NL8500370A

NL8500370A - Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Info

Publication number: NL8500370A
Application number: NL8500370A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1984-02-22
Filing date: 1985-02-11
Publication date: 1985-09-16
Also published as: FI79316C; PL144329B1; ES555042A0; GB8504179D0; FR2609715A1; PT79990B; HU193083B; GR850443B; FI850702A0; DE3505017A1; SE8500822L; SE8500822D0; PL252065A1; IT1199949B; FI850702L; ES8706681A1; PL146274B1; FI79316B; JPS60202887A; LU85778A1

Description

* * ^ * I

- 1 -

Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op diaze-5 pinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

In Chem. Pham. Bull. 28^ (1980) 900-909 is het bereiden van 4,5-dihydro-lH-£l ,4_7diazepino£l ,7-a7indool-2(3H)-on als een van een aantal bijprodukten bij de fotoringsluiting 10 van N-chlooracetyl-l-indolylethylamine beschreven. Voor de verbinding is geen toepassing voorgesteld.

De onderhavige uitvinding verschaft 2,3,4,5-tetra- * hydro-1H-£Ï ,47"diazepino-/!,7-a7indolen en de zuuradditiezouten daarvan* hierna als verbindingen volgens de uitvinding aangeduid.

15 Er wordt op gewezen dat de verbindingen volgens de uitvinding desgewenst op elke beschikbare plaats gesubstitueerd kunnen zijn. Aanbevolen diazepinoindolen volgens de uitvinding zijn die waarvan de 11-plaats door een fenylgroep is gesubstitueerd.

De uitvinding verschaft in het bijzonder verbin-20 dingen met formule I, waarin

Rj en R^, elk, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of trifluormethylgroep, 25 R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool stofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een (G^^eycloalkyl alkylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een alkinylgroep met 3-5 koolstofatomen en R^, en R^ elk, onafhankelijk van elkaar, een 30 waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

Elke alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen bevat bij voorkeur 1-3 koolstofatomen, in het bijzonder 1 of 2 koolstofatomen. De cycloalkylgroep of het cycloalkylgedeelte 35 van de cycloalkylalkylgroep is geschikt de cyclopentylgroep, bae8c&iÖi&i3 7 0 . » V.

- 2 - vooral de cyclopropylgroep. Het alkylgedeelte van de cycloalkyl-alkylgroep bevat geschikt 1 koolstofatoom» Halogeen is bij voorkeur chloor of fluor, in het bijzonder chloor. Het verdient aanbeveling dat de meervoudige binding van alkenyl of alkinyl 5 zich niet op de -plaats bevindt.

In formule I bevindt Rj zich bij voorkeur op de 8- of 9-plaats van de kern. R£ bevindt zich bij voorkeur op de 2- of 4-plaats van de fenylring.

De verbindingen volgens de uitvinding waarvan de 10 diazepine-ring gesubstitueerd is bezitten een of een aantal chirale centra. De verbindingen met formule I hebben een chiraal centrum indien een van de substituenten R^, R,. en R^ een alkyl-groep is. De verbindingen bezitten verder chirale centra indien nog meer substituenten,aanwezig -zijn. Onder de verbindingen 15 volgens de uitvinding vallen alle mogelijk afzonderlijke enan- tiomeren, racemische mengsels, diastereoisomeren evenals mengsels daarvan.

Een ander aspekt van de onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen 20 volgens de uitvinding, welke omvat i) reduktie van een 2,3-dihydro-lH-£ï,4Zdiazepino£i,7-a7iudool-4(5H)-on of een 4,5-dihydro-lH-£Ï ,4/diazepino£l ,7-a7~ indool-2(3H)-on of een zuuradditiezout daarvan tot een 2,3,4,5-tetrahydro-lH^l ,4jdiazepino£l ,7-a7indool of een zuuradditie- 25 zout daarvan, ii) omzetting van een 2,3,4,5-tetrahydro-lH-£ï>4/&iaze-pino£ljl-a^indool, gesubstitueerd aan het stikstofatoom op de 3- plaats, of een zuuradditiezout daarvan, in een 2,3,4,5-tetra-hydro-lH-£l ,4j’diazepinoJTl ,7-a7indool, waarvan het stikstofatoom 30 op de 3-plaats ongesubstitueerd is, of een zuuradditiezout daarvan, en/of iii) omzetting van een 2,3,4,5-tetrahydro-lH-£l ,4J-diazepino£l ,7-a7indool, waarvan het stikstofatoom op de 3-plaats ongesubstitueerd is, of een zuuradditiezout daarvan, in een 35 2,3,4,5-tetrahydro-lH£l,47diazepino/l,7-4Z~indool, waarvan het

BAD ORIGINAL

8500370 - 3 - . . . .j stikstofatoom op de 3-plaats gesubstitueerd is, of een zuuradditiezout daarvan, en winning van de verbinding volgens de uitvinding in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditie-zout.

