DE69903404T2

DE69903404T2 - Celecoxib-Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69903404T2
Application number: DE69903404T
Authority: DE
Inventors: Danchen Gao; J. Hlinak; M. Mazhary; E. Truelove; B. Vaughn
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1998-11-30
Filing date: 1999-11-30
Publication date: 2003-08-14
Anticipated expiration: 2019-12-01
Also published as: US20080167362A1; EA200000718A1; CU20000176A7; EP1049467A1; SK11062000A3; NO20003815D0; UY25826A1; US20150011514A1; AU748851B2; TNSN99223A1; HK1035144A1; TW579295B; PA8486001A1; WO2000032189A1; DK1049467T3; PL200957B1; HN1999000210A; SI1049467T1; PE20001349A1; US9750756B2

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die Celecoxib als Wirkstoff enthalten, und betrifft Verfahren zum Herstellen solcher Zusammensetzungen, betrifft solche Zusammensetzungen für die Behandlung von Cyclooxygenase-2-bedingten Erkrankungen, umfassend die orale Verabreichung solcher Zusammensetzungen an einen Patienten, und betrifft die Verwendung solcher Zusammensetzungen in der Herstellung von Medikamenten.

Hintergrund der Erfindung

Über die Verbindung 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid (hierin auch bezeichnet als "Celecoxib") wurde bereits von Talley et al. in der US-P-5 466 823 berichtet, die eine Klasse von 1,5-Diarylpyrazolen und deren Salze zusammen mit Verfahren für die Herstellung solcher Verbindungen beschreiben und beanspruchen. Celecoxib hat die Struktur:
Die 1,5-Diarylpyrazol-Verbindungen, die in der US-P-5 466 823 veröffentlicht wurden, werden darin als nützlich für die Behandlung von Entzündungs- und entzündungsbedingten Erkrankungen beschrieben. Die US-P-5 466 823 enthält allgemeine Fundstellen zu Formulierungen für die Verabreichung dieser 1,5-Diarylpyrazole, einschließlich oral verabreichbare Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten und Kapseln. Talley et al. veröffentlichen in der US-P-5 760 068 eine Klasse von 1,5-Diarylpyrazol-Verbindungen, in die Celecoxib einbezogen ist, die als selektive Hemmer ((nachfolgend bezeichnet als "Inhibitor")) von Cyclooxygenase-2 beschrieben werden und die zur Behandlung unter anderem Krankheitszuständen und Erkrankungen bei pathologischen Krankheitszuständen in Verbindung mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis verabreicht werden können.
Penning et al. offenbaren in "Synthesis and Biological Evaluation of the 1,5-Diarylpyrazole Class of Cyclooxygenase-2-Inhibitors: Identification of 4-[5-(4- Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide(SC-58635. Celecoxib)" (("Synthetische Darstellung und biologische Bewertung der 1,5-Diarylpyrazol-Klasse von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren: Kennzeichnung von 4-[5-(4- Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid (SC-58635. Celecoxib")), J. Med. Chem. 40 (1997): 1347-1365 die Herstellung einer Reihe von Sulfonamid-enthaltenden 1,5-Diarylpyrazol-Derivaten, einschließlich Celecoxib, und die Bewertung solcher Derivate als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren.
Simon et al., "Preliminary Study of the Safety and Efficacy of SC-58635, a Novel Cyclooxygenase 2-Inhibitor", (("Vorläufige Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von SC-58635, ein neuartiger Cyclooxygenase-2-Inhibitor", Arthritis & Rheumatism, Bd. 41, Nr. 9, September 1998, S. 1591-1602, offenbaren eine Untersuchung über die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib in der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis.
Lipsky et al., "Outcome of Specific COX-2-Inhibition in Rheumatoid Arthritis", (("Ergebnis einer spezifischen COX-2-Hemmung in rheumatoider Arthritis")), J. Rheumatology, Bd. 24, Erg. 49, S. 9-14 (1997) offenbaren, dass bei Patienten mit rheumatoider Arthritis die spezifische Hemmung von Cyclooxygenase-2 durch Celecoxib ausreichend ist, um Anzeichen und Symptome einer entzündlichen Krankheitsaktivität zu unterdrücken.
In der am 9. September, 1998, veröffentlichten EP-A-0 863 134 A1 werden Zusammensetzungen offenbart, die einen Cyclooxygenase-2-Inhibitor aufweisen, speziell 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-on, in Kombination mit Arzneimittelträgern, die mikrokristalline Cellulose, Lactosemonohydrat, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat einschließen.
Ein technisches Problem bei der Verabreichung von Celecoxib besteht darin, eine Celecoxib-Formulierung herauszufinden, die für einen Patienten eine wirksame orale Verabreichung bereitstellt.
Die Formulierung von Celecoxib für eine wirksame orale Verabreichung an einen Patienten war bisher in Folge der einzigartigen physikalischen und chemischen Eigenschaften der Verbindung und speziell wegen ihrer geringen Löslichkeit sowie Faktoren im Zusammenhang mit ihrer Kristallstruktur kompliziert gewesen, einschließlich Kohäsionsvermögen, niedrige Schüttdichte und schlechte Pressbarkeit. Celecoxib ist in wässrigen Medien gewöhnlich unlöslich. Nicht nach Rezept konfektioniertes Celecoxib wird für eine rasche Absorption im gastrointestinalen Trakt nicht ohne weiteres aufgelöst und dispergiert, wenn es oral verabreicht wird, wie beispielsweise in Kapselform. Außerdem schmilzt nicht nach Rezeptur konfektioniertes Celecoxib, das eine Kristallmorphologie hat, die zur Ausbildung langer kohäsiver Nadeln neigt, typischerweise zu einer monolithischen Masse beim Pressen in einer Tablettenpresse. Selbst beim Abmischen mit anderen Substanzen haben die Celecoxib-Kristalle die Neigung, sich von den anderen Substanzen abzusetzen und untereinander während des Mischens der Zusammensetzung zu agglomerieren, was zu einer ungleichförmig abgemischten Zusammensetzung führt, die unerwünscht große Aggregate von Celecoxib enthält. Es ist daher schwierig, eine pharmazeutische Zusammensetzung anzusetzen, die Celecoxib enthält und über die gewünschte Gleichförmigkeit der Abmischung verfügt. Darüber hinaus treten bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzung, die Celecoxib aufweisen, Probleme der Handhabung auf. Beispielsweise wird es durch die geringe Schüttdichte von Celecoxib schwierig, die bei der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen notwendigen geringen Mengen zu verarbeiten. Dementsprechend besteht eine Notwendigkeit für Lösungen zahlreicher Probleme im Zusammenhang mit der Herstellung geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen und Dosierungsformen, die Celecoxib aufweisen und speziell oral verabreichbare Dosierungseinheiten.
Speziell besteht diese Notwendigkeit bei oral verabreichbaren Celecoxib- Formulierungen, die gegenüber nicht nach Rezeptur konfektioniertem Celecoxib oder anderen Celecoxib-Zusammensetzungen eines oder mehrere der folgenden Merkmale besitzen:
(1) verbesserte Löslichkeit;
(2) kürzere Zerfallszeit;
(3) kürzere Auflösungszeit;
(4) verringerte Tablettenbrüchigkeit;
(5) erhöhte Tablettenhärte;
(6) verbesserte Benetzbarkeit;
(7) verbesserte Pressbarkeit;
(8) verbesserte Fließeigenschaften flüssiger und disperser fester Zusammensetzungen;
(9) verbesserte mechanische Stabilität der fertigen Zusammensetzung;
(10) verringerte Tabletten- oder Kapselgröße;
(11) verbesserte Gleichförmigkeit der Mischung;
(12) verbesserte Gleichförmigkeit der Dosierung;
(13) verbesserte Kontrolle der Gewichtsschwankung bei der Verkapselung und/oder beim Tablettenpressen;
(14) erhöhte Korndichte bei feuchtgranulierten Zusammensetzungen;
(15) verringerter Wasserbedarf bei der Feuchtgranulierung;
(16) verringerte Feuchtgranulierungszeit; und
(17) verringerte Trocknungszeit für feuchtgranulierte Mischungen.
Wie nachfolgend aufgezeigt, besteht eine Indikation oder potentielle Indikation für eine Celecoxib-Behandlung in einem sehr großen Bereich von Cyclooxygenase-2-bedingten Krankheitszuständen und Erkrankungen. Es wäre daher von großem Nutzen eine Reihe von Formulierungen mit den Merkmalen der Bioverfügbarkeit bereitzustellen, die auf unterschiedliche Indikationen zugeschnitten sind. Von besonderem Nutzen wäre die Bereitstellung von Formulierungen, die eine Pharmakokinetik zeigen, die in Übereinstimmung mit einer rascher einsetzenden Wirkung steht, als dies mit nicht nach Rezeptur konfektionierten Celecoxib möglich ist.
Derartige Formulierungen würden einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung von Cyclooxygenase-2-bedingten Krankheitszuständen und Erkrankungen darstellen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung gewährt eine technische Lösung für das Problem, eine Celecoxib-Formulierung zu finden, mit der einem Patienten eine wirksame orale Verabreichung bereitgestellt wird.
Die vorliegende Erfindung gewährt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere diskrete, feste, oral verabreichbare Dosierungseinheiten aufweist, von denen jede partikuläres Celecoxib in einer Menge von 10 mg bis 1.000 mg in inniger Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Arzneimittelträgern aufweist und eine Partikelgrößenverteilung des Celecoxibs derart hat, dass D&sub9;&sub0; der Partikel kleiner sind als 200 um und vorzugsweise kleiner als 100 um und mehr bevorzugt kleiner als 40 um und am meisten bevorzugt kleiner als 25 um in der längsten Abmessung dieser Partikel.
Die vorliegende Erfindung gewährt ebenfalls eine Zusammensetzung, wie sie vorstehend für die Behandlung eines Krankheitszustandes oder Erkrankung bei einem Patienten beschrieben wurde, wo die Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor indiziert ist und die Zusammensetzung an einem Patienten ein oder zwei Mal täglich oral verabreicht werden soll.
Die Dosierungseinheiten, die die Zusammensetzung aufweisen, können die Form diskreter fester Artikel annehmen, wie beispielsweise Tabletten, Pillen, Hart- oder Weichkapseln, Lutschtabletten, Sachets oder Pastillen.
Aridere Merkmale der vorliegenden Erfindung sind zum Teil augenscheinlich und werden zum Teil nachfolgend ausgeführt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein Fließschema zur Darstellung eines repräsentativen Verfahrens für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Form von Kapseln;
Fig. 2 ist ein Fließschema zur Darstellung eines alternativen Verfahrens für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Form von Kapseln.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung weisen eine oder mehrere diskrete, feste, oral verabreichbare Dosierungseinheiten auf, worin jede Dosierungseinheit partikuläres Celecoxib in einer Menge von 10 mg bis 1.000 mg aufweist, und überlegene Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung sind, die in der Lage sind, für eine rasche Erleichterung von einer Cyclooxygenase-2-bedingten Erkrankung zu sorgen, wenn diese an einen an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten oral verabreicht werden.
Es wird angenommen, ohne an eine Theorie gebunden zu sein, dass der ausgeprägte klinische Nutzen, der durch diese Zusammensetzungen geboten wird, aus der verbesserten Bioverfügbarkeit von Celecoxib und speziell der überraschend wirksamen Absorption von Celecoxib im gastrointestinalen Trakt resultiert. Eine solche wirksame Absorption lässt sich durch den Fachmann auf dem Gebiet verifizieren, indem die Blutserumkonzentration von Celecoxib in einem behandelten Patienten über eine Zeitdauer nach der Verabreichung beobachtet wird. Es wird angestrebt, in einer möglichst kurzen Zeit eine Schwellwertkonzentration von Celecoxib im Blutserum zu erreichen, die mit einer wirksamen Cyclooxygenase-2-Hemmung vereinbar ist, ohne dass die Konzentration danach zu rasch abnimmt, so dass die günstigen Wirkungen des Celecoxib über eine möglichst lange Zeit aufrechterhalten werden können.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird daher in jeder oral verabreichbaren Dosierungseinheit bei oraler Verabreichung ein Zeitablauf der Konzentration im Blutserum von Celecoxib gewährt, der durch folgendes gekennzeichnet ist:
(a) eine Zeitdauer bis zum Erreichen einer Blutserumkonzentration von etwa 100 ng/ml, die nicht größer ist als etwa 0,5 Stunden nach Verabreichung;
(b) eine Zeitdauer bis zum Erreichen einer maximalen Blutserumkonzentration (Tmax) von Celecoxib, die nicht größer ist als etwa 3 Stunden nach Verabreichung, vorzugsweise nicht größer als etwa 2 Stunden nach Verabreichung;
(c) eine Zeitdauer, bei der die Blutserumkonzentration oberhalb von etwa 100 ng/ml bleibt und die nicht kleiner ist als etwa 12 Stunden;
(d) eine begrenzte Halbwertszeit, T1/2, die nicht kleiner ist als etwa 10 Stunden, und
(e) eine maximale Blutserumkonzentration (Cmax), die nicht kleiner ist als etwa 200 ng/ml und vorzugsweise nicht kleiner ist als etwa 300 ng/ml und mehr bevorzugt nicht kleiner als etwa 400 ng/ml.
Es gilt als selbstverständlich, dass die Menge an Celecoxib in einer Dosierungseinheit, die zur Bereitstellung der Blutserumkonzentrationen wirksam ist, die eines der unmittelbar vorgenannten Kriterien (a) bis (e) einhalten, vom Körpergewicht des behandelten Patienten abhängig ist. Wenn es sich bei dem Patienten um ein Kind oder ein kleines Tier (z. B. einen Hund) handelt, wird beispielsweise wahrscheinlich eine Menge von Celecoxib relativ im unteren angegebenen Bereich von etwa 10 mg bis etwa 1.000 mg Blutserumkonzentrationen bereitstellen, die mit mindestens einem der Kriterien (a) bis (e) übereinstimmen. Sofern es sich bei dem Patienten um einen erwachsenen Menschen oder um ein großes Tier handelt (z. B. ein Pferd), werden die angegebenen Blutserumkonzentrationen an Celecoxib wahrscheinlich Dosierungseinheiten erfordern, die relativ größere Mengen an Celecoxib enthalten. Bei einem erwachsenen Menschen beträgt eine geeignete Menge an Celecoxib pro Dosierungseinheit in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Bereitstellung der angegebenen Blutserumkonzentrationen im typischen Fall etwa 75 mg bis etwa 400 mg.
Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Celecoxib im absoluten Sinne lässt sich schwer messen, da die intravenöse Verabreichung (normalerweise der Standard, im Bezug auf den eine solche Bioverfügbarkeit ermittelt wird) bei einem Medikament höchst problematisch ist, das über eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser verfügt, wie das bei Celecoxib der Fall ist. Allerdings lässt sich eine relative Bioverfügbarkeit durch Vergleich mit einer oral verabreichten Lösung Celecoxib in einem geeigneten Lösemittel ermitteln. Es ist festgestellt worden, dass eine überraschend hohe relative Bioverfügbarkeit mit oral verabreichten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erhalten werden kann. So hat in einer der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung jede oral verabreichbare Dosierungseinheit bei oraler Verabreichung eine relative Bioverfügbarkeit von nicht weniger als etwa 50% und vorzugsweise nicht weniger als etwa 70% im Vergleich mit einer oral verabreichten Lösung von Celecoxib, die eine äquivalente Menge Celecoxib enthält. Wie nachfolgend gezeigt wird, wird die Bio verfügbarkeit von einer über die Zeitdauer integrierten Messung der Blutserumkonzentration von Celecoxib nach oraler Verabreichung abgeleitet.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten Celecoxib in partikulärer Form. Primäre Celecoxib-Partikel, die beispielsweise durch Mahlen oder Anreiben oder mit Hilfe der Ausfällung aus Lösung erzeugt wurden, können unter Bildung von sekundären Aggregat-Partikeln agglomerieren. Der hierin verwendete Begriff "Partikelgröße" bezieht sich, sofern im Kontext nicht anders gefordert, auf die Größe der Primärpartikel in ihrer längsten Abmessung. Die Partikelgröße wird als ein wichtiger Parameter angesehen, der die klinische Wirksamkeit von Celecoxib beeinflusst. Damit haben Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Partikelgrößenverteilung von Celecoxib derart, dass der D&sub9;&sub0;-Wert der Partikel in ihrer längsten Abmessung kleiner ist als 200 um, vorzugsweise kleiner als 100 um, mehr bevorzugt kleiner als 75 um, noch mehr bevorzugt kleiner als 40 um und am meisten bevorzugt kleiner als 25 um. Eine Abnahme der Partikelgröße von Celecoxib gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung verbessert in der Regel die Bioverfügbarkeit des Celecoxibs.
Darüber hinaus verfügen Celecoxib-Partikel in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise über eine mittlere Partikelgröße von 1 um bis 10 um und am meisten bevorzugt 5 um bis 7 um.
Es ist entdeckt worden, dass das Mahlen des Celecoxibs in einer Schlagprallmühle, wie beispielsweise einer Stiftmühle vor dem Mischen des Celecoxibs mit Trägermitteln zur Erzeugung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht nur zur Gewährung einer verbesserten Bioverfügbarkeit wirksam ist sondern auch vorteilhaft ist, um Probleme in Verbindung mit der kohäsiven Beschaffenheit von Celecoxib-Kristallen bei einem derartigen Mischen oder Vermengen zu überwinden. Unter Benutzung einer Stiftmühle gemahlenes Celecoxib ist weniger kohäsiv als nicht gemahlenes Celecoxib oder unter Verwendung anderer Arten von Mühlen gemahlenes Celecoxib, wie beispielsweise Strahlmühlen, und agglomeriert nicht so leicht wie diese zu sekundären Aggregaten von Celecoxib- Partikeln beim Abmischen. Die verringerte Agglomeration ermöglicht ein hohes Maß an Gleichförmigkeit der Mischung, die von besonderer Bedeutung bei der Formulierung von Einheitsdosierungsformen ist, wie beispielsweise Kapseln und Tabletten. Angesichts der Nützlichkeit von Strahlmühlen, wie beispielsweise Luftstrahlmühlen, bei der Herstellung anderer pharmazeutischer Verbindungen zur Formulierung ist dieses Ergebnis besonders unerwartet. Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, wird hypothetisch davon ausgegangen, dass das Vermahlen in Schlagprallmühlen die Kristallmorphologie des Celecoxibs von langen Nadeln zu einer gleichförmigeren Kristallform modifiziert, die für die Auf gaben des Abmischens besser geeignet ist, während die langen Nadeln eine stärkere Neigung haben, einen Vermahlungsprozess mit Luftstrahl zu überleben.
Es ist ebenfalls entdeckt worden, dass zum Herstellen der pharmazeutischen Zusammensetzung die Gleichförmigkeit der Abmischung durch Nassgranulieren von Celecoxib mit den Trägermaterialien weiter verbessert wird und speziell dann, wenn das verwendete Celecoxib-Ausgangsmaterial mit einer Schlagprallmühle gemahlen worden ist. Besonders anzustreben ist das Mahlen des Celecoxib-Ausgangsmaterials mit der Schlagprallmühle auf die vorstehend beschriebenen Partikelgrößen, gefolgt von einer Nassgranulierung.
In noch einer anderen Ausführungsform weisen die neuartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung Celecoxib zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Arzneimittelträgern auf, ausgewählt aus Streckmitteln, Zerfallhilfsmitteln, Bindemitteln, Benetzungsmitteln und Gleitmitteln. Vorzugsweise ist mindestens eines der Trägermaterialien ein wasserlösliches Streckmittel oder Benetzungsmittel. Ein derartiges wasserlösliches Streckmittel oder Benetzungsmittel fördert die Verteilung und Auflösung des Celecoxibs, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung verdaut wird. Vorzugsweise sind sowohl ein wasserlösliches Streckmittel als auch ein Benetzungsmittel vorhanden. Eine Zusammensetzung der Erfindung kann in Form diskreter Artikel vorliegen, wie beispielsweise Kapseln oder Tabletten, die jeweils eine Einzeldosierungseinheit aufweisen.

Nutzbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung und Verhütung eines sehr großen Bereichs von Cyclooxygenase-2-bedingten Krankheitszuständen anwendbar. Gegenwärtig in Betracht kommende Zusammensetzungen sind verwendbar für die Behandlung einer Entzündung bei einem Patienten, als Analgetikum beispielsweise in der Schmerzbehandlung und der Behandlung von Kopfschmerzen, sowie als ein Antipyretikum bei der Behandlung von Fieber, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispielsweise sind diese Zusammensetzungen für die Behandlung arthritischer Krankheitszustände verwendbar, einschließlich bei rheumatoider Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischer Lupus Erythematosus und juvenile Arthritis, ohne auf diese beschränkt zu sein. Diese Zusammensetzungen sind auch bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstrualkrämpfe, vorzeitige Wehen, Sehnenentzündung, Schleimbeutelentzündung, allergische Neuritis, Zytomegalovirusinfektion, Apoptosis, einschließlich HIV-erzeugte Apoptosis, Lumbago, Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, Hautbezogene Krankheitszustände, wie beispielsweise Psoriasis, Ekzeme, Akne, UV- Schädigungen, Verbrennungen und Dermatitis sowie postoperative Entzündung, einschließlich solche nach ophthalmischer Chirurgie, wie beispielsweise Operation des grauen Stars sowie refraktive Chirurgie, Die in Betracht zu ziehenden Zusammensetzungen sind zur Behandlung gastrointestinaler Krankheitszustände verwendbar, wie beispielsweise Darmentzündung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarm-Syndrom und ulcerative Colitis. In Betracht zu ziehende Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Entzündungen solcher Krankheitszustände verwendbar, wie beispielsweise Migräne- Kopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Schilddrüsenentzündung, aplastische Anämie, Hodgkin-Krankheit, Buschke-Sklerödem, rheumatisches Fieber, Diabetes Typ I, Erkrankung der neuromuskulären Verbindung, einschließlich Myasthenia gravis, der Rückerkrankung der Rückenmarkssubstanz, einschließlich Multiple Sklerose, Sarkoidose, Nephrotisches Syndrom, Behcet- Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität, nach Verletzung auftretende Schwellung, einschließlich Hirnödem, Herzmuskel-Ischämie und dergleichen. Die in Betracht zu ziehenden Zusammensetzungen sind verwendbar bei der Behandlung ophthalmischer Erkrankungen, wie beispielsweise Retinitis, Konjunktivitis, Retinopathien, Uveitis, Okulare Photophobie und akute Verletzung des Augengewebes. Die in Frage kommenden Zusammensetzungen sind verwendbar bei Lungenentzündung, wie beispielsweise im Zusammenhang mit Viralinfektionen und Mukoviszidose und bei Knochenresorption, wie beispielsweise im Zusammenhang mit Osteoporose. Die in Betracht zu ziehenden Zusammensetzungen sind verwendbar bei der Behandlung bestimmter Krankheitszustände des zentralen Nervensystems, wie beispielsweise kortikaler Demenz, einschließlich Alzheimer Krankheit, Neurodegeneration und Schädigung des zentralen Nervensystems als Ergebnis eines Schlages, Ischämie und Trauma. Der Begriff "Behandlung" schließt in dem vorliegenden Zusammenhang die teilweise oder völlige Hemmung geistiger Verfallerscheinungen ein, einschließlich Alzheimer Krankheit, vaskuläre Demenz, Multiinfarktdemenz, präsenile Demenz, Alkoholdemenz und senile Demenz.
Die Zusammensetzungen der Erfindung sind besonders als entzündungshemmende Mittel verwendbar, wie beispielsweise für die Behandlung von Arthritis mit dem zusätzlichen Nutzen, dass sie wesentlich weniger schädliche Nebenwirkungen haben als Zusammensetzungen konventioneller nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs).
In Betracht zu ziehende Zusammensetzungen sind bei der Behandlung allergischer Rhinitis, von Atemnotsyndrom des Neugeborenen, Endotoxinschock- Syndrom und bei Lebererkrankung.
In Betracht zu ziehende Zusammensetzungen sind verwendbar bei der Behandlung von Schmerzen, einschließlich postoperativer Schmerz, Zahnschmerz, Muskelschmerz und von Krebs resultierender Schmerz, ohne darauf beschränkt zu sein.
In Betracht zu ziehende Zusammensetzungen sind verwendbar bei der Behandlung und Verhütung von inflammatorisch bedingten kardiovaskulären Erkrankungen bei einem Patienten, ohne auf diese beschränkt zu sein. Diese Zusammensetzungen sind verwendbar für die Behandlung und Verhütung vaskulärer Erkrankungen, koronare Herzkrankheit, Aneurisma, vaskuläre Abstoßung, Arteriosklerose, einschließlich Arteriosklerose der Herztransplantation, Herzinfarkt, Embolie, Schlag, Thrombose, einschließlich Venenthrombose, Angina, einschließlich instabile Angina Pectoris, Koronarplaque-Entzündung, durch Bakterien hervorgerufene Entzündung, einschließlich Chlamydieninfektion, virale Entzündung und Entzündung im Zusammenhang mit operativen Eingriffen, wie beispielsweise Gefäßverpflanzung, einschließlich Bypass-Operation der Koronararterie, Revaskularisierungsmaßnahmen, einschließlich Angioplasie, Einsetzen von Stenz, Endarterieektomie oder andere invasive Eingriffe, die die Arterien umfassen, die Venen und Kapillargefäße. Diese Zusammensetzungen sind verwendbar für die Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit Blutgefäßbildung bei einem Patienten, ohne auf diese beschränkt zu sein. Die Zusammensetzungen der Erfindung können einem Patienten bei notwendiger Gefäßbildungshemmung verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen sind verwendbar bei der Behandlung von Neoplasie, einschließlich Metastasen; bei ophthalmologischen Erkrankungen, wie beispielsweise Abstoßung der Hornhautverpflanzung, okulare Neovaskularisierung, retinale Neovaskularisierung, einschließlich Neovaskularisierung nach Verletzung oder Infektion, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Frühgeborenenretinopathie und neovaskulares Glaukom; ulzerative Erkrankungen, wie beispielsweise Magengeschwür; pathologische, nicht maligne Erkrankungen, wie beispielsweise Hämangiom, einschließlich infantiles Hämangiom, Angiofibrom des Nasen-Rachen-Raums und avaskuläre Nekrose des Knochens; und Erkrankungen des Geschlechtssystems der Frau, wie beispielsweise Endometriose.
Die in Betracht zu ziehenden Zusammensetzungen sind verwendbar für die Verhütung oder Behandlung benigner oder maligner Tumore/Neoplasien, einschließlich Karzinom, wie beispielsweise das kolorektale Karzinom, Gehirnkarzinom, Knochenkarzinom, Epithelzellen-derivierte Neoplasie (Epithelkarzinom), wie beispielsweise Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, gastrointestinales Karzinom, wie beispielsweise Lippenkarzinom, Mundkarzinom, Ösophaguskarzinom, Dünndarmkarzinom und Magenkarzinom, Dickdarm karzinom, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkarzinom und Hautkarzinom, wie beispielsweise Plattenepithelkarzinom und Basalzelfenkarzinom, Prostatakarzinom, klarzelliges Nierenkarzinom und andere bekannte Karzinoma, die die Epithelzellen des gesamten Körpers befallen. Neoplasien, für die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als besonders nützlich angesehen werden, sind gastrointestinales Karzinom, Barrett-Ösophagus, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Zerivxkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkarzinom und Hautkarzinom, wie beispielsweise Epithelzellenkarzinom und Basalzellenkarzinom. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch zur Behandlung der Fibröse verwendet werden, die im Zusammenhang mit der Strahlentherapie auftritt. Diese Zusammensetzungen können verwendet werden zur Behandlung von Patienten mit Adenomatose, einschließlich solche Patienten mit familiärer Polypose (FAP). Darüber hinaus können diese Zusammensetzungen verwendet werden, um die Bildung von Polypen bei Patienten mit FAP-Risiko zu verhüten.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besitzen entzündungshemmende antipyretische und analgetische Eigenschaften, die denen von Zusammensetzungen konventioneller Nichtsteroidaler Antirheumatika ähnlich oder überlegen sind. Die in Betracht zu ziehenden Zusammensetzungen hemmen außerdem Hormoninduzierte Uteruskontraktionen und verfügen über potentielle antikanzerogene Wirkungen, allerdings mit einer verringerten Fähigkeit einige der auf dem Mechanismus beruhende Nebenwirkungen konventioneller NSAIDs auszulösen. Speziell besitzen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein herabgesetztes Potential für gastrointestinales Toxizität und gastrointestinale Reizung, einschließlich obere gastrointestinale Ulzeration und Blutung, ein herabgesetztes Potential für Nierennebenwirkungen, wie beispielsweise herabgesetzte Nierenfunktion, die zu einer Flüssigkeitsretention und zu einer Verschlimmerung des Bluthochdruckes führt, verringerter Einfluss auf Blutungszeiten, einschließlich Hemmung der Thrombozytenfunktion sowie möglicherweise eine verringerte Fähigkeit zur Auslösung von Asthmaanfällen bei Aspirin-empfindlichen Asthmakranken, und zwar dieses im Vergleich zu Zusammensetzungen konventioneller NSAIDs.
Die in Betracht zu ziehenden Zusammensetzungen sind zur Erleichterung bei Schmerz, Fieber und Entzündung einer Vielzahl von Krankheitszuständen verwendbar, einschließlich rheumatisches Fieber, Symptome im Zusammenhang mit Grippe oder anderer viraler Infektionen, Erkältungskrankheiten bei Nacken- und Kreuzschmerzen, bei schmerzhafter Regelblutung, Kopfschmerz, Zahnschmerzen, Zerrungen und Verstauchungen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerative Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Bechterew-Krankheit, Schleimbeutelentzündung, Verbrennungen und Verletzungen nach chirurgischen und zahnärztlichen Eingriffen. Darüber hinaus hemmen die in Betracht zu ziehenden Zusammensetzungen zelluläre neoplastische Transformationen und metastatisches Tumorwachstum und können damit bei der Behandlung von Krebs verwendet werden, wie beispielsweise das Karzinom des Dickdarms. Die in Betracht zu ziehenden Zusammensetzungen sind außerdem von Nutzen bei der Behandlung und/oder Verhütung von proliferativen Erkrankungen, wie sie beispielsweise bei der diabetischen Retinopathie und Tumorangiogenese auftreten können.
Die in Betracht zu ziehenden Zusammensetzungen hemmen Prostansäure-induzierte glatte Muskelkontraktion, indem die Synthese von kontraktilen Prostanoiden gehemmt wird und damit bei der Behandlung von schmerzhafter Regelblutung, vorzeitigen Wehen, Asthma und Eosinophil-bedingten Erkrankungen von Nutzen sein. Außerdem können sie bei der Behandlung der Alzheimer Krankheit von Nutzen sein, zur Verringerung von Knochenverlust speziell bei Frauen nach der Menopause (d. h. Behandlung von Osteoporose) sowie zur Behandlung des grünen Stars.
Aufgrund ihrer starken Cyclooxygenase-2 (COX-2)-inhibitorischen Wirksamkeit und/oder ihrer Spezifizität zur Hemmung von Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 (COX-1) sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als eine Alternative zu konventionellen NSAIDs verwendbar, speziell dort, wo derartige NSAIDs kontraindiziert sind, beispielsweise bei Patienten mit peptischen Geschwüren, Gastritis, Morbus Crohn, ulzerierende Colitis, Divertikulitis oder bei rezidivierendem Ablauf von gastrointestinalen Läsionen; gastrointestinale Blutung, Koagulationserkrankungen, einschließlich Anämie, wie beispielsweise Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder andere Probleme des Blutens; Nierenerkrankung; oder bei Patienten vor chirurgischen Eingriffen oder bei Patienten, die gerinnungshemmende Substanzen nehmen. Eine kurze Beschreibung der potentiellen Nutzbarkeit von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren ist in dem Beitrag von John Vane, Nature, Bd. 367, S. 215-216, 1994 gegeben sowie in einem Beitrag in Drug News and Perspectives, Bd. 7, s. 501-512, 1994.
Bevorzugte Anwendungen für die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind die zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, bei Schmerzbehandlung im Allgemeinen (speziell bei postoperativen Schmerzen, bei Gesichts- und Kieferchirurgie, postoperativen Schmerzen der allgemeinen Chirurgie, postoperativen Schmerzen der orthopädischen Chirurgie und akuten Hautrötungen der Osteoarthritis), der Behandlung der Alzheimer Krankheit und der Darmkrebs-Chemoprävention.
Abgesehen von ihrer Verwendbarkeit bei der Behandlung des Menschen sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen außerdem anwendbar bei der Veterinärbehandlung von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren und dergleichen, speziell bei Säugetieren und einschließlich Nagetieren. Spezieller sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendbar bei der Veterinärbehandlung von Cyclooxygenase-2-ausgelösten Erkrankungen bei Pferden, Hunden und Katzen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Kombinationstherapie mit Opioiden und anderen Analgetika verwendet werden, einschließlich narkotischen Analgetika, Mu-Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotische (d. h. nicht süchtig machende) Analgetika, Monamin- Aufnahmeinhibitoren, Adenosin-regulierende Mittel, Cannabinoid-Derivate, Substanz P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natrium- Kanalblocker, unter anderem. Bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung mit Verbindungen, die ausgewählt sind aus Morphin, Meperidin, Codein, Pentazocin, Buprenorphin, Butorphanol, Dezocin, Meptazinol, Hydrocodon, Oxycodon, Methadon, DuP-747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, Acetaminophen (Paracetamol), Propoxyphen, Nalbuphin, E-4018, Filenadol, Mirfentanil, Amitriptylin, DuP-631, GP-531, Acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, Tramadol-Racemat und isolierte (+)- und (-)-Enantiomere, AXC-3742, SNX-111, ADL2-1294, CT-3 und CP-99994.

