
R1 0 es OH , OC(0)arilo (por ejemplo, en donde arilo es opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halo, alcoxi , o N3) o OC(0)alquilo; o R1 0 tomado en conj unto con R1 1 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo;
R 1 H , OH ; o R tomado en conjunto con R 0 o R1 2 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo;
R 2 es H , OH , o OC(0)alquilo, en donde alquilo es sustituido con 1 -4 sustituyentes; o R12 tomado en conjunto con R1 1 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo;
Pg es un grupo protector para un heteroátomo tal como O o N
(por ejemplo, Bn , Bz, TES, TMS, DMS, Troc, o Ac) ; y
es una unión simple o doble
En algunas modalidades, X es OH . En algunas modalidades, X es oxo. En algunas modalidades, X es OAc.
En algunas modalidades, es un enlace simple .
En algunas modalidades, R4 es Oacilo. En algunas modalidades, R4 es OH . En algunas modalidades, R4 es metoxi . En algunas modalidades, R4 es OPg (por ejemplo, OTroc u OAc) . En algunas modalidades, R4 j unto con R5 y los carbonos a los que están unidos forman un anillo.
En algunas modalidades, R5, junto con y el carbono al que está unido, forma un oxo. En algunas modalidades, R5 es OH u OPg.
En algunas modalidades, R6 es metilo.
En algunas modalidades, R7 es H. En algunas modalidades, R7 es OH u OPg. En algunas modalidades, R7, junto con y el carbono al que está unido, forma un oxo.
En algunas modalidades , R8 es En algunas modalidades, R8 junto con R9a y los carbonos a los que están unidos
forman , en donde X es O, S, Se , o N R8a (por ejemplo, O) , en donde R8a es H , alquilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) , C(0)alquilo, Pg, o C(0)H . En algunas modalidades, R8 junto con R9a y los carbonos a los que están unidos forman un anillo cicloprop ílico.
En algunas modalidades,
En algunas modalidades, R9a y R9b, junto con y el carbono a los
que están unidos forman
En algunas modalidades, R9b es OAc.
En algunas modalidades , R10 es OC(0)fenilo. En algunas modalidades, R1 0 tomado en conjunto con R1 1 y el carbono al que
está unido, forma un anillo tal como
En algunas modalidades, R11 es H. En algunas modalidades, es OH.
En algunas modalidades, R12 es H. En algunas modalidades,
R 2 es OH. En algunas modalidades,
En una modalidad, el taxano es un compuesto de fórmula (Xlla)
fórmula (Xlla)
en donde
Z forma un anillo al enlazar O con el átomo X unido a -CHRX R4 es OH, alcoxi (por ejemplo, metoxi), OC(O)alquil0 (por ejemplo, Oacilo), OC(0)cicloalquilo, heterocicloalquilalquilo; o R4 junto con R5 y los carbonos a los que están unidos, forma un anillo opcionalmente sustituido; o R4, junto con el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espirocíclico) o un oxo;
R5 es OH, OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo); o R5 junto con R4 o R7 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido; o R5, junto con el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espirocíclico) o un oxo;
R6 es alquilo (por ejemplo, metilo); o R6 junto con R7 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo ciclopropílico);
R7 es H, OH, alcoxi (por ejemplo, metoxi), OC(0)Oalquilo,
OalquiISalquil (por ejemplo, OCH2SMe), u OalquilOalquilo (por ejemplo, OCH2OMe), tioalquilo, SalquilOalquilo (por ejemplo, SCH2OMe); o R7 junto con R5 o R6 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo ciclopropílico);
R7a H u OH;
R8 es OH o un grupo saliente (por ejemplo, un mesilato, o halo); o R8 tomado en conjunto con R9a y los carbonos a los que están unidos forman un anillo;
R9a es un alquilo activado (por ejemplo, CH2I); o R9a tomado en conjunto con R8 y los carbonos a los que están unidos forman un anillo;
R10 es OH, OC(0)arilo (por ejemplo, en donde arilo es opcionalmente sustituido por, por ejemplo, con halo, alcoxi, o N3) o OC(0)alquilo; o R10 tomado en conjunto con R1 o R11 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo;
R1 H o OH; o R11 tomado en conjunto con R10 o R12 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo;
R12 es H, o OH; o R12 tomado en conjunto con R11 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo;
R es NHPg o arilo;
X es C o N; y
Pg es un grupo protector para un heteroátomo tal como O o N (por ejemplo, Bn, Bz, TES, TMS, DMS, Troc, Boc o Ac).
En algunas modalidades, Z incluye uno o más anillos fenilo. En algunas modalidades, Z incluye una o más uniones dobles. En algunas modalidades, Z incluye uno o más heteroátomos.
En algunas modalidades, Z es , en donde * indica que el átomo X está unido a CHR y ** indica que el carbono está
unido a C(O). En algunas modalidades, Z es en donde * indica que el átomo X está unido a CHRX y ** indica que el carbono está unido a C(O). En algunas modalidades, Z es
, en donde * indica que el átomo X está unido a CHRX indica que el carbono está unido a C(O).
En algunas modalidades, el taxano es un compuesto fórmula (Xl lb)
fórmula(Xl lb)
en donde
Z' forma un anillo al enlazar O con el átomo X , el que está unido a -CHR ;
R4 es OH , alcoxi (por ejemplo, metoxi) , OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo), OC(0)cicloalquilo, heterocicloalquilalquilo; o R4 junto con R5 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido; o R4, junto con el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espi rocíclico) o un oxo;
R5 es OH, OC(0)alquilo (por ejemplo, Oacilo) ; o R5 junto con R4 o R7 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido; o R5, junto con el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espi rocíclico) o un oxo;
R6 es alquilo (por ejemplo, metilo); o R6 junto con R7 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo ciclopropílico) ;
R7 es H , OH , alcoxi (por ejemplo, metoxi) , OC(O)Oalquilo, OalquiISalquilo (por ejemplo, OCH2SMe) , o OalquilOalquilo (por ejemplo, OCH2OMe) , tioalquilo, SalquilOalquilo (por ejemplo, SCH2OMe) ; o R7 junto con R5 o R6 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo ciclopropílico);
R7a H o OH ;
R8 es OH o un grupo saliente (por ejemplo, un mesilato, o halo) ; o R8 tomado en conjunto con R9a y los carbonos a los que están unidos forman un anillo;
R9a es un alquilo activado (por ejemplo, CH2I ) ; o R9a tomado en conjunto con R8 y los carbonos a los que están unidos forman un anillo; o R9a, junto con R9b y el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espirocíclico);
R9b es OH , OC(O)alquilo (por ejemplo, Oacilo) , OC(O)Oalquilo (por ejemplo, OC(O)OMe) , o OC(O)cicloalquilo; o R9b, junto con R9a y el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espirocíclico) ;
R1 1 H o OH; o R1 1 tomado en conjunto con R1 0 o R12 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo;
R12 es H, o OH ; o R1 2 tomado en conjunto con R 1 1 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo;
Rx es NHPg o arilo;
X es C o N; y
Pg es un grupo protector para un heteroátomo tal como O o N (por ejemplo, Bn, Bz, TES, TMS, DMS, Troc, Boc o Ac).
En algunas modalidades, Z' incluye uno o más anillos fenilo. En algunas modalidades, Z' incluye uno o más uniones dobles. En algunas modalidades, Z' incluye uno o más heteroátomos.
En algunas modalidades, Z' es , en donde * indica que el átomo X está unido a CHFT y ** indica que el carbono está
unido a C(O). En algunas modalidades, Z' es en donde * indica que el átomo X está unido a CHRX y ** indica que el carbono está unido a C(O). En algunas modalidades, Z' es
, en donde * indica que el átomo X está unido a CHR y ** indica que el carbono está unido a C(O).
En algunas modalidades, el taxano es un compuesto de fórmula (XIII)
fórmula (XIII)
en donde;
R1 es arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, furanilo, tiofenilo, o piridilo), alquilo (por ejemplo, butilo tal como isobutilo o tert-butilo), cicloalilo (por ejemplo, ciclopropilo), heterocicloalquilo (epoxilo), o R1, cuando es tomado en conjunto con uno de R3b, R9b, o R10 y los carbonos a los que están unidos, forma un sistema de anillo mono o bicíclico; en donde R1 es opcionalmente sustituido con 1-3 R1a;
R2 es NR aR2b o OR2c;
R3a es H, OH, Opolímero, OC(0)alquilo, o OC(0)alquenilo;
R7 es OH, alcoxi (por ejemplo, metoxi), OC(0)Oalquilo;
R8 es OH o un grupo saliente (por ejemplo, un mesilato, o halo); o R8 tomado en conjunto con R9a y los carbonos a los que están unidos forman un anillo;
R9a es un alquilo activado (por ejemplo, CH2I); o R9a tomado en conjunto con R8 y los carbonos a los que están unidos forman un
anillo; o R , junto con R y el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espirocíclico)
R9b es OH , OC(O)alquilo (por ejemplo, Oacilo) , OC(O)Oalquilo (por ejemplo, OC(O)OMe) , o OC(O)cicloalquilo; o R9b, tomado en conjunto con R1 y los carbonos a los que están unidos, forman un anillo; o R9b, junto con R9a y el carbono al que está unido, forma un anillo (formando un anillo espirocíclico) ;
R1 0 es OH , OC(O)arilo (por ejemplo, en donde arilo es opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halo, alcoxi , o N3) o OC(0)alquilo; o R1 0 tomado en conjunto con R1 o R1 1 y los carbonos a los que están unidos, forma un anillo;
R1 1 H o OH; o R1 1 tomado en conjunto con R1 0 o R1 2 y los carbonos a los que están unidos, forma un anillo;
R1 2 es H , o OH ; o R12 tomado en conjunto con R1 1 y los carbonos a los que están unidos, forma un anillo;
cada R1 a es independientemente halo (por ejemplo, fluro), alquilo (por ejemplo, metilo)
cada R2a y R2b es independientemente H , C(O)arilo (por ejemplo, C(O)fenilo) , C(O)alquilo (por ejemplo, acilo), C(O) H , C(0)Oalquilo; en donde C(O)arilo (por ejemplo, C(O)fenilo), C(O)alquilo (por ejemplo, acilo), y C(O)Oalquilo está opcionalmente además sustituido, por ejemplo, con un sustituyeme tal como se describe en R1 a;
R2c es H o C(O)NHalquilo; y
R es H, alquilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), C(0)alquilo, o C(0)H.
En algunas modalidades, R7 es OH.
En algunas modalidades preferidas, el taxano es docetaxel, larotaxel, milataxel, TPI-287, TL-310, BMS-275183, BMS-184476, BMS-188797, ortataxel, tesetaxel, o cabazitaxel. Se proveen taxanos adicionales en Fan, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 1-12; Gueritte, Current Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1229-1249; Kingston, J. Nat. Prod., 2009, 72, 507-515; y Ferlini, Exper Opin. Invest. Drugs, 2008, 17, 3, 335-347; el contenido de cada uno se incorpora a la presente integramente por referencia.
Conjugados de CDP y taxano de ejemplo
Los conjugados de CDP y taxano se pueden preparar utilizando varias combinaciones diferentes de los componentes descritos en la presente. Por ejemplo, se describen en la presente diferentes combinaciones de ciclodextrinas (por ejemplo, beta-ciclodextrina), comonómeros (por ejemplo, comonómeros que contienen PEG), enlazadores que unen las ciclodextrinas y los comonómeros, y/o enlazadores que anclan el taxano al CDP.
La Fig. 2 es una tabla que muestra los ejemplos de diferentes conjugados de CDP y taxano. Los conjugados de CDP y taxano de la Fig. 2 están representados por la siguiente fórmula:
CDP-CO-ABX-Taxano.
En esta fórmula,
CDP es el pol ímero que contiene ciclodextrina mostrado a continuación (así como en la Figura 1 ) :
menos y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 12, 13, 14, 1 5, 1 6, 1 7, 1 8, 1 9 ó 20. Se debe notar que el taxano está conjugado al CDP a través de las porciones de ácido carboxíMco del pol ímero tal como se mencionó anteriormente. No se requiere la carga completa del taxano sobre el CDP. En algunas modalidades , al menos una, por ejemplo, al menos 2 , 3, 4, 5, 6 o 7, de las porciones de ácido carboxílico permanece sin reaccionar con el taxano luego de la conjugación (por ejemplo, una pluralidad de porciones de ácido carboxílico permanecen sin reaccionar).
CO representa el grupo carbonilo del residuo de ciste ína del CDP;
A y B representan el enlace entre el CDP y el taxano. La posición A es o bien una unión entre el enlazador B y el ácido carbonilo cisteína del CDP (representado como un "-" en la Fig . 2) , una unión entre el taxano y el ácido carbonilo cisteína del CDP
(representado por un "-" en la Fig. 2) o muestra una porción del enlazador que se une a través de una unión al ácido carbonilo cisteína del CDP. La posición B o bien no está ocupada (representada por un "-" en la Fig. 2) o representa el enlazador de la porción del enlazador que se une a través de una unión al taxano; y X representa el heteroátomo al cual se acopla el enlazador en el taxano.
Tal como se provee en la Fig. 2, la columna con el título "Taxano" indica qué taxano se incluye en el conjugado de CDP y taxano.
Las tres columnas en la derecha de la tabla de la Fig . 2 indican respectivamente, los grupos protectores que se utilizan , si los hubiera, para proteger la posición indicada del taxano, el proceso para produci r el conjugado de CDP y taxano, y el producto final del proceso para producir el conjugado de CDP y taxano.
Los procesos referidos en la Fig . 2 son representados por una letra, por ejemplo, Proceso A, Proceso B, etc. tal como se observa en la segunda columna de la derecha. A continuación se consignan respectivamente los pasos para cada uno de estos procesos.
Proceso A: Acoplar el enlazador protegido de la posición B al taxano, desproteger el enlazador y acoplar al CDP a través del grupo ácido carboxílico del CDP para proporcionar el 2'-taxano enlazado a CDP.
Proceso B: Acoplar el enlazador activado de la posición B al 2'-hidroxilo del taxano, y acoplar al enlazador de la posición A que contiene al CDP a través del enlazadador de A para porporcionar el 2'-taxano enlazado a CDP.
Proceso C: Proteger el grupo hidroxi C2' del taxano, acoplar el enlazador protegido de la posición B al taxano, desproteger el enlazador del grupo hidroxi C2' , y acoplar a CDP a través del grupo ácido carboxilico del CDP para proporcionar el 7-taxano enlazado a CDP.
Proceso D: Proteger el grupo hidroxi C2' del taxano, acoplar el enlazador activado de la posición B al 7-hidroxilo del taxano, desproteger el grupo hidroxi C2'y acoplar al enlazador que contiene al CDP de la posición A a través del enlazador de A para proporcionar el 7-taxano enlazado a CDP.
Tal como se muestra específicamente en la Fig. 2 , se pueden preparar los conjugados de CDP y taxano utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica, incluidos los que se describen en la presente. En algunas modalidades , los conjugados de CDP y taxano se pueden preparar sin utilizar grupos protectores sobre el taxano (ver, por ejemplo, los ejemplos 1 , 3 y 4) . Para los taxanos que tienen grupos hidroxilo tanto en las posiciones 2' y 7, una persona experta en la técnica comprenderá que la posición 2' es más reactiva y, por lo tanto, cuando no se utilicen grupos protectores, el producto principal de la/s reacción/es será el enlazado a través de la posición 2' .
Se pueden utilizar uno o más grupos protectores en los procesos descritos anteriormente para preparar los conjugados de CDP y taxano descritos en la presente. Se puede utilizar un grupo protector para controlar el punto de unión del taxano y/o el enlazador de taxano a la posición A. En algunas modalidades, se elimina el grupo protector y, en otras modalidades, no se elimina el grupo protector. Si no se elimina un grupo protector, entonces puede ser seleccionado a fin de eliminarlo in vivo (por ejemplo, actuando como una prodroga) . Un ejemplo es un ácido hexanoico que se ha demostrado que se elimina por lipasas in vivo si se lo utiliza para proteger un grupo hidroxilo en la doxorubicina. Los grupos protectores son generalmente seleccionados tanto para los grupos reactivos del taxano como los grupos reactivos del enlazador que no están di rigidos a ser parte de la reacción de acoplamiento . El grupo protector debe poder eliminarse en condiciones que no degraden el taxano y/o material enlazador. Ejemplos incluyen t-butildimetilsililo ("TBDMS") y TROC (derivado de cloroformato de 2 ,2 ,2-tricloroetoxi). También se puede utilizar carboxibencilo ("CBz") en lugar de TROC si se observa selectividad para eliminar por reducción de olefina. Se puede realizar esto al usar un grupo que se elimine más fácilmente mediante hidrogenación tal como -metoxibencilo OCO-. Asimismo, otros grupos protectores pueden ser aceptables . Un experto en la técnica puede seleccionar grupos protectores adecuados para los productos y los métodos descritos en la presente.
Características del conjugado de CDP v taxano
En algunas modalidades, el CDP y/o los conjugados de CDP y taxano tal como se describe en la presente tienen polidispersidades de menos que aproximadamente 3, o aún menos que aproximadamente 2.
Una modalidad de la presente invención provee una administración mejorada de ciertos taxanos al conjugarlos covalentemente con un CDP. Dicha conjugación mejora la solubilidad acuosa y, por ende , la biodisponibilidad del taxano. Por consiguiente, en una modalidad de la invención, el taxano es un compuesto hidrófobo con un log P >0 ,4, >0,6, >0,8, >1 , >2, >3, >4, o aún >5. En otras modalidades, un taxano puede uni rse a otro compuesto, tal como un aminoácido, antes de unir covalentemente el conjugado sobre el CDP.
Los conjugados de CDP y taxano descritos en la presente preferentemente tienen pesos moleculares en el rango de 1 0.000 a 500.000; 30.000 a 200.000; o aún 70.000 a 1 50.000 urna. En ciertas modalidades tal como se divulga en la presente, el compuesto tiene un peso molecular promedio en número (Mn) de entre 1 .000 a 500.000 urna, o entre 5.000 a 200.000 urna, o entre 1 0.000 a 1 00.000 urna. Un método para determinar el peso molecular es por cromatografía de permeación en gel ("G PC"), por ejemplo, columnas de lecho mixtas, solvente CH2CI2, detector de dispersión de luz, y fuera de línea dn/dc. Se conocen otros métodos en la técnica.
En ciertas modalidades tal como se divulga en la presente, el conjugado de CDP y taxano es biodegradable o bioerosionable.
En ciertas modalidades tal como se divulga en la presente, el taxano o su prodroga conforma al menos 3% (por ejemplo, al menos aproximadamente 5%, 1 0%, 1 5%, o 20%) por peso del compuesto. En ciertas modalidades, el taxano o su prodroga conforma al menos 1 5% o 20% por peso del compuesto (por ejemplo, desde 1 7-21 % por peso) .
En otras modalidades, el conjugado de CDP y taxano puede ser un material flexible o fluido. Cuando el CDP utilizado es en sí mismo fluido, no es necesario que la composición de CDP de la invención, aunque sea viscosa, incluya un solvente biocompatible para ser fluida, aunque aún puedan estar presentes cantidades traza o residuales de solventes biocompatibles.
Cuando se utiliza un solvente para facilitar el mezclado o para conservar la fluidez del conjugado de CDP y taxano, debe ser no tóxico, de lo contratio biocompatible, y debe utilizarse en cantidades relativamente pequeñas. Ejemplos de solventes biocompatibles, cuando se utilizan , incluyen N-metil-2-pi rrolidona, 2-pirrolidona, etanol , propilenglicol , acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, metil etil cetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactama, ácido oleico, o 1 -dodecilazacilcoheptanona. Los solventes preferidos incluyen N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, y acetona debido a su capacidad solvente y su biocompatibilidad.
En ciertas modalidades, los conjugados de CDP y taxano son solubles en uno o más solventes orgánicos comunes para facilitar la fabricación y el procesamiento. Los solventes orgánicos comunes incluyen solventes tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, 2-butanona, acetato de butilo, butirato de etilo, acetona, acetato de etilo, dimetilacetamida, N-metilopirrolidona, dimetilformamida, y dimetilsulfóxido.
En ciertas modalidades, los conjugados de CDP y taxano descritos en la presente, al contacto con fluidos del cuerpo, experimentan degradación gradual . La duración de un pol ímero biodegradable in vivo depende, entre otras cosas, de su peso molecular, cristalinidad, bioestabilidad, y el grado de entrecruzamiento. En general , mientras mayor sea el peso molecular, mayor sea el grado de cristalinidad, y mayor sea la bioestabilidad, más lenta será la biodegradación.
Si una composición objeto se formula con un taxano u otro material , en general se produce la liberación del taxano o el otro material durante un período sostenido o extendido en comparación con la liberación de una sol ución salina isotónica. Dicho perfil de liberación puede resultar en la administración prolongada (más de por ejemplo 1 a aproximadamente 2.000 horas, o alternativamente alrededor de 2 hasta al rededor de 800 horas) de cantidades efectivas (por ejemplo, aproximadamente 0,0001 mg/kg/hora hasta aproximadamente 1 0 mg/kg/hora, por ejemplo, 0,001 mg/kg/hora, 0,01 mg/kg/hora, 0, 1 mg/kg/hora, 1 ,0 mg/kg/hora) del taxano o cualquier otro material asociado con el pol ímero.
Una variedad de factores puede afectar la velocidad de hidrólisis de los conjugados de CDP y taxano, la suavidad y la flexibilidad deseada de la matriz sólida resultante, la velocidad y el grado de liberación de material bioactivo. Algunos de dichos factores incluyen la selección/identidad de las subunidades diferentes, la pureza enantiomérica o diastereomérica de las subunidades monoméricas, la homogeneidad de las subunidades que se encuentran en el pol ímero, y la longitud del pol ímero. Por ejemplo, la presente invención contempla heteropol ímeros con enlaces variables, y/o la inclusión de otros elementos monoméricos en el pol ímero, a fin de controlar, por ejemplo, la velocidad de biodegradación de la matriz.
Para una ilustración adicional , se puede obtener una amplia gama de velocidades de degradación al ajustar las hidrofobicidades de las columnas vertebrales o cadenas laterales de los pol ímeros, mientras que aún se mantiene suficiente biodegradabilidad para el uso previsto para un cualquier tal polímero. Se puede lograr dicho resultado al variar los diversos grupos funcionales del pol ímero. Por ejemplo, la combinación de una columna vertebral hidrófoba y un enlace hidrófilo produce degradación heterogénea ya que aumenta el clivaje mientras que se resiste la penetración de agua.
Un protocolo que se encuentra generalmente aceptado en el campo y que puede utilizarse para determinar la velocidad de liberación de un agente terapéutico tal como un taxano u otro material cargado en los conjugados de CDP y taxano de la presente
invención incluye la degradación de una cualquier dicha matriz en una solución PBS de 0, 1 M (pH 7,4) a 37°C, que es un ensayo conocido en la técnica. A los fines de la presente invención, el término "protocolo PBS" se utiliza en la presente para hacer referencia a dicho protocolo.
En ciertos casos, se pueden comparar las velocidades de liberación de diferentes conjugados de CDP y taxano de la presente invención al someterlos a dicho protocolo. En ciertos casos , puede ser necesario procesar los sistemas poliméricos de la misma forma a fin de poder realizar la comparación directa y relativamente precisa de sistemas diferentes. Por ejemplo, la presente invención muestra varios métodos diferentes para la formulación de los conjugados de CDP y taxano. Dichas comparaciones pueden indicar que cualquier conjugado de CDP y taxano libera material incorporado a una velocidad desde aproximadamente 2 o menos hasta aproximadamente 1 000 o más veces más rápida que otro sistema polimérico.
Alternativamente, una comparación puede revelar una diferencia de velocidad de aproximadamente 3, 5, 7, 1 0, 25, 50 , 1 00, 250, 500 o 750 veces. Se contemplan en la presente invención y en protocolos de velocidad de liberación diferencias de velocidad aún más elevadas .
En ciertas modalidades, cuando se las formula de cierta manera, la velocidad de liberación de los conjugados de CDP y
taxano de la presente invención puede presentarse como mono o bifásica.
La liberación de cualquier material incorporado en la matriz del pol ímero, que f recuentemente se ofrece como una microesfera, se puede caracterizar en ciertos casos por un incremento i nicial en la velocidad de liberación , que puede liberar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50% o más de cualquier material incorporado, o alternativamente aproximadamente 1 0, 1 5, 20, 25, 30 o 40%, seguido por una velocidad de liberación de menor magnitud .
La velocidad de liberación de cualquier material incorporado también se puede caracterizar por la cantidad de dicho material liberada por día por mg de matriz del polímero. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la velocidad de liberación puede variar desde aproximadamente 1 ng o menos de cualquier material incorporado por d ía por mg de sistema polimérico hasta aproximadamente 500 o más ng/día/mg . Alternativamente, la velocidad de liberación puede ser de aproximadamente 0,05, 0 ,5, 5, 1 0, 25, 50, 75, 1 00, 1 25, 150, 1 75, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ó 500 ng/d ía/mg. En aún otras modalidades, la velocidad de liberación de cualquier material incorporado puede ser 1 0.000 ng/d ía/mg, o incluso más elevada. En ciertos casos, los materiales incorporados, caracterizados por dichos protocolos de velocidad de liberación , pueden incluir agentes terapéuticos, rellenos, y otras sustancias.
En otro aspecto, la velocidad de liberación de cualquier material de cualquier conjugado de CDP y taxano de la presente
invención pueden presentarse como la vida media de dicho material en la matriz.
Además de la modalidad que incl uye protocolos para la determinación in vitro de las velocidades de liberación , también se contemplan en la presente invención los protocolos in vivo, mediante los cuales en ciertos casos, se pueden determinar in vivo las velocidades de liberación de sistemas poliméricos. En la técnica se conocen otros ensayos que son útiles para determinar la liberación de cualquier material de los pol ímeros del presente sistema.
Estructuras Físicas de los Con jugados de CDP y Taxano
Los conjugados de CDP y taxano pueden formarse de varias formas. Por ejemplo, en ciertas modalidades , los conjugados de CDP y taxano pueden presentarse en forma de una nanopartícula. En una modalidad , el conjugado de CDP y taxano se autoensambla en una nanopartícula. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se autoensambla en una nanopartícula en una solución acuosa, por ejemplo, agua.
Además de la administración intracelular de un taxano, también es posible que las nanopartículas de los conjugados de CDP y taxano experimenten endocitosis, obteniendo así acceso a la célula. La frecuencia de dicho proceso de endocitosis probablemente dependerá del tamaño de la nanopartícula.
En una modalidad , la carga de la superficie de la molécula es neutra o ligeramente negativa. Es algunas modalidades , el potencial zeta de la superficie de la partícula es desde aproximadamente -80 mV hasta aproximadamente 50 mV.
CDP. Métodos para Preparar los Mismos, y Métodos para Conj ugar los CDP con Taxanos
Generalmente, los conjugados de CDP y taxano descritos en la presente pueden prepararse en una de dos maneras: se pueden polimerizar monómeros que comprenden taxanos, ligandos dirigidos, y/o porciones de ciclodextrina, o se pueden derivatizar columnas vertebrales de pol ímeros con taxanos, ligandos dirigidos, y/o porciones de ciclodextrina.
Así, en una modalidad, la síntesis de los conjugados de CDP y taxano se puede lograr al hacer reaccionar monómeros M-L-CD y M-L-D (y, opcionalmente, M-L-T), en donde
CD representa una porción cíclica, tal como una molécula de ciclodextrina, o un derivado de la misma;
L, independientemente de cada caso, puede estar ausente o representa un grupo de enlace;
D, independientemente de cada caso, representa el mismo o un diferente taxano o una prodroga del mismo;
T, independientemente de cada caso, representa el mismo o un diferente ligando di rigido o un precursor del mismo; y
M representa una subunidad monomérica que comprende una o más porciones reactivas capaces de experimentar una reacción de polimerización con una o más otras M en la mezcla de reacción , en condiciones que hacen que se produzca la polimerización de monómeros.
En algunas modalidades , se puede reemplazar una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CD P y taxano con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En ciertas modalidades, la mezcla de reacción puede comprender además monómeros que incluyan porciones CD, T, o D, por ejemplo, para espaciar las unidades de monómero derivatizadas en todo el pol ímero.
En una modalidad alternativa, la invención contempla la síntesis de un conjugado de CDP y taxano por reacción de un pol ímero P (pol ímero que comprende una pluralidad de grupos reactivos, tales como ácidos carboxílicos , alcoholes, tioles, aminas, epóxidos, etc.) con agentes de injerto X-L-CD y/o Y-L-D (y, opcionalmente , Z-L-T) , en donde
CD representa una porción cíclica, tal como una molécula de ciclodextrina, o un derivado de la misma;
L, independientemente de cada caso , puede estar ausente o representar un grupo de enlace;
D, independientemente de cada caso, representa el mismo o un diferente taxano o una prodroga del mismo;
T, independientemente de cada caso, representa el mismo o un diferente ligando dirigido o un precursor del mismo;
X, independientemente de cada caso, representa un grupo reactivo, tal como ácidos carboxílicos, alcoholes, tioles , aminas, epóxidos, etc . , capaz de formar una unión covalente con un grupo reactivo del pol ímero; y
Y y Z, independientemente de cada caso, representa hospederos de inclusión o grupos reactivos, tales como ácidos carboxílicos, alcoholes, tioles, aminas, epóxidos, etc. , capaces de formar una unión covalente con un grupo reactivo del pol ímero o complejos de inclusión de porciones CD injertadas al pol ímero, en condiciones que hacen que los agentes de injerto formen uniones covalentes y/o complejos de inclusión, según corresponda , con el pol ímero o las porciones injertadas al pol ímero.
En algunas modalidades, se puede reemplazar una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
Por ejemplo, si el CDP incluye alcoholes, tioles o aminas como grupos reactivos , los agentes de injerto pueden incluir grupos reactivos que reaccionan con ellos, tales como isocianatos, isotiocianatos , cloruros de ácido, anh ídridos de ácido, epóxidos, cetonas, cloruros de sulfonilo, ácidos carboxílicos activados (por ejemplo, ácidos carboxílicos tratados con un agente activante tal como PyBrOP , carbonildiimidazol , u otro reactivo que reacciona con un ácido carboxilico para formar una porción susceptible a ataque nucleof ílico), u otras porciones electrófilas conocidas para los expertos en la técnica. En ciertas modalidades, se puede necesitar un catalizador para provocar la reacción (por ejemplo, un ácido de Lewis, un catalizador de metales de transición , una base amina, etc.) como comprenderán los expertos en la técnica.
En ciertas modalidades, los diferentes agentes de injerto son reaccionados con el pol ímero simultáneamente o de forma sustancialmente simultánea (por ejemplo, en una reacción de un solo recipiente) , o son reaccionados secuencialmente con el polímero (opcionalmente con una etapa de purificación y/o lavado entre las reacciones).
Otro aspecto de la presente invención es un método para fabricar los CDP li neales o ramificados y los conjugados de CDP y taxano tal como se describe en la presente. Mientras que la explicación que sigue se centra en la preparación de moléculas lineales de ciclodextrina, un experto en la técnica reconocería fácilmente que los métodos descritos se pueden adaptar para producir pol ímeros ramificados al seleccionar un precursor de comonómero apropiado.
Por consiguiente, una modalidad de la invención es un método para preparar un CDP lineal . De acuerdo con la invención , se puede preparar un CDP lineal al copolimerizar un precursor de monómero de ciclodextrina bisustituido con uno o más grupos salientes apropiados con un precursor de comonómero capaz de desplazar los grupos salientes. El grupo saliente, que puede ser igual o diferente, puede ser cualquier grupo saliente conocido en la técnica que puede ser desplazado por copolimerización con un precursor de comonómero. En una modalidad preferida, se puede preparar un CDP lineal por yodación de un precursor de monómero de ciclodextrina para formar un precursor de monómero de ciclodextrina diyodado y por copolimerización del precursor de monómero de ciclodextrina diyodado con un precursor de comonómero para formar un CDP lineal que tiene una unidad de repetición de la fórmula I o I I , provisto en la sección de título "Conjugados de CDP y taxano" o una combinación del mismo, cada uno tal como se ha descrito anteriormente. En algunas modalidades, los precursores de las porciones de ciclodextrina están en una composición, la cual es sustancialmente libre de porciones de ciclodextrina, que tiene posiciones modificadas diferentes a dos para comprender un sitio de reacción (por ejemplo, 1 , 3, 4, 5 , 6 ó 7) . Aunque los ejemplos que se presentan a continuación tratan sobre porciones de ciclodextrina yodadas, un experto en la técnica reconocería fácilmente que la presente invención contempla y comprende porciones de ciclodextrina en donde puede estar presente otro grupo saliente tal como sulfonato de alquilo y arilo en lugar de grupos yodo. En una modalidad preferida, un método para preparar un copol ímero lineal de ciclodextrina de la invención por yodación de un precursor de monómero de ciclodextrina tal como se ha descrito anteriormente para formar un precursor de monómero de ciclodextrina diyodado de la fórmula IVa, IVb, IVc o una mezcla de los mismos:
En algunas modalidades , las porciones de yodo, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y D. Es algunas modalidades, las porciones de yodo, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y C. En algunas modalidades, las porciones de yodo, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y F. En algunas modalidades, las porciones de yodo, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y E.
La ciclodextrina diyodada se puede preparar mediante cualquier método conocido en la técnica. (Tabushi et al . J. Am. Chem . 1 06, 5267-5270 (1 984); Tabushi et al . J . Am. Chem. 106, 4580-4584 (1 984)) . Por ejemplo, ß-ciclodextrina puede hacerse reaccionar con cloru ro de bifenil-4,4'-disulfonilo en presencia de piridina anhidra para formar una ß-ciclodextri na recubierta con cloruro de b¡fenil-4,4'-disulfonilo que puede luego hacerse reaccionar con yoduro de potasio para producir diyodo-p-ciclodextrina. El precursor de monómero de ciclodextrina es yodado sólo en dos posiciones. Al copolimerizar el precursor de monómero de ciclodextrina con un precursor de comonómero, tal como se ha descrito anteriormente, se puede preparar un pol ímero de ciclodextrina que tiene una unidad de repetición de Fórmula la, Ib, o una combinación de las mismas, tal como también se ha descrito anteriormente. Si es apropiado, el yodo o los grupos yodo pueden reemplazarse por otro grupo saliente conocido.
