CN102949403A - 一种塞来昔布组合物及制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种塞来昔布药物组合物，它含有一种或多种可口服释放的剂量单位，每个剂量单位含有约50mg～500mg的塞来昔布D₉₇颗粒和一种或多种可药用赋形剂的混合物。所述组合物可用于治疗或预防COX-2引起的疾病。

Description

一种塞来昔布组合物及制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含活性组分塞来昔布(Celecoxib，商品名西乐葆)的可口服释放的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

1994年美国G.D瑟尔公司在中国申请了专利，公开号为CN1141630，专利中报道了化合物4-[5-(4-甲基苯基-3-(三氟甲基-1H-吡唑-1-基〕苯磺酰胺(塞来昔布)，并要求保护了一类1，5-二芳基吡唑及其盐和制备所述化合物的方法。塞来昔布具有下列结构：

专利报道了该化合物可用于治疗炎症和与炎症有关的疾病。制剂为口服剂量形式如片剂和胶囊剂。

1998年Simon等人在关节炎和风湿病，第41卷，编号9，1998年9月发表了“塞来昔布，一种新的COX-2抑制剂的安全性和有效性的初步研究”，文章中描述了塞来昔布在治疗骨关节炎和风湿性关节炎中有效性和安全性的研究。

迄今为止，塞来昔布有效的口服给药制剂因所述化合物独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度和与其结晶结构有关的因素包括粘结性、低堆密度和低压缩性而变得复杂化。塞来昔布异乎寻常地不溶于含水介质中。例如，当以胶囊剂形式口服给药时，未配制的塞来昔布是不容易溶解和分散的，因而不能在胃肠道中迅速吸收。

另外，当在压片机冲膜上压片时，具有易形成粘性长针状结晶晶态的未配制塞来昔布容易熔化成整块。甚至当与其它物质混合时，塞来昔布结晶还是容易与其它物质分离并且在所述组合物混合过程中聚结成块，产生不均匀混合的包含不需要的塞来昔布大聚合体的组合物。因此，制备具有所需要混合均一性、包含塞来昔布的药物组合物是困难的。而且，在制备包含塞来昔布的药物组合物中，还会遇到处理问题。例如，塞来昔布的低堆密度使得在配制药物组合物过程中所要求的小量物质的处理困难。因此，需要解决与制备包含塞来昔布的适宜的药物组合物和剂量形式特别是口服剂量单位有关的大量问题。

尤其，与未配制的塞来昔布或其它塞来昔布组合物相比，口服的塞来昔布制剂需要具有一种或多种下列特性：

(1)、溶解度改善；

(2)、崩解时间缩短；

(3)、溶解时间缩短；

(4)、片剂的易碎性降低；

(5)、片剂的硬度增加；

(6)、可湿性改善；

(7)、可压缩性改善；

(8)、液体和颗粒固体组合物的流动性改善；

(9)、成品组合物的物理稳定性改善；

(10)、片剂或胶囊剂的大小降低；

(11)、混合均匀度改善；

(12)、剂量均匀度改善；

(13)、在装胶囊或压片过程中，重量差异的控制改善；

(14)、湿法制粒的颗粒密度增加；

(15)、湿法制粒所需要的水减少；

(16)、湿法制粒的时间减少；

(17)、湿法制粒混合物的干燥时间减少。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明现提供一种药物组合物，该组合物包括一个或多个可口服释放的剂量单位，每个剂量单位包含约50mg到500mg的与一种或多种可药用赋形剂紧密混合的塞来昔布颗粒。

在一个实施方案中，组合物具有颗粒最大范围D₉₇低于200μm(90％样品颗粒小于D₉₇值)的塞来昔布主要颗粒大小分布。

含有该组合物的剂量单位可以是分离的固体形式如片剂、丸剂、硬或软明胶胶囊、锭剂、香囊或香锭；另外，组合物可以是基本均匀的可流动物质的形式，如颗粒或颗粒化的固体或液体悬浮体，其中单剂量单位是以可以测定的程度从中移出。也提供一种在需要用COX-2抑制剂治疗的患者中医疗疾病或病症的方法，包括每天一次或两次口服给予本发明的组合物。

