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CN1179775A - 新的紫杉化合物,其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

新的紫杉化合物,其制备方法及其药物组合物 Download PDF

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CN1179775A CN96192884A CN96192884A CN1179775A CN 1179775 A CN1179775 A CN 1179775A CN 96192884 A CN96192884 A CN 96192884A CN 96192884 A CN96192884 A CN 96192884A CN 1179775 A CN1179775 A CN 1179775A
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Abstract

具有下述通式的新紫杉化合物,它们的制备和含有它们的药物组合物。通式(Ⅰ)中:Z代表氢原子或具有下述通式(Ⅱ)的基,式中R1代表可被取代的苯甲酰基或R2－O－CO－,式中R2代表烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、或许被取代的苯基或杂环基,R3代表烷基、链烯基、链炔基、环烷基、苯基、萘基或芳族杂环基,R4代表被取代的链烷氧基、链烯基氧基、链炔基氧基或环链烷氧基,和R5代表或许取代的烷氧基或环烷氧基或环烯氧基。其中Z代表通式(Ⅱ)的基的通式(Ⅰ)的新产品具有显著的抗肿瘤和抗白血病的性质。

Description

新的紫杉化合物，其制备方法及其药物组合物
本发明涉及具有下述通式的新的紫杉化合物：式中：
Z代表氢原子或具有下述通式的基团：
Figure A9619288400132
式中：
R1代表或许被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的苯甲酰基，所述原子或基团选自卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或一个R2-O-CO-基，式中R2代表：
-含1-8个碳原子的烷基、含2-8个碳原子的链烯基、含3-8个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、含7-10个碳原子的双环烷基，这些基或许被选自如下的一个或多个取代基取代：卤素原子和羟基、含1-4个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含1-4个碳原子的双烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(或许在4位被含1-4个碳原子的烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、苯基(或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代：卤素原子和含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，
-或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β-萘基：卤素原子和含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基，或优选地选自呋喃基和噻吩基的5员芳族杂环基，
-或者可能被一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代的含4-6个碳原子的饱和杂环基，
R3代表含1-8个碳原子的直链或支链烷基、含2-8个碳原子的直链或支链烯基、含2-8个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β-萘基：卤素原子和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的5员芳族杂环，这些杂原子选自氮、氧或硫原子，或许还被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其条件是在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环基的取代基的情况下，这些烷基和其他基团的烷基部分都含有1-4个碳原子，并且链烯基和链炔基都含有2-8个碳原子，这些芳基是苯基或α-或β-萘基。
R4代表其链烷基部分含2-6个碳原子的直链或支链烷氧基，乙酰基除外，其链烯基部分含3-6个碳原子的直链或支链烯氧基、其链炔基部分含3-6个碳原子的直链或支链炔氧基，这些基团或许被如下的一个或多个原子或基团取代：卤素原子或含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的烷基硫、羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基，或N，N-二烷基氨甲酰基，其每个烷基部分含1-4个碳原子，或每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有第二个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮原子，或许被含1-4个碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代，或R4代表其环烷基部分含4-8个碳原子的环烷氧基，或其环烯基部分含4-8个碳原子的环烯氧基，或R4代表苯甲酸基或其中杂环部分代表含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的5或5员芳族杂环的杂环羰基氧基，
R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，其或许被下述基团取代：含1-4个碳原子的烷氧基、含3-6个碳原子的链烯氧基、含3-6个碳原子的链炔氧基、含3-6个碳原子的环烷氧基、含3-6个碳原子的环烯氧基，这些基或许被一个或多个如下的原子或基团取代：卤素原子或含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的烷基硫，或羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基或N，N-二烷基氨甲酰基，其每个烷基部分含1-4个碳原子的，或每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有第二个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮原子，还或许被含1-4个碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代。
优选地，可以用R3表示的芳基是或许被一个或多个原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基，所述的原子或基团选自卤素原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，其条件是这些烷基和其他基团中的烷基部分都含有1-4个碳原子，链烯基和链炔基都含有2-8个碳原子，和芳基是苯基、α-或β-萘基。
优选地，可以用R3表示的杂环基是含有一个或多个相同或不同原子的5员芳族杂环基，所述原子选自于氮、氧或硫原子，这些原子或许被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子(氟、氯、溴、碘)和含有1-4个碳原子的烷基、含有6-10个碳原子的芳基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-10个碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、其每个烷基部分都含有1-4个碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含有1-4个碳原子的酰基氨基、含有1-4个碳原子的烷氧基羰基氨基、含有1-4个碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10个碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷基氨甲酰基、其每个烷基部分都含有1-4个碳原子的二烷基氨甲酰基或其烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基。
优选地，R4代表其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酰氧基、其环烷基部分含4-8个碳原子的环烷氧基、其环烯基部分含4-8个碳原子的环烯氧基、苯甲酸基或杂环羰基氧基，其中杂环部分代表含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员芳族杂环，而R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，这些碳原子或许被下述基团取代：甲氧基、乙氧基、甲基硫、乙基硫、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-甲基-氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-吡咯烷羰基或N-哌啶子基羰基。
更优选地，本发明涉及通式(I)的产品，式中Z代表氢原子或通式(II)的基团，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个相同或不同原子或基团取代的苯基，这些原子或基团选自卤素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙酰基氨基)、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酰氧基、其环烷基部分含4-6个碳原子的环烷氧基、吡啶基羰基氧基和R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。
更优选地，本发明还涉及通式(I)的产品，式中Z代表氢原子或通式(II)的基团，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表甲氧基乙酰氧基、环丙基羰基氧基、环戊基羰基氧基、2-吡啶基羰基氧基或3-吡啶基羰基氧基和R5代表甲氧基。
