EA000567B1 - Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- EA000567B1 EA000567B1 EA199700269A EA199700269A EA000567B1 EA 000567 B1 EA000567 B1 EA 000567B1 EA 199700269 A EA199700269 A EA 199700269A EA 199700269 A EA199700269 A EA 199700269A EA 000567 B1 EA000567 B1 EA 000567B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- general formula
- radical
- compound
- phenyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- -1 alkoxy radical Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 4
- JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CCC[O] JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl 2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)C1OC(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVMSOCFBDVBLFW-IAGPSASASA-N molport-003-665-782 Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-IAGPSASASA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical class [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 2
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUDRNNRULCXEE-MEVZXDOQSA-N 6-[(8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-16-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-16-yl]hexanoic acid Chemical compound CC(=O)[C@@H]1[C@]2(CC[C@H]3[C@H]([C@@H]2CC1(CCCCCC(=O)O)O)CCC4=CC(=O)CC[C@]34C)C UOUDRNNRULCXEE-MEVZXDOQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- NELHZNPQRSVJMP-UHFFFAOYSA-N CCC(C)OC(=O)C1(NC(C(O1)C(=O)O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CCC(C)OC(=O)C1(NC(C(O1)C(=O)O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)OC NELHZNPQRSVJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- LYXFCGCYJQCSRL-UHFFFAOYSA-N OOSO Chemical compound OOSO LYXFCGCYJQCSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных соединений.
Более конкретно, изобретение относится к новым таксоидам общей формулы (I)
в которой
Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II) :
' RlNH О R шА (п) он в которой
Ri означает бензоильный радикал или радикал
R2 - О - СО в котором
R2 означает алкильный радикал с 1-8 атомами углерода,
R3 означает фенил,
R4 означает алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи,
R5 означает алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи (возможно, замещенный алкоксирадикалом с 1 -4 атомами углерода).
Предпочтительно, радикалы R4 и R5, одинаковые или разные, означают линейные или разветвленные алкоксильные радикалы с 1 -6 атомами углерода, возможно замещенные метокси- или этокси- радикалом.
Более предпочтительно, настоящее изобретение относится к продуктам общей формулы (I), в которой Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II), в которой R1 означает бензоильный радикал или радикал R2-O-CO-, в котором R2 означает трет.-бутильный радикал, и R3 означает фенил.
Еще более предпочтительно, настоящее изобретение относится к продуктам общей формулы (I), в которой Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II), в которой R1 означает бензоильный радикал или радикал R2-O-CO-, в котором R2 означает трет.бутильный радикал; и R3 означает фенил, R4 и R5, одинаковые или разные, означают, каждый, метокси-, этокси-, или пропокси-радикал.
Соединения общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), обладают ценными противоопухолевыми и антилейкемическими свойствами.
Согласно настоящему изобретению, новые продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), могут быть получены путем этерификации соединения общей формулы (III):
в которой R4 и R5 имеют вышеуказанное значение, с помощью кислоты общей формулы (IV):
O-R;
в которой R1 и R3 имеют вышеуказанное значение,
R6 и R7 вместе образуют насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл, или с помощью производного этой кислоты для получения сложного эфира общей формулы (V):
в которой R1, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, с последующей заменой защитных групп, обозначаемых как R и R7, атомами водорода.
Этерификацию до сложного эфира с помощью кислоты общей формулы (IV) можно осуществлять в присутствии агента конденсации (карбодиимид, реакционноспособный карбонат) и активирующего агента (аминопиридины) в органическом растворителе (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галогенированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре от -10°С до 90°С.
Предпочтительно R6 и R7 вместе образуют насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл.
Замену защитных групп R6 и R7 атомами водорода можно осуществлять следующим образом:
когда R6 и R7 вместе образуют насыщенный пятичленный или шестичленный гетероцикл и преимущественно оксазолидиновый цикл общей формулы (VI):
Ш 14 в которой R1 имеет вышеуказанное значение, а R8 и R9, одинаковые или разные, означают атом водорода или фенил, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1 -4 атомами углерода, то замену защитной группы, образуемой R6 и R7, на атомы водорода можно осуществлять следующим образом:
когда Ri означает бензоильный радикал или радикал
R2O - CO -, в котором
R2 имеет вышеуказанное значение,
R8 означает фенил, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1-4 атомами углерода, и
R9 означает атом водорода, то замену защитной группы, образуемой R6 и R7, на атомы водорода осуществляют в присутствии неорганической кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота, п-толуолсульфокислота), которую используют индивидуально или в смеси, в стехиометрическом или каталитическом количестве, работая в органическом растворителе, выбираемом среди спиртов, при температуре от -10°С до 60°С, предпочтительно при 15-30°С.
Согласно изобретению, продукты общей формулы (III), то есть продукты общей формулы (I), в которой Z означает атом водорода, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение, могут быть получены из 10-дезацетил-баккатина (III) формулы (IX):
ОСОС6Н5
Особенно предпочтительно селективно защищать гидроксильные функции в положениях 7 и 13, например, в форме простого силилированного диэфира, который может быть получен путем воздействия силилгалогенида общей формулы (X):
(R3) -Si-Гал (X) в которой R, одинаковые или разные, означают алкильный радикал с 1 -6 атомами углерода, на 1 0-дезацетил-баккатин (III) с получением соединения общей формулы (XI):
в которой R имеет вышеуказанное значение, которое затем обрабатывают соединением общей формулы (XII):
R4'-X1 (XII) в которой
R4' означает радикал, такой, что R4'-O идентичен радикалу R4, имеющему вышеуказанное значение, а
X1 означает атом галогена, для получения продукта общей формулы (XIII):
осоед в которой R и R4 имеют вышеуказанное значение, затем силилированные защитные группы полученного соединения заменяют атомами водорода для получения продукта общей формулы (XIV):
в которой R4 имеет вышеуказанное значение, который селективно этерифицируют в положении 7 путем воздействия соединением общей формулы (XV):
R5' - Х2 (XV) в которой
R5' означает радикал, такой, что R5'-O идентичен радикалу R5, имеющему вышеуказанное значение, а
Х2 означает атом галогена для получения продукта общей формулы (III).
Обычно обработку силилированным производным общей формулы (X) 1 0-дезацетилбаккатина (III) осуществляют в пиридине или триэтиламине, возможно, в присутствии органического растворителя, такого, как ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилолы, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.
Обычно взаимодействие соединения общей формулы (XII) с соединением общей формулы (XI) осуществляют после образования соли металла с гидроксильной функцией в положении 1 0 с помощью гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, амида щелочного металла, такого, как амид лития, или алкильного производного щелочного металла, такого как бутиллитий, работая в органическом растворителе, таком, как диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре 0-50°С.
Обычно, замену силилированных защитных групп соединения общей формулы (XIII) атомами водорода осуществляют с помощью кислоты, такой, как фтороводородная кислота или трифторуксусная кислота, в присутствии основания, такого, как триэтиламин или пири5 дин, возможно, замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода, при необходимости, в сочетании с инертным органическим растворителем, таким, как, например, ацетонитрил, или галогенированный алифатический углеводород, например, дихлорметан, при температуре 0-80°С.
Обычно, взаимодействие соединения общей формулы (XV) с соединением общей формулы (XIV) осуществляют в условиях, идентичных вышеуказанным для обработки соединением общей формулы (XII) соединения общей формулы (XI).
Согласно изобретению, соединения общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), R4 имеет вышеуказанное значение, и R5 имеет вышеуказанное значение, можно получать из соединения общей формулы (XVI):
ососбн5 в которой R1, R3, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, путем силилирования в положении 7 с помощью соединения общей формулы (X) для получения соединения общей формулы (XVII):
в которой R, R1, R3, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, которое функционализируют в положении 1 0 с помощью соединения общей формулы (XII) с получением соединения общей
в которой R, R1, R3, R4, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, силилированную защитную группу которого заменяют атомом водорода для получения соединения общей формулы (XIX):
которое после взаимодействия с соединением общей формулы (XV), приводит к соединению общей формулы (V), защитные группы которого заменяют атомами водорода, получая продукт общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II).
Реакции силилирования, функционализации и замены защитных групп атомами водорода осуществляют в условиях, аналогичных вышеописанным.
Соединения общей формулы (XVI) можно получать в условиях, описанных в европейском патенте № 0 336 841 и международных заявках 92/09589 и 94/07878, или из соединений общей
в которой R1 и R3 имеют вышеуказанное значение, согласно известным способам защиты гидроксильной функции в боковой цепи, не затрагивая остальную часть молекулы.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I), в которой Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II), можно получать путем воздействия активированным никелем Ренея в присутствии алифатического спирта с 1 -3 атомами углерода или простого эфира, такого как тетрагидрофуран или диоксан, на соединение общей формулы (XXI)
в которой R4 имеет вышеуказанное значение,
R' и R'' означают атом водорода,
Z1 означает атом водорода или радикал общей формулы (XXII):
O-R, в которой R1, R3, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, получают соединение общей формулы (XXIII):
с последующей, когда Zi означает радикал общей формулы (XXII), то есть когда соединение общей формулы (XXIII) идентично соединению общей формулы (V), заменой защитных групп, обозначаемых как IR и R7, атомами водорода в вышеописанных условиях.
Обычно, активированный никелем Ренея в присутствии алифатического спирта или простого эфира воздействуют при температуре от -10°С до 60°С.
Согласно изобретению, соединение общей формулы (XXI), в которой Z1 и R4 имеют вышеуказанное значение, можно получить путем взаимодействия сульфоксида общей формулы (XXIV):
в которой R' и R'' имеют вышеуказанное значение, с соединением общей формулы (XIX).
Обычно реакцию сульфоксида общей формулы (XXIV), предпочтительно диметилсульфоксида, с соединением общей формулы (XIX) проводят в присутствии смеси уксусной кислоты с уксусным ангидридом или производного уксусной кислоты, такого как галогенуксусная кислота, при температуре 0-5 0°С, предпочтительно около 25°С.
Изобретение относится также к 4аацетокси-2а-бензоилокси-5р ,20-эпокси-1р-гидрокси-7в,10р-бис(метилтиометокси)-9-оксотакс-11 -ен-13 α-ил(2R,4S,5R)3-трет.бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилату, используемому в качестве промежуточного продукта для получения диметоксипроизводного таксомера, а именно 4а-ацетокси-2 а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1р гидрокси-7р ,10р-диметокси-9-оксо-такс-11-ен13α-ил-(2R,3S)-3-трет.-бутоксикарбониламино2-гидрокси-3-фенил-пропионата.
Изобретение относится также к способу получения 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20эпокси-1 β-гидрокси-7в, 10в-диметокси-9-оксотакс-11 -ен-13 α-ил-(2R,3 S)-3 -трет. -бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата, заключающемуся в том, что на первом этапе 4аацетокси-2а-бензоилокси-5в ,20-эпокси-1в,7в,
10в-тригидрокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 а-ил(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат обрабатывают диметилсульфоксидом в присутствии уксусной кислоты, на втором этапе полученный 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5в,
20-эпокси-1 в-гидрокси-7в, 10в-бис(метилтиометокси)-9-оксо-такс-11 -e н i -13 α-ил-(2R,4S,5R)-3 трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3,-оксазолидин-5-карбоксилат подвергают взаимодействию с этанольной суспензией никеля Ренея и на третьем этапе полученный 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1в гидрокси-7в, 10в-диметокси-9-оксо-такс-11-ен13 α-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилат подвергают взаимодействию с этанольньм раствором соляной кислоты.