Definitionen

Der Begriff "wirksamer Bestandteil" bedeutet hierin Celecoxib, sofern im Kontext nicht anders gefordert ist.
Der Begriff "Arzneimittelträger" schließt hierin jede beliebige Substanz ein, die als Trägersubstanz für die Zuführung des wirksamen Bestandteils bei einem Patienten verwendet wird, sowie jede beliebige Substanz, die dem wirksamen Bestandteil zugesetzt wird, beispielsweise zur Verbesserung der Eigenschaften der Handhabung oder damit sich die resultierende Zusammensetzung zu einer oral verabreichbaren Einheitsdosis formen lässt, die über die gewünschte Form und Konsistenz verfügt. Zur Veranschaulichung können in Arzneimittelträger einbezogen sein, ohne darauf beschränkt zu sein: Streckmittel, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Klebmittel, Benetzungsmittel, Gleitmittel, Gleitsubstanzen, Substanzen, die zur Überdeckung oder zur Gegenwirkung eines unangenehmen Geschmackes oder Geruches zugesetzt werden, Aromastoffe, Farbstoffe, Substanzen, die zur Verbesserung des Aussehens der Dosierungsform zugesetzt werden, sowie jede beliebige andere Substanz außer dem aktiven Bestandteil, die konventionell in der Zubereitung oraler Dosierungsformen verwendet wird.
Der Begriff "Adjuvans" bedeutet hierin eine Substanz, die, wenn sie in einer einen wirksamen Bestandteil aufweisenden pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist oder dieser zugesetzt wird, die Wirkung des wirksamen Bestandteils erhöht oder auf andere Weise verbessert.
"Einheitsdosierung" bedeutet hierin eine Menge des wirksamen Bestandteils, die für eine einzelne orale Verabreichung an einem Patienten zur Behandlung oder Verhütung einer Cyclooxygenase-2-bedingten Krankheit oder Krankheitszustand vorgesehen ist. Behandlung einer Cyclooxygenase-2-bedingten Erkrankung eine regelmäßige Verabreichung von Einheitsdosierungen von Celecoxib beispielsweise eine Einheitsdosierung 2- oder mehrmals täglich, eine Einheitsdosierung mit jeder Mahlzeit, eine Einheitsdosierung alle 4 Stunden oder in anderen Intervallen oder lediglich eine Einheitsdosierung pro Tag erfordern.
Der Begriff "Dosierungseinheit" bedeutet hierin einen Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine einzige Dosierungseinheit des wirksamen Bestandteils enthält. Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann eine Dosierungseinheit in Form eines diskreten Artikels vorliegen, wie beispielsweise eine Tablette oder eine Kapsel.
Der Begriff "oral verabreichbar" bedeutet hierin die vorgesehene Verabreichung in dem gastrointestinalen Trakt eines Patienten über den Mund des Patienten.
Der Begriff "weitgehend homogen" bedeutet, sofern hierin zur Beschreibung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, die eine Kombination von Komponenten enthält, dass die Komponenten vollständig gemischt sind, so dass die einzelnen Komponenten weder zu diskreten Schichten aufgetrennt sind noch Konzentrationsgradienten im Inneren der Zusammensetzung erzeugen.
Der Begriff "Bioverfügbarkeit" bezieht sich hierin auf das Maß der Menge des aktiven Bestandteils, der auf dem Wege des gastrointestinalen Traktes im Blutstrom aufgenommen wird. Spezieller wird "Bioverfügbarkeit" hierin verwendet, um den AUC(0-∞)-Wert für eine spezifische, oral verabreichte Zusammensetzung anzugeben, ausgedrückt als der prozentuale Wert des AUC(0-∞) für den wirksamen Bestandteil, der mit der gleichen Dosierungsrate intravenös zugeführt wird.
Der Begriff "relative Bioverfügbarkeit" bezeichnet hierin den AUC(0-∞)-Wert für eine spezifisch oral verabreichte Zusammensetzung, ausgedrückt als Prozent anteil des AUC(0-∞) für eine oral verabreichte Lösung des wirksamen Bestandteils mit der gleichen Dosierungsrate.
Die Begriffe " AUC(0-24)", " AUC(0-48)" und " AUC(0-72)" bedeuten hierin die Fläche unterhalb der Kurve der Blutserum-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit nach der Verabreichung von 0 bis 24 Stunden bzw. 48 Stunden oder 72 Stunden, ermittelt unter Anwendung der linearen Trapezregel und ausgedrückt in Einheiten von (ng/ml)h.
Der Begriff "AUC(0-LQC)" bedeutet hierin die Fläche unterhalb der Kurve der Blutserumkonzentration in Abhängigkeit von der Zeit nach der Verabreichung von 0 Stunden bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration ("LQC"), ermittelt unter Anwendung der linearen Trapezregel und ausgedrückt in Einheiten von (ng/ml)h.
Der Begriff "AUC(0-∞)" wird hierin berechnet als AUC(0-LQC) + LQC/(-b), worin LQC die letzte quantifizierbare Blutserumkonzentration und b die Steigung aus der Berechnung von T1/2 ist und ausgedrückt ist in Einheiten von (ng/ml)h.
Der Begriff "Cmax" bedeutet hierin das beobachtete Maximum der Blutserumkonzentration oder das Maximum der Blutserumkonzentration, die aus der Konzentration/Zeit-Kurve errechnet oder geschätzt worden ist und ausgedrückt wird in Einheiten von ng/ml.
Der Begriff "Tmax" bedeutet hierin die Zeit nach der Verabreichung, bei der Cmax auftritt und die ausgedrückt wird in Einheiten von "Stunden" (h).
Der Begriff "T1/2" bedeutet hierin die terminale Halbzeit-Blutserumkonzentration, ermittelt über eine einfache lineare Regression des natürlichen Logarithmus (In) der Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit der Messpunkte in der terminalen Phase der Konzentration/Zeit-Kurve. T1/2 wird berechnet als -In(2)/(-b) und wird ausgedrückt in Einheiten von "Stunden" (h).
Der Begriff "Absorptionsgeschwindigkeit" Cmax/AUC(0-LQC).

Durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bereitgestellte Celecoxib-Dosierung

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Verabreichung von Celecoxib in einer täglichen Dosierungsmenge von etwa 10 mg bis etwa 1.000 mg geeignet. Jede Dosierungseinheit einer Zusammensetzung der Erfindung weist im typischen Fall eine Menge von Celecoxib von etwa einem Zehntel der täglichen Dosierungsmenge bis zu einem Ganzen einer täglichen Dosierungsmenge auf. Zusammensetzungen der Erfindung weisen Celecoxib in einer Menge von 10 mg bis 1.000 mg, vorzugsweise 50 mg bis 800 mg, mehr bevorzugt 75 mg bis 400 mg und am meisten bevorzugt 100 mg bis 200 mg pro Dosierungseinheit auf. Die Dosierungseinheiten liegen in Form diskreter Artikel vor, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, wie beispielsweise Kapseln oder Tabletten, wobei jeder Artikel aufweist: 10 mg bis 1.000 mg, bevorzugt 50 mg bis 800 mg, mehr bevorzugt 75 mg bis 400 mg und am meisten bevorzugt 100 mg bis 200 mg Celecoxib.
Dosierungseinheiten von Zusammensetzungen der Erfindung enthalten im typischen Fall beispielsweise eine Dosis an Celecoxib von: 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 oder 400 mg. Bevorzugte Zusammensetzungen haben Dosierungseinheiten mit einem Gehalt von etwa 100 mg oder etwa 200 mg Celecoxib. Die spezielle Dosierungseinheit kann so ausgewählt werden, um der gewünschten Häufigkeit der Verabreichung zu entsprechen, die zum Erzielen einer gewünschten täglichen Dosis verwendet wird. Die tägliche Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung und damit die Auswahl der entsprechenden Dosierungseinheit hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischer Zustand des Patienten sowie die Art und Schwere des Krankheitszustandes oder der Erkrankung, und kann daher stark schwanken.
Es ist jedoch entdeckt worden, dass ein Verabreichungsregime einmal täglich oder zweimal täglich zur Zuführung der erforderlichen täglichen Dosis von Celecoxib eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber anderen Verabreichungsregimen bei den hierin veranschaulichten Zusammensetzungen hat. Dementsprechend wird zur Gewährung einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Hemmung von Cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen eine orale Verabreichung einer Zusammensetzung der Erfindung einmal täglich oder zweimal täglich bevorzugt.

Behandlung spezieller Krankheitszustände und Erkrankungen

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind dort anwendbar, wo eine Verabreichung eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors indiziert ist. Es ist festgestellt worden, dass diese Zusammensetzung besonders wirksam bei der Behandlung beispielsweise von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis und bei der Schmerzbewältigung im Allgemeinen sind (speziell postoperative Schmerzen nach Gesichts- und Kieferchirurgie, postoperative Schmerzen nach allgemeiner Chirurgie, postoperative Schmerzen nach orthopädischer Chirurgie und akute Hautrötungen bei Osteoarthritis) sowie für die Behandlung der Alzheimer Krankheit und der Chemoprävention von Darmkrebs.
Bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, um eine tägliche Dosierung von Celecoxib von 50 mg bis 1.000 mg, bevorzugt 100 mg bis 600 mg, mehr bevorzugt 150 mg bis 500 mg und noch mehr bevorzugt 175 bis 400 mg, beispielsweise 200 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis von Celecoxib von 0,67 bis 13,3 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 1,33 bis 8,00 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt 2,00 bis 6,67 mg/kg Körpergewicht und noch mehr bevorzugt 2,33 bis 5,33 mg/kg Körpergewicht, z. B. 2,67 mg/kg Körpergewicht sind im Allgemeinen bei Verabreichung in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung angemessen. Die tägliche Dosis kann in einer bis zu vier Dosierungen pro Tag und vorzugsweise einer bis zwei Dosierungen pro Tag verabreicht werden. Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einer Rate von einer 100 mg-Dosierungseinheit zweimal täglich wird für die meisten Patienten bevorzugt, wobei jedoch einige Patienten von der Verabreichung einer 200 mg-Dosierungseinheit oder von zwei 100 mg-Dosierungseinheiten zweimal täglich Nutzen haben können.
Bei der Behandlung von Osteoarthritis können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, um eine tägliche Dosierung von Celecoxib von 50 mg bis 1.000 mg, bevorzugt 100 mg bis 600 mg, mehr bevorzugt 150 mg bis 500 mg und noch mehr bevorzugt 175 bis 400 mg, beispielsweise 200 mg, bereitzustellen. Es wird eine tägliche Dosis von Celecoxib von 0,67 bis 13,3 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 1,33 bis 8,00 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt 2,00 bis 6,67 mg/kg Körpergewicht und noch mehr bevorzugt 2,33 bis 5,33 mg/kg Körpergewicht, z. B. 2,67 mg/kg Körpergewicht, im Allgemeinen bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für angemessen angesehen. Die tägliche Dosis kann in einer bis vier Dosismengen pro Tag und vorzugsweise einer oder zwei Dosismengen pro Tag verabreicht werden. Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einer Rate von einer 100 mg-Dosierungseinheit zweimal täglich oder einer 200 mg-Dosierungseinheit oder von zwei 100 mg-Dosierungseinheiten einmal täglich wird bevorzugt.
Bei der Behandlung der Alzheimerkrankheit können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Bereitstellung einer täglichen Dosierung von Celecoxib von 50 mg bis 1.000 mg verwendet werden, bevorzugt 100 mg bis 800 mg, mehr bevorzugt 150 mg bis 600 mg und noch mehr bevorzugt 175 bis 400 mg, z. B. 400 mg. Eine tägliche Dosis von 0,67 bis 13,3 mg pro/kg Körpergewicht, bevorzugt 1,33 bis 10,67 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt 2,00 bis 8,00 mg/kg Körpergewicht und noch mehr bevorzugt 2,33 bis 5,33 mg/kg Körpergewicht, z. B. 5,33 mg/kg Körpergewicht, ist im Allgemeinen bei Verab reichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung angemessen. Die tägliche Dosis kann in einer bis vier Dosierungen pro Tag, bevorzugt einer bis zwei Dosierungen pro Tag verabreicht werden. Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einer Rate von einer 200 mg-Dosierungseinheit oder von zwei 100 mg-Dosierungseinheiten zweimal täglich wird bei den meisten Patienten bevorzugt.
Bei der Behandlung von Krebs können erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Bereitstellung einer täglichen Dosierung von Celecoxib von 50 mg bis 1.000 mg verwendet werden, bevorzugt 100 mg bis 800 mg, mehr bevorzugt 150 mg bis 600 mg und noch mehr bevorzugt 175 bis 400 mg, z. B. 400 mg. Eine tägliche Dosis von 0,67 bis 13,3 mg pro/kg Körpergewicht, bevorzugt 1,33 bis 10,67 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt 2,00 bis 8,00 mg/kg Körpergewicht und noch mehr bevorzugt 2,33 bis 5,33 mg/kg Körpergewicht, z. B. 5,33 mg/kg Körpergewicht, ist bei Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Allgemeinen angemessen. Die tägliche Dosis kann in einer bis vier Dosierungen pro Tag und vorzugsweise zwei Dosierungen pro Tag verabreicht werden. Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einer Rate von einer 200 mg-Dosierungseinheit oder zwei 100 mg-Dosierungseinheiten zweimal täglich wird für die meisten Patienten bevorzugt.
Im Allgemeinen wird eine erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise mit einer Dosis verabreicht, die geeignet ist, um eine mittlere Blutserum- Konzentration von Celecoxib von mindestens etwa 100 ng/ml in einem Patienten über eine Dauer von etwa 24 Stunden nach Verabreichung bereitzustellen.
Es ist festgestellt worden, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine therapeutische Wirkung als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren über eine Zeitdauer von etwa 12 bis etwa 24 Stunden nach oraler Verabreichung gewähren. Bevorzugte Zusammensetzungen gewähren eine solche therapeutische Wirkung über etwa 24 Stunden, was die orale Verabreichung von einmal täglich ermöglicht.
Obgleich die Celecoxib-Menge in den neuartigen Zusammensetzungen der Erfindung vorzugsweise in dem hierin offenbarten Bereich liegt, können die Zusammensetzungen auch für die Verabreichung einer Menge von Celecoxib nützlich sein, die außerhalb der offenbarten Dosierungsbereiche liegt.

Herstellung von Celecoxib

Das in den neuartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendete Celecoxib kann in der Form hergestellt werden, wie sie in der US-P-5 466 823 von Talley et al. oder in der WO 96/37476 von Zhi et al. ausgeführt wurde.

Die Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen Celecoxib zusammen mit einem oder mehreren vorzugsweise nicht toxischen, pharmazeutischen zulässigen Trägern, Arzneimittelträgern und Adjuvanzien auf (gemeinsam hierin bezeichnet als "Trägermaterialien" oder "Arzneimittelträger"), die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Die Trägermaterialien müssen insofern akzeptabel sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel sind und für den Empfänger nicht schädlich sind. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf jedem beliebigen geeigneten oralen Weg für die Verabreichung durch Auswahl der geeigneten Trägermaterialien und einer Dosierung von Celecoxib zugeschnitten werden, die für die vorgesehene Behandlung wirksam sind. Dementsprechend können alle beliebigen Trägermaterialien, die zum Einsatz gelangen, Feststoffe oder Flüssigkeiten oder beides sein, wobei die Zusammensetzung vorzugsweise 1% bis 95 Gew.%, bevorzugt 10% bis 90 Gew.%, mehr bevorzugt 25% bis 85 Gew.% und noch mehr bevorzugt 30% bis 80 Gew.% Celecoxib enthält. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können nach jeder beliebigen, gut bekannten Methode der Pharmazie hergestellt werden, die das Abmischen der Komponenten umfasst.
Eine Zusammensetzung der Erfindung enthält eine gewünschte Menge an Celecoxib pro Dosionseinheit und kann beispielsweise in Form einer Tablette, einer Pille, einer Hart- oder Weichkapsel, Lutschtablette, Sachets oder Pastillen vorliegen. Eine solche Zusammensetzung wird in Form diskreter Dosierungseinheiten erzeugt, die jeweils eine vorbestimmte Menge an Celecoxib enthalten. Diese oralen Dosierungsformen können ferner beispielsweise Puffermittel aufweisen. Tabletten, Pillen u. a. können zusätzlich mit oder ohne Überzüge hergestellt werden.
Zusammensetzungen der Erfindung, die zur bukkalen oder sublingualen Verabreichung geeignet sind, schließen beispielsweise Lutschtabletten auf, die Celecoxib in einer aromatisierten Grundlage aufweisen, wie beispielsweise Sucrose, sowie Gummi arabicum oder Tragantgummi, sowie Pastillen, die Celecoxib in einer inerten Grundlage aufweisen, wie beispielsweise Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Gummi arabicum.
Wie vorstehend ausgeführt, können die Zusammensetzungen der Erfindung nach jeder beliebigen geeigneten Methode der Pharmazie hergestellt werden, bei der der Schritt des Zusammenbringens des Celecoxibs und des Trägermaterials oder der Trägermaterialien einbezogen ist. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt, indem Celecoxib gleichförmig und innig mit einem flüssigen oder fein dispersen festen Trägermaterial oder beidem abgemischt wird und danach das Produkt nach Erfordernis verkapselt oder geformt wird. Eine Tablette kann beispielsweise hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granalien der Verbindung zusammen mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern gepresst oder geformt werden. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine eine rieselfähige Zusammensetzung, wie beispielsweise ein Pulver oder Granalien gepresst wird, die Celecoxib wahlweise gemischt mit einem oder mehreren Bindemittel(n), Gleitmittel(n), inertes/inerte Streckmittel, Benetzungsmittel und/oder Dispergiermittel aufweisen. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine die pulverförmige Verbindung mit einem inerten flüssigen Streckmittel angefeuchtet wird.

Trägermaterialien oder Arzneimittelträger

Wie vorstehend ausgeführt, weisen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Celecoxib in einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge pro Dosierungseinheit in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Trägermaterialien auf, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen vorzugsweise Celecoxib in einer gewünschten Menge abgemischt mit einem oder mehreren Trägermaterialien auf, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus pharmazeutisch zulässigen Streckmitteln, Zerfallhilfsmitteln, Bindemitteln, Klebmitteln, Benetzungsmitteln, Gleitmitteln und Antihaftmitteln. Mehr bevorzugt werden diese Zusammensetzungen für die bequeme Verabreichung in Form von Kapseln oder Tabletten mit sofortiger Freisetzung tablettiert oder verkapselt.
Über die Auswahl und Kombination von Trägermaterialien, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die ein verbessertes Verhalten im Bezug unter anderen Eigenschaften aufweisen auf: Wirksamkeit, Bioverfügbarkeit, Abklingzeit, Stabilität, Kompatibilität von Celecoxib und Trägermaterialien, Sicherheit, Auflösungsprofil, Zerfallsprofil und/oder andere im Bezug auf anderen pharmakokinetischen, chemischen und/oder physikalischen Eigenschaften. Die Trägermaterialien sind vorzugsweise wasserlöslich oder wasserdispergierbar und verfügen über Benetzungseigenschaften, um die geringe Wasserlöslichkeit und Hydrophobie von Celecoxib zu kompensieren. Sofern die Zusammensetzung zu einer Tablette formuliert ist, liefert die Kombination von ausgewählten Trägermaterialien Tabletten, die unter anderen Eigenschaften eine Verbesserung hinsichtlich der Auflösungs- und Zerfallsprofile, Härte, Bruchfestigkeit und/oder Zerreibbarkeit zeigen.

