KR101625344B1 - 세레콕시브 및 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 둘록세틴염산염과 세레콕시브를 포함하는 복합제제 및 제조방법에 관한 것이다. 상세하게는 산에 불안정한 둘록세틴염산염의 장용코팅 독립부와 난용성 약물인 세레콕시브를 가용화한 독립부에 두 성분이 서로 접촉하지 않는 분리된 환경을 갖는 약제학적 제형 및 제조방법에 관한 것이다. 본 복합제제는 속방출인 세레콕시브와 지연방출인 둘록세틴염산염의 주성분들의 상호 영향이 약물방출에 있어 미비하고 각 약물의 안정성이 만족스럽다는 것이 특징이다.

Description

세레콕시브 및 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING CELECOXIB AND DULOXETINE}

본 발명은 활성성분으로서 선택적 COX-2 억제제로 알려진 세레콕시브와 선택적 SNRI(selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor)인 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

세레콕시브는 선택적 COX-2 저해제로서, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)이다. 이는 골관절염(퇴행관절염)의 증상이나 징후의 완화, 류마티스 관절염의 증상이나 징후의 완화, 강직척추염의 증상이나 징후의 완화, 성인의 급성 통증 완화 또는 원발월경통 등의 염증 치료에 적합한 것으로 알려져 있다.

여기서 골관절염에 대해 주목해본다.

골관절염은 연골의 기능이 퇴화됨에 따라 발병된다. 연골은 관절에서 뼈와 뼈 사이를 덮고 있는 연조직인데, 건강한 연골은 뼈들이 서로 직접적인 접촉이 없도록 함과 더불어 뼈의 움직임에 의한 충격의 흡수를 도와준다. 하지만 이러한 연골이 노화 등에 따라 분해되어 마모되면, 결국 뼈들이 서로 직접적으로 마찰하게 되는데, 이로 인해 해당 부위에서 염증과 통증이 만성으로 발생한다.

인간은 평균 수명이 연장됨에 따라 불가피하게 퇴행성 질환 등으로 유발되는 통증을 빈번히 그리고 오랫동안 겪어가고 있다. 이처럼 통증은 삶의 여정의 동반자가 되었다 하겠으며, 이를 극복하고 관리하는 것이 삶의 질을 좌우하는 시대가 도래된 것이다. 이에 대부분의 선진국에서는 통증 및 이와 직접적으로 연관된 문제들을 해결하는데 많은 예산을 소요하고 있다. 예컨대 미국은 연간 약 1,000억 달러가 통증 치료에 소요되고 있으며, 통증으로 인해 이탈되는 인력손실이 연간 약 650억 달러에 달하는 것으로 추정되고 있다. 게다가 대한통증학회가 조사한 바에 따르면 만성통증환자 10명 가운데 무려 4명이 자살충동을 느끼고 있었다 하니, 바야흐로 통증은 경제적, 사회적으로 그 심각성이 대두되고 있다 하겠다.

이러한 연유에서 골관절염의 약물치료에는 세레콕시브와 함께 둘록세틴이 병용 처방되기도 해왔다.

둘록세틴은 릴리가 개발한 선택적 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제 계열(SNRI)의 물질이다. 둘록세틴은 통증과 관련된 신경전달물질이 다시 흡수되는 것을 막아 우울증과 동시에 통증을 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그래서, 둘록세틴은 주요 우울장애의 치료, 범불안장애의 치료에도 처방되고 있지만, 당뇨병성 말초 신경병증성 통증의 치료, 섬유근육통의 치료 또는 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)에 반응이 적절하지 않은 골관절염 통증의 치료 등의 통증 치료용으로도 광범위하게 이용되어 왔다.

특히 최근 발표된 논문에 따르면 세레콕시브와 둘록세틴은 골관절염 등이 유발하는 만성통증 치료에 있어 서로 상승효과를 야기하는 것으로 보고되고 있어, 이 두 약물의 병용에 관심이 집중되고 있다.

대한민국 등록특허공보 제 10-0356240호 대한민국 등록특허공보 제 10-0501034호

본 발명자는 세레콕시브와 둘록세틴 조합의 통증에 대한 시너지 효과에 주목하였고, 각 약물의 복용편의성을 증진시키기 위해 서로 다른 위 2 가지의 활성성분을 단일제형으로 제제화하고자 시도하였다.

이를 위해 먼저 고려한 것은 각 약물의 방출패턴의 설계다.

세레콕시브는 속방성으로 제제를 구성하는 것이 일반적이다. 다만 대한민국 등록특허공보 제 10-0501034호에도 게시되어 있는 바와 같이, 본 약물은 상당히 난용성인 관계로, 위에서 용해되어 흡수되게 함에 있어 일반적인 제제화 기술로는 곤란함이 있다. 위 특허 같은 경우는 세레콕시브의 입자 크기를 미분화함으로써 용해도 개선을 달성하고자 하였으며, 입자 크기의 미분화로 인해 야기된 약물의 균일성을 보완하고 미분화된 입자들이 서로 응집되지 않도록 하기 위해 부형제와 습식과립을 할 때 긴밀하게 혼합시키는 수단이 별도로 가미되는 것을 특징으로 도입했다.