Asimismo, de acuerdo con la invención , los grupos yodo u otro grupo saliente adecuado, puede ser desplazado con un grupo que permite reacción con un precu rsor de comonómero, tal como se hs descrito anteriormente. Por ejemplo, un precursor de monómero de ciclodextrina diyodado de la fórmula I Va, IVb, IVc o una mezcla de los mismos puede ser aminado para formar un precursor de monómero de ciclodextrina diaminado de fórmula Va, Vb , Ve o una mezcla de los mismos:
En algunas modalidades, las porciones amino, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y D. En algunas modalidades , las porciones amino, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopi ranosa A y C. En algunas modalidades, las porciones amino, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y F. En algunas modalidades, las porciones amino, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopi ranosa A y E.
El precursor de monómero de ciclodextrina puede prepararse por cualquier medio conocido en la técnica. (Tabushi et al. Tetrahedron Lett. 18:11527-1530 (1977); Mungall et al., J. Org. Chem. 16591662 (1975)). Por ejemplo, diyodo- -ciclodextrina puede hacerse reaccionar con azida de sodio y luego reducir para formar diamino- -ciclodextrina). El precursor de monómero de ciclodextrina es aminado sólo en dos posiciones. Así, el precursor de monómero de ciclodextrina puede ser copolimerizado con un precursor de comonómero, tal como se ha descrito anteriormente, para producir un copolímero de ciclodextrina lineal que tenga una unidad de repetición de la fórmula l-ll provista en la sección titulada "Conjugados de CDP y taxano" o una combinación de los mismos.
Sin embargo, la funcionalidad amino de un precursor de monómero de ciclodextrina diaminado no necesariamente debe estar directamente unida a la porción de ciclodextrina. Alternativamente, la funcionalidad amino u otra funcionalidad nucleófila puede introducirse por el desplazamiento del yodo u otro grupo saliente apropiado de un precursor de monómero de ciclodextrina con grupo amino que contiene porciones tales como, por ejemplo, HSCH2CH2NH2 (o una molécula dinucleof ílica más generalmente representada por ?\?/-(??? R2)n-WH en donde W, independientemente de cada caso, representa O, S, o NR^ y R2, independientemente de cada caso, representa H, alquilo (no)sustituido, arilo (no)sustituido, heteroalquilo (no)sustituido, heteroarilo (no)sustituido) con una base apropiada tal como un hidruro metálico, carbonato álcali o alcalino, o una amina terciaria para formar un precursor de monómero de ciclodextrina diaminado de fórmula Vd, Ve , Vf o una mezcla de los mismos:
En algunas modalidades, las porciones -SCH2CH2N H2, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y D. En algunas modalidades, las porciones -SCH2CH2N H2, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y C. En algunas modalidades, las porciones -SCH2CH2NH2, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y F. En algunas modalidades, las porciones -SCH2CH2N H2, como se muestra en las porciones de ciclodextrina, están posicionadas de forma tal que la derivatización en la ciclodextrina está en las porciones de glucopiranosa A y E.
Un CDP lineal oxidado también puede prepararse por oxidación de un copolímero lineal reducido que contiene ciclodextrina tal como se describe a continuación. Este método puede llevarse a cabo siempre que el comonomero no contenga una porción o un grupo sensible a oxidación tal como, por ejemplo, un tiol.
Un CDP lineal de la invención puede ser oxidado a fin de introducir al menos un monómero oxidado de ciclodextrina en el copolímero de forma tal que el monómero oxidado de ciclodextrina sea parte integral de la columna vertebral del polímero. Un CDP lineal que contiene al menos un monómero oxidado de ciclodextrina se define como un copolímero lineal oxidado de ciclodextrina o un polímero lineal oxidado que contiene ciclodextrina. El monómero de ciclodextrina puede ser oxidado en el lateral hidroxilo secundario o primario de la porción de ciclodextrina. Si hay más de un monómero oxidado de ciclodextrina presente en un copolímero lineal oxidado de ciclodextrina de la invención, pueden estar presentes los mismos o diferentes monómeros de ciclodextrina oxidados ya sea en el lado hidroxilo primario, el lado hidroxilo secundario, o ambos. A los fines ilustrativos, un copolímero lineal oxidado de ciclodextrina con grupos hidroxilo secundarios oxidados tiene, por ejemplo, al menos una unidad de la fórmula Vía ó Vlb:
En las fórmulas Vía y Vlb, C es un monómero de ciclodextrina oxidado sustituido o no sustituido y el comonómero (es decir, en el presente mostrado como A) es un comonómero unido, es deci r, covalentemente unido, a la ciclodextrina C oxidada. Asimismo, en las fórmulas Vía y Vlb, la oxidación de los grupos hidroxilo secundarios conduce a la apertura de anillos de la porción de ciclodextrina y la formación de grupos aldehido.
Un copol ímero de CDP lineal oxidado se puede preparar por oxidación del copol ímero lineal de ciclodextrina tal como se ha descrito anteriormente. Se puede lograr la oxidación de un copolímero lineal de ciclodextrina de la invención por técnicas de oxidación conocidas en la técnica. (Hisamatsu et al . , Starch 44: 1 88- 1 91 (1992)) . Preferentemente, se utiliza un oxidante tal como, por ejemplo, periodato de sodio. Un experto en la técnica entendería que, en condiciones normales de oxidación , el grado de oxidación puede variar o ser variado por copol ímero. Así, en una modalidad de la invención, un CDP puede contener un monómero oxidado de ciclodextrina. En otra modalidad, sustancialmente todos los monómeros de ciclodextrina del copol ímero estarían oxidados.
Otro método de preparación de un CDP lineal oxidado incluye la oxidación de un precursor de monómero de ciclodextrina diyodado o diaminado, tal como se ha descrito anteriormente, a fin de formar un precursor de monómero de ciclodextrina oxidado diyodado o diaminado y copolimerización del precursor de monómero de ciclodextrina oxidado diyodado o diaminado con un precursor de comonómero. En una modalidad preferida, un precursor de monómero de ciclodextrina oxidado diyodado o diaminado de la fórmula VI la, VI I b , VI le, o una mezcla de los mismos:
puede prepararse por oxidación de un precursor de monómero de ciclodextrina diyodado de las fórmulas IVa, IVb, IVc, o una mezcla de los mismos, tal como se ha descrito anteriormente. En otra modalidad preferida, un precursor de monómero de ciclodextrina oxidado diaminado de la fórmula Vi l la, Vl l lb, VI I le o una mezcla de los mismos:
puede prepararse por aminación de un precursor de monomero de ciclodextrina oxidado diyodado de las fórmulas Vl la, Vl l b, VI le, o una mezcla de los mismos, tal como se ha descrito anteriormente . En aún otra modalidad preferida, un precursor de monomero de ciclodextrina oxidado diaminado de la fórmula IXa, IXb, IXc o una mezcla de los mismos:
puede prepararse por desplazamiento del yodo u otro grupo saliente apropiado de un precursor de monómero de ciclodextrina oxidado disustituido con un yodo u otro grupo saliente apropiado con el grupo amino u otro grupo nucleofílico que contiene porciones tales como, por ejemplo, HSCH2CH2NH2 (o una molécula dinucleofílica más generalmente representada por HW-(CRi R2)n-WH en donde W, independientemente de cada caso, representa O, S, o NR^ y R2, independientemente de cada caso, representa H, alquilo (no)sustituido, arilo (no)sustituido, heteroalquilo (no)sustituido, heteroarilo (no)sustituido) con una base apropiada tal como un hidruro metálico, carbonato álcali o alcalino, o una amina terciaria.
Alternativamente, se puede preparar un precursor de monómero de ciclodextrina oxidado diyodado o diaminado, tal como se ha descrito anteriormente, por oxidación de un precursor de monómero de ciclodextrina para formar un precursor de monómero de ciclodextrina oxidado y luego diyodar y/o díaminar el monómero de ciclodextrina, tal como se ha descrito anteriormente. Tal como se ha explicado anteriormente, se puede modificar la porción de ciclodextrina con otros grupos salientes distintos de los grupos yodo y otro grupo amino que contenga funcionalidades. El precursor de monómero de ciclodextrina oxidado diyodado o diaminado puede ser entonces copolimerizado con un precursor de comonomero, tal como se ha descrito anteriormente , para formar un copol ímero de ciclodextrina lineal oxidado de la invención.
Además, se puede modificar un CDP lineal oxidado mediante la unión de al menos un ligando al copol ímero. El ligando es tal como se ha descrito anteriormente.
En algunas modalidades , un C DP comprende: porciones de ciclodextrina, y comonómeros que no contienen porciones de ciclodextrina (comonómeros) , y en donde el CDP comprende al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece , catorce , quince , dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve o veinte porciones de ciclodextrina y al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once , doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve o veinte comonómeros.
En algunas modalidades, las al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho, etc. , porciones de ciclodextrina y al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete , dieciocho, diecinueve o veinte comonómeros se alternan en el pol ímero lineal soluble en agua.
En algunas modalidades, las porciones de ciclodextrina comprender enlazadores a los que además se pueden unir agentes terapéuticos.
En algunas modalidades, el CDP no tiene taxanos unidos. En algunas modalidades, el CDP tiene una pluralidad (es decir, más de uno) de taxanos unidos (por ejemplo, a través de un enlazador). En algunas modalidades, los taxanos están unidos a través de un segundo enlazador.
En algunas modalidades, el comonómero es un compuesto que contiene residuos de al menos dos grupos funcionales a través de los cuales se logra la reacción y, por lo tanto, el enlace de los monómeros de ciclodextrina. Es algunas modalidades, los grupos funcionales , que pueden ser los mismos o diferentes, terminales o internos , de cada comonómero comprenden un grupo amino, ácido, imidazol , hidroxilo, tio, haluro de acilo, -HC=CH-,— C=C— , o derivado del mismo. En algunas modalidades, los residuos de los dos grupos funcionales son los mismos y están situados en extremos del comonómero. Es algunas modalidades , un comonómero contiene uno o más grupos colgantes con al menos un grupo funcional a través del cual se puede lograr la reacción y, por lo tanto, el enlace de un taxano. En algunas modalidades, los grupos funcionales, que pueden ser los mismos o diferentes, terminales o internos, de cada grupo colgante de comonómero comprenden un grupo amino, ácido,
imidazol , hidroxilo, t i o I , haluro de acilo, etileno, etino, o derivado del mismo. En algunas modalidades, el grupo colgante es un alquilo C^ -C10 o arilalquilo sustituido o no sustituido de cadena ramificada, cíclica o lineal , que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos dentro de la cadena o el anillo.
En algunas modalidades, la porción de ciclodextrina comprende una porción de ciclodextrina alfa, beta, o gama.
En algunas modalidades, el CDP es adecuado para la unión de taxano suficiente mientras que hasta al menos 5%, 1 0%, 1 5%, 20%, 25%, 30%, o aún 35% por peso del polímero lineal soluble en agua, al conjugarse , sea taxano.
En algunas modalidades, el peso molecular del C DP es 1 0.000-500.000 Da, por ejemplo, aproximadamente 30.000 hasta aproximadamente 1 00.000 Da.
En algunas modalidades, las porciones de ciclodextrina conforman al menos aproximadamente 2%, 5%, 1 0%, 1 %, 1 2%, 1 3%, 1 4%, 1 5%, 1 6%, 1 7%, 1 8%, 1 9%, 20%, 30%, 50% u 80% del pol ímero por peso.
En algunas modalidades, el CD P se obtiene mediante un método que comprende proporcionar precursores de la porción de ciclodextrina modificados para soportar un sitio reactivo en cada una de exactamente dos posiciones, y hacer reaccionar la porción de ciclodextrina con precursores de comonómero que tengan exactamente dos porciones reactivas capaces de formar una unión covalente con los sitios reactivos en condiciones de polimerización
que fomenten la reacción de los sitios reactivos con las porciones reactivas para formar uniones covalentes entre los comonómeros y las porciones de ciclodextrina, por medio del cual se produce un CDP que comprende unidades alternantes de una porción de ciclodextrina y un comonómero.
En algunas modalidades, el CDP comprende un comonómero seleccionado del grupo que consiste de: una cadena de alquílenos, cadena de polianhídrido succínico, de ácido poli-L-glutámico, de polietilenimina, de un oligosacárido, y de un aminoácido. En algunas modalidades, un comonómero comprende una cadena de polietilenglicol. En algunas modalidades, el CDP comprende un comonómero seleccionado del grupo que consiste de: una cadena de ácido poliglicólico y ácido poliláctico.
En algunas modalidades, un comonómero comprende un grupo hidrocarbileno en donde uno o más grupos metilenos están opcionalmente reemplazados con un grupo Y (siempre que ninguno de los grupos Y sean adyacentes entre sí), en donde cada Y, independientemente de cada caso, es seleccionado de, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -O-, C(=X) (en donde X es NR,, O o S), -OC(O)-, -C(=0)0, -NFV, -NF^CO-, -CfC NF , -S(0)n- (en donde n es 0, 1 ó 2), -OCÍOJ-NRL -NR1-C(0)-NR1-, -NR 1-C(NR )-NRi-, y -B(OR,)-; y R,, independientemente de cada caso, representa H ó un alquilo inferior.
En algunas modalidades, el CDP es un polímero de la siguiente fórmula:
en donde cada L es independientemente un enlazador, cada comonómero es independientemente un comonómero descrito en la presente, y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20. En algunas modalidades, el peso molecular del comonómero es desde aproximadamente 2000 hasta aproximadamente 5000 Da (por ejemplo, desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 4000 Da (por ejemplo, aproximadamente 3400 Da).
En algunas modalidades, el CDP es un polímero de la siguiente
fórmula:
en donde cada L es independientemente un enlazador,
en donde el grupo tiene un PM de 3,4kDa o menos y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20.
En algunas modalidades, \2i es alfa, beta o gama ciclodextrina, por ejemplo, beta ciclodextrina.
En algunas modalidades, cada L independientemente comprende un aminoácido o un derivado del mismo. En algunas modalidades, al menos un L comprende cisteína o un derivado de la
misma. En algunas modalidades, cada L comprende cisteína. En algunas modalidades, cada L es cisteína y la cisteína está conectada a la CD por medio de un enlazador tiol.
En algunas modalidades, el CDP es un polímero de la siguiente fórmula:
iene un PM de 3,4kDa o menos y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20.
En algunas modalidades, es alfa, beta o gama ciclodextrina, por ejemplo, beta ciclodextrina.
En algunas modalidades, el CDP es un polímero de la siguiente fórmula:
en donde el grupo tiene un PM de 3,4kDa o menos y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8 , 9 , 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3, 1 4, 1 5, 16, 1 7, 1 8, 19 ó 20.
En algunas modalidades, el grupo tiene un PM de 3,4kDa y el PM del compuesto completo es desde 27kDa hasta 99,6kDa.
Los CDP descritos en la presente se pueden obtener utilizando una variedad de métodos incluidos los que se describen en la presente. En algunas modalidades, se puede obtener un CDP por: proporcionar precursores de una porción de ciclodextrina ; proporcionar precu rsores de un comonómero que no contengan porciones de ciclodextrina (precursores de comonómero) ; y copolimerizar dichos precursores de la porción de ciclodextrina y los precursores del comonómero para así obtener un CDP en donde el CDP comprende al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho o más, porciones de ciclodextri na y al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho o más, comonómeros.
En algunas modalidades , las al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho o más porciones de ciclodextrina y los al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho o más comonómeros se alternan en el pol ímero lineal soluble en agua. En algunas modalidades, el método incluye proporcionar precursores de una porción de ciclodextrina modificados para soportar un sitio reactivo en cada una de
exactamente dos posiciones, y hacer reaccionar la porción de ciclodextrina con precursores de comonómero que tengan exactamente dos porciones reactivas capaces de formar una unión covalente con los sitios reactivos en condiciones de polimerización que fomenten la reacción de los sitios reactivos con las porciones reactivas para formar uniones covalentes entre los comonómeros y las porciones de ciclodextrina, por medio del cual se produce un CDP que comprende unidades alternantes de una porción de ciclodextrina y un comonómero.
En algunas modalidades, los comonómeros de ciclodextrina comprenden enlazadores a los que además se pueden unir taxanos. En algunas modalidades, los taxanos están unidos a través de segundos enlazadores.
En algunas modalidades, el comonómero es un compuesto que contiene al menos dos grupos funcionales a través de los cuales se logra la reacción y, por lo tanto, el enlace de las porciones de ciclodextrina. Es algunas modalidades, los grupos funcionales, que pueden ser los mismos o diferentes, terminales o internos, de cada precursor de comonómero comprenden un grupo amino, ácido, imidazol , hidroxilo, tio, haluro de acilo, -HC=CH-,— C=C— , o derivado del mismo. En algunas modalidades, los dos grupos funcionales son los mismos y están situados en extremos terminales del precursor de comonómero. En algunas modalidades, un comonómero contiene uno o más grupos colgantes con al menos un grupo funcional a través del cual se puede lograr la reacción y, por lo tanto, el enlace de un
agente terapéutico. En algunas modalidades, los grupos funcionales, que pueden ser los mismos o diferentes, terminales o internos , de cada grupo colgante de comonomero comprenden un grupo amino, ácido, imidazol, hidroxilo, tiol , haluro de acilo, etileno, etino, o derivado del mismo. En algunas modalidades, el grupo colgante es un alquilo C^C^ o arilalquilo sustituido o no sustituido de cadena ramificada, cíclica o lineal , que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos dentro de la cadena o el anillo.
En algunas modalidades, la porción de ciclodextrina comprende una porción de alfa, beta o gama ciclodextri na.
En algunas modalidades, el CDP es adecuado para la unión de taxano suficiente mientras que hasta al menos 5%, 1 0%, 1 5%, 20%, 25%, 30%, o aún 35% por peso del pol ímero lineal soluble en agua, al conjugarse , sea taxano.
En algunas modalidades, el CDP tiene un peso molecular de
1 0.000-500.000. En algunas modalidades, las porciones de ciclodextrina conforman al menos aproximadamente 2%, 5%, 1 0%, 20%, 30%, 50% u 80% del CDP por peso.
En algunas modalidades, el CDP comprende un comonómero seleccionado del grupo que consiste de: una cadena de alquílenos, cadena de polianh ídrido succínico, de ácido poli-L-glutámico, de polietilenimina, de un oligosacárido, y de un aminoácido. En algunas modalidades, un comonómero comprende una cadena de polietilenglicol . En algunas modalidades, el CDP comprende un comonómero seleccionado del grupo que consiste de: una cadena de ácido poliglicólico y ácido poliláctico. El CDP comprende un comonómero seleccionado del grupo que consiste de un comonómero que comprende un grupo hidrocarbileno en donde uno o más grupos metilenos están opcionalmente reemplazados con un grupo Y (siempre que ninguno de los grupos Y sean adyacentes entre sí), en donde cada Y, independientemente de cada caso, es seleccionado de, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -O-, C(=X) (en donde X es NR,, O o S), -OC(O)-, -C(=0)0, -NFV, -NR^O-, -CÍOJNF , -S(0)n- (en donde n es 0, 1, o 2), -OCÍO-NRL -NRt-CÍC -NF , -NR,1 -CÍNR -NR,-, y -B(ORi)-; y Ri, independientemente de cada caso, representa H o un alquilo inferior.
En algunas modalidades, un CDP de la siguiente fórmula se puede obtener mediante el esquema a continuación:
que provee un compuesto de la fórmula A y fórmula B:
Fórmula A Fórmula B
en donde LG es un grupo saliente;
y al poner en contacto los compuestos en condiciones que permitan la formación de una unión covalente entre los compuestos de la fórmula A y B, para formar un polímero de la siguiente fórmula:
en donde el ^ tiene un PM de 3,4kDa o menos y n es al menos cuatro.
En algunas modalidades, la Fórmula B es
, tiene un PM de 3,4kDa y el PM del compuesto es desde 27kDa a 99, 6kDa.
En algunas modalidades , los compuestos de la fórmula A y la fórmula B son puestos en contacto en presencia de una base. En algunas modalidades, la base es una base que contiene amina. En algunas modalidades, la base es DEA.
En algunas modalidades, un CDP de la siguiente fórmula se puede obtener mediante el esquema a continuación:
en donde R tiene la forma:
que comprende los pasos de:
hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula:
con un compuesto de la siguiente fórmula:
en tiene un P de 3,4kDa o menos y n es al menos cuatro,
en presencia de una base orgánica no nucleof ílica solvente .
En algunas modalidades, es
En algunas modalidades, el solvente es un solvente polar aprótico. En algunas modalidades, el solvent es DMSO.
En algunas modalidades, el método también incluye los pasos de diálisis y liofilización .
En algunas modalidades, un CDP de la siguiente fórmula se puede obtener mediante el esquema a continuación:
en donde R tiene la forma:
que comprende los pasos de:
hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula
con un compuesto de la siguiente fórmula:
tiene un PM de 3,4kDa o menos y n es al menos cuatro,
o con un compuesto provisto a continuación :
en donde el grupo m tiene un PM de 3,4kDa presencia de una base orgánica no nucleof ílica en DMSO;
y por diálisis y liofilización del siguiente pol ímero
Un CDP descrito en la presente puede estar unido o injertado sobre un sustrato. El sustrato puede ser cualquier sustrato que reconocen los expertos en la técnica. En otra modalidad preferida de la invención, se puede entrecruzar un CDP con un pol ímero para formar, respectivamente, un copol ímero ciclodextrina entrecruzado o un copol ímero de ciclodextrina oxidado entrecruzado. El pol ímero puede ser cualquier pol ímero capaz de ser entrecruzado con un CDP (por ejemplo, pol ímero de polietilenglicol (PEG) , pol ímero de polietileno) . Asimismo, el pol ímero puede ser el mismo o diferente CDP. Así, por ejemplo, un CDP lineal puede ser entrecruzado con cualquier pol ímero que incluye, a título enunciativo pero no taxativo, a sí mismo, otro CDP lineal , y un CDP lineal oxidado. Se pueden preparar un CDP lineal entrecruzado al hacer reaccionar un CDP lineal con un pol ímero en presencia de un agente de entrecruzamiento. Se puede preparar CDP lineal oxidado entrecruzado al hacer reaccionar un CDP lineal oxidado con un pol ímero en presencia de un agente de entrecruzamiento adecuado. El agente de entrecruzamiento puede ser cualquier agente de
entrecruzamiento conocido en la técnica. Ejemplos de agentes de entrecruzamiento incluyen dihidrazidas y disulfidas. En una modalidad preferida, el agente de entrecruzamiento es un grupo lábil de forma tal que un copol ímero entrecruzado pueda desentrecruzarse, si se desea.
Se puede caracterizar un CDP lineal y un CDP lineal oxidado por cualquier medio conocido en la técnica. Tales métodos o técnicas de caracterización incluyen , a título enunciativo pero no taxativo, cromatograf ía de permeación en gel (G PC) , Electrometría de masas por desorción/ionización láser asistida por matriz con un analizador de tiempo de vuelo (espectómetro de masas MALDI -TOF) , 1 H y 3C NM R, dispersión de luz y titulación .
La invención también proporciona una composición de ciclodextrina que contiene al menos un CDP lineal y al menos un CDP lineal oxidado, tal como se ha descrito anteriormente. Por consiguiente, cualquiera, o ambos , del CDP lineal y el CDP lineal oxidado, puede ser entrecruzado a otro pol ímero y/o unido a un ligando, tal como se ha descrito anteriormente. Las composiciones terapéuticas de acuerdo con la invención contienen un taxano y un CDP lineal o un CDP lineal oxidado, incluidos los copol ímeros entrecruzados. Un lineal de C DP, un CDP lineal oxidado y sus derivados entrecruzados son tal como se ha descrito anteriormente. El taxano puede ser cualquier taxano biológicamente activo de origen sintético, semi-sintético o natural, incluidos aquellos conocidos en la técnica.
Un aspecto de la presente invención contempla unir un taxano con un CDP para la administración de un taxano. La presente invención divulga varios tipos de CD P lineal, ramificado, o injertado en donde un taxano es unido covalentemente al pol ímero. En ciertas modalidades, el taxano es enlazado covalentemente mediante una unión biohidrolizable, por ejemplo, un éster, amida, carbamatos, o carbonato.
El Esquema I muestra un esquema sintético de ejemplo para uni r covalentemente una CD derivatizada con un taxano.
Esquema I
El Esquema I I muestra una estrategia general para sintetizar pol ímeros lineales, ramificados o injertados que contienen ciclodextrina (CDP) a fin de cargar un taxano, y un ligando di rigido opcional .
Esquema I I
Monómeros de CD de
ejemplo para polímeros de
CD lineales, ramificados
o injertados
Exemplar cyclodextrin monomers
for linear, branch or graft
cyclodextrin polymers
Como ilustración adicional, se pueden ensamblar precursores de comonómero (mostrado en el siguiente Esquema como A), porciones de ciclodextrina, taxanos, y/o ligandos dirigidos, tal como se muestra en los Esquemas lla-llb a continuación. Se debe notar que en los Esquemas lla-llb, en cualquier reacción dada puede haber más de un precursor de comonómero, porción de ciclodextrina, agente terapéutico o ligando dirigido que sea del mismo tipo o diferente. Asimismo, antes de la polimerización, uno o más precursores de comonómero, porción de ciclodextrina, agente terapéutico o ligando dirigido pueden ser enlazados covalentemente entre si en uno o más pasos separados. El esquema tal como se mostró anteriormente, incluye modalidades, en donde no todas las posiciones disponibles para unión del taxano están ocupadas en el CDP. Por ejemplo, en algunas modalidades, no todos los puntos disponibles de unión se hacen reaccionar, dejando menos del 1 00% de rendimiento del taxano en el pol ímero. Por consiguiente, la carga del taxano sobre el pol ímero puede variar. Esto también ocurre con respecto a un agente dirigido cuando se incluye un agente dirigido.
Esquema l ia: Esquema general para pol ímeros de injerto. El precursor de comonómero A, la porción de ciclodextrina, el taxano y el ligando dirigido opcional son tal como se ha definido anteriormente. Además, un experto en la técnica puede elegir entre una variedad de grupos reactivos, por ejemplo, hidroxilos, carboxilos, haluros, aminas, y etenos activados, etinos, o grupos aromáticos con el fin de lograr la polimerización . Otros ejemplos de grupos reactivos se divulgan en Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5ta Edición, 2000.
Grupo Precursor de
Grupo
reactivo comonómero A
reactivo
Grupo/s
colgante/s
Grupo
reactivo
Porción
de CD
+ OPCIONALMENTE
Grupo Grupo/s
reactivo colgante/s taxano
y/o
Enlazador Ligando
opcional dirigido
En algunas modalidades, se puede reemplazar una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
Esquema l lb: Esquema general para preparar CDP lineales. Un experto en la técnica reconocería que al seleccionar un precursiior de comonómero A que tiene grupos reactivos múltiples se puede lograr la ramificación .
+ OPCIONALMENTE
y/o
Polimerización
Enlazador
opcional Porción de Precursor de
ciclodextrina comonómero A
En donde R es un taxano y/o
ligando dirigido, cualquiera
de loe cuales puede estar
ausente o presente
En algunas modalidades, se puede reemplazar una o más de porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
Los siguientes Esquemas l l l-VI I I muestran ejemplos de diferentes formas para sintetizar conjugados de CDP y taxano. En cada uno de los Esquemas l l l-VI I I , se puede reemplazar una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
Esquema
Esquema IV
El Esquema IV, como se muestra arriba, incluye modalidades donde W-taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1007o de rendimiento al acoplar el taxano al polímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente, la carga del taxano, por peso del polímero, puede variar.
Esquema V
El Esquema V, como se muestra arriba, incluye modalidades donde el W-taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el taxano al pol ímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente, la carga del taxano, por peso del pol ímero, puede variar.
Esquema VI
El Esquema VI , como se muestra arriba, incluye modalidades donde el taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el taxano al pol ímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente, la carga del taxano, por peso del pol ímero, puede variar.
Esquema VI I
El Esquema VI I , como se muestra arriba, incluye modalidades donde gly-taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el taxano al pol ímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente , la carga del taxano, por peso del pol ímero, puede variar.
Esquema VI I I
El Esquema VI I I , como se muestra arriba, incluye modalidades donde el taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el taxano al pol ímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente, la carga del taxano, por peso del pol ímero, puede variar.
Los siguientes Esquemas IX-XIV muestran ejemplos adicionales de métodos para sintetizar conjugados de CDP y taxano. En cada uno de los Esquemas IX-XIV, se puede reemplazar una o
más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
Esquema IX
El Esquema IX, como se muestra arriba, incluye modalidades donde el taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el taxano al pol ímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente, la carga del taxano, por peso del polímero, puede variar.
Esquema X
Esquema XI
El Esquema X I , como se muestra arriba, incluye modalidades donde gly-taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede log rar, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el taxano al pol ímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente, la carga del taxano, por peso del pol ímero, puede variar.
Esquema X I I
El Esquema XI I , como se muestra arriba, incluye modalidades donde el taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el taxano al pol ímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente, la carga del taxano, por peso del polímero, puede variar.
La presente invención además contempla CDP y conjugados de CDP sintetizados utilizando monémero de CD-biscisteína y un éster de bi-N HS tal como PEG-DiSPA o PEG-BTC tal como se muestra en los Esquemas XI I I-XIV a continuación .
Esquema XI I I
El Esquema XI I I , como se muestra arriba, incluye modalidades donde gly-taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el taxano al pol ímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente, la carga del taxano, por peso del pol ímero, puede variar.
Esquema XIV
El Esquema XIV, como se muestra arriba, incluye modalidades donde el gly-taxano está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el taxano al pol ímero y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente , la carga del taxano, por peso del pol ímero, puede variar.
En algunas modalidades, se puede obtener un conjugado de CDP y taxano al proporcionar un CDP que comprende porciones de ciclodextrina y comonomeros que no contienen porciones de ciclodextrina (comonomeros), en donde las porciones de ciclodextrina y los comonomeros se alternan en el CDP y en donde el CDP comprende al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho, etc. porciones de ciclodextrina y al menos cuatro, cinco, seis, siete, ocho, etc. comonómeros; y al unir un taxano al CDP.
En algunas modalidades, se pueden reemplazar una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En algunas modalidades , el taxano se une a través de un enlazador. En algunas modalidades, se une el taxano al pol ímero lineal soluble en agua a través de una unión que es escindida en condiciones biológicas para liberar el taxano. En algunas modalidades, el taxano se une al pol ímero lineal soluble en agua en una porción de ciclodextrina o un comonómero. En algunas modalidades, el taxano se une al pol ímero lineal soluble en agua a través de un enlazador opcional a una porción de ciclodextrina o un comonómero.
En algunas modalidades, las porciones de ciclodextrina comprenden enlazadores a los que se enlazan los agentes terapéuticos. En algunas modalidades , las porciones de ciclodextrina comprenden enlazadores a los que enlazan los agentes terapéuticos a través de un segundo enlazador.
En algunas modalidades , el CDP se obtiene a través de un proceso que comprende: proporcionar precursores de porción de ciclodextrina, proporcionar precursores de comonómero, y copolimerizar dichos precursores de porción de ciclodextrina y
precursores de comonómero para de esa manera obtener un CDP que comprende porciones de ciclodextrina y comonómeros. En algunas modalidades, el CDP es conjugado con un taxano para proporcionar un conjugado de CDP y taxano.
En algunas modalidades, el método incluye proporcionar precursores de porción de ciclodextrina modificados para soportar un sitio reactivo en cada una de exactamente dos posiciones, y hacer reaccionar la porción de ciclodextrina con precursores de comonómero que tengan exactamente dos porciones reactivas capaces de formar una unión covalente con los sitios reactivos en condiciones de polimerización que fomenten la reacción de los sitios reactivos con las porciones reactivas para formar uniones covalentes entre los comonómeros y las porciones de ciclodextrina, por medio del cual se produce un CDP que comprende unidades alternantes de una porción de ciclodextrina y un comonómero.
En algunas modalidades, el taxano se une al CDP a través de un enlazador. En algunas modalidades, el enlazador es escindido en condiciones biológicas.
En algunas modalidades , el taxano conforma al menos 5%, 1 0%, 1 5%, 20%, 25%, 30%, o aún 35% por peso del conjugado de CDP y taxano. En algunas modalidades, al menos aproximadamente 50% de las posiciones disponibles en el CDP se hacen reaccionar con un taxano y/o un taxano enlazador (por ejemplo, al menos aproximadamente 55%, 60%, 65%, 70%, 75% , 80%, 85%, 90%, o 95%) .
En algunas modalidades, el comonómero comprende polietilenglicol de 3.400 Da de peso molecular, la porción de ciclodextrina comprende beta-ciclodextrina, la carga máxima teórica del taxano sobre el conjugado de CDP y taxano es 1 9%, y el taxano conforma el 1 7-21 % por peso del conjugado de CDP y taxano. En algunas modalidades, aproximadamente 80-90% de las posiciones disponibles sobre el CDP se hacen reaccionar con un taxano y/o un taxano enlazador.
En algunas modalidades, el precursor de comonómero es un compuesto que contiene al menos dos grupos funcionales a través de los cuales se logra la reacción y, por lo tanto, el enlace de los monómeros de ciclodextrina. Es algunas modalidades, los grupos funcionales, que pueden ser los mismos o diferentes, termi nales o internos, de cada precursor de comonómero comprenden un grupo amino, ácido, imidazol , hidroxilo, tio, haluro de acilo, -HC=CH-, — C=C— , o derivado del mismo. En algunas modalidades, los dos grupos funcionales son los mismos y están situados en extremos del precursor de comonómero. Es algunas modalidades, un comonómero contiene uno o más grupos colgantes con al menos un grupo funcional a través del cual se puede lograr la reacción y, por lo tanto, el enlace de un agente terapéutico. En algunas modalidades, los grupos funcionales, que pueden ser los mismos o diferentes, terminales o internos, de cada grupo colgante de comonómero comprenden un grupo amino, ácido, imidazol , hidroxilo, tiol , haluro de acilo, etileno, etino, o derivado del mismo. En algunas
modalidades, el grupo colgante es un alquilo d -Ci 0 o arilalquilo sustituido o no sustituido de cadena ramificada, cíclica o lineal , que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos dentro de la cadena o el anillo.
En algunas modalidades, la porción de ciclodextrina comprende una porción de alfa, beta o gama ciclodextrina.
En algunas modalidades, el taxano es poco soluble en agua.
En algunas modalidades, la solubilidad del taxano es <5 mg/ml a pH fisiológico.
En algunas modalidades, el taxano es un compuesto hidrófobo con un log P >0 ,4, >0,6, >0,8, > 1 , >2, >3, >4, o >5. En algunas modalidades, el taxano es hidrófobo y está unido a través de un segundo compuesto.