其Z代表通式(II)基团的通式(I)的产品，具有显著的抗肿瘤和抗白血病的性质。
根据本发明，其Z代表通式(II)基的通式(I)的产品，可以用具有下述通式(IV)的酸酯化具有下述通式(III)的产品得到：其式中R4和R5如前面所定义，
Figure A9619288400172
式中R1和R3如前面所定义，或R6代表一个氢原子和R7代表羟基官能的保护基，和/或R6和R7一起构成5或6员杂环，或用这种酸的衍生物以便得到具有下述通式的酯：
Figure A9619288400173
式中R1、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定义，接着用氢原子置换用R7和/或R6和R7表示的保护基团。
在缩合剂(碳化二亚胺、活性碳酸盐)和活化剂(氨基吡啶)存在下，可以在温度-10℃至90℃的有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃)中用其中X1代表羟基的通式(XII)的产品进行酯化。
还可以在活化剂(氨基吡啶)存在下，在温度为0-90℃的有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃)中操作，使用其中X1代表R4-O基的通式(XII)的产品进行酯化。
还可以在一种碱(脂族叔胺)存在下，在温度为0-80℃的有机溶剂(醚、酯、酮、腈、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃)中操作，使用其中X1代表卤素原子的通式(XII)的产品进行酯化。
优选地，R6代表氢原子和R7代表羟基保护基团，或R6和R7一起构成5或6员饱和杂环。
当R6代表氢原子时，则R7优选地代表甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄基氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、苄基氧羰基或四氢吡喃基。
当R6和R7一起构成一个杂环时，这种环优选地是一个或许在2位单取代或偕-双取代的噁唑烷环。
根据保护基R6和R7的性质，可以采用下述方式用氢原子置换上述保护基R7和/或R6和R7：
1)当R6代表氢原子和R7代表羟基官能团保护基时，可以在温度-10℃至60℃的有机溶剂中操作，所述溶剂选自于醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃或腈，借助单一或混合使用的无机酸(盐酸、硫酸、氢氟酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对-甲苯磺酸)，用氢原子置换这些保护基。
2)当R6和R7一起构成一个5或6员杂环，更具体地构成一个具有如下通式的噁唑烷环时：式中R1如前面所定义，R8和R9是相同的或不同的，它们代表氢原子、含有1-4个碳原子的烷基、其烷基部分含有1-4个碳原子的、其芳基部分优选地代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳烷基，或优选地代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基，或R8代表含有1-4个碳原子的烷氧基或诸如三氯甲基之类的三卤甲基，或被一个诸如三氯甲基之类的三卤甲基取代的苯基，和R9代表氢原子，或R8和R9与其连接的碳原子一起构成4-7员环，根据R1、R8和R9的意义，可以按照下述方式用氢原子置换由R6和R7构成的保护基团：
a)当R1代表叔丁氧羰基，R8和R9是相同的或不同的，它们代表烷基、芳烷基(苄基)或芳基(苯基)，或R8代表三卤甲基或用三卤甲基取代的苯基，和R9代表氢原子，或R8和R9一起构成4-7员环时，或许在诸如一种醇之类的有机溶剂中，用无机酸或有机酸处理通式(V)的酯，得到具有如下通式的产物：式中R3、R4和R5如前面所定义，它可用其苯核或许被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或具有下述通式的产品进行酰化：
              R2-O-CO-X       (VIII)式中R2如前面所定义，X代表一个卤素原子(氟、氯)或-O-R2或-O-CO-O-R2残基，以便得到其中Z代表通式(II)基团的通式(I)的产物。
优选地，在温度约20℃下，用甲酸处理通式(V)的产物，以便得到通式(VII)的产物。
优选地，在诸如碳酸氢钠之类无机碱或诸如三乙基胺之类有机碱存在下，在选自诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯之类的酯，和诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷之类的卤代脂族烃的惰性有机溶剂中，用其苯基或许被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或通式(VIII)的产品酰化通式(VII)的产物。这种反应是在温度0-50℃，优选地在约20℃下进行的。
b)当R1代表或许被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2O-CO-基，式中R2如前面所定义，R8代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基，或被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基，和R9代表氢原子时，在化学计算量或催化量的单一或混合使用的无机酸(盐酸、硫酸)或有机酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)存在下，在温度-10℃至60℃，优选地15-30℃下，在选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃和芳烃的一种有机溶剂中操作，用氢原子置换由R6和R7构成的保护基。
根据本发明，由具有下述化学式的10-脱乙酰基浆果赤霉素III可以得到通式(III)的产物，即其中Z代表氢原子，R4和R5如前面所定义的通式(I)的产物：
Figure A9619288400201
选择性保护7和13位的羟基官能团例如呈二-甲硅烷醚形式可能是特别有利的，可以通过具有下述通式的甲硅烷基卤与10-脱乙酰基浆果赤霉素III的作用获得二-甲硅烷醚形式：
(R)3-S-Hal                     (X)式中符号R是相同的或不同的，它代表含1-4个碳原子的或许被苯基取代的烷基，或苯基，以便得到具有下述通式的产物：
Figure A9619288400202
式中R如前面所定义，然后通过具有下述通式的产物的作用：
                R4’-X1    (XII)式中R4’是这样的，R4’-O与前面定义的R4是相同的，但是不可以代表氢原子或羟基，和X1代表卤原子，以便得到具有下述通式的产物：式中R和R4如前面所定义，用氢原子置换其中的甲硅烷基化保护基团，以便得到具有下述通式的产物：式中R4如前面所定义，通过下述通式产物的作用而使通式(XIV)产物在7位进行选择性醚化：
                   R5’-X2    (XV)
式中R5’是这样的，R5’-O与前面定义的R5是相同的，并且X2代表卤素原子或硫酸酯或磺酸酯残基，以便得到通式(III)的产物。
一般地，在吡啶或三乙基胺中，或许在诸如像苯、甲苯或二甲苯芳烃之类的有机溶剂中，在温度0℃至反应混合物回流温度之间，让通式(X)的甲硅烷基化衍生物与10-脱乙酰基浆果赤霉素III进行作用。
一般地，在诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃之类的有机溶剂中，在温度0-50℃下操作，在用诸如氢化钠之类的碱金属氢化物、诸如氨基化锂之类的碱金属氨基化物、或诸如丁基锂之类的碱金属烷基化物使10位的羟基官能团金属化之后，让通式(XII)的产物与通式(XI)的产物进行作用。
一般地，在诸如或许被一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代的三乙胺或吡啶之类的碱存在下，或许与像乙腈的腈或像二氯甲烷的卤代脂族烃之类的惰性有机溶剂配合，在温度0-80℃下，借助诸如氢氟酸或三氟乙酸之类的酸用氢原子置换通式(XIII)产物中甲硅烷基化保护基。
一般地，在如前面所指出的通式(XII)的产物与通式(XI)的产物作用的条件下，可让通式(XV)的产物与通式(XIV)的产物进行反应。
根据本发明，可以由通式(XVI)的产物得到其中Z代表通式(II)的基团、R4和R5如前面所定义的通式(I)的产物：
Figure A9619288400221
式中R1、R3、R6和R7如前面所定义，采用通式(X)的产物在7位进行甲硅烷化，以便得到具有下述通式的产物：
Figure A9619288400222
式中R、R1、R3、R6和R7如前面所定义，用通式(XII)的产物使该产物在10位进行官能化，以便得到下述通式的产物：
Figure A9619288400223
式中R、R1、R3、R4、R6和R7如前面所定义，可用氢原子置换该产物中甲硅烷基化保护基团，以便给出下述通式的产物：通过通式(XV)产物的作用得到其保护基团可被氢原子置换的通式(V)的产物，以便得到其Z代表通式(II)基的通式(I)的产物。
在与上面所描述的相似的条件下，进行甲硅烷化反应、官能团化反应和用氢原子置换保护基团的反应。
在欧洲专利EP 0336841和国际专利申请PCT WO 92/09589和WO94/07878中所描述的条件下，可以得到具有下述通式(XVI)的产物，或根据已知的保护侧链羟基官能团而不触及该分子残基的方法由具有下述通式的产物可以得到具有通式(XVI)的产物：
Figure A9619288400232
式中R1和R3如前面所定义。
根据本发明，在含有1-3个碳原子的脂族醇的存在下，通过活化的阮内镍与具有下述通式(XXI)的产物的作用，可以得到其中Z代表氢原子或通式(II)的基团的通式(I)的产物：
Figure A9619288400233
式中R4如前面所定义，R’和R”是相同的或不同的，它们代表氢原子或含1-6个碳原子的烷基、含2-6个碳原子的链烯基、含2-6个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基或含3-6个碳原子的环烯基，或R’和R”与其连接的碳原子一起构成一个含3-6个碳原子的环烷基，或含4-6个碳原子的环烯基，和Z1代表氢原子或具有下述通式的基团：
Figure A9619288400241
式中R1和R3如前面所定义，和(或)R6代表氢原子和R7代表羟基官能团保护基，和(或)R6和R7一起构成5或6员饱和杂环，R4如前面所定义，为了得到具有下述通式的产物：