本发明的药物组合物最好是立即释放组合物，在口服给予患有COX-2引起的疾病的患者时能够立即使所述疾病缓解。

本发明的组合物含有颗粒形式的塞来昔布。如通过研磨或磨碎或通过从溶液中沉淀析出的原始颗粒可聚结成二级凝聚颗粒，除非文中另有说明，本文所使用的术语“颗粒径”指原始颗粒大小的最大范围。相信颗粒大小是影响塞来昔布临床效果的重要参数。因此，实施方案中，本发明组合物的塞来昔布颗粒大小分布是其最大范围颗粒的D₉₇小于200μm，优选小于50μm，更优选小于30μm，最优选小于20μm。按照本发明的实施方案，塞来昔布颗粒径的减少通常改善其的生物利用度。

已经发现在与赋形剂混合形成本发明的组合物之前于球磨机中带水球磨塞来昔布，不仅对于改善生物利用度是有效的而且对于克服在混合或掺合期间与塞来昔布晶体粘合特性相关的问题也是有利的。不研磨的塞来昔布或者用其它类型的研磨机如液能研磨机研磨的塞来昔布比使用带水球磨的塞来昔布更易于粘合，并且后者在混合期间不易于凝聚形成塞来昔布颗粒的二级凝聚物。减小凝聚能够提高棍合的均匀度，这对于配制单位剂量形式如胶囊和片剂是特别重要的。该结果与在制备其它药物化合物的制剂中所示的液能研磨机如空气喷射研磨机的实用性相比是非常意外的。不受特定理论的束缚，假设带水球磨将长针状的塞来昔布晶型变为更适于混合目的的更均匀的结晶形状的话，而在空气喷射研磨过程中长针状晶体却更易于保留。

也已经发现通过将塞来昔布与载体材料一起湿法制粒来制备药物组合物可进一步改善混合的均匀度。特别是所使用的塞来昔布起始材料已经通过带水球磨时更是如此。带水球磨塞来昔布起始材料使得颗粒大小达到上文所述要求，然后湿法制粒是特别理想的。

实施方案中，本发明新的药物组合物含有塞来昔布和一种或多种选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂和润滑剂的载体材料或赋形剂。优选地，至少一种载体材料是水溶性的稀释剂或湿润剂。这种水溶性稀释剂或湿润剂在药物组合物摄入时有助于塞来昔布的分散和溶出。优选地，水溶性稀释剂和湿润剂同时存在。本发明组合物可以是基本上可均匀流动的物质如颗粒或粒状固体或液体，或者可以是分散的形式，如均含有单一剂量单位的胶囊或片剂。

在基本上可均匀流动的组合物中，单一剂量单位可使用合适的体积测量装置如匙或杯子来可测量地取出。合适的可流动物质包括但不限于粉末和颗粒。另外，可流动物质是固体颗粒相形式的塞来昔布分散在液相优选为水相中的悬浮液。在制备此悬浮液时，使用湿润剂如聚山梨醇醋80似乎是有利的。悬浮液可通过将研磨的塞来昔布分散在液相来制备；另外，塞来昔布可从在溶剂如醇，优选乙醇中的溶液中沉淀出来。水相优选含有适口的载体如水、糖浆或果汁(例如苹果汁)。

本发明组合物的实用性

本发明组合物可用于治疗和预防各种各样的由COX-2引起的疾病。所述的组合物可用于但不限于治疗患者的炎症，作为镇痛剂例如治疗疼痛和头痛和作为解热剂治疗发烧。例如，该组合物可用于治疗关节炎疾病包括但不限于类风湿性关节炎、椎关节病、痛风关节骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎。该组合物也可用于治疗哮喘、支气管炎、痛经、早产、键炎、滑囊炎、过敏性神经炎、巨细胞病毒感染、腰痛、肝疾病包括肝炎、与皮肤相关的疾病如牛皮癣、湿疹、座疮、紫外线损伤、烧伤和皮炎和术后炎症包括眼科手术如白内障手术或屈光手术后炎症。本发明组合物可用于治疗胃肠疾病如肠炎疾病、节段性回肠炎、胃炎、刺激性肠综合症和溃疡性结肠炎。所述的组合物可用于治疗炎症，这些疾病如偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍贫血、恶性淋巴肉芽肿病、硬皮病、风湿性发烧、I型糖尿病、神经肌肉接合处疾病包括重症肌无力、白质疾病包括多发性硬化症、肉状瘤病、肾病综合症、贝切特氏病、多肌炎、齿跟炎。肾炎、过敏、损伤后发生的肿胀包括脑水肿、心肌局部缺血等。所述组合物可用于治疗眼科疾病，如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼恐光症和眼组织急性损伤。所述组合物可用于治疗肺炎，如与病毒感染相关的肺炎和膀肌纤维病变，并且可用于治疗骨吸收疾病如与骨质疏松相关的骨吸收。所述组合物可用于治疗某些中枢神经系统疾病如皮层痴呆包括早老性痴呆、神经退化性疾病和因中风、局部缺血和外伤导致的中枢神经系统损伤。本文中的术语“治疗”包括痴呆的部分或全部抑制，痴呆包括阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、早老性痴呆、酒精性痴呆和老年痴呆。