En algunas modalidades , la administración del conjugado de CDP y taxano a un sujeto resulta en liberación del taxano durante un período de al menos 6 horas . En algunas modalidades , la administración del conjugado de CDP y taxano a un sujeto resulta en liberación del taxano durante un período de 6 horas a un mes. En algunas modalidades, al administrar el conjugado de CDP y taxano a un sujeto, la velocidad de liberación de taxano depende principalmente de la velocidad de hidrólisis en contraposición con el clivaje enzimático.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano tiene un peso molecular de 1 0.000-500.000.
En algunas modalidades, las porciones de ciclodextrina conforman al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 50% u 80% del polímero por peso.
En algunas modalidades, el CDP incluye un comonómero seleccionado del grupo que consiste de: una cadena de alquílenos, cadena de polianhídrido succínico, de ácido poli-L-glutámico, de polietilenimina, de un oligosacárido, y de un aminoácido. En algunas modalidades, un comonómero comprende una cadena de polietilenglicol. En algunas modalidades, un comonómero comprende una cadena de ácido poliglicólico y ácido poliláctico. En algunas modalidades, un comonómero comprende un grupo hidrocarbileno en donde uno o más grupos metilenos están opcionalmente reemplazados con un grupo Y (siempre que ninguno de los grupos Y sean adyacentes entre sí), en donde cada Y, independientemente de cada caso, es seleccionado de, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o -0-,C(=X)(en donde X es NR,, O o S),-OC(0)-,-C(=0)0,-NR1-, -NRTCO-, -0(0)1^-, -S(0)n-(en donde n es 0, 1, o 2)l-OC(0)-NRi,-NR1-C(0)-NRi-,-NR11-C(NR1)-NRi-, y -BÍORT)-; y R,, independientemente de cada caso, representa H o un alquilo inferior.
En algunas modalidades, el conjugado del polímero CDP de la fórmula a continuación se puede preparar como sigue:
al proporcionar un pol ímero de la siguiente fórmula:
y acoplar el pol ímero con una pluralidad de porciones D, en donde cada D es independientemente ausente o un taxano, para proporcionar:
en donde el comonómero tiene un PM de 2000 a 5000 Da (por ejemplo, 3000 a 4000 Da, por ejemplo, 3200 kDa hasta aproximadamente 3,8 kDa, por ejemplo, aproximadamente 3,4 kDa) y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 12, 1 3, 1 4, 1 5 , 1 6, 1 7, 1 8, 1 9 o 20.
En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano se pueden reemplazar con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
En algunas modalidades, el conjugado del pol ímero CDP de la fórmula a continuación se puede preparar como sigue:
al proporcionar un pol ímero de la siguiente fórmula:
y acoplar el polímero con una pluralidad de porciones D, en donde cada D es independientemente ausente o un taxano, para proporcionar:
tiene un PM de 4,0 kDa o menos por ejemplo, 3,2 a 3,8 kDa, por ejemplo, 3,4 kDa y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 O 20.
En algunas modalidades, una o más de las porciones de taxano en el conjugado de CDP y taxano se pueden reemplazar con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
El esquema de reacción tal como se consignó anteriormente incluye modalidades en donde D está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo, cuando se alcanza menos del 100% de rendimiento al acoplar el taxano al polímero (por ejemplo, 80-90%) y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de taxano. Por consiguiente, la carga del taxano, por peso del polímero, puede variar, por ejemplo, la carga del taxano puede ser al menos aproximadamente 3% por peso, por ejemplo, al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 8%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 13%, al menos aproximadamente 15%, o al menos aproximadamente 20%.
En algunas modalidades, el conjugado del pol ímero CDP de la fórmula a conti nuación se puede preparar como sigue:
al proporcionar un pol ímero como el siguiente:
y acoplar el pol ímero con una pluralidad de porciones L-D, en
L es un enlazador o está ausente y D es un taxano, proporcionar:
e un PM de 4,0 kDa o menos, por ejemplo, 3,2 a 3,8 kDa, por ejemplo, 3,4 kDa y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 1 0, 1 1 , 12, 1 3, 1 4, 1 5, 1 6, 1 7, 1 8, 1 9 0 20.
En algunas modalidades , una o más de las porciones del taxano en el conjugado de CDP y taxano se pueden reemplazar con otro agente terapéutico, por ejemplo, otro agente anticancerígeno o agente antiinflamatorio.
El esquema de reacción tal como se consignó anteriormente incluye modalidades en donde L-D está ausente en una o más posiciones tal como se muestra arriba. Esto se puede lograr, por ejemplo , cuando se alcanza menos del 1 00% de rendimiento al acoplar el enlazador taxano al pol ímero (por ejemplo, 80-90%) y/o cuando se utiliza en la reacción menos de una cantidad equivalente de enlazador taxano. Por consiguiente , la carga del taxano, por peso del pol ímero, puede variar, por ejemplo, la carga del taxano puede ser al menos aproximadamente 3% por peso, por ejemplo, al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 8%, al menos aproximadamente 1 0%, al menos aproximadamente 1 3%, al menos aproximadamente 1 5%, o al menos aproximadamente 20% .
En algunas modalidades, al menos una fracción de las porciones L de L-D está ausente. En algunas modalidades, cada L es independientemente un ami noácido o un derivado del mismo (por ejemplo, glicina) .
En algunas modalidades, el acoplamiento del pol ímero con la pluralidad de porciones L-D resulta en la formación de una pluralidad de uniones amida.
En ciertos casos, los CDP son copol ímeros aleatorios en los que las diferentes subunidades y/u otras unidades monoméricas se distribuyen aleatoriamente a lo largo de la cadena polimérica. Por ende, donde aparece la fórmula Xm-Yn-Z0, en donde X, Y y Z son subunidades de pol ímero, se pueden intercalar aleatoriamente estas subunidades a lo largo de la columna vertebral del pol ímero. En parte, el término "aleatorio" pretende referirse a la situación en la que la particular distribución o incorporación de unidades monoméricas en un pol ímero que tiene más de un tipo de unidades monoméricas no está di rigida o controlada directamente por el protocolo sintético, sino que por el contrario, resulta de características inherentes al sistema del pol ímero, tales como la reactividad , las cantidades de subunidades y otras características de la reacción sintética u otros métodos de fabricación , procesamiento o tratamiento.
Composiciones Farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención provee una composición , por ejemplo, una composición farmacéutica, que comprende un conjugado de CDP y taxano y un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable .
En algunas modalidades, una composición farmacéutica puede incluir una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en la presente , por ejemplo, un conjugado de CDP y taxano. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente incl uyen a las derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácidos adecuados incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, butirato, citrato, digluconato , dodecilsulfato, formiato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y undecanoato. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N-(alquilo)4+. Esta invención también prevee la cuaternizacion de cualquiera de los grupos básicos que contienen nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Se pueden obtener productos solubles en agua o aceite o dispersables mediante dicha cuaternización .
En las composiciones también pueden estar presentes agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación , agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, aromatizantes y perfumantes , conservantes y antioxidantes.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen : (1 ) antioxidantes solubles en agua, tal como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, metabilsulfito de sodio , sulfito de sodio y lo similar; (2) antioxidantes solubles en aceite , tal como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol , y lo similar, y (3) agentes quelantes de metal, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) , sorbitol , ácido tartárico, ácido fosfórico, y lo similar.
Una composición puede incluir un l íquido utilizado para suspender un conjugado de CDP y taxano, el cual puede ser cualquier solución l íquida compatible con el conjugado de CDP y taxano, que también es adecuado para utilizarse en composiciones farmacéuticas, tal como un l íquido no tóxico farmacéuticamente
aceptable. Los l íquidos de suspensión adecuados incluyen a título enunciativo pero no taxativo, l íquidos de suspensión seleccionados del grupo que consiste de agua, jarabes de sacarosa acuosos , jarabes de maíz, sorbitol , polietilenglicol, propilenglicol, y mezclas de los mismos.
Una composición tal como se describe en la presente puede incluir también otro componente , tal como un antioxidante, antibactericida, tampón , agente espesante, agente quelante, un gas inerte, un agente de tonicidad y/o agente de viscosidad.
En una modalidad, se provee el conjugado de CDP y taxano en forma liofilizada y se reconstituye antes de administrarlo a un sujeto. El conjugado de CDP y taxano liofilizado puede reconstitui rse mediante una solución diluyente, tal como una sal o solución salina , por ejemplo, una solución de cloruro de sodio que tiene un pH entre 6 y 9, solución inyectable de Ringer con lactato, o un diluyente disponible comercialmente, tal como I nyección PLASMA-LYTE A pH 7,4® (Baxter, Deerfield , I L) .
En una modalidad, una formulación liofilizada incluye un lioprotector o estabilizante para mantener la estabilidad f ísica y química al proteger al conjugado de CDP y taxano del daño ocasionado por la formación de cristales y el proceso de fusión durante el secado por congelación. El lioprotector o el estabilizador puede ser uno o más de polietilenglicol (PEG) , un conjugado l ípido PEG (por ejemplo, PEG-ceramida o succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1 000), alcohol de polivinilo (PVA), polivinilpirrolidona (PVP) , ésteres de polioxíetileno, poloxómeros, Tween , lecitinas, sacáridos, oligosacáridos, polisacáridos y polioles (por ejemplo, trehalosa, manitol , sorbitol , lactosa, sacarosa, glucosa y dextran), sales y éteres corona.
En algunas modalidades , el conjugado de CDP y taxano liofilizado es reconstituido con una mezcla de partes iguales en volumen de Alcohol Deshidratado, USP y un surfactante no iónico, tal como un surfactante aceite de castor polioxietilado disponible de GAF Corporation , Mount Olive , N .J . , bajo la marca registrada, Cremophor EL. El veh ículo y el producto liofilizado para reconstitución pueden envasarse en forma separada en viales protegidos contra la luz. Para minimizar la cantidad de surfactante en la solución reconstituida, sólo una cantidad suficiente del vehículo puede proporcionarse para formar una solución con una concentración de aproximadamente 2 mg/m L hasta aproximadamente 4 mg/m L del conjugado de CDP y taxano. Una vez que se logra la disolución de la droga, la sol ución resultante se diluye adicionalmente antes de inyectarla con un diluyente parenteral adecuado. Tales diluyentes son bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos diluyentes se encuentran generalmente disponibles en instalaciones clínicas. Se encuentra, sin embargo, dentro del alcance de la presente invención el envasado del conjugado objeto de CDP y taxano con un tercer vial que contiene diluyente parenteral suficiente para preparar la concentración final para su administración. Un diluyente típico es la I nyección de Ringer con lactato.
La dilución final del conjugado de CDP y taxano reconstituido se puede llevar a cabo con otras preparaciones que tienen utilidad similar, por ejemplo, Inyección de Dextrosa 5%, I nyección de Ringer con lactato y dextrosa, Agua destilada para inyección , y lo similar. Sin embargo, debidp a su estrecho rango de pH , pH 6,0 a 7,5, la Inyección de Ringer con lactato es la más típica. Por 1 00 ml_, la Inyección de Ringer con lactato contiene 0,6 g de Cloruro de Sodio USP, 0,31 g de Lactato de Sodio, 0,03 g de Cloruro de Potasio USP y 0,02 g de Cloruro de Calcio 2H20 USP. La osmolaridad es 275 mOsmol/L, que es muy cercana a la isotonicidad.
Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para produci r una forma de dosificación simple variará según el huésped a tratar, el modo particular de administración . La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para produci r una sola forma de dosificación generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, de un cien porciento, esta cantidad variará desde aproximadamente 1 porciento hasta aproximadamente noventa porciento de ingrediente activo, preferentemente desde aproximadamente 5 porciento hasta aproximadamente 70 porciento, más preferentemente desde aproximadamente 1 0 porciento hasta aproximadamente 30 porciento.
Vías de Adm in istración
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden administrarse por vía oral , parenteral (por ejemplo, a través de inyección intravenosa, subcutánea, intracutánea, intramuscular, intraarticular, intraarterial , intrasinovial , intraesternal , intratecal , intralesional o intracraneal) , tópica, mucosal (por ejemplo, por vía rectal o vaginal) , nasal , bucal , oftálmica, a través de un aerosol de inhalación (por ejemplo, administración a través de nebulización , propulsor o un dispositivo de polvo seco) o mediante un reservorio implantado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más conjugados de CDP y taxano en combinación con una o más soluciones isotónicas estériles acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables , dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden ser reconstituidos en dispersiones o soluciones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que tornan isotónica a la formulación con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes .
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol , polioles (tales como glicerol , propilenglicol , polietilenglicol , y lo similar) , y mezclas adecuadas de los mismos,
aceites vegetales , tal como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tal como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como lecitina, al mantener el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de surfactantes.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. Se puede asegurar la prevención de la acción de microorganismos mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol , fenol , ácido sórbico, y lo similar. También puede ser deseable inclui r agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y lo similar en las composiciones . Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tal como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, a fin de prolongar el efecto de una droga, es deseable a fin de retrasar la absorción del agente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión l íquida de material cristalino o amorfo que tenga escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del conjugado de CDP y taxano depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, se logra retrasar la absorción de una forma de administración de droga por vía parenteral disolviendo o suspendiendo el conjugado de CDP y taxano en un veh ículo oleoso.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos, pildoras, tabletas, chicles, caramelos (utilizando una base aromatizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un l íquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión l íquida "aceite en agua" o "agua en aceite", o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia ) y/o como enjuagues bucales y lo similar, en donde cada uno contiene una cantidad predetermi nada de un agente tal como un ingrediente activo. Un compuesto también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
Una tableta puede prepararse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando agente aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante , desintegrante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o entrecruzado de carboximetilcelulosa sódica) , de superficie activa o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden obtenerse por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del péptido en polvo o peptidomimético humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las tabletas, y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, pueden opcionalmente marcarse o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizado en ellas, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril , o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden tener una composición tal que liberen el/los ingrediente/s activo/s únicamente, o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal , opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, si corresponde, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas l íquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del
conjugado de CDP y taxano, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo , acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en especial, aceite de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, castor y sésamo), glicerina, alcohol tetrahidrofurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes endulzantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además del conjugado de CDP y taxano, pueden contener agentes de suspensión tal como, por ejemplo, alcoholes isostearil etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitán polioxietilenados, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica son útiles cuando el tratamiento deseado incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para una aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un
portador. Los portadores para administración tópica de la partícula descrita en la presente incluyen , a título enunciativo pero no taxativo, aceite mineral , petróleo l íquido, petróleo blanco, propilenglicol , compuesto de polioxipropileno polioxietileno, cera emulsionante y agua.
Alternativamente , la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contenga la partícula activa suspendida o disuelta en un portador con agentes emulsionantes adecuados . Los portadores adecuados incluyen, a título enunciativo pero no taxativo, aceite mineral , monoestearato de sorbitán , polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico , 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente también pueden aplicarse tópicamente en el tracto intestinal inferior por formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. También se incluyen en la presente, los parches transdérmicos tópicos.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser administrarse por aerosol nasal o inhalación . Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal o vaginal . Los supositorios pueden prepararse mezclando uno o más conjugados de CDP y taxano que se describen en la presente con uno o más excipientes no i rritantes adecuados que sean sólidos a temperatura ambiente , pero l íquidos a temperatura corporal . Por lo tanto, la composición se fundirá en la cavidad rectal o vaginal y liberará el conjugado de CDP y taxano. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , una cera de supositorios o un salicilato. Las composiciones de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas , espumas o formulaciones para pulverización que contienen los portadores que en la técnica se conocen como apropiados.
Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, soluciones y lo similar, también se contemplan dentro del alcance de la invención .
Dosificación y Regímenes de Dosificación
También se pueden formular el conjugado de CDP y taxano en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los niveles reales de dosificación de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un sujeto, una composición y un modo de administración particular, sin que sea tóxico para el sujeto.
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra a un sujeto en una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0, 1 hasta 300 mg/m2, aproximadamente 5 hasta 275 mg/m2, aproximadamente 1 0 hasta 250 mg/m2, por ejemplo, aproximadamente 1 5, 20, 25, 30, 35, 40, 45 , 50, 55, 60, 65, 70, 80, 90, 1 00, 1 1 0, 1 20 , 1 30, 1 40, 1 50, 1 60, 1 70, 1 80, 190, 200, 21 0, 220, 230, 240 , 250, 260, 270 , 280, 290 mg/m2 del taxano. La administración se puede realizar en intervalos regulares, tal como cada 1 , 2, 3, 4, o 5 días, o semanalmente, o cada 2 , 3, 4, 5, 6, o 7 o 8 semanas. La administración se puede realizar durante un período de desde aproximadamente 1 0 minutos hasta aproximadamente 6 horas , por ejemplo, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2 horas, desde aproximadamente 45 minutos hasta 90 minutos, por ejemplo, aproximadamente 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas o más. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra como infusión en bolo o bolo intravenoso, por ejemplo, durante un período de 1 5 minutos, 1 0 minutos, 5 minutos o menos. En una modalidad, el CDP y taxano se administra en una cantidad tal como para que se administre la dosis deseada del agente. Preferentemente, la dosis del conjugado de CDP y taxano es una dosis descrita en la presente.
En una modalidad , el sujeto recibe 1 , 2 , 3, hasta 1 0 tratamientos, o más, o hasta que el trastorno o un síntoma del trastorno sea curado, sanado, aliviado, apaciguado, alterado, remediado, aminorado, paliado, mejorado o afectado. Por ejemplo, el sujeto recibe una infusión una vez cada 1 , 2, 3 o 4 semanas hasta que el trastorno o el síntoma del trastorno es curado, sanado, aliviado, apaciguado, alterado, remediado, aminorado, paliado, mejorado o afectado. Preferentemente, la pauta de administración es una pauta de dosificación descrita en la presente.
El conjugado de CDP y taxano se puede administrar como un tratamiento de primera l ínea, por ejemplo, sólo o en combinación con uno o más agentes adicionales. En otras modalidades, el CDP y taxano se administra luego de que un sujeto ha desarrollado resistencia o no ha respondido a una primera l ínea de tratamiento, o ha sufrido una recaída luego del mismo. El conjugado de CDP y taxano se puede administrar en combinación con un segundo agente. Preferentemente, el CDP y taxano se administra en combinación con un segundo agente descrito en la presente.
Kits
Se puede proporcionar un CDP y taxano descrito en la presente en un kit. El kit incluye un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente y, opcionalmente, un envase, un portador y/o material informativo farmacéuticamente aceptables. El material informativo puede ser descriptivo, instructivo, comercial u otro clase de material que se relacione con los métodos descritos en la
presente y/o el uso del conjugado de CDP y taxano para los métodos descritos en la presente .
El material informativo de los kits no está limitado en su forma. En una modalidad , el material informativo puede incluir información acerca de la producción del conjugado de CDP y taxano, propiedades físicas del conjugado de CDP y taxano, concentración , fecha de vencimiento, lote o información del lugar de producción , etc. En una modalidad , el material informativo se relaciona con los métodos de administración del CDP y taxano.
En una modalidad, el material informativo puede incluir instrucciones para administrar un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente de una manera adecuada para llevar a cabo los métodos descritos en la presente, por ejemplo, en una dosis adecuada, forma de dosificación , o modo de administración (por ejemplo, una dosis, forma de dosis , o modo de administración descrito en la presente). En otra modalidad, el material informativo puede incluir instrucciones para administrar un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente a un sujeto adecuado, por ejemplo, un humano, por ejemplo, un humano que tenga o se encuentre en riesgo de tener un trastorno descrito en la presente. En otra modalidad, el material informativo puede incluir instrucciones para reconstituir un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente en una composición farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el kit incluye instrucciones para usar el conjugado de CDP y taxano, tal como para tratamiento de un sujeto.
Las instrucciones pueden incluir métodos para la reconstitución o la dilución del conjugado de CDP y taxano para su uso con un sujeto particular o en combinación con un agente quimioterapéutico en particular. Las instrucciones pueden incluir también los métodos para la reconstitución o la dilución del conjugado de CDP y taxano para su uso con un medio particular de administración , tal como por infusión intravenosa.
En otra modalidad, el kit incluye instrucciones para el tratamiento de un sujeto con una indicación particular, tal como un cáncer en particular, o un cáncer en una etapa particular. Por ejemplo, las instrucciones pueden ser para un cáncer o un cáncer en una etapa tal como se describe en la presente. Las instrucciones también pueden dirigirse a una primera l ínea de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer en particular, o un cáncer en una etapa tal como se describe en la presente. Las instrucciones también pueden dirigi rse al tratamiento de un sujeto que no ha respondido a una primera l ínea de tratamiento o que se ha vuelto sensible (por ejemplo, tiene uno o más efectos secundarios inaceptables) a una primera l ínea de tratamiento, tal como un taxano, una antraciclina, un agente alquilante, un agente basado en platino, un alcaloide de la vinca. En otra modalidad , las instrucciones describirán el tratamiento de sujetos seleccionados con el conjugado de CDP y taxano. Por ejemplo, las instrucciones pueden describir el tratamiento de uno o más de: un sujeto que ha recibido un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano) y tiene un recuento de neutrófilos menor que el normal ; un sujeto que tiene neutropenia de moderada a grave ; un sujeto que ha experimentado uno o más síntomas de neu ropatía debido al tratamiento con un agente anticancerígeno, por ejemplo, un taxano, un alcaloide de la vinca, un agente alquilante , una antraciclina, un agente basado en platino o una epotilona; un sujeto que ha experimentado una reacción en el sitio de infusión o que tiene o está en riesgo de tener hipersensibilidad al tratamiento con un agente anticancerígeno (por ejemplo, un taxano); un sujeto que tiene insuficiencia hepática, por ejemplo, tener transaminasas (niveles de ALT y/o AST) que sobrepasen el l ímite superior normal (LSN) y/o niveles de bilirrubina mayores que LSN ; un sujeto que tiene insuficiencia hepática, por ejemplo, niveles de ALP mayores que el l ímite superior normal (LSN) , niveles de SGOT y/o SG PT mayores que el l ímite superior normal (LSN) y/o niveles de bilirrubina que sobrepasen el LSN ; un sujeto al que se le está administrando o se le administrará un inhibidor de isoenzima citocromo P450; un sujeto que ha sufrido o está en riesgo de tener insuficiencia renal; un sujeto que tiene o está en riesgo de tener un trastorno gastrointestinal (por ejemplo, vómitos, náuseas y/o diarrea, por ejemplo, asociados con la administración de un agente quimioterapéutico (por ejemplo, un taxano)) ; y un sujeto que tiene o está en riesgo de tener retención de l íquidos y/o efusión .
El material informativo de los kits no se limita en su forma. En muchos casos, el material informativo, por ejemplo, las instrucciones , se presenta en material impreso, por ejemplo, un texto impreso, dibujo, y/o fotograf ía, por ejemplo, una etiqueta o una hoja impresa. Sin embargo, el material informativo también puede proporcionarse en otros formatos, tal como Braille, material legible por computadora, grabación de vídeo o grabación de audio. En otra modalidad , el material informativo del kit es la información de contacto, por ejemplo, una dirección física, dirección de correo electrónico, sitio web, o n úmero de teléfono, donde un usuario del kit puede obtener información de fondo acerca del conjugado de CDP y taxano descrito en la presente y/o su uso en los métodos descritos en la presente. También se puede proporcionar el material informativo en cualquier combinación de formatos.
Además de un conjugado de CDP y taxano tal como se describe en la presente, la composición del kit puede i nclui r otros ingredientes, tales como un su rfactante , un lioprotector o estabilizante, un antioxidante , un agente antibacteriano, un agente espesante, un agente quelante, un gas inerte , un agente de tonicidad y/o un agente de viscosidad, un solvente o tampón , un estabilizador, un conservante, un agente aromatizante (por ejemplo, un antagonista amargo o un endulzante) , una fragancia, un tinte o un agente colorante, por ejemplo, para teñi r o colorear uno o más componentes en el kit, u otro ingrediente cosmético, un portador farmacéuticamente aceptable y/o un segundo agente para el tratamiento de una condición o trastorno tal como se describe en la presente. Alternativamente, los otros ingredientes pueden estar incluidos en el kit, pero en diferentes composiciones o envases que ei CDP y taxano tal como se describe en la presente. En estas modalidades, el kit puede inclui r instrucciones para mezclar un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente y los otros ingredientes, o para utilizar un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente junto con los otros ingredientes.
En otra modalidad, el kit incluye un segundo agente terapéutico, tal como un segundo agente quimioterapéutico, por ejemplo, un agente quimioterapéutico o combinación de agentes quimioterapéuticos tal como se describe en la presente. En una modalidad , el segundo agente se encuentra en forma liofilizada o líquida. Es una modalidad, el conjugado de CDP y taxano y el segundo agente terapéutico se encuentran en recipientes separados, y en otra modalidad, el conjugado de CDP y taxano y el segundo agente terapéutico están envasados en el mismo envase .
En algunas modalidades , un componente del kit se almacena en un vial sellado, por ejemplo, con un cierre de goma o silicona (por ejemplo, cierre de polibutadieno o poliisopreno). En algunas modalidades, un componente del kit se almacena en condiciones inertes (por ejemplo, en nitrógeno u otro gas inerte tal como argón).
En algunas modalidades, un componente del kit se almacena en condiciones anhidras (por ejemplo, con un disecante) . En algunas modalidades, un componente del kit se almacena en un envase que bloquea la luz tal como un vial de color ámbar.
Un CDP y taxano descrito en la presente se puede proporcionar en cualquier forma, por ejemplo, forma l íquida, congelada, seca o liofilizada. Se prefiere que una partícula tal como se describe en la presente sea sustancialmente pura y/o estéril . Cuando un conjugado de CDP y taxano tal como se describe en la presente se provee en una solución líquida, la solución l íquida es preferentemente una solución acuosa, y es preferida una solución acuosa estéril . Es una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se provee en forma liofilizada y, opcionalmente, una solución diluyente se proporciona para reconstituir el agente liofilizado. El diluyente puede inclui r por ejemplo, una sal o solución salina, por ejemplo, una solución de cloruro de sodio que tiene un pH entre 6 y 9, solución de inyección de Ringer con lactato, D5W, o I nyección PLASMA-LYTE A pH 7,4 ® (Baxter, Deerfield , I L ) .
El kit puede inclui r uno o más envases para la composición que contiene un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente . En algunas modalidades, el kit contiene envases, divisores o compartimentos separados para la composición y el material informativo. Por ejemplo, la composición puede estar envasada en una botella, vial , bolsa de mezcla para IV, equipo de infusión para IV, un equipo o jeringa para infusión intravenosa, y el material informativo puede encontrarse en una funda o paquete de plástico. En otras modalidades, los distintos elementos del kit se encuentran contenidos dentro de un envase único sin divisiones . Por ejemplo, la composición está envasada en una botella, vial o jeringa que tiene el material informativo de manera adjunta en forma de una etiqueta. En algunas modalidades, el kit incluye una pluralidad (por ejemplo, un paquete) de envases individuales, en donde cada uno contiene una o más formas de dosificación unitaria (por ejemplo, una forma de dosificación descrita en la presente) de un conjugado de CDP y taxano tal como se describen en la presente. Por ejemplo, el kit incluye una pluralidad de jeringas, ampollas, paquetes de papel de aluminio, o bl íster, en donde cada uno contiene una sola dosificación unitaria de una partícula tal como se describe en la presente. Los envases de los kits puede ser herméticos, a prueba de agua (por ejemplo, impermeables a los cambios de humedad o evaporación), y/o prueba de luz.
El kit incluye opcionalmente un dispositivo adecuado para la administración de la composición , por ejemplo, una jeringa, inhalante, pipeta, pinza, cuchara de medir, gotero (por ejemplo, gotero para los ojos), hisopo (por ejemplo, un hisopo de algodón o un hisopo de madera) , o cualquier dispositivo de administración de ese tipo. En una modalidad , el dispositivo es un dispositivo de implante médico, por ejemplo, acondicionado para la inserción quirúrgica.
Tratamiento Combinado
El conjugado de CDP y taxano se puede utilizar en combinación con otros tratamientos combinados. La administración "en combinación", tal como se utiliza en la presente, significa que dos (o más) tratamientos diferentes se administran al sujeto durante el transcurso de la enfermedad del sujeto que tiene el trastorno, por ejemplo, los dos o más tratamientos se administran luego de que el sujeto ha sido diagnosticado con el trastorno y antes de que se haya curado o eliminado el trastorno o que el tratamiento haya cesado por otras razones. En algunas modalidades, la administración de un tratamiento aún continua cuando la administración del segundo comienza, por lo que existe una superposición en términos de administración . Ocasionalmente se hace referencia a esta situación en la presente como "simultánea" o "administración concurrente" . En otras modalidades, la administración de un tratamiento termina antes de que comienza la administración de otro tratamiento. En algunas modalidades de cualquiera de los casos, el tratamiento es más eficaz debido a la administración combinada. Por ejemplo, el segundo tratamiento es más eficaz, por ejemplo, se observa un efecto equivalente con menos del segundo tratamiento, o el segundo tratamiento reduce los síntomas en un grado mayor que se observaría si el segundo tratamiento se administrara en ausencia del primer tratamiento, o se observa la situación análoga con el primer tratamiento. En algunas modalidades, la administración es tal que la reducción de un síntoma, u otro parámetro relacionado con el trastorno, es mayor que el que se observaría con un tratamiento administrado en ausencia del otro. El efecto de los dos tratamientos puede ser parcialmente aditivo, completamente aditivo, o más que aditivo. La administración puede ser tal que un efecto del primer tratamiento administrado es todavía detectable cuando se administra el segundo.
El conjugado de CDP y taxano y el al menos un agente terapéutico adicional pueden administrarse simultáneamente , en la misma o en composiciones separadas, o secuencialmente. Para una administración secuencial, se puede administrar primero el conjugado de CDP y taxano, y se puede administrar el agente adicional en segundo lugar, o el orden de administración se puede inverti r.
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con otras modalidades de tratamiento terapéutico, que incluye ci rugía, radiación , criocirugía, y/o termoterapia. Tales tratamientos combinados pueden utilizar ventajosamente dosis más bajas del agente y/o otro agente quimioterapéutico administrado, evitando así posibles toxicidades o complicaciones asociadas con las diversas monoterapias. La frase "radiación" incluye, a título enunciativo pero no taxativo, tratamiento de rayo externo que abarca terapia de radiación tridimensional conformal en donde el campo de radiación está diseñado para conformar el volumen de tejido tratado; terapia de radiación intersticial en donde se implantan las semillas de compuestos radiactivos utilizando orientación ultrasónica; y una combinación de terapia de rayo externo y terapia de radiación intersticial .
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra con al menos un agente terapéutico adicional , tal como un agente quimioterapéutico. En ciertas modalidades, el CDP y taxano se administran en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales, por ejemplo, con uno o más de los agentes quimioterapéuticos que se describen en la presente. Clases ilustrativas de agentes quimioterapéuticos incluyen , por ejemplo, las siguientes:
Agentes alquilantes (que i ncluyen, a título enunciativo no taxativo, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos) : mostaza de uracilo (Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Demetilodopan®, Desmetilodopan®, Haemanthamine®, Nordopan®, U racil nitrogen mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®) , chlormethine (M ustargen®) , ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, Revimmune™) , ifosfamida (Mitoxana®), melfalán (Alkeran®) , clorambucilo (Leukeran®), pipobromán (Amedel®, Vercyte®) , trietilenmelamina (Hemel®, Hexalen®, Hexastat®) , trietilentiofosforamina, temozolomida (Temodar®) , tiotepa (Thioplex®) , busulfán (Busilvex®, Myleran®), carmustina (BiCNU®) , lomustina (CeeN U®) , estreptozocina (Zanosar®) , y dacarbazina (DTI C-Dome®) .
Anticuerpos anti-EG FR (por ejemplo, cetuximab (Erbitux®), panitumumab (Vectibix®) , y gefitinib (I ressa®)) .
Anticuerpos anti-Her-2 (por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®) y otros anticuerpos de Genentech) .
Antimetabolitos (que incluyen, a título enunciativo no taxativo,, antagonistas de ácido f ól ico (también referidos en la presente como antifolatos), análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina deaminasa): metotrexato (Rheumatrex®, Trexall®), 5-fluorouracilo (Adrucil®, Efudex®, Fluoroplex®), floxuridina (FUDF®), citarabina (Cytosar-U®, Tarabine PFS), 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®)), 6-tioguanina (Thioguanine Tabloid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), pentostatina (Nipent®), pemetrexed (Alimta®), raltitrexed (Tomudex®), cladribina (Leustatin®), clofarabina (Clofarex®, Clolar®), mercaptopurina (Puri-Nethol®), capecitabina (Xeloda®), nelarabina (Arranon®), azacitidina (Vidaza®) y gemcitabina (Gemzar®). Los antimetabolitos preferidos incluyen, por ejemplo, 5-fluorouracilo (Adrucil®, Efudex®, Fluoroplex®), floxuridina (FUDF®), capecitabina (Xeloda®), pemetrexed (Alimta®), raltitrexed (Tomudex®) y gemcitabina (Gemzar®).
Alcaloides de la vinca: vinblastina (Velban®, Velsar®), vincristina (Vincasar®, Oncovin®), vindesina (Eldisine®), vinorelbina (Navelbine®).
Agentes basados en platino: carboplatino (Paraplat®,
Paraplatin®), cisplatino (Platinol®), oxaliplatino (Eloxatin®).
Antraciclinas: daunorubicina (Cerubidine®, Rubidomycin®), doxorubicina (Adriamycin®), epirubicina (Ellence®), idarubicina (Idamycin®), mitoxantrona (Novantrone®), valrubicina (Valstar®).
Las antraclicinas preferidas incluyen daunorubicina (Cerubidine®, Rubidomycin®) y doxorubicina (Adriamycin®).
Inhibidores de la topoisomerasa: topotecán (Hycamtin®), irinotecán (Camptosar®), etopósido (Toposar®, VePesid®), tenipósido (Vumon®), lamellarina D, SN-38, camptotecina (por ejemplo, CRLX101).
Taxanos: paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), larotaxel, cabazitaxel.
Antibióticos: actinomicina (Cosmegen®), bleomicina (Blenoxane®), hidroxiurea (Droxia®, Hydrea®), mitomicina (Mitozytrex®, Mutamycin®).
Inmunomoduladores: lenalidomida (Revlimid®), talidomida (Thalomid®).
Anticuerpos de células inmunitarias: alemtuzamab (Campath®), gemtuzumab (Myelotarg®), rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®).
Inhibidores del proteosoma: bortezomib (Velcade®).
Interferones (por ejemplo, IFN-alfa (Alterón®, Roferon-A®, lntron®-A) o IFN-gama (Actimmune®))
Interleucinas: IL-1, IL-2 (Proleukin®), IL-24, IL-6 (Sigosix®), IL- 12.