이어서 둘록세틴은 그 안정성이 pH 에 민감해 장용성 제제로 구성할 필요가 있다. 이에 장용성 코팅기제를 배합하고 또한 위를 통과하는 즉시 소장에서 제형이 붕해되어 주성분이 흡수될 수 있는 구조를 갖출 것이 요구된다. 여기서 통상 주성분은 정제 형태보다 펠렛 형태일 때 빠르게 방출이 가능한 것으로 알려져 있다. 다만 펠렛 형태일 때에는 둘록세틴이 장용성 코팅기제와 상호작용을 하여 방출패턴이나 안정성에 악영향을 받을 수 있는 것으로 대두되었으나, 대한민국 등록특허공보 제 10-0356240호에서는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염이라는 특정 장용성 중합체를 채택함으로써 본 문제를 극복할 수 있었다고 한다.

한편 방출 시간이 서로 달라야 하는 2 가지의 활성성분을 단일제로 제조할 때 가장 먼저 떠오르는 제형은 유핵정이다. 유핵정은 어느 하나의 활성성분을 함유하는 펠렛 또는 정제의 외층에 특수한 타정기를 사용하여 또 다른 활성성분을 함유하는 과립을 다시 압축 피포한 제형이다. 이때는 외각을 속효성으로 하고, 핵정을 장용성으로 구성할 수 있다.

본 발명자는 먼저 선행특허의 사상을 반영해, 둘록세틴은 장용성 중합체와 배합하여 펠렛으로 제조하였고, 세레콕시브는 미분화하여 부형제와 습식과립물을 형성시킨 후, 이를 이용해 유핵정으로 타정한 뒤, 각 약물의 방출패턴에 대해 세레콕시브 및 둘록세틴 각각의 단일제와 대비해 보았다.

그러나 그 결과는 상당히 실망스러웠다. 일단 세레콕시브의 용출율이 속방의 형태를 나타내지 못하였다. 이 뿐만 아니라, 세레콕시브에 적용한 입자의 미분화는 물론 약물의 용해도 상승에는 도움이 될 수 있을지 모르겠으나, 대량생산에 있어 비용적으로나 제조간 품질편차 문제에서 바람직한 수단이 아니다. 또한 둘록세틴에 적용한 펠렛도 제조상 특수 설비 등이 요구되어 비용적인 측면에서 제약이 많다.

이에 본 발명자는 세레콕시브와 둘록세틴의 조합에 적합한 경구용 고형 제형의 개발에 매진하게 되었으며, 그 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 아래의 수단을 통해 전술한 과제를 해결했다.

(1) 활성성분으로서 둘록세틴을 포함하는 제 1 구획 및 활성성분으로서 세레콕시브를 포함하는 제 2 구획을 함유하는 복합제제로서, 제 1 구획과 제 2 구획이 멀티유닛정제 형태인 것을 특징으로 하는 복합제제.

(2) 상기 (1) 에 있어서, 제 1 구획이 부형제로서 당 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.

(3) 상기 (2) 에 있어서, 당 알코올이 만니톨, 말티톨, 락티톨, 리비톨, 자일리톨 및 말토트리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.

(4) 상기 (2) 에 있어서, 당 알코올을 제 1 구획의 전체 중량 대비 5-50 중량% 로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.

(5) 상기 (1) 에 있어서, 제 2 구획이 수용성 고분자, 계면활성제 및 당류로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.

(6) 상기 (5) 에 있어서, 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 비닐피롤리돈비닐아세테이트공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.

(7) 상기 (5) 에 있어서, 계면활성제가 소디움라우릴설페이트, 글리세릴지방산에스테르, 수크로오스지방산에스테르, 지방산 마크로골글리세라이드 및 폴리옥시글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.

(8) 상기 (5) 에 있어서, 수용성 고분자와 계면활성제를 제 2 구획의 전체 중량 대비 0.1-20 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.

(9) 상기 (5) 에 있어서, 당류가 만니톨, 유당, 포도당, 말티톨, 자일리톨, 말토트리톨 및 포도당으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.

(10) 상기 (5) 에 있어서, 당류를 제 2 구획 전체 중량 대비 10-50 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.

(11) 상기 (1) 에 있어서, 제 1 구획이 약물층 상에 분리층과 장용성 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.

(12) 상기 (11) 에 있어서, 분리층이 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제이며, 이를 제 1 구획 중량 대비 3-10 중량% 포함하는 것을 특징으로 복합제제.

(13) 상기 (12) 에 있어서, 장용 코팅층이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.

(14) 상기 (13) 에 있어서, 둘록세틴염산염 및 당 알코올을 포함하는 과립 또는 정제를 제조하는 단계 1;

세레콕시브, 계면활성제 및 당류를 포함하는 과립 또는 정제를 제조하는 단계 2;

상기 단계 1 에서 얻어진 둘록세틴 함유 과립 또는 정제와 상기 단계 2 에서 얻어진 세레콕시브 함유 과립 또는 정제를 따로 분리된 상태로 경질캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 복합제제의 제조방법.

(15) 상기 (14) 에 있어서, 단계 1 과 단계 2 의 제조산물이 정제인 것을 특징으로 하는 제조방법.