5 In het bijzonder kan een verbinding met formule I, zoals hiervoor gedefinieerd, of een zuuradditiezout daarvan, worden verkregen volgens een werkwijze welke omvat a) het bereiden van een verbinding met formule Ia, waarin R,, R_, R.-R, de hiervoor gedefinieerde betekenissen 1 2 4 o 10 hebben en R^f een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 kool-stofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een (C^^eycloalkyl (Cj^)alkylgroep voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan, door reduktie van een verbinding met formule II, waarin Rj, R^, R^-Rg en R^f de hiervoor gedefinieerde betekenis-13 sen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, of b) het bereiden van een verbinding met formule Ib, waarin R,, R_, R ,-R, de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, door demethylering van een verbinding met formule Ia, waarin R^’ een waterstofatoom 20 voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan, of c) het bereiden van een verbinding met formule Ic, waarin R,, R_, R -R. de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^'* een (C^_g)cycloalkylgroep, (C^_g)cycloalkyl (Gj)alkylgroep, alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of 25 alkinylgroep met 3-5 koolstofatomen voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan, door invoering van de R^*'-groep in een hiervoor gedefinieerde verbinding met formule Ib, of een zuuradditiezout daarvan., en winning van de verbinding met formule I in vrije basevorm,of in de vorm van een zuuradditiezout.

30 Werkwijze i) of a) kan of overeenkomstige wijze als beschreven voor analoge redukties worden uitgevoerd. De reduktie kan geschieden met een complex hydride, zoals diboraan, aluminiumhydride of lithiumaluminiumhydride. Geschikt wordt een inert, organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een ether, zoals 35 tetrahydrofuran of dioxan, toegepast. Geschikte temperaturen BAD $i5Gfri&3 7 0

. w V I

- 4 - kunnen variëren van kamertemperatuur tot de terugvloeitempera-tuur van het oplosmiddel.

Werkwijze ii) of b) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Het demethyleren kan bijvoorbeeld geschieden 5 met esters van halogeenmierezuur, zoals bijvoorbeeld de ethyl-, fenyl-, benzyl- of vinylester van chloormierezuur.

Werkwijze iii) of c) kan op een gebruikelijke wijze voor de substitutie van seeundaire aminen worden uitgevoerd.

Zolkan bijvoorbeeld werkwijze e) een alkyleringsreaktie zijn.

10 Als alkyleringsreaktié kan deze op een gebruikelijke wijze voor het alkyleren van een analoog secundair amine in de ring worden uitgevoerd. De reaktie kan bijvoorbeeld geschieden onder toepassing van een alkylhalogenide, of een alkylsulfaat. Het N-alkylderivaat kan ook worden verkregen door reduktie van de 15 overeenkomstige N-acylderivaten, die op een gebruikelijke wijze uit een verbinding met formule Ib kunnen worden verkregen.

Natuurlijk.kunnen de verbindingen volgens de uitvinding op een gebruikelijke wijze in andere verbindingen volgens de uitvinding worden omgezet., 20 Het. uitgangsmateriaal met formule II kan bijvoorbeeld volgens reaktieschema A, waarin een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een (C^gjcycloalkyl (Cj^^lkylgroep en X een chloor- of broom-25 atoom voorstellen, worden verkregen.

Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen, bijvoorbeeld andere 2,3-dihydro-3-alkyl-1 l-fenyl-diazepinoZ*l ,7-aZ~ indool-4(5H)-onen dan die met formule II, niet in het bijzonder is beschreven, kunnen deze verbindingen op analoge wijze aan 30 bekende verbindingen of aan hierin beschreven werkwijzen worden bereid.

De vrije basevormen van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een gebruikelijke wijze in zuuradditiezout-vormen worden omgezet en omgekeerd. Onder geschikte zuren vallen 35 bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstofbromide, maleinezuur, 0 . · ' ' \ - 5 - fumaarzuur en barnsteenzuur.

Een racemisch mengsel: van de verbindingen volgens de uitvinding kan op een gebruikelijke wijze worden gesplitst, bijvoorbeeld onder toepassing van een optisch aktief zuur als 5 splitsingsmiddel. Ook kan een zuivere enantiomere of diastereo-isomere vorm worden verkregen door optisch aktieve respektieve-lijk diastereoisomere uitgangsmaterialen te gebruiken.

De in de volgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.

10 In de tabellen werden de volgende afkortingen ge bruikt: 1) fumaraat 2) waterstoffumaraat 15 3) hydrochloride 4) isomeer A (trans) 5) isomeer B (cis)

Voorbeeld I

20 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-l ï-fenyl-lH/~l ,47diazepinoU,7-a7- indool /werkwijze a)_7.