Новые соединения общей формулы (I), получаемые путем осуществления способов согласно изобретению, могут быть очищены известными методами, такими как кристаллизация или хроматография.
Продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), обладают замечательными биологическими свойствами.
Оценка антипролиферативных свойств
Концентрацию лекарственного средства, дающего 50% ингибирования роста ^С50), определяли из двух или трех отдельных экспериментов в 96-луночном планшете для микрокультивирования. Клеточные линии, высеянные при 3·104-3·105 клеток/мл (0,2 мл/лунка), выращивали в течение 96-1 20 ч в присутствии различных концентраций лекарственного средства (каждая точка повторялась четырежды). Затем клетки инкубировали в течение 1 6 ч с 0,02% нейтральным красным. Клетки промывали и подвергали лизису с 1% SDS. Включение красителя, отражающего клеточный рост и жизнеспособность, оценивали путем измерения оптической плотности для каждой лунки при 540 и 346 нм, используя Titertec многолуночный спектрофотометр. В экспериментах клонирования KB клетки человеческого эпидер-моидного рака в экспоненциальном росте обрабатывали в течение 1 ч в жидкой среде, затем промывали и выливали с Noble Difco Agar в чашки Петри (4 чашки/ концентрация), как описано ранее. Число клеточных клонов (>60 клеток) измеряли спустя 15 дней после инкубации при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2. Результаты приведены в таблице I.
осос6н5
| Пример | R1 | R3 | R4 | R5 | CI50 мкг/мл клетки KB |
| 1 и 2 | t-BuO-CO | C6H5 | СН3О | СН3О | 0,029 |
| 3 | t-BuO-CO | C6H5 | СН3СН2О | СН3О | 0,006 |
| 4 | t-BuO-CO | C6H5 | СН3СЩСН3Р | СН3О | 0,150 |
В тесте ин витро определение биологической активности осуществляют на тубулине, извлеченном из головного мозга свиньи по методу M. L. Shelanski и сотр., Ргос. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Изучение деполимеризации микротрубочек до тубулина осуществляют по методу G. Chauviere и сотр., С. R. Acad. Sci., 293, серия II, 501-503 (1981). При этом исследовании продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), оказываются, по крайней мере, такими же активными, как таксол и таксотер.
В тесте ин виво продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), показали себя активными в тесте с мышью, которой трансплантирована меланома В16, в дозах, составляющих от 1 до 10 мг/кг при интраперитональном введении, а также в случае других жидких или твердых опухолей.
Новые продукты обладают противоопухолевыми свойствами, более конкретно, обладают активностью в отношении опухолей, которые устойчивы к таксолу® или таксотеру®. Такие опухоли включают опухоли ободочной кишки, которые имеют высокую экспрессию гена mdr 1 (ген устойчивости к многочисленным лекарственным средствам). Термин устойчивость к многочисленным лекарственным средствам представляет собой общепринятый термин, означающий устойчивость опухоли к различным продуктам разных структур и разных механизмов действия. Таксоиды вообще известны тем, что они в высокой степени распознаются экспериментальными опухолями, такими как P388/DOX, линия клеток, выбираемая по ее устойчивости к доксорубицину (DOX), которая экспрессирует ген mdr 1 .
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1.
К суспензии, содержащей 217,8 мг 4 аацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β, 13 адигидрокси-7 β, 10 β -диметокси-9-оксо-такс-11 ена, 200 мг (2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоновой кислоты и 50 мг молекулярного сита 4 А в виде порошка в 2 см3 этилацетата, при температуре около 20°С последовательно добавляют 1 26 мг дициклогексилкарбодиимида, затем 14 мг 4-Ы,№-диметиламинопиридина. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20°С и в атмосфере аргона в течение 1 6 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40°С. Полученный остаток очищают путем хроматографии при атмосферном давлении при использовании 50 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 2 см (градиент элюирования: смесь этилацетата с дихлорметаном в соотношении от 10:90 до 40:60 по объему), собирая фракции по 10 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 271,8 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-1 β -гидрокси-7 β, 10 β -диметокси-9-оксотакс-11 -ен-13 a-n.i-(2R.4S.5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ с несколькими каплями дейтерированного метанола; химсдвиги δ в м.д. (миллионные доли); константы связывания J в Гц): 1,02 (с, 9Н: С(СНз)з), 1,10 (с, 3н: CH3), 1,17 (с, 3H: CH3), 1,63 (с, 3Н: СН3), 1,65-1,85 и 2,60 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 1,78 (массив, 3Н: СН3), 2,02 и 2,15 (2 дд, J = 14 и 9, 1Н каждый: СН2 в положении 14), 2,14 (с, 3Н: СН3), 3,22 и
3.35 (2с, 3Н каждый: ОСН3), 3,64 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 3), 3,73 (м, 1Н: Н в положении 7), 3,76 (с, 3Н: АгОСН3), 4,06 и 4,16 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,53 (д, J = 5, 1Н: Н в положении 2'), 4,67 (с, 1Н: Н в положении 10), 4,85 (уш.д. J = 10, 1Н: Н в положении 5);
5.36 (м, 1Н: Н в положении 3'); 5,52 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 2), 6,07 (м, 1Н: Н в положении 13), 6,33 (массив, 1Н: Н в положении 5'), 6,88 (д, J = 8, 2Н: ароматические Н в орто-положении к ОСН3), 7,25-7,40 (м, 7Н: ароматические Н в положении 3' и ароматические Н в мета-положении к ОСН3), 7,43 (т, J = 7,5, 2Н: OCOC..I I, Н в мета-положении), 7,58 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОСбН5 - Н в пара-положении), 7,96 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
Раствор 446,3 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β, 20-эпокси-1 β -гидрокси-7β, 10β -диметокси-9-оксо-текс-11-ен-13a-ил-(2R,4S,5R)-3трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в 11,6 см3 0,1н. раствора хлорводорода в этаноле выдерживают при перемешивании и при температуре около 0°С в течение 1 6 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем разбавляют с помощью 40 см3 дихлорметана и 5 см3 дистиллированной воды. После декантации, водную фазу экстрагируют с помощью 5 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фильтр из фриттированного стекла, затем концентрируют при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 424,2 мг твердого вещества бледно-желтого цвета, которое очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии (12 препаративных пластин фирмы Мерк, силикагель 60F254, толщина 1мм, нанесение в виде раствора в смеси метанола с дихлорметаном (в объемном соотношении 5:95), элюируя смесью метанола с дихлорметаном (в объемном соотношении 5:95)). После элюирования зоны, соответствующей основному продукту, смесью метанола с дихлорметаном (в объемном соотношении 1 5:85), фильтрации через фильтр из фриттированного стекла, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40°С, получают 126 мг 4аацетокси-2 а-бензоилокси-5 β, 20-эпокси-1 β гидрокси-7β, 10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен13 a-ил-(2R, 3S)-3 -трет.-бутокси-карбониламино 2-гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздуш11 ной массы цвета слоновой кости, характеристики которого следующие:
вращательная способность: (a)20D = -32,9° (с = 0,5); метанол;
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1,23 (с, 3Н: СН3), 1,25 (с, 3Н: СН3), 1,39 (с, 9Н: С(СНз)з), 1,70 (с, 1Н: ОН в положении 1), 1,75 (с, 3Н: СН3), 1,82 и 2,72 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 1,91 (с, 3Н: СН3), 2,31 (АВ ограниченный, 2Н: СН2 в положении 14), 2,39 (с, 3Н: СОСН3), 3,33 и 3,48 (2 с, 3Н каждый: ОСН3), 3,48 (м, 1Н: ОН в положении 2'), 3,85 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 3), 3,88 (дд, J = 11 и 7, 1Н: Н в положении 7), 4,20 и 4,33 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,65 (м, 1Н: Н в положении 2'), 4,83 (с, 1Н: Н в положении 10), 5,00 (уш.д, J = 10, 1Н: Н в положении 5), 5,30 (уш.д, J = 10, 1Н: Н в положении 3'), 5,47 (д, J = 10, 1Н: CONH), 5,66 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 2), 6,24 (уш.т, J = 9, 1Н: Н в положении 13), 7,30-7,50 (м, 5Н: ароматические Н в положении 3'), 7,52 (т, J =7,5, 2Н: OCOC6H5 - Н в метаположении), 7,63 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОС6Н5 - Н в пара - положении), 8,12 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1 β, 13 а-дигидрокси-7в, 10 β -диметокси-9 -оксо-такс-11-ен(или 7β, 10в-диметокси-10-дезацетокси-баккатин(Ш)) может быть получен следующим образом.
К раствору 500 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β ,7 β, 13 а-тригидрокси-10в-метокси-9-оксо-такс-11-ена в 5 см3 иодметана и 0,5 см3 диметилформамида, находящемуся в атмосфере аргона, при температуре около 0°С порциями добавляют 86 мг 50%-ного (по массе) гидрида натрия в вазелиновом масле. После выдерживания в течение 45 мин при температуре около 0°С, реакционную смесь разбавляют с помощью 50 см3 этилацетата и 8 см3 дистиллированной воды. После декантации органическую фазу промывают два раза по 8 см3 дистиллированной водой, затем 8 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фильтр из фриттированного стекла и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 570 мг твердого вещества бледно-желтого цвета, которое очищают путем хроматографии при атмосферном давлении при использовании 50 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), находящихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью метанола с дихлорметаном (в объемном соотношении 2:98) и собирая фракции по 10 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 380 мг 4аацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β ,13 адигидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-тaкс-11ена в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ с несколькими каплями дейтерированного метанола; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.03 (с, 3Н: СН3), 1,11 (с, 3Н: СН3), 1,65 (с, 3Н: OH3), 1,72 и 2,67 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 2,05 (с, 3Н: СН3), 2,21 (АВ ограниченный, J = 14 и 9, 2Н: СН2 в положении 14), 2,25 (с, 3Н: СОСН3), 3,26 и 3,40 (2 с, 3Н каждый: ОСН3), 3,85 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 3), 3,89 (дд, J = 11 и 6,5, 1Н:Н в положении 7), 4,12 и 4,25 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,78 (уш.т, J = 9, 1Н: Н в положении 13), 4,83 (с, 1Н: Н в положении 10), 4.98 (уш.д, J = 10, 1Н: Н в положении 5), 5,53 (д, J = 7,1H, Н в положении 2), 7,43 (т, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в мета-положении), 7,56 (т, J = 7.5, 1Н: ОСОС6Н5 - Н в пара-положении), 8,05 (д, J =
7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
4α-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-1 β ,7β, 13 а-тригидрокси-10β -метокси-9оксо-такс-11-ен (или 10β-метокси-10-дезацетокси-баккатин(Ш)) может быть получен следующим образом.