本发明组合物特别是可用作抗炎剂，如治疗关节炎，并有另外的优点，就是比常规的非甾体抗炎药(NSAIDs)组合物具有明显低的有害的副作用。所述的组合物可用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合症、内毒素休克综合症和肝疾病。所述组合物可用于治疗疼痛，包括但不限于术后疼痛、牙痛、肌肉疼痛和由癌症引起的疼痛。

所述组合物可用于但不限于治疗和预防与炎症有关的心肌疾病的患者。所述组合物可用于治疗和预防血管疾病、冠状动脉疾病、动脉瘤、血管排斥、动脉硬化、动脉粥样硬化。

本发明的组合物具有类似于或优于常规NSAIDs组合物的抗炎、解热和镇痛特性。所述组合物也抑制激素诱导的子宫收缩并且具有潜在的抗癌作用，但减少常规NSAIDs诱导的某些机制性副作用的能力。特别是，与常规NSAIDs组合物相比，本发明组合物具有减小胃肠毒性和胃肠刺激性的能力，包括上部胃肠溃疡和出血，减小肾副作用的能力如导致液体阻留和高血压加重的肾功能减退，减小对出血时间的影响包括抑制血小板的功能，并且可能减小阿斯匹林敏感性哮喘患者中诱导哮喘发作的能。

本发明药物组合物优选的效用是用于治疗类风湿性关节炎和骨质疏松，用于疼痛(特别是口腔术后疼痛、普遍外科术后疼痛、矫形外科术后疼痛和急性突发骨关节炎)的缓解，早老性痴呆的治疗和结肠癌的化学预防。

本发明组合物的形式

本发明药物组合物包含塞来昔布和一种或多种适用于口服给药的，优选无毒可药用的载体、赋形剂和助剂(本文统称“载体物质”或“赋形剂”)。载体物质在与本发明组合物其它组分的相容性方面必须是可接受的并且必须是对服用者无害的。本发明组合物可通过选择适宜的载体物质和对所述治疗有效的塞来昔布剂量，适宜通过任何合适的口服途径给药。因此，所使用的任何载体物质都可以是固体或液体或者二者兼有，并且所述组合物优选地包含大约1-95％，优选大约10-90％，更优选大约25-85％，进一步优选大约30-80％重量的塞来昔布。所述本发明药物组合物可通过任何公知的制药技术包括混合组分技术来制备。

本发明组合物每剂量单位包含所需要量Celecoxib并且可以是下列剂量形式，例如片剂、丸剂、硬或软胶囊剂、糖锭剂、扁囊剂、可调剂的粉剂、颗粒剂、悬浮液、酗剂、液体或适用于口服给药的任何其它形式。优选地，所述组合物可制备成各含预先确定量Celecoxib的离散剂量单位形式，如片剂或胶囊剂。例如，这些口服剂量单位形式可进一步包含缓冲剂。另外，片剂、丸剂等可与或不与包衣剂一起制备。

载体物质或赋形剂

如上所述，本发明药物组合物的每剂量单位包含治疗或预防有效量塞来昔布和一种或多种适用于口服给药的可药用载体物质。本发明组合物优选包含所需要量的塞来昔布和一种或多种载体物质，所述载体物质选自可药用稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘着剂、润湿剂、润滑剂和抗粘着剂。更优选地，将所述组合物以立即释放的胶囊剂或片剂形式压片或装胶囊以便用于常规给药。