Men druppelde bij 0° C een oplossing van 26,7 ml zwavelzuur.monohydraat in 267 ml tetrahydrofuran toe aan een 25 suspensie van 37,8 g lithiumaluminiumhydride in 380 ml tetrahydrofuran. Daarna roerde men het mengsel 15 minuten bij 0° C, verhitte tot 45° C en druppelde hieraan een suspensie van 72,4 g 2,3-dihydro-3-methyl-l1-fenyl-lH-£l ,47diazepino-£),7-a7indool-4(5H)-on in 725 ml tetrahydrofuran toe. Na 2,5 uren roeren 30 koelde men het mengsel af tot 0° C. Men druppelde aan het mengsel 133 ml van een verzadigde natriumsulfaatoplossing en vervolgens 66 ml van een 33 % natriumhydroxydeoplossing toe.

Vervolgens roerde men nog 1 uur. Men filtreerde het mengsel, waste het residu met ether, dampte het filtraat.onder vermin-35 derde druk in en chromatografeerde het verkregen olieachtige bad8$gML3 7 0 - 6 - . . i residu over silicagel met methyleenchloride, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen. Smeltpunt: 126-128° C (uit ethanol).

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: 5 a) De ethylether van 3-f eny1-1H-indool-2-ethaanaminecarb amine-zuur.

Men voegde aan een oplossing van 18,9 g 3-fenyl-lH-10 indool-2-ethaanamine in 220 ml methyleenchloride eerst 15,3 ml van de ethylester van chloormierezuur en' vervolgens 110 ml water toe. Daarna roerde men het mengsel 1Ό minuten. Vervolgens voegde men 6,4 g natriumhydroxyde in 100 ml water toe en roerde daarna 20 minuten bij kamertemperatuur. De organische fase 15 werd afgescheiden,eenmaal gewassen met 2 N wijnsteenzuur en water, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het olieachtige residu van de in de aanhef vermelde verbinding werd zonder verdere zuivering toegepast.

20 b) N-Methyl-3-fenyl-lH-indool-2-ethaanamine.

Men druppelde bij 0° C een koude oplossing van 8,6 ml zwavelzuur.monohydraat in 85,6 ml tetrahydrofuran toe aan een suspensie van 12,1 g 11thiumaluminiumhydride in 243 ml tetra-25 hydrofuran. Daarna roerde men het mengsel 15 minuten bij 0° C en druppelde hieraan bij een temperatuur tussen 0 en 10° C

24,6 g van de ethylester van 3-feny1-1H-indool-2-ethaanamine-carbaminezuur in 274 ml tetrahydrofuran toe. Vervolgens verhitte men het mengsel 45 minuten onder terugvloeiing, koelde af tot 30 0° C en druppelde hieraan 43 ml van een verzadigde natrium- sulfaatoplossing toe. Vervolgens werden 21 ml van een 30 % natriumhydroxydeoplossing toegevoegd en het mengsel werd nog 1 uur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het residu werd gewassen met ether. Het filtraat werd onder verminderde 35 druk ingedampt en het residu werd uit een mengsel van ether en badOTÖl3 7 0 - 7 - pentaan gekristalliseerd,, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 148-151° C, werd verkregen, c) 2-Chloor-N-methyl-N-/2*(3—fenyl-lH-indool-2-yl)ethyl?aceetamide. 5

Men druppelde een -oplossing van 17,5 ml chlooracetyl-chloride in 100 ml chloroform binnen 15 minuten toe aan een oplossing van..50,1 g N-methyl-3-fenyl-lH-indool-2-ethaanamine en 30,7 ml triethylamine in 500 ml chloroform. Na 30 minuten 10 maakte men het mengsel met ammonia alkalisch. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met water en gedroogd. Door verdampen van het oplosmiddel verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 135-138° C (uit een mengsel van methyleenchloride en ether).

15 d) 2,3-Dihydro-3-methyl-ll-fenyl-lH/l,47diazepino£l ,7-a7indool-4(5H)-on.

Men waste 7,9 g van een natriumhydridedispersie 20 (55 % in olie) twee malen met pentaan en suspendeerde in 100 ml dimethylformamide. Daarna druppelde men binnen 15 minuten een oplossing van 49 g 2-chloor-N-methyl-N-Z2-(3-fenyl-lH-indool-2-yl)ethyl7aceetamide in 150 ml dimethylformamide toe. De temperatuur liep op tot 50° C. Het mengsel werd 2 uren geroerd bij 25 kamertemperatuur, behandeld met ijswater en ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt, waardoor men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 126-128° C (uit ethanol) verkreeg.

30 Voorbeeld 2 2,3,4,5-Tetrahydro-l1-fenyl-lHjO ,47diazepinoZ),7-a7indool (werkwijze b).

Men druppelde bij 80° C een oplossing van 23 ml van 35 de ethylester van chloormierezuur in 120 ml tolueen toe aan bad®®c©i<|l3 7 0 44,2 g 2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-ll-fenyl-lH-£i ,4jdiazepino- £\ ,7-sJindool en 41,3 ml N-ethyldiisopropylamine in 320 ml . tolueen. Daarna roerde men het mengsel 2 uren bij 80° C. Ver—

volgens voegde men water en ethylacetaat toe. De organische I

5 fase werd gewassen met 2 N zoutzuur in water, gedroogd en inge- I

gedampt. Het olieachtige residu werd 2 uren onder terugvloeiing I

verhit in een oplossing van 118,5 g kaliumhydroxyde in 790 ml I

1-propanol. Het mengsel werd uitgegoten in ijswater en geextra- I

heerd met methyleenchloride. De organische fase werd gewassen I

10 met water, gedroogd en ingedampt, waarna de in de titel genoemde verbinding werd verkregen, smeltpunt: 128-130° C (uit I

ethanol).