Inhibidores de HSP90 (por ejemplo, geldanamicina o cualquiera de sus derivados). En ciertas modalidades, el inhibidor de HSP90 es seleccionado de geldanamicina, 17-alquilamino-17-
desmetoxigeldanamicina ("1 7-AAG") o 17-(2-dimetilaminoetil)amino-1 7-desmetoxigeldanamicina ("1 7-DMAG") .
Anti-andrógenos que incluyenm a título enunciativo pero no taxativo, nilutamida (Nilandron®) y bicalutamida (Caxodex®).
antiestrógenos que incluyen , a título enunciativo pero no taxativo, tamoxifeno (Nolvadex®) , toremifeno (Fareston®), letrozol (Femara®) , testolactona (Teslac®), anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®) , exemestano (Aromasin®), flutamida (Eulexin®) , fulvestranto (Faslodex®), raloxifeno (Evista®, Keoxifene®) e hidrocloru ro de raloxifeno.
Agentes anti-hipercalcemia que incluyen , a título enunciativo pero no taxativo, hidrato de nitrato de galio (I I I) (Ganite®) y pamidronato de disodio (Aredia®).
Inductores de apoptosis que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, etanol , 2-[[3-(2 ,3-diclorofenoxi)propil]amino]-(9CI) , ácido gambógico, embelina y trióxido de arsénico (Trisenox®) .
Inhibidores de Aurora quinasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, binucleína 2.
Inhibidores de ti rosina quinasa de Bruton que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, ácido terreico.
Inhibidores de calcineurina que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato y tirfostina 8.
Inhibidores de CaM quinasa I I que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, ácido 5-isoquinolinsulfónico, éster de 4-[{2S)-2-[(5- isoquinolinilsulfonil)metilam¡no]-3-oxo-3-{4-fenil- 1 -piperazinil)prop¡l]fen¡lo y bencenosulfonamida.
Inhibidores de tirosina fosfatasa CD45 que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, ácido fosfónico.
Inhibidores de fosfatasa CDC25 que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, 1 ,4-naftalen diona, 2 ,3-bis[(2-hidroxietil)tio]-(9CI) .
Inhibidores de quinasa CHK que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, debromohimenialdisina.
Inhibidores de ciclooxigenasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, 1 H-indol-3-acetamida, 1 -(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-N-(2-fenileti l)-(9CI) , ácido 5-alquil sustituido 2-arilaminofenilacético y sus derivados (por ejemplo, celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) , etoricoxib (Arcoxia®) , lumiracoxib (Prexige®) , valdecoxib (Bextra®) o ácido 5-alquil-2-arilaminofeniloacético) .
Inhibidores de cRAF quinasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenciloiden)-5-yodo-1 ,3-dihidroindol-2-ona y benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI) .
Inhibidores de quinasas dependiente de ciclina que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, olomoucina y sus derivados, purvalanol B, roascovitina (Seliciclib®), indi rubina, kenpaulona, purvalanol A e indirubina-3'-monooxima.
Inhibidores de cisteína proteasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, 4-morfolincarboxamida, N-[( 1 S)-3-fluoro-2 -oxo- 1 -(2-feniletil)propi]amino]-2-oxo-1 -(fenilmetil)etil]-(9CI) .
Intercaladores de ADN que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, plicamicina (Mith racin®) y daptomicina (Cubicin®).
Interruptores de cadena de ADN que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, bleomicina (Blenoxane®) .
Inhibidores de ligasa E3 que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfanilamida.
Inhibidores de la vía del EG F que incluyen, a título enunciativo pero no taxativo, tirfostina 46, E KB-569, erlotinib (Tarceva®), gefitinib (I ressa®), lapatinib (Tykerb®) y aquellos compuestos que están genérica y específicamente divulgados en WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722 , EP 0 566 226, EP 0 787 722, E P 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/1 0767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y WO 96/33980.
Inhibidores de farnesiltransferasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, ácido A-hidroxifarnesilfosfónico, ácido butanoico, 2-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2 R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilopentil]oxi]-1 -oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilosulfonil)- 1 -metiletilester(2S)-(9CI), y manumicina A.
Inhibidores de quinasa Flk- 1 que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis( 1 -metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E)-(9CI) .
Inhibidores de glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK3) que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, indirubina-3'-monooxima.
Inhibidores de histona deacetilasa (H DAC) que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) , piridin-3-ilmetiléster de ácido[4-(2-amino-fenilcarbamoil)-bencilj-carbámico y sus derivados, ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipéptido, depudecina, trapoxina y compuestos divulgados en WO 02/22577.
Inhibidores de quinasa l-kappa B-alfa (I KK) que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, 2-propenenitrilo, 3-[(4-metilofenil)sulfonil]-(2E)-(9CI).
Imidazotetrazinonas que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, temozolomida (Methazolastone®, Temodar®) y sus derivados (por ejemplo, tal como se divulga genérica y específicamente en US 5,260,291 ) y Mitozolomida.
Inhibidores de insulina tirosina quinasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfónico.
Inhibidores de quinasa c-Jun-N-terminal (J NK) que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, pirazolantrona y epigalocatequina galato.
Inhibidores de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, bencenosulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propeni l]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-(9CI).
Inhibidores de M DM2 que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, trans-4-yodo, 4'-boranil-chalcona.
Inhibidores de MEK que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, butandinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]-(9CI) .
Inhibidores de MM P que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, actinonina, epigalocatequina galato, inhibidores de colágeno peptidomimético y no peptidomimético, derivados de tetraciclina marimastat (Marimastat®) , prinomastat, inciclinida (Metastat®) , extracto de cartílago de tiburón AE-941 (Neovastat®), Tanomastat, TAA21 1 , MM I270B o AAJ996.
Inhibidores de mTor que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, rapamicina (Rapamune®) , y análogos y derivados de la misma, AP23573 (también conocido como ridaforolimus , deforolimus, o MK-8669) , CCI-779 (también conocido como temsirolimus) (Torisel®) y SDZ-RAD.
Inhibidores de ti rosina quinasa NG FR que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, tirfostina AG 879.
Inhibidores de MAP quinasa p38 que incluyen a título enunciativo pero no taxativo , fenol , 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-(9CI) , y benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxilbenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI) .
Inhibidores de ti rosina quinasa p56 que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, damnacantal y tirfostina 46.
Inhibidores de la vía del PDG F que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, tirfostina AG 1 296, tirfostina 9 , 1 ,3- butadieno-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo, 2-amino-4-(1 H-indol-5-il)-(9CI), imatinib (Gleevec®) y gefitinib (Iressa®) y aquellos compuestos genérica y específicamente divulgados en la Patente Europea N° 0 564409 y la Publicación PCT N° WO 99/03854.
Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, wortmanina, y dihidrato de quercetina.
Inhibidores de fosfatasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, ácido cantarídico, cantaridina, y L-leucinamida.
Inhibidores de proteína fosfatasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, ácido cantarídico, cantaaridina, L-P-bromotetramisol oxalato, 2(5H)-furanona, 4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-(1 -oxohexadecil)-(5R)-(9CI) y ácido bencilfosfónico.
Inhibidores de PKC que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, 1 -H-pirolo-2,5-dion,3-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-M)-(9CI), Bisindolilmaleimida IX, Esfinogosina, estaurosporina, y Hipericina.
Inhibidores de quinasa PKC delta que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, rotlerina.
Inhibidores de síntesis de poliaminas que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, DMFO.
Inhibidores del proteasoma que incluyen, a título enunciativo pero no taxativo, aclacinomicina A, gliotoxina y bortezomib (Velcade®).
Inhibidores de PTP1B que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, L-leucinamida.
Inhibidores de proteína tirosina quinasa que incluyen, a título enunciativo pero no taxativo, tirfostina Ag 216, tirfostina Ag 1288, tirfostina Ag 1295, geldanamicina, genisteína y 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina derivados de la fórmula I tal como se describe genérica y específicamente la Publicación PCT N° WO 03/013541 y la Publicación de EE.UU N° 2008/0139587:
(l)
La Publicación N° 2008/0139587 divulga los diversos sustituyentes, por ejemplo, R,, R2, etc.
Inhibidores de tirosina quinasa de la familia SRC que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, PP1 y PP2.
Inhibidores de tirosina quinasa Syk que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, piceatannol.
Inhibidores de tirosina quinasa de Janus (JAK-2 y/o JAK-3) que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, tirfostina AG 490 y 2-naftil vinil cetona.
Retinoides que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, isotretinoina (Accutane®, Amnesteem®, Cistane®, Claravis®, Sotret®) y tretinoina (Aberel®, Aknoten®, Avita®, Renova®, Retin-A®, Retin-A MICRO®, Vesanoid®).
Inhibidores de la elongación de ARN polimerasa II que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.
Inhibidores de serina/treonina quinasa que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, 2-aminopurina.
Inhibidores de la biosíntesis de esteróles que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, epoxidasa escualena y CYP2D6.
Inhibidores de la vía del VEGF, que incluyen a título enunciativo pero no taxativo, anticuerpos anti-VEGF, por ejemplo, bevacizumab, y pequeñas moléculas, por ejemplo, sunitinib (Sutent®), sorafinib (Nexavar®), ZD6474 (también conocido como vandetanib) (Zactima™), SU6668, CP-547632 y AZD2171 (también conocido como cediranib) (Recentín™).
En la literatura científica y de patentes también se describen ejemplos de agentes quimioterapéuticos, ver, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell.8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271:29807-29812.
En alguna modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en lugar de otro agente que afecta a los microtúbulos, por ejemplo, en lugar de un agente que afecta a los microtúbulos como un tratamiento de primera línea o un tratamiento de segunda línea. Por ejemplo, el conjugado de CDP y taxano se puede utilizar en lugar de los siguientes agentes que afectan a los microtúbulos:
alocolquicina (NSC 406042), halicondrina B (NSC 609395) , colquicina (NSC 757) , derivados de colquicina (por ejemplo, NSC 3341 0), dolastatina 1 0 (NSC 376128) , maitansina (NSC 1 53858) , rizoxina (NSC 332598) , paclitaxel (Taxol®, NSC 125973) , derivados de taxol (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608832) , tiocolquici na (NSC 361 792) , tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842) , sulfato de vincristina (NSC 67574) .
En algunos casos, se puede administrar una hormona y/o un esteroide en combinación con un conjugado de CDP y taxano. Ejemplos de hormonas y esferoides incluyen : 1 7a-etinilestradiol (Estinyl®, Ethinoral®, Feminone®, Orestralyn®), dietilestilbestrol (Acnestrol®, Cyren A®, Deladumone®, Diastyl®, Domestrol®, Estrobene®, Estrobene®, Estrosyn®, Fonatol®, Makarol®, Milestrol®, Milestrol®, Neo-Oestronol I®, Oestrogenine®, Oestromenin®, Oestromon®, Palestrol®, Stilbestrol®, Stilbetin®, Stilboestroform®, Stilboestrol®, Synestrin®, Synthoestrin®, Vagestrol®) , testosterona (Delatestryl®, Testoderm®, Testolin®, Testostroval®, Testostroval-PA®, Testro AQ®), prednisona (Delta-Dome®, Deltasone®, Liquid Pred®, Lisacort®, Meticorten®, Orasone®, Prednicen-M®, Sk-Prednisone®, Sterapred®), Fluoximesterona (Android-F®, Halodrin®, Halotestin®, Ora-Testryl®, Ultandren®) , propionato de dromostanolona (Drolban®, Emdisterone®, Masterid®, Masteril®, Masteron®, Masterone®, Metholone®, Permastril®) , testolactona (Teslac®) , megestrolacetato (Magestin®, Maygace®, Megace®, Megeron®, Megestat®, Megestil®,
Megestin®, Nia®, Niagestin®, Ovaban®, Ovarid®, Volidan®) , metilprednisolona (Depo-Medrol®, Medlone 21 ®, Medrol®, Meprolone®, etrocort®, Metypred®, Solu-Medrol®, Summicort®) , metiltestosterona (Android®, Testred®, Virilon®) , prednisolona (Cortalone®, Delta-Cortef®, Hydeltra®, Hydeltrasol®, Meti-derm®, Prelone®) , triamcinolona (Aristocort®), clorotrianisena (Anisene®, Chlorotrisin®, Clorestrolo®, Clorotrisin®, Hormonisene®, Khlortrianizen®, Merbentul®, Metace®, Rianil®, Tace®, Tace-Fn®, Trianisestrol®), hidroxiprogesterona (Delalutin®, Gestiva™) , aminoglutetimida (Cytadren®, Elipten®, Orimeten®) , estramusti na (Emcyt®) , acetato de medroxiprogesterona (Provera®, Depo-Provera®) , leuprolida (Lupron®, Viadur®) , flutamida ( Eulexin®), toremifeno (Fareston®), y goserelina (Zoladex®) .
En ciertas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimicrobiano (por ejemplo, leptomicina B) .
En otra modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente o un procedimiento para mitigar los posibles efectos secundarios de las composiciones del agente tales como diarrea, nauseas y vómitos.
La diarrea se puede tratar con agentes antidiarreicos que incluyen , a título enunciativo pero no taxativo, opioides (por ejemplo, codeína (Codicept®, Coducept®) , oxicodeína, percocet, paregórico, tintura de opio, difenoxilato (Lomotil®), diflenoxina), y loperamida (I modium A-D®) , subsalicilato de bismuto, lanreotida, vapreotida (Sanvar®, Sanvar I R®), antagonistas de motilina, inhibidores de COX2 (por ejemplo, celecoxib (Celebrex®), glutamina (NutreStore®) , talidomida (Synovir®, Thalomid®) , medicamentos tradicionales antidiarreicos (por ejemplo, caol ín, pectina, berberina y agentes muscarínicos), octreotida e inhibidores de DPP-IV.
Los inhibidores de DPP-IV empleados en la presente invención se divulgan genérica y específicamente en la Publicación PCT N° WO 98/1 9998, DE 1 96 1 6 486 A1 , WO 00/34241 y WO 95/1 5309.
Las náuseas y los vómitos se pueden tratar con agentes antieméticos tales como dexametasona (Aeroseb-Dex®, Alba-Dex®, Decaderm®, Decadrol®, Decadron®, Decasone®, Decaspray®, Deenar®, Deronil®, Dex-4®, Dexace®, Dexameth®, Dezone®, Gammacorten®, Hexadrol®, Maxidex®, Sk-Dexamethasone®) , metoclopramida ( Reglan®) , difenilhidramina (Benadryl®, SK-Diphenhydramine®) , lorazepam (Ativan®), ondansetron (Zofran®) , proclorperazina (Bayer A 173®, Buccastem®, Capazine®, Combid®, Compazine®, Compro®, Emelent®, Emetiral®, Eskatrol®, Kronocin®, Meterazin®, Meterazin Maléate®, Meterazine®, Nipodal®, Novamin®, Pasotomin®, Phenotil®, Stemetil®, Stemzine®, Tementil®, Temetid®, Vertigon®) , tietilperazina (Norzine®, Torecan®) , y dronabinol (Marinol®) .
En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con agente inmunosupresor. Los agentes inmunosupresores adecuados para la combinación incluyen, a título enunciativo pero no taxativo, natalizumab (Tysabri®) , azatioprina (Imuran®), mitoxantrona (Novantrone®), micofenolato mofetil (Cellcept®), cicloesporinas (por ejemplo, Cicloesporina A (Neoral®, Sandimmun®, Sandimmune®, SangCya®), inhibidores de cacineurina (por ejemplo, Tacrolimus (Prograf®, Protopic®), sirolimus (Rapamune®), everolimus (Afinitor®), ciclofosfamida (Clafen®, Cytoxan®, Neosar®), o metotrexato (Abitrexate®, Folex®, Methotrexate®, Mexate®)), fingolimod, micofenolato mofetil (CellCept®), ácido micofenólico (Myfortic®), anticuerpo anti-CD3, anticuerpo anti-CD25 (por ejemplo, Basiliximab (Simulect®) o daclizumab (Zenapax®)), y anticuerpo anti-TNFa (por ejemplo, Infliximab (Remicade®) o adalimumab (Humira®)).
En algunas modalidades, un conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cetoconazol (Nizoral®, Xolegel®), itraconazol (Sporanox®), claritromicina (Biaxin®), atazanavir (Reyataz®), nefazodona (Serzone®, Nefadar®), saquinavir (Invirase®), telitromicina (Ketek®), ritonavir (Norvir®), amprenavir (también conocido como Agenerasa, una versión prodroga es fosamprenavir (Lexiva®, Telzir®), indinavir (Crixivan®), nelfinavir (Viracept®), delavirdina (Rescriptor®) o voriconazol (Vfend®)).
Cuando se emplean los métodos o las composiciones, también se pueden administrar, según se desee, otros agentes utilizados en la modulación del crecimiento de tumor o metástasis en un entorno clínico, tales como antieméticos.
Al formular las composiciones farmacéuticas caracterizadas en la invención , el cl ínico puede utilizar dosificaciones preferidas según requiera la condición del sujeto a tratar. Por ejemplo, en una modalidad , un conjugado de CDP y taxano se pueden administrar con una pauta de dosificación descrita en la presente, por ejemplo, una vez cada una, dos, tres, cuatro, cinco o seis semanas.
Asimismo, en general , un conjugado de CDP y taxano y los agentes quimioterapéuticos adicionales no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica, y es posible que, debido a sus diferentes características físicas y químicas, tengan que administrarse por vías diferentes. Por ejemplo, el conjugado de CD P y taxano puede administrarse por vía intravenosa mientras que el/los agente/s quimioterapéutico/s por vía oral . La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración , cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, es bien conocida por el cl ínico experto. La administración inicial puede realizarse de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la técnica y, luego, en base a los efectos observados, el cl ínico experto puede modificar la dosis, los modos de administración y los plazos de administración .
En una modalidad, un conjugado de CDP y taxano se administra una vez cada tres semanas y un agente terapéutico adicional (o agentes terapéuticos adicionales) puede administrarse cada tres semanas mientras el tratamiento lo requiera. Ejemplos de otros agentes quimioterapéuticos que se administran una vez cada
tres semanas incluyen : un antimetabolito (por ejemplo, floxuridina (FUDF®), pemetrexed (ALI MTA®), 5FU (Adrucil®, Efudex®, Fluoroplex®)) ; una antraciclina (por ejemplo, daunorubicina (Cerubidine®, Rubidomycin®), epirubicina (Ellence®) , idarubicina (Idamycin®), mitoxantrona (Novantrone®) , val rubicina (Valstar®)); un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina (Velban®, Velsar®) , vincristina (Vincasar®, Oncovin®) , vindesina (Eldisine®) y vinorelbina (Navelbine®)) ; un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo, topotecán (Hycamtin®) , irinotecán (Camptosar®), etopósido (Toposar®, VePesid®), tenipósido (Vumon®) , lamellarina D, SN-38, camptotecina (por ejemplo, CRLX 1 01 )) ; y un agente basado en platino (por ejemplo, cisplatino (Platinol®) , carboplatino (Paraplat®, Paraplatin®), oxaliplatino (Eloxatin®)) .
En otra modalidad , el conj ugado de CDP y taxano se administra una vez cada dos semanas en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos que se administran oralmente. Por ejemplo, el conjugado de CDP y taxano puede administrarse una vez cada dos semanas en combinación con uno o más de los siguientes agentes quimioterapéuticos: capecitabina (Xeloda®) , estramustina (Emcyt®) , erlotinib (Tarceva®) , rapamicina (Rapamune®) , SDZ-RAD, CP-547632 ; AZD21 71 , sunitinib (Sutent®) , sorafenib (Nexavar®) y everolimus (Afinitor®) .
La dosificación real del conjugado de CDP y taxano y/o cualquier agente quimioterapéutico adicional empleado puede variar según las necesidades del sujeto y la severidad de la condición que se trata. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro del conocimiento de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, se incrementa la dosificación en pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo según las circunstancias.
En algunas modalidades, cuando un conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales, el agente quimioterapéutico adicional (o agentes) se administra en una dosis estándar. Por ejemplo, una dosificación estándar para cisplatino es 75-1 20 mg/m2 administrado cada tres semanas ; una dosificación estándar para carboplati no se encuentra en el rango de 200-600 mg/m2 o una AUC de 0,5-8 mg/ml x min; por ejemplo, a una AUC de 4-6 mg/ml x min ; una dosificación estándar para irinotecán está dentro de 1 00-1 25 mg/m2, una vez por semana; una dosificación estándar para gemcitabina se encuentra en el rango de 80- 1 500 mg/m2 administrada semanalmente ; una dosis estándar para U FT se encuentra en el rango de 300-400 mg/m2 por día cuando se combina con administración de leucovorina; una dosificación estándar para leucovorina es 1 0-600 mg/m2 administrada semanalmente .
La divulgación también comprende un método para el tratamiento sinérgico del cáncer en donde un conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente o agentes quimioterapéuticos adicionales.
La selección particular del conjugado y el/los agente/s citotóxico/s antiproliferativo/s o la radiación dependerá del diagnóstico de los médicos a cargo y su juicio acerca de la condición del sujeto y el protocolo de tratamiento correspondiente.
Si el conjugado de CDP y taxano y el/los agente/s quimioterapéutico/s y/o la radiación no se administran simultáneamente o de manera esencialmente simultánea, entonces se puede variar el orden inicial de la administración del conjugado de CDP y taxano, y el/los agente/s quimioterapéutico/s y/o la radiación. Así, por ejemplo, se puede administrar primero el conjugado de CD P y taxano seguido por la administración del/los agente/s quimioterapéutico/s y/o la radiación; o se puede administrar primero el/los agente/s qui mioterapéutico/s y/o la radiación seguido de la administración del conjugado de CDP y taxano. Esta administración alternativa puede repetirse durante un único protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración, y la cantidad de repeticiones de la administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, son bien conocidas por el médico experto después de la evaluación de la enfermedad a tratar y la condición del sujeto.
Así, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico a cargo puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (conjugado de CDP y taxano, agente/s antineoplásico/s, o radiación) del tratamiento de acuerdo a las necesidades del sujeto en particular, a medida que avanza el tratamiento.
El médico a cargo, para juzgar si el tratamiento es eficaz en la dosis administrada, tendrá en cuenta el bienestar general del sujeto, así como signos más definitivos, tal como alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad , inhibición del crecimiento tumoral, disminución real del tumor, o inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor se puede medir mediante métodos convencionales tales como estudios radiológicos, por ejemplo, TAC o I RM , y las mediciones sucesivas se pueden utilizar para juzgar si el crecimiento del tumor se ha retrasado o incluso revertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad , tal como el dolor, y la mejora de la condición general también se pueden utilizar para ayudar a juzgar la efectividad del tratamiento.
Indicaciones
Los conjugados de CDP y taxano divulgados son útiles para la evaluación o el tratamiento de trastornos proliferativos, por ejemplo, el tratamiento de un tumor y la metástasis del mismo en donde el tumor o la metástasis del mismo es un tipo de cáncer descrito en la presente. Los métodos descritos en la presente se pueden utilizar para tratar un tumor sólido, un tumor de tejido blando o un tumor líquido. Ejemplos de tumores sólidos incluyen tumores malignos (por ejemplo, sarcomas y carcinomas (por ejemplo, adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas)) de los distintos sistemas de órganos, tales como de cerebro, pulmón, mama, linfático, digestivo (por ejemplo, colon), y tractos genitourinarios (por ejemplo, tumores renales, u roteliales o testiculares) , faringe, próstata y ovario. Los adenocarcinomas de ejemplo incluyen cáncer colorrectal , carcinoma de células renales, cáncer de hígado, carcinoma pulmonar no microcítico y cáncer del intestino delgado. Los métodos divulgados son también útiles para la evaluación del tratamiento de tumores de tejidos blandos, tales como de los tendones, músculos o grasa, y tumores líquidos.
Los métodos descritos en la presente se pueden utilizar con cualquier cáncer, por ejemplo, aquellos descritos por el National Cáncer Institute. El cáncer puede ser un carcinoma, un sarcoma, un mieloma , una leucemia, un linfoma o uno de tipo mixto. Los cánceres de ejemplo descritos por el National Cáncer Institute incluyen :
Cánceres del aparato digestivo/gastrointesti nal , tales como cáncer anal , cáncer del conducto biliar, cáncer de la vía biliar extrahepática, cáncer de apéndice; tumor carcinoide, cáncer gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer colorrectal infantil ; cáncer de esófago, cáncer de esófago infantil ; cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago) ; cáncer gástrico (estómago) i nfantil ; cáncer hepatocelular (hígado) , en adultos (primario); cáncer hepatocelular (h ígado) infantil (primario); extrahepático; cáncer de páncreas ; cáncer de páncreas infantil ; sarcoma; rabdomiosarcoma; cáncer de páncreas, células de los islotes; cáncer de recto; y cáncer de intestino delgado;
Cánceres del sistema endocrino como carcinoma de células de los islotes (páncreas endocrino) ; carcinoma adrenocortical ; carcinoma adrenocortical infantil; tumor carcinoide gastrointestinal ; cáncer de la paratiroides; feocromocitoma; tumor pituitario; cáncer de tiroides; cáncer de tiroides infantil; síndrome de neoplasia endocrina múltiple infantil ; y tumor carcinoide infantil ;
Cánceres de ojos tales como melanoma intraocular, y retinoblastoma;
Tipos de cáncer músculoesquelético, como tumores de la familia Ewing; osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso; rabdomiosarcoma infantil ; sarcoma de tejido blando, en adultos; sarcoma de tejido blando infantil ; sarcoma de células claras de las vainas de los tendones; y sarcoma uterino;
Cáncer de mama, tal como cáncer de mama y embarazo; cáncer de mama infantil ; y cáncer de mama, masculino;
Cánceres neu rologicos como el glioma del tronco encefálico infantil ; tumor cerebral , en adultos ; glioma del tronco encefálico infantil , ; astrocitoma cerebeloso infantil ; astrocitoma cerebral/glioma maligno infantil ; ependimoma infantil ; meduloblastoma infantil; tumores neu roectodérmicos primitivos pineales y supratentoriales infantiles; glioma de la vía óptica e hipotalámico infantil , otros cánceres cerebrales Infantiles; carcinoma adrenocortical; linfoma del sistema nervioso central , primario; astrocitoma cerebeloso infantil; neuroblastoma; craneofaringioma; tumores de la médula espinal; tumores teratoideos/rabdoideos atípleos del sistema nervioso central ; tumores embrionarios del sistema nervioso central ; y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales infantiles; y tumores pituitarios;
Cánceres genitourinarios tales como cáncer de vejiga; cáncer de vejiga infantil ; cáncer de riñon; cáncer de ovario infantil ; cáncer epitelial de ovario; tumor del ovario de bajo potencial maligno; cáncer de pene; cáncer de próstata; cáncer de células renales infantil; cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter; cáncer testicular; cáncer de u retra; cáncer de vagina; cáncer de vulva; cáncer de cuello uterino, tumor de Wilms y otros tumores infantiles de riñon ; cáncer de endometrio, y tumor trofoblástico de la gestación;
Cánceres de células germinales, como tumor extracraneal de células germinales infantil ; tumor extragonadal de células germinales; tumor ovárico de células germinales; y cáncer testicular;
Cánceres de cabeza y cuello tal como cáncer del labio y la cavidad oral; cáncer oral infantil; cáncer de hipofaringe; cáncer de laringe; cáncer de laringe infantil ; cáncer escamoso metastásico del cuello con tumor primario oculto; cáncer de boca; cáncer de la cavidad nasal y el seno paranasal ; cáncer de la nasofaringe; cáncer de la nasofaringe infantil ; cáncer orofaríngeo; cáncer de parati roides; cáncer de faringe; cáncer de glándula salival ; cáncer de glándula salival infantil ; cáncer de garganta; y cáncer de tiroides;
Cánceres hematológicos/de células sanguíneas tal como leucemia (por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda, en adultos;
leucemia linfoblástica aguda infantil ; leucemia mieloide aguda, en adultos; leucemia mieloide aguda infantil ; leucemia linfocítica crónica; leucemia mielógena crónica y leucemia de células peludas) ; un linfoma (por ejemplo, linfoma relacionado con el SI DA; linfoma cutáneo de células T; linfoma de Hodgkin, en adultos; linfoma de Hodgkin infantil; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; linfoma no Hodgkin , adulto; linfoma no Hodgkin , infantil ; linfoma no Hodgkin durante el embarazo; micosis fungoide; síndrome de Sézary; linfoma cutáneo de células T; macroglobulinemia de Waldenstrom ; y linfoma primario del sistema nervioso central) ; y otros cánceres hematológicos (por ejemplo, trastornos mieloproliferativos crónicos; mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas; síndromes mielodisplásicos; y trastornos mielodisplásicos/ mieloproliferativos) ;
Cáncer de pulmón tal como cáncer pulmonar no microcítico y cáncer pulmonar microcítico;
Cánceres respiratorios tal como mesotelioma maligno, adulto; mesotelioma maligno infantil ; timoma maligno; timoma infantil ; carcinoma tímico; adenomas/carcinoides bronquiales; blastoma pleuropulmonar; cáncer pulmonar no microcítico; y cáncer pulmonar microcítico;
Cánceres de piel tal como sarcoma de Kaposi; carcinoma de células de erkel ; melanoma; cáncer de piel infantil ;
Otros tipos de cáncer infantil y cánceres de sitio primario desconocido;
Las metástasis de los cánceres mencionados anteriormente también pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con los métodos descritos en la presente.
Los conjugados de CDP y taxano descritos en la presente son particularmente adecuados para tratar cánceres acelerados o metastásicos de cáncer de vejiga, cáncer de páncreas , cáncer de próstata, cáncer renal , cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de ovario, melanoma, cáncer colorrectal y cáncer de mama.
En una modalidad, se proporciona un método para un tratamiento combinado de un cáncer, tal como mediante tratamiento con un conjugado de CDP y taxano y un segundo agente terapéutico. En la presente se describen varias combinaciones. La combinación puede reducir el desarrollo de tumores, reduce la carga tumoral , o produce la regresión del tumor en un mamífero huésped .
En algunas modal idades, el trastorno proliferativo es una enfermedad o un trastorno asociado con inflamación. Un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente puede administrarse antes del comienzo de la inflamación, durante ella, o después de su inicio. Cuando se usa con fines profilácticos , el conjugado de CD P y taxano se proporciona preferentemente con antelación a cualquier respuesta o síntoma inflamatorio. La administración del conjugado de CDP y taxano puede prevenir o atenuar las respuestas o los síntomas inflamatorios. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen , por ejemplo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil , artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus insulinodependiente o diabetes juvenil) , calambres menstruales, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal , síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn , colitis mucosa, colitis ulcerosa, gastritis, esofagitis, pancreatitis , peritonitis, enfermedad de Alzheimer, choque, espondilitis anquilosante, gastritis, conjuntivitis, pancreatitis (aguda o crónica) , síndrome de lesión múltiple de órganos (por ejemplo, secundario a sepsis o trauma) , infarto de miocardio, ateroesclerosis, accidente cerebrovascular, lesión de reperfusión (por ejemplo, debido a bypass cardiopulmonar o diálisis renal) , glomerulonefritis aguda, vasculitis, lesión térmica (es deci r, quemaduras solares), enterocolitis necrotizante , síndrome asociado a la transfusión de granulocitos y/o síndrome de Sjógren . Ejemplos de enfermedades inflamatorias de la piel incluyen, por ejemplo, eccema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, escleroderma, psoriasis, y dermatosis con componentes inflamatorios agudos.
El conjugado de CDP y taxano se puede administrar a un sujeto que suf re o que ha suf rido de angioplastia. En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano se administra a un sujeto que sufre o ha suf rido angioplastia con colocación de un stent. En algunas modalidades, el conjugado de CDP y taxano se puede utilizar como estructura del stent o como recubrimiento del stent.
El conjugado de CDP y taxano se puede utilizar durante la implantación del stent, por ejemplo, como administración intravenosa separada, como recubri miento para un stent o como la estructura de un stent.
Stent
Los conjugados de CDP y taxano descritos en la presente pueden utilizarse como un stent o ser parte de él . Tal como se lo emplea en la presente, el término "stent" se refiere a un "tubo" hecho por el hombre que se inserta en un pasaje o conducto natural del cuerpo para evitar o contrarrestar la constricción de flujo localizado. Los tipos de stents incluyen , por ejemplo, stent coronario, stent para tracto u rinario, stent para uretra/próstata, stent vascular (por ejemplo, stent vascular periférico, o injerto stent) , stent esofágico, stent duodenal, stent colónico, stent biliar, y stent pancreático. Los tipos de stents que se pueden utilizar en las arterias coronarias incluyen , por ejemplo, stent metálico no recubierto (BMS) y stent eluidor de droga (DES) . Se puede colocar un stent coronario dentro de la arteria coronaria du rante un procedimiento de angioplastia.
Stent Metálico No Recubierto (BMS)
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano puede utilizarse en combinación con un BMS. Tal como se lo utiliza en la presente, BMS se refiere a un stent sin revestimiento que está hecho de un metal o una combinación de metales. El BMS puede estar hecho de , por ejemplo, acero inoxidable (por ejemplo, stent BxVelocity™, stent Express2™, R stent™, y stent coronario Matrix®), aleación de cobalto-cromo (por ejemplo, stent coronario Driver®, stent M L Vision®, y stent Coronnium®) , o níquel titanio (stent Nitinol®) . Un conjugado de CD P y taxano descrito en la presente se puede utilizar como un recubrimiento de un BMS , por ejemplo, para revestir la superficie luminal y/o abluminal de un BMS.
Stent El uidor de Droga (DES)
En una modalidad, el conjugado de CDP y taxano puede ser un DES o puede ser parte de un DES. Tal como se lo utiliza en la presente, DES se refiere a un stent que se ubica dentro de un pasaje o conducto natural del cuerpo (por ejemplo, una arteria coronaria estrechada) que libera (por ejemplo, libera lentamente) uno o más agentes para tratar uno o más síntomas asociados con el fl ujo constreñido al pasaje o conducto y/o uno o más efectos causados por el stent o asociados con él . Por ejemplo, el DES puede liberar un agente (o más) que reduce o inhibe la migración y/o proliferación de células del músculo liso vascular (CM L) , que favorece o incrementa la epitelialización , que reduce o inhibe una reacción de hipersensibilidad , que reduce o inhibe la inflamación, que reduce o inhibe la trombosis, que reduce el riesgo de restenosis, y/o que reduce o inhibe otros efectos indeseables debidos al stent.
Un tipo de DES incluye una estructura del stent y un polímero, en el que se carga un agente . Así, en una modalidad, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente se puede utilizar en combinación con otras estructuras poliméricas (por ejemplo, otros pol ímeros biocompatibles o bioabsorbibles) . Por ejemplo, un
conjugado de CDP y taxano descrito en la presente puede estar recubierto en una estructu ra polimérica, por ejemplo, en la superficie luminal y/o abluminal de una estructura polimérica.