경구용 고형 복합제인 본 발명은 동일 용량의 시판중인 세레콕시브 경구용 고형 단일제와 둘록세틴 경구용 고형 단일제를 각기 복용하였을 때와 각 약물의 방출패턴이 유사하고, 각 약물의 안정성이 식약처 조건 상 제품을 시판함에 있어 문제가 없을 정도로 양호하다. 구체적으로, 본 발명은 세레콕시브와 둘록세틴이라는 활성성분을 하나의 단일제형으로 제제화한 것으로서, 난용성 약물인 세레콕시브는 가용화된 속방출성으로 구성하고, pH에 민감한 둘록세틴은 장용성으로 구성하며, 제형 내에서의 각 약물의 상호작용이 최소화될 수 있도록 함으로써, 위 두 약물이 상호 보완되어 통증 치료에 있어 인체 내에서 약리학적으로 상승효과가 지속 가능하게 발휘될 수 있도록 설계한 복합제이다.

본 발명에 따른 일 구현예에 의하면, 최종 제형은 경질 캡슐제이며, 안에 충진된 2 종류의 활성성분은 멀티유닛정제 형태를 취하고 있는데, 각 멀티유닛정제는 경도가 우수하여 포장, 운반 및 취급이 용이하고, 캡핑(capping)이나 라미네이팅(laminating) 등의 장해도도 적어 대량생산에 적합하다. 더불어 단순습식 공정을 통해 위 멀티유닛정제의 제조가 가능하여 제조공정이 간단하다.

복합제제는 2 이상의 활성성분을 포함하기 때문에 총 부피가 단일제에 비해 비대해질 수 밖에 없다. 그러나 부피가 지나치게 크면 복용편의성이라는 복합제제 도입의 제 1 목적을 달성하지 못할 수 있다. 본 발명에 따른 일 구현예는 각 약물을 멀티유닛정제로 구현하여 이를 캡슐에 충진한 형태를 취하는데, 각 약물의 멀티유닛정제는 세레콕시브와 둘록세틴 분야에서 공지된 바 없는 신규의 처방을 도입함으로써 부형제 등의 양을 최소화하여 그 부피가 크지 않고, 또한 특정한 형상을 취하고 있어 캡슐에 충진할 때 많은 부피를 차지하지 않는다.

도 1 은 실시예 1-1 에 따른 활성성분 둘록세틴의 용출평가를 나타낸 것이다.
도 2 는 실시예 1-1 에 따른 활성성분 세레콕시브의 용출평가를 나타낸 것이다.
도 3 은 실시예 4 에 따른 활성성분 둘록세틴의 용출평가를 나타낸 것이다.
도 4 는 실시예 5-1 에 따른 활성성분 세레콕시브의 용출평가를 나타낸 것이다.
도 5 은 실시예 5-2 에 따른 활성성분 세레콕시브의 용출평가를 나타낸 것이다.
도 6 은 실시예 5-3 에 따른 활성성분 세레콕시브의 용출평가를 나타낸 것이다.

본 발명은 속방출성으로 조성한 세레콕시브 구획과 장용성으로 조성한 둘록세틴 구획을 함유하는 경구용 고형 복합제에 관한 것이다. 서로 다른 방출형태를 나타낼 필요가 있는 2 이상의 약물을 하나의 단일제형으로 제제화할 때에는 어느 구획의 조성이 다른 구획의 약물의 방출에 영향을 끼치지 않도록 설계하는 것이 중요하다. 특히, 세레콕시브는 단일제로 제제화하고자 할 때에도 약물 자체가 상당히 난용성인 관계로 특별한 가용화 수단의 추가가 필요했을 정도이며, 만족스러운 용출을 달성하는데 있어서 굉장히 민감하고 까다로운 약물이다.

때문에 예상은 했지만 역시나 기존에 알려져 있었던 장용성 펠렛 형태의 둘록세틴 구획과 입자를 미분화하여 부형제와 습식과립화한 세레콕시브 구획을 단순 접촉시켜 방출패턴을 조사했을 때에는 둘록세틴 구획의 장용성 조성이 세레콕시브의 방출패턴에 부정적인 영향을 끼치는지, 세레콕시브 구획 내에 선행특허문헌에 따른 가용화 수단이 접목되어 있었음에도 불구하고 세레콕시브의 방출패턴이 만족스럽지 못했다. 뿐만 아니라 선행특허문헌에 따르면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염의 장용성 고분자로 조성한 둘록세틴 펠렛은 활성성분과의 상호작용이 없다 하였는데, 본 발명자의 실험에 따르면 둘록세틴의 안정성에서 문제가 나타났다.

이에 본 발명에서는 둘록세틴의 안정성이 유지될 수 있으면서 동시에 세레콕시브의 방출패턴에 끼치는 영향을 최소화할 수 있고 소장 영역으로 진입하면 즉시 약물이 붕해될 수 있는 장용성 둘록세틴 구획과, 최소화된 부피로 충분한 가용화를 가능케 할 수 있는 세레콕시브 구획을 조화롭게 배치할 수 있는 제형과 그 각 구획의 처방의 완성에 집중했다. 이에 대해 설명한다.

[정의]

본 명세서에서 “세레콕시브” 및 “둘록세틴” 이란 약리활성을 띄는 활성성분을 언급하는 것으로서, 이에는 각종 염, 프로드로그 등 통상의 기술자가 접목할 수 있는 주성분의 형태가 모두 포함된다. 예컨대 “둘록세틴” 이라 하면 이로부터 둘록세틴염산염의 도출이 가능하다.