稀释剂

本发明药物组合物可不包含或包含一种或多种可药用稀释剂作为载体物质。适宜的稀释剂包含单独的或组合的乳糖、无水乳糖、喷雾干燥的乳糖、淀粉、可直接压片的淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖一水合物、微晶纤维素、碱式磷酸钙、聚乙烯毗咯烷酮等。所述稀释剂占组合物总重量的大约5-99％，优选10-85％，所选择的稀释剂具有适宜的流动性并且，如果是片剂，还要求具有可压性。

崩解剂

本发明药物组合物包含一种或多种可药用崩解剂作为载体物质，特别是对于片剂来说。适宜的崩解剂包括单独的或组合的淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素(如纯纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素)、藻酸盐、预凝胶化的玉米淀粉、交联的聚维酮和树胶(如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉牙胶、果胶和西黄曹胶)。

崩解剂可在制备本发明药物组合物的任何步骤，特别是在制粒前或在压片前润滑步骤中加入。所述崩解剂占组合物总重量的大约0.2-30％，优选大约0.2-10％，并且更优选大约0.2-5％。

粘合剂和粘着剂

本发明药物组合物可不包含或包含一种或多种可药用粘合剂或粘着剂作为载体物质，特别是对于片剂来说。优选地，所述粘合剂和粘着剂给压片粉末提供足够的粘度，以容许正常的操作如调整大小、润滑、压片和包装，并且当进一步当摄入时，使所述片剂能崩解并且使所述组合物能被吸收。适宜的粘合剂和粘着剂包括单独的或组合的阿拉伯胶、西黄曹胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉、纤维素物质如包括但不限制于甲基纤维素和梭甲基纤维素钠(如：Tylose)、藻酸及其藻酸盐、硅酸铝镁、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖酸、膨润土、聚乙烯毗咯烷酮、聚异丁烯酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙基纤维素(Klucel)、乙基纤维素(Ethocel)、预凝胶化的淀粉(如National 1551和National 1550)。如果存在，所述粘合剂占组合物总重量的大约0.5-25％，优选大约0.75-15％，并且更优选大约1-10％。

润湿剂

塞来昔布极不溶于水溶液中。因此，本发明药物组合物优选包含一种或多种可药用润湿剂作为载体物质，以改进本发明药物组合物相对生物利用度。适宜的润湿剂包括单独的或组合的油酸；甘油单硬脂酸酯；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇单月桂酸酯；三乙醇胺油酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯；油酸钠；蔗糖脂肪酸酯和十二烷基硫酸钠。阴离子表面活性剂型润湿剂是优选的。如果存在，所述润湿剂占组合物总重量的大约0.25-15％，优选大约0.4-10％，并且更优选大约0.5-5％。

十二烷基硫酸钠是优选的润湿剂。如果存在，所述十二烷基硫酸钠占组合物总重量的大约0.25-7％，更优选大约0.4-6％，并且进一步优选大约0.5-5％。

润滑剂

本发明药物组合物可不包含或包含一种或多种可药用润滑剂和/或助流剂作为载体物质。适宜的润滑剂和/或助流剂包括单独的或组合的硬脂酸盐(硬脂酸镁、钙和钠)；硬脂酸；氢化植物油(例如Sterotex)；滑石粉；蜡；Stearowet；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL一亮氨酸；聚乙二醇(例如聚乙二醇4000和聚乙二醇6000)；油酸钠；十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁。如果存在，所述润滑剂占组合物总重量的大约0.1-10％，优选大约0.2-8％，并且更优选大约0.25-5％。

例如，硬脂酸镁是优选的，在压片过程中用于减少设备和制粒混合物之间摩擦的润滑剂。

胶囊剂释放情况

本发明胶囊剂和片剂组合物优选地是立即释放组合物，当体外测定时，在摄入后大约45分钟内，所述组合物释放至少大约60％塞来昔布。更优选地，它们在摄入后大约45分钟内释放至少大约70％塞来昔布。进一步优选地，它们在摄入后大约45分钟内释放至少大约85％塞来昔布。