En otra modalidad, los conjugados de CDP y taxano descritos en la presente se pueden utilizar como estructu ra polimérica, con o sin un pol ímero y/o agente adicional.
En una modalidad, la tasa de eventos cardíacos adversos importantes (MACE) de un sujeto que tiene un stent hecho de un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente o una estructura recubierta con un conjugado de CD P y taxano descrito en la presente se redujo en al menos 1 0, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95% o más, en comparación con la tasa de MACE de un sujeto que tiene un stent hecho de un material diferente (por ejemplo, un metal o un pol ímero) o un stent no recubierto o recubierto con un pol ímero y/o agente diferente al conjugado de CDP y taxano . En otra modalidad , la necesidad de revascularización del vaso tratado (TVR) de un sujeto que tiene un stent hecho de un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente o una estructura recubierta con un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente se reduce en al menos 1 0, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95% o más, en comparación con la TVR de un sujeto que tiene un stent hecho de un material diferente (por ejemplo, un metal o un polímero) o un stent no recubierto o recubierto con un polímero y/o agente diferente al conjugado de CDP y taxano. En aún otra modalidad, la tasa de la revascularización de la lesión tratada (TLR) de un sujeto que tiene un stent hecho de un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente o una estructura recubierta con un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente se reduce en al menos 1 0, 20 , 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95% o más, en comparación con la TLR de un sujeto que tiene un stent hecho de un material diferente (por ejemplo, un metal o un polímero) o un stent no recubierto o recubierto con un pol ímero y/o agente diferente al conjugado de CDP y taxano.
Agentes
Los agentes que pueden ser cargados en un DES incluyen , por ejemplo, agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes anticancerígenos (por ejemplo, un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y cabazitaxel) y una antraciclina (por ejemplo, doxorubicina) ; agentes de células proendoteliales, agentes antirestenoicos; agentes antiinflamatorios; estatinas (por ejemplo, simovastatina) ; inmunosupresores (por ejemplo, ácido micofenólico); agonistas de receptores de somatostatina (por ejemplo, angiopeptina) ; y sulfóxido de dimetilo.
Ejemplos de agentes antiproliferativos incluyen , por ejemplo, un agente anticancerígeno, por ejemplo, un taxano (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel , larotaxel y cabazitaxel) y una antraciclina (por ejemplo, doxorubici na) ; y un agente inmunosupresor, por ejemplo, un análogo de rapamicina (por ejemplo, everolimus , zotarolimus, biolimus) , pimecrolimus, o tacrolimus.
Uno o más agentes proendoteliales se pueden cargar en los stents , por ejemplo, para fomentar, acelerar o incrementar la
curación endotelial . Los agentes proendoteliales de ejemplo incluyen , por ejemplo, agentes que disminuyen la adherencia de plaquetas y/o la unión de fibrinógeno (por ejemplo, óxido-nitruro de titanio o nitruro de titanio) , agentes que captan las células progenitores endoteliales (EPC) (por ejemplo, anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo anti-CD34) o péptidos (por ejemplo, péptido cíclico Arg-Gly-Asp que se une a integrina)), o estradiol .
Uno o más agentes antirestenoicos también se pueden cargar sobre o dentro de los stents , por ejemplo, agentes antiinflamatorios (por ejemplo, dexametasona) , agentes inmunosupresores (por ejemplo, ácido micofenólico) , agentes antisentido (por ejemplo, un antisentido c-myc avanzado con columna vertebral morfolino de seis anillos (AVI-4126)) , inhibidores de proliferación y/o expresión del factor tisular de células de músculo liso vasculares (por ejemplo, inhibidores de (HMG-CoA)3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) , simvastati na, o angiopeptina o sulfóxido de dimetilo (DMSO)), o agentes anti-hiperlipidémicos (por ejemplo, probucol).
En una modalidad, el agente (o agentes) se carga en el lado luminal del stent. En otra modalidad, el agente (o agentes) se carga en el lado abluminal del stent. En aún otra modalidad, el agente (o agentes) se carga en los lados luminal y abluminal del stent. En otra modalidad , un agente (o agentes) se carga en el lado luminal del stent y un agente (o combinación de agentes) se carga en el lado abluminal del stent. Así, los agentes diferentes (por ejemplo, un agente antiproliferación y un agente proendotelial) se pueden cargar en lados diferentes (luminal o abluminal) del stent, por ejemplo, para permitir la el ución de agentes de forma diferenciada, o se pueden cargar agentes diferentes en el mismo lado (lado luminal o abluminal) del stent, por ejemplo, para permiti r la elución del agente de forma dual localizada.
En una modalidad, el agente está presente a una concentración de al menos aproximadamente 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 20, 50 ó 1 00 pg/mm. En una modalidad, más de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99% del agente se libera durante un período de un mes. En una modalidad, la liberación del agente (por ejemplo, un agente proendotelial) se retrasa durante al menos aproximadamente 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, o 1 0 días. En una modalidad , la liberación del agente se mantiene durante al menos 7, 1 4, 21 , 28, 35, o 42 d ías.
Stents Poli méricos
Los stents descritos en la presente pueden estar hechos de pol ímeros biocompatibles y/o bioabsorbibles. Un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente puede ser un stent, la estructura de un stent o el conjugado de CDP y taxano puede recubri r la estructura hecha de un material polimérico.
Un ejemplo de un stent biocompatible es el stent Endeavor Rsolute®. Este sistema se compone de tres elementos: un pol ímero hidrófobo ('C 1 0') para retener la droga y controlar la liberación de la droga, otro polímero ('C 1 9') para proporcionar una mejor biocompatibilidad , y finalmente (en el lado más exterior del stent) un pol ímero hidrófilo de polivinilpirrolidinona (PVP) que aumenta la profusión inicial de la droga y además mejora la biocompatibilidad. Así, en una modalidad, el conjugado de CDP y taxano puede estar recubierto en un stent Endeavor Rsolute®. Es otras modalidades, un conjugado de CDP y taxano tal como se describe en la presente puede sustitui r uno o más de los elementos del stent Endeavor Rsolute®.
Los polímeros bioabsorbibles (por ejemplo, pol ímero bioabsorbible inerte) también pueden utilizarse en un DES , por ejemplo, para reducir el potencial protrombogénico y/o permitir las técnicas de imagen no invasivas. En algunas modalidades, el pol ímero bioabsorbible tiene un tiempo de degradación de al menos aproximadamente 1 4, 21 , 28 , 35 , 42, 49, 56, 63, 70 días.
Los stents bioasorbibles de ejemplo i ncluyen , por ejemplo, un stent polimérico (por ejemplo, un stent de poli-L-lactida, un stent de carbonato de tirosina poli (éster etílico de desaminoti rosil-tirosina) , y un stent de ácido salicílico poli(éster anh ídrido)) . Por ejemplo, el stent I gaki Tamai se construye a partir de un pol ímero de ácido poli -L-láctico y contiene ya sea el antagonista de tirosina quinasa ST638 o paclitaxel . El stent REVA® es un stent de carbonato de tirosina poli(éster etílico de desaminotirosil-tirosina) . Es radio-opaco y tiene mecanismo de deslizamiento y bloqueo diseñado para permitir reducciones sustanciales en el espesor de la estructura del stent. El stent I DEAL™ es un stent de ácido salicílico poli(éster anhídrido). El stent Infinnium® está compuesto de dos pol ímeros biodegradables
con diferente cinética de liberación de paclitaxel . Otros stents bioasorbibles de ejemplo incluyen , por ejemplo, BVS®, Sahajanand®, I nfinnium®, BioMATRIX®, Champion®, e I nfinnium®. En una modalidad, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente puede estar recubierto sobre cualquiera de estos stents bioabsorbibles. En otras modalidades, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente puede reemplazar uno o más elementos de uno de estos stents bioabsorbibles.
Stents Metálicos Bioabsorbibles
Los conjugados de CDP y taxano descritos en la presente pueden utilizarse para recubri r un stent metálico bioabsorbible . Un stent bioabsorbible de ejemplo es el Stent de Metal Absorbible (AMS®) que es un stent de aleación hecho con 93% de magnesio y 7% de metales de tierras raras.
Stents con Reservorio
Tal como se describe en la presente, los stents con reservorio pueden utilizarse , por ejemplo, para disminui r el "espesor" del stent o reducir el efecto indeseado debido a la microfragmentación del pol ímero y/o el agente. Por ejemplo, se puede cargar la droga en uno o más reservorios o pozos en el stent, en comparación con , por ejemplo, esparcirla de manera más o menos uniforme sobre el stent.
En una modalidad, un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente se carga en los reservorios o pozos ubicados sobre el stent, por ejemplo, el conjugado de CDP y taxano descrito en la presente se carga en los reservorios o pozos ubicados en el lado
luminal o en el lado abluminal del stent. En aún otra modalidad, el conjugado de CDP y taxano descrito en la presente se carga en los reservorios o pozos ubicados tanto en el lado luminal como en el lado abluminal del stent.
En una modalidad, agentes diferentes (por ejemplo, un agente antiproliferación y un agente proendotelial) se puede cargar en los reservorios o pozos ubicados en lados diferentes (luminal o abluminal) del stent, por ejemplo, para permitir la elución del agente de manera diferencial. En otra modalidad, agentes diferentes se pueden cargar en reservorios o pozos adyacentes del mismo lado (luminal o abluminal) del stent, por ejemplo, para permitir la elución de la droga de manera dual localizada.
Estructura
En una modalidad, el espesor de la estructura es al menos aproximadamente 25, 50, 100, 150, 200, 250 pm. En otra modalidad, el ancho de la estructura es al menos aproximadamente 0,002, 0,004, 0,006, 0,008, o 0,01 pulgadas. En aún otra modalidad, el número de estructuras es al menos aproximadamente 4, 8, 12, 16, o 18 en su corte transversal.
Varias formas de estructura tal como un espiral en zigzag, un diseño de tronco de trinquete, vueltas circunferenciales, etc. son conocidas en la técnica y se pueden emplear en los stents descritos en la presente.
En una modalidad, la estructura puede estar hecha de un conjugado de CDP y taxano descrito en la presente.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en la presente tienen el mismo significado que el que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan por referencia en su integridad. En caso de conflicto, la presente descripción , incluidas las definiciones, prevalecerán . Además, los materiales, los métodos y los ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
EJ EM PLOS
Ejemplo 1 . Síntesis de 2'-(6-(carbobenciloxiamino) caproílo) con docetaxel
Un matraz de 500 mi de fondo redondo equipado con un agitador magnético, se cargó con ácido 6-(carbobenciloxiamino) caproico (4, 13 g , 1 5,5 mmol), docetaxel ( 1 2,0 g, 1 4,8 mmol) , y diclorometano (240 m l_) .
La mezcla se agitó durante 5 minutos para producir una solución clara, a la que se agregó 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC'HCI) (3,40 g , 1 7,6 mmol) y 4 dimetilaminopiridina (DMAP) (2 , 1 5 g , 1 7,6 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hs. , momento en el que el análisis por I PC mostró una conversión de 57% junto con 34% de docetaxel residual . Se agregó un adicional de 0,2 equivalentes de EDOHCI y DMAP y la reacción se agitó durante 3 horas, momento en el que el análisis por I PC mostró 63% de conversión. Se agregó un adicional de 0, 1
equivalentes de ácido 6-(carbobenciloxiamino) caproico, junto con 0,2 equivalentes de EDOHCI y DMAP. La reacción se agitó durante 1 2 horas y el análisis por I PC indicó una conversión de 74% y 12% de docetaxel residual . Para aumentar aún más la conversión , se agregó un adicional equivalente de 0, 1 de ácido 6-(carbobenciloxiamino) caproico y 0,2 equivalentes de EDC'HCI y DMAP. La reacción se continuó durante otras 3 horas, momento en el que el análisis I PC mostró 82% de conversión y el docetaxel residual se redujo a 3%. La reacción se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó con 0,01 % de HCI (2 x 1 50 mL) y salmuera (1 50 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El filtrado se concentró hasta un residuo y se disolvió en acetato de etilo (25 m L) . La solución se dividió en dos porciones, cada una de las cuales se pasó por una columna de sílice de 1 20 g (Biotage F40). La velocidad de flujo se ajustó a 20 mL/min y se consumió 2000 m L de 55:45 de acetato de etilo/heptanos por cada una de las purificaciones de columna. Las fracciones con impurezas menores se combinaron , se concentraron , y se pasaron a través de una columna por tercera vez. Las fracciones que conten ían el producto (mostrado como una única mancha por análisis por TLC) de las tres purificaciones de columna se combinaron , se concentraron hasta un residuo, se secaron al vacío a temperatura ambiente durante 1 6 horas para dar el producto, 2'-(6-(carbobenciloxiamino)caproílo) con docetaxel como un polvo blanco [1 0 g, rendimiento: 64%]. El análisis por 1 H NM R fue consistente con la estructura asignada del producto deseado; sin embargo, el análisis por H PLC (AUC, 227 nm) indicó sólo un 97% de pureza junto con 3% de bis-aductos. Para purificar el producto 2'-(6-(carbobenciloxiami no) caproílo) con docetaxel se agregó acetato de etilo (20 mL) para disolver la mezcla a fin de produci r una solución clara. La solución se dividió en dos porciones , cada una de las cuales se pasó por una columna de sílice de 1 20 g . Las fracciones que contenían el producto se combinaron , se concentraron hasta un residuo, se secaron al vacío a temperatura ambiente durante 1 6 horas para proporcionar el producto deseado (2'-(6- (carbobenciloxiamino) caproílo) con docetaxel) como un polvo blanco [8,6 g, rendimiento de recuperación: 86%] . El análisis por H PLC (AUC, 227 nm) i ndicó pureza >99%.
Ejemplo 2. Síntesis de 2'-(6-amino caproílo) con docetaxel.MeSOaH
Un matraz de 1000-mL de fondo redondo equipado con un agitador magnético se cargó con el producto 2'-(6-(carbobenciloxiamino) caproílo) con docetaxel [5,3 g, 5,02 mmol] y THF (250 mL). A la solución clara resultante se agregó MeOH (2,5 mL) y 5% Pd/C (1,8 g, 10 mol% de Pd). La mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó ácido metansulfónico (316 µ?, 4,79 mmol). El matraz fue evacuado durante 10 segundos y llenado con hidrógeno usando un globo. Después de 3 horas, el análisis por IPC indicó 62% de conversión. Se retiró el baño de hielo y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas adicionales, el análisis por IPC indicó que la reacción estaba completa. Se filtró la solución a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado era negro en apariencia. Para eliminar el posible Pd residual, se agregó carbón vegetal (5 g, Darco®) y la mezcla se colocó en un refrigerador durante la noche y se filtró a través de una almohadilla de Celite® para producir una solución clara e incolora. Esta se concentró a <20°C a presión reducida hasta un volumen de -100 mL, al que se agregó éter metil tert-butilico (MTBE) (100 mL). La solución resultante se agregó a una solución de MTBE frío (1500 mL) con agitación vigorosa durante 0,5 hs. La suspensión se dejó a temperatura ambiente durante 16 hs., el sobrenadante claro superior se decantó y la capa inferior se filtró a través de una membrana filtrante de 0,45 µ??. La torta de filtrado se secó al vacío a
temperatura ambiente durante 16 hs. para proporcionar el producto deseado 2'-(6-amino-caproílo)con docetaxel. MeS03H como un sólido blanco [4,2 g, rendimiento: 82%]. El análisis por HPLC indicó pureza >99% y el análisis por 1H NMR indicó el producto deseado.
Ejemplo 3. Síntesis de CDP-hexanoato-docetaxel
Se disolvió CDP (4,9 g, 1,0 mmol) en N,N dimetilformamida
(DMF, 49 ml_). Se añadió 2'-(6-aminohexanoil) con docetaxel. MeS03H (2,0 g, 2,2 mmol), N,N-diisopropiletilamina (290 mg, 2,2 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (580 mg, 3,0 mmol), y N-hidroxisuccinimida (250 mg, 2,2 mmol) a la solución polimérica y se agitó durante 4 hs. El polímero se precipitó con acetona (500 mL). Luego se enjuagó con acetona (100 mL). El producto contenía CD-hexanoato-docetaxel y podía contener CDP libre y trazas de docetaxel libre.
El CDP hexanoato-docetaxel se disolvió en agua (490 mL) . La solución se dializó utilizando un sistema de filtración de flujo tangencial (PM 30 kDa de corte, área de membrana = 50 cm2) . Luego se concentró hasta 20 mg de CDP-hexanoato-docetaxel/mL. Se formuló entonces con manitol y se filtró a través de filtros de 0,2 µ?? (Nalgene) y se liofilizó para dar un sólido blanco.
Ejemplo 4. Form u lación de nanopartícu las de CDP-hexanoato-docetaxel
CDP-hexanoato-docetaxel ( 1 00 mg) como se preparó en el Ejemplo 3 anterior se disolvió en agua ( 1 0 m L) . Las propiedades de partícula de la solución se caracterizaron mediante espectómetro de dispersión dinámica de la luz (DLS).
Propiedades de partícula, evaluadas utilizando la pluralidad de partículas resultantes obtenidas en el método anterior:
Zprom = 47,0 nm
Partícula PDI = 0,587
Dv50 = 1 1 ,2 nm
Dv90 = 1 8,2 nm
Ejemplo 5. Síntesis de 2-(2-(pi rid in-2-il)disu lfanil) etilamina
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se disolvió 2,2'-ditiodipiridina (2,0 g, 9, 1 mmol) en metanol (8 m L) con ácido acético (0,3 mL) . Se disolvió clorhidrato de cisteamina (520 mg, 4,5 mmol) en metanol (5 m L) y se añadió por goteo en la mezcla durante 30 minutos. Luego se agitó la mezcla durante la noche. Se redujo entonces al vacío para obtener un aceite amarillo. El aceite se disolvió en metanol (5 mL) y luego se precipitó en éter dietílico (1 00 mL) . El precipitado se separó por filtración y se secó. Se volvió a disolver en metanol (5 m L) y se volvió a precipitar en éter dietílico (1 00 mL). Este procedimiento se repitió dos veces. El sólido amarillo pálido se separó por filtración y se secó para producir el producto final , 2-(2-(piridin-2-il)disulfanil)etilamina (0,74 g , 74% de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional .
Ejemplo 6. Síntesis de 2-(2-(piridin-2-il)disu lfani l) etanol
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se disolvió 2,2'-ditiodipiridina (0 ,50 g, 2 ,3 mmol) en diclorometano (5 mL). Se disolvió 2-mercaptoetanol (90 mg, 1 , 1 mmol) en diclorometano (5 mL) y se agregó a la mezcla por goteo durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. Luego se concentró al vacío para dar un aceite amarillo (200 mg , 91 %). Después se utilizó el aceite sin purificación adicional.
Ejemplo 7. Síntesis de 2-(2-(Piridi n-2-ihdisulfan ihetanol (vía alternativa)
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se disolvió cloru ro de metoxicarbonilsulfenil (7,0 g , 55 mmol) en diclorometano (50 mL) y se agitó en baño de hielo. Se agregó a la mezcla 2-mercaptoetanol (4,5 g, 55 mmol) por goteo durante 30 minutos. Se disolvió 2-mercaptopi ridina (6, 1 g, 55 mmol) en diclorometano (80 mL) y se agregó por goteo a la mezcla durante 1 hs. en un baño de hielo. Luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional . Se concentró la mezcla hasta aproximadamente 60 mL de diclorometano en el que se empezó a formar un precipitado. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con diclorometano (25 ml_) dos veces. Luego se secó al vacío para producir un sólido amarillo (9,6 g, 78% de rendimiento).
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, el sólido amarillo crudo (2,5 g, 11 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1,4 g, 11 mmol) se disolvieron en diclorometano (20 mL). Luego se purificó por cromatografía en columna flash (diclorometano:acetona = 15:1) para producir un aceite amarillo (1,9 g, 90% de rendimiento).
Ejemplo 8. Síntesis de 4-nitrofenil 2-(2-(piridin-2-il)disulfanil)etil carbonato
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se disolvió 4-nitrofenil cloroformiato (2,0 g, 10 mmol) en diclorometano (20 mL). Se disolvieron 2-(2-(piridin-2-il)disulfanil)etanol (1,9 g, 10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,0 g, 10 mmol) en diclorometano (100 mL) y se agregaron por goteo a la mezcla y se agitó durante la noche. Luego se bombeó la solución hasta sequedad para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (diclorometano:acetona = 30:1) para producir un aceite amarillo (2,9 g, 81% de rendimiento).
Ejemplo 9. Síntesis de 2'-(2-(2-(piridin-2-il)disulfanil) etil carbonato)con docetaxel
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se disolvieron 4-nitrofenil 2-(2-(piridin-2-il)disulfanil)etil carbonato (200 mg, 0,56 mmol), docetaxel (500 mg, 0,62 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (140 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (50 mL) y se agitó durante la noche. Se lavó con 0,1N de ácido hidroclorídrico (10 mL) dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio, y se bombeó hasta obtener un sólido blanco. Luego se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 15:1) para dar un sólido amarillo claro (210 mg, 36% de rendimiento).
Eiemplo 10. Síntesis de CDP-NHEtSSPiridina
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se disolvió CDP (CDP, 0,50 g, 0.10 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL). Se agregó lo siguiente a la solución: 2-(2-(piridin-2-il)disulfanil)etilamina (51 mg, 0,23 mmol), N-hidroxisuccinimida (26 mg, 0,23 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (60 mg, 0,31 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (29 mg, 0,23 mmol). Se agitó la mezcla durante 4 hs. Se agregó isopropanol (10 mL) seguido de éter dietílico (50 mL) para separar por precipitación el polímero. Luego se enjuagó el polímero con acetona (20 mL) y se disolvió en agua (50 mL). Se purificó el producto por diálisis contra agua utilizando membrana tubo de diálisis (25k MWCO) durante 24 hs. Luego se filtró a través de un filtro de 0,2 pm y se liofilizó para dar un polímero sólido blanco (360 mg, 72% de rendimiento).
Ejemplo 11. Síntesis de CDP-NHEtSH
En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se disolvió CDP- NHEtSSPiridina (120 mg, 0,023 mmol) en metanol (2 mL). Se agregó D,L-Ditiotreitol (36 mg, 0.23 mmol) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hs. Luego se separó el polímero por precipitación en éter dietílico (20 mL). Luego se secó al vacío durante 2 min. Después se volvió a disolver el polímero en metanol (2 mL) y se separó por precipitación en éter dietílico (20 mL). Se repitió este proceso de re-precipitación una vez más. Luego se secó al vacío durante 1 hora para dar un sólido blanco (88 mg, 73% de rendimiento).
Ejemplo 12. Síntesis de CDP-NH EtSSEtQCO-2 -O-docetaxel
En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se disolvió CDP-NHEtSH (88 mg, 0,018mmol) en metanol (1,8 mL). Luego se mezcló la solución con 2'-(2-(2-(piridin-2-il)disulfanil)etil carbonato)con docetaxel (32 mg, 0,031 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó N-etilmaleimida (4,4 mg, 0,035 mmol) a la mezcla y se agitó durante una hora adicional. Luego se separó el polímero por filtración en éter dietílico (20 mL). Después se enjuagó con acetona (10 mL). Se disolvió el polímero en agua (9 mL) y se purificó mediante diálisis contra agua por membrana tubo de diálisis (25k MWCO) durante 24 horas. Luego se filtró a través de 0,2 pm y se liofilizó para obtener un polímero sólido blanco (CDP-NHEtSSEtOCO-2'-0-docetaxel). El producto también podría contener CDP libre y algunas trazas de docetaxel libre.
Ejemplo 13. Formulación de nanopartículas de CDP- NHEtSSEtOCO-2'-Q-docetaxel
Se disolvió CDP-NHEtSSEtOCO-2'-0-docetaxel (100 mg) preparado conforme el ejemplo 12 anterior en agua (10 mL). Las propiedades de partícula de la solución se caracterizaron mediante espectómetro de dispersión dinámica de la luz (DLS).
Propiedades de partícula, evaluadas utilizando la pluralidad de partículas resultantes obtenidas en el método anterior:
Zprom = 16,4 nm
Partícula PDI = 0,507
Dv50 = 4,41 nm
Dv90 = 8,30 nm
Ejemplo 14. Síntesis de docetaxel aminoetilditioetil carbonato
Se agregó trietilamina (15,0 mL, 108 mmol) a una mezcla de cistamina»2HCI (5,00 g, 22,2 mmol) y MMTCI (14,1 g, 45,6 mmol, 2,05 equiv) en CH2CI2 (200 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 90 hs y se agregó 200 mL de 25% NaHC03 saturado, se agitó durante 30 min, y se removió. La mezcla se lavó con salmuera (200 mL) y se concentró para producir un aceite marrón (19,1 g). Se disolvió el aceite en 20 - 25 mL de CH2CI2 y se purificó por cromatografía flash para obtener una espuma blanca (diM T-citeamina, 12,2 g, 79% de rendimiento)
Se agregaron bis(2-hidroxietildisulfido) (11,5 mL, 94 mmol, 5,4 equiv) y 2-mercaptoetanol (1,25 mL, 17,8 mmol, 1,02 equiv) a una solución de di MT-citeamina (12,2 g, 17,5 mmol) en 1:1 CH2CI2/MeOH (60 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42,5 hs. La mezcla se concentró hasta un aceite, se disolvió en EtOAc (150 mL), se lavó con 10% NaHC03 saturado (3x150 mL) y salmuera (150 mL), se secó sobre Na2S0 , y se concentró hasta un aceite (16,4 g). El aceite se disolvió en 20 mL CH2CI2 y se purificó por cromatograf ía flash para obtener un aceite claro espeso (MMT-aminoetilditioetanol , 5,33 g, 36% de rendimiento) .
Un matraz de fondo redondo de 250 m L equipado con un agitador magnético se cargó con MMT-aminoetilditioetanol (3, 6 g, 8,5 mmol) y acetonitrilo (60 mL). Se agregó disuccinimidil carbonato (2,6 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se utilizó para la siguiente reacción sin aislar. Se transfi rió succinimidil MT-aminoetilditioetil carbonato a una solución enfriada de docetaxel (6, 1 4 g, 7,61 mmol) y DMAP ( 1 ,03 g) en DCM (60 mL) a 0-5°C con agitación durante 1 6 horas. Luego se purificó por cromatograf ía en columna.
Un matraz de fondo redondo de 1 000 m L equipado con un agitador magnético se cargó con docetaxel cbz-aminoetilditioetil carbonato ( 1 2 ,6 g) y DCM (300 mL) . Se agregó anisol (1 0,9 m L, 1 0 equiv. ) a esta solución clara y se agitó durante unos pocos minutos. Se agregó ácido dicloro acético (8 ,3 mL, 1 0 equiv. ) durante 5 min y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se redujo por concentración hasta - 100 mL, a la que se agregaron lentamente heptanos (800 mL) lo que dio como resultado una suspensión . Se agitó la suspensión durante 1 5 min y se decantó el sobrenadante. El residuo naranja se lavó con heptanos (200 m L) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó TH F (30 mL) para disolver el residuo naranja lo que produjo una solución roja. Se agregaron lentamente heptanos (500 mL) para separar el producto por precipitación. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. La torta de filtrado se lavó con heptanos (300 ml_) y se secó al vacío para obtener docetaxel con aminoetilditioetil carbonato.
Ejemplo 15. Síntesis de CDP-NHEtSSEtQCO-2'-0-docetaxel
Se disolvió CDP (1,5 g, 0,31 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (DMF, 15 ml_). Se agregaron aminoetilditioetil carbonato con docetaxel (760 mg, 0,68 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (88 mg, 0,68 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetiloaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (130 mg, 0,68 mmol), y N-hidroxisucc¡nim¡da (79 mg, 0,68 mmol) a la solución polimérica y se agitó durante 2 horas. Se precipitó el polímero con isopropanol (225 mL) y se enjuagó con acetona (150 mL). Se disolvió el precipitado en agua nanopura (150 mL). Se purificó por TFF con agua nanopura (1,5 L). Se filtró a través de filtro de 0,2 pm y se conservó congelado.
Ejemplo 16. Formulación de nanopartícu las de CDP- NH EtSSEtOCO-2'-Q-docetaxel
Se disolvió CDP-NHEtSSEtOCO-2'-0-docetaxel tal como se preparó en el Ejemplo 1 5 anterior ( 1 mg) en agua (1 ml_) . Las propiedades de partícula de la solución se caracterizaron mediante espectómetro de dispersión dinámica de la luz (DLS) .
Propiedades de partícula, evaluadas utilizando la pluralidad de partículas resultantes obtenidas en el método anterior:
Zprom = 26,67 nm
Partícula PDI = 0,486
Dv50 = 8,55 nm
Dv90 = 14,6 nm
Ejemplo 17. Síntesis de Docetaxel-2'-qlicina bsmoc
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mi con una solución de docetaxel ( 1 g, 1 ,23mmol) , BsmocGlicina (0,41 84 g, 1 ,4 mmol) y 4-dimetiloaminopi ridina (0,0487 g, 0,398 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml_) bajo nitrógeno. Se enfrió la solución hasta 1 0°C y se agregó EDC. HCI (0,3589 g, 1 ,87 mmol) a la solución , mientras se agitaba. La reacción se agitó durante 1 hora a 1 0°C, lo que resultó en una solución clara. La reacción se agitó durante una hora adicional a temperatura ambiente. El análisis por TLC en CHCI3 y MeOH ( 1 4: 1 ) mostró una presencia de una pequeña cantidad de docetaxel sin reaccionar. Se continuo agitando la reacción durante 30 minutos adicionales y se lavó con 0, 1 M de ácido hidroclorídrico (2 x 200 m L) y agua (200 mL). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Luego se evaporó el solvente orgánico a presión reducida para obtener un polvo blanco (1 ,38 g) . Los análisis por H PLC y LC/MS del producto final mostraron una mezcla de compuestos- docetaxel , docetaxel-2'-glicina Bsmoc, docetaxel-7-glicina Bsmoc, docetaxel-2' ,7-bis(glicina Bsmoc) y otro bis(Glicina Bsmoc) derivado de docetaxel . El producto crudo fue separado por cromatograf ía en columna de gel de sílice. Se eluyeron los productos con CHCI3/MeOH y con concentración creciente de MeOH desde 2% (200 mi) a 3% (600 mi) . Se monitoreó por TLC en CHCI3 y MeOH (1 4: 1 ) . Se recolectaron las fracciones que conten ían docetaxel-2'-glicina y se concentraron para proporcionar 93% de producto puro con docetaxel-7-glicina Bsmoc como impureza. Los análisis por 1 H NMR y LC/MS confirmaron el producto deseado.
Ejemplo 1 8. Síntesis v Formulación de Nanopartículas de CDP-qlicina-docetaxel
A una solución de docetaxel-2'-glicina Bsmoc (0,052 g , 0 ,0478 mmol) en DM F anhidro (2 mL) , se agregó 4-piperidinopiperidino (0,008g , 0,0478 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. 4-piperidinopiperidino se secó al vacío antes de utilizar. El TLC se monitoreó con CHCI3 y MeOH ( 14: 1 ) y luego de ~2 horas de agitación, no se observó material de partida alguno. Entonces se agregó una masa de 0, 1 06 g (0,021 7 mmol) del pol ímero CDP a la mezcla de reacción y se continuó agitando hasta que se disolvió el pol ímero, es deci r, durante aprox. 15 min. Se agregaron los reactivos EDC. HCI (0,01 26 g, 0,0651 mmol) y N HS (0,0059g, 0,0477 mmol) seguido por el agregado de DIEA (0,0062g, 0,0477 mmol) y se continuo con la agitación durante 4 horas. Se precipitó el pol ímero en 5 volúmenes de acetona (1 0 mi) , lo que resultó en una solución turbia. Luego se transfirió la solución de acetona-DM F dentro de 5 volúmenes de éter dietílico (-60 mi) . El pol ímero precipitó junto como un bulto. Se decantó el éter dietílico y el producto polimérico precipitado se lavó con acetona. El producto podía contener presente algunas cantidades de CDP libre y cantidades de trazas de la droga.
Luego de decantar la acetona, se disolvió el pol ímero en 1 0 mi de agua para producir - 1 0 mg/mL de solución polimérica. Luego se dializó la solución contra 4 L de agua utilizando tubo de diálisis de 25 kDa MWCO. Se dializó la muestra durante 72 horas y el agua se cambió una vez en el tercer día. Se observó una pequeña cantidad de precipitado en la bolsa de diálisis . La solución , - 1 3 mL de volumen , se filtró a través de un filtro de 0,22 µ?? . La solución filtrada se analizó luego para determinar el tamaño mediante espectómetro de dispersión dinámica de la l uz (DLS) .
Propiedades de partícula, evaluadas utilizando la pluralidad de partículas resultantes obtenidas en el método anterior:
Zprom = 55 , 1 1 nm
Partícula PDI = 0,706
Dv50 = 1 3,2 nm
Dv90 = 23,9 nm
Ejemplo 1 9. Síntesis de Docetaxel-2'-qlicinato. ácido metansulfónico
Se agregaron docetaxel ( 1 5,0 g, 1 8,6 mmol) y diclorometano (CH2CI2, 300 mL) a un matraz de fondo redondo de 1 litro y la mezcla se agitó durante 5 min utilizando un agitador de hélice. Luego se agregaron N-carbobenciloxi-glicina (N-Cbz-glicina, 2,92 g, 13,9 mmol, 0,75 equiv), 4-(d¡metilamino)p¡rid¡na (DMAP, 1,82 g, 15,0 mmol, 0,80 equiv) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC-HCI, 2,87 g, 14,9 mmol, 0,80 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se agregó una cantidad adicional de N-Cbz-glicina (1,57 g, 7,5 mmol, 0,40 equiv), DMAP (1,04 g, 8,5 mmol, 0,46 equiv), y EDOHCI (1,62 g, 8,4 mol, 0,45 equiv). Luego de agitar la mezcla durante 2,75 hs adicionales, se lavó dos veces con 0,5% HCI (2x150 mL) y salmuera (150 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, y el sobrenadante se concentró hasta un residuo (21,6 g). El residuo se disolvió en 60 mL de cloroformo y se purificó por cromatografía flash para producir docetaxel-2'-glicina-Cbz [12,3 g, 66% de rendimiento, 98,5%] como un sólido blanco.
