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WO1993000097A1 - Torasemid-haltige pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Torasemid-haltige pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

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WO1993000097A1
WO1993000097A1 PCT/EP1992/001437 EP9201437W WO9300097A1 WO 1993000097 A1 WO1993000097 A1 WO 1993000097A1 EP 9201437 W EP9201437 W EP 9201437W WO 9300097 A1 WO9300097 A1 WO 9300097A1
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WO
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parts
weight
torasemide
pharmaceutical composition
cellulose
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PCT/EP1992/001437
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiro Kikuchi
Hiroko Shu
Nobuo Kondo
Kouichi Yamanouchi
Kazumasa Yokoyama
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Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
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    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to torasemide-containing pharmaceutical compositions which, for. B. are effective as prophylactic or therapeutic agents against hypertension and edema, or as diuretics.
  • Torasemide [chemical name: l-isopropyl-3- (4-m-toluidino-3-pyridyl) sulfonyl) urea] is e.g. B. effective as a diuretic in the context of hypertension therapy.
  • Orally administered preparations containing torasemide are produced by a generally customary process by adding, for example, sugar, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives, mold release agents, non-stick agents or other customary auxiliaries; they are applied, for example, as tablets to which lactose, corn starch, silicon oxide or magnesium stearate is added (EP-A-0,212,537).
  • compositions are desired in which the storage stability of the torase itself is improved, especially when stored over a longer period of time, changes in the appearance of the preparation caused by moisture absorption are avoided, and the absorption of the torasemide is avoided is further improved by the digestive tract and which have good bioavailability. It has been found that changes in the formulations which have occurred can be caused by corn starch present in the formulation. Accordingly, this invention aims to solve such problems as are encountered in the conventional art and to make better torasemide-containing preparations available for oral administration. To solve the problems described above, numerous commonly used components, such as. B. binders and disintegrants, tests carried out.
  • torasemide-containing compositions which contain hydroxypropyl cellulose or polyvinylpyrrolidone (PVP) as binders, sodium croscarmellose or crospovidone as disintegrants and customary shaping agents, such as, for. B. lactose and / or crystalline cellulose and lubricants such as. B. magnesium stearate, have excellent properties as preparations for oral administration.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • customary shaping agents such as, for. B. lactose and / or crystalline cellulose and lubricants such as. B. magnesium stearate
  • the active ingredient, the binder and the disintegrant are to be used in certain ratios to one another.
  • the invention therefore relates to pharmaceutical compositions containing torasemide or a compatible salt thereof, a binder selected from the products hydroxypropyl cellulose and polyvinylpyrrolidone (PVP), a disintegrant selected from the products sodium croscarmellose, crospovidone, calcium carboxymethyl cellulose, contain low-substituted hydroxypropyl cellulose, modified starch and sodium carboxymethyl starch and conventional shaping agents and lubricants.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • a disintegrant selected from the products sodium croscarmellose, crospovidone, calcium carboxymethyl cellulose
  • torasemide preferably the active ingredient in modification 1
  • the torasemide salts are not subject to any particular restriction if they are pharmacologically acceptable substances; as examples, salts with organic acids, such as. B. acetic acid, suberic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid or methanesulfonic acid, and salts with inorganic acids, such as. As hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid.
  • hydroxypropyl cellulose is preferred as the binder; in particular, it was found that especially those with a high degree of substitution are suitable.
  • the degree of substitution of such a highly substituted hydroxypropyl cellulose is normally 50-80%, preferably 60-70%, expressed as a content (%) of hydroxypropoxyl groups.
  • Commercial hydroxypropyl cellulose is used specifically.
  • Polyvinylpyrrolidone is also preferred.
  • Sodium croscarmellose, crospovidone, calcium carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, modified starch or sodium carboxymethyl starch are preferably used as disintegrants.
  • sodium croscarmellose or crospovidones are preferred.
  • Sodium croscarmellose is usually understood to mean sodium carboxy ethyl cellulose, crosslinked, crosprovidone polyvinylpyrrolidone, crosslinked.
  • a modified starch is preferably a starch converted to the position.
  • Shaping agents or lubricants will also be added to the pharmaceutical composition according to this invention; as shaping agents are preferred z.
  • the mixing ratio of the individual components in the pharmaceutical composition of this invention is normally 0.1-50 parts (here and hereinafter: parts by weight), preferably 0.5-15 parts, more preferably 1-10 parts of torasemide; 1-10 parts, preferably 2-5 parts binder; 1-20 parts, preferably 3-15 parts, more preferably 5-10 parts of disintegrant.
  • the proportions of the other components that are mixed into the pharmaceutical composition of this invention are 10-150 parts, preferably 70-140 parts, more preferably 100-130 parts of shaping agents, and 0.1-5 parts, preferably 0.2-2 Parts, more preferably 0.5-1.5 parts of lubricant.
  • the pharmaceutical composition of this invention is e.g. B. as a prophylactic or therapeutic against hypertension and edema, or ideally administered orally as a diuretic.
  • the pharmaceutical composition of this invention is processed into a powder, granule, tablet or pellet by conventional methods.
  • the application of the pharmaceutical composition according to the invention varies depending on the sex, body weight, age, disease state, etc. of the patient; Usually, a daily dose of approximately 1 to 200 mg of torasemide is administered to an adult, preferably 1 to 30 mg, divided into one to several times a day.
  • 40 g torasemide were mixed with 1,064 g lactose, 32 g hydroxypropyl cellulose (content of hydroxypropoxyl groups 62%) and 24 g sodium croscarmellose, pelleted with water, dried and then sieved. 12.9 g of sodium croscarmellose and 3.2 g of magnesium stearate were mixed with 466 g of this substance and the whole was then processed into tablets by a customary process. About 2,300 tablets containing 4 mg of torasemide per tablet were produced in this way.
  • the numbers indicate the weight (mg) of the ingredients in the tablet.