Voorbeeld 3 15 3-Allyl-2,3,4,5-tetrahydro-l l-fenyl-lH-/l,^7-diazepino-Z~l ,7-a7~ indool (werkwijze c).

Men roerde 4 g 2,3,4,5-tetrahydro-ll-fenyl-lH-£l ,47“ diazepino/jl,7-a7indool, 1,4 ml allylbromide en 4,5 g kalium-20 carbonaat in 45 ml dime thy If ormamide 2 uren bij 110° C. Daarna goot men het mengsel uit in water en extraheerde met ethylacetaat, De organische fase werd gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt. Het olieachtige residu werd gechromatografeerd over 50 g silicagel onder toepassing van methyleenchloride 25 als elutiemiddel, waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkreeg. Smeltpunt van het waterstofmaleaat: 148-150° C (uit een mengsel van ethanol en ether).

Voorbeeld 4 30 3-Cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-fenyl-1H-£l -4?~diaze- pino/Tl , 7-sJindool (werkwi j ze c) .

Een oplossing van 2,1 ml cyclopropaancarbonzuur- chloride in 25 ml chloroform werd toegevoegd aan een kokende 35 oplossing van 5,2 g 2,3,4,5-tetrahydro-l1-fenyl-IH-£l ,7-a7indool

BAD ORIGINAL

8500370 - 9 -

w v I

en 4,2 ml triethylamine. Na 30 minuten werd 2 N zoutzuur' en water toegevoegd..De organische fase werd gedroogd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor het cyclopropaancarboxamide werd verkregen, smeltpunt: 178-180° C (uit ethanol). Men drup-5 pelde een oplossing van 2,35 ml zwavelzuur.monohydraat. in 15 ml tetrahydrofuran aan een suspensie van 3,34 g lithiumaluminium-hydride in 35 ml tetrahydrofuran bij een temperatuur van 0° C toe. Men roerde het mengsel 15 minuten bij 0° C en verhitte daarna onder terugvloeiing. Men druppelde een oplossing, van 10 5,8 g 2,3,4,5-tetrahydro-l1-fenyl-IH-^l ,47diazepino^l ,7-a7indool- 3-cyclopropaancarboxamide in 58 ml tetrahydrofuran toe. Het mengsel werd 3,5 uur geroerd en onder terugvloeiing verhit, afgekoeld tot 0° C en behandeld met 12,8 ml van een verzadigde natriumsulfaatoplossing. Vervolgens werden 6,4 ml van een 30 Z 15 natriumhydroxydeoplossing toegevoegd en het mengsel werd nog 1 uur bij 35° C geroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met ether, het filtraat onder verminderde druk ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen. Smeltpunt van het hydrochloride: 225-227° C (uit ethanol).

20

Voorbeeld 5

Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1, werden de volgende verbindingen met formule Ia bereid, waarin 25 R^T waterstof voorstelt.

Voor- R, R„ R. R_ R, Smeltpunt ° C

beeld I 2 4 5_«_ a 8-C1 Η Η Η H 139-140 30 b 9-C1 Η Η Η H 114-115 c 8-F Η Η Η H 145-146 d 9-F Η Η Η Η 143-145 e 8-OCH3 Η Η Η H 237-2392) f 9-0CH3 Η Η Η H 203-205 35 g 8-CH3 Η Η Η H 109-110 «5 0 03 70 bad original 7 υ

(vervolg) Tabel I

h 9-CH3 Η Η Η H 212-2142) I

i 8-CF3 Η Η Η H 233-2352^ I

5 j H p-Cl Η Η H 146-148 I

k H mrCl Η Η H 96-98 I

1 H o-Cl Η Η H 278-2793^ I

m 7-C1 Η Η Η H 111-112 n 10-C1 Η Η Η H. 198-2003) 10 o Η Η Η H CH3 248-2503) p Η Η H CH3 H 125-1282) q Η Η H CH3 CH3 180-1822) r Η H CH3 Η H 196-1982) s Η H CH3 H CH3 1382) 15 t H H CH3 H CH3 100-1015)

Voorbeeld 6 3-Cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-ll-fenyl-lH-/"l ,4?~diaze-pino/ï,7-4?indool (werkwijze a).