К раствору 3,62 г 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β, 20-эпокси-1 β -гидрокси-10 β метокси-9-оксо-7β, 13а-бистриэтилсилилокситакс-11-ена в 30 см3 дихлорметана, находящемуся в атмосфере аргона, при температуре около 0°С, медленно добавляют 50 см3 комплекса фтороводорода с триэтиламином (3ОТ-ЕТ№). После выдерживания в течение 48 ч при температуре около 20°С, реакционную смесь выливают в суспензию 1 00 см3 водного пересыщенного раствора гидрокарбоната натрия, поддерживаемую при температуре около 0°С. После декантации водную фазу повторно экстрагируют три раза по 80 см3 дихлорметаном, затем два раза по 80 см3 этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 3,45 г желтого цвета воздушной массы, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении при использовании 150 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 3,5 см, элюируя смесью метанола с дихлорметаном в объемном соотношении 5:95 и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 1,97 г 4а-ацетокси-2абензоил-окси-5β,20-эпокси-1β,7β,13α-тригидрокси-10β-метокси-9-оксо-такс-11-ена в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1,10 (с, 3Н: СН3), 1,19 (с, 3Н: СН3), 1,48 (д, J = 8,5, 1Н: ОН в положении 13), 1,70 (с, 3Н: СН3), 1,81 и 2,61 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 2,09 (д, J = 5, 1Н: ОН в положении 7),
2.11 (с, 3Н: СН3), 2,30 (с, 3Н: СОСН3), 2,32 (д, J = 9, 2Н: СН2 в положении 14), 3.48 (с, 3Н: ОСН3), 3,97 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 3), 4,18 и 4,33 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,31 (м, 1Н: Н в положении 7), 4,93 (м, 1Н: Н в положении 13), 4,99 (с, 1Н: Н в положении 10), 5,01 (уш.д., J = 10, 1Н: Н в положении 5),
5,66 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 2), 7,49 (т, J =
7,5, 2Н: OCOC6H5 - Н в мета-положении), 7,63 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОСбН5 - Н в пара-положении),
8.12 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в ортоположении).
4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1 β -гидрокси-10β -метокси-9-оксо-7 β, 13 α-бистриэтилсилилокси-такс-11-ен (или 10в-метокси-10-дезацетокси-7,13-бистриэтилсилил-баккатин (III)) может быть получен следующим образом.
К раствору 5 г 4а-ацетокси-2абензоилокси-5в, 20-эпокси-1в, 10в-дигидрокси9-оксо-7в, 13а-бистриэтилсилилокси-такс-11ена в 25 см3 иодметана, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 0°С порциями добавляют 375 мг 50%-ного (по массе) гидрида натрия в вазелиновом масле. Раствор выдерживают при перемешивании в течение 45 мин при температуре около 0°С, затем в течение 5 ч 30 мин при температуре около 20°С. Реакционную смесь снова охлаждают до температуры около 0°С и порциями добавляют 1 25 мг 50%-ного (по массе) гидрида натрия в вазелиновом масле. После выдерживания в течение 1 ч при 20°С, затем 18 ч при 5°С, реакционную смесь разбавляют с помощью 50 см3 дихлорметана, выливают в 50 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония и декантируют. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 30 см3 дихлорметаном, затем органические фазы объединяют, промывают с помощью 1 0 см3 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фильтр из фриттированного стекла и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 5,15 г воздушной массы желтого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении при использовании 300 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 5 см (градиент элюирования: смесь этилацетата с дихлорметаном в объемном соотношении от 0:100 до 10:90), собирая фракции по 30 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают
3,62 г 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1 β -гидрокси-10β -метокси-9-оксо-7β, 13 абистриэтилсилилокси-такс-11-ена в виде воздушной массы бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (600 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0,58 и 0,69 (2 м, 6Н каждый: СН2 этила), 0,97 и 1,04 (2 т, J = 7,5, 9Н каждый: СН3 этила), 1,15 (с, 3Н: СН3), 1,18 (с, 3Н: СН3), 1,58 (с, 1Н: ОН в положении 1), 1,68 (с, 3Н: СН3), 1,89 и 2,48 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 2,04 (с, 3Н: СН3), 2,15 и 2,23 (2 дд, J = 16 и 9, 1Н каждый: СН2 в положении 14), 2,29 (с, 3Н: СОСН3), 3,40 (с, 3Н: ОСН3), 3,83 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 3), 4,15 и 4,30 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,43 (дд, J = 11 и 7, 1Н: Н в положении 7), 4,91 (с, 1Н: Н в положении 10), 4,96 (уш. д., J = 10, 1Н: Н в положении 5), 5,01 (уш.т, J = 9, 1Н: Н в положении 13), 5,62 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 2), 7,46 (т, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в мета-положении), 7,60 (т, J = 7,5, 1Н: OCOC6H5 - Н в пара-положении), 8,09 (д, J =
7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
4α-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1 β. 10β-дигидрокси-9-оксо-7β, 13а-бистриэтилсилилокси-такс-11-ен (или 10-дезацетил7,13-биотриэтилсилил-баккатин(Ш)) может быть получен следующим образом.
К раствору 14 г 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси- 1β,7β,10β,13 а-тетрагидрокси-9-оксо-такс-11-ена (10-дезацетилбаккатина(Ш)) в 50 см3 безводного пиридина, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С добавляют 10,8 см3 триэтилсилилхлорида. После выдерживания в течение 1 7 ч при температуре около 20°С, реакционную смесь доводят до температуры около 115°С, затем добавляют 10,8 см3 триэтилсилилхлорида. После выдерживания в течение трех часов 15 мин при температуре около 115°С, реакционную смесь доводят до температуры около 20°С, разбавляют с помощью 30 см3 этилацетата и 100 см3 дистиллированной воды. После декантации водную фазу экстрагируют 2 раза по 50 см3 этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фильтр из фриттированного стекла, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 63,1 г коричневого цвета масла, которое очищают путем хроматографии при атмосферном давлении при использовании 800 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 7 см (градиент элюирования: смесь этилацетата с дихлорметаном в объемном соотношении от 0:100 до 5:95), собирая фракции по 60 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентри15 руют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40°С в течение 2 ч. Таким образом получают 9,77 г 4а-ацетокси-2а-бензоил-окси5β, 20-эпокси-1в, 10в-дигидрокси-9-оксо-7в,
13а-бистри-этилсилилокси-такс-11-ена в виде воздушной массы кремового цвета, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0,55 и 0,68 (2 м, 6Н каждый: СН2 этила), 0,94 и 1,03 (2 т, J = 7,5, 9Н каждый: СН3 этила), 1,08 (с, 3Н: СН3), 1,17 (с, 3Н: СН3), 1,58 (с, 1Н: ОН в положении 1), 1,73 (с, 3Н: СН3), 1,91 и 2,57 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 2,04 (с, 3Н: СН3), 2,12 и 2,23 (2 дд, J = 16 и 9, 1Н каждый: СН2 в положении 14), 2,30 (с, 3Н: СОСН3), 3,88 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 3), 4,16 и 4,32 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20),
4,27 (д, J = 1, 1Н: ОН в положении 10), 4,40 (дд, J = 11 и 7, 1Н: Н в положении 7), 4,95 (уш. д, J = 10, 1Н: Н в положении 5), 4,95 (м, 1Н: Н в положении 13), 5,16 (д, J = 1, 1Н: Н в положении 10), 5,60 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 2), 7,46 (т, J = 7,5, 2Н: 0000,5¾ - Н в мета-положении), 7,60 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОС6Н5 - Н в параположении), 8,09 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
Пример 2.
340 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5в, 20-эпокси-1 β -гидрокси-7 β, 10β -диметокси-9 оксо-такс-11-ен-13а-ил-(2К,4Б,5К)-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата растворяют в 8 см3 0,1н. раствора хлороводорода в этаноле с 1% воды. Таким образом полученный раствор перемешивают в течение 1 3 ч при температуре около 20°С, затем в течение 80 ч при 4°С и добавляют 20 см3 дихлорметана. Органическую фазу отделяют путем декантации и промывают последовательно 3 раза по 5 см3 водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 300 мг воздушной массы белого цвета, которую очищают путем хроматографии на силикагеле, нанесенном на пластины (гель толщиной 1 мм, пластины 20 х 20 см, элюирование: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 95:5) фракциями по 80 мг (4 пластины). После локализации с помощью УФ-лучей зоны, соответствующей адсорбированному целевому продукту, эту зону соскабливают и собранный диоксид кремния промывают на фильтре из фриттированного стекла 1 0 раз по 5 см3 этилацетатом. Фильтраты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают воздушную массу белого цвета, которую снова очищают тем же способом (3 пластины: 20 х 20 х 1 мм; элюирование: смесь дихлорметана с этилацетатом в объемном соотношении 90:10). Таким образом получают 205 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси1β-гидрокси-7β, 10β-диметокси-9-оксо-такс-11ен-13 а-ил-(2И,3 S)-3 -трет. -бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:
вращательная способность: [d]20D = -33° (с = 0,5; метанол);
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1,23 (с, 3Н: -СН3), 1,25 (с, 3Н: -СН3), 1,39 [с, 9Н: -С(СН3)3], 1,70 (с, 1Н: -ОН в положении 1), 1,75 (с, 3Н: -СН3), 1,82 и 2,72 (2 м, 1Н каждый: -СН2 в положении 6), 1,91 (с, 3Н: -СН3), 2,31 (АВ ограниченный, 2Н: -СН2 в положении 14), 2,39 (с, 3Н: -СОСН3), 3,33 и 3,48 (2 с, 3Н каждый: -ОСН3), 3,48 (м, 1Н: ОН в положении 2'), 3,85 (д, J = 7, 1Н: -Н в положении 3), 3,88 (дд, J = 11 и 7,1Н: -Н в положении 7), 4,20 и 4,33 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: -СН2 в положении 20), 4,65 (м, 1Н: -Н в положении 2'), 4,83 (с, 1Н: -Н в положении 10), 5,00 (уш. д, J = 10, 1Н: -Н в положении 5), 5,30 (уш. д, J = 10, 1Н: -Н в положении 3'), 5,47 (д, J = 10, 1Н: -CONH-), 5,66 (д, J = 7, 1Н: -Н в положении 2), 6,24 (уш. т, J = 9, 1Н: -Н в положении 13), 7,30-7,50 (м, 5Н:-0бH5 в положении 3'), 7,52 [т, J = 7,5, 2Н: -ОСОС6Н5 (-Н в положении 3 и -Н в положении 5)], 7,63 [т, J =
7,5, 1Н: -ОСОС6Н5 (-Н в положении 4)], 8,12 [д, J = 7,5, 2Н: -ОСОС6Н5 (-Н в положении 2 и -Н в положении 6)].
4α-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-1 β -гидрокси-7β, 10β-диметокси-9 -оксотакс-11 -ен-13а-ил- (2К^,5И)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом.
К раствору 1 г 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7 β, 10 β бис(метилтиометокси)-9-оксо-такс-11 -ен-13 аил-(2К^,5И)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в 1 00 см3 безводного этанола, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20°С добавляют 1 00 см3 суспензии в этаноле активированного никеля Ренея (получают из 80 см3 примерно 50%-ной водной продажной суспензии путем последовательных промывок, до рН примерно 7, 1 5 раз по 1 00 см3 дистиллированной воды и 5 раз по 1 00 см3 этанола). Реакционную среду выдерживают при перемешивании в течение 24-х ч при температуре около 20°С, затем фильтруют через фильтр из фриттированного стекла, который промывают 4 раза по 80 см3 этанолом, фильтраты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 710 мг воздушной массы желтого цвета, которую очищают путем хроматографии на 60 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см (элюирующее средство:смесь дихлорметана с этилацетатом в объемном соотношении 90:10), собирая фракции по 6 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 350 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5р. 20эпокси-1 β -гидрокси-7 β, 10 β -диметокси-9-оксотакс-11-ен-13а-ил-(2И,48, 5И)-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.
4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1 β -гидрокси-7 β, 10β -бис(метилтиометокси)9-оксо-такс-11-ен-13а-ил-(2К,48,5И)-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом.