Streckmittel

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen wahlweise ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige Streckmittel als ein Trägermaterial. Geeignete Streckmittel schließen entweder einzeln oder in Kombination ein: Lactose nach USP ((United States Pharmacopeia)); Lactose nach USP, wasserfrei; Lactose nach USP, sprühgetrocknet; Stärke nach USP; direkt verpressbare Stärke; Mannit nach USP; Sorbit; Dextrose-monohydrat; mikrokristalline Cellulose, NF ((National Formularia)); zweibasisches Calciumphosphat-dihydrat, NF; Streckmittel auf Sucrosebasis; Puderzucker; einbasisches Calciumsulfat-monohydrat; Calciumsulfat-dihydrat, NF; Calciumlactat-trihydrat, granuliert, NF; Dextrane, NF (z. B. Emdex); Celutab; Dextrose (z. B. Cerelose); Inosit; hydrolysierte feste Cerealien, z. B. die Maltrone und Mor-Rex; Amylose; Rexcel; pulverförmige Cellulose (z. B. Elcema); Calciumcarbonat; Glycin; Bentonit; Polyvinylpyrrolidon; und dergleichen. Diese Streckmittel machen, sofern sie vorhanden sind, insgesamt 5% bis 99 Gew.%, bevorzugt 10% bis 85 Gew.% und mehr bevorzugt 20% bis 80 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung aus. Das oder die ausgewählten Streckmittel verfügen vorzugsweise über geeignete Fließeigenschaften sowie über eine Verpressbarkeit, sofern Tabletten angestrebt werden.
Bevorzugte Streckmittel sind vorzugsweise entweder einzeln oder in Kombination Lactose und mikrokristalline Cellulose. Beide Streckmittel sind chemisch mit Celecoxib kompatibel. Die Verwendung von extragranulärer mikrokristalliner Cellulose (d. h. mikrokristalline Cellulose, die zu einer nassgranulierten Zusammensetzung nach dem Trocknungsschritt zugesetzt worden ist) kommt für die Verbesserung der Härte- (bei Tabletten) und/oder Zerfallszeit in Frage. Besonders bevorzugt ist Lactose und speziell Lactose-monohydrat. Lactose liefert typischerweise pharmazeutische Zusammensetzungen, die über geeignete Freisetzungsraten von Celecoxib verfügen, über Stabilität, Fließfähigkeit vor dem Pressen und/oder über Trocknungseigenschaften bei relativ geringen Kosten für das Streckmittel. Sie liefert ein Substrat mit hoher Dichte, das die Verdichtung während der Granulierung unterstützt (sofern die Nassgranulierung zum Einsatz gelangt) und damit die Fließeigenschaften des Gemenges verbessert.

Zerfallhilfsmittel

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen wahlweise ein oder mehrere pharmazeutische zulässige Zerfallhilfsmittel als ein Trägermaterial auf und zwar speziell bei Tablettenformulierungen. Geeignete Zerfallhilfsmittel schließen entweder einzeln oder in Kombination ein: Stärken; Natriumstärkeglykolat; Tone (wie beispielsweise Veegum HV); Cellulosen (wie beispielsweise gereinigte Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Carboxymethylcellulose); Alignate; pregelatinierte Maisstärken (wie beispielsweise 1551 und National 1550); Crospovidon nach USP, NF; sowie Gummen (wie beispielsweise Agar, Guar, Johannesbrot-Kernmehl, Karaya, Pektin und Traganth). Zerfallhilfsmittel können bei jedem beliebigen geeigneten Schritt während der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt werden und speziell vor der Granulierung oder während des Schrittes des Geschmeidigmachens vor dem Pressen. Diese Zerfallhilfsmittel, sofern vorhanden, machen insgesamt 0,2% bis 30 Gew.%, vorzugsweise 0,2% bis 10 Gew.% und mehr bevorzugt 0,2% bis 5 Gew.% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
Croscarmellose-Natrium ist ein bevorzugtes Zerfallhilfsmittel für das Auseinanderfallen der Tablette oder Kapsel und macht vorzugsweise, sofern vorhanden, 0,2% bis 10 Gew.%, mehr bevorzugt 0,2% bis 6 Gew.% und noch mehr bevorzugt 0,2% bis 5 Gew.% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus. Corscarmellose-Natrium vermittelt den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hervorragende Fähigkeiten zum intragranulären Zerfall.

Bindemittel und Klebmittel

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen wahlweise ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige Bindemittel oder Klebmittel als ein Trägermaterial speziell für Tablettenformulierungen auf. Diese Bindemittel und Klebmittel vermitteln dem zu tablettierenden Pulver eine ausreichende Kohäsion, um normale Verarbeitungsoperationen zu ermöglichen, wie beispielsweise Klassieren, Geschmeidigmachen, Pressen und Verpacken, wobei die Tablette dennoch zerfallen kann und die Zusammensetzung bei der Verdauung aufgenommen wird. Geeignete Bindemittel und Klebmittel schließen entweder einzeln oder in Kombination ein: Gummi arabicum; Traganth; Sucrose; Gelatine; Glucose; Stärke; Cellulosematerialien, wie beispielsweise, ohne darauf beschränkt zu sein: Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (z. B. Tylose); Alginsäure und Salze der Alginsäure; Magnesiumaluminiumsilicat; Potyethylenglykol; Guargummi; Polysaccharidsäuren; Bentonite; Polyvinyl pyrrolidon; Polymethacrylate; Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); Hydroxypropylcellulose (Klucel); Ethylcellulose (Ethocel); vorgelatinierte Stärke (wie beispielsweise National 1511 und Stärke 1500). Diese Bindemittel und/oder Klebmittel machen insgesamt, sofern sie vorliegen, 0,5% bis 25 Gew.%, bevorzugt 0,75% bis 15 Gew.% und mehr bevorzugt 1% bis 10 Gew.% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
Ein bevorzugtes Bindemittel ist Polyvinylpyrrolidon, das verwendet wird, um einer Pulvermischung von Celecoxib und anderen Arzneimittelträgern zur Granulierung zu einer Celecoxib-Formulierung Kohäsionseigenschaften zu vermitteln. Polyvinylpyrrolidon macht vorzugsweise, sofern vorhanden, 0,5% bis 10 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5% bis 7 Gew.% und noch mehr bevorzugt 0,5% bis 5 Gew.% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus. Es können Viskositäten von Polyvinylpyrrolidon bis zu etwa 20 cP verwendet werden, obgleich Viskositäten von etwa 6 cP oder weniger bevorzugt sind und speziell etwa 3 cP oder weniger.
Polyvinylpyrrolidon vermittelt der Pulvermischung Kohäsionsvermögen und erleichtert das notwendige Abbinden zur Erzeugung von Granalien beim Nassgranulieren. Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Polyvinylpyrrolidon aufweisen und speziell solche Zusammensetzungen, die durch Nassgranulieren hergestellt worden sind, zeigen darüber hinaus eine verbesserte Bioverfügbarkeit im Vergleich zu anderen Zusammensetzungen.

Benetzungsmittel

Celecoxib ist in wässriger Lösung ausgesprochen unlöslich. Dementsprechend weisen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wahlweise und jedoch bevorzugt ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige Benetzungsmittel als Trägermaterial auf. Diese Benetzungsmittel werden vorzugsweise so ausgewählt, dass Celecoxib mit Wasser in enger Assoziation gehalten wird, wobei es sich um einen Zustand handelt, von dem angenommen wird, dass er die relative Bioverfügbarkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung verbessert. Geeignete Benetzungsmittel schließen entweder einzeln oder in Kombination ein: Oleinsäure; Glycerylmonostearat; Sorbitanmonooleat; Sorbitanmonolaurat; Triethanolaminoleat; Polyoxyethylensorbitanmonooleat; Polyoxyethylensorbitanmonolaurat; Natriumoleat und Natriumlaurylsulfat. Benetzungsmittel, bei denen es sich um Aniontenside handelt, sind bevorzugt. Diese Benetzungsmittel machen, sofern vorhanden, insgesamt 0,25% bis 15 Gew.%, bevorzugt 0,4% bis 10 Gew.% und mehr bevorzugt 0,5% bis 5 Gew.% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
Ein bevorzugtes Benetzungsmittel ist Natriumlaurylsulfat. Natriumlaurylsulfat macht, sofern vorhanden, 0,25% bis 7 Gew.%, mehr bevorzugt 0,4% bis etwa 6 Gew.% und noch mehr bevorzugt 0,5% bis 5 Gew.% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.

Gleitmittel

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen wahlweise ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige Geschmeidigmacher und/oder Glidanzien als Trägermaterial auf. Geeignete Gleitmittel und/oder Glidanzien schließen entweder einzeln oder in Kombination ein: Glycerylbehapat (Compritol 888); Stearate (Magnesium, Calcium und Natrium); Stearinsäure; hydrierte Pflanzenöle (z. B. Sterotex); Talcum; Wachse: Stearowet; Borsäure; Natriumbenzoat; Natriumacetat; Natriumfumarat; Natriumchlorid; DL- Leucin; Polyethylenglykole (z. B. Carbowax 4000 und Carbowax 6000); Natriumoleat; Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat. Diese Gleitmittel machen, sofern vorhanden, insgesamt 0,1% bis 10 Gew.%, bevorzugt 0,2% bis 8 Gew.% und mehr bevorzugt 0,25% bis 5 Gew.% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
Magnesiumstearat ist ein bevorzugtes Gleitmittel, das beispielsweise zur Verringerung der Reibung zwischen der Einrichtung und der granulierten Mischung beim Presse von Tablettenformulierungen verwendet wird.
Aridere Trägermaterialien (wie beispielsweise Antihaftmittel, Farbmittel, Geschmackstoffe, Süßungsmittel und Konservierungsmittel) sind auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt und können in die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einbezogen werden. Beispielsweise kann der Zusammensetzung Eisenoxid zugesetzt werden, um ihr eine gelbe Farbe zu vermitteln.

Kapseln und Tabletten

In einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Kapseln oder Tabletten mit Einheitsdosierung vor und weist Celecoxib in einer gewünschten Menge sowie ein Bindemittel auf. Die Zusammensetzung weist vorzugsweise ferner ein oder mehrere Trägermaterialien auf, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus pharmazeutisch zulässigen Streckmitteln, Zerfallhilfsmitteln, Bindemitteln, Benetzungsmitteln und Gleitmitteln. Mehr bevorzugt weist die Zusammensetzung ein oder mehrere Trägermaterialien auf, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Lactose, Natriumlaurylsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. Noch mehr bevorzugt weist die Zusammensetzung Lactose-monohydrat und Croscarmellose-Natrium auf. Noch mehr bevorzugt weist die Zusammensetzung ferner ein oder mehrere der Trägermaterialien Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose auf.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise aufweisen:
(a) 1% bis 95 Gew.% Celecoxib;
(b) 5% bis 99 Gew.% eines pharmazeutisch zulässigen Streckmittels;
(c) 0,5% bis 30 Gew.% eines pharmazeutisch zulässigen Zerfallhilfsmittels; und
(d) 0,5% bis 25 Gew.% eines pharmazeutisch zulässigen Bindemittels.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 0,25% bis 15 Gew.% eines pharmazeutisch zulässigen Benetzungsmittels und/oder
(f) 0,1% bis 10 Gew.% eines pharmazeutisch zulässigen Gleitmittels.
Der hierin verwendete Begriff "Gewichtsprozent" bedeutet Gewichtsprozent eines vorgegebenen Inhaltsstoffes bezogen auf das Gesamtgewicht aller Inhaltsstoffe der Zusammensetzung.
In einem anderen Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 1% bis 95 Gew.% Celecoxib;
(b) 5% bis 99 Gew.% Lactose;
(c) 2% bis 6 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 0,5% bis 10 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 0,25% bis 7 Gew.% Natriumlaurylsulfat;
(f) 0,1% bis 10 Gew.% Magnesiumstearat und/oder
(g) 1% bis 99 Gew.% mikrokristalline Cellulose.
In einer anderen Ausführungsform weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 80 bis 220 mg Celecoxib;
(b) 30 bis 225 mg Lactose;
(c) 0,5 bis 25 mg Croscarmellose-Natrium und
(d) 0,5 bis 25 mg Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutisch zulässige Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 0,5 bis 25 mg Natriumlaurylsulfat;
(f) 0,2 bis 10 mg Magnesiumstearat und/oder
(g) 1 mg bis 70 mg mikrokristalline Cellulose.
In einer anderen Ausführungsform weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 25% bis 85 Gew.% Celecoxib;
(b) 5% bis 70 Gew.% Lactose;
(c) 0,2% bis 5 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 0,5% bis 7 Gew.% Polyvinylpyrrolidon,
Zusätzlich weist diese pharmazeutisch zulässige Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 0,4% bis 6 Gew.% Natriumlaurylsulfat;
(f) 0,2% bis 8 Gew.% Magnesiumstearat und/oder
(g) 0,1% bis 15 Gew.% mikrokristalline Cellulose.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels liegt vorzugsweise in Form einer Kapsel mit Einheitsdosierung vor.
In einem anderen Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 27% bis 47 Gew.% Celecoxib;
(b) 45% bis 65 Gew.% Lactose;
(c) 0,5% bis 5 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 0,5% bis 5 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutisch zulässige Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 0,25% bis 7 Gew.% Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 0,25% bis 5 Gew.% Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels liegt vorzugsweise in Form einer Kapsel mit Einheitsdosierung vor.
In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise auf:
(a) 32% bis 42 Gew.% Celecoxib;
(b) 50% bis 60 Gew.% Lactose;
(c) 0,5% bis 3 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 1% bis 5 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutisch zulässige Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 0,4% bis 6 Gew.% Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 0,5% bis 3 Gew.% Magnesiumstearat.
In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung mehr bevorzugt auf:
(a) 35% bis 39 Gew.% Celecoxib;
(b) 54% bis 57 Gew.% Lactose;
(c) 0,5% bis 2 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 1,5% bis 4,5 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 2% bis 4 Gew.% Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 0,5% bis 2 Gew.% Magnesiumstearat.
In einem anderen Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 65% bis 85 Gew.% Celecoxib;
(b) 8% bis 28 Gew.% Lactose;
(c) 0,5% bis 5 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 0,5% bis 5 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 0,25% bis 7 Gew.% Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 0,25% bis 5 Gew.% Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels liegt vorzugsweise in Form einer Kapsel mit Einheitsdosierung vor. In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise auf:
(a) 69% bis 79 Gew.% Celecoxib;
(b) 13,5% bis 23,5 Gew.% Lactose;
(c) 0,5% bis 3 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 1% bis 5 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 0,4% bis 6 Gew.% Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 0,5% bis 3 Gew.% Magnesiumstearat.
In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung mehr bevorzugt auf:
(a) 72% bis 76 Gew.% Celecoxib;
(b) 16,5% bis 20,5 Gew.% Lactose;
(c) 0,5% bis 2 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 1,5% bis 4,5 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 2% bis 4 Gew.% Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 0,5% bis 2 Gew.% Magnesiumstearat.
In noch einem anderen Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 30% bis 50 Gew.% Celecoxib;
(b) 30% bis 50 Gew.% Lactose;
(c) 0,5% bis 6 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 0,5% bis 5 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 1% bis 20 Gew.% mikrokristalline Cellulose;
(f) 0,25% bis 7 Gew.% Natriumlaurylsulfat und/oder
(g) 0,25% bis 5 Gew.% Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels liegt vorzugsweise in Form einer Tablette mit Einheitsdosierung vor. In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise auf:
(a) 35% bis 45 Gew.% Celecoxib;
(b) 35% bis 45 Gew.% Lactose;
(c) 1% bis 5 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 1% bis 5 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 5% bis 15 Gew.% mikrokristalline Cellulose;
(f) 0,4% bis 6 Gew.% Natriumlaurylsulfat und/oder
(g) 0,5% bis 3 Gew.% Magnesiumstearat.
In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise auf:
(a) 38% bis 42 Gew.% Celecoxib;
(b) 38% bis 42 Gew.% Lactose;
(c) 1,5% bis 4,5 Gew.% Croscarmellose-Natrium und
(d) 1,5% bis 4,5 Gew.% Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 8% bis 12 Gew.% mikrokristalline Cellulose;
(f) 2% bis 4 Gew.% Natriumlaurylsulfat und/oder
(g) 0,5% bis 2 Gew.% Magnesiumstearat.
In einem anderen Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 95 bis 105 mg Celecoxib;
(b) 145 bis 155 mg Lactose-monohydrat;
(c) 0,5 bis 8 mg Croscarmellose-Natrium und
(d) 2 bis 12 mg Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 3 bis 13 mg Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 0,5 bis 8 mg Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels liegt vorzugsweise in Form einer Kapsel mit Einheitsdosierung vor. In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise auf:
(a) 98 bis 102 mg Celecoxib;
(b) 148 bis 152 mg Lactose-monohydrat;
(c) 1,5 bis 4,5 mg Croscarmellose-Natrium und
(d) 4,5 bis 8,5 mg Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 6 bis 10 mg Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 1 bis 5 mg Magnesiumstearat.
In einem anderen Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 195 bis 205 mg Celecoxib;
(b) 45 bis 55 mg Lactose-monohydrat;
(c) 0,5 bis 8 mg Croscarmellose-Natrium und
(d) 2 bis 12 mg Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 3 bis 13 mg Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 0,5 bis 8 mg Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels liegt vorzugsweise in Form einer Kapsel mit Einheitsdosierung vor. In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise auf:
(a) 198 bis 202 mg Celecoxib;
(b) 48 bis 52 mg Lactose-monohydrat;
(c) 1,5 bis 4,3 mg Croscarmellose-Natrium und
(d) 4, 5 bis 8,5 mg Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 6 bis 10 mg Natriumlaurylsulfat und/oder
(f) 1 bis 5 mg Magnesiumstearat.
In einem anderen Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 95 bis 105 mg Celecoxib;
(b) 92 bis 112 mg Lactose-monohydrat;
(c) 2 bis 13 mg Croscarmellose-Natrium und
(d) 1 bis 11 mg Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 20 bis 30 mg mikrokristalline Cellulose;
(f) 3 bis 13 mg Natriumlaurylsulfat und/oder
(g) 0,5 bis 7 mg Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels liegt vorzugsweise in Form einer Tablette mit Einheitsdosierung vor. In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise auf:
(a) 98 bis 102 mg Celecoxib;
(b) 100 bis 104 mg Lactose-monohydrat;
(c) 5 bis 10 mg Croscarmellose-Natrium und
(d) 4 bis 8,5 mg Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 23 bis 27 mg mikrokristalline Cellulose;
(f) 5 bis 10 mg Natriumlaurylsulfat und/oder
(g) 0,5 bis 4 mg Magnesiumstearat.
In noch einem anderen Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung auf:
(a) 195 bis 205 mg Celecoxib;
(b) 199 bis 209 mg Lactose-monohydrat;
(c) 10 bis 20 mg Croscarmellose-Natrium und
(d) 7,5 bis 17,5 mg Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 45 bis 55 mg mikrokristalline Cellulose;
(f) 10 bis 20 mg Natriumlaurylsulfat und/oder
(g) 0,5 bis 9 mg Magnesiumstearat.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels liegt vorzugsweise in Form einer Tablette mit Einheitsdosierung vor. In diesem Beispiel weist die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise auf:
(a) 98 bis 102 mg Celecoxib;
(b) 202 bis 206 mg Lactose-monohydrat;
(c) 13 bis 17 mg Croscarmellose-Natrium und
(d) 10,5 bis 14,5 mg Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzlich weist diese pharmazeutische Zusammensetzung wahlweise auf:
(e) 48 bis 52 mg mikrokristalline Cellulose;
(f) 13 bis 17 mg Natriumlaurylsulfat und/oder
(g) 2 bis 6 mg Magnesiumstearat.