20

Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I en onder toepassing van 2,3-dihydro-3-cyclopropylmethyl-l1-fenyl-lH^£l,47-diazepino/l ,7-a7indool-4(5H)-on als uitgangsmateriaal werd de in de titel genoemde verbinding bereid,. Men.loste 119 g 25 van de in de titel genoemde verbinding op in 600 ml absolute ethanol en koelde af in een ijsbad. Daarna druppelde men onder roeren 132 ml van een 3,4 N oplossing van waterstofchloride in ethanol toe. Het hydrochloride sloeg neer en na toevoegen van 900 ml ether en 15 minuten roeren werd het hydrochloride van 30 de in de titel genoemde verbinding afgefiltreerd, smeltpunt: 227-228° C.

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid:

Men liet 3-fenyl-lH-indool-2-ethaanamine met cyclo- propaancarbonzuurchloride reageren tot N-cyclopropylcarbonyl- 35 3-fenyl-lH-indool-2-ethaanamine, dat met lithiumaluminiumhydride

BAD ORIGINAL

8500370 -11- werd gereduceerd tot N-cyclopropyimethyl-3-fenyl-IH-indool-2-ethaanamine, dat men met chlooracetylchloride liet reageren tot 2-chloor-N-cyclopropylmethyl-N-/£-(3-fenyl-lH-indool-2-yl)ethy]J-aceetamide, smeltpunt: 104-106° C (uit een mengsel van ethanol 5 en pentaan).

Men druppelde onder krachtig roeren een oplossing van 184,3 g 2-chloor-N-cyclopropyImethy1-N-/2-(3—£eny1-1H-indool- 2-yl)~ethyl7aceetamide in 1843 ml methyleenchloride toe aan een suspensie van 17,9 g N-benzyl-tributyl-ammoniumbromide in 1843 ml 10 methyleenchloride en 921 ml van een 30 % natriumhydroxyde- oplossing. Men roerde het mengsel 10 minuten en verdunde met 1 liter water. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met water, gedroogd en drooggedampt.. Het residu werd opgelost in 500 ml kokende ethanol, afgekoeld en behandeld met 500 ml 15 ether. Het verkregen, kristallijne neerslag werd afgéfiltreerd, gewassen met een mengsel van gelijke delen ethanol en ether en daarna ether, waardoor 2,3-dihydro-3-cyclopropylmethyl-l1-f enyl-lH-^i ,47“diazepino-£l,7-a7-indool-4-(5H)-indool, smeltpunt: 149-150° C, werd verkregen.

20

Voorbeeld 7

De volgende verbindingen met formule 1 werden bereid: 25

Voor- R R- R_ R. R R smeltp. analoog aan beeld_° C voorbeeld a Η H CH(CH3)2 Η Η H 229-2322^ 3 b Η H CH2CH(CH3)2 Η Η H 211-2233^ 1,3 30 c Η H Η Η H 185-187J) 1,3 4 Η H CH2-Q Η Η H 115-117 1,3 e Η H CH C*CH Η Η H 223-2283) 3 35 BAD SRfcftl/fi. 3 7 0 v.

(vervolg) Tabel I

f Η H CH2CH=CHCH3 Η Η H 93-95 3 I

5 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een

farmacologische werking en zijn daardoor geïndiceerd voor toe- I

passing als farmaceutica, bijvoorbeeld voor therapeutische doel- I

einden. De verbindingen volgens de uitvinding vertonen in het I

bijzonder een antidepressieve werking, zoals blijkt uit hun I

10 centrale antiserotoninergische werking.

Zo bezitten de verbindingen'bijvoorbeeld een sterke affiniteit voor S-HT^ receptoren in de frontale cortex van ratten (gemodificeerde methode van S.J. Peroutka én S.H. Snyder,

Molec. Pharmacol. 16, 687 (1979). Deze proef werd als volgt 15 uitgevoerd:

Vers frontaal cortexweefsel van rattehersenen werd gehomogeniseerd in een 20-voudig volume van Tris-HCl-buffer (50 mM, pH 7,7, bevattende 4 mM CaCl2» 10 ^uM pargyline en 0,1 % 20 ascorbinezuur, en gecentrifugeerd. De persstukjes werden weer gesuspendeerd in een 25-voudig volume van dezelfde buffer, 15 minuten geincubeerd bij 37° C en weer gecentrifugeerd. De persstukjes werden bij -20° C bevroren en weer gesuspendeerd in een 360—voudig volume van dezelfde buffer als die welke 25 hiervoor voor het bindexperiment werd toegepast. De samenstelling van de te onderzoeken mengsels (totaal volume = 2 ml) was als volgt: 50 mM Tris-HCl pH 7,7, 4 mM CaCl2, 10 ^uM pargyline, 0,1 % ascorbinezuur, membranen overeenkomend met 15 mg van het 3 oorspronkelijke weefselgewicht en 1 nM H-spiperon. De proeven de 30 voor het bepalen van/niet-specifieke binding bevatten bovendien cinanserine in een concentratie van 1 yüM. Ter bepaling van de werking van de geneesmiddelen bij het remmen van de specifieke binding van H-spiperon aan S-HT^-receptoren (verschil tussen de totale en niet-specifieke binding), werden de