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Abstract

Lagerstabile pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Torasemid als Wirkstoff, ein Bindemittel und ein Sprengmittel, sowie übliche formgebende Mittel und Schmiermittel.

Description

Torasemid-halticre pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft Torasemid-haltige pharmazeutische Zusammensetzungen, die z. B. als Prophylaktika bzw. Thera- peutika gegen Hypertonie und Ödeme, oder als Diuretika wirksam sind.
Torasemid [chemischer Name: l-Isopropyl-3-(4-m-toluidino- 3-pyridyl)sulfonyl)harnstoff] ist z. B. als Diuretikum im Rahmen einer Hypertonie-Therapie wirksam. Oral zu applizierende Präparate, die Torasemid enthalten, werden nach einem allgemein üblichen Verfahren hergestellt, indem zu dem Wirkstoff zum Beispiel Zucker, Stärke, Stärke- Derivate, Cellulose, Cellulose-Derivate, Trennmittel, Antihaftmittel oder andere übliche Hilfsstoffe zugefügt werden; sie werden beispielsweise als Tabletten, denen Lactose, Maisstärke, Siliciumoxid oder Magnesiumstearat beigemischt ist, appliziert (EP-A-0,212,537) .
Auf der anderen Seite werden pharmazeutische Präparate gewünscht, bei denen, vor allem bei einer Lagerung über einen längeren Zeitraum hinweg, die Lagerstabilität des Torase ids selbst verbessert wird, durch Feuchtigkeits¬ absorption hervorgerufene Veränderungen des Aussehens des Präparates vermieden werden, sowie die Resorption des Torasemids durch den Verdauungskanal noch weiter ver¬ bessert wird und die eine gute Bioverfügbarkeit besitzen. Es wurde gefunden, daß aufgetretene Veränderungen der Formulierungen durch in der Rezeptur vorhandene Mais¬ stärke verursacht werden können. Folglich hat diese Erfindung zum Ziel, derartige Probleme, wie sie bei der herkömmlichen Technik auftreten, zu lösen, und bessere Torasemid-haltige Präparate zur oralen Applikation verfügbar zu machen. Um die oben beschriebenen Problempunkte zu lösen, wurde mit zahlreichen allgemein verwendeten Komponenten, wie z. B. Bindemitteln und Sprengmitteln, Untersuchungen durch¬ geführt. Es wurde gefunden, daß Torasemid-haltige Zusammensetzungen, die als Bindemittel Hydroxyproypl- cellulose oder Polyvinylpyrrolidon (PVP) , als Sprengmittel Natriu -Croscarmellose oder Crospovidon und übliche formgebende Mittel, wie z. B. Lactose und/oder kristalline Cellulose sowie Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat, enthalten, hervorragende Eigenschaften als Präparate zur oralen Applikation besitzen. Darüberhinaus ist der Wirk¬ stoff, das Bindemittel und das Sprengmittel in bestimmten Verhältnissen zueinander einzusetzen.
Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zusammen¬ setzungen, die Torasemid oder ein verträgliches Salz davon, ein Bindemittel, ausgewählt aus den Produkten Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) , ein Sprengmittel, ausgewählt aus den Produkten Natrium- Croscarmellose, Crospovidon, Calcium-Carboxymethyl- cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, modifizierte Stärke und Natrium-Carboxymethylstärke und übliche formgebende Mittel sowie Schmiermittel enthalten. Insbesondere betrifft sie pharmazeutische Zusammen¬ setzungen, die 0,1 - 50 Gew. Teile Torasemid, 1 - 10 Gew. Teile Hydroxypropylcellulose und 1 - 20 Gew. Teile Natrium-Croscarmellose und übliche Hilfsstoffe enthält. Eine andere bevorzugte Zusammensetzung enthält 0,1 - 50 Gew. Teile Torasemid, 1 - 10 Gew. Teile Polyvinyl¬ pyrrolidon und 1 - 20 Gew. Teile Crospovidon und übliche Hilfsstoffe.