“가용화 수단” 이란 이미 공지된 난용성 약물의 용출향상법 중 하나를 말하며, 비제한적인 예로서 세레콕시브에 대해 공지된 가용화 수단으로는 입자의 미립화, 폴록사머와의 혼합 및 고체분산체화 등이 있다.

“수용성 고분자” 란 물에 용해되거나 팽윤 혹은 작은 입자로 분산될 수 있는 수지 혹은 고분자 물질을 말하는 것으로서, 비제한적인 예로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등이 있다.

“계면활성제” 란 분자 중에 친수기와 친유기를 동시에 가지며, 용매에 용해 또는 분산되어 선택적으로 계면에 흡착됨으로써 그 계면의 성질을 현저히 변화시키는 물질을 말하는 것으로서, 비제한적인 예로서 라우릴황산나트륨(SLS) 및 폴록사머 등이 있다.

“당류” 란 당 또는 당 알코올을 총칭한다.

“당 알코올” 이란 단당류의 카보닐기를 환원하면 생기는 다가 알코올을 통칭하며, 비제한적인 예로서 에리트리톨, 트레이톨, 자일리톨, 리비톨, 만니톨 및 소르비톨 등이 있다.

이상 “수용성 고분자”, “계면활성제” 및 “당 알코올” 을 포함하여 본 명세서에서 언급하는 각종 부형제 또는 첨가제의 구체적인 성분은 특별한 제한이 없는 한 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 등에 공지된 약제학적으로 첨가 가능한 물질 중에서 적의 선택 가능하다.

[세레콕시브를 포함하는 제 2 구획]

경구용 고형 제제에서 공지된 세레콕시브 가용화 수단으로는 입자의 미분화, 폴록사머와의 혼합, 고체분산체화 등이 있다. 예컨대 대한민국 공개특허공보 제 10-2015-0112416호에는 폴리비닐피롤리돈의 수용성 고분자 담체에 가용화제(계면활성제) 및 메타규산알루민산마그네슘의 흡착제를 결합하여 세레콕시브의 용해도를 개선하는 전형적인 고체분산체 기술이 게시되어 있다. 대한민국 등록특허공보 제 10-1455901호에는 세레콕시브와 폴록사머를 3:7 내지 6:4 의 특정 비율로 배합한 공용혼합물이 게시되어 있다. 그러나, 본 발명에서는 이와 달리 특정 수용성 고분자, 계면활성제 및 당류의 조합만으로 약물의 난용성 문제를 해결했다. 본 발명은 입자미분, 고체분산체 또는 공용화합물을 도입하는 공정 및 설비와 대비했을 때 상당히 단순하기 때문에 제조상에 여러 가지 이점이 있다. 본 발명에서 제 2 구획은 수용성 고분자, 계면활성제 및 당류 중에서 선택된 1 종 이상을 포함한다. 바람직하게는 모두 포함한다.

수용성 고분자로는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 비닐피롤리돈비닐아세테이트공중합체 중에서 1 종 이상을 선택한다. 계면활성제로는 소디움라우릴설페이트, 글리세릴지방산에스테르, 수크로오스지방산에스테르, 지방산 마크로골글리세라이드 및 폴리옥시글리세라이드 중에서 1 종 이상을 선택한다. 당류는 만니톨, 유당, 포도당, 말티톨, 자일리톨, 말토트리톨 및 포도당 중에서 1 종 이상을 선택한다. 이 가운데 가장 바람직한 조합은 이하 실시예에서 소개한 처방이다.

위 수용성 고분자와 계면활성제는 각각 제 2 구획 전체 중량의 0.1-20 중량% 범위로 포함한다. 위 함량 범위를 벗어나는 경우에는 세레콕시브의 용출율이 대략 10% 이상 저하될 수 있다. 무엇보다, 계면활성제의 함량이 위 하한선 및 상한선을 만족하지 않는 경우에는 대략 10% 이상의 계면활성력이 현저히 저하될 수 있다.

당류는 제 2 구획 전체 중량의 10-50 중량% 범위로 포함하는 것이 바람직하다. 당류의 함량이 위 하한선 및 상한선을 만족하지 않는 경우에는 세레콕시브의 충분한 가용화가 이루어지지 않을 수 있고, 타정성이나 정제의 크기가 커지는 문제가 발생할 수 있다.

제 2 구획은 본 발명이 목적하는 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 적의 선택 가능한 기타 공지의 첨가제를 적절한 함량으로 포함할 수 있다. 다만 총 부형제 또는 첨가제의 양은 총 부피를 고려해 주성분의 용량 대비 2배를 넘지 않는 것이 바람직하다.