Celecoxib-Partikelgröße in Kapseln und Tabletten

Es ist entdeckt worden, dass die Verringerung der Celecoxib-Partikelgröße die Bioverfügbarkeit von Celecoxib bei oraler Verabreichung in Form von Kapseln oder Tabletten verbessern kann. Dementsprechend ist die D&sub9;&sub0;-Partikelgröße des Celecoxibs kleiner als etwa 200 um, mehr bevorzugt kleiner als 100 um und noch mehr bevorzugt kleiner als 75 um und noch mehr bevorzugt kleiner als 40 um und am meisten bevorzugt kleiner als 25 um. Beispielsweise kann, wie in Beispiel 11 veranschaulicht ist, die Verringerung der D&sub9;&sub0;-Partikelgröße des Celecoxib- Ausgangsmaterials von 60 um auf 30 um die Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung wesentlich verbessern. Zusätzlich verfügt das Celecoxib vorzugsweise über eine mittlere Partikelgröße im Bereich von 1 um bis 10 um und mehr bevorzugt 5 um bis 7 um.

Granulierung der Sekundärpartikelgröße und Fließeigenschaften

Obgleich die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beispielsweise durch direkte Verkapselung oder direktes Verpressen hergestellt werden können, werden sie zum Verkapseln oder Verpressen vorzugsweise einer Nassgranulierung unterzogen. Die Nassgranulierung verdichtet unter anderen Auswirkungen die gemahlenen Zusammensetzungen, was zu verbesserten Fließeigenschaften, verbesserten Presseigenschaften und leichterer Dosierung oder Gewichtsdispensierung der Zusammensetzungen bei der Verkapselung oder Tablettierung führt. Die Sekundärpartikelgröße, die nach der Granulierung resultiert (d. h. die Granaliengröße) ist im engeren Sinne nicht entscheidend, es kommt lediglich darauf an, dass die mittlere Granaliengröße vorzugsweise so geschaffen ist, dass eine bequeme Handhabung und Verarbeitung möglich ist und bei Tabletten die Erzeugung einer direkt verpressbaren Mischung möglich wird, aus der die pharmazeutisch zulässigen Tabletten geformt werden.
Die gewünschten Rütteldichten und Schüttdichten der Granalien betragen normalerweise 0,3 g/ml bis 1,0 g/ml.

Freisetzungsprofil von Kapseln und Tabletten

Die Kapsel- und Tabletten-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung, bei denen mindestens etwa 50% des Celecoxibs, gemessen in vitro, innerhalb von etwa 45 Minuten der Einnahme freigegeben werden. Mehr bevorzugt werden mindestens etwa 60% des Celecoxibs innerhalb von etwa 45 Minuten der Einnahme freigesetzt. Noch mehr bevorzugt werden mindestens etwa 75% des Celecoxibs innerhalb von etwa 45 Minuten der Einnahme freigesetzt.
Besonders bevorzugte Kapsel- und Tabletten-Zusammensetzungen der Erfindung setzen mindestens etwa 50% des Celecoxibs innerhalb von etwa 15 Minuten der Einnahme und/oder mindestens etwa 60% des Celecoxibs innerhalb von etwa 30 Minuten nach Einnahme frei.

Zerfallsprofil von Kapseln und Tabletten

Trägermaterialien für die sofortige Freisetzung für Kapsel- und Tabletten- Zusammensetzungen der Erfindung werden bevorzugt so ausgewählt, dass sie eine Zerfallzeit von weniger als etwa 30 Minuten, bevorzugt etwa 25 Minuten oder weniger und mehr bevorzugt etwa 20 Minuten oder weniger und noch mehr bevorzugt etwa 15 Minuten oder weniger haben.

Härte

Bei Tablettenformulierungen wird die komplette Mischung in einer ausreichenden Menge, um eine gleichförmige Charge von Tabletten zu erzeugen, einer Tablettierung in einer Tablettenpressmaschine bei normalem Pressdruck im konventionellen technischen Maßstab unterworfen (beispielsweise durch Aufbrin gen eines Druckes von etwa 1 kN bis etwa 50 kN in einer typischen Tablettenpressform). Es kann jede beliebige Tablettenhärte eingesetzt werden, die im Bezug auf Handhabung, Herstellung, Lagerung und Verdauung angebracht ist. Beispielsweise beträgt die Härte bei 100 mg-Tabletten vorzugsweise mindestens 4 kP, mehr bevorzugt mindestens etwa 5 kP und noch mehr bevorzugt mindestens etwa 6 kP. Bei 200 mg-Tabletten beträgt die Härte vorzugsweise mindestens 7 kP, mehr bevorzugt mindestens etwa 9 kP und noch mehr bevorzugt mindestens etwa 11 kP. Die Mischung wird jedoch nicht in einem solchen Maß gepresst, dass es anschließend Schwierigkeiten gibt, bei Magensaftexponierung eine Hydratation zu erreichen.

Zerfallsneigung

Bei Tablettenformulierungen beträgt die Zerfallsneigung der Tablette vorzugsweise weniger als etwa 1,0%, mehr bevorzugt weniger als 0,8% und noch mehr bevorzugt weniger als etwa 0,5% in einem Standardtest.

Behandlung medizinischer Krankheitszustände und Erkrankungen

Die vorliegende Erfindung richtet sich ebenfalls auf die vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung eines Krankheitszustandes oder einer Erkrankung, wo die Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor indiziert ist, wobei die Behandlung eine orale Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten umfasst, bei dem eine Notwendigkeit dafür besteht. Der Dosierungsplan zur Verhütung des Krankheitszustandes oder der Erkrankung, zu deren Erleichterung oder Linderung sprich vorzugsweise den vorstehend diskutierten einmal täglichen oder zweimal täglichen Behandlungen, kann jedoch nach einer Vielzahl von Faktoren modifiziert werden. Diese schließen den Typ ein, das Alter, das Gewicht, Geschlecht, Ernährung und die medizinische Verfassung des Patienten sowie Art und Schwere der Erkrankung. Somit kann der tatsächlich zum Einsatz gelangende Dosierungsplan stark schwanken und kann daher von den bevorzugten Dosierungsplänen abweichen, wie sie vorstehend ausgeführt wurden.
Die Anfangsbehandlung eines an einem Krankheitszustand oder einer Erkrankung leidenden Patienten, wo eine Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor indiziert ist, kann mit den vorstehend angegebenen Dosierungen beginnen. Die Behandlung wird im Allgemeinen nach Erfordernis über eine Dauer von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt, bis der Krankheitszustand oder die Erkrankung unter Kontrolle oder eliminiert ist. Die Patienten, die einer Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung unterzogen werden, können routinemäßig jeder beliebigen, auf dem Gebiet gut bekannten Methode überwacht werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu bestimmen. Eine kontinuierliche Analyse dieser Daten ermöglicht die Modifikation des Therapieplans im Ablauf der Therapie, so dass optimal wirksame Mengen Celecoxib zu jedem Zeitpunkt verabreicht werden können und die Behandlungsdauer ebenfalls bestimmt werden kann. Auf diese Weise kann der Therapieplan/Dosierungsplan rationell im Verlaufe der Therapie so modifiziert werden, dass die kleinste Menge an Celecoxib, die eine zufriedenstellende Wirksamkeit zeigt, verabreicht wird und die Verabreichung lediglich so lange fortgesetzt wird, wie sie zur erfolgreichen Behandlung des Krankheitszustandes oder der Erkrankung erforderlich ist.