En un matraz de fondo redondo de 1 litro, paladio al 5% sobre carbono activado (Pd/C, 4,13 g) se suspendió en una mezcla de tetrahidrofurano (THF, 60 mL), metanol (MeOH, 12,5 mL), y ácido metansulfónico (MSA, 0,75 mL, 11,5 mmol, 0,93 equiv). La mezcla se agitó bajo hidrógeno (presión de globo) a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó una solución de docetaxel-2'-glicina-Cbz (12,3 g, 12,3 mmol) en THF (60 mL) con un lavado adicional de 60 mL de THF. La mezcla se agitó durante 2,5 hs, y luego se eliminó el hidrógeno y la mezcla se filtró utilizando un lavado de 40 mL de THF. El filtrado se concentró y luego se disolvió hasta aproximadamente 80 mL con THF. Luego se agregaron heptanos
(700 mL) por goteo durante 20 min. La suspensión resultante se filtró utilizando un lavado de 150 mL de heptanos y se secó al vacío para producir docetaxel-2'-glicinato.MSA como un sólido blanco [11,05 g, 94%, 95,8% AUC por HPLC].
Ejemplo 20. Síntesis v Formulación de Nanopartículas de CDP-Glicina-Docetaxel
Se disolvió polímero CDP (1 g, 0,207 mmol) en dimetilformamida anhidra (DMF, 10 mL) y se agitó durante 30 min para disolver el polímero. Se agregó docetaxel-2'-glicinato. ácido metansulfónico (0,430 g, 0,455 mmol), 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI, 0,0597 g, 0,311 mmol) y N-hidroxisuccinimida (NHS, 0,0263 g, 0,228 mmol) a la solución polimérica. Mientras se agitaba, se agregó ?,?-diisopropiletilamina (DIEA, 0,0294 g, 0,228 mmol) y se continuó la agitación durante 2 hs.
Se elaboró la reacción al precipitar el polímero en 15 volúmenes de acetona (150 mL). El polímero precipitó inmediatamente como un bulto. Se agitó la solución durante 15 minutos y luego se decantó el sobrenadante levemente turbio. El precipitado polimérico se agitó en 10 volúmenes de acetona (100 mL) durante 30 min y luego se agregó en 50 mL de agua para producir una concentración polimérica de aproximadamente 20 mg/mL. Luego se dializó la solución contra 4 litros de agua utilizando un tubo de diálisis de 25 kDa MWCO durante 24 horas. Se cambió el agua una vez durante ese período. Se filtró la solución final (volumen -52 mL) a través de un filtro de 0,22 µ?t? y luego se analizó la solución filtrada para determinar el tamaño de partícula.
Propiedades de partícula, evaluadas utilizando la pluralidad de partículas resultantes obtenidas en el método anterior:
Zprom = 13,34 nm
Partícula PDI = 0,332
Dv50 = 4,82 nm
Dv90 = 9,57 nm
Ejemplo 21. Síntesis de docetaxel-2'-B-alanina qlicolato
t-butil bromoacetato
Cbz-beta-alanina tt--bbuuttiil (Cbz-beta
alanina) glicolato
Un matraz de 1000 mL de fondo redondo equipado con un agitador magnético se cargó con carbobenciloxi- -alanina (Cbz-ß-alanina, 15,0 g, 67,3 mmol), bromoacetato de tert-butilo (13,1 g, 67,3 mmol), acetona (300 mL), y carbonato de potasio (14 g, 100 mmol). La mezcla se calentó a reflujo a 60°C durante 16 hs., se enfrió hasta temperatura ambiente y después el sólido se separó por filtración. El filtrado se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo (EtOAc, 300 mL), y se lavó con 100 mL de agua (tres veces) y 100 mL de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite claro [22,2 g, rendimiento: 99%]. El análisis por HPLC mostró 97,4% de pureza (AUC, 227 nm) y el análisis por 1H RMN confirmó el producto intermedio deseado, t-butil(carbobenciloxi- -alanina)glicolato.
Para preparar el producto intermedio, ácido glicólico de carbobenciloxi- -alanina (ácido glicólico de Cbz- -alanina), un matraz de 100 mL de fondo redondo equipado con un agitador magnético se cargó con t-butil (Cbz-p-alanina) glicolato [7,5 g, 22,2 mmol] y ácido fórmico (15 mi, 2 vol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas hasta obtener un color vino tinto y el análisis por HPLC mostró un 63% de conversión. La reacción se continuó agitando durante 2 hs. adicionales, momento en el que el análisis por HPLC indicó una conversión del 80%. Se agregó una porción adicional de ácido fórmico (20 mi, 5 en volumen en total) y la reacción se agitó durante la noche, momento en el que el análisis por HPLC mostró que la reacción estaba completa. La
reacción se concentró al vacío hasta un residuo y se volvió a disolver en acetato de etilo (7,5 mi, 1 vol.). La solución se agregó a los solventes heptanos (150 mi, 20 vol.) y esto resultó en la formación lenta del producto en forma de una suspensión blanca. La mezcla se filtró y la torta de filtrado se secó al vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para dar el producto deseado, ácido glicólico de Cbz- -alanina como un polvo blanco [5,0 g, rendimiento: 80%]. El análisis por HPLC mostró 98% de pureza. El análisis por H RMN en DMSO-d6 fue consistente con la estructura asignada al ácido glicólico de Cbz-p-alanina [d 10,16 (s, 1H), 7,32 (bs, 5H), 5,57 (bs, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,64 (m, 2H)].
Para preparar el producto intermedio, docetaxel-2'-carbobenciloxi- -alanina glicolato (docetaxel-2'-Cbz- -alanina glicolato), un matraz de 250 mL de fondo redondo equipado con un agitador magnético se cargó con docetaxel (5,03 g, 6,25 mmol), ácido glicólico de Cbz-3-alanina [1,35 g, 4,80 mmol] y diclorometano (DCM, 100 mL). La mezcla se agitó durante 5 min para producir una solución clara, a la que se agregaron hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC'HCI, 1,00 g, 5,23 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (D AP, 0,63 g, 5,23 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el que el análisis por HPLC mostró 48% de conversión junto con 46% de docetaxel residual. Se agregaron una segunda porción de ácido glicólico de Cbz- -alanina (0,68 g, 2,39 mmol), EDC'HCI (0,50 g, 1,04 mmol) y DMAP (0,13 g, 1,06 mmol) y se dejó a la reacción
agitando durante la noche. En ese momento, el análisis por HPLC mostró 69% de conversión junto con 12% de docetaxel residual. Se disolvió la solución hasta 200 ml_ con DCM y luego se lavó con 80 ml_ de agua (dos veces) y 80 ml_ de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y luego se filtró. Se concentró el filtrado hasta un residuo, se volvió a disolver en 10 mide cloroformo, y se purificó utilizando una columna en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto (mostradas como una mancha única en el análisis por TLC) se combinaron, se concentraron hasta un residuo, se secaron al vacío a temperatura ambiente durante 16 hs para producir docetaxel-2'-Cbz^-alanina glicolato como un polvo blanco [3,5 g, rendimiento: 52%]. El análisis por HPLC (AUC, 227 nm) indicó > 99,5% de pureza. El análisis por 1H NMR confirmó los picos correspondientes.
Para preparar el producto intermedio, docetaxel-2'-p-alanin glicolato. ácido metansulfónico, un matraz de 250 mL de fondo redondo equipado con un agitador magnético se cargó con docetaxel-2'-Cbz- -alanina glicolato [3,1 g, 2,9 mmol] y tetrahidrofurano (THF, 100 mL). A la solución clara, se agregaron metanol (MeOH, 4 mL), ácido metansulfónico (172 pL, 2,6 mmol), y paladio al 5% sobre carbono activado (Pd/C, 1,06 g, 10 mol% de Pd). La mezcla fue evacuada durante 15 segundos y se rellenó con hidrógeno utilizando un globo. Luego de 3 horas, el análisis por HPLC indicó que la reacción estaba completa. Luego se agregó carbón vegetal (3 g, Aldrich, Darco®#175) y la mezcla se agitó durante 15 min y se filtró a través de una almohadilla de Celite® para producir una solución incolora clara. Se concentró a presión reducida a < 20°C hasta ~5 mL, a la que se agregó 1 00 ml_ de heptanos lentamente lo que resultó en la formación de un sólido gomoso blanco. Se decantó el sobrenadante y el sólido gomoso blanco se secó al vacío durante 0,5 hs para producir un sólido blanco. Se agregó un volumen de 100 mL de heptanos y la mezcla se trituró durante 1 0 min y se filtró. La torta de filtrado se secó al vacío a temperatura ambiente durante 1 6 horas para produci r docetaxel-2'- -alanina glicolato. MSA como un polvo blanco [2,5 g, rendimiento: 83%]. El análisis por H PLC indicó >99% de pureza (AUC, 230 nm) . El análisis MS reveló la masa molecular correcta (m/z: 936,5) .
Ejemplo 22. Síntesis v Formu lación de Nanopartículas de CDP- Alan ina Gl icolato-Docetaxel
Se disolvió CDP (0,3 g, 0,062 mmol) en dimetilformamida anhidra (DMF, 3 m L) durante 30 min con agitación. Luego se agregó docetaxel-2'-alanina glicolato. ácido metansulfónico (0, 1 41 g, 0, 1 37 mmol) , 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI , 0,036 g, 0, 1 86 mmol) y N-hidroxisuccinimida (N HS, 0,01 6 g, 0 , 1 37 mmol) a la solución polimérica. Mientras se agitaba, se agregó N ,N-diisopropiletilamina (DI EA, 0,01 77 g , 0 , 1 37 mmol) y se continuó agitando durante 2 hs.
La reacción se elaboró por precipitación del pol ímero en 1 5 volúmenes de acetona (45 mi), que precipitó inmediatamente como un bulto. La solución se agitó durante 1 5 minutos y luego se decantó un sobrenadante ligeramente turbio. El precipitado de pol ímero se agitó en 1 0 volúmenes (30 mi) de acetona durante 30 minutos y luego se añadió en 50 mi de agua para producir una concentración de polímero de aproximadamente 20 mg/ml . La solución se dializó entonces contra 4 l itros de agua utilizando un tubo de diálisis de 25 kDa MWCO durante 24 horas. Durante este período, el agua se cambió una vez. La solución resultante (1 6,5 ~ mi) , se filtró a través de un filtro de 0,22 µ?t? y la solución filtrada se analizó para determinar el tamaño de partícula.
Propiedades de partícula, evaluadas utilizando la pluralidad de partículas resultantes obtenidas en el método anterior:
Zprom = 35,81 nm
Partícula PDI = 0,280
Dv50 = 1 2,9 nm
Dv90 = 26, 1 nm
Ejemplo 23. Síntesis de Docetaxel-acetato 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acético. Ácido metansulfónico.
Tal como se utiliza en la presente, el enlazador "acetato 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acético" también puede ser referido como "aminoetoxietoxi" para abreviar.
Se disolvió ácido carbobenciloxi-8-amino-3,6-dioxaoctanoico (3,97 g, 13,3 mmol, 1,19 equivalentes) en diclorometano (CH2CI2, 10 mL). Una porción de esta solución (9 mi, aproximadamente 8,6 mmol, 0,77 equivalentes) se agregó a una solución de docetaxel (9,03 g, 11,2 mmol) en CH2CI2 (180 mL) a temperatura ambiente. Se agregaron 4- (dimetilamino)piridina (DMAP, 1,23 g, 10,1 mmol, 0,90 equivalentes) e hidrocloruro N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC«HCI, 1,94 g, 10,1 mmol, 0,91 equiv) a la mezcla y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 2,75 hs. Una cantidad adicional de ácido cbz-8-amino-3,6-dioxaoctanoico (5 mi, aproximadamente 4,7 mmol, 0,42
equivalentes), DMAP (830 mg, 6,80 mmol, 0,61 equivalentes), y EDOHCI (1,28 g, 6,67 mmol, 0,60 equiv) se agregaron a la mezcla y se agitó durante 4,75 horas adicionales. Luego la mezcla se lavó dos veces con 0,1% de HCI (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un residuo (16,6 g). El residuo se disolvió en cloroformo (CHC|3, 40 mi) y se purificó por cromatografía flash para producir carbobenciloxi-aminoetoxietoxi-docetaxel como un sólido blanco en dos porciones [4,2 g, 35%, 97,0% por HPLC AUC] y [1,4 g, 12%, 97,2% por HPLC AUC].
En un matraz de 250 mL, paladio al 5% sobre carbón activado (Pd/C, 1,95 g) se suspendió en tetrahidrofurano (THF, 25 mL) con agitador de hélice. La suspensión se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó una solución de cbz-aminoetoxietoxi-docetaxel (5,6 g, 5,2 mmol) en THF (25 mL) y MeOH (5 mL) con un lavado adicional de 25 mi de THF. Después de 4,25 horas, 5,0 g de carbón activado se agregó y se agitó bajo nitrógeno durante 15 min. La suspensión se filtró utilizando un lavado de 25 mL de THF y el filtrado se concentró hasta aproximadamente 20 mL. La solución se agregó por goteo en 200 mL de heptanos para formar un precipitado pegajoso. Se agregaron los solventes THF y MeOH hasta que se produjo la disolución del precipitado. Luego se realizó un cambio de solvente en THF y la solución se concentró hasta aproximadamente 40 mL. Posteriormente se agregaron heptanos (500 mL) por goteo. La suspensión resultante se filtró usando un lavado de 250 mL de heptanos y se secó al vacío durante la noche para producir docetaxel-aminoetoxietoxi.MSA como un sólido blanco [4,55 g, 84%, 97,9% por HPLC AUC]. El análisis de Pd mostró 69 ppm de Pd residual.
Ejemplo 24. Síntesis v formulación de nanopartículas de CDP-2 -aminoetoxietoxi-Docetaxel
Poli -CD-PEO-2' -aminoetoxietoxi-Docetaxel
Se disolvió CDP (2 g, 0,414 mmol) en dimetilformamida anhidra (20 mi) y se agitó durante 30 minutos para disolver el polímero. Docetaxel-2'-aminoetoxietoxi.MSA (0,955 g, 0,911 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI, 0,174 g, 0,911 mmol) y N-hidroxisuccinimida (NHS, 0,1048 g, 0,911 mmol) se agregaron a la solución poliméríca. Mientras se agitaba, se agregó N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,117 g, 0,911 mmol) y se continuó la agitación durante 2 hs.
La reacción se elaboró por precipitación del polímero en 15 volúmenes de acetona (300 mL). El polímero precipitó
inmediatamente como un bulto. La solución se agitó durante 30 min y luego se decantó el sobrenadante ligeramente turbio. El precipitado polimérico se agitó en 1 0 volúmenes adicionales de acetona (200 ml_) durante 30 minutos y luego se vertió en 200 m L de agua para preparar una concentración polimérica de - 1 0 mg/m L. El pol ímero se disolvió suavemente en agua y la solución polimérica se filtró luego a través de una membrana PES de 0 ,22 µ? . Luego, se lavó esta solución utilizando TFF (3 x 30K cápsulas) usando 1 0 volúmenes de agua ultrapura. Después de la diafiltración , la solución se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen y la solución concentrada se filtró con una membrana de nitrato de celulosa de 0,22 µ?t?. La solución filtrada se analizó para determinar el tamaño de partícula utilizando un medidor de partículas y la concentración de docetaxel usando H PLC.
Propiedades de partícula , evaluadas utilizando la pluralidad de partículas resultantes obtenidas en el método anterior:
Zprom - 1 8 ,85 nm
Partícula PDI = 0,51 0
Dv50 = 8,78 nm
Dv90 = 1 5,4 nm
Ejemplo 25. Citotoxidad de las Nanopartículas Formadas a Partir de los Compuestos de CDP-en lazador-docetaxel
Para medir el efecto citotóxico de los compuestos de CDP-enlazador- docetaxel, se utilizó el Ensayo de Viabilidad Celular
Luminicente CellTiter-Glo (CTG) . Brevemente, el ATP y el oxígeno en las células viables reducen la luciferlna a oxiluciferin en presencia de luciferasa para produci r energía en forma de luz. Las células B1 6. F1 0, cultivadas hasta 85-90% de confluencia en frascos de 1 50 cm2 (conducto <30), se resuspendieron en medios (M EM-alfa, 1 0% de H I -FBS, 1 X de solución antibiótica-antimicótica) y se añadieron a placas de 96 pocilios con fondo opaco claro a una concentración de 1 500 células/pocilio en 200 µ?/pocillo. Las células se i ncubaron a 37°C con 5% de C02 du rante 24 horas. Al día siguiente, se realizaron diluciones seriadas de partículas concentradas 2X y droga libre concentrada 2X en reservorios de 1 2 pozos con medio en concentraciones especificadas. Los medios de las placas se reemplazaron con 1 00 p L de medios frescos y 1 00 p L de la droga diluida seriada correspondiente. Se prepararon tres juegos de placas con tratamientos por duplicado. Después de 24, 48 y 72 horas de incubación a 37°C con C02 al 5%, los medios de las placas se reemplazaron con 1 00 pL de medio f resco y 1 00 p L de solución CTG , y después se incubó durante 5 mi nutos en un agitador de placas a temperatura ambiente a 450 rpm y se dejó reposar durante 1 5 minutos. Las células viables se midieron por luminiscencia usando un lector de placas de microtitulación . Los datos se representaron como % de viabilidad vs concentración y se estandarizaron contra las células no tratadas. Los compuestos CDP- enlazador -docetaxel inhibieron el crecimiento de células B1 6. F1 0 en forma dependiente a la dosis y al tiempo. Además, en comparación con la droga libre
correspondiente, los compuestos CDP- enlazador- docetaxel exhibieron un perfil de liberación más lenta. En la siguiente tabla se muestran los valores IC5o: I C5o 72 horas después del tratamiento
Ejemplo 26. Método de Liberación v Estabilidad de Droga para los Compuestos de CDP-en lazador-docetaxel
El experimento del método de liberación y estabilidad de droga se realizó utilizando las siguientes nanopartículas de CDP- enlazador-docetaxel : CDP-2'-glicina-docetaxel (CDP-Gly-DTX) , CDP- 2'-alanina glicolato-docetaxel (CDP-Ala Gly-DTX) , CDP-2'-hexanoato- docetaxel (CDP-Hex-DTX) , CDP-ditioletiloxi-carbonato-docetaxel (CDP-etano-S-S-etano-DTX) y CDP-2'-aminoetoxietoxi-docetaxel (CDP-aminoetoxietoxi-DTX).
Se preparó una solución de 1 0 mg/mL (con respecto al pol ímero) de cada nanopartícula de CDP-enlazador-DTX en agua (pH<5) o en 0 , 1 x de buffer PBS (pH=7,4). Se transfi rió una al ícuota de 1 00 pL a los viales de H PLC correspondientes. Se colocó un vial con cada nanopartícula de CDP-enlazador-DTX en agua para cada punto de tiempo designado en: 1 ) un baño de agua a 37°C y 2) se mantuvo a temperatura ambiente a 25°C . Las muestras se mezclaron usando un agitador de baño de agua a 1 00 rpm durante los experimentos . En cada punto de tiempo designado, un vial se tomó por cada nanopartícula de CDP-enlazador-DTX y se procesó para H PLC utilizando un procedimiento de preparación de muestra.
Para preparar una muestra para análisis por H PLC , cada vial con 1 00 µ\- de muestra se mezcló con 25 µ? de 0, 1 % de ácido fórmico en ACN , que es un buen solvente tanto para docetaxel como el pol ímero CDP. Si existió algún material precipitado en el vial , el contenido también se agitó para disolver el precipitado. Si la muestra estaba aún opaca, se agregó un adicional de 25 µ? de 0, 1 % de ácido fórmico en ACN . Se utilizó el análisis por HPLC para determinar la cantidad de docetaxel libre y la cantidad de docetaxel conjugado en la muestra para un punto de tiempo dado.
Para el análisis por H PLC en cada punto de tiempo, se recuperaron las áreas de picos de todos los picos correspondientes de los cromatogramas y se calculó la concentración de docetaxel libre y conjugado. La degradación de la muestra se calculó en base al porcentaje de la cantidad de droga conjugada con respecto al
punto de partida inicial del experimento (en t=0) . La liberación de droga se calculó en base a la suma de docetaxel libre y los degradantes principales de docetaxel en cada punto de tiempo. En la Tabla 1 se presentan la liberación de droga y la degradación del conjugado dado a 37°C en 0, 1 x PBS después de 24 hs.
Tabla 1 . Liberación de droga para prod uctos de CDP- enlazador-docetaxel diferentes a 37°C en 0, 1 x PBS a pH=7.4
Los datos indican que el enlazador hexanoato y el enlazador disulfido son relativamente estables a hidrólisis in vitro, mientras que el enlazador glicina, el enlazador alanina-glicolato, y el enlazador aminoetoxietoxi son más susceptibles a hidrólisis.
Estabilidad relativa de las diferentes nanopartículas de CDP-enlazador-DTX:
CDP-hex-DTX, CDP-etano-S-S-etano-DTX » CDP-aminoetoxietoxi-DTX > CDP-Gly-DTX, CDP-Ala Gly-DTX
Ejemplo 27. Eficacia v Tolerabilidad de las Nanopartículas de CDP-docetaxel en un Modelo de Melanoma Murino
Las células B16.F10 se cultivaron en 85-90% de confluencia en medio MEM-alfa sumplementado con 10% de suero fetal bovino (SFB) y 1% de penicilina/estreptomicina. Se retiraron las células del frasco utilizando 0,05% de tripsina (conducto = 4), se resuspendieron en PBS (densidad^ 10x106 células/mL) y se implantaron subcutáneamente (1x106 células en 100 pL de PBS/ratón) en el flanco derecho de ratones macho C57BL/6 en el día 1.
Los seis grupos de tratamiento que se administraron a los ratones fueron: 1) formulación de docetaxel preparada a 10 mg/mL de solución madre (con 20 mg de docetaxel, 0,2 mL de etanol, 0,5 mL de Tween 80 y 1,3 mL de agua, agregados en ese orden específico y sometida a vortex para asegurar una mezcla adecuada) y diluida adicionalmente con PBS a concentraciones de 1,5 y 3 mg/mL para una dosis correspondiente de 15 y 30 mg/kg,
respectivamente. 2) formulación de nanopartículas de CDP-2'-glicina-docetaxel (CDP-Gly-DTX) administrada a 15 y 30 mg/kg . 3) formulación de nanopartículas de CDP-2'-alanina-glicolato docetaxel (CDP-Ala-Gly DTX) administrada a 1 5 y 30 mg/kg . 4) formulación de nanopartículas de CDP-2'-hexanoato-docetaxel (CDP-Hex-DTX) administrada a 30 mg/kg . 5) formulación de nanopartículas de CDP-ditioletiloxi-carbonato-docetaxel (CDP-etano-SS-etano-DTX) administrada a 1 5 y 30 mg/kg . 6) formulación de nanopartículas de CDP-2'-aminoetoxietox¡-docetaxel (CDP-aminoetoxietoxi-DTX) administrada a 1 5 y 30 mg/kg.
Los tratamientos se administraron IV en la vena de la cola en un volumen de dosis de 1 0 mL/kg, comenzando el día 5 después de la implantación , cuando el volumen medio del tumor fue de ca. 60 mm3. Los animales fueron controlados por cualquier morbilidad y efecto adverso tres veces por semana . Además, el peso corporal y el volumen del tumor se midieron también tres veces por semana.
El volumen tumoral se calculó con una fórmula (ancho x ancho x largo)/2 mm3. La eficacia se determinó por inhibición del crecimiento tumoral (TGI ) , retraso en el crecimiento tumoral (TG D) y la supervivencia. La inhibición del crecimiento tumoral (TG I) se representa como % y se calculó como ( 1 -(volumen del tumor tratado/volumen del tumor control))x 100 cuando el volumen medio del tumor del grupo control alcanzó >3000mm3. El retraso en el crecimiento tumoral (TGD) se calculó restando el día en que el grupo tratado con veh ículo llegó al tamaño de tumor máximo de 3000mm3
del día en que el tamaño del tumor del grupo de tratamiento alcanzó 3000mm3. El criterio por el que se retiró a un ratón del estudio fue tener un volumen de tumor > 3000mm3.
La tolerabilidad fue determinada por los cambios en el peso corporal , expresados como un porcentaje del peso corporal inicial en el día 5 post-implantación . El monitoreo de salud se llevó a cabo tres veces por semana para evaluar letargo, temblores, hipotermia, ataxia, parálisis de las extremidades traseras, etc. El criterio por el que se reti ró a un ratón del estudio fue tener >20% de pérdida de peso corporal o morbididad grave o parálisis de las extremidades traseras. Cuando se observa uno de estos criterios, tal como mayor o igual que un 20% de pérdida de peso corporal , se puede modificar el método para administrar los conjugados de CDP y taxano al sujeto al , por ejemplo, disminuir la dosis de los conjugados de CDP y taxano al sujeto, o al aumentar el intervalo entre dosis de los conjugados de CDP y taxano al sujeto.
1 . Formulación de nanopartícula de CDP-2'-glicina-docetaxel (CDP-Gly-DTX)
1 .1 . La formulación de CDP-Gly-DTX se administró a una dosis de 1 5 mg/kg con una pauta de tres inyecciones durante 2 semanas a una frecuencia de dosificación de dos veces por semana. El docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta que la formulación CDP-Gly-DTX mostró TG I similar. Con 1 5 mg/kg , la TG I fue de 97% para el grupo de docetaxel libre y 98% para el grupo de la formulación de CDP-Gly-DTX. La formulación CDP-Gly-DTX mostró
mejor TG D en comparación con el grupo de docetaxel libre. El grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) el día 34 y mostró 1 5 días de TG D (79% de aumento en TG D). En comparación , la formulación de CDP-Gly-DTX tuvo volúmenes medios de tumor de 233mm3 y 374mm3 el día 33 y d ía 36, respectivamente, y el grupo continuó más allá del día 36 mientras que el grupo de docetaxel libre finalizó ya que el volumen medio del tumor alcanzó el punto final (> 3000mm3) . El día 52, el volumen medio del tumor del grupo de la formulación de CDP-Gly-DTX era 1 556 mm3 y el TG D superaba los 33 días ya que el volumen medio del tumor del grupo no alcanzó el punto final (= 3000mm3) el día 52. Para el grupo de docetaxel libre, se observó 50% de supervivencia en el día 33 y 0% de supervivencia en el día 40 en comparación con la formulación de CDP-Gly-DTX que mostró 86% de supervivencia en el d ía 40, 50% en el d ía 94 y 43% de supervivencia en el d ía 1 1 5. Tanto la formulación de nanopartículas de docetaxel libre como la de CDP-Gly-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal.
1 .2. La formulación de CDP-Gly-DTX se administró en una dosis de 30 mg/kg con una pauta de tres inyecciones durante 2 semanas a una frecuencia de dosificación de dos veces por semana. El docetaxel libre administrado en una dosis de 1 5 mg/kg , en una pauta de dos veces por semana para tres inyecciones mostró TGI similar en comparación con la formulación de CDP-Gly-DTX. Con 1 5 mg/kg , la TG I fue de 97% para el grupo de docetaxel libre y mientas que la TG I fue 98% para el grupo de la formulación de CDP-Gly-DTX con 30 mg/kg. La formulación de CDP-Gly-DTX mostró mejor TG D en comparación con el grupo de docetaxel libre. El grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de vol umen de tumor (= 3000mm3) el día 34 y mostró 1 5 días de TGD (79% de aumento en TG D) . En comparación, la formulación de CDP-Gly-DTX tuvo volúmenes medios de tumor de 63mm3 tanto en el día 33 como el d ía 36 y el grupo continuó más allá del día 36 mientras que el grupo de docetaxel libre finalizó ya que el volumen medio del tumor alcanzó el punto final (= 3000mm3). El día 82, el volumen medio del tumor del grupo de la formulación de CDP-Gly-DTX era 1 979 mm3 y el TGD superaba los 63 días ya que el volumen medio del tumor del grupo no alcanzó el punto final (> 3000mm3) el día 82. Se observó 50% de supervivencia en el día 33 para el grupo de docetaxel libre y 0% de supervivencia en el día 40 en comparación con la formulación de CDP-Gly-DTX que mostró 1 00% de supervivencia en el día 40, 50% en el día 1 1 5. La formulación de CDP-Gly-DTX causó 20% de pérdida de peso corporal .
1 .3. La formulación de CDP-Gly-DTX se administró en una dosis de 1 5 mg/kg con una pauta semanal de tres inyecciones. El docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta fue menos eficaz que la formulación CDP-Gly-DTX. Con 1 5 mg/kg , la TG I fue de 68% para el grupo de docetaxel libre en comparación con 82% de TGI para la formulación de CDP-Gly-DTX. El grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) el día 26 y mostró 7 días de TGD(37% de aumento en TG D). En contraste, la formulación de CDP-Gly-DTX alcanzó el punto final de volumen de tumor el d ía 31 y mostró 1 2 días de TG D(63% de aumento en TG D). Tanto los grupos de formulación de docetaxel libre como de CDP-Gly-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal .
1 .4. La formulación de CDP-Gly-DTX se administró a una dosis de 30 mg/kg con una pauta semanal de tres inyecciones. El grupo de docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta fue menos eficaz que la formulación CDP-Gly-DTX. Con 30 mg/kg , la TG I fue de 84% para el grupo de docetaxel libre en comparación con 96% de TG I para la formulación de CDP-Gly-DTX. El grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor {= 3000mm3) el día 31 y mostró 1 2 días de TGD(63% de aumento en TG D). En comparación, la formulación de CDP-Gly-DTX alcanzó el punto final de volumen de tumor el día 47 y mostró 28 días de TG D ( 147% de aumento en TG D) . Para el grupo de docetaxel libre , se observó 50% de supervivencia en el día 29 y 0% de supervivencia en el día 38 en comparación con la formulación de CDP-Gly-DTX que mostró 50% de supervivencia en el día 47 y 25% de supervivencia en el día 59. Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-Gly-DTX no causaron ni nguna pérdida significativa de peso corporal .
1 .5. La formulación de CDP-Gly-DTX se administró en una dosis de 30 mg/kg, con una pauta semanal de tres inyecciones. El grupo de docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta fue menos eficaz que la formulación CDP-Gly-DTX. Con 30 mg/kg, la TGI fue de 92% para el grupo de docetaxel libre en comparación con 99% de TGI para la formulación de CDP-Gly-DTX. El grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) el d ía 41 y mostró 21 días de TG D ( 1 05% de aumento en TGD) . En comparación, la formulación de CDP-Gly-DTX aún no había alcanzado el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) el día 80 y mostró TGD >60 d ías (>300% de aumento en TG D). Para el grupo de docetaxel libre, se observó 50% de supervivencia en el día 40 y 0% de supervivencia en el d ía 45 en comparación con la formulación de CDP-Gly-DTX que mostró 62,5% de supervivencia en el día 127, el cual fue el último día del experimento.
1 .6. La formulación de CDP-Gly-DTX se administró en una dosis de 30 mg/kg con una pauta de dos veces por semana de tres inyecciones . El grupo de docetaxel libre administrado a 30 mg/kg de dos inyecciones fue menos eficaz que la formulación CDP-Gly-DTX. Con 30 mg/kg, la TG I fue de 73% para el grupo de docetaxel libre en comparación con 93% de TG I para la formulación de CDP-Gly-DTX. El grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (> 3000mm3) el día 26 y mostró 7 días de TG D (37% de aumento en TGD) . En comparación , la formulación de CDP-Gly-DTX alcanzó el punto final de volumen de tumor el día 43 y mostró 24 días de TG D ( 126% de aumento en TG D) . El grupo de docetaxel libre no recibió la 3a inyección (el día 33) porque fue retirado el día 26. Para el grupo de docetaxel libre, se observó 50% de supervivencia en el día 24 y 0% de supervivencia en el día 31 mientras que la formulación de CDP-Gly-DTX mostró 50% de supervivencia en el día 40 y 1 3% de supervivencia en el d ía 59. Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-Gly-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal .
2. Formulación de nanopartícula de CDP-2'-alanina glicolato-docetaxel (CDP-Ala Gly-DTX)
2.1. La formulación de CDP-Ala Gly-DTX se administró en una dosis de 15 mg/kg con una pauta de dos veces por semana de tres inyecciones. El docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta que la formulación CDP-Ala Gly-DTX mostró TGI similar. Con 15 mg/kg, la TGI fue de 97% para el grupo de docetaxel libre y 98% para el grupo de la formulación de CDP-Ala Gly-DTX. Sin embargo, la formulación CDP-Ala Gly-DTX mostró mejor TGD en comparación con el grupo de docetaxel libre. El grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (> 3000mm3) el día 35 en comparación con el día 43 para la formulación de CDP-Ala Gly-DTX. El grupo de docetaxel libre mostró 15 días de TGD (79% de aumento en TGD) mientras que la formulación de CDP-Ala Gly-DTX mostró 24 días de TGD (126% de aumento en TGD). Para el grupo de docetaxel libre, se observó 50% de supervivencia en el día 33 y 0% de supervivencia en el día 40 mientras que la formulación de CDP-Ala Gly-DTX mostró 75% de supervivencia en el día 40 y 38% de supervivencia en el día 43. Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-Ala Gly-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal.
2.2. La formulación de CDP-Ala Gly-DTX se administró en una dosis de 1 5 mg/kg con una pauta semanal de tres inyecciones . El grupo de docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta fue menos eficaz que la formulación CDP-Ala Gly-DTX. Los grupos de docetaxel libre y de la formulación de CDP-Ala Gly-DTX resultaron en 98% de TGI y 85% de TG I , respectivamente . El día 26, el grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) y mostró 7 días de TG D (37% de aumento en TG D) . En comparación, el día 33, la formulación de CDP-Ala Gly-DTX alcanzó el punto final de volumen de tumor (> 3000mm3) y mostró 14 días de TG D (74% de aumento en TGD). Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-Ala Gly-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal.
2.3. La formulación de CDP-Ala Gly-DTX se administró en 30 mg/kg con una pauta semanal de 3 inyecciones. El grupo de docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta fue menos eficaz que la formulación CDP-Ala Gly-DTX. Con 30 mg/kg, los grupos de docetaxel libre y de la formulación de CDP-Ala Gly-DTX causaron 84% de TGI y 96% de TGI, respectivamente. El día 31, el grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (> 3000mm3) y mostró 12 días de TGD (63% de aumento en TGD). En comparación, el día 43, la formulación de CDP-Ala Gly-DTX alcanzó el punto final de volumen de tumor y mostró 24 días de TGD (126% de aumento en TG D). Para el grupo de docetaxel libre, se observó 50% de supervivencia en el día 29 y 0% de supervivencia en el día 28 mientras que la formulación de CD P-Ala Gly-DTX mostró 50% de supervivencia en el día 40 y 0% de supervivencia en el día 54. Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-Ala Gly-DTX no causaron ni nguna pérdida significativa de peso corporal .