Bei der vorliegenden Erfindung wird Torasemid, vorzugs¬ weise der Wirkstoff in der Modifikation 1 eingesetzt (siehe EP-A-0,212,537) . Als Verfahren zur Herstellung des Torasemids sei beispielsweise auf das in dem deutschen Patent DE-B-2,516,025 und in EP-A-0,212,537 beschriebene Verfahren hingewiesen. Die Torasemid-Salze unterliegen keiner besonderen Einschränkung, sofern es sich um phar a- kologisch zulässige Substanzen handelt; als Beispiele lassen sich Salze mit organischen Säuren, wie z. B. Essig¬ säure, Korksäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Methansulfonsäure, und Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasser¬ stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, anführen.
Bei der vorliegenden Erfindung ist als Bindemittel Hydroxypropylcellulose bevorzugt; insbesondere wurde festgestellt, daß vor allem solche mit hohem Substitu¬ tionsgrad geeignet sind. Der Substitutionsgrad einer solchen hochgradig substituierten Hydroxypropylcellulose beträgt normalerweise 50 - 80 %, vorzugsweise 60 - 70 %, ausgedrückt als Gehalt (%) an Hydroxypropoxyl-Gruppen. Konkret wird handelsübliche Hydroxypropylcellulose verwendet. Weiterhin bevorzugt ist Polyvinylpyrrolidon.
Als Sprengmittel werden bevorzugt Natrium-Croscarmellose, Crospovidon, Calcium-Carboxymethylcellulose, niedrig- substituierte Hydroxypropylcellulose, modifizierte Stärke oder Natrium-Carboxymethylstärke eingesetzt. Insbesondere sind Natrium-Croscarmellose oder Crospovidone bevorzugt.
Unter Natrium-Croscarmellose ist üblicherweise Natrium- Carboxy ethyTcellulose, quervernetzt, zu verstehen, unter Crosprovidon Polyvinylpyrrolidon, quervernetzt. Eine modifizierte Stärke ist vorzugswiese eine in -Stellung konvertierte Stärke.
Der pharmazeutischen Zusammensetzung entsprechend dieser Erfindung werden darüber hinaus formgebende Mittel oder Schmiermittel beigemengt werden; als formgebende Mittel werden bevorzugt z. B. Lactose oder kristalline Cellulose verwendet, und als Schmiermittel wird bevorzugt z. B. Magnesiums earat verwendet.
Das Mischungsverhältnis der einzelnen Komponenten beträgt bei der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung normalerweise 0,1 - 50 Teile (hier und im folgenden: Gewichtsteile), bevorzugt 0,5 - 15 Teile, noch bevorzugter 1 - 10 Teile Torasemid; 1 - 10 Teile, bevorzugt 2 - 5 Teile Bindemittel; 1 - 20 Teile, bevorzugt 3 - 15 Teile, noch bevorzugter 5 - 10 Teile Sprengmittel. Die Anteile der anderen Komponenten, die der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung beigemischt werden, betragen 10 - 150 Teile, bevorzugt 70 - 140 Teile, noch bevorzugter 100 - 130 Teile formgebende Mittel, und 0,1 - 5 Teile, bevorzugt 0,2 - 2 Teile, noch bevorzugter 0,5 - 1,5 Teile Schmiermittel.
Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung wird z. B. als Prophylaktikum bzw. Therapeutiku gegen Hypertonie und Ödeme, oder als Diuretikum idealerweise oral appliziert.
Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung wird nach üblichen Verfahren zu einem Pulver, einem Granulat, einer Tablette oder Pellets verarbeitet.
Die Applikation der erfindungsge äßen pharmazeutischen Zusammensetzung schwankt je nach Geschlecht, Körper¬ gewicht, Alter, Krankheitszustand, usw. der Patienten; normalerweise wird bei einem Erwachsenen eine Tagesdosis von ca. 1 - 200 mg Torasemid appliziert, vorzugsweise 1 - 30 mg, aufgeteilt auf ein bis mehrere Male pro Tag.
Um die vorliegende Erfindung konkret zu erläutern, werden im folgenden Ausführungsbeispiele und Versuchsbeispiele angeführt, wobei diese Erfindung durch diese Beispiele j doch in keiner Weise eingeschränkt wird. Ausführun sbeispiel 1