Figure A9619288400242
当Z1代表通式(XXII)的基时，即当通式(XXIII)的产物与通式(V)的产物相同时，接着在上述条件下用氢原子置换用R6和/或R6和R7代表的保护基。
一般地，在脂族醇存在下，在温度-10℃至60℃使活化阮内镍发挥作用。
根据本发明，其Z1和R4如前面所定义的通式(XXI)的产物可以由具有下述通式的二烷基亚砜与通式(XIX)的产物反应得到：式中R’和R”如前面所定义。
一般地，在乙酸和乙酐或诸如卤代乙酸之类的乙酸衍生物的混合物存在下，在温度0-50℃，优选约25℃下，让通式(XXIV)的亚砜，优选二甲基亚砜与通式((XIX))的产物进行反应。
根据本发明，在就通式(XII)的产物与通式(XI)的产物进行反应所描述的条件下操作，让通式(XII)的产物与具有下述通式的产物进行反应：
Figure A9619288400251
式中R1、R3、R5、R6和R7如前面所定义，接着在上述条件下用氢原子置换由R7或R6和R7代表的保护基团，可以得到其Z代表通式(II)基的通式(I)的产物。
可以由诸如碘化锌之类的卤化锌或肼与具有下述通式的产物进行反应得到通式(XXV)的产物：式中R1、R3、R5、R6和R7如前面所定义。
一般地，在诸如甲醇或乙醇之类的含1-4个碳原子的脂族醇中，在温度0-50℃下进行该反应。
在上面所描述的由通式(XXI)产物制备通式(I)产物的条件下操作时，在含1-3个碳原子的脂族醇存在下，让活化阮内镍与下述通式的产物进行反应可以得到通式(XXVI)的产物：
Figure A9619288400261
式中R1、R3、R6、R7、R’和R”如前面所定义。
在上面所描述的通式(XXIV)的亚砜与通式(XIX)的产物进行反应的条件下操作，让通式(XXIV)的亚砜与具有下述通式的产物进行反应可以得到通式(XXVII)的产物：式中R1、R3、R6和R7如前面所定义。
在上面所描述的用氢原子置换通式(XIII)产物中甲硅烷基化基团的条件下操作时，由具有下述通式的产物可以得到通式(XXVIII)的产物：式中R1、R3、R6和R7如前面所定义。
在国际专利申请PCT WO 95/11241中所描述的条件下制备通式(XXIX)的产物。
可以根据诸如结晶或色谱法之类的已知方法纯化用本发明方法得到的通式(I)的新产物。
其中Z代表通式(II)基团的通式(I)的产物具有显著的生物性质。
在体外，采用M.L.Shelanski等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70，765-768，1973)的方法，用从猪脑提取的微管蛋白测定生物活性。根据G.Chauviere等人(C.R.Acad.Sci.，293，第II集，501-503，1981)的方法，研究将微管解聚为微管蛋白的方法。该研究表明，其中Z代表通式(II)基团的通式(I)产物具有与紫杉醇和紫杉烯至少同样的活性。
在活体内进行的试验中，其中Z为通式II所示基团的化合物I在被植入黑素瘤B16的小鼠体内以1-10mg/kg的剂量通过腹膜内给药表现出活性，它对其它液体或固体肿瘤也具有疗效。
这些新型化合物具备抗肿瘤特性，更具体地讲对那些对Taxol或Taxotere已产生抗药性的肿瘤具有拮抗活性。这类肿瘤包括具有基因mdr l(多重抗药性基团)的高表达的结肠肿瘤。多重抗药性是一个常用术语，意味着肿瘤对结构与作用机理不同的化合物的抗药性。紫杉化合物通常由于实验肿瘤如P388/DOX(一种由于对表示为mdrl的阿霉素(DOX)的抗药性而被选中的细胞系)而被广泛了解。下述实施例说明本发明。实施例1
在4.5厘米3含1％水的0.1N盐酸乙醇溶液中溶解243毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯。这样得到的溶液在温度约20℃下搅拌3小时，然后加入25立方厘米二氯甲烷。采用倾析法分离其有机相，每次用10立方厘米饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到290毫克白色的饼，用80毫克分数份沉积在板(4块板)上的二氧化硅凝胶(凝胶厚1毫米，板为20×20厘米，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，以体积计为95-5)进行色谱纯化这种饼，在用紫外光定位相应于已吸附的所要求产品的区域后，刮起这个区域，在烧结玻璃过滤器上每次用10立方厘米乙酸乙酯洗涤所回收的二氧化硅10次。将这些滤液合并，并在20℃下减压(2.7千帕)浓缩至干。得到一种白色的饼，按照同样的技术进行再纯化(2块板：20×20×1毫米；洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，以体积计为95-5)。这样得到132毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征：
-旋光能力：[α]20 D＝-34(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振谱(300MHz；CDCl3；以δ为单位的化学位移；以Hz为单位的耦合常数)：1.30(s，3H：在16位或在17位的-CH3)；1.35[(s，12H；在16位或在17位的-C(CH3)和-CH3]；1.75(s，3H：-CH3)；1.82和2.77(2mts，每个1H：在6位的-CH2-)；1.97(s，3H：-CH3)；2.35(d，J＝9.2H：在14位的-CH2-)；2.39(s，3H：-COCH3)；3.38(d，J＝5，1H：在2’位的-OH)；3.42(s，3H：-OCH3)；3.88(d，J＝7.5，1H：在3位的-H)；3.96(dd，J＝11和7.5，1H：在7位的-H)；4.18和4.32(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的-CH2-)；4.64(mt，1H：在2’位的-H)；4.98(宽的d，J＝10，1H：在5位的-H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3’位的-H)；5.39(d，J＝10，1H：-CONH-)；5.70(d，J＝7.5，1H：在2位的-H)；6.22(宽的t，J＝9.1H：在13位的-H)；6.69(s，1H：在10位的-H)；从7.25到7.45(mt，5H：在3位的-C6H5-)；7.44[(dd，J＝8.5和6，1H：-OCOC5H4N(在5位的-H)]；7.50[(d，J＝7.5，2H：-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.62[(t，J＝7.5，1H：-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[(d，J＝7.5，2H：-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的-H)]；8.35[(dt，J＝8.5和1，1H：-OCOC5H4N(在4位的-H)]；8.82[(dd，J＝6和1，1H：-OCOC5H4N(在6位的-H)]；9.32[(d，J＝1，1H：-OCOC5H4N(在2位的-H)]。
可以按照下述方式制备3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧-10β-(3-吡啶基羰基)氧-11-紫杉烯-13α酯：
在25立方厘米无水乙酸乙酯中含有46毫克3-吡啶羧酸溶液中，该溶液保持在氩气下，并保持搅拌，在温度约20℃下加入290mg3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯、18.5毫克4-二甲基氨基吡啶、0.5克4分子筛和112克N，N-二环己基碳化二亚胺。将该反应混合物在温度约20℃下保持搅拌16小时，然后再加入46毫克2-吡啶羧酸、18.5毫克4-二甲基氨基吡啶、0.5克4分子筛和112毫克N，N-二环己基碳化二亚胺，并且再保持搅拌24小时，然后再另外重复这个循环2次。用装有硅藻土的烧结玻璃过滤器过滤该反应混合物。该烧结玻璃过滤器每次用50立方厘米乙酸乙酯洗涤2次，将滤液合并，并每次用10立方厘米饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，再每次用20立方厘米蒸馏水洗涤6次，用硫酸镁干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到298毫克白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯。
可以下述方式制备3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
在4立方厘米无水乙醇含有150毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯的溶液中，该溶液保持在氩气下，并保持搅拌，在温度约20℃下滴加0.263立方厘米一水合肼。让该反应介质在温度约20℃下保持搅拌1小时，然后倒入100立方厘米乙酸乙酯和50立方厘米蒸馏水的混合物中。采用倾析法分离该有机相，再每次用50立方厘米乙酸乙酯反萃取水相2次。合并这些有机相，然后每次用50立方厘米蒸馏水洗涤4次，用硫酸镁干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到180毫克白色的饼，采用90毫克分数份沉积在板(2块板)上的二氧化硅凝胶(凝胶厚1毫米，板为20×20厘米，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，以体积计为90-10)进行色谱纯化这种饼，在用紫外光定位相应于已吸附的所要求产品的区域后，刮起这个区域，在烧结玻璃过滤器上每次用10立方厘米乙酸乙酯洗涤所回收的二氧化硅10次。将这些滤液合并，并在40℃下减压(2.7千帕)浓缩至干。于是得到113毫克白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
以下述方式可以制备3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