Verfahren zur Herstellung von Celecoxib-Zusammensetzungen

Nachfolgend werden Verfahren für die Herstellung von Celecoxib- aufweisenden pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben. Speziell werden Verfahren zum Herstellen Celecoxib in partikulärer Form aufweisend in pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben. Spezieller werden Verfahren zum Herstellen von Celecoxib-Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Kapseln mit diskreter Einheitsdosierung beschrieben, so dass jede Tablette oder Kapsel eine ausreichende Menge an Celecoxib enthält, um eine therapeutische Wirkung für etwa 12 bis 24 Stunden zu ergeben. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise zum Beispiel etwa 100 mg bis 200 mg Celecoxib. Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Tabletten- oder Kapsel-Zusammensetzungen können Verfahren zum Nassgranulieren, Trockengranulieren oder direktem Verpressen oder Verkapseln eingesetzt werden.
Zum Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist das Nassgranulieren ein bevorzugtes Verfahren. In dem Prozess der Nassgranulierung wird Celecoxib (sofern gewünscht zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien) zunächst auf die gewünschte Partikelgröße gemahlen oder mikronisiert. Obgleich zahlreiche konventionelle Mühlen oder Zerkleinerer verwendet werden können, liefert das Mahlen von Celecoxib mit der Schlagprallmühle, wie beispielsweise mit der Stiftmühle, im Vergleich zu anderen Arten des Mahlens eine verbesserte Gleichförmigkeit des Gemisches für die endgültige Zusammensetzung. Das Kühlen des Celecoxibs, beispielsweise unter Verwendung von flüssigem Stickstoff, kann nach Erfordernis während des Ablaufs des Mahlens zur Vermeidung eines Erwärmens des Celecoxibs auf unerwünschte Temperaturen notwendig werden. Wie bereits diskutiert, kann die Verringerung der D&sub9;&sub0;-Partikelgröße während des Mahlschrittes auf weniger als 200 um, vorzugsweise weniger als 100 um, mehr bevorzugt weniger als 75 um, noch mehr bevorzugt weniger als 40 um und am meisten bevorzugt weniger als 25 um die Bioverfügbarkeit des Celecoxibs wesentlich erhöhen.
Das gemahlene oder mikronisierte Celecoxib wird sodann beispielsweise in einem Hochleistungsmischer/Granuliervorrichtung, Planetenmischer, Zwillingstrommelmischer oder Sigmamischer mit einem oder mehreren Trägermaterialien abgemischt, einschließlich Trägermaterialien, die gemeinsam mit dem Celecoxib unter Erzeugung einer Trockenpulvermischung gemahlen werden. Im typischen Fall wird das Medikament mit einem oder mehreren Streckmittel(n), Zerfallhilfsmittel(n) und/oder Bindemittel(n) abgemischt, wobei wahlweise ein oder mehrere Benetzungsmittel in diesen Schritt, alternativ jedoch alles oder ein Teil von einem oder mehreren der Trägermaterialien in einem letzteren Schritt zugesetzt werden können. Beispielsweise ist entdeckt worden, dass, den Tablettenformulierungen unter Einsatz von Croscarmellose-Natrium als Zerfallhilfsmittel, der Zusatz eines Teils des Croscarmellose-Natriums während des Mischschrittes (was intragranuläres Croscarmellose-Natrium bereitstellt) und Zusatz des übrigen Teils nach dem Trocknungsschritt entsprechend der nachfolgenden Diskussion (zur Gewährung von extragranulären Croscarmellose-Natrium) den Zerfall der erzeugten Tabletten verbessern kann. In dieser Situation werden vorzugsweise 60% bis 75% des Croscarmellose-Natriums intragranular und 25% bis 40% des Croscarmellose-Natriums extragranular zugesetzt. Ähnlich ist bei Tablettenformulierungen entdeckt worden, dass die Zugabe von mikrokristalliner Cellulose nach dem Trocknungsschritt wie nachfolgend beschrieben (extragranuläre mikrokristalline Cellulose) die Verarbeitungsfähigkeit der Granalien und die Härte der aus den Granalien hergestellten Tabletten verbessern kann.
Dieser Verfahrensschritt des Abmischens umfasst vorzugsweise das Abmischen von Celecoxib, Lactose, Polyvinylpyrrolidon und Croscarmellose- Natrium. Es ist entdeckt worden, dass die Mischzeiten bis herab zu 3 Minuten eine Trockenpulvermischung liefern können, die über eine ausreichend gleichförmige Verteilung von Celecoxib verfügt. Beispielsweise hatten die Trockenpulvermischungen, die zur Herstellung der 100 mg-Dosis-Kapseln (1.080 kg Gesamtchargenumfang) bzw. 200 mg-Dosis-Kapseln (918 kg Gesamtchargenumfang) verwendet wurden, Celecoxib-Konzentrationen, die Werte der Standardabweichung von 3,6% oder weniger bzw. 1,1% oder weniger zeigten.
Sodann wird Wasser und vorzugsweise gereinigtes Wasser der Trockenpulvermischung zugesetzt und die Mischung für eine weitere Zeitdauer zur Erzeugung einer nassgranulierten Mischung abgemischt. Vorzugsweise wird ein Benetzungsmittel verwendet und dieses bevorzugt dem Wasser zugesetzt und für mindestens 15 Minuten und vorzugsweise mindestens 20 Minuten gemischt, bevor das Wasser der Trockenpulvermischung zugegeben wird. Das Wasser kann der Mischung mit einem Mal zugegeben werden, allmählich über eine gewisse Zeitdauer oder in mehreren Portionen über eine Zeitdauer. Das Wasser wird vorzugsweise allmählich über eine gewisse Zeitdauer zugegeben. Alternativ kann das Benetzungsmittel der Trockenpulvermischung zugesetzt werden und das Wasser kann sodann der resultierenden Mischung zugesetzt werden.
Für die veranschaulichenden 100 mg-Dosis-Kapseln (1.080 kg Charge) liefern Wasserzugaberaten von etwa 5 bis etwa 25 kg/min und vorzugsweise etwa 7 bis etwa 20 kg/min und noch mehr bevorzugt etwa 8 bis etwa 18 kg/min geeignete Ergebnisse. Bevorzugt wird eine zusätzliche Mischdauer nach Beendigung der Wasserzugabe, um eine gleichförmige Verteilung des Wassers in der Mischung zu gewährleisten. Hierfür gibt zur Veranschaulichung eine Charge mit zusätzlichen Mischzeiten von etwa 2 bis etwa 10 Minuten und bevorzugt etwa 3 bis etwa 9 Minuten und mehr bevorzugt etwa 3 bis etwa 7 Minuten brauchbare Ergebnisse. Die nassgranulierte Mischung dieser Charge weist vorzugsweise etwa 2% bis etwa 15 Gew.%, mehr bevorzugt etwa 4% bis etwa 12 Gew.% und noch mehr bevorzugt etwa 6% bis etwa 10 Gew.% Wasser auf.
Für die veranschaulichenden 200 mg-Dosis-Kapseln (918 kg Charge) liefern beispielsweise Wasserzugaberaten von etwa 5 bis etwa 25 kg/min. bevorzugt etwa 7 bis etwa 23 kg/min und mehr bevorzugt etwa 8 bis etwa 21 kg/min brauchbare Ergebnisse. Bevorzugt wird eine zusätzliche Mischdauer nach beendeter Wasserzugabe, um die gleichförmige Verteilung des Wassers in der Mischung zu gewährleisten. Zur Veranschaulichung liefert eine Charge mit zusätzlichen Mischzeiten von etwa 2 bis etwa 15 Minuten, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 12 Minuten und mehr bevorzugt etwa 3 bis etwa 10 Minuten brauchbare Ergebnisse. Die nassgranulierte Mischung dieser Charge weist bevorzugt etwa 2% bis etwa 15 Gew.%, mehr bevorzugt etwa 6% bis etwa 14 Gew.% und noch mehr bevorzugt etwa 8% bis etwa 13 Gew.% Wasser auf.
Die nassgranulierte Mischung wird vorzugsweise danach nass gemahlen, beispielsweise mit einer Siebmühle, um größere Agglomerationen an Material zu eliminieren, die ein Nebenprodukt der Nassgranulierung erzeugen. Sofern diese Agglomerationen nicht entfernt werden, würden sie die Operation des anschließenden Wirbelbetttrocknens verlängern und die Schwankung in Bezug auf die Feuchtigkeitskontrolle erhöhen. Für die veranschaulichenden 100 mg-Dosis- Kapseln (1.080 kg Charge) und 200 mg-Dosis-Kapseln (918 kg Charge) können beispielsweise geeignete Granulierungen erhalten werden, indem Beschickungsraten bis zu etwa 50%, bevorzugt etwa 2% bis etwa 30% und noch mehr bevorzugt etwa 5% bis etwa 20% der maximalen Beschickungsrate verwendet werden.
Die nassgranulierte oder nass gemahlene Mischung wird sodann beispielsweise in einem Ofen oder einem Wirbelbetttrockner und vorzugsweise in einem Wirbelbetttrockner zur Erzeugung trockener Granalien getrocknet. Nach Erfordernis kann die granulierte Mischung vor dem Trocknen extrudiert oder spheronisiert werden. Beim Prozess des Trocknens werden die Bedingungen beispielsweise Lufteinlasstemperatur und Trocknungszeit so eingestellt, dass der gewünschte. Feuchtigkeitsgehalt für die trockenen Granalien erzielt wird. Für diesen Trocknungsschritt und für die nachfolgenden Verarbeitungsschritte kann es wünschenswert sein, zwei oder mehrere Granulierungssektionen zu vereinen.
Für die veranschaulichenden 100 mg-Dosis-Kapseln (1.080 kg Charge) oder 200 mg-Dosis-Kapseln (918 kg Charge), wie sie vorstehend diskutiert wurden, kann die Einlasstemperatur des Trockners bei 60ºC festgehalten werden, obgleich andere Einlasstemperaturen verwendet werden können und vorzugsweise im Bereich von etwa 50º bis etwa 70ºC. Die Luftdurchsatzraten können im Bereich von etwa 1.000 bis etwa 8.000 ft³/min. vorzugsweise etwa 2.000 bis etwa 7.000 ft³/min und mehr bevorzugt etwa 4.000 bis etwa 7.000 ft³/min mit einer Drosselklappenöffnung von etwa 10% bis etwa 90%, bevorzugt etwa 20% bis etwa 80% und noch mehr bevorzugt etwa 30% bis etwa 70% variieren. Es können Trocknerbeladungen von etwa 35% bis etwa 100% und bevorzugt etwa 50% bis etwa 100% und noch mehr bevorzugt etwa 90% bis etwa 100% verwendet werden. Der mittlere Trocknungsverlust der unter diesen Bedingungen erzeugten trockenen Granalien beträgt in der Regel etwa 0,1% bis etwa 2,0 Gew.%.
Für die Vorbereitung zum Verpressen oder Verkapseln wird die Partikelgröße der trockenen Granalien danach in dem erforderlichen Umfang reduziert. Es kann eine konventionelle Anlage für die Partikelgrößenreduktion zum Einsatz gebracht werden, wie beispielsweise Schwingmühlen oder Schlagmühlen (wie beispielsweise Fitz-Mühlen). Für die veranschaulichenden 100 mg-Dosis-Kapseln (1.080 kg Charge) kann beispielsweise eine geeignete Granaliengrößenreduktion unter Verwendung von Beschickungsraten von etwa 20% bis etwa 70% und bevorzugt etwa 30% bis etwa 60% mit Mahlgeschwindigkeiten von etwa 20% bis etwa 70% und bevorzugt etwa 40% bis etwa 60% sowie Siebgrößen von etwa 0,5 mm (0,020 inch) bis etwa 1,7 mm (0,070 inch) und vorzugsweise etwa 0,7 mm (0,028 inch) bis etwa 1,0 mm (0,040 inch) erhalten werden. Für die veranschaulichenden 200 mg-Dosis-Kapseln (918 kg Charge) können geeignete Granulierungen beispielsweise erhalten werden, indem Beschickungsraten von etwa 10% bis etwa 70% verwendet werden und vorzugsweise etwa 20% bis etwa 60%; sowie Mahlgeschwindigkeiten von etwa 20% bis etwa 60% und vorzugsweise etwa 30% bis etwa 50%; sowie Siebgrößen von etwa 0,5 mm (0,020 inch) bis etwa 1,9 mm (0,080 inch) und vorzugsweise 0,7 mm (0,028 inch) bis etwa 1,6 mm (0,063 inch). Allerdings wurde beobachtet, dass kleinere Siebgrößen, wie beispielsweise 0,7 mm (0,028 inch) zu einem geringeren Produktdurchsatz führen. Größere Siebgrößen, wie beispielsweise 1,6 mm (0,063 inch) führten zu einer Granalienpopulation mit größerer Größe als 850 um. Siebgrößen von ungefähr 1,0 mm (0,040 inch) scheinen eine übermäßige Population von Granalien mit einer größeren Größe als 850 um ohne wesentliche Abnahme des Durchsatzes zu eliminieren.
Um die Partikelgrößenverteilungen der Grananlien einzustellen, kann eine Variation der Parameter der Nassgranulierung und des Nassmahlens, wie sie vorstehend diskutiert worden, vorgenommen werden. Beispielsweise wurde eine geringfügigen Abnahme der Partikelgröße der Granalien beobachtet, wenn die Mischzeit bei Mischungen erhöht wurde, die geringere Wassermengen enthielten. Man geht von der Hypothese aus, dass wenn die Wasserkonzentration für die vollständige Aktivierung des eingesetzten Bindemittels zu gering ist, die Kohäsionskräfte zwischen den Primärpartikeln im Inneren der Granalien unzureichend sind, um die Scherungskräffe zu überleben, die durch die Mischschaufeln erzeugt werden und ein Zerreiben der Granaliengröße erfolgt anstatt eines Wachstums. Im Gegensatz dazu ermöglicht eine zunehmende Wassermenge zur vollständigen Aktivierung des Bindemittels den Kohäsionskräften zwischen den Primärpartikeln die Scherkräfte zu überdauern, die durch die Mischschaufeln hervorgerufen werden, so dass mit zunehmender Mischdauer und/oder Wasserzugaberate ein Granalienwachstum anstatt ein Zerreiben eintritt. Die Änderung der Siebgröße der Nassmühle scheint einen größeren Einfluss auf die Granaliengröße als die Änderung der Beschickungsrate und/oder der Mahlgeschwindigkeit zu haben.
Die trockenen Granalien werden sodann in einen geeigneten Mischer gegeben, wie beispielsweise einen Zwillingstrommelmischer, wobei wahlweise ein Gleitmittel (wie beispielsweise Magnesiumstearat) und irgendein beliebiges zusätzliches Trägermaterial zugegeben werden können (wie beispielsweise extragranuläre mikrokristalline Cellulose und/oder extragranuläres Croscarmellose-Natrium bei bestimmten Tablettenformulierungen), um eine fertige gemischte Mischung zu erzeugen. Die Mischzeiten hängen zum Teil von der zum Einsatz gelangenden Prozessausrüstung ab. Für die vorstehend diskutierten 100 mg- Dosis-Kapseln und 200 mg-Dosis-Kapsel (1.080 kg- und 918 kg-Chargen) lieferten Mischzeiten von mindestens etwa 5 Minuten bei Mischerbeladungen im Bereich von etwa 15% bis etwa 60% und Mischerdrehzahlen von mindestens etwa 10 U/min durchweg ein gemischtes Material, das hinsichtlich der Konzentration von Celecoxib außerordentlich gleichförmig war. Die relativen Standard abweichungen, die für Mischproben mit Einheitsdosierung gemessen wurden, betrugen 3,9% oder weniger und 2, 2% oder weniger für die 100 mg-Dosis- bzw. 200 mg-Dosis-Kapseln. Wo in die Streckmittel mikrokristalline Cellulose einbezogen war, hat sich erwiesen, dass eine Zugabe eines Teils der mikrokristallinen Cellulose während dieses Schrittes die Verpressbarkeit der Granalie und die Tablettenhärte wesentlich erhöht. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass eine Erhöhung der Menge an Magnesiumstearat über etwa 1% bis etwa 2% die Tablettenhärte verringert und die Zerfallsneigung und Auflösungsdauer erhöht.
Die fertig gemischte Mischung wird sodann verkapselt (oder bei Herstellung von Tabletten zu Tabletten mit dem gewünschten Gewicht und der Härte unter Anwendung von Hilfsmitteln geeigneter Größer verpresst). Es können die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannten konventionellen Methoden des Verpressens und Verkapselns zum Einsatz gelangen. Brauchbare Ergebnisse sind bei Kapseln unter Einsatz von Betthöhen im Bereich von etwa 20 mm bis etwa 60 mm und Einstellungen der Kompaktierung im Bereich von etwa 0 bis etwa 5 mm sowie Geschwindigkeiten von etwa 60.000 Kapseln pro Stunde bis etwa 130.000 Kapseln pro Stunde erhalten worden. Bei der Gewichtskontrolle der Dosis wurde beobachtet, dass diese entweder (i) mit geringerer Geschwindigkeit und höherer Kompaktierung abnahm, oder (ii) mit hoher Geschwindigkeit und hohen Betthöhen. Dementsprechend wurden diese Kombinationen von Parametern bevorzugt sorgfältig kontrolliert. Es ist außerdem entdeckt worden, dass eine Pfropfenbildung unter Verwendung der niedrigsten Kompaktierungseinstellung auf ein Minimum herabgesetzt oder eliminiert werden kann, bei der eine Kontrolle des Kapselgewichts aufrechterhalten werden kann. Sofern Tabletten mit Überzug angestrebt werden, können konventionelle Überzugsmethoden zum Einsatz gelangen, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind.
Diese Kombination von Grundoperationen erzeugt Granalien, die hinsichtlich des Gehaltes an Celecoxib bei der Menge der Einheitsdosierung gleichförmig sind, die leicht zerfallen, die mit ausreichender Leichtigkeit fließen ((rieseln, der Übers.)), so dass Gewichtsschwankungen während des Kapselfüllens oder Tablettierens zuverlässig kontrolliert werden können und die hinsichtlich des Volumens ausreichend dicht sind, so dass die Charge in der gewählten Anlage verarbeitet werden kann und einzelne Dosierungen in die vorgegebenen Kapsel- oder Tablettenformen passen.

Verwendung zur Herstellung von Medikamenten

Die vorliegende Erfindung richtet sich außerdem auf die Verwendung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung von Medikamenten, die in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Cyclooxygenase-2-bedingten Krankheitszuständen und Erkrankungen nützlich sind.

Beispiele

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Aspekte der vorliegenden Erfindung, sind jedoch nicht als Beschränkungen auszulegen. Die Versuchsdurchführungen, die zur Erzeugung der gezeigten Daten zur Anwendung kamen, werden nachfolgend detaillierter diskutiert. Die in diesen Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen entsprechend denen, die in der aktuellen Literatur der Pharmazie verwendet werden. Sofern nicht anders angegeben, sind (i) alle Prozentangaben in diesen Beispielen das gesamte Kapsel-Füllgewicht, worin das Gewicht der eigentlichen eingesetzten Kapsel nicht einbezogen ist; und (ii) ist das Gesamtgewicht der Zusammensetzung für Kapseln das gesamte Füllgewicht, worin nicht einbezogen ist das Gewicht der eigentlich Kapsel, die zum Einsatz gelangt; und (iii) Tabletten mit Oberzug mit konventionellem Beschichtungsstoff beschichtet, wie beispielsweise Opadry White YS-1-18027A, wobei der Gewichtsanteil des Überzugs etwa 3% des Gesamtgewichts der Tablette mit Überzug ausmacht.

Beispiel 1

100 mg-Dosis-Kapsel

Es wurde eine Kapsel mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Tabelle 1
Die vorgenannte Zusammensetzung mit Einheitsdosierung wurde in eine Hartgelatinekapsel gegeben (weiß undurchsichtig, Größe #2), die Titandioxid (USP), Gelatine (NF) und blaue Farbe (SB-6018) aufwies.
Das in jedem der Beispiele hierin verwendete Lactose-monohydrat ist bei Formost Farms, Baraboo, Wisconsin kommerziell verfügbar. Das in jedem dieser Beispiele hierin verwendete Croscarmellose-Natrium der Marke Ac-Di-Sol ist kommerziell verfügbar bei der FMC Corporation, Chicago, Illinois. Das in jedem der Beispiele hierin verwendete Natriumlaurylsulfat ist kommerziell verfügbar bei der Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio. Das Povidon (Polyvinylpyrrolidon), das in jedem dieser Beispiele hierin verwendet wurde, ist kommerziell verfügbar bei International Specialty Products. Das in jedem der Beispiele hierin verwendete Magnesiumstearat is kommerziell verfügbar bei Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri. Das zur Herstellung der Tabletten mit Überzug verwendete Opadry White YS-1-18027A, das in den Beispielen der vorliegenden Patentanmeldung offenbart wird, ist eine leicht zu überziehende Beschichtungsformulierung, die kommerziell verfügbar ist, bei Colorcon, West Point, Pennsylvania.
Zur Bereitstellung eines Gesamtfüllgewichtes von 270 mg können Kapseldosierungen jeder beliebigen Konzentration von 25 mg bis 225 mg durch Einstellen des Gewichtes des Celecoxibs und dementsprechende Erhöhung oder Verringerung der Lactosemenge nach Erfordernis angepasst werden.

Beispiel 2

200 mg-Dosis-Kapsel

Es wurde eine Kapsel mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Tabelle 2
Die vorgenannte Zusammensetzung mit Einheitsdosierung wurde in eine Hartgelatinekapsel gegeben (weiß undurchsichtig, Größe #2), die Titandioxid (USP), Gelatine (NF) und blaue Farbe (SB-6018) aufwies.

Beispiel 3

100 mg-Dosis-Tablette

Es wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Tabelle 3
Die Tabletten wurden als modifizierte oval geformte Tabletten mit 5,0 mm · 11,2 mm (0,210 inch · 0,465 inch) hergestellt.
Bei der Herstellung der Tabletten der Beispiele 3 und 4 wurde mikrokristalline Cellulose der Marke Avicel verwendet, die kommerziell verfügbar ist bei der FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania.
Die Konzentrationen der Tablettendosierung zwischen 25 mg und 225 mg können durch Erhöhen oder Verringern der Mengen von Celecoxib und der jeweiligen Trägermaterialien entsprechend der vorstehenden Beschreibung angepasst werden, um so die gleichen Gewichtsanteile aufrecht zu erhalten, wie sie vorstehend exemplifiziert wurden.

Beispiel 4

200 mg-Dosis-Tablette

Es wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Tabelle 4
Die Tabletten wurden als modifizierte oval geformte Tabletten mit 6,6 mm · 11,9 mm (0,275 inch · 0,496 inch) hergestellt.