К раствору 3,1 г 4а-ацетокси-2абензоилокси^, 20-3^^^^, 7β-106тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13а-ил-(2И,48, 5И)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в 1 02 см3 диметилсульфоксида, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20°С добавляют 2,3 см3 уксусной кислоты и 7,55 см3 уксусного ангидрида. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 7 дней при температуре около 20°С, затем выливают в смесь 500 см3 дистиллированной воды с 250 см3 дихлорметана. После этого добавляют при интенсивном перемешивании 30 см3 водного насыщенного раствора карбоната калия до рН около 7. После перемешивания в течение 1 0 мин, органическую фазу отделяют путем декантации и снова экстрагируют водную фазу 2 раза по 250 см3 дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 250 см3 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 5,2 г масла бледно-желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на 200 г диоксида кремния (0,063-0,4 мм), содержащихся в колонке диаметром 3 см (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 99:1), собирая фракции по 50 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 1,25 г 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β гидрокси-7 β, 10β-бис(метилтиометокси) -9-оксо такс-11 -ен-13 а-ил-(2К,48,5К)-3 -трет.-бут-оксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.
4α-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1 β ,7β, 10β -тригидрокси-9-оксо -такс-11 -ен13 а-ил-(2К,48,5К)-3-трет. -бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилат может быть получен следующим образом.
Раствор 5,1 г 4а-ацетокси-2а-бензоилокси5β,20-эпокси-1β-гидрокси-9-оксо-7β,10β-бис (2,2,2-трихлорэтокси)карбонил-окси-такс-11-ен13 а-ил-(2К,48,5К)-3-трет. -бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата в смеси 1 00 см3 метанола со 1 00 см3 уксусной кислоты, при перемешивании и в атмосфере аргона, нагревают до температуры около 60°С, затем добавляют 10 г цинка в порошке. Реакционную смесь после этого перемешивают в течение 1 5 мин при 60°С, затем охлаждают до температуры около 20°С и фильтруют через фильтр из фриттированного стекла, покрытого целитом. Фриттированное стекло промывают 2 раза по 1 5 см3 метанола. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. К остатку добавляют 50 см3 этилацетата и 25 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют путем декантации и промывают последовательно с помощью 25 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 25 см3 дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют через фильтр из фриттированного стекла и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 3,1 г 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β ,7β, 10β -тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13а-ил-(2К,48,5И)-3-трет. -бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.
4α-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1 β -гидрокси-9 -оксо-7β,10β -бис (2,2,2-трихлорэтокси)карбонилокси-такс-11 -ен-13 а-ил(2К,48,5И)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4 -фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилат может быть получен в условиях, описанных в международной заявке 94/07878.
Пример 3.
К суспензии, содержащей 135 мг 4аацетокси-2 а-бензоил-окси-5 β, 20-эпокси-10 β этокси-1 β, 13 а-дигидрокси-7 β -метокси-9-оксотакс-11-ена, 120 мг (2К,48,5И)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3оксазолидин-5-карбоновой кислоты и 50 мг молекулярного сита 4 А в порошке в 1 см3 безводного толуола, последовательно добавляют, при температуре около 20°С, 76 мг дициклогексилкарбодиимида, затем 8.5 мг 4-N,N'диметиламинопиридина. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20°С и в атмосфере аргона в течение 1 ч, затем очищают путем прямого внесения в хроматографическую колонку при атмосферном давлении, заполненную 30 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм) и имеющую диаметр 2,5 см (градиент элюирования: смесь этилацетата с дихлорметаном в объемном соотношении от 2:98 до 10:90), собирая фракции по 10 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 320,6 г твердого вещества белого цвета, которое очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии: 10 препаративных пластин фирмы Мерк, силикагель 60F254, толщина 0,5 мм, нанесение в виде раствора в дихлорметане, элюирование смесью метанола с дихлорметаном в объемном соотношении 3:97. После элюирования зон, соответствующих основным продуктам, смесью метанола с дихлорметаном (в объемном соотношении 15:85), фильтрации через вату, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С, получают 47,7 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси5β, 20-эпокси-10в-этокси-1в, 13а-дигидрокси7в-метокси-9-оксо-такс-11-ена в виде твердого вещества кремового цвета и 37 мг 4а-ацет-окси2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-10β -этокси-1 β гидрокси-7 β -метокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 а-ил(2К,4Б,5К)-3-трет.-бутокси-карбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 -карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (600 МГц; дейтерохлороформ; при температуре 60°С; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1,09 (с, 9Н: С(СНз)з), 1,19 (с, 3Н: СН3), 1,21 (с, 3Н: СН3),
1.27 (т, J = 7, 3Н: СН2 этила), 1,43 (с, 1Н: ОН в положении 1), 1,62 (с, 3Н: СН3), 1,68 (с, 3Н: СН3), 1,77 и 2,63 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 1,86 (с, 3Н: СОСН3), 2,13 и 2,22 (2 дд, J = 16 и 9, 1Н каждый: СН2 в положении 14),
3.27 (с, 3Н: ОСН3), 3,45 и 3,68 (2 м, 1Н каждый: СН2 этила), 3,76 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 3), 3,81 (с, 3Н: АгОСН3), 3,85 (дд, J = 11 и 7, 1Н: Н в положении 7), 4,13 и 4,23 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,58 (д, J = 4,5, 1Н: Н в положении 2'), 4,83 (с, 1Н: Н в положении 10), 4,90 (уш. д, J = 10, 1Н: Н в положении 5), 5,46 (д, J = 4,5, 1Н: Н в положении 3'), 5,60 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 2), 6,13 (уш. т, J = 9, 1Н: Н в положении 13), 6,38 (с, 1Н: Н в положении 5'), 6,92 (д, J = 8,5, 2Н: ароматические Н в ортоположении к ОСН3), 7,30-7,50 (м, 9Н: ароматические Н в положении 3' -ароматические Н в мета-положении к ОСН3 и Н в мета-положении ОСОС6Н5), 7,59 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОС6Н5 - Н в пара-положении) 8,03 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 Н в орто-положении).
Раствор 48 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-10β -этокси-1 β -гидрокси-7β-метокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 а-ил(2К,4Б,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в 0,5 см3 этилацетата и 0,004 см3 концентрированной 37%-ной соляной кислоты выдерживают при перемешивании и при температуре около 20°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии: нанесение сырой реакционной смеси на 5 препаративных пластин фирмы Мерк, силикагель 60F254, толщина 0,5 мм, элюирование смесью метанола с дихлорметаном в объемном соотношении 4:96. После элюирования зоны, соответствующей основному продукту, смесью метанола с дихлорметаном в объемном соотношении 15:85, фильтрации через вату, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С, получают 28,5 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси5 10β -этокси-1 β -гидрокси-7β метокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 а-ил-(2И,3Б)-3 трет.-бутоксикарбониламино -2-гидрокси-3 фенил-)пропионата в виде воздушной массы цвета слоновой кости, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1,22 (с, 3Н: СН3), 1,25 (с, 3Н: СН3), 1,32 (т, J = 7, 3Н: СН3 этила), 1,38 (с, 9Н: С(СН3)3), 1,64 (с, 1Н: ОН в положении 1), 1,73 (с, 3Н: СН3), 1,80 и 2,70 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 1,88 (с, 3Н: СН3), 2,30 (м, 2Н: СН2 в положении 14), 2,38 (с, 3Н: СОСН3), 3,31 (с, 3Н: ОСН3), 3,44 (массив, 1Н: ОН в положении 2'), 3,50 и 3,70 (2 м, 1Н каждый: ОСН2 этила), 3,84 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 3), 3,87 (дд, J = 11 и 6,5, 1Н: Н в положении 7), 4,18 и 4,32 (2 д, J = = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,64 (м, 1Н: Н в положении 2'), 4,90 (с, 1Н: H в положении 10), 4,98 (уш. д, J = 10, 1Н: H в положении
5), 5,28 (уш.д, J = 10, 1Н: H в положении 3'), 5,42 (д, J = 10, 1H: CONH), 5,64 (д, J = 7,5, 1H: H в положении 2), 6,22 (уш. т, J = 9, 1H: H в положении 13), 7,25-7,45 (м, 5Н: ароматические Н в положении 3'), 7,50 (т, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в мета-положении), 7,62 (т, J = 7,5, 1H: ОСОС6Н5 - Н в пара-положении), 8,12 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
4α-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-10β -этокси-1 β, 13 а-дигидрокси-7 β -метокси9- оксо-такс-11-ен (или 10β-этокси-7β-метокси10- дезацетокси-баккатин(111)) может быть получен следующим образом.
К раствору 235 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси^, 20-3^^^^, 7β,13αтригидрокси-10β-этокси-9-оксо-такс-11-ена в 2,5 см3 иодметана и 1 см3 диметилформамида, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 0°С порциями добавляют 43 мг гидрида натрия в виде 50%-ной (по массе) дисперсии в вазелиновом масле. После выдерживания в течение 30 мин при температуре около 0°С, реакционную смесь разбавляют с помощью см3 этилацетата, 6 см3 дистиллированной воды и 8 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония. После декантации, органическую фазу промывают 3 раза по 8 см3 дистиллированной водой, затем 8 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фильтр из фриттированного стекла и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 268 мг твердого вещества желтого цвета, которое очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 30 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см (градиент элюирования: смесь этилацетата с дихлорметаном в объемном соотношении от 0:100 до 15:85), собирая фракции по 10 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 380 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20эпокси-10β -этокси-1 β, 13 а-дигидрокси-7 β -метокси-9-оксо-такс-11-ена в виде белого порошка, характеристики которого следующие:
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц; дейтерохлороформ с добавкой нескольких капель дейтрированного метанола; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0,99 (с, 3Н: СН3), 1,09 (с, 3Н: СН3), 1,22 (т, J = 7, 3Н: СН3 этила), 1,62 (с, 3Н: СН3), 1,68 и 2,66 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 2,03 (с, 3Н: СН3), 2,13 и 2,22 (2 дд, J = 16 и 9, 1Н каждый: СН2 в положении 14), 2,23 (с, 3: СОСН3), 3,23 (с, ЗН: ОСН3), 3,40-3,65 (м, 2Н: СН2 этила), 3,84 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 3), 3,88 (дд, J = 10 и 6,5, 1Н: Н в положении 7), 4,10 и 4,23 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,75 (уш. т, J = 9, 1Н: Н в положении 13), 4,90 (с, 1Н: Н в положении 10), 4,97 (уш. д, J = 10, 1Н: Н в положении 5), 5,51 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 2), 7,42 (т, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в мета-положении), 7,53 (т, J =
7,5, 1H: ОСОС6Н5 - Н в пара-положении), 8,03 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1 β ,7β, 13 а-три-гидрокси-10β -этокси-9-оксотакс-11-ен (или 10β-этокси-10-дезацетоксибаккатин(Ш)) может быть получен следующим образом.