在100立方厘米无水乙醇含有1.041克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酸基-7β-甲基硫代甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯溶液中，该溶液保持在氩气中，并保持搅拌，在温度约20℃下加入100立方厘米活化阮内镍的乙醇悬浮液(用80立方厘米约50％市售的含水悬浮液，相继经过每次用100立方厘米蒸馏水洗涤15次和每次用150立方厘米乙醇洗涤4次直至pH约为7而得到所述的悬浮液)。让该反应混合物在温度约20℃下保持搅拌7天，然后用烧结玻璃过滤器过滤。该烧结玻璃过滤器每次用100立方厘米乙醇洗涤3次，将这些滤液合并，在40℃减压(2.7千帕)浓缩至干。得到821毫克白色的饼，采用在直径2.5厘米塔中装载的75克二氧化硅(0.063-0.2毫米)进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯，以体积计为90-10)，回收5立方厘米馏份。这些馏份只含所要求的产物，将这些馏份合并并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到228毫克白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
以下述方式可以制备3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酸基-7β-甲基硫代甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
在165立方厘米无水二甲基亚砜含有5克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯溶液中，该溶液保持在氩气中，并且保持搅拌，在约20℃下加入3.35立方厘米乙酸和11.5立方厘米乙酐。让该反应混合物在温度约20℃保持搅拌3天，然后倒入500立方厘米二氯甲烷中。然后在充分搅拌下添加100立方厘米饱和碳酸钾水溶液，直至pH为约7。在搅拌10分钟后，采用倾析法分离该有机相，再每次用250立方厘米二氯甲烷反萃取水相2次。合并这些有机相，然后每次用100立方厘米蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。得到9.5克淡黄色的油，采用在直径3厘米塔中装载的250克二氧化硅(0.063-0.4毫米)进行色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇，以体积计为99-1)，回收50立方厘米馏份。这些馏份只含所要求的产物，将这些馏份合并并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到3.01克白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酸基-7β-甲基硫代甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
以下述方式可以制备3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
在200立方厘米无水二氯甲烷含有20克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-1β-羟基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯的溶液中，该溶液保持在氩气中，并且保持搅拌，在温度约0℃下滴加220立方厘米三乙胺-氢氟酸配合物(摩尔比为1∶3)。然后将该反应混合物预热直至达到温度约20℃，在该温度下保持3小时，将其倒入4升饱和碳酸氢钠水溶液中。于是该反应介质的pH升到约7。在搅拌10分钟后，采用倾析法分离该有机相，然后每次用100立方厘米二氯甲烷萃取水相2次。将这些有机相合并，用100立方厘米蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。于是得到17.4克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
可以在国际专利申请PCT WO 95/11241描述的条件下制备3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-1β-羟基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。实施例2
如实施例1一样操作，但是用210毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯，得到145毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征：
-旋光能力：[α]D 20＝-52(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振谱(400MHz；CDCl3；以δ为单位的化学位移；以Hz为单位的耦合常数)：1.31(s，3H：在16位或在17位的-CH3)；1.37[(s，12H；在16位或在17位的-C(CH3)和-CH3]；1.74(s，3H：-CH3)；1.78(s，3H：-CH3)；1.82和2.78(2mts，每个1H：在6位的-CH2-)；1.97(s，3H：-CH3)；2.35(d，J＝9.2H：在14位的-CH2-)；2.40(s，3H：-COCH3)；3.40(d，J＝4.5，1H：在2’位的-OH)；3.43(s，3H：-OCH3)；3.92(d，J＝7.5，1H：在3位的-H)；3.98(dd，J＝11和7，1H：在7位的-H)；4.20和4.32(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的-CH2-)；4.64(mt，1H：在2’位的-H)；5.00(宽的d，J＝10，1H：在5位的-H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3’位的-H)；5.43(d，J＝10，1H：-CONH-)；5.73(d，J＝7.5，1H：在2位的-H)；6.22(宽的t，J＝9，1H：在13位的-H)；6.67(s，1H：在10位的-H)；从7.25到7.45(mt，5H：在3’位的-C6H5-)；7.51[(mt，3H：：-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)和-OCOC5O4N(在5位的-H)]；7.61[(t，J＝7.5，1H：-OCOC6H5(在4位的-H)]；7.88[(未分开的d，J＝8和1，1H：-OCOC5H4N(在4位的-H)]；812[(d，J＝7.5，2H：-OCOC6H5(在2位的-H和(在6位的-H)]；8.20(宽的d，J＝8，1H-OCOC5H4N(在3位的-H)]；8.82[(宽的dd，J＝5和1，1H：-OCOC5H4N(在6位的-H)]。
如实施例1一样操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到230毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯。实施例3
如实施例1一样操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环戊基羰基氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到96毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环戊基羰基氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征：
-旋光能力：[α]D 20＝-66(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振谱(400MHz；CDCl3；以δ为单位的化学位移；以Hz为单位的耦合常数)：1.25(s，6H：在16位或在17位的-CH3)；1.39[(s，9H；-C(CH3)]；从1.55到1.80和从1.90到2.10(2mts，每个4H：环戊基的-CH2)；1.75(s，3H：-CH3)；1.82和2.75(2mts，每个1H：在6位的-CH2-)；1.93(s，3H：-CH3)；2.33(d，J＝9Hz，2H：在14位的-CH2-)；2.39(s，3H：-COCH3)；2.95(mt，1H：环戊基的＝CH-)；3.38(s，3H：-OCH3)；3.40(d，J＝5，1H：在2’位的-OH)；3.88(d，J＝7.5，1H：在3位的-H)；3.91(dd，J＝11和7.5，1H：在7位的-H)；4.19和4.32(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的-CH2-)；4.65(mt，1H：在2’位的-H)；4.98(宽的d，J＝10，1H：在5位的-H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3’位的-H)；5.41(d，J＝10，1H：-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H：在2位的-H)；6.21(宽的t，J＝9，1H：在13位的-H)；6.45(s，1H：在10位的-H)；从7.25到7.45(mt，5H：在3位的-C6H5-)；7.51[t，J＝7.5，2H：-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.63[t，J＝7.5，1H：-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[(d，J＝7.5，2H：-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的-H)]。
如实施例1一样操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到410毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环戊基羰基氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。实施例4
如实施例1一样操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环丙基羰基氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到130毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环丙基羰基氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征：