制备塞来昔布组合物的方法如下

本发明也涉及塞来昔布微粒化的方法，在组合物的制备过程中，首先将塞来昔布(如果需要，与水一起)磨细或微粒化到所要求的粒度。尽管可使用各种常规的研磨机或研磨床，与其它类型的研磨相比，带水球磨塞来昔布的针状结晶可使最终微粒得到理想的粒径。而不需要利用液氮冷却塞来昔布可能是在研磨过程中加热到不需要的温度是必需的。如上所述，在该研磨步骤中，将D97粒度减少到低于大约200μm，优选低于大约100μm，更优选低于大约75μm，进一步更优选低于大约40μm，并且最优选低于大约20μm可大大增加塞来昔布的生物利用度。

本发明也涉及制备包含塞来昔布的药物组合物的方法。尤其，本发明涉及包含微粒形式塞来昔布的药物组合物的方法。特别地，本发明涉及制备塞来昔布组合物的方法，所述组合物以离散的单位剂量片剂或胶囊剂形式存在，其中各片剂或胶囊剂中包含足够产生约12-24小时治疗作用量塞来昔布。例如，各剂量单位优选地包含大约100mg-200mg的塞来昔布。按照本发明，可使用湿法制粒、干法制粒或直接压片或装胶囊的方法来制备本发明片剂或胶囊剂组合物。

附图说明

图1是说明制备胶囊形式的本发明药物组合物的有代表性的方法的流程图，

图2是说明制备片剂形式的本发明药物组合物的方法的流程图。

具体实施方式

下列实施例用于说明本发明而不对本发明构成限制。下文更详细地讨论了用于产生所示数据的实验方法。在这些实施例中使用的符号和惯例与在同一时期的药学文献所使用的那些是一致的。如果没有特别的说明，那么(i)在这些实施例中叙述的所有百分重量是基于总组合物重量计算的重量百分比，(ii)胶囊的总组合物重量是总的胶囊填充重量并且不包括所用胶囊壳本身的重量，和(iii)包衣片用常规材料如OpadryWhite YS-1-18027A包衣并且包衣材料的重量约为包衣片总重量的3％。

下列实施例中给出了本发明范围内的许多明胶胶囊的制备例。所述实施例使读者能更明白：本发明的明胶胶囊剂、片剂以及他们的制备方法；本发明范围内的其它一些变化对于药物科学工作者来讲是显而易见的，而它们的制备也是药物科学工作者的能力所能达到的。

在每一个实施例中，首先给出了所用物料的清单，它是以制备单剂量100mg、200mg，按1000粒(片)制备量所用的每种组分的量的形式表示的。给出所用物料清单后，按照所给出的设备描述了制备过程。

实施例1

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例2

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例3

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例4

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例5

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例6

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例7

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例8

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例9

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例10

制备具有下列组合物的胶囊：

实施例1-10适用：于批量为1kg的具有高剪切力的湿法制粒机中按处方制备5000粒量投料，将微粒化的塞来昔布置于湿法制粒机中依次加入十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、加或不加蔗糖脂肪酸酯搅拌30分钟；以相同的方法加入乳糖、加或不加微晶纤维素继续搅拌2分钟混合均匀。用水制软材，于摇摆制粒机24目筛制粒，并将制得的湿颗粒于60℃烘箱中干燥4小时，用30目震荡筛整粒后加入硬脂酸镁混合均匀。然后将混匀的颗粒装填到1号明胶胶囊中或加工成异型片。

用下述方法制备片剂包衣悬浮液：按固含量12％，增重3％。称取包衣粉，缓缓加入搅拌中的纯水中(液面刚刚有漩涡)，搅拌分散均匀，继续搅拌45分钟，100目筛网滤过，即可。包衣锅以转速35转/分，温度45-50℃加入片芯预热5-10分钟；调节压缩空气使喷出液体良好雾化，开始包衣，包衣完毕继续干燥30-40分钟。