К раствору 591 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β, 20-эпокси-1 β -гидрокси- 10β-этокси9-оксо-7 β, 13-а-бистриэтилсилилокси-такс-11 ена в 6 см3 дихлорметана, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С добавляют 9 см3 комплекса фтороводорода с триэтиламином (3HF-Et3N). После выдерживания в течение 21 ч при температуре около 20°С, реакционную смесь разбавляют с помощью 40 см3 дихлорметана и выливают в суспензию 40 см пересыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, поддерживаемую при температуре около 0°С. После разбавления с помощью 10 см3 дистиллированной воды и декантации, водную фазу повторно экстрагируют 2 раза по 20 см3 диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 20 см3 дистиллированной воды, 20 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 370 мг воздушной массы бледно-желтого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 35 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью метанола с дихлорметаном в объемном соотношении 2:98 и собирая фракции по 1 5 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 236,2 мг 4а-ацетокси2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β ,7 β, 13 а-тригидрокси-10β-этокси-9-оксо-тaкс-11-енa в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги и δ м.д.; константы связывания J в Гц): 1,08 (с, 3Н: СН3), 1,19 (с, 3Н: СН3), 1,29 (т, J = 7,5, 3Н: СН3 этила), 1,38 (д, J = 9, 1Н: ОН в положении 7), 1,59 (с, 1Н: ОН в положении 1), 1,69 (с, 3Н: СН3), 1,82 и 2,62 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 2,02 (д, J = 5, 1Н: ОН в положении 13), 2,08 (с, 3Н: СН3), 2,30 (с, 3Н: СОСН3), 2,32 (д, J = 9, 2Н: СН2 в положении 14), 3,56 и 3,67 (2 м, 1Н каждый: ОСН2 этила), 3,98 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 3), 4,18 и 4,33 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,30 (м, 1Н: Н в положении 7), 4,90 (м, 1Н: Н в положении 13), 4,99 (дд, J = 10 и 1,5, 1Н: Н в положении 5), 5,05 (с, 1Н: Н в положении 10),
5,66 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 2), 7,49 (т, J =
7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в мета-положении), 7,63 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОС6Н5 - Н в пара-положении),
8,12 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС.Н, - Н в ортоположении).
4α-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β)-гидрокси-10β-этокси-9-оксо-7β,13αбистриэтилсилилокси-такс-11-ен (или 10β-3^ кси- 10-дезацетокси-7,13-бистриэтилсилил-баккатин(Ш)) может быть получен следующим образом.
К раствору 1 г 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β, 10β -дигидрокси-9 -оксо7β,13α-бистриэтилсилилокси-такс-11-ена в 3 см3 иодэтана и 4 см3 диметилформамида, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С порциями добавляют 93 мг гидрида натрия в виде 50%-ной (по массе) дисперсии в вазелиновом масле. Раствор перемешивают в течение 1 7 ч при температуре около 20°С, затем порциями добавляют 93 мг гидрида натрия в виде 50%-ной (по массе) дисперсии в вазелиновом масле. После выдерживания в течение 50 мин при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 100 см3 этилацетата, 10 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония. Декантированную органическую фазу промывают 6 раз по 10 см3 дистиллированной водой, затем 1 0 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фильтр из фриттированного стекла и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 1,2 г воздушной массы желтого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 150 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 3,5 см, элюируя смесью этилацетата с дихлорметаном в объемном соотношении 2:98, затем 5:95, и собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие только целевые продукты, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 379,2 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20эпокси-1 β, 10 β -ди-гидрокси-9-оксо-7 β, 13 α-бистриэтилсилилокси-такс-11-ена в виде воздушной массы бледно-желтого цвета и 430 мг 4аацет-окси-2 а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси- 10β -этокси-9-оксо -7b, 13 а-бистриэтилсилилокси-такс-11-ена в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0,57 и 0,70 (2м, 6Н каждый: СН2 этила), 0,97 и 1,03 (2 т, J = 7,5, 9Н каждый: СН3 этила),
1,13 (с, 3Н: СН2), 1,20 (с, 3H: СН3), 1,29 (т, J =
7,5, 3Н: СН3 этоксигруппы в положении 10), 1,58 (с, 1Н: ОН в положении 1), 1,66 (с, 3Н: СН3), 1,89 и 2,58 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 2,03 (с, 3Н: СН3), 2,13 и 2,23 (2 дд, J = 16 и 9, 1Н каждый: СН2 в положении 14), 2,30 (с, 3Н: СОСН3), 3,53 (м, 2Н: СН2 этокси-группы в положении 10), 3,84 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 3), 4,15 и 4,30 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,43 (дд, J = 11 и 6,5, 1Н: Н в положении 7), 4,90-5,00 (м, 2Н: Н в положении 13 и Н в положении 5), 5,01 (с, 1Н: Н в положении 10), 5,61 (д, J = 7, 1Н: Н в положении 2), 7,48 (т, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в метаположении), 7,61 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОС6Н5 - Н в пара-положении), 8,10 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 Н в орто-положении).
Пример 4.
К суспензии, содержащей 115 мг 4аацетокси-2а-бензоил-окси-5,20-эпокси-10-(1пропил)окси-1,13-дигидрокси-7-метокси-9-оксотакс-11-ена, 100 мг (2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3оксазолидин-5-карбоновой кислоты в 1 см3 безводного толуола, последовательно добавляют, при температуре около 20°С, 65 мг дициклогексилкарбодиимида, затем 7 мг 4-N,N'диметиламино-пиридина. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 20°С и в атмосфере аргона в течение 1 ч, затем очищают путем нанесения прямо в хроматографическую колонку при атмосферном давлении на 30 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащиеся в колонке диаметром 2,5 см (градиент элюирования: смесь этилацетата с дихлорметаном в соотношении по объему от 2:98 до 10:90), собирая фракции по 1 0 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 276,2 мг твердого вещества белого цвета, которое очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии: 1 0 препаративных пластин фирмы Мерк, силикагель 60F254, толщина 0,5 мм, нанесение в виде раствора в дихлорметане, элюирование смесью метанола с дихлорметаном в объемном соотношении 3:97. После элюирования зон, соответствующих основным продуктам, смесью метанола с дихлорметаном в объемном соотношении 15:85, фильтрации через вату, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С, получают 84,8 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси5 10β -(1 -пропил)окси-1 β -гидрокси7 β -метокси-9-оксо -такс-11 -ен-13 α-ил-(2R,4S, 5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 -карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (300 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0,97 (т, J = 7, 3Н: СН3 пропила), 1,07 (с, 9Н: С(СН3)3), 1,19 (с, 6Н: СН3), 1,50-1,80 (м, 3Н: ОН в положении 1 и центральная группа OH2 пропила), 1,60 (С, 3Н: СН3), 1,70 (с, 3Н: СН3), 1,78 и 2,63 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении
6), 1,82 (массив, 3Н: СОСН3), 2,07 и 2,19 (2 дд, J = 16 и 9, 1Н каждый: СН2 в положении 14), 3,26 (с, 3Н: ОСН3), 3,30 и 3,58 (2 м, 1Н каждый: ОСН2 пропила), 3,73 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 3), 3,81 (с, 3Н: АгОСН3), 3,81 (м, 1Н: Н в положении 7), 4,09 и 4,23 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,57 (д, J = 4,5, 1Н: Н в положении 2'), 4,79 (с, 1Н: Н в положении 10), 4,90 (уш. д, J = 10, 1Н: Н в положении 5), 5,40 (массив, 1Н: Н в положении 3'), 5,58 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 2), 6,13 (уш. т, J = 9, 1Н: Н в положении 13), 6,40 (массив растянутый, 1Н: Н в положении 5'), 6,92 (д, J = 8,5, 2Н: ароматические Н в орто-положении к ОСН3), 7,30-7,60 (м, 9Н: ароматические Н в положении 3' - ароматические Н в мета-положении к ОСН3 и ОСОС6Н5 - Н в мета-положении), 7,63 (т, J = 7,5, 1Н:
ОСОС6Н5 - Н в пара-положении), 8,03 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20эпокси-10β -(1 -пропил)-окси-1 β -гидрокси-7β метокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 а-ил-(2И,3 S)-3 трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 фенил-пропионат может быть получен следующим образом.
Раствор 84 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-10β -(1 -пропил)окси-1 β гидрокси-7 β -метокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 а-ил(2К^,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в 0,84 см3 этилацетата и 0,0071 см3 концентрированной 37%-ной соляной кислоты перемешивают в течение 1 ч при температуре около 20°С и в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии: нанесение сырой реакционной смеси на 6 препаративных пластин фирмы Мерк, силикагель 60F254, толщина 0,5 мм, элюирование смесью метанола с ацетонитрилом и дихлорметаном в объемном соотношении 3:7:90. После элюирования зоны, соответствующей основному продукту, смесью метанола с дихлорметаном в объемном соотношении 15:85, фильтрации через вату, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С, получают 27 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-10β -(1 -пропил)окси-1 β -гидрокси-7β метокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 а-ил-(2И,3 S)-3 трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0,99 (т, J = 7, 3Н: СН3 пропила), 1,22 (с, 3Н: СН3), 1,25 (с, 3Н: СН3), 1,38 (с, 9Н: С(СН3)3), 1,64 (с, 1Н: ОН в положении 1), 1,69 (м, 2Н: центральная СН2-группа пропила), 1,73 (с, 3Н: СН3), 1,80 и 2,70 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 1,88 (с, 3Н: СН3), 2,30 (м, 2Н: СН2 в положении 14), 2,38 (с, 3Н: СОСН3), 3,31 (с, 3Н: ОСН3), 3,36 и 3,64 (2 м, 1Н каждый: ОСН2 пропила), 3,44 (массив, 1Н: ОН в положении 2'), 3,84 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 3), 3,87 (дд, J = 11 и 6,5, 1Н: Н в положении 7), 4,18 и 4,30 (2 д, J = 8,5, 1H каждый: СН2 в положении 20), 4,64 (м, 1Н: Н в положении 2'), 4,89 (с, 1H: Н в положении 10), 4,98 (уш. д, J = 10, 1H: Н в положении 5), 5,28 (уш. д, J = 10, 1H: Н в положении 3'), 5,42 (д, J = 10, 1H: CONH), 5,64 (д, J = 7,5, 1H: Н в положении 2), 6,22 (уш. т, J = 9, 1H: Н в положении 13), 7,25-7,45 (м, 5Н: ароматические Н в положении 3'), 7,50 (т, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в мета-положении), 7,61 (т, J = 7,5, 1H: ОСОС6Н5 - Н в пара-положении), 8,12 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
4α-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-10β -(1 -пропил)-окси-1 β, 13 а-дигидрокси-7β метокси-9-оксо-такс-11-ен (или 10β-(1-пропил) окси-7β-метокси-10-дезацетокси-баккатин(Ш)) может быть получен следующим образом.