-旋光能力：[α]D 20＝-71(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振谱(400MHz；CDCl3；以δ为单位的化学位移；以Hz为单位的耦合常数)：1.25(s，3H：在16位或在17位的-CH3)；1.27(s，3H：在16位或在17位的-CH3)；1.39[(s，9H；-C(CH3)]；1.71(s，1H：在1位的-OH)；1.75(s，3H：-CH3)；从1.70到1.90(mt，1H：环丙基的＝CH-)；1.82和2.75(2mts，每个1H：在6位的-CH2-)；1.93(s，3H：-CH3)；2.33(d，J＝9，2H：在14位的-CH2-)；2.40(s，3H：-COCH3)；3.35(s，3H：-OCH3)；3.40(d，J＝5，1H：在2’位的-OH)；3.88(d，J＝7.5，1H：在3位的-H)；3.89(dd，J＝11和7.5，1H：在7位的-H)；4.19和4.32(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的-CH2-)；4.65(mt，1H：在2’位的-H)；5.00(宽的d，J＝10，1H：在5位的-H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3’位的-H)；5.42(d，J＝10，1H：-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H：在2位的-H)；6.21(宽的t，J＝9，1H：在13位的-H)；6.48(s，1H：在10位的-H)；从7.25到7.45(mt，5H：在3位的-C6H5-)；7.52[t，J＝7.5，2H：-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.64[t，J＝7.5，1H：-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[(d，J＝7.5，2H：-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的-H)]。
如实施例1一样操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到435毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-环丙基羰基氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。实施例5
如实施例1一样操作，但是用430毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到164毫克呈白色饼状的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征：
-旋光能力：[α]D 20＝-48(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振谱(300MHz；CDCl3；以δ为单位的化学位移；以Hz为单位的耦合常数)：1.17(s，3H：-CH3)；1.22(s，3H：-CH3)；1.35[(s，9H；-C(CH3)]；1.75(s，3H：-CH3)；1.80和2.75(2mts，每个1H：在6位的-CH2-)；1.90(s，3H：-CH3)；2.30(d，J＝9，2H：在14位的-CH2-)；2.37(s，3H：-COCH3)；3.35和3.55(2s，每个3H：-OCH3)；3.40(d，J＝5，1H：在2’位的-OH)；3.85(d，J＝7，1H：在3位的-H)；3.88(dd，J＝11和7，1H：在7位的-H)；4.17和4.32(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的-CH2-)；4.19和4.27(2d，J＝15，每个1H：-OCOCH2OCH3)；4.65(mt，1H：在2’位的-H)；4.97(宽的d，J＝10，1H：在5位的-H)；5.25(宽的d，J＝10，1H：在3’位的-H)；5.42(d，J＝10，1H：-CONH-)；5.66(d，J＝7，1H：在2位的-H)；6.18(宽的t，J＝9，1H：在13位的-H)；6.52(s，1H：在10位的-H)；从7.30到7.50(mt，5H：在3位的-C6H5-)；7.51[t，J＝7.5，2H：-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.63[t，J＝7.5，1H：-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[(d，J＝7.5，2H：-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的-H)]。
其中Z代表通式(II)所示基团的新型化合物I具备明显的抑制不正常细胞增殖的活性并且能够对与不正常细胞增殖相关的病症患者产生治疗作用。这些病症包括不同组织和/或器官的恶性细胞或非恶性细胞的不正常细胞增殖，这些器官和/或组织包括，但不限于肌肉组织、骨骼或结缔组织、皮肤、脑、肺、性器官、淋巴系统或肾、乳房细胞或血细胞、肝、消化器官、肾上腺、胰腺或甲状腺。这些病症还包括固体肿瘤、牛皮癣、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、肠癌、胃癌、肾癌或睾丸癌、Kaposi肉瘤、胆管癌、绒毛膜癌、神经母细胞癌、Wilms肿瘤、Hodgkin病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性或慢性颗粒细胞淋巴瘤。本发明的新型化合物特别适用于治疗卵巢癌。本发明化合物可被用于防治或延缓这些病症的出现或复发或用于治疗这些疾病。
本发明的化合物可以依据适用于所选用的给药途径的不同形式被施用于患者，这些给药途径以非肠胃方式为佳。非肠胃给药包括静脉内给药、腹膜内给药、肌肉或皮下给药。更优选腹膜内或静脉内给药。
本发明还包括含有至少一种其数量足以适用于人体或兽体治疗的化合物I的药物组合物。该组合物可按照常规方法采用一种或多种药物可接受的助剂、载体或赋形剂来制备。适宜的载体包括稀释剂、无菌含水介质和无毒溶剂。该组合物优选以水溶液或悬浮液、可被注射溶液的形式存在，其中含有乳化剂、着色剂、防腐剂或稳定剂。
可以依据产物的溶解性和化学性质、具体的给药途径和有经验的药剂实践选择助剂或赋形剂。
对于非肠胃给药来说，可以使用含水或不含水无菌溶液或悬浮液。为了制备非水溶液或悬浮液，可以使用天然植物油如橄榄油、芝麻油或石蜡油或可注射有机酯如油酸乙酯。无菌水溶液可以由药物可接受的盐的水溶液构成。这些水溶液适合于在宜于通过例如足量NaCl或葡萄糖调节其pH值和实现等渗性的条件下进行静脉内注射。可以通过加热或其它任何不改变组成的方式进行灭菌处理。
当然，所有进入本发明组合物的化合物都应该是纯态的或者对其用量来说是无毒的。
该组合物可以含有至少0.01％治疗活性化合物。组合物中活性化合物的数量符合剂量学标准。优选地，该组合物的制备方式导致非肠胃给药单位剂量含约0.01-1000mg活性化合物。
治疗过程可以与包括抗致瘤药疗法、单克隆抗体疗法、免疫治疗或放射治疗在内的其它疗法或生物响应改性疗法共同进行。响应改性剂包括，但不限于淋巴细胞活素和细胞因子如白介素、干扰素(α、β或δ)和TNF。其它在治疗由于细胞不正常增殖造成的疾病过程中适用的化学治疗剂包括，但不限于烷基化剂如氮芥类例如氮芥、环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亚硝替脲如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星，三氮烯如达卡巴嗪，抗代谢物如叶酸类似物例如甲氨蝶呤，嘧啶类似物如氟尿嘧啶和阿糖胞苷，嘌呤的类似物如巯嘌呤和硫鸟嘌呤，天然化合物如长春花属生物碱如长春碱、长春新碱和Vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素C，酶如门冬酰胺酶，其它试剂如铂的配合物例如顺铂、被取代尿素例如羟基脲，甲肼衍生物如丙卡巴肼，肾上腺皮质抑制剂如米托坦和氨鲁米特，激素与拮抗剂如肾上腺皮质类固醇如泼尼松，黄体制剂如羟孕酮己酸酯、甲氧孕甾酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯，雌激素如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素如他莫昔芬，雄激素如丙酸睾酮和氟甲睾酮。
实施本发明方法的剂量可以进行预防治疗或产生最大治疗响应。剂量根据给药形式、所选用的具体化合物和待治疗客体的具体特征确定。一般地，其剂量对于由于不正常细胞增殖导致的疾病具有疗效。本发明化合物可以随时被施用以便产生所需疗效。一些患者可以对较重或较轻剂量迅速产生反应，随后需要少量药剂维持药物作用或完全不需要这种维持作用。一般地，在治疗初期采用小剂量，必要时，剂量越来越大，直至产生最佳疗效为止。对于其它患者而言，根据患者的生理需要每日可以保持1-8次用药、以1-4次为佳，对于某些患者同样可能的是有必要每日只用药1-2次。
人体用药剂量一般为0.01-200mg/kg。对于腹膜内给药，剂量通常为0.1-100mg/kg，以0.5-50mg/kg为佳，以1-10mg/kg为更佳。对于静脉内给药，剂量通常为0.1-50mg/kg，以0.1-5mg/kg为佳，以1-2mg/kg为更佳。当然，为选择更适宜的剂量，应该考虑给药途径、患者体重、其总体健康状况、其年龄和可以影响疗效的所有因素。
下列实施例描述本发明组合物。
实施例
将40mg实施例1得到的化合物溶于1cm3EmlpHorEL620和1cm3乙醇中，随后用18cm3生理盐水稀释该溶液。
通过导入生理盐水之中将该组合物灌注1小时。

Claims (23)

1、具有下述通式的新紫杉化合物：式中：
Z代表氢原子或具有下述通式的基：
Figure A9619288400022
式中：
R1代表或许被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的苯甲酰基，所述原子或基团选自卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或一个R2-O-CO-基，式中R2代表：