2.4. La formulación de CDP-Ala Gly-DTX se administró en 30 mg/kg con una pauta de dos veces por semana de 2 inyecciones. El docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta mostró TGI similar pero menos TG D en comparación con la formulación CDP-Ala Gly-DTX. El docetaxel libre causó 73% de TGI mientras que la formulación de CDP-Ala Gly-DTX causó 77% de TG I . El grupo de
docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) el día 26 y mostró 7 días de TGD (37% de aumento en TG D) mientras que la formulación de CDP-Ala Gly-DTX alcanzó el punto final de volumen de tumor el día 29 y mostró 1 0 d ías de TG D (53% de aumento en TGD). Para el grupo de docetaxel libre, se observó 50% de supervivencia en el día 24 y 0% de supervivencia en el día 36. En comparación, la formulación de CDP-Ala Gly-DTX mostró 50% de supervivencia en el día 29 y 0% de supervivencia en el día 36. Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-Ala Gly-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal .
3. Formulación de nanopartícula de CDP-2'-hexanoato-docetaxel (CDP-Hex-DTX)
3.1 . La formulación de CDP-Hex-DTX se administró en una dosis de 30 mg/kg , con una pauta de tres inyecciones durante 2 semanas. El docetaxel libre administrado 1 5 mg/kg , con una pauta de tres inyecciones durante 2 semanas fue más eficaz que la formulación CDP-Hex-DTX. Con 1 5 mg/kg , el docetaxel libre resultó en 97% de TG I en comparación con la formulación de CDP-Hex-DTX en 30 mg/kg que resultó en 66% de TG I . El día 34, el grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) y mostró 1 5 d ías de TG D (79% de aumento en TGD). La formulación de CDP-Hex-DTX mostró 1 0 días de TG D (53% de aumento en TG D) . Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-Hex-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal .
4. Formulación de nanopartícula de CD P-ditioletiloxi-carbonato-docetaxel (CDP-etano-S-S-etano-DTX)
4.1 . La formulación de CDP-etano-S-S-etano-DTX se administró en una dosis de 15 mg/kg con una pauta semanal de 3 inyecciones. El grupo de docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta resultó ser más eficaz que la formulación CDP-etano-S-S-etano-DTX. El docetaxel libre causó 68% de TG I mientras que la formulación de CDP-etano-S-S-etano-DTX causó 24% de TG I . El día 26, el docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) y mostró 7 días de TGD (37% de aumento en TG D) en comparación con la formulación de CDP-etano-S-S-etano-DTX que alcanzó el punto final de volumen de tumor el día 21 y mostró 2 d ías de TG D ( 1 1 % de aumento en TG D) . Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-etano-S-S-etano-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal .
4.2. La formulación de CDP-etano-S-S-etano-DTX se administró en una dosis de 30 mg/kg con una pauta semanal de 3 inyecciones . El grupo de docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta fue menos eficaz que la formulación de CDP-etano-S-S-etano-DTX. Con 30 mg/kg , el docetaxel libre resultó en 84% de TG I en comparación con 46% de TG I para la formulación de CDP-etano-S-S-etano-DTX. El día 31 , el grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) y mostró 1 2 días de TGD (63% de aumento en TGD) en comparación con la formulación de CDP-etano-S-S-etano-DTX que alcanzó el punto final de volumen de tumor el d ía 24 y mostró 5 días de TGD (26% de aumento en TGD) . Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-etano-S-S-etano-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal .
5. Formulación de nanopartícula de CDP-2'- aminoetoxietoxi-docetaxel (CDP-aminoetoxietoxi-DTX)
5.1. La formulación de CDP-aminoetoxietoxi-DTX se administró en una dosis de 15 mg/kg con una pauta semanal de 3 inyecciones. El docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta fue menos eficaz que la formulación de CDP-aminoetoxietoxi-DTX. El docetaxel libre resultó en 68% de TGI en comparación con la formulación de CDP-aminoetoxietoxi-DTX que resultó en 87% de TGI. El día 26, el grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (> 3000mm3) y mostró 7 días de TGD (37% de aumento en TGD). En comparación, la formulación de CDP-aminoetoxietoxi-DTX alcanzó el punto final de volumen de tumor el día 33 y mostró 14 días de TGD (74% de aumento en TGD). Tanto los grupos de la formulación de docetaxel libre como de CDP-aminoetoxietoxi-DTX no causaron ninguna pérdida significativa de peso corporal.
5.2. La formulación de CDP-aminoetoxietoxi-DTX se administró en una dosis de 30 mg/kg con una pauta semanal de 3 inyecciones. El docetaxel libre administrado en la misma dosis y pauta mostró menos eficacia que la formulación CD P-ami noetoxietoxi-DTX . Con 30 mg/kg , el docetaxel libre causó 84% de TG I en comparación con 97% de TG I para la formulación de CDP-aminoetoxietoxi-DTX. El grupo de docetaxel libre alcanzó el punto final de volumen de tumor (= 3000mm3) el día 31 y mostró TGD a 1 2 días (63% de aumento en TGD) mientras que el volumen medio de tumor de la formulación de CDP-aminoetoxietoxi-DTX fue 1 442 mm3 el día 59 y TG D fue más que 40 días. Para el grupo de docetaxel libre, se observó 50% de supervivencia en el día 29 y 0% de supervivencia en el día 38. En comparación, la formulación de CDP-aminoetoxietoxi-DTX mostró 88% de supervivencia en el día 59. La formulación de CDP-aminoetoxietoxi-DTX causó 23% de pérdida de peso corporal .
Ejemplo 28. Síntesis de qlicinato con Larotaxel
Un reactor encamisado de 1 000 m L de tres bocas equipado con un embudo adicional , agitador de hélice, sonda J-Kem , y entrada de N2 se cargará con larotaxel (22,3 g , 26,7 mmol) , N-Cbz-glicina (5,6 g, 26,7 mmol) , DMAP (3,3 g , 26,7 mmol) y DCM (150 mL) . La mezcla se agitará durante unos pocos minutos para producir una solución clara. Se enfriará desde -2 a 2°C con una TCM . Una suspensión de EDCI
(10,2 g, 53,4 mmol) y DMAP (1,6 g, 13,3 mmol) en DCM (100 ml_) se agregará por goteo durante 2 hs. La reacción se agitará de -2 hasta 2°C durante 12 horas y, posteriormente, la temperatura bajará a -5°C. Se agregará N-Cbz-glicina adicional (2,2 g, 10,7 mmol), seguido por la adición de EDCI (5,1 g, 26,7 mmol) y DMAP (1,6 g, 13,3 mmol) en DCM (50 mL) durante 1 hora. La reacción se agitará a -5°C durante 16 hs y después a 0°C durante 4 horas, momento en el que se realizará el análisis por IPC para verificar el consumo de larotaxel. Una vez que se confirme la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluirá con DCM a 500 mL y se lavará con HCI al 1% (2 x 150 mL), NaHC03 saturado (2 x 100 mL) y salmuera (150 mL). La capa orgánica se separará, se secará sobre Na2S04, y se filtrará. El filtrado se concentrará hasta un residuo para producir un producto crudo. El producto crudo se purificará luego por cromatografía en columna para producir Cbz-glicinato con larotaxel puro.
Un matraz de fondo redondo de 1000 mL equipado con un agitador magnético se cargará con THF (160 mL), ácido metansulfónico (980 µ?), y 5% de Pd/C (5,9 g). La suspensión será evacuada y llenada nuevamente con H2 tres veces y se agitará bajo H2 durante 0,5 hs. Se agregará una solución de Cbz-glicinato con larotaxel (17,5 g, 17,0 mmol) en THF (170 mi) y MeOH (10 mi). La reacción se monitoreará por HPLC. Después de que la reacción se haya completado, se agregará carbón vegetal (10 g) a la reacción y la mezcla se agitará durante 10 min y se filtrará a través de una almohadilla de Celite para producir una solución clara. Se concentrará hasta -50 mL, a la que se agregarán heptanos (500 mL) para separar el producto por precipitación. A continuación , se secará al vacío para obtener glicinato con larotaxel .
Ejemplo 29. Síntesis del Conjugado de CDP. Glicinato con Larotaxel
Se disolverá CDP (1 ,0 g, 0 ,21 mmol) en N , N-dimetilformamida(DM F, 1 0 mL) . Después se agregará glicinato con larotaxel (400 mg, 0,46 mmol), N , N-d¡¡soprop¡letilamina (59 mg , 0,46 mmol) , hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) a la solución polimérica y se agitará durante 2 hs. El polímero se
precipitará con isopropanol (150 ml_) y luego se enjuagará con acetona (100 mL). El precipitado se disolverá en agua nanopura (100 mL). Se purificará por TFF con agua nanopura (1L). Por último, se filtrará a través de filtro de 0,2 µ??, y se mantendrá congelado.
Ejemplo 30. Síntesis de larotaxel con ß-alanina glicolato
Se agregó N-Cbz^-alanina (15,0 g, 67,3 mmol), bromoacetato de tert-butilo (13,1 g, 67,3 mmol), acetona (300 mL), y K2C03 (14 g, 100 mmol) a un matraz de 1000 mi de fondo redondo equipado con un agitador magnético. La mezcla se calentó a reflujo (60°C) durante 16 hs. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró. El filtrado se concentró hasta un residuo, se disolvió en EtOAc (300 ml_), y se lavó con agua (3 x 100 ml_) y salmuera (100 ml_). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se filtró. El filtrado se concentró para producir un aceite claro, terc-butil-N-Cbz ß-alanina glicolato (22,2 g, Rendimiento: 99%) con 97,4% de pureza.
Un matraz de 100 ml_ de fondo redondo equipado con un agitador magnético se cargó con tert-butil N-Cbz-p-alanina glicolato (7,5 g, 22,2 mmol) y ácido fórmico (35 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró al vacío hasta un residuo y se volvió a disolver en EtOAc (7,5 mL). La solución se agregó a heptanos (150 mL). Se separó el producto lentamente por precipitación para obtener una suspensión blanca. La mezcla se filtró y la torta de filtrado se secó al vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para producir el producto deseado como un polvo blanco, N-Cbz-p-alanina glicolato (5,0 g, rendimiento: 80%) con 98% de pureza.
Se agregará N-Cbz-p-alanina glicolato (1,8 g, 6,5 mmol), DMAP (850 mg, 6,9 mmol) y EDCI (1,4 g, 7,1 mmol) a una solución de larotaxel (7,2 g, 8,7 mmol) en diclorometano(140 mL) y la mezcla se agitará a temperatura ambiente durante 2,5 hs. Se agregará N-Cbz-ß-alanina glicolato (1,1 g, 3.9 mmol), DMAP (480 mg, 3,9 mmol), y
EDCI (1,2 g, 6,1 mmol) y la mezcla se agitará durante 2,5 hs adicionales. La mezcla se lavará dos veces con 1% HCI (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL). Los orgánicos se secarán sobre sulfato de sodio y se concentrarán al vacío. El producto crudo se purificará por cromatografía en columna.
Se suspenderá 5% Pd/C (2,80 g) en 40 mL de THF y 4 mL de MeOH en un matraz de 250 mL con agitación de hélice. Se agregará ácido metansulfonico (0,46 mL, 7,0 mmol) y la suspensión se agitará bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregará una solución de Cbz-p-alanina glicolato con larotaxel (8,5 g, 7,7 mmol) en THF (40 mL) (lavado de 10 mL de THF). Después de 2,0 hs, se filtrará la suspensión (lavado de 50 mL de THF) y el filtrado se concentrará hasta volumen mínimo, se diluirá con THF (100 mL) y se concentrará hasta aproximadamente 40 mL. Se agregarán heptanos (400 mL) por goteo a esta mezcla durante 15 min y se agitará por 20 min. Se filtrará la suspensión resultante (lavado de 100 mL de heptanos) y el sólido se secará bajo vacío hasta obtener ß-alanina glicolato con larotaxel.
Ejemplo 31. Síntesis de CDP ß-alanina Glicolato con Larotaxel
Se disolverá CDP (1,0 g, 0,21 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (DMF, 10 mL). Luego se agregará ß-alanina glicolato con larotaxel (440 mg, 0,46 mmol), N,N-diisopropiletilamina (59 mg, 0,46 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) a la solución polimérica y se agitará durante 2 hs. Se precipitará el polímero con isopropanol (150 mL) y luego se lavará con acetona (100 mL). El precipitado se disolverá en agua nanopura (100 mL). Se purificará por TFF con agua nanopura (1L). Posteriormente, se filtrará a través de un filtro de 0,2 pm y se mantendrá congelado.
Ejemplo 32. Síntesis de acetato de aminoetoxietoxi con larotaxel
Se disolverá ácido acético de cbz-aminoetoxietoxi (3,97 g, 13,3 mmol) en diclorometano (10 ml_). Se agregará una porción de esta solución (9 mL, aproximadamente 8,6 mmol) a una solución de larotaxel (9,36 g, 11,2 mmol) en diclorometano (180 mL) a temperatura ambiente. Se agregará DMAP (1,23 g, 10,1 mmol) y EDCI (1,94 g, 10,1 mmol) y la mezcla se agitará a temperatura ambiente durante 2,75 hs. Se agregará la solución restante de ácido acético de Cbz-aminoetoxietoxi (5 mL, aproximadamente 4,7 mmol), DMAP (830 mg, 6,80 mmol), y EDCI (1,28 g, 6,67 mmol, 0,60 equiv).
La mezcla se agitará durante aproximadamente 5 horas, y la mezcla se lavará dos veces con 0,1 % de HCI (2 x 1 00 mL) y salmuera (1 00 mL) . La capa orgánica se secará sobre sulfato de sodio y se concentrará hasta un residuo. Se purificará el producto crudo por cromatograf ía en columna para obtener acetato de Cbz-aminoetoxietoxi con larotaxel .
Se suspenderá Pd/C al 5% (2,0 g) en 25 m L de TH F en un matráz de 250 m L con agitación de hélice. La suspensión se agitará bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 45 min . Se agregará una solución de acetato de Cbz-aminoetoxietoxi con larotaxel (5,8 g, 5,2 mmol) en TH F (25 mL) y MeOH (5 mL) (lavado de 25 mL de TH F). Luego de 4,25 hs. , se agregará 5,0 g de carbono activado y se agitará bajo nitrógeno durante 1 5 min . La suspensión se filtrará (lavado de 25 m L de TH F) y el filtrado se concentrará hasta aproximadamente 20 m L. La solución se agregará por goteo en 200 mL de heptanos. Se agregarán TH F y MeOH hasta que ocurra la disolución del precipitado. Se realizará un cambio de solvente con TH F y se concentrará la solución hasta aproximadamente 40 mL. Se agregarán heptanos (500 mL) por goteo hasta separar el producto por precipitación . Se filtrará y secará bajo vacío hasta obtener el producto final , acetato de aminoetoxietoxi con larotaxel .
Ejemplo 33. Síntesis de CDP Acetato de Aminoetoxietoxi con Larotaxel
Se disolverá CDP (1,0 g, 0,21 mmol) en N.N-dimetilformamida seca (DMF, 10 mL). Luego se agregará acetato de aminoetoxietoxi con larotaxel (440 mg, 0,46 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (59 mg, 0,46 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) a la solución polimérica y se agitará durante 2 horas. Se precipitará el polímero con isopropanol (150 mL) y se lavará con acetona (100 mL). El precipitado se disolverá en agua nanopura (100 mL). Se purificará por TFF con agua nanopura (1L). Además, se filtrará a través de un filtro de 0,2 pm y se conservará congelado.
Ejemplo 34. Síntesis de Aminohexanoato con Larotaxel
Un reactor encamisado de 1000 mL de tres bocas equipado con un embudo adicional, agitador de hélice, sonda J-Kem, y entrada de N2 se cargará con larotaxel (22,3 g, 26,7 mmol), ácido N-Cbz-aminohexanoico (7,08 g, 26,7 mmol), DMAP (3,3 g, 26,7 mmol) y DCM (150 mL). La mezcla se agitará durante unos pocos minutos para producir una solución clara. Se enfriará desde -2 a 2°C con una TCM. Una suspensión de EDCI (10,2 g, 53,4 mmol) y DMAP (1,6 g, 13,3 mmol) en DCM (100 mL) se agregará por goteo durante 2 hs. La reacción se agitará desde -2 hasta 2°C durante 12 horas y la
temperatura se bajará a -5°C. Se agregará ácido N-Cbz-aminohexanoico adicional (2,83 g, 10,7 mmol), seguido por la adición de EDCI (5,1 g, 26,7 mmol) y DMAP (1,6 g, 13,3 mmol) en DCM (50 ml_) durante 1 hora. La reacción se agitará a -5°C durante 16 hs y después a 0°C durante 4 horas, momento en el que se realizará el análisis por IPC para verificar el consumo de larotaxel. Una vez que se confirme la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluirá con DCM a 500 mL y se lavará con HCI al 1% (2 x 150 ml_), NaHC03 saturado (2 x 100 mL) y salmuera (150 mL). La capa orgánica se separará, se secará sobre Na2S04, y se filtrará. El filtrado se concentrará hasta un residuo para producir un producto crudo. El producto crudo se purificará luego por cromatografía en columna para producir Cbz-aminohexanoato con larotaxel puro.
Un matraz de fondo redondo de 1000 mL equipado con un agitador magnético se cargará con THF (160 mL), ácido metansulfónico (980 µ?), y Pd/C al 5% (5,9 g). La suspensión será evacuada y llenada nuevamente con H2 tres veces y se agitará bajo H2 durante 0,5 hs. Se agregará una solución de Cbz-aminohexanoato con larotaxel (18,4 g, 17,0 mmol) en THF (170 mL) y MeOH (10 mL). La reacción se monitoreará por HPLC. Después de que la reacción se haya completado, se agregará carbón vegetal (10 g) a la reacción y la mezcla se agitará durante 10 min y se filtrará a través de una almohadilla de Celite para producir una solución clara. Se concentrará hasta -50 mL, a la que se agregarán heptanos (500 mL) para separar el producto por precipitación. A continuación, se secará al vacío para obtener aminohexanoato con larotaxel.
Ejemplo 35. Síntesis del conjugado de CDP aminohexanoato con larotaxel
Se disolverá CDP (1,0 g, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (DMF, 10 mL). Luego se agregará aminohexanoato con larotaxel (430 mg, 0,46 mmol), N,N-diisopropiletilamina (59 mg, 0,46 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) a la solución polimérica y se agitará durante 2 horas. Se precipitará el polímero con isopropanol (150 mL) y luego se lavará con acetona (100 mL). El precipitado se disolverá en agua nanopura (100 mL). Luego se purificará por TFF con agua nanopura (1L), seguido por filtración a través de un filtro de 0,2 pm y se conservará congelado.
Ejemplo 36. Síntesis de aminoetilditioetil carbonato con larotaxel
Se agregó trietilamina (15,0 mL, 108 mmol) a una mezcla de cistamina-2HCI (5,00 g, 22,2 mmol) y MMTCI (14,1 g, 45,6 mmol, 2,05 equiv) en CH2CI2 (200 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 90 hs y se agregó 200 mL de NaHC03 saturado al 25%, se agitó durante 30 min, y se extrajo. La mezcla se lavó con salmuera (200 mL) y se concentró para producir un aceite marrón (19,1 g). El aceite se disolvió en 20-25 mL de CH2CI2 y se purificó por cromatografía flash para obtener una espuma blanca (diMMT-citeamina, 12,2 g, Rendimiento: 79%)
Se agregaron bis(2-hidroxietildisulfido) (11,5 mL, 94 mmol, 5,4 equiv) y 2-mercaptoetanol (1,25 mL, 17,8 mmol, 1,02 equiv) a una solución de diMMT-citeamina (12,2 g, 17,5 mmol) en 1:1 CH2CI2/MeOH (60 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42,5 hs. La mezcla se concentró hasta un aceite, se disolvió en EtOAc (150 mL), se lavó con NaHC03 saturado al 10% (3 · 150 mL) y salmuera (150 mL), se secó sobre Na2S04, y se concentró hasta un aceite (16,4 g). El aceite se disolvió en 20 mL de CH2CI2 y se purificó por cromatografía flash para obtener un aceite espeso claro (MMT-aminoetilditioetanol, 5,33 g, Rendimiento: 36%).
Un 250 mL matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético se cargó con MMT-aminoetilditioetanol (3,6 g, 8,5 mmol) y acetonitrilo (60 mL). Se agregó disuccinimidil carbonato (2,6 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se utilizó para la siguiente reacción sin aislar. Se transfirió succinimidil MMT-aminoetilditioetil carbonato del Esquema 9(a) a una solución enfriada de larotaxel (6,36 g, 7,61 mmol) y DMAP (1,03 g) en DCM (60 mL) a 0-5°C con agitación durante 16 hs. Se purificó luego por cromatografía en columna.
Un matraz de fondo redondo de 1000 mL equipado con agitador magnético se cargó con Cbz-aminoetilditioetil carbonato con larotaxel (12,6 g) y DCM (300 mL). Se agregó anisol (10,9 mL, 10 equiv.) a esta solución clara y se agitó durante unos pocos minutos. Se agregó ácido dicloro acético (8,3 mL, 10 equiv.) durante 5 min y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla se concentró hasta - 1 00 mL, a la que se le agregaron heptanos (800 mL) lentamente lo que resultó en una suspensión . La suspensión se agitó durante 1 5 min y el sobrenadante se decantó. El residuo naranja se lavó con heptanos (200 mL) y se secó al vacío a temperatu ra ambiente du rante una hora. Se agregó TH F (30 mL) para disolver el residuo naranja produciendo una solución roja. Se agregaron lentamente heptanos (500 mL) para separar el producto por precipitación . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. La torta de filtrado se lavó con heptanos (300 mL) y se secó al vacío para obtener aminoetilditioetil carbonato con larotaxel .
Ejemplo 37. Síntesis de CDP aminoetilditioetil Carbonato con Larotaxel
Se disolverá CDP (1,0 g, 0,21 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (DMF, 10 ml_). Luego se agregará aminoetilditioetil carbonato con larotaxel (460 mg, 0,46 mmol), N,N-diisopropiletilamina (59 mg, 0,46 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) a la solución polimérica y se agitará durante 2 horas. Se precipitará el polímero con isopropanol (150 ml_) y luego se enjuagará con acetona (100 mL). El precipitado se disolverá en agua nanopura (100 mL). Se purificará por TFF con agua nanopura (1L). Se filtrará a través de un filtro de 0,2 pm y se conservará congelado.
Ejemplo 38. Síntesis de Glicinato con Cabazitaxel
Un reactor encamisado de 1000 mL de tres bocas equipado con un embudo adicional, agitador de hélice, sonda J-Kem, y entrada de N2 se cargará con cabazitaxel (22,3 g, 26,7 mmol), N-Cbz-glicina (5,6 g, 26,7 mmol), DMAP (3,3 g, 26,7 mmol) y DCM (150 mL). La mezcla se agitará durante unos pocos minutos para producir una solución clara. Se enfriará desde -2 a 2°C con una TCM. Una suspensión de EDCI (10,2 g, 53,4 mmol) y DMAP (1,6 g, 13,3 mmol) en DCM (100 mL) se agregará por goteo durante 2 hs. La reacción se agitará de -2 hasta 2°C durante 12 horas y la temperatura se bajará a -5°C. Se agregará N-Cbz-glicina adicional (2,2 g, 10,7 mmol), seguido por la adición de EDCI (5,1 g, 26,7 mmol) y DMAP (1,6 g, 13,3 mmol) en DCM (50 mL) durante 1 hora. La reacción se agitará a -5°C durante 16 hs y después a 0°C durante 4 horas, momento en el que se realizará el análisis por IPC para verificar el consumo de cabazitaxel. Una vez que se confirme la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluirá con DCM a 500 mL y se lavará con HCI al 1% (2 x 150 mL), NaHCOa saturado (2 x 100 mL) y salmuera (150 mL). La capa orgánica se separará, se secará sobre Na2S04, y se filtrará. El filtrado se concentrará hasta un residuo para producir un producto crudo. El producto crudo se purificará luego por cromatografía en columna para producir Cbz-glicinato con cabazitaxel puro.
Un matraz de fondo redondo de 1000 mL equipado con un agitador magnético se cargará con THF (160 mL), ácido metansulfónico (980 µ?), y Pd/C al 5% (5,9 g). La suspensión será evacuada y llenada nuevamente con H2 tres veces y se agitará bajo H2 durante 0,5 hs. Se agregará una solución de Cbz-glicinato con cabazitaxel (17,5 g, 17,0 mmol) en THF (170 mL) y MeOH (10 mL). La reacción se monitoreará por HPLC. Después que la reacción se haya completado, se agregará carbón vegetal (10 g) a la reacción y la mezcla se agitará durante 10 min y se filtrará a través de una almohadilla de Celite para producir una solución clara. Se concentrará hasta -50 mL, a la que se agregarán heptanos (500 mL) para separar el producto por precipitación. A continuación, se secará al vacío para obtener glicinato con cabazitaxel.
Ejemplo 39. Síntesis del Conjugado CDP Glicinato con Cabazitaxel
Se disolverá CDP (1,0 g, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (DMF, 10 mL). Luego se agregará glicinato con cabazitaxel (400 mg, 0,46 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (59 mg, 0,46 mmol), hidrocloruro N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) a la solución polimérica y se agitará durante 2 hs. El polímero se precipitará con isopropanol (150 mL) y luego se enjuagará con acetona (100 mL). Se disolverá el precipitado en agua nanopura (100 mL). Se purificará por TFF con agua nanopura (1L). Luego se filtrará a través de 0,2 µ?t? y se conservará congelado.
Ejemplo 40. Síntesis de ß-alanina Glicolato con Cabazitaxel
Se agregará N-Cbz-3-alanina glicolato (1,8 g, 6,5 mmol), DMAP (850 mg, 6.9 mmol) y EDCI (1,4 g, 7,1 mmol) a una solución de cabazitaxel (7,2 g, 8,7 mmol) en CH2CI2 (140 mL) y la mezcla se agitará a temperatura ambiente durante 2,5 hs. Se agregará N-Cbz-ß-alanina glicolato (1,1 g, 3,9 mmol), DMAP (480 mg, 3,9 mmol), y EDCI (1,2 g, 6,1 mmol) y la mezcla se agitará durante 2,5 hs adicionales. La mezcla se lavará dos veces con 1% HCI (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL). Los orgánicos se secarán sobre sulfato de sodio y se concentrarán al vacío. El producto crudo se purificará por cromatografía en columna.
Se suspenderá Pd/C al 5% (2,80 g) en 40 mL de THF y 4 mL de MeOH en un matraz de 250 mL con agitación de hélice. Se agregará ácido metansulfónico (0,46 mL, 7,0 mmol) y la suspensión se agitará bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregará una solución de Cbz- -alanina glicolato con cabazitaxel (8,5 g, 7,7 mmol) en THF (40 mL) (lavado de 10 mL de THF). Después de 2 horas, la suspensión se filtrará (lavado de 50 mL de THF) y el filtrado se concentrará hasta volumen mínimo, se diluirá con THF (100 mL) y se concentrará hasta aproximadamente 40 mL. Se agregarán heptanos (400 mL) por goteo a esta mezcla durante 15 min y se agitará durante 20 min. La suspensión resultante se filtrará (lavado de 100 mL de heptanos) y se secará el sólido al vacío hasta obtener ß-alanina glicolato con cabazitaxel.
Ejemplo 41. Síntesis de CDP ß-alanina Glicolato con Cabazitaxel
Se disolverá CDP (1,0 g, 0,21 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (DMF, 10 mL). Luego se agregará ß-alanina glicolato con cabazitaxel (440 mg, 0,46 mmol), N,N-diisopropiletilamina (59 mg, 0,46 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) una solución polimérica y se agitará durante 2 hs. El polímero se precipitará con isopropanol (150 mL) y luego se enjuagará con acetona (100 mL). Se disolverá el precipitado en agua nanopura (100 mL). Se purificará por TFF con agua nanopura (1L). Luego se filtrará a través de un filtro de 0,2 pm y se conservará congelado.
Ejemplo 42. Síntesis de Acetato de Aminoetoxietoxi con Cabazitaxel
Se disolverá ácido acético de cbz-aminoetoxietoxi (3,97 g, 13,3 mmol) en diclorometano (10 mL). Se agregará una porción de esta solución (9 mL, aproximadamente 8,6 mmol) a una solución de cabazitaxel (9,36 g, 11,2 mmol) en diclorometano (180 mL) a temperatura ambiente. Se agregará DMAP (1,23 g, 10,1 mmol) y EDCI (1,94 g, 10,1 mmol) y la mezcla se agitará a temperatura ambiente durante 2,75 hs. Se agregará la solución restante de ácido acético de Cbz-aminoetoxietoxi (5 mL, aproximadamente 4,7 mmol), DMAP (830 mg, 6,80 mmol), y EDCI (1,28 g, 6,67 mmol, 0,60 equiv). La mezcla se agitará durante 4,75 horas adicionales, y la mezcla se lavará dos veces con 0,1% de HCI (2x100 mL) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secará sobre sulfato de sodio y se concentrará hasta un residuo. Se purificará el producto crudo por cromatografía en columna para obtener acetato de cbz-aminoetoxietoxi con cabazitaxel.
Se suspenderá Pd/C al 5% (2,0 g) en 25 mL de THF en un matraz de 250 mL con agitación de hélice. La suspensión se agitará bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 45 min. Se agregará una solución de acetato de Cbz-aminoetoxietoxi con cabazitaxel (5,8 g, 5,2 mmol) en THF (25 mL) y MeOH (5 mL) (lavado de 25 mL de THF). Luego de 4,25 hs., se agregará 5,0 g de carbono activado y se agitará bajo nitrógeno durante 15 min. La suspensión se filtrará (lavado de 25 mL de THF) y el filtrado se concentrará hasta aproximadamente 20 mL. La solución se agregará por goteo en 200 mL de heptanos. Se agregarán THF y MeOH hasta que ocurra la disolución del precipitado. Se realizará un cambio de solvente con THF y se concentrará la solución hasta aproximadamente 40 mL. Se agregarán heptanos (500 mL) por goteo hasta separar el producto por precipitación. Se filtrará y secará bajo vacío hasta obtener el producto final, acetato de aminoetoxietoxi con cabazitaxel.
Ejemplo 43. Síntesis de CDP Acetato de Aminoetoxietoxi con Cabazitaxel
Se disolverá CDP (1,0 g, 0,21 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (DMF, 10 mL). Luego se agregará acetato de aminoetoxietoxi con cabazitaxel (440 mg, 0,46 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (59 mg, 0,46 mmol), idrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) a la solución polimérica y se agitará durante 2 hs. El polímero se precipitará con isopropanol (150 mL) y luego se enjuagará con acetona (100 mL). Se disolverá el precipitado en agua nanopura (100 mL). Se purificará por TFF con agua nanopura (1L). Luego se filtrará a través de un filtro de 0,2 pm y se conservará congelado.
Ejemplo 44. Síntesis de Aminohexanoato con Cabazitaxel
Un reactor encamisado de 1000 mL de tres bocas equipado con un embudo adicional, agitador de hélice, sonda J-Kem, y entrada de N2 se cargará con cabazitaxel (22,3 g, 26,7 mmol), ácido N-Cbz-aminohexaónico (7,08 g, 26,7 mmol), DMAP (3,3 g, 26,7 mmol) y DCM (150 mL). La mezcla se agitará durante unos pocos minutos para producir una solución clara. Se enfriará desde -2 a 2°C con una TCM. Una suspensión de EDCI (10,2 g, 53,4 mmol) y DMAP (1,6 g, 13,3 mmol) en DCM (100 mL) se agregará por goteo durante 2 hs. La reacción se agitará de -2 hasta 2°C durante 12 horas y la
temperatura bajará a -5°C. Se agregará ácido N-Cbz-aminohexaónico adicional (2,83 g, 10,7 mmol), seguido por la adición de EDCI (5,1 g, 26,7 mmol) y DMAP (1,6 g, 13,3 mmol) en DCM (50 ml_) durante 1 hora. La reacción se agitará a -5°C durante 16 hs y después a 0°C durante 4 horas, momento en el que se realizará el análisis por IPC para verificar el consumo de cabazitaxel. Una vez que se confirme la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluirá con DCM a 500 ml_ y se lavará con HCI al 1% (2 x 150 ml_), NaHC03 saturado (2 x 100 mL) y salmuera (150 ml_). La capa orgánica se separará, se secará sobre Na2S04, y se filtrará. El filtrado se concentrará hasta un residuo para producir un producto crudo. El producto crudo se purificará luego por cromatografía en columna para producir ácido N-Cbz-aminohexaónico con cabazitaxel puro.
Un matraz de fondo redondo de 1000 mL equipado con un agitador magnético se cargará con THF (160 mL), ácido metansulfónico (980 µ?), y Pd/C al 5% (5,9 g). La suspensión será evacuada y llenada nuevamente con H2 tres veces y se agitará bajo H2 durante 0,5 hs. Se agregará una solución de ácido N-Cbz-aminohexaónico con cabazitaxel (18,4 g, 17,0 mmol) en THF (170 mi) y MeOH (10 mL). La reacción se monitoreará por HPLC. Después de que la reacción se haya completado, se agregará carbón vegetal (10 g) a la reacción y la mezcla se agitará durante 10 min y se filtrará a través de una almohadilla de Celite para producir una solución clara. Se concentrará hasta -50 mL, a la que se agregarán heptanos (500 mL) para separar el producto por precipitación. A continuación, secará al vacío para obtener aminohexanoato con cabazitaxel.
Ejemplo 45. Síntesis del Conjugado de CDP Aminohexanoato con Cabazitaxel
Se disolverá CDP (1,0 g, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (DMF, 10 mL). Luego se agregará aminohexanoato con cabazitaxel (430 mg, 0,46 mmol), N,N-diisopropiletilamina (59 mg, 0,46 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) a la solución polimérica y se agitará durante 2 hs. El polímero se precipitará con isopropanol (150 mL) y luego se enjuagará con acetona (100 mL). Se disolverá el precipitado en agua nanopura (100 mL). Se purificará por TFF con agua nanopura (1L).
Luego se filtrará a través de un filtro de 0,2 µ?? y se conservará congelado.
Ejemplo 46. Síntesis de aminoeti ld itioetil carbonato con cabazitaxel
Se transfirió succinimidil MMT-aminoetilditioetil carbonato del Esquema 9(a) a una solución enfriada de cabazitaxel (6,36 g , 7,61 mmol) y DMAP ( 1 ,03 g) en DCM (60 mL) a 0-5°C con agitación durante 1 6 hs. Se purificó luego por cromatograf ía en columna.