[둘록세틴을 포함하는 제 1 구획]

산에 불안정한 약물은 장용코팅이 필수적이다. 장용 코팅은 약물이 위 내에서 방출되지 않고 장관을 통과할 때에 방출되도록 의도한 필름코팅이다. 이는 약물이 위 내에서 소화 또는 분해되는 것을 방지하거나 약물에 의한 위장장해 또는 구토를 방지할 목적일 때 사용한다. 장용코팅제로는 여러 성분이 공지되어 있다. 건강한 위액의 pH 는 1-3 (식후는 2.5-5)이고, 장내의 pH 는 십이지장에서 5-7, 회장에서 7-8 이다. 장용성 제피는 공통적으로 위액의 pH 중에서는 안정하고 장액의 pH 중에서 해리되어 녹는데, 결합된 작용기에 따라 특정 pH 에서 이온화하여 피막이 깨져 수분이 침투됨에 따라 정제를 붕해시키는 정도가 각기 상이하기 때문에 약물 별로 적합한 성분을 선정할 필요가 있다. 특히나 본 발명처럼 복합제제를 설계할 때에는 다른 활성성분에 영향을 미치는 정도까지 고려해야 한다. 본 발명에서 제 1 구획은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 메타크릴산 공중합체 중에서 선택한 1 종 이상을 장용성 고분자로 활용한다.

제 1 구획은 장용코팅을 하기 전에 약물과 장용코팅층을 분리하는 분리층을 도입할 수 있다. 선행특허문헌인 대한민국 등록특허공보 제 10-0356240호에서는 분리층의 도입을 임의적인 것으로 소개했으나, 본 발명자가 여러 실험을 거듭해 본 결과에 의하면 본 복합제제에서는 위 분리층을 도입하는 것이 목적하는 효과 발현에 있어 보다 바람직했다. 분리층으로는 폴리비닐알코올 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 채택하는 것이 바람직하고, 제 1 구획 중량 대비 약 3-10 중량% 포함하는 것이 적절하다.

이어서 제 1 구획은 부형제로서 당 알코올을 배합한다. 당 알코올은 만니톨, 말티톨, 락티톨, 리비톨, 자일리톨 및 말토트리톨 중에서 1 종 이상을 선택할 수 있다. 이 중 만니톨을 채택하는 것이 실험 결과 둘록세틴염산염의 안정성 측면에서 가장 바람직했다. 특히 제 1 구획뿐 아니라, 제 2 구획의 부형제도 동일하게 만니톨을 선택했을 때, 정확한 이유는 모르겠지만 각 약물의 방출패턴과 안정성 효과 면에서 가장 바람직한 시너지 효과가 발현되었다.

위 당 알코올은 제 1 구획 전체 중량 대비 5-50 중량% 로 배합한다.

제 1 구획은 본 발명이 목적하는 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 적의 선택 가능한 기타 공지의 첨가제를 적절한 함량으로 포함할 수 있다. 다만 부형제 또는 첨가제의 총 양은 제 1 구획 주성분 용량 대비 2-5 배를 넘지 않는 것이 부피문제를 고려했을 때 바람직하다. 이 때 제 1 구획의 부형제로서 만니톨을 선택했을 때 부피도 가장 최소화할 수 있었다. 무릇 만니톨은 제제화에 있어 왕왕 채택되는 부형제 중 하나임은 부정할 수 없는 사실이나(모든 부형제가 마찬가지이기는 하다), 이와 같이 둘록세틴과 세레콕시브의 복합제에 있어, 약물의 안정성, 방출패턴, 게다가 부피의 최소화 달성을 위해 반드시 필수적이며 가장 바람직한 성분이었음은 어느 누구도 이론적으로 상상할 수 없었다. 분명 본 복합제에 있어 만니톨의 영향은 실로 놀라울 정도였다.

선행특허문헌인 대한민국 등록특허공보 제 10-0356240호에서는 둘록세틴은 펠렛 형태로 구성하는 것이 바람직하다고 시사한다. 하지만 펠렛은 제조 공정상 난이하고 비용이 많이 든다는 단점이 있다. 분명 장용성 구획은 위액에서는 붕해되지 않되 소장영역에서는 신속하게 붕해되어야만 한다는 숙원을 지니고 있다. 그리고 이러한 숙제는 정제 형태 보다는 펠렛 형태가 바람직할 수 있다. 하지만 본 발명자는 전술한 처방적 특징에 따라 정제형태로 위 숙제를 해결하였고, 무엇보다 펠렛 형태가 이상하게도 본 복합제에서 만큼은 바람직하지 못하다는 점도 확인했다. 결국 여기서 만니톨의 이점이 또 한번 재평가된다. 위 선행특허문헌 실시예에는 만니톨의 배합이 전혀 제안되어 있지 않았다.

[제형]

본 발명자가 가장 깊은 고뇌를 한 부분은 바로 복합제제의 제형이었다.

국제공개공보 2013-065936호를 보면 속방성의 클로피도그렐과 장용성의 아스피린을 복합한 복합제제가 개시되어 있다. 여기서는 각 약물을 내핵에 도포하고, 이어서 그 위에 코팅을 한 일종의 펠렛형 과립을 캡슐에 충진하는 사상을 채용했다. 그러나, 본 발명자의 실험에 따르면 본 복합제제는 위와 같이 펠렛-펠렛, 또는 펠렛-과립물을 캡슐에 충진했을 때 둘록세틴의 안정성에 있어 부정적이었으며, 각 약물의 방출패턴도 상당히 만족스럽지 못했다.

시판중인 비모보정은 장용성의 나프록센과 속방성의 에스오메프라졸을 결합한 복합제인데, 이는 나프록센 코어에 에스오메프라졸을 코팅한 정제 제형을 취하고 있다. 그러나, 본 복합제제는 이와 유사한 유핵정의 제형을 취했을 때, 최종 성상이 안정하지 못했다.