-含1-8个碳原子的烷基、含2-8个碳原子的链烯基、含3-8个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、含7-10个碳原子的双环烷基，这些基或许被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素原子和羟基、含1-4个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含1-4个碳原子的双烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(或许在4位被含1-4个碳原子的烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、苯基(或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代：卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、或含1-4个碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，
-或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β-萘基：卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、或含1-4个碳原子的烷氧基，或优选地选自呋喃基和噻吩基的5员芳族杂环基，
-或可能被一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代的含4-6个碳原子的饱和杂环基，
R3代表含1-8个碳原子的直链或支链烷基、含2-8个碳原子的直链或支链烯基、含2-8个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β-萘基：卤素原子和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的5员芳族杂环，这些杂原子选自氮、氧或硫原子，或许还被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其条件是在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环基取代基的情况下，这些烷基和其他基的烷基部分都含有1-4个碳原子，并且链烯基和链炔基都含有2-8个碳原子，芳基是苯基或α-或β-萘基，
R4代表其链烷基含2-6个碳原子的直链或支链烷氧基，乙酸基除外，其链烯基部分含3-6个碳原子的直链或支链烯氧基、其链炔基部分含3-6个碳原子的直链或支链炔氧基，这些基或许被如下的一个或多个原子或基取代：卤素原子或含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的烷基硫、羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基，或N，N-二烷基氨甲酰基，其每个烷基部分含1-4个碳原子，或每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有第二个杂原子，该杂原子选自于氧、硫或氮原子，还或许被含1-4个碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代，或R4代表其环烷基部分含4-8个碳原子的环烷氧基，或其环烯基部分含4-8个碳原子的环烯氧基，或R4代表苯甲酸基或杂环羰氧基，其中杂环部分代表含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员芳族杂环，
R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，或许被下述基取代：含1-4个碳原子的烷氧基、含3-6个碳原子的链烯氧基、含3-6个碳原子的链炔氧基、含3-6个碳原子的环烷氧基、含3-6个碳原子的环烯氧基，这些基或许被一个或多个如下原子或基取代：卤素原子或含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的烷基硫，或羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基或N，N-二烷基氨甲酰基，其每个烷基部分含1-4个碳原子的，或每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有第二个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮原子，还或许被含1-4个碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代。
2、根据权利要求1所述的新紫杉化合物，其中Z代表氢原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个相同或不同原子或基取代的苯基，这些原子或基选自卤素原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酰氧基、其环烷基部分含4-8个碳原子的环烷氧基、吡啶基羰基氧基和R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。
3、根据权利要求1所述的新紫杉化合物，其中Z代表氢原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表甲氧基乙酰氧基、环丙基羰基氧基、环戊基羰基氧基、2-吡啶基羰基氧基或3-吡啶基羰基氧基和R5代表甲氧基。
4、根据权利要求1、2或3所述紫杉化合物的制备方法，其中Z代表通式(II)基，其特征在于可以用具有下述通式(IV)的酸酯化具有下述通式(III)的产品：
Figure A9619288400051
其式中R4和R5如权利要求1、2或3所定义，
Figure A9619288400052
式中R1和R3如前面所定义，或R6代表一个氢原子和R7代表羟基官能团保护基，和(或)R6和R7一起构成5或6员杂环，或用这种酸的衍生物酯化，以便得到具有下述通式的酯：
Figure A9619288400053
式中R1、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定义，接着用氢原子置换用R7和/或R6和R7代表的保护基团。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于在缩合剂和活化剂存在下，在温度-10℃至90℃的有机溶剂中用通式(IV)的酸进行酯化。
6、根据权利要求4所述的方法，其特征在于在活化剂存在下，在0-90℃的有机溶剂中使用呈对称酐形式的通式(IV)的酸进行酯化。
7、根据权利要求4所述的方法，其特征在于还可以在一种碱存在下，在温度0-80℃的有机溶剂中使用呈卤化物形式或与一种脂族酸或芳族酸混合的酐形式的通式(IV)的酸进行酯化。
8、根据权利要求4所述的方法，其特征在于根据保护基R6和R7的性质，可以采用下述方式用氢原子置换保护基R7和/或R6和R7：
1)当R6代表氢原子和R7代表羟基官能保护基时，可以在温度-10℃至60℃的有机溶剂中操作，所述溶剂选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃或腈，借助单一或混合使用的无机酸或有机酸，用氢原子置换这些保护基，
2)当R6和R7一起构成一个如下通式的5或6员杂环时：
Figure A9619288400061
式中R1如前面所定义，R8和R9是相同的或不同的，它们代表氢原子、或含有1-4个碳原子的烷基、其烷基部分含有1-4个碳原子和其芳基部分优选地代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳烷基，或优选地代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基，或R8代表含有1-4个碳原子的烷氧基，或诸如三氯甲基之类的三卤甲基，或被一个诸如三氯甲基之类的三卤甲基取代的苯基，和R9代表氢原子，或R8和R9与其连接的碳原子一起构成一个4-7员环，根据R1、R8和R9的意义，可以按照下述方式用氢原子置换由R6和R7构成的保护基
a)当R1代表叔丁氧基羰基，R8和R9是相同的或不同的，它们代表烷基、芳烷基或芳基，或R8代表三卤甲基或被三卤甲基取代的苯基，和R9代表氢原子，或R8和R9一起构成一个4-7员环时，或许在诸如醇之类有机溶剂中，用无机酸或有机酸处理通式(V)的酯，得到具有如下通式的产物：式中，R3、R4和R5如前面所定义，它可用其苯核或许被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或具有下述通式的产品进行酰化：
            R2-O-CO-X    (VIII)式中R2如前面所定义，X代表一个卤素原子或-O-R2或-O-CO-O-R2残基，以便得到其中Z代表通式(II)基的通式(I)的产物，
b)当R1代表或许被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2O-CO-基，式中R2如前面所定义，R8代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基，或被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基，和R9代表氢原子时，在化学计算量或催化量的单一或混合使用的无机酸或有机酸存在下，在温度-10℃至60℃下，在选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃和芳烃的有机溶剂中操作，用氢原子置换由R6和R7构成的保护基。
9、根据权利要求1、2或3中任一项的新紫杉化合物的制备方法，其中Z代表氢原子，R4如权利要求1、2或3中任一项所定义，和R5如权利要求1、2或3中任一项所定义，其特征在于用具有下述通式(X)的甲硅烷卤化物处理具有下述化学式的10-脱乙酰基浆果赤霉素III：
Figure A9619288400071
          (R)3-Si-Hal             (X)式中符号R是相同的或不同的，它代表含1-4个碳原子的或许被一个苯基取代的烷基、含3-6个碳原子的环烷基或苯基，以便得到具有下述通式的产物：
Figure A9619288400072
式中R如前面所定义，然后用具有下述通式的产物处理：
              R4’-X1         (XII)
式中R4’是这样的，R4’-O与如权利要求1、2或3中任一项定义的R4是相同的，和X1代表卤原子，以便得到具有下述通式的产物：式中R和R4如前面所定义，用氢原子置换甲硅烷基化保护基团，以便得到具有下述通式的产物：
Figure A9619288400082
式中R4如前面所定义，通过具有下述通式的产物作用而使通式(XIV)产物在7位选择性进行醚化：
            R5’-X2    (XV)
式中R5’是这样的，R5’-O与如权利要求1、2或3中任一项所定义的R5是相同的，并且X2代表反应酯的残基或卤素原子，以便得到其中Z代表氢原子的通式(I)的产物。