35 te onderzoeken verbindingen toegevoegd ter verkrijging van 5-9 BAD ORIGINAL

8500370 -13- verschillende concèntrafcies, die gewoonlijk tussen ] nM en 10 yiiM, elk in duplo, liggen. Na 1 uur incuberen bij 37° C werden de te onderzoeken mengsels snel gefiltreerd door Whatman GF/B filters en twee malen gewassen met 5 ml van een ijskoude incubatie- 5 buffer en met een scintillatie-teller geteld. De IC^-waarden (de concentratie van het te onderzoeken geneesmiddel die de 3 specifieke binding van H-spiperon met 50 % remt) werd berekend met de lineaire regressieanalyse uit de Hill-grafiek.

Verder antagoniseren de verbindingen volgens de 10 uitvinding de door L-5-hydraxytryptofaan, geiiduceerde tremor bij muizen.(gemodificeerde methode van R. Ortmann en med., Nanyn-Schmiedebergfs Arch. Pharmacol. 311, 185—192 (1980). De proef werd als volgt uitgevoerd:

Groepen van 4 muizen (vrouwtjesmuizen met een gewicht 15 tussen 18 en 24 g, 0F-l,Sandoz, Bazel) ontvingen 20 mg/kg i.p. clorgyline ten tijde -45’. Het te onderzoeken geneesmiddel (3,2, 10 en 32 mg/kg) werd i.p. tentijde -30T toegediend, gevolgd door.15 mg/kg i.p. L-5-hydroxytryptofaan 30* later, ten tijde 0. Daarna werd de tremor beoordeeld op basis van 20 een 5-puntenschaal op de tijden + 10’,-'+20’, +30'. +40’, +50' en +60'. De tremor werd geacht afwezig (0 punten), af en toe aanwezig (1 punt), aanwezig (2 punten), aanwezig en sterk (3 punten) of aanwezig en in uiterst sterke mate (4 punten) te zijn. Voor de vier te onderzoeken muizen gaf dit gedurende 25 zes waamemingsperioden een mogelijk maximale score van 96 punten, De waargenomen scores werden uitgedrult in het percentage van dit maximum en vergeleken met die van een controlegroep die een zoutoplossing inplaats van het te onderzoeken geneesmiddel ontvingen. De statistische signifikantie van de 30 effekteni werd beoordeeld door de totale puntenscore van elke, met geneesmiddel behandelde, muis te vergelijken met de afzonderlijke totale scores van de controlemuizen, onder toepassing van de Mann-Whitney U-proef.

Verder verminderen de verbindingen volgens de uit-35 vinding de paradoxale slaap (PS) zonder terugkeer bij het 48

uren durende slaap EEG bij toediening van 3,2-32 mg/kg p.o. bij I

ratten /H. Kleinkogel :EEG in Drug Research" ed. door Hermann, I

Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 75-88 (1982)J. I

De verbindingen volgens de uitvinding zijn daardoor I

5 geïndiceerd'· voor toepassing als antidepressiva. Voor deze toe- I

passing ligt een geïndiceerde, dagelijkse dosis tussen ongeveer 25 en ongeveer 500 mg van de verbinding, geschikt in gescheiden doses 2-4 malen daags in een eenheidsdoseringsvorm die bijvoorbeeld ongeveer 6 mg tot ongeveer 250 mg van de verbinding, bevat, 10 of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.

Bovendien vertonen de verbindingen, volgens de uitvinding een conflictenvermijdende werking. Zo werd bijvoorbeeld de frequentie en duur van het.ethologische element "streched attend posture" (SAP), een indicatie van een conflict waarbij 15 het naderbijkomen wordt vermeden, bepaald na toediening van 0,1-10 mg/kg'p.o. van de verbindingen volgens de uitvinding aan mannetjesmuizen £B.P. Kasermann, Experientia 39 (1983), 681-6827·

De proef werd als volgt uitgevoerd:

Groepen van 8 mannetj esmuizen (LAC, 40-50 g, Brom-20 field Ltd., Newton ABbot GB) die onder een omgekeerde licht-dorikercyclus werden gehouden, werden oraal behandeld met een van drie doses van 0,1; 1,0 of 10 mg/kg van het te onderzoeken geneesmiddel. Een uur na deotoediening werden de muizen afzonderlijk geplaatst op een onbekend, geperforeerd, gemerkt 25 kunststofplatform en het gedrag werd tijdens een onderzoek- periode van 2 minuten geanalyseerd. Veranderingen van de frequentie en duur van gedragshandelingen werden door individuele vergelijkingen tussen met geneesmiddel behandelde dieren en eontroledieren beoordeeld met behulp-van de Mann-Whitney-30 proef. De verbindingen volgens de uitvinding verminderen zowel wat betreft de frequentie als de duur van de uitgerekte luisterhouding. (SAP) . De vermindering van het gedragselement SAP duidt op conflictverminderende eigenschappen van deze geneesmiddelen in een niet-sociale toestand.