Un matraz de fondo redondo de 1 000 mL equipado con agitador magnético se cargó con Cbz-aminoetilditioetil carbonato con cabazitaxel (1 2 ,6 g) y DCM (300 mL) . Se agregó anisol (1 0,9 mL, 1 0 equiv.) a esta solución clara y se agitó durante unos pocos minutos. Se agregó ácido dicloro acético (8,3 mL, 1 0 equiv. ) durante 5 min y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta - 1 00 m L, a la que se le agregaron heptanos (800 mL) lentamente lo que resultó en una suspensión . La suspensión se agitó durante 1 5 min y el sobrenadante se decantó. El residuo naranja se lavó con heptanos (200 m L) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó TH F (30 mL) para disolver el residuo naranja produciendo una solución roja. Se agregaron lentamente heptanos (500 mL) para separar el producto por precipitación . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. La torta de filtrado se lavó con heptanos (300 m L) y se secó al vacío para obtener aminoetilditioetil carbonato con cabazitaxel .
Ejemplo 47. Síntesis de CDP Aminoetilditioetil Carbonato con Cabazitaxel
Se disolverá CDP (1,0 g, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (DMF, 10 mL). Luego se agregará aminoetilditioetil carbonato con cabazitaxel (460 mg, 0,46 mmol), ?,?-diisopropiletilamina (59 mg, 0,46 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (87 mg, 0,46 mmol), y N-hidroxisuccinimida (52 mg, 0,46 mmol) a la solución polimérica y se agitara durante 2 hs. El polímero se precipitará con isopropanol (150 mL) y luego se enjuagará con acetona (100 mL). Se disolverá el precipitado en agua nanopura (100 mL). Se purificará por TFF con agua nanopura (1L). Luego se filtrará a través de un filtro de 0,2 pm y se conservará congelado.
En las reivindicaciones se incluyen otras modalidades.
Claims (1)
- REIVIN DICACIONES 1 . Un método para tratar cáncer en un sujeto, caracte rizado porque el sujeto tiene cáncer y ha recibido un agente anticancerígeno, el método comprende administrar al sujeto un conjugado de CDP y taxano en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para de esa forma tratar el trastorno proliferativo. 2. El método de la reivindicación 1 , caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 3. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el taxano no es paclitaxel. 4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado porque el taxano es docetaxel , larotaxel , o cabazitaxel . 5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado porque el sujeto es un humano. 6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado porque el taxano se acopla al CDP a través de un enlazador. 7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. 8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra por administración intravenosa. 9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 , caracterizado porque el cáncer es un cáncer quimioterapéutico sensible, quimiote rapéutico refractario, quimioterapéutico resistente, y/o recidivante. 1 0. Un método para identificar un sujeto para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, caracterizado porque comprende la identificación de un sujeto que tiene cáncer quien ha recibido un agente anticancerígeno; y administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para de esa forma tratar el cáncer. 1 1 . El método de la reivindicación 10, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 2. Un método para tratar un cáncer quimioterapéutico sensible, quimioterapéutico refractario, quimioterapéutico resistente, y/o recidivante en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar un cáncer quimioterapéutico sensible, quimioterapéutico ref ractario, quimioterapéutico resistente, y/o recidivante, para de esa forma tratar el cáncer quimioterapéutico sensible, quimioterapéutico refractario, quimioterapéutico resistente, y/o recidivante. 1 3. El método de la reivindicación 1 2, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 14. El método de la reivindicación 1 2 ó 1 3, caracterizado porque el taxano no es paclitaxel . 15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 2-1 4, en donde el taxano es docetaxel, larotaxel, o cabazitaxel . 16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 2-1 5 , caracterizado porque el sujeto es un humano. 17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 2-1 6 , caracterizado porque el taxano se acopla al CDP a través de un enlazador. 18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 2- 1 7, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. 19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 2- 1 8, caracterizado porque el cáncer es refractario, resistente y/o recidivante durante o después del tratamiento con uno o más de : una antraciclina, un agente alquilante, un antimetabolito, un alcaloide de la vinca, un inhibidor de la topoisomerasa, un taxano o un agente basado en platino. 20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 2- 1 9, caracterizado porque el cáncer es resistente a más de un agente quimioterapéutico. 21 . Un método para tratar cáncer de mama metastásico o local avanzado en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 22. El método de la reivindicación 21 , caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 23. El método de la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque el cáncer de mama es un cáncer de mama receptor de estrógeno positivo; cáncer de mama receptor de estrógeno negativo; cáncer de mama HER-2 positivo; cáncer de mama HER-2 negativo; cáncer de mama receptor de progesterona positivo; cáncer de mama receptor de progesterona negativo; cáncer de mama receptor de estrógeno negativo, HER-2 negativo y receptor progesterona negativo o cánce r de mama inflamatorio. 24. El método de cualquie ra de las reivindicaciones 21 -23, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de la vía HER-2, por ejemplo, un inhibidor de HER-2 o un inhibidor de receptor HER-2. 25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 21 -24, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un segundo agente quimioterapéutico. 26. Un método para tratar cáncer de mama metastásico o local avanzado en un sujeto, caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que tiene cáncer de mama metastásico o local avanzado y que ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató efectivamente el cáncer o que tuvo un efecto secundario inaceptable, y administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para tratar el cáncer por medio del mismos. 27. El método de la reivindicación 26 , caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 28. El método de la reivindicación 26 ó 27, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico ref ractario, quimioterapéutico resistente y/o recidivante . 29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26-28 , caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico sensible . 30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26-29, caracterizado porque el cáncer es ref ractario, resistente y/o recidivante durante o después del tratamiento con uno o más de : una antraciclina, un agente alquilante, un antimetabolito, un alcaloide de la vinca, un inhibidor de la topoisomerasa, un taxano o un agente basado en platino. 31 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 26-30, caracterizado porque el cáncer es resistente a uno o más agentes quimioterapéuticos. 32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26-31 , caracterizado porque la composición se administra en combinación con un análogo de pirimidina. 33. Un método para tratar cánce r de próstata ref ractario a hormonas en un sujeto, , caracterizado porque comprende la administración de conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 34. El método de la reivindicación 33, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 35. El método de la reivindicación 33 ó 34, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con prednisona o estramustina. 36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33-35, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con una antracenediona y prednisona. 37. Un método para tratar cáncer de próstata refractario a hormonas en un sujeto, caracterizado porque comprende: proporcionar a un sujeto que tiene cáncer de próstata ref ractario a hormonas y quien ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató efectivamente el cáncer o quien ha sufrido un efecto secundario inaceptable, y administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 38. El método de la reivindicación 37, en donde el sujeto ha recibido un taxano. 39. El método de la reivindicación 37 ó 38, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer a quimioterapéutico ref ractario, quimioterapéutico resistente y/o recidivante . 40. El método de cualquiera de las reivindicaciones 37-39 , caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico sensible. 41 . Un método para tratar cánce r de ovario metastásico o avanzado en un sujeto, caracterizado porque comprende: administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cánce r, para de esa forma tratar el cáncer. 42. El método de la reivindicación 41 , en donde el sujeto ha recibido un taxano. 43. El método de la reivindicación 41 ó 42, caracterizado porque el cáncer de ovario metastásico o avanzado es un cánce r peritoneal o de las trompas de Falopio. 44. El método de cualquiera de las reivindicaciones 41 -43, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente basado en platino. 45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 41 -44, caracte rizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente alquilante. 46. El método de cualquiera de las reivindicaciones 41 -45, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente basado en platino y un agente alquilante . 47. Un método para tratar cáncer de ovario metastásico o avanzado en un sujeto, caracterizado porque comprende: proporcionar a un sujeto que tiene cáncer de ovario avanzado y quien ha sido tratado con un agente quimiote rapéutico que no trató efectivamente el cáncer o quien ha sufrido un efecto secundario inaceptable, y administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 48. El método de la reivindicación 47, en donde el sujeto ha recibido un taxano. 49. El método de la reivindicación 47 ó 48, caracterizado porque el cáncer de ovario metastásico o avanzado es cáncer peritoneal o de las trompas de Falopio. 50. El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-49, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico ref ractario, quimioterapéutico resistente y/o recidivante. 51 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-50, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico sensible. 52. El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-51 , caracterizado porque el sujeto ha sido tratado con un agente basado en platino que no trató efectivamente el cánce r. 53. El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-52, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un análogo de pirimidina. 54. El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-53, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con capecitabina y gemcitabina. 55. Un método para tratar cáncer pulmonar no microcítico en un sujeto, caracterizado porque comprende: administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 56. El método de la reivindicación 55 , caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 57. El método de la reivindicación 55 ó 56, caracterizado porque el cáncer pulmonar no microcítico es cáncer pulmonar no microcítico inoperable, localmente avanzado o metastásico. 58 El método de cualquiera de las reivindicaciones 55-57, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de la vía endotelial vascular (VEG F) . 59. El método de cualquiera de las reivindicaciones 55-58, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor de la vía del factor de crecimiento epidérmico (EGF) . 60. El método de cualquiera de las reivindicaciones 55-59, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con radiación . 61 . Un método para tratar cáncer pulmonar no microcítico no operable, avanzado o metastásico en un sujeto, caracte rizado porque comprende: proporcionar a un sujeto que tiene cáncer pulmonar no microcítico no operable, avanzado o metastásico y quien ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató efectivamente el cáncer o quien ha sufrido un efecto secundario inaceptable, y administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 62. El método de la reivindicación 61 , caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 63. El método de la reivindicación 61 ó 62, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico refractario, quimioterapéutico resistente y/o recidivante. 64. El método de cualquiera de las reivindicaciones 61 -63, caracterizado porque el sujeto tiene un cánce r quimioterapéutico sensible. 65. El método de cualquiera de las reivindicaciones 61 -64, caracterizado porque el sujeto ha sido tratado con un inhibidor de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEG F) que no trató efectivamente al cáncer. 66. El método de cualquiera de las reivindicaciones 61 -65, caracte rizado porque el sujeto ha sido tratado con un inhibidor de la vía del factor de crecimiento endotelial (EG F) que no trató efectivamente al cáncer. 67. El método de cualquiera de las reivindicaciones 61 -66, caracterizado porque el sujeto ha sido tratado con un agente basado en platino que no trató efectivamente al cáncer. 68. Un método para tratar mieloma múltiple en un sujeto, el método comprende: administrar una composición que comprende un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el mieloma, para de esa forma tratar el mieloma. 69. El método de la reivindicación 68 , caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 70. El método de la reivindicación 68 ó 69, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano es administrado como un primer tratamiento para mieloma múltiple. 71 . El método de cualquie ra de las reivindicaciones 68-70, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con dexametasona. 72. El método de cualquiera de las reivindicaciones 68-71 , caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con una antraciclina, talidomida o derivado de talidomida. 73. El método de cualquie ra de las reivindicaciones 68-72, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un inhibidor del proteasoma y dexametasona. 74. El método de cualquiera de las reivindicaciones 68-73, caracterizado porque después de que el sujeto ha recibido un prime r tratamiento, además se administra al sujeto un tratamiento con dosis más elevada. 75. El método de cualquiera de las reivindicaciones 68-74, caracterizado porque después del primer tratamiento se trasplantan células madre al sujeto. 76. Un método para tratar mieloma múltiple en un sujeto, caracterizado porque comprende: proporcionar a un sujeto que tiene mieloma múltiple y quien ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató efectivamente el mieloma o quien ha suf rido un efecto secundario inaceptable, y administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el mieloma, para de esa forma tratar el mieloma. 77. El método de la reivindicación 76, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 78. El método de la reivindicación 76 ó 77, caracterizado porque el sujeto tiene un mieloma quimioterapéutico ref ractario, un mieloma quimioterapéutico resistente y/o un mieloma recidivante. 79. El método de cualquiera de las reivindicaciones 76-78, caracterizado porque el sujeto tiene un mieloma quimioterapéutico sensible. 80. El método de cualquiera de las reivindicaciones 76-79, caracterizado porque el sujeto ha sido tratado con un inhibidor del proteosoma, que no trató efectivamente al mieloma. 81 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 76-80, caracterizado porque el sujeto ha sido tratado con una antraciclina que no trató efectivamente al cáncer. 82. El método de cualquiera de las reivindicaciones 76-81 , caracterizado porque el sujeto ha sido tratado con una talidomida o derivado de talidomida que no trató efectivamente el mieloma. 83. Un método para tratar Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA en un sujeto, el método comprende: administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el sarcoma, para de esa forma tratar el sarcoma. 84. El método de la reivindicación 83, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 85. El método de la reivindicación 83 ó 84, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente antiviral. 86. El método de cualquie ra de las reivindicaciones 83-85, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con criocirugía. 87. Un método para tratar Sarcoma de Kaposi relacionado con el SI DA, en un sujeto, por ejemplo, un humano, el método comprende: proporcionar a un sujeto que tiene Sarcoma de Kaposi relacionado con el SI DA y quien ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató efectivamente el sarcoma o que tuvo un efecto secundario inaceptable , y administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 88. El método de la reivindicación 87 , en donde el sujeto ha recibido un taxano. 89. El método de la reivindicación 87 u 88, caracterizado porque el sujeto tiene un sarcoma quimioterapéutico ref ractario, quimioterapéutico resistente y/o recidivante. 90. El método de cualquiera de las reivindicaciones 87-89, caracterizado porque el sujeto tiene un sarcoma quimioterapéutico sensible. 91 . Un método para tratar cáncer gástrico en un sujeto, el método comprende: administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 92. El método de la reivindicación 91 , caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 93. El método de la reivindicación 91 ó 92, caracterizado porque el cáncer gástrico es adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. 94. El método de cualquiera de las reivindicaciones 91 -93, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra antes de la ci rug ía, después de la ci rug ía o antes y después de la cirug ía para exti rpar el cáncer. 95. Un método para tratar cáncer gástrico en un sujeto, caracterizado porque comprende: proporcionar a un sujeto que tiene cáncer gástrico y quien ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató efectivamente al cáncer o que tuvo un efecto secundario inaceptable, y administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 96. El método de la reivindicación 95, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 97. El método de la reivindicación 95 ó 96, caracterizado porque el cáncer gástrico es adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. 98. El método de cualquiera de las reivindicaciones 95-97, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer no operable, un cáncer quimioterapéutico ref ractario, quimioterapéutico resistente y/o recidivante . 99. El método de cualquiera de las reivindicaciones 95-98, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico sensible. 1 00. Un método para tratar un sarcoma de tejido blando en un sujeto, el método comprende: administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el sarcoma, para de esa forma tratar el sarcoma. 101 . El método de la reivindicación 1 00, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 102. El método de la reivindicación 1 00 ó 1 01 , caracterizado porque el sarcoma de tejido blando es sarcoma de tejido blando no operable, avanzado, metastásico o recidivante. 103. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 00-1 02, caracterizado porque el sarcoma de tejido blando es rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, hemangiosarcoma, linfangiosarcoma, sarcoma sinovial , neurofibrosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno y dermatofibrosarcoma. 1 04. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 00- 1 03, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con una antraciclina. 1 05. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 00-1 04, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un agente alquilante. 1 06. Un método para tratar un sarcoma de tejido blando en un sujeto, el método comprende: proporcionar a un sujeto que tiene un sarcoma de tejido blando y quien ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató efectivamente el sarcoma o que tuvo un efecto secundario inaceptable, y administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el sarcoma, para de esa forma tratar el sarcoma. 1 07. El método de la reivindicación 1 06, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 08. El método de la reivindicación 1 06 ó 1 07, caracterizado porque el sujeto tiene un sarcoma quimioterapéutico refractario, quimioterapéutico resistente y/o recidivante. 1 09. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 06-1 08, caracterizado porque el sujeto tiene un sarcoma quimioterapéutico sensible. 1 1 0. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 06-1 09, caracterizado porque el sarcoma es refractario, resistente y/o recidivante con tratamiento con uno o más de: un taxano, una antraciclina, un alcaloide de la vinca, o un agente alquilante. 1 1 1 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 06-1 1 0, caracterizado porque el sarcoma es un cáncer resistente a múltiples drogas . 112. El método de cualquiera de las reivindicaciones 106-111, caracterizado porque el sarcoma de tejido blando es rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, emangiosarcoma, linfangiosarcoma, sarcoma sinovial, neurofibrosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno y dermatofibrosarcoma. 113. Un método para tratar cáncer pancreático en un sujeto, el método comprende: administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 114. El método de la reivindicación 113, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 115. El método de la reivindicación 113 ó 114, caracterizado porque el cáncer pancreático es cáncer pancreático localmente avanzado o metastásico. 116. El método de cualquiera de las reivindicaciones 113-115, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra después de la cirugía o antes y después de la cirugía para extraer el cáncer. 117. Un método para tratar cáncer pancreático en un sujeto, el método comprende: proporcionar a un sujeto que tiene cáncer pancreático y quien ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató efectivamente al cáncer o que tuvo un efecto secundario inaceptable, y administrar un conjugado de CDP y taxano, a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 118. El método de la reivindicación 117, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 119. El método de la reivindicación 17 ó 118, caracterizado porqueel cáncer pancreático es cáncer pancreático localmente avanzado o metastásico. 120. El método de cualquiera de las reivindicaciones 117-119, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer no operable, un cáncer quimioterapeutico refractario, quimioterapeutico resistente y/o recidivante. 121. El método de cualquiera de las reivindicaciones 117-120, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico sensible. 122. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17-121, caracterizado porque el cáncer es refractario, resistente y/o recidivante con tratamiento con uno o más de: un taxano, una antraciclina, un antimetabolito, o un agente basado en platino. 123. El método de cualquiera de las reivindicaciones 117-122, caracterizado porque el cáncer es un cáncer resistente a múltiples drogas. 124. Un método para tratar cáncer colorrectal avanzado o metastásico en un sujeto, caracterizado porque comprende: administrar una composición que comprende un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 125. El método de la reivindicación 1 24, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en combinación con un antimetabolito. 126. Un método para tratar cáncer colorrectal avanzado o metastásico en un sujeto, el método comprende: proporcionar a un sujeto que tiene cáncer colorrectal avanzado o metastásico y quien ha sido tratado con un agente quimioterapéutico que no trató efectivamente el cáncer o quien ha suf rido un efecto secundario inaceptable, y administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cánce r, para de esa forma tratar el cáncer. 1 27. El método de la reivindicación 1 26, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 28. El método de la reivindicación 1 26 ó 1 27, caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico ref ractario, un cáncer quimioterapéutico resistente y/o un cáncer recidivante . 1 29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 26-1 28 , caracterizado porque el sujeto tiene un cáncer quimioterapéutico sensible . 1 30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 26-1 29, caracterizado porque el sujeto ha sido tratado con un antimetabolito, por ejemplo, un análogo de primidina que no trató efectivamente al cáncer. 131 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 26-1 30, caracterizado porque el sujeto ha sido tratado con un análogo de primidina que no trató efectivamente al cáncer. 1 32. Un método para identificar un sujeto que tiene cáncer para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, el método comprende identificar un sujeto que tiene cáncer que ha recibido un agente anticancerígeno y que tiene un recuento de neutrofilos menor que el estándar; e identificar el sujeto como adecuado para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano. 1 33. El método de la reivindicación 1 32, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 34. El método de la reivindicación 1 32 ó 33, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano o un inhibidor del proteosoma. 1 35. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 32-1 34, el método además comprende administrar un conjugado de CDP y taxano en una cantidad efectiva para tratar el trastorno. 1 36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 32-1 35, caracterizado porque el estándar es un recuento de neutrófilos menor o igual que 1 500 células/mm3. 137. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 32-1 36, caracterizado porque el estándar se basa en un recuento de neutrofilos antes de recibir un agente anticancerígeno. 138. Un método para tratar un sujeto que tiene cáncer, el método comprende seleccionar un sujeto que tiene cáncer quien ha recibido un agente anticancerígeno y tiene un recuento de neutrofilos menor que el estándar; y administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el cáncer, para de esa forma tratar el cáncer. 139. El método de la reivindicación 1 38, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 140. El método de la reivindicación 1 38 ó 1 39, caracterizado porque el estándar es un recuento de neutrofilos menor o igual que 1500 células/mm3. 141 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 38-140, caracterizado porque el estándar se basa en un recuento de neutrofilos antes de recibir un agente anticancerígeno. 142. Un método para seleccionar un sujeto que tiene cáncer para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, el método comprende: determinar si un sujeto con un trastorno proliferativo tiene neutropenia de moderada a grave; y seleccionar un sujeto para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano en base a que el sujeto tiene neutropenia de moderada a grave . 143. El método de la reivindicación 1 42, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 144. El método de la reivindicación 1 42 ó 143, caracterizado porque el sujeto sufrió neutropenia de moderada a grave por el tratamiento con un agente anticance rígeno. 145. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 42-1 44, caracterizado porque el sujeto tiene uno o más síntomas de neutropenia febril . 146. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 42-1 45 , caracterizado porque el estándar para neutropenia moderada es un recuento de neutróf ilos de 1000 a 500 células/mm3. 147. Un método para tratar un sujeto que tiene cánce r, caracterizado porque comprende: seleccionar un sujeto con cáncer que tiene neutropenia de moderada a grave; y administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para de esa forma tratar el trastorno proliferativo. 148. El método de la reivindicación 1 47, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 149. El método de la reivindicación 1 47 ó 148 , caracterizado porque el sujeto sufrió neutropenia de moderada a grave por el tratamiento con un agente anticancerígeno. 1 50. El método de cualquiera de las reivindicaciones 147-1 49, caracterizado porque el sujeto tiene uno o más síntomas de neutropenia febril. 1 51 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 147-1 50, caracterizado porque el estándar para neutropenia moderada es un recuento de neutrófilos de 1 000 a 500 células/mm3. 1 52. Un método para seleccionar un sujeto que tiene cáncer para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, el método comprende: determinar si un sujeto con cáncer, ha suf rido neuropatía por tratamiento con un agente anticancerígeno; y seleccionar un sujeto para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, en base a que el sujeto ha suf rido neu ropatía por tratamiento con un agente anticancerígeno. 1 53. El método de la reivindicación 1 52, caracterizado porque el agente anticancerígeno es un taxano, un alcaloide de la vinca, un agente alquilante, un agente basado en platino o una epotilona. 1 54. El método de la reivindicación 1 52 ó 1 53, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 55. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 52-1 54, caracte rizado porque el sujeto ha sufrido neuropatía moderada a grave por tratamiento con un agente quimioterapéutico. 156. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 52-1 55 , caracterizado porque la neuropatía es neuropatía pe riférica. 157. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 52- 1 56, caracterizado porque la neu ropatía es neuropatía sensorial , neuropatía motora o ambas. 158. Un método para tratar un sujeto que tiene cánce r, el método comprende: seleccionar un sujeto con cáncer que ha sufrido uno o más síntomas de neuropatía por tratamiento con un agente anticancerígeno; y administrar un conjugado de CDP y taxano, al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para de esa forma tratar el trastorno proliferativo. 1 59. El método de la reivindicación 1 58, caracterizado porque el agente anticancerígeno es un taxano, un alcaloide de la vinca, un agente alquilante , un agente basado en platino o una epotilona. 1 60. El método de la reivindicación 1 58 ó 1 59, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 61 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 58-1 60, caracterizado porque el sujeto ha sufrido neu ropatía moderada a grave por tratamiento con un agente quimioterapéutico. 1 62. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 58-1 61 , caracterizado porque la neuropatía es neuropatía periférica. 163. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 58- 1 62 , caracte rizado porque la neuropatía es neuropatía sensorial , neuropatía motora o ambas. 164. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 58-1 63 , caracterizado porque el sujeto ha suf rido neuropatía después de dos , tres, cuatro o cinco ciclos de tratamiento con un agente anticancerígeno. 165. Un método para seleccionar un sujeto que tiene cáncer para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, el método comprende: determinar si un sujeto con cáncer ha experimentado una reacción en el sitio de la infusión o tiene o se encuentra en riesgo de tener hipersensibilidad al tratamiento con un agente anticancerígeno, y seleccionar un sujeto para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano en base a que el sujeto necesita reducir una reacción en el sitio de la infusión o el sujeto tiene o se encuentra en riesgo de tener hipersensibilidad al tratamiento con un agente anticancerígeno. 1 66. El método de la reivindicación 1 65, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 67. El método de la reivindicación 1 65 ó 1 66, caracterizado porque el sujeto ha experimentado una reacción en el sitio de la infusión durante, o dentro de las 1 2 horas , la infusión de un agente anticancerígeno. 1 68. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 65-1 67, caracterizado porque la reacción en el sitio de la infusión es reducida en comparación con la reacción asociada o causada por el tratamiento con un agente anticancerígeno. 169. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 65-1 68 , caracterizado porque el sujeto ha mostrado uno o más síntomas de reacción en el sitio de la infusión ante un tratamiento previo con el agente anticancerígeno. 170. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 65-1 69 , caracterizado porque el sujeto ha mostrado uno o más síntomas de hipersensibilidad ante un tratamiento previo con el agente anticancerígeno o ante un tratamiento formulado con Cremophor y/o polisorbato. 171 . Un método para tratar un sujeto que tiene cáncer, el método comprende: seleccionar un sujeto con cáncer, que ha experimentado una reacción en el sitio de la infusión ante el tratamiento con un agente anticancerígeno o tiene o se encuentra en riesgo de tener hipersensibilidad a un agente anticancerígeno; y administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para de esa forma tratar el cáncer. 172. El método de la reivindicación 1 71 , caracterizado porque el agente anticancerígeno es un taxano. 173. El método de la reivindicación 1 71 ó 1 72, caracterizado porque el sujeto ha mostrado uno o más síntomas de reacción en el sitio de la infusión ante un tratamiento previo con el agente anticancerígeno. 174. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 71 -1 73, caracterizado porque el sujeto ha mostrado uno o más síntomas de hipe rsensibilidad a un tratamiento previo con el agente anticancerígeno o un tratamiento formulado con Cremophor y/o polisorbato. 1 75. Un método para tratar un sujeto que tiene cáncer, el método comprende: administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto con cáncer en una cantidad efectiva para tratar el cáncer y en ausencia de administración de uno o más de un antihistam ínico, un antiemético, un corticoesteroide , un antagonista H 1 y un antagonista H2, para de esa forma tratar el cáncer. 1 76. El método de la reivindicación 1 75, caracterizado porque el conjugado de CDP y taxano se administra en ausencia de administración de dexametasona. 177. Un método para tratar un sujeto que tiene cánce r, el método comprende: administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto con cáncer en una cantidad efectiva para tratar el cáncer y en combinación con un corticoesteroide, caracterizado porque el corticoesteroide se administra en una dosis menor que 60 mg, 55 mg, 50 mg , 45 mg, 40 mg, 35 mg , 30 mg , para de esa forma tratar el cáncer. 1 78. El método de la reivindicación 1 77, caracterizado porque el corticoesteroide es dexametasona. 1 79. Un método para tratar un sujeto que tiene cáncer, el método comprende: administrar un conjugado de CDP y taxano a un sujeto que tiene cáncer en una cantidad efectiva para tratar el trastorno y en combinación con un antihistam ínico, un antiemético, un corticoesteroide, un antagonista H 1 y/o un antagonista H2, en donde el corticoesteroide se administra en una dosis menor que 20 mg , 1 5 mg , 1 0 mg, 5 mg; el antagonista H 1 se administra en una dosis menor que 50 mg , 45 mg , 30 mg , 20 mg, 1 5 mg, 1 0 mg , 5 mg ; y/o el antagonista H2 se administra en una dosis menor que 300 mg, 275 mg, 250 mg, 225 mg, 200 mg, 1 75 mg, 1 50 mg, 1 25 mg , 1 00 mg y/o el antagonista H2 se administra en una dosis menor que 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg , 25 mg, 20 mg, para de esa manera tratar el cáncer. 1 80. Un método para seleccionar un sujeto que tiene cáncer, para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, el método comprende: determinar si un sujeto que tiene cáncer tiene o está en riesgo de tener insuficiencia hepática, por ejemplo, determinando los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) , aspartato aminotransferasa (AST) y/o bilirrubina en un sujeto que tiene cáncer; y seleccionar un sujeto que tiene insuficiencia hepática, por ejemplo, un sujeto que tiene niveles de ALT y/o AST mayores que 1 ,5 veces que el l ímite superior normal (LSN) y/o niveles de bilirrubina mayores que 2 veces el LSN , para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano. 181 . El método de la reivindicación 1 80, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 182. Un método para tratar un sujeto que tiene cáncer, el método comprende: seleccionar un sujeto con cánce r que tiene o está en riesgo de tener insuficiencia hepática, por ejemplo, un sujeto que tiene niveles de ALT y/o AST mayores que 1 ,5 veces que el l ímite superior normal (LSN) y/o niveles de bilirrubina mayores que 2 veces el LS N ; y administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para de esa forma tratar el cáncer. 183. El método de la reivindicación 1 82, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 184. Un método para seleccionar un sujeto que tiene cáncer, para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, el método comprende: determinar si un sujeto que tiene cáncer tiene o está en riesgo de tener insuficiencia hepática, por ejemplo, determinando si los niveles de alcalina fosfatasa (ALP) , transaminasa glutámica oxalacética sérica (SGOT) , transaminasa gl utámica pi rúvica sérica (SG PT) y/o bilirrubina en el sujeto que tiene cáncer; y seleccionar un sujeto que tiene o está en riego de tener insuficiencia hepática, por ejemplo, un sujeto que tiene niveles de ALP mayores que 2,5 veces el l ímite superior normal (LSN) , niveles de SGOT y/o SG PT mayores que 1 ,5 veces el l ímite superior normal (LSN) y/o niveles de bilirrubina mayores que el LSN para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano. 1 85. El método de la reivindicación 1 84, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 86. Un método para tratar un sujeto que tiene cánce r, el método comprende: seleccionar un sujeto con cáncer que tiene o está en riesgo de tener insuficiencia hepática, por ejemplo, un sujeto que tiene niveles de alcalina fosfatasa (ALP) mayores que 2, 5 veces el l ímite superior normal (LSN) , niveles de transaminasa glutámica oxalacética sérica (SGOT) y/o transaminasa glutámica pirúvica sérica (SG PT) mayores que 1 ,5 veces el LSN y/o niveles de bilirrubina mayores que el LSN ; y administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto en una cantidad efectiva para tratar el trastorno, para de esa forma tratar el cáncer. 1 87. El método de la reivindicación 1 86, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 88. Un método para seleccionar un sujeto que tiene cánce r, para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, el método comprende: determinar si a un sujeto que tiene cáncer se le está administrando actualmente o se le administrará un inhibidor de isoenzima citocromo P450 y/o CYP2C8; y seleccionar un sujeto con cáncer al que se le está administrando actualmente o se le administrará un inhibidor de isoenzima citocromo P450 y/o CYP2C8, para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano. 189. El método de la reivindicación 1 88, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 90. El método de la reivindicación 1 88 ó 1 89, caracterizado porque al sujeto se le ha administrado un inhibidor de isoenzima citocromo P450, el mismo día del tratamiento de quimioterapia o dentro de 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 d ías antes del tratamiento de quimioterapia. 1 91 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 88-1 90, caracterizado porque el sujeto será administrado el mismo día del tratamiento de quimioterapia o dentro de 1 , 2, 3, 4, 5 , 6 ó 7 días después del tratamiento de quimioterapia. 1 92. Un método para tratar un sujeto que tiene cáncer, el método comprende: seleccionar un sujeto que tiene cáncer al que se le está administrando actualmente o se le administrará un inhibidor de isoenzima citocromo P450 y/o CYP2C8 ; y administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto a una dosis descrita en la presente, para de esa forma tratar el trastorno. 1 93. El método de la reivindicación 1 92, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 94. Un método para seleccionar un sujeto que tiene cáncer para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano, el método comprende: determinar si un sujeto que tiene un trastorno proliferativo que tiene o está en riego de tener retención de fluidos y/o efusión, y seleccionar un sujeto con cánce r, que tiene o está en riesgo de tener retención de fluidos, para tratamiento con un conjugado de CDP y taxano. 1 95. El método de la reivindicación 1 94, caracterizado porque el sujeto ha recibido un taxano. 1 96. Un método para tratar un sujeto que tiene cáncer, el método comprende: seleccionar un sujeto con cáncer que tiene o está en riego de tener retención de fluidos; administrar un conjugado de CDP y taxano al sujeto, para de esa forma tratar el trastorno. 1 97. El método de la reivindicación 1 96, caracterizado porque el sujeto tiene uno o más de los siguientes síntomas de retención de fluidos: edema y efusión . 1 98. Un método para seleccionar un sujeto que tiene cánce r, para tratamiento , tratando al sujeto con un conjugado de CDP y taxano, el método comprende: determinar si un sujeto con cánce r está en riesgo de te ner o tiene diarrea o ha experimentado diarrea por tratamiento con un agente anticancerígeno, y seleccionar un sujeto que está en riesgo de tener o tiene diarrea o ha experimentado diarrea por tratamiento con un agente anticancerígeno para tratamiento tratando al sujeto con un conjugado de CDP y taxano. 1 99 El método de la reivindicación 1 99, en donde el sujeto ha recibido un taxano. 200. Un conjugado de CDP y taxano de la siguiente fórmula: en donde cada L es independientemente un enlazador o está ausente y cada D es independientemente un taxano, una prodroga derivada del mismo, o está ausente y en donde el grupo ^ tiene un PM de 3,4kDa o menos y n es al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3, 1 4, 1 5, 1 6, 1 7, 1 8, 1 9 ó 20, siempre que el pol ímero comprenda al menos un taxano. 201 . El conjugado de CDP y taxano de la reivindicación 200, caracterizado porque cada L es independientemente un derivado de aminoácido o está ausente. 202. El conjugado de CDP y taxano de la reivindicación 200 ó 201 , caracterizado porque el taxano es docetaxel , larotaxel , o cabazitaxel . 203. El conjugado de CDP y taxano de cualquie ra de las reivindicaciones 200-202, caracterizado porque el taxano es paclitaxel . 204. El conjugado de CDP y taxano de cualquiera de las reivindicaciones 200-203, caracterizado porque el taxano conjugado al CDP es más soluble en agua cuando se conjuga con el CDP, que cuando no se conjuga con el CDP. 205. Una composición que comprende el conjugado de CDP y taxano de cualquiera de las reivindicaciones 200-204. 206. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado de CDP y taxano de cualquiera de las reivindicaciones 200-204. 207. La composición de la reivindicación 205 ó 206, en donde la composición comprende una población, mezcla o pluralidad de conjugados de CDP y taxano. 208. Una forma de dosificación que comprende el conjugado de CDP y taxano de cualquiera de las reivindicaciones 200-204. 209. Un kit que comprende el conjugado de CDP y taxano de cualquiera de las reivindicaciones 200-204. RESU MEN Métodos y composiciones relacionados a conjugados de CDP y taxano como se describen en la presente .
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