实施例11

D₉₇原料(粒径＜5μm)的生物利用度

选用9～10.5kg健康Beagle犬12只，雌雄各6只，动物随机分成下列三个组：(1)静脉注射0.5mg/kg体重的塞来昔布，然后第二次静脉注射5.0mg/kg体重的塞来昔布，(2)口服溶液形式的5.0mg/kg体重的塞来昔布，(3)口服未配制的D₉₇原料胶囊形式的5.0mg/kg体重的塞来昔布。静脉注射和口服溶液所用的溶剂为聚乙二醇400(PEG-400)与水的混合物，比例为2∶1(v/v)。静脉注射的推注时间为15min，两次注射间隔15min。分别于给药前0h和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h静脉穿刺取血，采集血样于肝素化试管内，分离血浆。通过HPLC测定血浆中塞来昔布的浓度，所得药物动力学参数见表1。

研究结果表明，Beagle犬口服溶液形式的塞来昔布，与静脉注射塞来昔布相比，其绝对生物利用度较高，而未经任何处理的塞来昔布原料其绝对生物利用度较低。

表1.塞来昔布在Beagle体内的药物动力学参数

实施例12

D₉₇原料(粒径＜5μm)制剂的相对生物利用度

应用Beagle犬对D₉₇(粒径＜5μm)塞来昔布原料的制剂进行药动学评价，考察原料颗粒径、制剂配方相对于塞来昔布口服溶液的相对生物利用度。将12只Beagle犬分成三个组，每组4只，雌雄各半，各组分别为：口服未经研磨的塞来昔布D₉₇原料胶囊5.0mg/kg体重(组合物A)，口服微粉化的塞来昔布D₉₇原料胶囊5.0mg/kg体重(组合物B)，(3)口服塞来昔布D₉₇原料的制剂50mg/粒(组合物C)，制剂的处方见表2-1。分别于给药前0h和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h静脉穿刺取血，采集血样于肝素化试管内，分离血浆。通过HPLC测定血浆中塞来昔布的浓度，所得药物动力学参数见表2-2。

表2-1塞来昔布的制剂配方

研究结果表明，与实施例1所示的口服溶液形式的塞来昔布相比，微粉化(组合物B)或塞来昔布制剂(组合物C)的相对生物利用度明显高于塞来昔布D₉₇原料胶囊(组合物A)，见下列表2-2。通过制剂的手段(湿法制粒的固体组合物)充分说明，将塞来昔布颗粒径减小(通过研磨机研磨减小颗粒径)或增加塞来昔布的湿润度(通过在制粒液体中加入十二烷基硫酸钠等)和提高分散性(制粒中加入交联羧甲基纤维素钠)可明显增加生物利用度。

表2-2塞来昔布制剂在Beagle体内的药物动力学参数

Claims (14)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括一个或多个分离的固体形式的可口服释放的剂量单位，每个剂量单位包含100mg～500mg的塞来昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物，并且塞来昔布粒度的分布使得所述颗粒最大范围的D₉₇低于200μm，其中塞来昔布结构为：

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述塞来昔布颗粒最大范围的D₉₇低于100μm。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述塞来昔布颗粒最大范围的D₉₇低于30μm。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述塞来昔布颗粒最大范围的D₉₇低于20μm。

5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其特征在于，所述剂量单位选自片剂、丸剂、硬或软胶囊、锭剂、香囊或香锭。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，单位剂量的胶囊或片剂形式中所述赋形剂选自可药用的稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂和润滑剂。

7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，含有

(a)总量为组合物重量10％～85％的一种或多种可药用稀释剂；

(b)总量为组合物重量0.2％～10％的一种或多种可药用崩解剂；

(c)总量为组合物重量0.75％～15％的一种或多种可药用粘合剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，还进一步含有总量为组合物重量0.4～10％的一种或多种可药用湿润剂。

9.根据权利要求7所述的组合物，还进一步含有总量为组合物重量0.2～8％的一种或多种可药用润滑剂。

10.根据权利要求7所述的组合物，其中(a)中所述稀释剂包含乳糖；(b)中所述崩解剂包含交联的羧甲基纤维素钠；和(c)中所述粘合剂包含聚乙烯吡咯烷酮。

11.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，湿润剂包含十二烷基硫酸钠。

12.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，润滑剂包含硬脂酸镁。

13.权利要求1-12中任一项所述的组合物，其特征在于用于制备适合用环加氧酶-2抑制剂治疗的内科疾病的治疗和/或预防的药物中的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎或疼痛。

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