DE602006000402T2

DE602006000402T2 - Stabile Zubereitung enthaltend eine feuchtigkeitsemphindliche aktive Substanz und Verfahren zur Herstellung der Zubereitung.

Info

Publication number: DE602006000402T2
Application number: DE602006000402T
Authority: DE
Inventors: Michael Fox
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2006-06-02
Filing date: 2006-06-02
Publication date: 2008-12-11
Also published as: DE602006000402D1; EP1917973A1; EP1864677B1; EP1864677A1; HK1111624A1; ES2299157T3; DE602006000402T8; DK1864677T3; PT1864677E

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft stabile pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend feuchtigkeitsempfindliche Arzneimittel, insbesondere einen Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE), wie Cilazapril, als aktiven Inhaltsstoff, und Verfahren zur Herstellung solcher stabiler pharmazeutischer Zusammensetzungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Cilazapril ist offenbar ein Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms ("ACE"), welches die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I durch Inhibition des Angiotensin-umwandelnden Enzyms hemmt. Es wird berichtet, daß Cilazapril chemisch (1S,9S)-9-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-10-oxoperhydropyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure ist, und es wird als in dem US-Patent Nr. 4,512,924 offenbart verstanden. Cilazapril wird bei der Behandlung von Patienten verschrieben, die an Bluthochdruck leiden.
Eine der Anforderungen an eine akzeptable pharmazeutische Zusammensetzung besteht darin, daß sie stabil sein muß. Eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung zeigt keinen wesentlichen Abbau des aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs während der Zeit von der Herstellung der Zusammensetzung bis zu ihrer Verwendung durch einen Patienten. Cilazapril und eine Reihe weiterer Arzneimittel sind von Problemen aufgrund von Instabilität behaftet, da der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff in der Gegenwart von Wasser/Feuchtigkeit rasch abgebaut wird. Solche aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe (Arzneimittel) können daher als feuchtigkeitsempfindliche Arzneimittel charakterisiert werden.
Es ist bekannt, daß Tablettengemische vor der Tablettierung trockengemischt, trockengranuliert oder naßgranuliert werden können. Die Auswahl des Verarbeitungsverfahrens, Trockenmischen, Trockengranulation, Naßgranulation oder irgendeinem anderen Granulationsverfahren, ist abhängig von den Eigenschaften des Arzneimittels und der gewählten Hilfsstoffe. Im allgemeinen wird angenommen, daß für feuchtigkeitsempfindliche Arzneimittel ein trockenes Herstellungsverfahren bevorzugt ist.
Um die Stabilität von feuchtigkeitsempfindlichen Arzneimitteln zu verbessern, können Wasserfängerverbindungen in eine Tablettenmatrix aufgenommen werden. Eine solche Wasserfängerverbindung ist das Bindemittel Copovidon (Plasdone S-630^®), welches speziell für feuchtigkeitsempfindliche Arzneimittel empfohlen wird. Es wurden jedoch mit sehr geringem Erfolg Versuche unternommen, Cilazapril-Tabletten unter Verwendung dieses Materials in einem Trockengranulationsverfahren zu formulieren. In solchen Cilazapril-Tabletten war der Abbau des aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs offensichtlich.
Naßgranulationsverfahren wurden für feuchtigkeitsempfindliche Arzneimittel nicht als geeignet erachtet, da allein schon die Art dieser Verfahren das Vorliegen von Wasser/Feuchtigkeit beinhalten kann.
Überraschenderweise haben wir herausgefunden, daß die besten Stabilitätsergebnisse mit einer Zusammensetzung oder Formulierung erzielt werden können, die das feuchtigkeitsempfindliche Arzneimittel und einen ersten pharmazeutischen Hilfsstoff, wie ein Bindemittel, z. B. Copovidon, umfaßt, wobei die Formulierung/Zusammensetzung unter Verwendung eines Naßgranulationsverfahrens hergestellt wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung liefert stabile pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung.
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung mit:

a) einem feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff und
b) Copovidon,

In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, welches die folgenden Stufen umfaßt:

a) Bereitstellen eines feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs,
b) Naßgranulieren des feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs mit einer Lösung, die Copovidon umfaßt.

Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten, der an einer Erkrankung leidet, wobei das Verfahren umfaßt, daß man an einen Patienten, der dies benötigt, eine therapeutisch wirksame Menge einer stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, welche einen feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff, vorzugsweise Cilazapril, und Copovidon umfaßt, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff mit einer Lösung von Copovidon naßgranuliert ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 zeigt einen Vergleich des Abbaus verschiedener erfindungsgemäßer Cilazapril-Tabletten, verpackt in einem kaltgeformten Aluminiumblister, mit einer trockengranulierten Tablette und einer kommerziell erhältlichen Tablette bei 55°C während eines Stabilitätstests. Die Zunahme von Cilazaprilat, einem Hauptabbauprodukt von Cilazapril, wurde bestimmt.
2 zeigt das Stabilitätsverhalten von Cilazapril-Tabletten im Vergleich von Granulationsverfahren auf wäßriger Basis und auf Ethanolbasis.
3 zeigt das Stabilitätsverhalten von Cilazapril-Tabletten beim Vergleich einer Tablettenbeschichtung auf Basis von Polyvinylalkohol (Opadry II (Serie 85)) und einer Tablettenbeschichtung auf Basis von Hydroxypropylmethylzellulose.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck feuchtigkeitsempfindlicher aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff auf einen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff, welcher in der Gegenwart von Wasser/Feuchtigkeit rasch abgebaut wird.
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff, beispielhaft veranschaulicht durch Cilazapril, und einen ersten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, welcher Copovidon ist, umfaßt, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff mit einer Lösung des ersten pharmazeutischen Hilfsstoffs naßgranuliert ist.
Vorzugsweise umfaßt die stabile pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wenigstens etwa 4% des ersten pharmazeutischen Hilfsstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bevorzugter umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung von etwa 4% bis etwa 20%, am meisten bevorzugt von etwa 5% bis etwa 10% des ersten pharmazeutischen Hilfsstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Geeignete feuchtigkeitsempfindliche aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe sind Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE). Am meisten bevorzugt ist der feuchtigkeitsempfindliche pharmazeutisch aktive Inhaltsstoff Cilazapril.
Vorzugsweise macht die Menge an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff in der Zusammensetzung etwa 0,1% bis etwa 25%, bevorzugter etwa 0,5% bis etwa 15% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus. Eine am meisten bevorzugte Menge an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff in der Zusammensetzung macht etwa 0,6% bis etwa 2,7% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind stabil. Vorzugsweise enthält die stabile pharmazeutische Zusammensetzung nicht mehr als 3% (w/w der anfänglichen Menge an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff) eines Abbauprodukts des aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs nach Lagerung in einer Verpackung mit feuchtigkeitsempfindlichen Barriereeigenschaften, die wenigstens so effektiv sind wie Aluminium-Aluminium-Kaltformblister. Vorzugsweise beträgt die Konzentration an Abbauprodukt in der stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nach Lagerung wie oben beschrieben nicht mehr als 2%. Bevorzugter beträgt die Konzentration an Abbauprodukt in der stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nach Lagerung wie oben beschrieben nicht mehr als 1%. Die Lagerung kann eine Lagerung bei einer Temperatur von 55°C für 14 Tage und eine Lagerung bei einer Temperatur von 40°C und 75% relativer Feuchte für drei Monate umfassen. Das Abbauprodukt kann mittels HPLC-Analyse detektiert werden.
Vorzugsweise ist der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff Cilazapril und das Abbauprodukt ist Cilazaprilat.
Die stabilen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin Hilfsstoffe, wie Tabletten- und Kapselfüllmittel und Verdünnungsmittel (wie mikrokristalline Zellulose, Lactose, Stärke und dreibasiges Calciumphosphat), Sprengmittel (wie Stärke, Croscarmellosenatrium, Crospovidon und Natriumstärkeglycolat), Gleitmittel (wie kolloidales Siliciumdioxid und Talk) und Schmiermittel (wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäure und Natriumstearylfumarat) umfassen.
Spezieller umfassen geeignete Verdünnungsmittel und Füllmittel zur Verwendung in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mikrokristalline Zellulose (z. B. Avicel^®), Lactose, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasiges Calciumphosphatdihydrat, dreibasiges Calciumphosphat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannitol, pulverförmige Zellulose, Natriumchlorid, Sorbitol und Talk.
Feste pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die zu einer Dosierungsform, wie einer Tablette, kompaktiert sind, können die Zugabe eines Sprengmittels zu der Zusammensetzung umfassen. Sprengmittel umfassen Croscarmellosenatrium (z. B. Ac Di Sol^®, Primellose^®), Crospovidon (z. B. Kollidon^®, Polyplasdone^®), mikrokristalline Zellulose, Polacrilinkalium, pulverförmige Zellulose, vorgelatinierte Stärke, Natriumstärkeglycolat (z. B. Explotab^®, Primoljel^®) und Stärke.