10、根据权利要求1、2或3中任一项的产品的制备方法，其中Z代表具有通式(II)的基、R4和R5如权利要求1、2或3中任一项所定义，其特征在于采用具有下述通式(X)的产物：
              (R)3Si-Hal     (X)式中R可以相同或不同，它代表含1-4个碳原子的、或许被一个苯基取代的烷基，或含3-6个碳原子的环烷基或苯基，处理具有下述通式的产物：
Figure A9619288400091
式中R1、R3、R6和R7如权利要求1、2、3或4中任一项所定义，以便得到具有下述通式的产物：式中R、R1、R3、R6和R7如前面所定义，用具有下述通式的产物使通式(XVII)的10位进行官能化：
            R4’-X1    (XII)式中R4是这样的，R4’-O与如权利要求1、2、或3中任一项所定义的R4是相同的，和X1代表卤素原子或反应酯的残基，以便得到具有下述通式的产物：
Figure A9619288400093
式中R、R1、R3、R4、R6和R7如前面所定义，可用氢原子置换甲硅烷基化保护基团，以便给出具有下述通式的产物：
Figure A9619288400101
通过通式(XV)产物的作用，该通式(XIX)的产物得到其保护基团可被氢原子置换的通式(V)的产物，以便得到其Z代表通式(II)基的通式(I)的产物。
11、根据权利要求1、2或3中任一项所述产品的制备方法，其特征在于在含有1-3个碳原子的脂族醇或一种醚存在下，让活化阮内镍与具有下述通式(XXI)的产物进行反应：
Figure A9619288400102
式中R4如权利要求1、2或3中任一项所定义，R’和R”相同或不同，代表氢原子或含1-6个碳原子的烷基、含2-6个碳原子的链烯基、含3-6个碳原子的链炔基、含2-6个碳原子的环烷基或含3-6个碳原子的或许被取代的环烯基，或R’和R”与其连接的碳原子一起构成一个含3-6个碳原子的环烷基或含4-6个碳原子的环烯基，和Z1代表氢原子或具有下述通式的基：式中R1和R3如权利要求1-3中任一项所定义，和R6和R7如权利要求4所定义，以便得到具有下述通式的产物：
Figure A9619288400112
接着，当Z1代表通式(XXII)的基时，在权利要求8的条件下用氢原子置换用R6和/或R6和R7代表的保护基。
12、根据权利要求11的方法，其特征在于在-10℃至60℃下操作。
13、3-叔丁氧基羰基基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
14、3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β-羟基-5β，20-环氧-7β-甲氧基-10β-环丙基羰基氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
15、3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β-羟基-5β，20-环氧-7β-甲氧基-10β-环戊基羰基氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
16、3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β-羟基-5β，20-环氧-7β-甲氧基-10β-(2-吡啶基羰基)氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
17、3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β-羟基-5β，20-环氧-7β-甲氧基-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
18、药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求1、2或3中任一项所述的产品，其中Z代表通式(II)的基，与其配合的一种或多种药学上可接受的稀释剂或添加剂，和或许一种或多种相容的和药学活性的化合物。
19、药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求13所述的产品，与其配合的一种或多种药学上可接受的稀释剂或添加剂，和或许一种或多种相容的和药学活性的化合物。
20、药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求14所述的产品，与其配合的一种或多种药学上可接受的稀释剂或添加剂，和或许一种或多种相容的和药学活性的化合物。
21、药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求15所述的产品，与其配合的一种或多种药学上可接受的稀释剂或添加剂，和或许一种或多种相容的和药学活性的化合物。
22、药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求16所述的产品，与其配合的一种或多种药学上可接受的稀释剂或添加剂，和或许一种或多种相容的和药学活性的化合物。
23、药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求17所述的产品，与其配合的一种或多种药学上可接受的稀释剂或添加剂，和或许一种或多种相容的和药学活性的化合物。
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ZA (1) ZA962399B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102532064A (zh) * 2011-12-13 2012-07-04 重庆泰濠制药有限公司 二甲氧基多西他赛的合成方法
WO2013057260A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 BARTON, Matthew Thomas Cabazitaxel, related compounds and methods of synthesis
CN103804323A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 上海希迈医药科技有限公司 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用
CN104086514A (zh) * 2014-06-19 2014-10-08 上海应用技术学院 紫杉醇衍生物及其制备方法

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US5811452A (en) * 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
EP0982027A1 (en) * 1998-08-17 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain
US6346543B1 (en) * 1998-08-17 2002-02-12 Aventis Pharma S.A. Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain
EP0982028A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
HUP0104000A3 (en) * 1998-08-20 2003-01-28 Aventis Pharma Sa New use of taxoid derivatives
EP1020188A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-19 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
IL145639A (en) * 2000-02-02 2007-02-11 Univ Florida State Res Found Cetro-converted Texanate acetate in C10 as anti-cancer agents
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
US8147816B2 (en) * 2000-08-16 2012-04-03 Encore Health, Llc Presbyopia treatment by lens alteration
WO2002024179A2 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
WO2002024178A2 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US6593334B1 (en) 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
CN104383554B (zh) 2002-09-06 2018-06-08 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
WO2004043390A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
US20080107721A1 (en) * 2003-05-20 2008-05-08 Jonathan Lewis Combination Chemotherapy Comprising A Liposomal Platinum Complex
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
FR2859996B1 (fr) * 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
GT200500025A (es) * 2004-02-13 2005-09-30 Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
PE20050693A1 (es) * 2004-02-13 2005-09-27 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
MX2007009748A (es) * 2005-02-14 2007-09-26 Univ Florida State Res Found Composiciones de taxano sustituidas con esteres ciclopropilicos en c10.