35 De verbindingen volgens de uitvinding zijn daardoor

BAD ORIGINAL

8500370 -15- — ·! geindiceerd voor toepassing als conflicttegengaande middelen, bijvoorbeeld als "flankingn-medicatie bij psychotherapeutische behandeling en als middelen tegen angst bij het behandelen van psychiatrische aandoeningen gekenmerkt door sociaal isolement 5 en angst. Voor deze toepassing ligt een gèindiceerde, dagelijkse dosis tussen ongeveer 20 en ongeveer 300 mg van de verbinding, bijvoorbeeld tussen ongeveer 25 en ongeveer 300 mg, geschikt in gescheiden doses 2-4 malen daags in een eenheids-doseringsvorm die bijvoorbeeld ongeveer 5 mg tot ongeveer 150 mg 10 van de verbinding bevat of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.

Verder vertonen de verbindingen volgens de uitvinding een neuroleptische werking, zoals uit standaardproeven i blijkt, bijvoorbeeld door een remming van de voortbeweging 15 bij muizen. Bij deze proef ontvingen groepen van drie mannetjes muizen (18-24 g, 0F-1, Sandoz Bazel) 3,2; 10; 32; 100 en 320 mg p.o. van het te onderzoeken geneesmiddel. I Uur na het toedienen van het geneesmiddel werden de muizen afzonderlijk beoordeeld en werd hun voortbeweging vergeleken met die van controledieren.

20 De voortbeweging werd beoordeeld als zijnde niet-beinvloed, beslist meer of minder dan de controledieren, in aanzienlijke mate meer of minder dan de controledieren of volledig geremd.

Verder binden de verbindingen volgens de uitvinding aan de H-spiperon bindingsplaatsen in de hersenen .(jgemodifi- 25 ceerde methode van J. Leysen en med., Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)7· De proef werd als volgt uitgevoerd: vers striataal weefsel van kalfshersenen werd gehomogeniseerd in het 25- voudige volume van Tris-buffer (pH 7,4, 50 mM, 120 mM natrium- chloride) en gecentrifugeerd. De persstukjes werden gesuspen- 30 deerd in het 22-voudige volume van Tris-buffer, 15 minuten ge- incubeerd bij 37° C en gecentrifugeerd. De persstukjes werden daarna in het 300-voudige volume Tris-buffer gesuspendeerd.

De samenstelling van de proefmengsels was als volgt: 45 mM Tris- buffer, pH 7,7, 108 mM natriumchloride, membranen overeenkomende 3 35 met 6 mg van het oorspronkelijke weefselgewicht, 0,1 nM H-spiperon, bad §f5b8iaÏ 3 7 0

5 x 10 ^ M Cinanserine ter verwijdering van de bijdrage van I

ΰ-ΗΤ^ receptoren en 1 ^uM niet-gemerkt spiperón ter bepaling I

van de niet-specifieke binding. Ter bepaling van de remming

van de specifieke binding van ^R-spiperon werden de te onder- I

5 zoeken geneesmiddelen toegevoegd ter verkrijging van 5-9 I

verschillende concentraties tussen 1 nM en 10 ^uM, elk in duplo. Na 40 minuten incuberen bij kamertemperatuur werden de proefmengsels snel gefiltreerd door Whatman GF/B filter, werd het filter twee malen gewassen met 5 ml van een ijskoude 10 Tris-buffer en werd met een scintillatie-teller geteld. De IC^q waarden (concentratie van het te onderzoeken geneesmiddel dat 3 de specifieke binding van H-spiperon met 50 % remt) werden volgens de lineaire regressieanalyse bepaald.

De verbindingen volgens de uitvinding .zijn daardoor 15 geïndiceerd voor toepassing als neuroleptica bij de behandeling van bijvoorbeeld psychotische aandoeningen, zoals schizofrenie.

Voor deze toepassing ligt een geïndiceerde, dagelijkse dosis tussen-ongeveer 25 en ongeveer 600 mg van de verbinding, geschikt in gescheiden doses 2-4 malen daags in een eenheidsdoserings- 20 vorm die bijvoorbeeld ongeveer 6 mg tot ongeveer 300 mg van de verbinding bevat of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.

De verbinding van voorbeeld 4 is de verbinding die de voorkeur heeft. De aanbevolen indikatie is de antidepressieve werking.

25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije basevorm als in een farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezoutvorm worden toegediend. Dergelijke zouten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid en vertonen een overeenkomstige mate van werking als de vrije basevorm.

30 De uitvinding verschaft eveneens een farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding in vrije basevorm en/of in de vorm van een zout, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings-middel en/of drager bevat. Dergelijke preparaten kunnen op een

35 gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd. De verbindingen BAD ORIGINAL

§500370 ____ v "! -17- kunnen volgens elke gebruikelijke weg, in het bijzonder enteraal, bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injek-teerbare oplossingen of suspensies, worden toegediend.