40 g Torasemid wurden mit 1.064 g Lactose, 32 g Hydroxy¬ propylcellulose (Gehalt an Hydroxypropoxyl-Gruppen 62 %) und 24 g Natrium-Croscarmellose gemischt, mit Wasser pelletiert, getrocknet und anschließend gesiebt. Zu 466 g dieser Substanz wurden 12,9 g Natrium-Croscarmellose sowie 3,2 g Magnesiumstearat gemischt und das ganze dann durch ein üblicher Verfahren zu Tabletten verarbeitet. Auf diese Weise wurden etwa 2.300 Tabletten mit einem Gehalt von 4 mg Torasemid je Tablette hergestellt.
Ausfύhrunqsbeispiel 2
Unter Verwendung von kristalliner Cellulose anstelle der Lactose wurden entsprechend Ausführungsbeisipiel 1 Tabletten hergestellt.
Versuchsbeispiel 1
Entsprechend Ausführungsbeispiel l wurden 7 Präparate mit der in Tabelle 1 angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Nr. 1 in der Tabelle ist das Ausführungsbeispiel 1 dieser Erfindung
Tabelle 1
Figure imgf000008_0001
Die Zahlen geben das Gewicht (mg) der Bestandteile in der Tablette an.
Die Zerfallzeit und die Auflösungsrate (innerhalb von 30 Minuten) der einzelnen Zusammensetzungen wurden ent¬ sprechend des Versuches nach dem Japanischen Arzneibuch, 11. geänderte Ausgabe, bei 37° C in 500 ml durchgeführt; das Ergebnis wird in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
Figure imgf000009_0001
Die einzelnen Zusammensetzungen wurden 14 Tage lang bei 40° C und einer relativen Feuchtigkeit von 75 % liegen¬ gelassen und dann die Änderungen des Aussehens, der Härte und des Gewichts untersucht; die Ergebnisse werden in den Tabellen 3 - 5 gezeigt.
Tabelle 3 (Erscheinungsbild)
Figure imgf000009_0002
-: keine besonderen Veränderungen im Erscheinungsbild +: Glanzverlust an der Tablettenoberfläche
Tabelle 4 (Härtegrad in N)
Figure imgf000009_0003
Tabelle 5 (Gewichtsveränderungen)
Figure imgf000010_0001
Nachdem die einzelnen Zusammensetzungen einen Monat lang bei 60° C gelagert wurden, wurde der Gehalt an Verun¬ reinigungen untersucht; das Ergebnis wird in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6
Figure imgf000010_0002
Versuchsbeispiel 2
4 mg Torasemid wurden in Form der Zusammensetzung dieser Erfindung (Bsp. 1) Hunden (Körpergewicht 8 - 12 kg, 6 Fälle) oral appliziert; bis zur 24. Stunde betrug die Fläche unter der Kurve der Torasemid-Konzentration im Blut 40,5 +/- 7,8 (/u/ml x hr) .

Claims

Patentansprüche
1. Lagerstabile pharmazeutische Zusammensetzung, ent¬ haltend als Wirkstoff Torasemid oder ein verträgliches Salz davon, ein Bindemittel, ausgewählt aus den Produkten Hydroxypropylcellulose und Polyvinyl¬ pyrrolidon (PVP), ein Sprengmittel, ausgewählt aus den Produkten Natrium-Croscarmellose, Crospovidon, Calcium- Carboxymethylcellulose, niedrig substituierte Hydroxy¬ propylcellulose, modifizierte Stärke und Natrium- Carboxymethylstärke und übliche formgebende Mittel sowie Schmiermittel.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel Hydroxy¬ propylcellulose und das Sprengmittel Natrium- Croscarmellose ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 - 50 Gew. Teile Torasemid, 1 - 10 Gew. Teile Hydroxypropylcellulose und 1 - 20 Gew. Teile Natrium-Croscarmellose enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel Polyvinyl¬ pyrrolidon und das Sprengmittel Crospovidon ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 - 50 Gew. Teile Torasemid, 1 - 10 Gew. Teile Polyvinylpyrrolidon und 1 - 20 Gew. Teile Crospovidon enthält.
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