거듭된 고민과 실험 끝에 본 발명자가 선택한 제형은 멀티유닛정제이다. 보통 둘록세틴은 주성분으로 둘록세틴염산염을 이용하는데, 멀티유닛정제 형태로 캡슐에 충진했을 때 둘록세틴염산염과 세레콕시브의 안정성이 가장 우수했고 또한 식약처의 품목허가 허용 조건을 만족했으며, 아울러 각 약물의 방출 패턴 역시 각 단일제의 방출 패턴에 근접할 수 있었다. 이처럼 본 발명은 기존의 속방-장용성 복합제의 제형과 달리 멀티유닛정제의 제형을 선택했다는 점에 특징이 있다.

멀티유닛정제는 아무래도 각 약물을 정제로 구성한 다음 이들을 캡슐에 충진해야 하기 때문에, 전술한 과립물이나 유핵정 보다는 최종 완제품의 부피가 상대적으로 커질 수 밖에 없고, 장용성 약물이 소장에서 신속하게 붕해되어 흡수될 수 있게 함에 있어서 한계가 있을 수 있을 것이라 예견되었기 때문에 흔히 도입하는 제형은 아니었다. 하지만 놀랍게도 본 발명자는 둘록세틴과 세레콕시브의 경우 약물을 고함량으로 함유할 수 있는 멀티유닛정제의 개발이 가능하여 최종 완제품의 부피를 최소화할 수 있었으며, 둘록세틴의 소장 영역에서의 방출도 신속히 가능케 하였다.

특히 본 멀티유닛정제는 전술한 제 1 구획 및 제 2 구획의 부형제 처방과도 그 조화가 적합했다.

각 구획의 멀티유닛정제는 지름이 4-6 mm 이고, 두께가 4-6 mm 인 것이 캡슐에 충진했을 때 최종 부피를 최소화하는 차원에서 바람직할 수 있다.

본 발명은 각 구획의 멀티유닛정제를 경질캡슐에 충진하여 최종 완제품으로 제조할 수 있다. 이 때 경질캡슐은 0호, 1호, 2호, 3호 또는 4호 중에서 선택할 수 있다.

[용법용량]

세레콕시브는 1 일 1 회 200 mg 을 복용하는 것이 일반적이라 시판 중인 단일제를 보면 세레콕시브를 100 mg 함유하는 제품과 200 mg 함유하는 제품이 있으며, 둘록세틴은 1 일 1회 60 mg 복용하는 것이 권장사항이고, 다만 초기에는 1일 1회 30mg 복용하도록 하는 처방도 있어 시판 중인 제제를 보면 둘록세틴 기준으로 60 mg 함유 제품과 30 mg 함유 제품이 있다.

본 발명에 따른 복합제는 다양한 용량으로 설계하여, 적절한 용법으로 복용할 수 있겠으나, 본 발명에 따른 일 구현예에 의하면 세레콕시브는 가용화한 속방출층으로 구성하여 초반 통증감소효과를 기대하고, 둘록세틴은 장용화하여 통증지속효과를 기대하고자, 1 제제 당 각 약물의 함량을 세레콕시브 200 mg 과 둘록세틴 60 mg (둘록세틴염산염 기준으로 67.3 mg)으로 설정할 수 있으며, 이러한 복합제는 1 일 1 회 복용하더라도 만족스러운 통증효과를 기대할 수 있다.

다만, 위 용법용량은 바람직한 일구현예에 불과하며, 본 발명의 범위는 이것만으로 제한되지 않는다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 한편, 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명을 한정하는 것은 아님에 유의할 필요가 있다.

[실시예 1] 제형에 따른 용출차이

실시 예 1-1) 제형에 따른 용출양상 확인

멀티유닛정제 (둘록세틴정제+세레콕시브정제 캡슐충진)의 제조방법

둘록세틴 정제제조: 아래의 표 2 둘록세틴 정제 처방에 기재되어 있는 부형제를 이용하여 습식과립 형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하여 타정하였다. 타정한 둘록세틴 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올/정제수 (80/20 중량/중량 %)의 용매로 하여 분리층 코팅을 진행하였다. 분리층 코팅한 코팅층에 히프로멜로오스프탈레이트, 시트르산트리에틸, 산화티탄, 황색203호를 넣어서 에탄올/정제수 (80/20 중량/중량%)의 용매로 하여 장용 코팅하였다.

세레콕시브 정제제조: 아래의 표 1 세레콕시브 처방에 기재되어 있는 부형제를 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하여 2개로 타정하였다.

캡슐 충진: 세레콕시브 정제-둘록세틴정제- 세레콕시브 정제로 순차적으로 경질캡슐에 충진하여 제조 완료하였다.

유핵정(둘록세틴정제+세레콕시브과립 정제화)의 제조방법

둘록세틴 정제제조: 아래의 표 2 둘록세틴 정제 처방에 기재되어 있는 부형제를 이용하여 습식과립 형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하여 타정하였다. 타정한 둘록세틴 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올/정제수 (80/20 중량/중량 %)의 용매로 하여 분리층 코팅을 진행하였다. 분리층 코팅한 코팅층에 히프로멜로오스프탈레이트, 시트르산트리에틸, 산화티탄, 황색203호를 넣어서 에탄올/정제수 (80/20 중량/중량%)의 용매로 하여 장용 코팅하였다.