5 De onderhavige uitvinding-'verschaft eveneens ver bindingen volgens de uitvinding in vrije basevorm en/of in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm voor toepassing als antideppressivum, middel ter vermindering van conflicten, neuroleptische middelen of middelen met een werking tegen angst.

10 De onderhavige uitvinding verschaft dientengevolge een werkwijze voor het behandelen van depressiès, schizofrenie, sociaal isolement of angst bij een patient, welke het toedienen van een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding in vrije basevorm en/ 15 of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft, omvat.-

In een groep verbindingen met formule I zijn Rj en R2 elk, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een 20 halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of de trifluormethylgroep, stelt R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een (C^_g)cycloalky1 (Cj_^)- alkylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een 25 alkinylgroep met 3-5 koolstof atomen voor, zijn R^, R^ en Rg elk, onafhankelijk van elkaar^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, waarbij tenminste een van de substi- tuenten R., R_ of R„ een waterstofatoom is, alsmede de zuur-4 5 6 additiezouten daarvan.

30 In een andere groep verbindingen met formule I

stellen Rj een waterstofatoom, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen , een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of de trifluormethylgroep, een waterstofatoom, of een halogeenatoom met een volgnummer 35 van 9 t/m 35, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool- 7 o s S * V ] -18- stofatomen, een (C3_g)cycloalkyl (Cj_3)alkylgroep of een alkenyl-groep met 3-5 koolstofatomen en R^, R^ en Rg elk, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen voor, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

5' BA$okl0l&3 7 0

Claims

2. Verbindingen met formule I, waarin Rj en R^ elk» onafhankelijk van elkaar, een water-5 stofatoom, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of de trifluormethylgroep, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 10 (C^^cycloalkyl (C j_^)alkylgroep, een alkenylgroep met. 3-5 koolstofatomen of een alkinylgroep met 3-5 koolstof at omen en R^, R^ en elk, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, of een zuuradditiezout daarvan.
3. Werkwijze voor het bereiden van een 2,3,4,5- tetrahydro-lH-£l ,47di-azepino/l ,7-a7indool of een zuuradditiezout daarvan, met- het kenmerk, dat men i) een 2,3-dihydro-lH-/1,47diazepino£l ,7-aJindool-4(5H)-on of een 4,5-dihydro-lH-/ljAldiazepino/l,7-a7indool-2(3H)- 20 on of een zuuradditiezout daarvan reduceert tot een 2,3,4,5- tetrahydro-lH-£l ,4jdiazepino£l ,7-a7-indool of een zuuradditiezout daarvan, ii) een 2,3,4,5 —tetrahydro-lH-£l ,4?-diazepino/j ,7-a7~ indool, waarvan het stikstofatoom op de 3-plaats is gesubstitueerd, 25 of een zuuradditiezout daarvan,^omzet in een 2,3,4,5-tetrahydro-1H-^1,4ZdiazepinoZl,7-aJindool, waarvan het stikstofatoom op de 3-plaats niet gesubstitueerd is, of een zuuradditiezout daarvan, en/of iii) een 2,3,4,5-tetrahydro-lH-^l ,42diazepino£ï ,7-g7“ 30 indool, waarvan het stikstofatoom op de 3-plaats ongesubstitueerd is, of een zuuradditiezout daarvan, omzet in een 2,3,4,5-tetra-hydro-lH-/ï ,47-diazepino£l ,7-a7~indool, waarvan het stikstofatoom op de 3-plaats is gesubstitueerd, of een zuuradditiezout BAD ORIgSA 0 0 3 7 0 -— -20- daarvan en de verkregen verbinding in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout afscheidt.
4. Werkwijze volgens conclusie 3 voor het bereiden van een verbinding met formule I, waarin de substituenten en 5 symbolen de in conclusie 2 aangegèven betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, . door a) een verbinding met formule Ia te bereiden, waarin Rj, R^, R^-Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^’ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 kools tof atomen, 10 een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een (C^g)- cycloalkyl (Cj_2)alhylgroep voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan, door een verbinding met formule II, waarin R^, R^, R^“ Rg en R^’ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, te reduceren, of 15 b) een verbinding met formule Ib, waarin Rj, R£, R^-Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door een verbinding met formule Ia, waarin R^' een waterstofatoom voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan, te demethyleren, of 20 e) een verbinding met formule Ic, waarin Rj, R^, R^-Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^1 * een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een (C^_g)cycloalkyl (Cj_^)alkylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een alRiüylgroep met 3-5 koolstofatomen voorstelt, of een 25 zuuradditiezout daarvan^ bereidt door de V'-groep in een hier voor gedefinieerde verbinding met formule Ib, of een zuuradditiezout daarvan, in te voeren en de verbinding met formule I in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.
4. Farmaceutische preparaten die een of een aantal 30 verbindingen volgens een der voorgaande conclusies en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten. %
5. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 4 die tevens een farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel bevatten. voorbeelden **. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of 3 7 0