К раствору 165 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β ,7β, 13 а-тригидрокси-10β-(1-пропил)окси-9-оксо-тaкс-11-енa в 1 ,7 см3 иодметана и 1 см3 диметилформамида, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 0°С порциями добавляют 30 мг гидрида натрия в виде 50%-ной (по массе) суспензии в вазелиновом масле. После выдерживания в течение 30 мин при температуре около 0°С, реакционную смесь разбавляют с помощью 40 см3 этилацетата, 5 см3 дистиллированной воды и 7 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония. После декантации, органическую фазу промывают три раза по 7 см3 дистиллированной водой, затем 7 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фильтр из фриттированного стекла и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 224 мг твердого вещества желтого цвета, которое очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 20 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см (градиент элюирования: смесь этилацетата с дихлорметаном в объемном соотношении от 0:100 до 15:85), собирая фракции по 10 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 117,5 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-10β -(1 -пропил)окси-1 β, 13 а-дигидрокси7β-метокси-9-оксо-тaкс-11-енa в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (300 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0,98 (т, J = 7, 3Н:СН3 пропила), 1,05 (с, 3Н: СН3), 1,19 (с, 3Н: СН3), 1,60-1,80 (м, 2Н: центральная СН2-группа пропила), 1,65-1,85 и
2,66 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 1,72 (с, 3Н: СН3), 2,10 (с, 3Н: СН3), 2,05-2,35 (м, 2Н: СН2 в положении 14), 2,28 (с, 3Н: СОСН3), 3,32 (с, 3Н: ОСН3), 3,45 и 3,65 (2 м, 1Н каждый: ОСН2 пропила), 3,92 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 3), 3,93 (дд, J = 11 и 6, 1Н: Н в положении
7), 4,16 и 4,32 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,90 (м, 1Н: Н в положении 13), 4,94 (с, 1Н: Н в положении 10), 5,03 (уш. д, J = 10, 1Н: Н в положении 5), 5,60 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 2), 7,48 (т, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 Н в мета-положении), 7,62 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОС6Н5 - Н в пара-положении), 8,11 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1 β ,7β, 13 а-тригидрокси-10β -(1 -пропил)окси9-оксо-такс-11-ен (или 10в-(1-пропил)окси-10дезацетокси-баккатин(Ш)) может быть получен следующим образом.
К раствору 585 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-10β -(1 пропил)окси-9-оксо-7в,13а-бистриэтилсилилокси-такс-11-ена в 6 см3 дихлорметана, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С добавляют 8,75 см3 комплекса фтороводорода с триэтиламином (3НЕ-Е13Ы). После выдерживания в течение трех часов при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 30 см3 дихлорметана и выливают в суспензию 30 см3 водного пересыщенного раствора гидрокарбоната натрия, поддерживаемую при температуре около 0°С. После разбавления с помощью 1 0 см3 дистиллированной воды и декантации, водную фазу повторно экстрагируют два раза по 20 см3 диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 20 см3 дистиллированной воды, 20 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 500 мг воздушной массы бледно-желтого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 40 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью метанола с дихлорметаном (в соотношении 2:98 по объему) и собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 373,8 мг 4а-ацетокси2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β ,7β, 13 а-тригидрокси-10β-(1-пропил)окси-9-оксо-тaкс-11-енa в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:
'Н-ЯМР-спектр (300 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0,95 (т, J = 7,3Н: СН3 пропила), 1,06 (с, 3Н: СН3), 1,22 (с, 3Н: СН3), 1,45 (д, J = 7,5, 1H: ОН в положении 7), 1,60-1,80 (м, 2Н: центральная СН2-группа пропила), 1,67 (с, 3Н: СН3), 1,83 и 2,62 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 2,05 (с, 3Н: СН3), 2,05 (м, 1Н: ОН в положении 13), 2,27 (АВ ограниченный, 2Н: СН2 в положении 14), 2,28 (с, ЗН: СОСН3), 3,40 и 3,57 (2 м, 1Н каждый: ОСН2 пропила), 3,97 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 3), 4,15 и 4,30 (2 д, J = 8,5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,28 (м, 1Н: Н в положении 7), 4,90 (м, 1Н: Н в положении 13), 4,98 (уш. д, J = 10, 1Н: Н в положении 5), 5,03 (с, 1Н: Н в положении 10), 5,65 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 2), 7,50 (т, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в мета-положении), 7,60 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОСбН5 Н в пара-положении), 8,00 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОС6Н5 - Н в орто-положении).
4α-Ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1 β -гидрокси-10β -(1 -пропил)окси-9-оксо 7β, 13а-бистриэтилсилилокси-такс-11-ен (или β -(1 -пропил)окси- 10-дезацетокси-7,13-бистри-этилсилил-баккатин(Ш)) может быть получен следующим образом.
К раствору 1 г 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β, 10β -дигидрокси9-оксо-7β, 13а-бистриэтилсилилокси-такс-11ена в 3 см3 иодэтана и 4 см3 диметилформамида, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С порциями добавляют 93 мг гидрида натрия в виде 50%-ной (по массе) суспензии в вазелиновом масле. Раствор перемешивают в течение девятнадцати часов при температуре около 20°С, затем порциями добавляют 93 мг гидрида натрия в виде 50%-ной (по массе) суспензии в вазелиновом масле. После выдерживания в течение трех часов при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 1 00 см3 этилацетата, 1 0 см3 водного насыщенного раствора хлорида аммония. Декантированную органическую фазу промывают 6 раз по 1 0 см3 дистиллированной водой, затем 1 0 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фильтр из фриттированного стекла и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Таким образом получают 1 ,32 г воздушной массы бледно-желтого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 150 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 3,5 см, элюируя смесью этилацетата с дихлорметаном (в объемном соотношении 2:98, затем 5:95) и собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие только целевые продукты, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40°С в течение двух часов. Таким образом получают 376,3 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-1β,10β-дигидрокси-9-оксо-7β,13α-бистриэтилсилилокси-такс-11-ена в виде воздушной массы бледно-желтого цвета и 395,3 мг 4аацетокси-2 а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β гидрокси-10β -(1 -пропил)окси-9-оксо-7 β, 13 абистриэтилсилилокси-такс-11-ена в виде воздушной массы бледно-желтого цвета, характеристики которой следующие:
'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химсдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0,57 и 0,70 (2 м, 6Н каждый: СН2 этила), 0,94 и 1,03 (2 т, J = 7,5, 9Н каждый: СН3 этила), 0,94 (т, J = 7,5, 3Н: СН3 пропила), 1,14 (с, 3Н: СН3), 1,21 (с, 3Н: СН3), 1,67 (с, 3Н: СН3), 1,69 (м, 2Н: центральная СН2-группа пропила), 1,88 и 2,48 (2 м, 1Н каждый: СН2 в положении 6), 2,03 (с, 3Н: СН3), 2,13 и 2,23 (2 дд, J = 16 и 9, 1Н ка29 ждый: СН2 в положении 14), 2,30 (с, 3Н: СОСН3), 3,40 (м, 2Н: ОСН2 пропила), 3,84 (д, J =
7.5, 1Н: Н в положении 3), 4,16 и 4,30 (2 д, J =
8.5, 1Н каждый: СН2 в положении 20), 4,44 (дд, J = 11 и 6,5, 1Н: Н в положении 7), 4,96 (уш. д, J = 10, 1Н: Н в положении 5), 4,97 (с, 1Н: Н в положении 10), 4,99 (уш. т, J = 9, 1Н: Н в положении 13), 5,62 (д, J = 7,5, 1Н: Н в положении 2), 7,48 (т, J = 7,5, 2Н: ОСОСбН5 - Н в мета-положении), 7,60 (т, J = 7,5, 1Н: ОСОСбН5 - Н в параположении), 8,10 (д, J = 7,5, 2Н: ОСОСбН5 - Н в орто-положении).
Новые продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), проявляют значительную ингибирующую активность в отношении анормальной пролиферации клеток и обладают терапевтическими свойствами, позволяющими лечить заболевания с патологическими состояниями, связанными с нарушением пролиферации клеток. К патологическим состояниям относится анормальная пролиферация злокачественных или незлокачественных клеток различных тканей и/или органов, включающих, но не ограничивающихся ими, мышечные, костные или соединительные ткани, кожу, головной мозг, легкие, половые органы, лимфатические и почечные системы, клетки грудных желез или клетки крови, печень, пищеварительный аппарат, поджелудочную железу и щитовидные железы. К этим патологическим состояниям также относится псориаз, твердые опухоли, раковые заболевания яичников, женской груди, простаты, ободочной кишки, желудка, почек или тестикул, саркому Капоши, холангиокарциному, хориокарциному, нейробластому, опухоль Вилмса, болезнь Ходжкина, меланомы, множественные меланомы, хронические лимфоцитарные лейкемии, острые или хронические гранулоцитарные лимфомы. Новые соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения рака яичника. Соединения согласно изобретению также можно использовать для предупреждения или замедления появления или повторного появления патологических состояний или для лечения этих патологических состояний.
Соединения согласно изобретению можно вводить пациенту в различных формах, годных для выбранного пути введения, которым предпочтительно является парентеральный путь введения. Введение парентеральным путем включает внутривенное, интраперитональное, внутримышечное или подкожное введения. Наиболее предпочтительным является интраперитональное или внутривенное введение.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат, по крайней мере, один продукт общей формулы (I) в эффективном количестве, пригодном для использования в терапии человека или животного. Композиции можно получать обычными способами, используя одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, основ или эксципиентов.
Пригодными основами являются разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные растворители. Предпочтительно, композиции находятся в форме водных суспензий или растворов, растворов для инъекций, которые могут содержать эмульгаторы, красители, консерванты или стабилизаторы. Однако композиции также могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, вводимых перорально.
Выбор добавок или эксципиентов можно определять в зависимости от растворимости и химических свойств продукта, конкретного способа введения и от сложившейся в фармацевтике практики.
Для парентерального введения используют стерильные водные или неводные растворы или суспензии. Для получения неводных растворов или суспензий можно использовать природные растительные масла, такие как оливковое масло, кунжутное масло или парафиновое масло, или сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут быть образованы водным раствором фармацевтически приемлемой соли. Водные растворы пригодны для внутривенного введения, если в них установлено необходимое рНзначение и обеспечена изотоничность, например, за счет достаточного количества хлорида натрия или глюкозы. Стерилизацию можно осуществлять путем нагревания или любым другим способом, который не ухудшает свойств композиции.
Само собой разумеется, что все продукты, входящие в композицию согласно изобретению, должны быть чистыми и нетоксичными в используемых количествах.
Композиции могут содержать, по крайней мере, 0,01% терапевтически активного продукта. Количество активного продукта в композиции является таким, чтобы можно было прописывать нужную дозировку. Предпочтительно, композиции получают таким образом, чтобы разовая доза содержала около 0,01-1000 мг активного продукта для введения парентеральным путем.
Терапевтическое лечение можно осуществлять одновременно с другим терапевтическим лечением, включающим лечение с помощью противоопухолевых лекарственных средств, моноклональных антител, иммунологическую терапию или рентгенотерапию или лечение с помощью модификаторов биологических ответов. Модификаторы ответов включают, не исчерпывающим образом, лимфокины и цитокины, такие как интерлейкины, интерфероны (α, β или δ) и фактор некроза опухоли. Другие химиотерапевтические агенты, пригодные для лечения нарушений, связанных с ненормальной пролиферацией клеток, включают, не исчерпывающим образом, алкилирующие агенты, такие, как горчичные газы, например, мехлоретамин, циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, например, бисульфан; нитрозомочевины, например, кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин; триазины, например, дакарбазин; антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты, например, метотрексат; аналоги пиримидина, такие как флуороурацил и цитарабин; аналоги пуринов, такие как меркаптопурин и тиогуанин; природные продукты, такие, как алкалоиды vinca, например, винбластин, винкристин и виндезин; эпиподофиллотоксины, такие как этопосид и тенипосид; антибиотики, такие как дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин;
ферменты, как L-аспарагиноза; различные агенты, такие как координационные комплексы платины, такие как цисплатин; замещенные мочевины, такие как гидроксимочевина; производные метилгидразина, такие как прокарбазин; адренокортикоидные супрессоры, такие как митотан и аминоглютетимид; гормоны и антагонисты, такие как адренокортикостероиды, например, преднизолон; прогестины, такие как гидроксипрогестеронкапроат, метоксипрогестеронацетат и мегестролацетат; эстрогены, такие как диэтилстильбестрол и этинилэстрадиол; антиэстрогены, такие как тамоксифен; андрогены, такие как тестостерон-пропионат и флуоксиместерон.