세레콕시브 과립제조: 아래의 표 1 세레콕시브 처방에 기재되어 있는 부형제를 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하여 과립을 제조하였다.

둘록세틴 코팅정을 타정기 안에 넣고 세레콕시브 과립을 넣어서 유핵정을 제조 완료하였다.

둘록세틴 정제 +세레콕시브과립 캡슐제의 제조방법

둘록세틴 정제제조: 아래의 표 2 둘록세틴 정제 처방에 기재되어 있는 부형제를 이용하여 습식과립 형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하여 타정하였다. 타정한 둘록세틴 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올/정제수 (80/20 중량/중량%)의 용매로 하여 분리층 코팅을 진행하였다. 분리층 코팅한 코팅층에 히프로멜로오스프탈레이트, 시트르산트리에틸, 산화티탄, 황색203호를 넣어서 에탄올/정제수 (80/20 중량/중량%)의 용매로 하여 장용 코팅하였다.

세레콕시브 과립제조: 아래의 표 1 세레콕시브 처방에 기재되어 있는 부형제를 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하여 과립을 제조하였다.

둘록세틴 정제와 세레콕시브 과립을 경질캡슐에 충진하여 제조 완료하였다.

둘록세틴 펠렛 +세레콕시브과립 캡슐제의 제조방법

둘록세틴 펠렛제조: 아래의 표 3 펠렛 처방으로 유동층 기계를 이용하여 펠렛을 제조하였다.

세레콕시브 과립제조: 아래의 표 1 세레콕시브 처방에 기재되어 있는 부형제를 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하여 과립을 제조하였다.

둘록세틴펠렛과 세레콕시브과립을 경질캡슐에 충진하여 제조 완료하였다.

둘록세틴 펠렛 +세레콕시브 정제 캡슐제

둘록세틴 펠렛제조: 아래의 표 3 펠렛처방으로 유동층 기계를 이용하여 펠렛을 제조하였다.

세레콕시브 정제제조: 아래의 표 1 세레콕시브 처방에 기재되어 있는 부형제를 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하여 타정하였다.

둘록세틴 펠렛과 세레콕시브 정제를 경질캡슐에 충진하여 제조 완료하였다.

둘록세틴 펠렛 +세레콕시브과립 정제

둘록세틴 펠렛제조: 아래의 표 3 펠렛처방으로 유동층 기계를 이용하여 펠렛을 제조하였다.

세레콕시브 과립제조: 아래의 표 1 세레콕시브 처방에 기재되어 있는 부형제를 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하여 과립을 제조하였다.

둘록세틴 펠렛과 세레콕시브 과립을 혼합하여 타정기에서 타정하여 정제제조 완료하였다.

위 주성분은 둘록세틴 염산염이며, 이하 표도 마찬가지이다.

용출 시험

실시예 1-1)에 따른 둘록세틴의 용출평가는 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 제 1법 pH 6.8 900mL, 100rpm 으로 용출시험을 진행하였다. 실시 예 1에 용출 결과는 표 4, 표 5, 도 1 및 도 2와 같았다. 세레콕시브 용출평가는 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법 pH 6.8 900mL+1% Tween 80, 100 rpm으로 용출시험을 진행하였다.

실시예 1-2) 펠렛제형의 내산성 평가

펠렛 제형의 정제화 하였을 때 내산성 확인을 위해 실시 예 1-1)의 (둘록세틴펠렛+세레콕시브과립) 캡슐제, (둘록세틴펠렛+세레콕시브과립)정제, 멀티유닛정제를 대한민국 약전 일반시험법 중 용출시험법 제 1법 pH 1.2 900mL, 100rpm으로 용출 시험하였다(기준 10% 이하). 그 결과는 표 6 에 나타내었다.

[ 실시예 2] 제형에 따른 안정성차이

제제에 대하여 Open 가혹시험(60℃) 하에서 뚜껑이 없는 HDPE병으로 총 유연물질을 평가하였다. 각 기간 내 유연물질은 총 유연물질 %로 표기하였다(세레콕시브 기준: 유연물질 개개 유연물질 0.2% 이하, 총 유연물질 1.0%이하, 둘록세틴 기준: 미지 유연물질 0.2% 이하, 총 유연물질 0.4% 이하).

멀티유닛제형이 (둘록세틴펠렛+세레콕시브과립)캡슐제, (둘록세틴펠렛+세레콕시브정제)캡슐제보다 안정성이 개선된 것을 확인할 수 있다. 둘록세틴 안정성 시험 결과는 표 7, 세레콕시브 안정성 시험 결과는 표 8 에 나타내었다.

[ 실시예 3] 둘록세틴 처방에 따른 안정성

당알콜을 이용한 둘록세틴 정제 처방에 따른 안정성 시험

아래의 표 9 부형제를 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하고 정제화하여 60℃ 안정성시험을 진행하였다(기준: 미지 유연물질 0.2% 이하, 총 유연물질 0.4% 이하). 그 결과는 표 10 에 나타내었다.