Beispiel 5

Zerfallbarkeitstests

Es wurden wie in den Beispielen 3 und 4 Tabletten mit der Ausnahme hergestellt, dass sie ohne Überzug gelassen wurden. Es wurden sechs identische Tabletten separat in ein von sechs Reagenzröhrchen mit einem Drahtgitterboden in einen Zerfallskorb gegeben. Es wurde ein Wasserbad bis 37ºC ± 2ºC vorgewärmt und bei dieser Temperatur für die Dauer des Zerfallbarkeitstests gehalten. In dieses Wasserbad wurde ein 1.000 ml-Becherglas gestellt. Das Becherglas wurde mit einer ausreichenden Wassermenge gefüllt, um zu gewährleisten, dass der Drahtsiebboden der Röhrchen mindestens 2,5 cm unterhalb der Wasseroberfläche im Verlaufe des Tests bleibt. Der Zerfallkorb wurde in das Wasser eingesetzt und wiederholt angehoben und abgesenkt, bis der Test beendet war, während der Drahtsiebboden der Röhrchen mindestens 2,5 cm unterhalb der Wasseroberfläche gehalten wurde. Die Zerfallszeit für jede Tablette war diejenige Zeit, gemessen von dem Zeitpunkt des Einsetzens des Korbs, an dem der letzte Teil der Tablette das Sieb am Boden des Röhrchens passierte. In Tabelle 5 sind die Mittelwerte der Ergebnisse für die unbeschichteten Tabletten der Beispiele 3 und 4 wiedergegeben. Tabelle 5

Beispiel 6

Auflösungstests

Zur Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit der Kapseln der Beispiele 1 und 2 und der Tabletten von Beispiel 3 und 4 wurde der Apparat nach der USP- Methode 2 (mit Schaufeln) verwendet wobei die Tabletten für die Aufgabe dieser Tests ohne Überzug blieben. Als die Flüssigkeit für die Auflösung wurde eine Lösung von 1% Natriumlaurylsulfat/0,04 M Na&sub3;PO&sub4; (pH = 12), 1.000 ml, verwendet. Die Lösung wurde bei einer Temperatur von 37ºC ±5ºC gehalten und während des Versuchs mit einer Geschwindigkeit von 50 U/min gerührt. Es wurden 12 identische Tabletten oder Kapseln getestet. Die 12 Tabletten oder Kapseln wurden jeweils separat in einen von 12 Standardbehältern zur Auflösung gegeben und bei jeder 15, 30, 45 und 60 Minuten später ein 5 ml-Aliquot von Lösung aus dem jeweiligen Behälter entfernt. Die Probe aus jedem Behälter wurde filtriert und die Absorption der Probe gemessen (UV-Spektrophotometer; 2 mm Weglänge in einer Quarzzelle; 243 nm Wellenlänge der UV-Maxima; Blindprobe: Auflösungsmedium). Die prozentuale Auflösung wurde auf der Grundlage der gemessenen Absorptionen berechnet. Die gemittelten Ergebnisse der Auflösungstests sind in Tabelle 6 wiedergegeben. Man beachte, dass Löslichkeit bei dem erhöhten pH-Wert dieser Testbedingungen kein Hinweis für die Löslichkeit im gastrointestinalen Trakt ist. Tabelle 6

Beispiel 7

Partikelgrößenanalyse

Tabelle 7A zeigt die Ergebnisse einer Partikelgrößen-Siebanalyse der nassgranulierten pharmazeutischen Zusammensetzungen von Beispiel 1 bzw. 2 vor dem Verkapseln. "Prozentualer Siebrückstand" bedeutet prozentualer Gewichtsanteil der Gesamtcharge mit einer Partikelgröße größer als die angegebene Siebgröße. Tabelle 7A
Tabelle 7B zeigt die Ergebnisse einer Partikelgrößen-Siebanalyse der nassgranulierten pharmazeutischen Zusammensetzungen der Beispiele 3 bzw. 4 vor dem Verpressen zu Tabletten. "Prozent Charge" bedeutet der prozentuale Gewichtsanteil der gesamten Charge mit einer Partikelgröße zwischen der angegebenen Siebgröße und der nächst kleineren angegebenen Siebgröße. "Prozentualer Gesamtrückstand der Charge" gibt dem prozentualen Gewichtsanteil der Gesamtcharge mit einer Partikelgröße größer als die angegebene Siebgröße an. Tabelle 7B

Beispiel 8

Analyse der Schüttdichte

Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse einer Analyse der Schüttdichte der nassgranulierten pharmazeutischen Zusammensetzungen der Beispiele 1, 2, 3 und 4 vor der Verkapselung oder dem Verpressen zu Tabletten. Tabelle 8

Beispiel 9

Programm der Tablettenanalyse

Tabelle 9 zeigt die Ergebnisse eines Programms der Tablettenanalyse ("TAP-Analyse") für eine Probenahme von 10 Tabletten mit der Zusammensetzung der Tabletten jeweils der Beispiele 3 und 4. Tabelle 9

Beispiel 10

Test der Zerfallsneigung

Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von insgesamt 12 g in eine Drehtrommel gegeben. Zunächst wurde nicht zugehöriger Staub aus der Trommel und von den Tabletten entfernt. Die Trommel wurde gestartet und die Rotation für 10 Minuten bei einer Mindestdrehzahl von 25 U/min fortgesetzt. Die Rotation der Trommel wurde angehalten und die Tabletten entnommen. Loser Staub auf den Tabletten sowie etwaige zerbrochene Tabletten wurden entfernt und die intakten Tabletten gewogen. Der prozentuale Verlust der Testproben von den Tabletten der Beispiele 3 und 4 wurde berechnet und wird nachfolgend in Tabelle 10 angegeben. Tabelle 10

Beispiel 11-1

Bioverfügbarkeit in einem Hunde-Modell

Gesunde weibliche Beagle-Hunde mit einem Gewicht von 4,1 bis 5,9 kg (9 bis 13 pound) erhielten die folgenden Einzeldosierungen von Celecoxib: (1) eine intravenöse Infusion von 0,5 mg/kg Körpergewicht Celecoxib, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 5,0 mg/kg Körpergewicht Celecoxib; (2) 5 mg/kg Körpergewicht Celecoxib in Form einer Orallösung; und (3) 5,0 mg/kg Körpergewicht bloßes, nicht formuliertes Celecoxib in Form einer Oralkapsel. Die Trägersubstanz für die Dosierungen von intravenöser und Orallösung war eine Mischung von Polyethylenglykol mit einer mittleren relativen Molekülmasse von 400 (PEG-400) und Wasser in einem Volumenverhältnis von 2 : 1. Jede intravenöse Infusion wurde über eine Zeit von 15 Minuten gegeben, wobei zwischen zwei Infusionen eine Zeit von 15 bis 30 Minuten lag.
Es wurden von jedem Tier durch Venenpunktion oder Dauerkatheter in heparinisierte Röhrchen mehrfache Blutproben entnommen. Die Celecoxib- Konzentration im Blutserum wurde mit Hilfe der HPLC gemessen und die resultierenden Daten verwendet, um die pharmakokinetischen Parameter zu berechnen, die in der folgenden Tabelle 11-1 wiedergegeben sind. Tabelle 11

Beispiel 11-2

relative Bioverfügbarkeit von Formulierungen in einem Hunde-Modell

Der Einfluss dieser Formulierungsparameter, wie beispielsweise die Celecoxib-Partikelgröße, erhöhte Konzentration von Benetzungsmittel, pH-Wert und Dispersion von Celecoxib in einer Suspension, wurden in Bezug auf eine Wahllösung auf Bioverfügbarkeit in einem Hunde-Modell ausgewertet. Der Einfluss des Mikronisierens des Celecoxibs (mittlere Partikelgröße 10 bis 20 um) vor der Formulierung wurde in Zusammensetzung A getestet. Der gemeinsame Einfluss von Mikronisierung, zugesetztem Benetzungsmittel (Natriumlaurylsulfat) und erhöhtem pH-Wert der Mikroumgebung (Na&sub3;PO&sub4;·12H&sub2;O) wurde in Zusammensetzung B getestet. In Zusammensetzung C wurde der Einfluss des Zusammenbringens von Benetzungsmittel (Tween 80) in innigen Kontakt mit Celecoxib (gemeinsame Ausfällung gegenüber einfachem Trockenmischen) getestet. Der Einfluss einer weiteren Reduzierung der Partikelgröße (näherungsweise 1 um) und des Dispergierens der Partikel einer Suspension wurde in Zusammensetzung D getestet. Als Referenz wurde eine Lösung von Celecoxib ähnlich wie diejenigen einbezogen, die in Beispiel 11-1 (Zusammensetzung E) verwendet wurde, zusätzlich wurden die Daten von Beispiel 11-1 für nicht gemahlenes, nicht formuliertes Celecoxib in einer Kapsel (Zusammensetzung F) als Referenz einbezogen. Die speziellen Zusammensetzungen der Formulierungen A, B, C, D, E und F sind in Tabelle 11-2A zusammengestellt. Tabelle 11-2A
(1) ausgefällt aus Ethanol-Lösung unter Verwendung einer wässrigen Lösung von 5% Polysorbat 80 als Antilösemittel.
(2) hergestellt als eine Suspension durch Mahlen des Medikaments in einer Kugelmühle in einer Aufschlämmung von Polysorbat 80 und Polyvinylpyrolidon, bis die Partikel einen Durchmesser von näherungsweise 1 um hatten (geschätzt mit Hilfe eines Mikroskops).
(3) Lösung in PEG-400/Wasser (2 : 1 Volumen/Volumen).
Die Zusammensetzungen wurden Gruppen von drei männlichen und drei weiblichen Hunden verabreicht. Den Hunden der Gruppe 1 wurden 5 mg/kg Körpergewicht Celecoxib in Lösung E und in Kapselformulierungen A und B in einem nicht randomisierten Überkreuz-Konzept verabreicht. Den Hunden der Gruppe 2 wurden 5 mg/kg Körpergewicht Celecoxib in Kapselformulierung C und in Suspension D in einem nicht randomisierten Überkreuz-Konzept verabreicht. Es wurden über eine Dauer von 24 Stunden Plasmaproben genommen und mit Hilfe der HPLC auf Celecoxib analysiert.
Die Ergebnisse der Untersuchungen (Tabellen 11-2B, 11-2C und 11-2D) zeigten, dass eine abnehmende Partikelgröße (Zusammensetzung A) oder ein gemeinsames Ausfällen des Celecoxibs mit einem Benetzungsmittel (Zusammensetzung C) die Bioverfügbarkeit (gemessen mit Hilfe des AUC(0-24)) von Celecoxib im Vergleich zu der früheren Untersuchung von nicht formuliertem Celecoxib erhöhte, die in Beispiel 11-1 gezeigt ist. Die Bioverfügbarkeit von Celecoxib war von der PEG-400/Wasser-Lösung (Zusammensetzung E) und der Suspension (Zusammensetzung D) größer. Die Bioverfügbarkeit aus der Suspension, die eine Partikelgröße von näherungsweise 1 um hatte, war ähnlich der jenigen aus der Lösung und lieferte einen starken Hinweis dafür, dass die Celecoxib-Verfügbarkeit aus nassgranulierten festen Zusammensetzungen durch verringerte Celecoxib-Partikelgröße (beispielsweise durch Mahlen von Celecoxib in der Stiftmühle vor der Formulierung) verbessert werden kann, durch verbessertes Benetzen des Celecoxibs (beispielsweise unter Einbeziehung von Natriumlaurylsulfat in die Granulierungsflüssigkeit) und durch verbesserte Dispergierbarkeit (beispielsweise durch Einbeziehung von Croscarmellose-Natrium in die Granulierung), Die in den Tabellen 11-2C und 11-2D enthaltenden Daten der Bioverfügbarkeit für die jeweilige Formulierung stellen die Bioverfügbarkeit dieser Formulierung als Prozent der Verfügbarkeit dar, die experimentell für intravenöse Verabreichung von Celecoxib gemessen wurde, indem die Daten der Lösung (Zusammensetzung E) als Brücke zwischen den Untersuchungen der Beispiele 11-1 und 11-2 verwendet wurden. Tabelle 11-2B Tabelle 11-2C Tabelle 11-2D

Beispiel 11-3

Es wurden verschiedene Formulierungen, die Natriumlaurylsulfat (0 bis 5 Gew.%) und Croscarmellose-Natrium (0 bis 5 Gew.%) enthielten, einem Screening auf relative Benetzbarkeit und Zerfallsneigung unterzogen. Die relative Benetzbarkeit wurde mit Hilfe der Messung der für das Wasser zum Durchdringen einer Säule von granuliertem Material erforderlichen Zeit, das aus jeder Formulierung angesetzt wurde. Die Zerfallsneigung wurde durch Messung des Gewichts des granulierten Materials ermittelt, das auf einem 20 Mesh (850 mm)- Sieb nach dem Tränken des Materials in Wasser bei 37ºC für 5 Minuten zurückgehalten wurde. Die speziellen Zusammensetzungen von Zusammensetzung A bis H, die ausgewertet wurden, sind in Tabelle 11-3A zusammengestellt. Tabelle 11-3A
(1) Natriumlaurylsulfat wurde als trockenes Pulver zugesetzt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 11-3B zusammengestellt. Die Durchdringungstests wurden dreifach ausgeführt. Die Zerfallstests wurden zweifach ausgeführt. Die Ergebnisse der Durchdringungsuntersuchung zeigten, dass die nasse Anwendung von Natriumlaurylsulfat (Zusammensetzung B) einer trockenen Anwendung (Zusammensetzung A) überlegen war, und dass Formulierungen mit einem Gehalt von 3% bis 5% Natriumlaurylsulfat (Zusammensetzungen B, G und H) solchen mit geringeren Mengen an Natriumlaurylsulfat (Zusammensetzungen C bis F) überlegen waren. Formulierungen, die 3% Natriumlaurylsulfat (Zusammensetzungen B und G) enthielten, waren denen ähnlich, die 5% Natriumlaurylsulfat enthielten (Zusammensetzung H). Die Ergebnisse der Zerfallsuntersuchung zeigten, dass ein vollständiger Zerfall mit Natrium- Crosscarmellose-Konzentrationen bis herab zu 1% (Zusammensetzung G) bei einer Konzentration von Benetzungsmittel von 3% erzielt werden konnten. Der vollständige Zerfall könnte auch mit höheren Mengen von Zerfallhilfsmittel (Zusammensetzungen B, F und H) unabhängig von der Konzentration des Benetzungsmittels erzielt werden. Zusammensetzung G zeigte sowohl eine überlegene Durchtränkung als auch vollständigen Zerfall bei der Mindestmenge des erforderlichen Arzneimittelträgers. Tabelle 11-3B

Beispiel 12

Die folgenden Formulierungen wurden hinsichtlich der Benetzungseinflüsse und der Gleichförmigkeit der Mischung bewertet: Tabelle 12
¹ In dieser Formulierung wurde Polyvinylpyrrolidon der Mischung als ein Trockenpulver vor der Granulierung mit Wasser zugesetzt.
² In dieser Formulierung wurden Celecoxib und Lactose mit einer wässrigen Lösung von Polysorbat 80 granuliert.
Die 5%-Celecoxib-Mischungen zeigten eine bessere Homogenität der Mischung als die 60%-Celecoxib-Mischungen. Die gemessenen relativen Standardabweichungen für die 5%-Celecoxib-Mischungen lagen im Bereich von 0,4% bis 3,5%, während die gemessenen relativen Standardabweichungen für die 60% Celecoxib-Mischungen im Bereich von 4,7% bis 6,3% lagen. Zusätzlich dazu, dass die 60% Celecoxib-Mischungen weniger homogen waren, enthielten sie relativ große Granalien (größer als 420 um), die superpotent waren (sie enthielten 124% bis 132% höhere Konzentrationen an Celecoxib relativ zu anderen Granalien).
Mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur bewertet, wie sie für die Beispiele 11-1 und 11-2 ausgeführt wurde. Die Formulierung der Polyvinylpyrrolidon-Nassgranulierung zeigte die höchste Bioverfügbarkeit (etwa 74%).

Beispiel 13

Es wurden Kapseln mit den folgenden Formulierungen hergestellt und bewertet: Tabelle 13A
* nicht im Geltungsbereich der beigefügten Patentansprüche
Das Celecoxib wurde mit mehrfachen Passagen durch eine Schwingmühle gemahlen, die mit aufeinanderfolgend kleineren Siebgrößen (#14, #20, #40) ausgestattet war. Die D&sub9;&sub0;-Partikelgröße der Celecoxib-Partikel, die dieser Mischung zugesetzt wurden, war kleiner als etwa 37 um. Es wurden Celecoxib, Lactose und Polyvinylpyrrolidon in einem Planetenmischerkessel gemischt und mit Wasser nassgranuliert. Die Granulierung wurde sodann bei 60ºC einer Hordentrocknung unterworfen, durch ein 40 Mesh-Sieb gemahlen, mit Magnesiumstearat in einem V-Mischer gleitfähig gemacht und auf einer Verkapselungsvorrichtung vom Dosierungstyp verkapselt. Das Profil der in vitro-Auflösung der Kapseln wurde unter Anwendung der USP-Methode 2 und eines 15 mM Phosphat-Puffers bei pH 10 als Auflösungsmedium bestimmt. Es wurde nach etwa 15 Minuten eine Auflösung von etwa 50% in vitro erreicht, nach etwa 30 Minuten eine in vitro- Auflösung von mehr als 95%.
Das Profil der Absorption, Verteilung, des Metabolismus und der Eliminierung dieser Kapsel mit 100 mg Einheitsdosierung wurde verglichen mit dem Profil einer Suspension von ¹&sup4;C-Celecoxib. Die Untersuchung war eine randomisierte Überkreuz-Studie mit offener Markierung, die an zehn gesunden männlichen Patienten ausgeführt wurde. Die Suspension wurde durch Auflösen von Celecoxib in Ethanol mit einem Gehalt von 5% Polysorbat 80 und unter Zusatz dieser Mischung zu Apfelsaft vor der Verabreichung angesetzt. Die Patienten, die die Suspension erhielten, nahmen eine 300 mg-Dosis von Celecoxib zu. Die Patienten, die das Celecoxib in Kapselform erhielten, bekamen drei Kapseln mit 100 mg Einheitsdosierung bei einer Gesamtdosis von 300 mg Celecoxib. Die Aufnahmerate aus der Kapsel war kleiner als die aus der Suspension, war jedoch mit der Suspension gleichwertig, wenn mit Hilfe des AUC&sub0;&submin;&sub4;&sub8; gemessen wurde. Die Mittelwerte der Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 13B wiedergegeben. Celecoxib wurde überwiegend lediglich mit etwa 2,56% der radioaktiven Dosis entweder in Urin oder den Faeces verstoffwechselt. Tabelle 13B

Beispiel 14

Es wurden Kapseln mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt und bewertet: Tabelle 14
Diese Formulierungen wurden in ähnlicher Weise wie die Formulierungen von Beispiel 13 mit der Ausnahme hergestellt, dass anstelle einer Schwingmühle eine Mühle vom Schlagprall/Stift-Typ verwendet wurde. Die Partikelgröße wurde unter Verwendung der Stiftmühle weiter reduziert. Bei der 100 mg Kapsel wurde ein in vitro-Auflösung von etwa 30% nach etwa 15 Minuten und mit mehr als 85% Auflösung in vitro nach etwa 30 Minuten erreicht. Bei der 200 mg Kapsel wurde eine Auflösung in vitro von etwa 50% nach etwa 15 Minuten mit mehr als 85% Auflösung in vitro nach etwa 30 Minuten erreicht.