Дозы, используемые для введения активного начала согласно изобретению, являются такими, которые позволяют проводить профилактическое лечение или получать максимум терапевтического ответа. Дозы изменяются в зависимости от формы введения препарата, от конкретного выбранного соединения и от особенностей, присущих излечиваемому больному. Обычно дозы являются такими, которые терапевтически эффективны для лечения нарушений, вызванных ненормальной пролиферацией клеток. Продукты согласно изобретению можно также вводить настолько часто, насколько это необходимо для достижения желаемого терапевтического эффекта. У некоторых больных ответ на относительно сильные или слабые дозы возникает быстро, тогда затем достаточно вводить низкие поддерживающие дозы или вообще отменить лекарство. Обычно низкие дозы используют в начале лечения и, если необходимо, вводят все более и более сильные дозы до достижения оптимального эффекта. Другим больным может оказаться необходимым введение поддерживающих доз 1-8 раз в день, предпочтительно 1-4 раза, в зависимости от физиологических особенностей данного больного. Для некоторых больных может оказаться достаточным только 1 -2 разовое введение в день.
Для человека дозы обычно составляют 0,01-200 мг/кг. При интраперитональном введении дозы обычно составляют 0,1-100 мг/кг, предпочтительно, 0,5-50 мг/кг и более предпочтительно 1 -1 0 мг/кг. При внутривенном введении дозы обычно составляют 0,1 -50 мг/кг, предпочтительно 0,1 -5 мг/кг и более конкретно 1 -2 мг/кг. Разумеется, когда выбирают наиболее подходящую дозу, то учитывают путь введения, массу больного, общее состояние его здоровья, его возраст и все факторы, которые могут влиять на эффективность лечения.
Следующий пример иллюстрирует композицию согласно изобретению.
Пример. 40 мг полученного в примере 1 соединения растворяют в 1 см3 Emulphor EL 620 и 1 см3 этанола, затем раствор разбавляют путем добавления 1 8 см3 физиологической сыворотки.
Композицию вводят методом перфузии в течение 1 ч с физиологическим раствором.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Таксоиды общей формулы (I) в которой Z означает радикал общей формулы (II)R.NH О ·: IIОН в которой R1 означает бензоильный радикал или радикалR2-O-CO-, в которомR2 означает алкильный радикал с 1 -8 атомами углерода,R3 означает фенил,R4 означает алкоксильный радикал с 1 -6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи,R5 означает алкоксильный радикал с 1 -6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, возможно замещенный алкоксирадикалом с 1 -4 атомами углерода.
- 2. Таксоиды по п. 1, отличающиеся тем, что Z означает радикал общей формулы (II), в которой R1 означает бензоильный радикал или радикалR2-O-CO-, в котором R2 означает трет.-бутильный радикал и R3 означает фенил.
- 3. Таксоиды по п. 1, отличающиеся тем, что Z означает радикал общей формулы (II), в которой R1 означает бензоильный радикал или радикалR2-O-CO-, в которомR2 означает трет.-бутильный радикал, иR3 означает фенил, R4 и R5, одинаковые или разные, означают, каждый, метокси-, этокси-, или пропоксирадикал.
- 4. Способ получения таксоидов, описанных в любом из пп.1, 2 или 3, где Z означает радикал общей формулы (II), заключающийся в том, что этерифицируют соединение общей формулы (III):в которой R4 и R5 имеют значения, указанные в любом из пп.1, 2 или 3, с помощью кислоты общей формулы (IV) ош в которой R1 и R3 имеют вышеуказанные значения,R6 и R7 вместе образуют насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл, или с помощью производного этой кислоты для получения сложного эфира общей формулы (V) в которой R1, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанные значения, защитные группы которого, обозначаемые R6 и R7, заменяют атомами водорода.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью кислоты общей формулы (IV) в присутствии агента конденсации и активирующего агента в органическом растворителе при температуре от -10°С до 90°С.
- 6. Способ по п.4, отличающийся тем, что если R6 и R7 вместе образуют насыщенный пятиили шестичленный гетероцикл общей формулы (VI)Rg ^4 в котором R1 имеет вышеуказанное значение,R8 и R9, одинаковые или разные, означают атом водорода или фенил, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1-4 атомами углерода, защитную группу, образуемую R6 и R7, заменяют атомами водорода следующим образом:когда R1 означает бензоильный радикал или радикал R2O-CO-, в котором R2 имеет вышеуказанное значение;R8 означает фенил, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1 -4 атомами углерода; иR9 означает атом водорода, защитную группу, образуемую R6 и R7, заменяют атомами водорода в присутствии неорганической или органической кислоты, используемой индивидуально или в смеси, в стехиометрическом или каталитическом количестве, работая в органическом растворителе, выбираемом среди спиртов, при температуре от -10°С до 60°С, предпочтительно при 1 5-30°С.
- 7. Способ получения таксоидов, описанных в любом из пп.1, 2 или 3, в котором Z означает радикал общей формулы (II), R4 и R5 имеют указанное в любом из пп.1 , 2 или 3 значение, заключающийся в том, что продукт общей формулы (XVI) в которой R1, R3, R6 и R7 имеют указанное в любом из пп.1, 2, 3 или 4 значение, обрабатывают с помощью соединения общей формулы (X) ^Д^-Гал (X), в которой значения радикала R, одинаковые или разные, означают алкильный радикал с 1 -6 атомами углерода, с получением соединения общей формулы (XVII) в которой R, R1, R3, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, которое переводят в функциональные производные по положению 1 0 с помощью соединения общей формулы (XII)R'4-X1 (XII), в которой R'4 означает радикал такой, что R'4-O идентичен R4, который имеет указанное в любом из пп.1, 2 или 3 значение, и X1 означает атом галогена или остаток реакционноспособного сложного эфира, с получением соединения общей формулы (XVIII)ОСОС6Н5 в которой R, R1, R3, R4, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, силилированную защитную группу которого заменяют атомом водорода для получения продукта общей формулы (XIX) который после взаимодействия с соединением общей формулы (XV) приводит к соединению общей формулы (V), защитные группы которого заменяют атомами водорода для получения продукта общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II).
- 8. Способ получения таксоидов, описанных в любом из пп.1, 2 или 3, заключающийся в том, что активированный никель Ренея в присутствии алифатического спирта с 1 -3 атомами углерода или простого эфира вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (XXI) в которойR4 имеет указанное в любом из пп.1, 2 или 3 значение,R' и R означают атом водорода, и Z1 означает атом водорода или радикал общей формулы (XXII)O-R, в которой R1 и R3 имеют указанное в любом из пп.1-3 значение, иR6 и R7 имеют указанное в п. 4 значение, с получением соединения формулы (XXIII) а в случае, когда Z1 означает радикал общей формулы (XXII), заменяют защитные группы, обозначаемые как R6 и R7, на атомы водорода в условиях по п.6.
- 9. Способ получения по п.8, отличающийся тем, что работают при температуре от -10°С до 60°С.
- 10. Таксоид по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20-эпокси-1р-гидрокси-7в,10в-диметокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 α-ил-(2R,3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат.
- 11. Таксоид по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой 4а-ацетокси-2абензоилокси-1 в-гидрокси-5 р,20-эпокси-7рметокси-10р-этокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 α-ил(2R,3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2гидрокси-3 -фенил-пропионат.
- 12. Таксоид по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-1р-гидрокси-5в,20-эпокси-7в-метокси10 β -(1 -пропил)окси-9-оксо-такс-11 -ен- 13 αил(2R,3S)-3-трет. бутоксикарбониламино-2гидрокси-3 -фенил-пропионат.
- 13. Способ получения соединения по п.10, заключающийся в том, что на первом этапе 4αацетокси-2 а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β ,7 β,10β-тригидрокси-9-оксо-такс-11 -ен-13 α-ил(2R,4S,5R)-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат обрабатывают диметилсульфоксидом в присутствии уксусной кислоты, на втором этапе полученный 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β,20-эпокси-1β-гидрокси-7β,10β-бис(метилтиометокси)-9-оксо-такс-11 -ен-13 α-ил-(2R,4S,5R)3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат подвергают взаимодействию с этанольной суспензией никеля Ренея, и на третьем этапе полученный 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 1 βгидрокси-7β, 10β-диметокси-9-оксо-такс-11-ен13α-ил-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилат подвергают взаимодействию с этанольным раствором соляной кислоты.
- 14. Таксоиды общей формулы (I), в которой Z означает атом водорода, a R4 и R5 имеют значения, указанные в п. 1.
- 15. Способ получения таксоидов, описанных в п.14, заключающийся в том, что 10дезацетил-баккатин III формулы (IX) обрабатывают силилгалогенидом общей формулы:(R^-SiTo (X), в которой значения радикала R, одинаковые или разные, означают алкильный радикал с 1 -6 атомами углерода, с получением соединения общей формулы (XI) в которой R имеет вышеуказанное значение, которое обрабатывают соединением общей формулы (XII)R’4-Xi (XII), в которой R'4 означает радикал такой, что R'4-O идентичен радикалу R'4, имеющему указанное в любом из пп.1, 2 или 3 значение, и X! означает атом галогена или остатка реакционноспособного сложного эфира с получением соединения общей формулы (XIII) R4 9 O-Si(R)3 /кА ΑΠΙ) / тт ’V ОСОСНз 0СОС6НУ в которой R и R4 имеют вышеуказанное значение, в котором силилированные защитные группы заменяют атомами водорода с получением соединения общей формулы (XIV) в которой R4 имеет вышеуказанное значение, которое селективно этерифицируют в положении 7 путем обработки соединением общей формулы (XV)R’5-X2 (XV), в которой R'5 означает радикал такой, что R'5-O идентичен R'5, имеющему указанное в любом из пп.1, 2 или 3 значение, и Х2 означает атом галогена, с получением соединения общей формулы (I), в которой Z означает атом водорода.
- 16. 4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5в, 20эпокси-1 в-гидрокси-7 β, 10в-бис(метилтиометокси)-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил-(2R,4S,5R)-3трет.-бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат.
- 17. Фармацевтическая композиция на основе таксоидного соединения, отличающаяся тем, что в качестве таксоидного соединения она содержит, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором Z означает радикал общей формулы (II), в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или добавками и, возможно, одним или несколькими совместимыми и фармакологически активными соединениями.
- 18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение по п.10 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или добавками и, возможно, с одним или несколькими совместимыми и фармакологически активными соединениями.
- 19. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение по п.11 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или добавками и, возможно, с одним или несколькими совместимыми и фармакологически активными соединениями.