가장 흔히 사용하는 부형제인 유당으로 제제화한 YYC-301-2-106CT 에 대해 주성분인 둘록세틴 염산염의 안정성을 측정해보았다. 그 결과 안정성이 미흡함을 확인하여, YYC-301-2-124CT 에서는 안정화제인 탄산수소나트륨을 배합해보았다. 그러나 여전히 안정성이 미흡했다. 이 와중에 부형제를 만니톨로 채택해 보았더니, 놀랍게도 주성분의 안정성이 개선되었다. 부형제는 약물의 부피를 부여하는 기능에 불과한 것으로 알려져 있었기 때문에, 이와 같은 부형제의 변경에 따라 안정성이 개선된다는 점은 예상치 못한 결과였다. 이에 본 발명에서는 표 2 또는 YYC-301-123CT 처럼 만니톨을 부형제로 한다는 점을 특징으로 한다.

[ 실시예 4] 둘록세틴 처방에 따른 용출양상 확인

당알콜을 이용한 둘록세틴 정제 처방에 따른 용출시험

표 9 의 처방으로 둘록세틴을 정제화하여 표 1 의 처방으로 정제화 한 세레콕시브 정제를 경질캡슐에 충진하여 용출 평가하였으며, 그 결과는 아래의 표 12 및 도 3 에 나타내었다.

[ 실시예 5] 세레콕시브 처방에 따른 용출양상 확인

실시예 5-1) 고분자 및 계면활성제와 당류를 이용한 처방-고분자로 HPMC를 사용하고, 계면활성제의 종류에 따른 용출양상 확인

표 13 의 처방을 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하고 정제화 하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과는 표 14 와 도 4 에 나타내었다.

계면활성제로는 수크로오스지방산에스테르(제품명: Sugar ester P-1570)를 사용했을 때, 세레콕시브의 용출이 가장 적합하게 도출될 수 있었다. 또한 소디움라우릴설페이트(표 2 의 처방) 또한 결과가 가장 만족스러운 것 중 하나였다.

실시예 5-2) 고분자 및 계면활성제와 당류를 이용한 처방-계면활성제로 Sugar-ester P-1570 및 당류로 만니톨을 사용하고, 고분자의 종류에 따른 용출양상 확인

표 15 의 처방을 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하고 정제화 하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과는 표 16 와 도 5 에 나타내었다.

제품명 Soluplus 를 고분자로 조합한 YYC-301-1-31tab 은 세레콕시브의 용출율이 만족스럽지 못했다. 나머지는 세레콕시브의 용출율이 어느 정도 구현되었으며, 특히 표 1 처럼 히드록시프로필셀룰로오스(제품명: HPC-L)을 조합했을 때(YYC-301-1-38tab) 가장 용출율이 우수했다.

실시예 5-3) 고분자 및 계면활성제와 당류를 이용한 처방-고분자로 HPMC 및 계면활성제로 Sugar ester를 사용하고, 당류의 종류 따른 용출양상의 차이 확인

표 17 의 처방을 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립, 혼합하고 정제화 하여 용출시험을 진행하였다. 그 결과는 표 18 와 도 6 에 나타내었다.

덱스트린류(제품명: HP-β-CD)를 배합한 YYC-301-1-36tab 은 세레콕시브의 용출율이 만족스럽지 못했고, 나머지는 용출율이 어느 정도 구현되었으나, 표 1 처럼 만니톨(제품명: mannitol100SD)을 배합했을 때가 가장 우수했다(YYC-301-1-39tab).

Claims (15)

1. 활성성분으로서 둘록세틴을 포함하는 제 1 구획 및 활성성분으로서 세레콕시브를 포함하는 제 2 구획을 함유하는 복합제제로서, 제 1 구획과 제 2 구획이 멀티유닛정제 형태이고, 제 1 구획이 부형제로서 만니톨을 포함하며, 제 2 구획이 수용성 고분자, 계면활성제 및 당류로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
2. 삭제
3. 삭제
4. 제 1 항에 있어서, 만니톨을 제 1 구획의 전체 중량 대비 5-50 중량% 로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
5. 삭제
6. 제 1 항에 있어서, 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 비닐피롤리돈비닐아세테이트공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.
7. 제 1 항에 있어서, 계면활성제가 소디움라우릴설페이트, 글리세릴지방산에스테르, 수크로오스지방산에스테르, 지방산 마크로골글리세라이드 및 리옥시글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
8. 제 1 항에 있어서, 수용성 고분자와 계면활성제를 제 2 구획의 전체 중량 대비 0.1-20 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
9. 제 1 항에 있어서, 당류가 만니톨, 유당, 포도당, 말티톨, 자일리톨, 말토트리톨 및 포도당으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.
10. 제 1 항에 있어서, 당류를 제 2 구획 전체 중량 대비 10-50 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
11. 제 1 항에 있어서, 제 1 구획이 약물층 상에 분리층과 장용성 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
12. 제 11 항에 있어서, 분리층이 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제이며, 이를 제 1 구획 중량 대비 3-10 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
13. 제 11 항에 있어서, 장용 코팅층이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제제.
14. 둘록세틴염산염 및 만니톨을 포함하는 정제를 제조하는 단계 1;
    세레콕시브, 수용성 고분자, 계면활성제 및 당류로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 정제를 제조하는 단계 2;
    상기 단계 1 에서 얻어진 둘록세틴 함유 정제와 상기 단계 2 에서 얻어진 세레콕시브 함유 정제를 따로 분리된 상태로 경질캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 복합제제의 제조방법.
15. 삭제

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