Beispiel 15

Herstellung von 100 mg-Dosis-Kapseln

Es können Kapseln zur Gewährung einer Dosis von 100 mg oder 200 mg Celecoxib, die die in den Beispielen 1 bzw. 2 gezeigte Zusammensetzung haben nach den zulässigen pharmazeutischen Herstellungspraktiken in der Weise her gestellt werden, wie sie in Fig. 1 oder Fig. 2 veranschaulicht sind. Tabletten zur Bereitstellung einer Dosis von 100 mg oder 200 mg Celecoxib, die die in den Beispielen 3 bzw. 4 gezeigte Zusammensetzung haben, können nach einer entsprechenden Modifizierung des Verfahrens nach Fig. 1 oder Fig. 2 hergestellt werden, indem der extragranuläre Zusatz von Croscarmellose-Natrium und mikrokristalliner Cellulose sowie das Tablettieren anstelle der Verkapselung der Zusammensetzung berücksichtigt werden.
In einem veranschaulichenden Verfahren für die Masseformulierung von 100 mg-Dosis-Kapseln unter Verwendung der nachfolgend beschriebenen Ausgangsmaterialien besteht eine typische Charge aus 4 identischen Granulierungssektionen, obgleich die Zahl der Granulierungssektionen im engeren Sinne nicht entscheidend ist und im Großen und Ganzen von der Verarbeitungskapazität der Anlage und der nötigen Chargengröße abhängt.

Mahlen

Das Celecoxib wurde in einer Mühle vom Schlagprall/Stift-Typ mit im Gegensinn drehenden Scheiben gemahlen. Bei Mahlgeschwindigkeiten im Bereich von etwa 8.960 U/min/5.600 U/min bis etwa 11.200 U/min/5.600 U/min (Umdrehung in U/min/Gegendrehung in U/min) variierte die Partikelgröße in relativ schmalen Bereichen (D&sub9;&sub0; von 30 um oder weniger), was nahelegt, dass die Mahlgeschwindigkeit im engeren Sinn für den Masseprozess der Arzneimittelmikronisierung nicht entscheidend ist. Fig. 2 ist ein Fließschema, das eine bevorzugte Ausführungsform zeigt, worin das Celecoxib-Ausgangsmaterial in einer Schlagprallmühle gemahlen wird, vorzugsweise mit einer Stiftmühle, bevor es mit den Trägermaterialien gemischt wird.

Trockenmischen

Das Celecoxib, Lactose, Polyvinylpyrrolidon und Croscarmellose-Natrium wurden in einem Hochleistungsgranulator "1200 L Niro Fielder PMA-1200" gegeben und für etwa 3 Minuten bei hohen Chopper- und Impellergeschwindigkeiten gemischt. Diese Trockenmischzeit gewährte ein angemessenes Mischen von Celecoxib mit den Trägermaterialien vor Beginn des Schrittes der Nassgranulierung.

Nassgranulierung

Es wurde Natriumlaurylsulfat (8,1 kg) in gereinigtem Wasser nach USP (23,7 kg) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander in den Granulator mit einer Rate von etwa 14 kg/min gegeben. Die Gesamtdauer der Granulierung betrug etwa 6,5 Minuten. Während dieser Granulierung wurden die Hauptschaufel und die Chopperschaufel des Granulators auf die hohe Drehzahleinstellung gestellt. Die nassgranulierte Mischung enthielt etwa 8,1 Gew.% Wasser. Alternativ kann das Natriumlaurylsulfat mit dem Celecoxib, der Lactose, Polyvinylpyrrolidon und dem Croscarmellose-Natrium in dem Tröckenmischschritt gemischt und nach USP gereinigtes Wasser dieser Trockenmischung, die Natriumlaurylsulfat aufweist, zugegeben werden.

Trocknen

Das Produkt nach dem Verfahrensschritt der Nassgranulierung wurde unter Verwendung einer "Quadro Cornil Mode 198 S"-Siebkugelmühle, die mit einem rotierenden Impeller und einem Grobsieb ausgestattet war, von groben Stücken befreit. Das Nassmahlen wurde zur Eliminierung großer Stücke von Material angewendet, die sich als Nebenprodukt im Verfahrensschritt des Nassgranulierens gebildet hatten. Sofern sie nicht entfernt würden, würden diese groben Stücke in dem Verfahrensschritt des nachfolgenden Wirbelbetttrocknens verlängert haben und die Schwankung hinsichtlich der Feuchtigkeitskontrolle erhöht haben. Die von groben Stücken befreiten Granalien wurden in einen Wirbelbett-Trockner "Aeromatic Fluid Bed Dryer T-8" gegeben. Die Einlass- Lufttemperatur und die Durchsatzrate wurden auf etwa 60ºC bzw. etwa 140 bis 170 m³/min (5.000 bis 6.000 ft³/min) eingestellt. Die Granalien wurden in dem Wirbelbett-Trockner zur Verringerung des Feuchtigkeitsgehaltes auf 0,5 bis 2,5% getrocknet. Der Feuchtigkeitsgehalt wurde unter Verwendung eines "Computrac Moisture Analyzers" überwacht. Das Trocknen wurde fortgesetzt, bis der Trocknungsverlust der Granulierung nicht mehr als 1,0% betrug. Es kann wünschenswert sein, zwei oder mehrere Granulierungssektionen für diesen Trocknungsschritt und für die nachfolgenden Verarbeitungsschritte zu kombinieren.

Trockenmahlen

Die trockenen Granalien wurden durch eine Schlagmühle (konventionelle Hammermühle) "Fluid Air Mill Model 007" geschickt, die mit einem Sieb von 0,7 mm bis 1,5 mm (0,028 inch bis 0,063 inch) und mit Messerförderern ausgestattet war und mit einer Drehzahl von 2.400 U/min betrieben wurde. Das Trockenmahlen wurde in Kombination mit dem Schritt der Nassgranulierung zur Kontrolle der abschließenden Partikelgrößenverteilung der Granalien angewendet.

Mischen und gleitfähig machen

Die gemahlenen Granalien wurden anschließend in einen Diffusionsmischer/V-Mischer "PK Cross-Flow Blender 75 Cubic Foot" gegeben. Das Magnesiumstearat wurde zugegeben und die Mischung für etwa 5 Minuten gemischt. Die Mischdauer lieferte ein gemischtes Material, das im Bezug auf die Konzentration des Celecoxibs gleichförmig war. Die Drehzahl des Mischers betrug 10,6 U/min. Das fertige Gemisch wurde verwendet, um Materialien aus mehrfachen Granulierungssektionen zu einer einzigen gleichförmigen Mischung zu kombinieren und Gleitmittel gleichmäßig in dem Material vor der Verkapselung zu verteilen.

Verkapselung

Das granulierte Pulvergemisch wurde unter Verwendung einer Verkapselungsvorrichtung "MG2 G100" oder "G120" verkapselt. Die Kapseln wurden poliert.
Die vorgenannte Folge von Grundoperationen erzeugte Granalien, die hinsichtlich des Gehaltes an Celecoxib bei der Menge der Einheitsdosierung äußerst gleichförmig waren, die sich leicht in vitro auflösten, die ausreichend leicht fließfähig waren ((rieselfähig)), so dass die Gewichtsschwankung im Verlaufe der Kapselfüllung zuverlässig kontrolliert werden konnte und die in der Masse dicht genug war, so dass die Charge in der gewählten Anlage bearbeitet werden konnte und die einzelnen Dosierungen in die vorgegebenen Kapseln passten.

Beispiel 16

Untersuchung der Bioäquivalenz

Die Bioäquivalenz und die Sicherheit von 200 mg-Dosierungen von Celecoxib wurden in einer randomisierten Dreiweg-Überkreuz-Studie mit einzelner Dosierung und offener Markierung einer Gruppe von 46 gesunden erwachsenen Menschen ausgewertet. Die Versuchspersonen erhielten drei einzelne 200 mg- Dosierungen von Celecoxib, die verabreicht wurden als (A) eine 200 mg- Dosierungskapsel, (B) zwei 100 mg-Dosierungskapseln oder (C) zwei 100 mg Dosierungskapseln (von unterschiedlichen Chargendurchläufen). Die Behandlungen wurden um 7 Tage getrennt. Die speziellen pharmazeutischen Zusammensetzungen der 100 mg-Dosierungskapsel und der 200 mg-Dosierungskapseln wurden in Beispiel 1 bzw. 2 offenbart. Die Versuchspersonen, die über Nacht gefastet hatten, erhielten einzelne Oralgaben der Studienmedikation zusammen mit etwa 180 ml Wasser um 8.00 Uhr morgens. Die Versuchspersonen setzten das Fasten fort und blieben in aufrechter Haltung für 4 Stunden nach der Verabreichung der Dosis. Bei -0,25 (Vordosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 und 48 Stunden nach der Gabe wurden Blutproben genommen. Die Analysen des separierten Plasmas wurden bei PPD Pharmaco, Richmond, VA, ausgeführt. Die Celecoxib-Konzentrationen des Plasmas wurden unter Anwendung einer validierten Hochleistungsflüssigchromatographie ("HPLC")- Prozedur mit niedrigerer Nachweisgrenze von 10,0 ng/ml ausgeführt. Jede Versuchsperson wurde getrennt getestet. Zwischen der Verabreichung jeder einzelnen 200 mg-Dosis ließ man mindestens 7 Tage Auswaschdauer vergehen.
Die Mittelwerte von den 46 getesteten Versuchspersonen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 16A und 16B wiedergegeben. Tabelle 16A Tabelle 16B

Beispiel 17

Untersuchung des Nahrungsmitteleinflusses

Es wurde eine randomisierte Vierwege-Überkreuz-Studie mit Einzeldosis und offener Markierung eingesetzt, um die Proportionalität der Dosis und den Einfluss von Nahrungsmitteln auf das pharmakokinetische Profil von Celecoxib in gesunden erwachsenen Versuchspersonen zu untersuchen. Die Sicherheit wurde auf der Grundlage unerwarteter Ereignisse, Vitalanzeichen und klinischer Labortests eingeschätzt. Es wurden 24 gesunde erwachsene Versuchspersonen randomisiert, um die folgenden Einzeldosierungen an Celecoxib zu erhalten: (A) eine 50 mg-Dosiskapsel unter den Bedingungen des Fastens, (B) eine 50 mg-Dosiskapsel unmittelbar nach einem fettreichen Frühstück, (C) eine 100 mg-Dosiskapsel unter den Bedingungen des Fastens und (D) eine 100 mg-Dosiskapsel unmittelbar nach einem fettreichen Frühstück. Die Versuchspersonen erhielten die Studienmedikation an den Tagen 1, 8, 15 und 22 in einer Folge von 4 Behandlungen (ADBC; BACD, CBDA; und DCAB). Die spezielle Zusammensetzung der 100 mg-Dosiskapsel ist in Beispiel 1 offenbart. Die spezielle Zusammensetzung der 50 mg-Dosiskapsel ist in Tabelle 17A nachfolgend offenbart: Tabelle 17A
Es wurde die Zusammensetzung der vorgenannten Einheitsdosierung in eine Hartgelatinekapsel gegeben (weiß undurchsichtig, Größe #2).
Es wurden Blutproben bei -0,25 (Vordosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 und 48 Stunden nach der Gabe genommen. Die Analysen der getrennten Plasmaproben wurden bei PPG Pharmaco, Richmond, VA, ausgeführt. Die Celecoxib-Konzentrationen im Plasma wurden unter Anwendung einer validierten Hochleistungsflüssigchromatographie ("HPLC")-Prozedur mit einer niedrigeren Nachweisgrenze von 10,0 ng/ml bestimmt. Es gab keinerlei klinisch signifikante Änderungen in den vitalen Anzeichen oder bei den physischen Körperuntersuchungen. Alle unerwarteten Ereignisse waren hinsichtlich der Schwere gemäßigt. Die von den 24 getesteten Versuchspersonen erhal tenen Mittelwerte der Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 17B und 17C wiedergegeben. Tabelle 17B Tabelle 17C

Beispiel 18

Pharmakokinetik der Suspension in Abhängigkeit von der Kapselformulierung

Die Pharmakokinetik und die Bioverfügbarkeit einer oralen Feinsuspension und von zwei Oralkapseln, die Celecoxib enthielten, wurde in einer randomisierten Überkreuz-Studie mit einzelner Dosis und offener Markierung bewertet. Es wurden 36 gesunde erwachsene Versuchspersonen randomisiert, um die folgenden Einzeldosierungen von Celecoxib zu erhalten: (A) eine 200 mg-Dosiskapsel, (B) zwei 100 mg-Dosiskapseln und (C) eine 200 mg-Oralfeinsuspension. Die gesamte Behandlungsdauer betrug 18 Tage. An den Tagen 1, 8 und 15 erhielten die Versuchspersonen eine der drei Behandlungen nach dem Randomisierungsschema. Die Behandlungen wurden um 7 Tage auseinander gehalten. Die spezielle pharmazeutische Zusammensetzung der 200 mg-Dosiskapsel ist in Beispiel 2 offenbart. Die spezielle pharmazeutische Zusammensetzung der 100 mg- Dosiskapsel ist in Tabelle 18A nachfolgend offenbart. Tabelle 18A
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die in der 100 mg-Dosiskapsel verwendet wurde, wurde hergestellt, indem das Celecoxib-Ausgangsmaterial durch ein 40 Mesh-Schwingsieb gegeben wurde (es wurde kein weiteres Mahlen vorgenommen), das Celecoxib, die Lactose und das Povidon in einem Niedrigscherungs-Planetenmischer nassgranuliert wurde, einer Hordentrocknung unterzogen wurde und die granulierte Mischung gemahlen wurde, Magnesiumstearat zu der granulierten Mischung zugegeben wurde und zur Erzeugung der fertigen pharmazeutischen Zusammensetzung abgemischt wurde.
Die orale Feinsuspension wurde hergestellt, indem Celecoxib in Ethanol mit einem Gehalt von 5% Polysorbat 80 aufgelöst und diese Mischung in Apfelsaft vor der Verabreichung gegeben wurde.
Es wurden Blutproben bei -0,25 (Vordosis) und bis 72 Stunden nach der Gabe genommen. Jede Versuchsperson wurde separat nach dem Erhalt der 200 mg- Dosiskapsel, den 100 mg-Dosiskapseln und der Oralfeinsuspension getestet. Zwischen der Verabreichung jeder 200 mg-Dosis wurde mindestens eine Auswaschzeit von 7 Tagen angesetzt. Die von den 36 getesteten Versuchs personen erhaltenen Mittelwerte der Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 18B wiedergegeben. Tabelle 18B
* nicht innerhalb des Geltungsbereichs der beigefügten Patentansprüche
Generell war die Geschwindigkeit der Absorption von Celecoxib (größeres Cmax und kürzere Tmax) bei der Oralfeinsuspension größer als bei den Kapseln. Der Gesamtbetrag der Celecoxib-Absorption bei der Oralfeinsuspension, gemessen mit Hifle des AUC(0-72) oder AUC(0-∞), war jedoch ähnlich wie der Gesamtbetrag der Celecoxib-Absorption bei den Kapseln.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine oder mehrere diskrete, feste, oral verabreichbare Dosierungseinheiten, von denen jede partikuläres Clecoxib in einer Menge von 10 mg bis 1.000 mg in inniger Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Arzneimittelträgern aufweist, und die eine solche Verteilung von Celecoxib-Partikelgrößen hat, dass der D&sub9;&sub0;- Wert in der längsten Abmessung der Partikel kleiner ist als 200 um, bevorzugt kleiner als 100 um, mehr bevorzugt kleiner als 40 um und am meisten bevorzugt kleiner als 25 um.

2. Zusammensetzung nach an Anspruch 1 mit einer relativen Bioverfügbarkeit von Celecoxib von nicht weniger als etwa 50%, bevorzugt nicht weniger als etwa 70% im Vergleich zu einer oral verabreichten Lösung, die die gleiche Dosierung Celecoxib enthält.

3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, bei welcher die Dosierungseinheiten, ausgewählt sind aus Tabletten, Pillen, Hart- und Weichkapseln, Lutschtabletten, Sachets und Pastillen.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3 in Form von Einheitsdosierungskapseln oder -tabletten, bei welcher der Arzneimittelträger ausgewählt wird aus pharmazeutisch zulässigen Streckmitteln, Tablettenzerfallmitteln, Bindemitteln, Benetzungsmitteln und Tablettengleitmitteln.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, aufweisend:

(a) ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige Streckmittel in einer Gesamtmenge von 10% bis 85 Gewichtsprozent der Zusammensetzung;

(b) ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige Tablettenzerfallmittel in einer Gesamtmenge von 0,2% bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung;

(c) ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige Bindemittel in einer Gesamtmenge von 0,70% bis 15 Gewichtsprozent der Zusammensetzung;

(d) wahlweise ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige Benetzungsmittel in einer Gesamtmenge von 0,4% bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung;

(e) wahlweise ein oder mehrere pharmazeutisch zulässige Tablettengleitmittel in einer Gesamtmenge von 0,2% bis 8 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei welcher (a) die Streckmittel Lactose aufweisen; (b) die Tablettenzerfallmittel Croscarmellose-Natrium aufweisen; (c) die Bindemittel Polyvinylpyrrolidon aufweisen; (d) die Benetzungsmittel, sofern vorhanden, Natriumlaurylsulfat aufweisen; sowie (e) die Tablettengleitmittel, sofern vorhanden, Magnesiumstearat aufweisen.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Behandeln eines medizinischen Leidens oder einer Erkrankung bei einem Patienten, bei dem die Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor indiziert ist, wobei die Zusammensetzung an den Patienten bevorzugt einmal oder zweimal täglich oral verabreicht wird.

8. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe eines medizinischen Leidens oder einer Erkrankung bei einem Patienten, bei dem die Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor indiziert ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das medizinische Leiden oder die Erkrankung rheumatoide Arthritis ist, Osteoarthritis oder Schmerzen sind.