- 20. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение по п.12 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или добавками и, возможно, одним или несколькими совместимыми и фармакологически активными соединениями.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503545A FR2732340B1 (fr) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9515381A FR2742754B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Procede de preparation de taxoides |
| PCT/FR1996/000440 WO1996030355A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199700269A1 EA199700269A1 (ru) | 1998-04-30 |
| EA000567B1 true EA000567B1 (ru) | 1999-12-29 |
Family
ID=26231838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199700269A EA000567B1 (ru) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| EA199700270A EA000709B1 (ru) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199700270A EA000709B1 (ru) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5889043A (ru) |
| EP (2) | EP0817780B1 (ru) |
| JP (2) | JP3790826B2 (ru) |
| KR (2) | KR100485309B1 (ru) |
| CN (2) | CN1213042C (ru) |
| AP (2) | AP785A (ru) |
| AR (1) | AR001440A1 (ru) |
| AT (2) | ATE188471T1 (ru) |
| AU (2) | AU703278B2 (ru) |
| BG (2) | BG63121B1 (ru) |
| BR (2) | BR9607929A (ru) |
| CA (2) | CA2214321C (ru) |
| CO (1) | CO4700576A1 (ru) |
| CZ (2) | CZ287326B6 (ru) |
| DE (2) | DE69604653T2 (ru) |
| DK (2) | DK0817780T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2009A1 (ru) |
| EA (2) | EA000567B1 (ru) |
| EE (2) | EE03608B1 (ru) |
| ES (2) | ES2140075T3 (ru) |
| GE (2) | GEP20002188B (ru) |
| GR (2) | GR3031526T3 (ru) |
| HU (2) | HU223666B1 (ru) |
| IL (1) | IL117636A (ru) |
| IS (2) | IS2058B (ru) |
| MA (1) | MA23823A1 (ru) |
| MY (1) | MY121225A (ru) |
| NO (2) | NO316607B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ304900A (ru) |
| OA (2) | OA10513A (ru) |
| PE (1) | PE51097A1 (ru) |
| PL (2) | PL188284B1 (ru) |
| PT (1) | PT817779E (ru) |
| RO (2) | RO115878B1 (ru) |
| SK (2) | SK281927B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN96043A1 (ru) |
| TR (2) | TR199701042T1 (ru) |
| TW (1) | TW394765B (ru) |
| UY (2) | UY24192A1 (ru) |
| WO (2) | WO1996030355A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA962399B (ru) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| EP0982027A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain |
| WO2000010547A2 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| EP0982028A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| EP1020188A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-19 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| CN1362876A (zh) * | 2000-02-02 | 2002-08-07 | 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 | C10杂取代的乙酸基紫衫烷抗肿瘤剂 |
| WO2002024178A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| PL366100A1 (en) * | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6593334B1 (en) | 2002-05-02 | 2003-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| KR101268258B1 (ko) | 2002-09-06 | 2013-05-31 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| WO2004043390A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| CA2526278A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| FR2859996B1 (fr) | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
| PE20050693A1 (es) | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| JP2008530122A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物 |
| EP2428510A3 (en) | 2005-03-31 | 2012-06-13 | Accord Healthcare Inc. | Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| DK1948669T3 (da) * | 2005-11-04 | 2013-10-07 | Accord Healthcare Inc | Nye fremgangsmåder til fremstiling af taxaner under anvendelse af chirale hjælpestoffer |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2008067403A2 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Encore Health Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| EP2173732A4 (en) * | 2007-07-04 | 2011-09-07 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF DOCETAXEL AND POLYMORPHIC |
| FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| WO2009145981A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| CA2732508C (en) | 2008-08-11 | 2016-03-15 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| CA2779009A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Aventis Pharma S.A. | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
| MX2012005987A (es) * | 2009-11-23 | 2012-06-25 | Cerulean Pharma Inc | Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica. |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US20130338216A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-19 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| CN102060815B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-09-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种紫杉烷类化合物的制备方法 |
| PL2678011T3 (pl) | 2011-02-25 | 2019-12-31 | Aventis Pharma S.A. | Kombinacja przeciwnowotworowa zawierająca kabazytaksel i cisplatynę |
| EP2620148A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EP2491925A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EA023950B1 (ru) * | 2011-04-12 | 2016-07-29 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Твердофазные формы кабазитаксела и способы их получения |
| MX2014001221A (es) | 2011-08-02 | 2014-03-27 | Astellas Pharma Inc | Metodo para tratar el cancer mediante el uso combinado de farmacos. |
| TWI526437B (zh) | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| WO2013069027A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-05-16 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation |
| CN102336726B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-11-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种卡巴他赛的制备方法 |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN102408397B (zh) | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102424672A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-04-25 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| CN102603724B (zh) * | 2011-10-20 | 2014-02-26 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法 |
| CN102417491B (zh) * | 2011-10-31 | 2013-11-06 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 |
| US8722900B2 (en) * | 2011-10-31 | 2014-05-13 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel, and intermediates thereof |
| WO2013065070A1 (en) * | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Fresenius Kabi Encology Ltd. | Amorphous form of cabazitaxel and process for its preparation |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| CN102532064B (zh) * | 2011-12-13 | 2015-06-17 | 重庆泰濠制药有限公司 | 二甲氧基多西他赛的合成方法 |
| JP6025861B2 (ja) | 2011-12-13 | 2016-11-16 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法 |
| US9012665B2 (en) * | 2012-07-31 | 2015-04-21 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Amorphous cabazitaxel |
| CN102775434B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法 |
| CN102775435B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法 |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CN103804323A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用 |
| KR101407353B1 (ko) * | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
| CN104086514A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-10-08 | 上海应用技术学院 | 紫杉醇衍生物及其制备方法 |
| PL3258931T3 (pl) | 2015-02-17 | 2020-12-28 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Zastosowanie kabazitakselu w leczeniu nowotworu złośliwego prostaty |
| EP3093014A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-16 | Aventis Pharma S.A. | Cabazitaxel and its use for treating cancer |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| KR20220047589A (ko) | 2019-08-08 | 2022-04-18 | 래크나 리미티드 | 암 치료 방법 |
| EP3808345A1 (en) | 2019-10-15 | 2021-04-21 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
| EP3797834A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-03-31 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994018164A1 (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-18 | The Research Foundation Of State University Of New York | PROCESS FOR PREPARATION OF TAXANE DERIVATIVES AND β-LACTAM INTERMEDIATES THEREFOR |
| EP0639577A1 (en) * | 1993-08-17 | 1995-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl or methylthiomethyl ethers of taxane derivatives as antitumor agents |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5739362A (en) | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| CA2111527C (en) | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| EP0735819B1 (en) | 1993-12-21 | 2001-07-11 | University Of Hawaii | Cryptophycins |
| WO1996000724A1 (en) | 1994-06-28 | 1996-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company | 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US5481018A (en) | 1995-03-31 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
-
1996
- 1996-03-08 MA MA24180A patent/MA23823A1/fr unknown
- 1996-03-19 PE PE1996000181A patent/PE51097A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-24 IL IL11763696A patent/IL117636A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-25 HU HU9801201A patent/HU223666B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 ES ES96909193T patent/ES2140075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 CZ CZ19973030A patent/CZ287326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 CA CA002214321A patent/CA2214321C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 BR BR9607929A patent/BR9607929A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EA EA199700269A patent/EA000567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 DE DE69604653T patent/DE69604653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 SK SK1301-97A patent/SK281927B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 TR TR97/01042T patent/TR199701042T1/xx unknown
- 1996-03-25 TR TR97/01040T patent/TR199701040T1/xx unknown
- 1996-03-25 KR KR1019970706762A patent/KR100485309B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 JP JP52899696A patent/JP3790826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000440 patent/WO1996030355A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 EA EA199700270A patent/EA000709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 HU HU9801204A patent/HU223732B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-25 AU AU52781/96A patent/AU703278B2/en not_active Ceased
- 1996-03-25 EP EP96909193A patent/EP0817780B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 RO RO97-01794A patent/RO115878B1/ro unknown
- 1996-03-25 AT AT96909192T patent/ATE188471T1/de active
- 1996-03-25 EE EE9700315A patent/EE03608B1/xx unknown
- 1996-03-25 CZ CZ19973032A patent/CZ287468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001090A patent/AP785A/en active
- 1996-03-25 US US08/913,972 patent/US5889043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 PL PL96322465A patent/PL188284B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 PT PT96909192T patent/PT817779E/pt unknown
- 1996-03-25 RO RO97-01793A patent/RO115877B1/ro unknown
- 1996-03-25 CN CNB961928867A patent/CN1213042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DK DK96909193T patent/DK0817780T3/da active
- 1996-03-25 AT AT96909193T patent/ATE185562T1/de active
- 1996-03-25 NZ NZ304900A patent/NZ304900A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 BR BR9607930A patent/BR9607930A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EP EP96909192A patent/EP0817779B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 CN CNB961928840A patent/CN1152870C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 GE GEAP19963956A patent/GEP20002188B/en unknown
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001093A patent/AP753A/en active
- 1996-03-25 DE DE69606028T patent/DE69606028T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DK DK96909192T patent/DK0817779T3/da active
- 1996-03-25 SK SK1302-97A patent/SK281928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 JP JP8528995A patent/JP2941951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000441 patent/WO1996030356A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 GE GEAP19963957A patent/GEP20002211B/en unknown
- 1996-03-25 CA CA002214319A patent/CA2214319C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 AU AU52780/96A patent/AU711227B2/en not_active Expired
- 1996-03-25 ES ES96909192T patent/ES2143187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 EE EE9700323A patent/EE03609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 KR KR1019970706691A patent/KR100297196B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 NZ NZ304901A patent/NZ304901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 ZA ZA962399A patent/ZA962399B/xx unknown
- 1996-03-26 TW TW085103611A patent/TW394765B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 DZ DZ960050A patent/DZ2009A1/fr active
- 1996-03-26 TN TNTNSN96043A patent/TNSN96043A1/fr unknown
- 1996-03-26 MY MYPI96001132A patent/MY121225A/en unknown
- 1996-03-27 AR AR33592996A patent/AR001440A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-27 UY UY24192A patent/UY24192A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-27 CO CO96015209A patent/CO4700576A1/es unknown
- 1996-11-20 UY UY24370A patent/UY24370A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-31 IS IS4536A patent/IS2058B/is unknown
- 1997-08-26 NO NO973923A patent/NO316607B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NO NO19973922A patent/NO316379B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 IS IS4567A patent/IS2056B/is unknown
- 1997-09-25 BG BG101918A patent/BG63121B1/bg unknown
- 1997-09-25 BG BG101917A patent/BG63009B1/bg unknown
- 1997-09-26 OA OA70086A patent/OA10513A/fr unknown
- 1997-09-26 OA OA70087A patent/OA10514A/fr unknown
-
1998
- 1998-04-28 US US09/066,929 patent/US6331635B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-14 GR GR990402228T patent/GR3031526T3/el unknown
-
2000
- 2000-01-07 GR GR990402501T patent/GR3032316T3/el unknown
-
2001
- 2001-09-25 US US09/985,956 patent/US6387946B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-11 PL PL96322499A patent/PL188987B1/pl unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994018164A1 (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-18 | The Research Foundation Of State University Of New York | PROCESS FOR PREPARATION OF TAXANE DERIVATIVES AND β-LACTAM INTERMEDIATES THEREFOR |
| EP0639577A1 (en) * | 1993-08-17 | 1995-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl or methylthiomethyl ethers of taxane derivatives as antitumor agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA000567B1 (ru) | Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI110941B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleenitaksoidien valmistamiseksi ja välituotteita | |
| EA001533B1 (ru) | Новые таксоиды, их получение и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPH06211823A (ja) | ６，７位を修飾したパクリタキセル類 | |
| WO1996032387A1 (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EA001516B1 (ru) | Новые таксоиды, их получение и фармацевтические композиции, их содержащие | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| EA000726B1 (ru) | Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| BG62697B1 (bg) | Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| US6040466A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA61883C2 (en) | Taxoids, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon | |
| CA2214320C (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| MXPA97006278A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| CA2269668A1 (en) | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
| ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY KZ RU |