PL1871753T3 (pl) 2005-03-31 2012-12-31 Accord Healthcare Inc Wytwarzanie taksanów z 9-dihydro-13-acetylobakatyny iii
EP2647641A1 (en) * 2005-11-04 2013-10-09 Accord Healthcare Inc. New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries
US7847111B2 (en) * 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2009006590A2 (en) * 2007-07-04 2009-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Docetaxel process and polymorphs
FR2926551A1 (fr) * 2008-01-17 2009-07-24 Aventis Pharma Sa Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation
JP2011517455A (ja) 2008-03-31 2011-06-09 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン
US8637466B2 (en) 2008-08-11 2014-01-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
EA024186B1 (ru) 2009-10-29 2016-08-31 Авентис Фарма С.А. Применение кабазитаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения рака простаты
MX2012005987A (es) * 2009-11-23 2012-06-25 Cerulean Pharma Inc Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica.
US8791279B2 (en) * 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130338216A1 (en) 2010-12-22 2013-12-19 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives
WO2012088422A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
CN102060815B (zh) * 2010-12-24 2012-09-26 重庆泰濠制药有限公司 一种紫杉烷类化合物的制备方法
EP2491925A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
ES2745506T3 (es) 2011-02-25 2020-03-02 Sanofi Mature Ip Combinación antitumoral que comprende cabazitaxel y cisplatino
EP2620148A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
JP2014514306A (ja) * 2011-04-12 2014-06-19 プラス・ケミカルス・エスアー 固体形態のカバジタキセル及びその製造方法
CA2844032A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Astellas Pharma Inc. Method for treating cancer by combined use of drugs
TWI526437B (zh) 2011-09-09 2016-03-21 台灣神隆股份有限公司 卡巴他賽之結晶型
WO2013069027A1 (en) * 2011-09-26 2013-05-16 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation
CN102336726B (zh) * 2011-09-30 2014-11-26 重庆泰濠制药有限公司 一种卡巴他赛的制备方法
US20130090484A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-11 Scinopharm Taiwan Ltd. Process for making an intermediate of cabazitaxel
CN102424672A (zh) * 2011-10-20 2012-04-25 江苏红豆杉生物科技有限公司 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法
CN102516281B (zh) * 2011-10-20 2015-02-04 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法
CN102603724B (zh) * 2011-10-20 2014-02-26 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法
US8722900B2 (en) * 2011-10-31 2014-05-13 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for cabazitaxel, and intermediates thereof
CN102417491B (zh) * 2011-10-31 2013-11-06 江苏红豆杉生物科技有限公司 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法
DE112012004569T5 (de) * 2011-11-01 2014-08-14 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Amorphe Form von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon
CN103159705B (zh) * 2011-12-12 2015-05-27 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
JP6025861B2 (ja) 2011-12-13 2016-11-16 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法
CN104583189A (zh) * 2012-07-31 2015-04-29 永信药品工业股份有限公司 非晶型的卡巴利他索
CN102775434B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法
CN102775435B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
KR101407353B1 (ko) * 2012-12-04 2014-06-17 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체
EP2743264A1 (en) 2012-12-13 2014-06-18 INDENA S.p.A. New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
EP2865674A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. Crystalline solvate forms of Cabazitaxel
EP2865675A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN104650012A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物
WO2016133387A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Erasmus University Medical Center Rotterdam Use of cabazitaxel in the treatment of prostate cancer
EP3093014A1 (en) 2015-05-13 2016-11-16 Aventis Pharma S.A. Cabazitaxel and its use for treating cancer
WO2020249507A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Indena S.P.A. Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
JP7526783B2 (ja) 2019-08-08 2024-08-01 ラークナ・リミテッド 癌を処置する方法
EP3797834A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent
EP3808345A1 (en) 2019-10-15 2021-04-21 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5489601A (en) 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5229526A (en) 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696459B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
CA2179490A1 (en) 1993-12-21 1995-06-29 Trimurtulu Golakoti New cryptophycins
DE69504843T2 (de) 1994-06-28 1999-02-11 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. 7-äther-taxol ähnliche verbindungen antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US5481018A (en) 1995-03-31 1996-01-02 The Dow Chemical Company Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid
FR2745814B1 (fr) 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2771092B1 (fr) 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013057260A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 BARTON, Matthew Thomas Cabazitaxel, related compounds and methods of synthesis
CN102532064A (zh) * 2011-12-13 2012-07-04 重庆泰濠制药有限公司 二甲氧基多西他赛的合成方法
CN102532064B (zh) * 2011-12-13 2015-06-17 重庆泰濠制药有限公司 二甲氧基多西他赛的合成方法
CN103804323A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 上海希迈医药科技有限公司 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用
CN104086514A (zh) * 2014-06-19 2014-10-08 上海应用技术学院 紫杉醇衍生物及其制备方法

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Publication number Publication date
KR100297196B1 (ko) 2001-11-22
DE69606028T2 (de) 2000-08-10
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CZ303297A3 (cs) 1998-01-14
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EA199700269A1 (ru) 1998-04-30
WO1996030356A1 (fr) 1996-10-03
TR199701040T1 (xx) 1998-01-21
DK0817780T3 (da) 2000-03-27
HUP9801204A1 (hu) 2000-05-28
CZ303097A3 (cs) 1998-01-14
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DE69604653T2 (de) 2000-05-31
PL188987B1 (pl) 2005-05-31
AU703278B2 (en) 1999-03-25
KR19980703357A (ko) 1998-10-15
WO1996030355A1 (fr) 1996-10-03
TW394765B (en) 2000-06-21
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NZ304900A (en) 1998-09-24
CA2214319A1 (fr) 1996-10-03
IS4536A (is) 1997-07-31
BG101917A (en) 1998-10-30
RO115877B1 (ro) 2000-07-28
NO316607B1 (no) 2004-03-08
PL322465A1 (en) 1998-02-02
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CZ287326B6 (en) 2000-10-11
HU223732B1 (hu) 2004-12-28
EP0817779B1 (fr) 2000-01-05
KR100485309B1 (ko) 2005-10-12
AP9701093A0 (en) 1997-10-31
UY24192A1 (es) 1996-06-14
CO4700576A1 (es) 1998-12-29
BG63009B1 (bg) 2001-01-31
NZ304901A (en) 1998-12-23
CN1179776A (zh) 1998-04-22
BR9607929A (pt) 1998-06-02
AP9701090A0 (en) 1997-10-31
IS2058B (is) 2005-10-14
UY24370A1 (es) 2001-10-25
GEP20002188B (en) 2000-07-25
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PL322499A1 (en) 1998-02-02
EA000567B1 (ru) 1999-12-29
SK281927B6 (sk) 2001-09-11
DK0817779T3 (da) 2000-06-19
AP753A (en) 1999-07-21
IL117636A0 (en) 1996-07-23
JP3790826B2 (ja) 2006-06-28
EA199700270A1 (ru) 1998-02-26
CN1152870C (zh) 2004-06-09
CA2214321C (fr) 2008-01-22

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