Gleitmittel können zugegeben werden, um die Fließfähigkeit einer festen Zusammensetzung vor dem Kompaktieren zu verbessern und um die Präzision der Dosierung insbesondere während der Kompaktierung und Kapselbefüllung zu verbessern. Hilfsstoffe, die als Gleitmittel dienen können, umfassen kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, pulverförmige Zellulose und Talk.
Ein Schmiermittel kann zu der Zusammensetzung zugegeben werden, um die Adhäsion zu reduzieren und/oder die Freigabe des Produkts z. B. aus der Form zu erleichtern. Schmiermittel umfassen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Castoröl, hydriertes Pflanzenöl, Mineralöl, Polyethylenglycol, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und Zinkstearat.
Vorzugsweise wird einer oder werden mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe mit dem feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff und dem ersten pharmazeutischen Hilfsstoff naßgranuliert.
Weitere Hilfsstoffe, die in die Formulierung aufgenommen werden können, umfassen Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Antioxidanzien oder irgendeinen anderen Hilfsstoff, wie er in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die stabile pharmazeutische Zusammensetzung Cilazapril, Copovidon, Lactosemonohydrat, Natriumstärkeglycolat, Talk und Natriumstearylfumarat.
Die festen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Pulver, Granulate, Aggregate und kompaktierte Zusammensetzungen. Die Dosierungsformen umfassen Dosen, die für eine orale, bukkale und rektale Verabreichung geeignet sind. Obwohl die am besten geeignete Verabreichung in jedem gegebenen Fall von der Art und Schwere des behandelten Zustands abhängt, ist der am meisten bevorzugte Verabreichungsweg in der vorliegenden Erfindung der orale Weg. Die Dosen können geeigneterweise in Form von Dosierungseinheiten präsentiert werden und durch irgendeines der Verfahren, wie sie auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind, hergestellt werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in jeder Dosierungsform, wie z. B. als komprimiertes Granulat in Form einer Tablette, hergestellt werden. Ebenso können nicht-komprimierte Granulate und Pulvergemische, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung in den Stufen vor der Komprimierung erhalten wurden, einfach in einer Dosierungsform in Form einer Kapsel oder eines Säckchens bereitgestellt werden. Daher umfassen Dosierungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Säckchen usw. Die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung kann auch eine Kapsel sein, die die Zusammensetzung, vorzugsweise eine pulverförmige oder granulierte feste Zusammensetzung der Erfindung, entweder in einer harten oder in einer weichen Hülle enthält. Die Hülle kann aus Gelatine hergestellt sein und optional einen Weichmacher, wie Glycerin und Sorbitol, und ein Trübungsmittel oder Färbemittel enthalten.
Wenn eine feste Zusammensetzung eines feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs, vorzugsweise Cilazapril, gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, wird sie vorzugsweise in pharmazeutische Formulierungen, wie konventionelle Dosierungsformen, einschließlich Tabletten und Kapseln, formuliert. Tabletten sind eine bevorzugte Dosierungsform. Zusätzlich können die Tabletten mit einer optionalen kosmetischen Tablettenbeschichtung beschichtet sein. Bevorzugter hat diese kosmetische Beschichtung "Feuchtigkeitsbarriere"-Eigenschaften. Diese Feuchtigkeitsbarriereeigenschaft stellt einen Schutz vor Umgebungsfeuchtigkeit für empfindliche Kerne bereit, erhöht die Produktstabilität und verbessert die Haltbarkeitsdauer.
Vorzugsweise ist die kosmetische Beschichtung eine Tablettenbeschichtung auf Basis von Polyvinylalkohol. Bevorzugter umfaßt die kosmetische Beschichtung Polyvinylalkohol, Talk und Polyethylenglycol (PEG). Am meisten bevorzugt umfaßt die kosmetische Beschichtung weiterhin ein Trübungsmittel und/oder ein Färbemittel, z. B. Titandioxid und/oder Eisenoxid.
Wie in 3 gezeigt, wird ein Vergleich zwischen der Stabilität einer mit Opadry^®II 85F (einer Beschichtung mit Feuchtigkeitsbarriereeigenschaften/auf Basis von Polyvinylalkohol) be schichteten Tablette und einer mit einer Beschichtung auf HPMC-Basis beschichteten Tablette angestellt. Die kommerziell erhältliche Serie von Pulvergemischen für Beschichtungssuspensionen, die als die Opadry^®II 85F-Serie, erhältlich von Colorcon, verkauft werden und auf Polyvinylalkohol basieren, ist ein Beispiel einer solchen kosmetischen Beschichtung. Zusätzlich zu Polyvinylalkohol umfaßt diese Opadry-Produktserie Talk, PEG 3350, Titandioxid und Pigmente.
Vorzugsweise umfassen die Tabletten der vorliegenden Erfindung eine kosmetische Beschichtung, die etwa 2% bis etwa 6% des Tablettengewichts, bevorzugter von etwa 2,5% bis etwa 4,5% des Tablettengewichts und am meisten bevorzugt von etwa 3% bis etwa 3,5% des Tablettengewichts ausmacht.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, welches die folgenden Stufen umfaßt:

a) Bereitstellen eines feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs,
b) Naßgranulieren des feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs mit einer Granulationslösung, umfassend einen ersten pharmazeutischen Hilfsstoff, welcher Copovidon ist, unter Bildung eines Granulats.

Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt ein typisches Granulationsverfahren das Mischen des aktiven Inhaltsstoffs und möglicher Hilfsstoffe in einem Mischer. Der erste pharmazeutische Hilfsstoff ist in dem für die Granulation verwendeten Lösungsmittel gelöst, obwohl ein weiterer Teil des ersten pharmazeutischen Hilfsstoffs oder ein weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff einer der Hilfsstoffe sein kann, die im trockenen Zustand zu dem Gemisch zugegeben werden. Das Granulationslösungsmittel, die -lösung oder -suspension wird zu den trockenen Pulvern in dem Mischer zugegeben und gemischt, bis die gewünschten Charakteristika erzielt wurden. Dies erzeugt üblicherweise ein Körnchen, welches geeignete Merkmale besitzt, um Tabletten mit adäquater Härte, Auflösung, einheitlichem Inhalt und anderen physikalischen Merkmalen herzustellen. Nach der Stufe des Naßgranulierens wird das Produkt am häufigsten getrocknet und bevorzugter dann nach dem Trocknen gemahlen, um einen großen Prozentanteil des Produkts innerhalb eines gewünschten Größenbereichs zu erhalten. Vorzugsweise wird das Produkt nach dem Naßgranulieren getrocknet, bis der Trocknungsverlust (LCD) nicht mehr als etwa 1,5%, bevorzugter nicht mehr als etwa 1,1%, beträgt. Vorzugsweise wird das Produkt durch ein 1 mm-Sieb, bevorzugter durch ein 0,8 mm-Sieb, gemahlen oder dimensioniert.
Vorzugsweise wird die stabile pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung durch Naßgranulation mit einem geeigneten Lösungsmittel/Verarbeitungslösungsmittel hergestellt. Ein geeignetes Lösungsmittel/Verarbeitungslösungsmittel kann den ausgewählten ersten pharmazeutischen Hilfsstoff lösen. Vorzugsweise kann das Lösungsmittel/Verarbeitungslösungsmittel den ersten pharmazeutischen Hilfsstoff so lösen, daß eine Konzentration von wenigstens etwa 10% W/W erreicht wird. Bevorzugter ist das Lösungsmittel/Verarbeitungslösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Ethanol, Isopropylalkohol, Wasser und Kombinationen davon.
Vorzugsweise umfaßt die durch Naßgranulation hergestellte stabile Formulierung wenigstens 4%, bevorzugt etwa 4% bis etwa 20%, bevorzugter etwa 5% bis etwa 10%, eines ersten pharmazeutischen Hilfsstoffs, bezogen auf das Gewicht der Formulierung. Vorzugsweise wird der erste pharmazeutische Hilfsstoff als Lösung in Ethanol oder Wasser verwendet. Eine bevorzugte Lösung des ersten pharmazeutischen Hilfsstoffs in Ethanol oder Wasser umfaßt etwa 25% bis etwa 55% (w/w) des ersten pharmazeutischen Hilfsstoffs, bevorzugter etwa 30% bis etwa 50% (w/w).
Überraschenderweise wurde bestimmt, daß die Wahl des bei der Naßgranulation verwendeten Verarbeitungslösungsmittels die Stabilität des Endprodukts in Abhängigkeit von der Dosis/Menge an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff in dem Endprodukt auf unterschiedliche Weise beeinflußt. So wurde für Zusammensetzungen, die 1 mg an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff umfassen, bestimmt, daß ein Granulations-Verarbeitungslösungsmittel, welches vorherrschend Ethanol, wie Ethanol (95%), umfaßt, stabilere pharmazeutische Zusammensetzungen erzeugt als das gleiche Verfahren, bei dem das Verarbeitungslösungsmittel vorherrschend Wasser umfaßt.
Im Gegensatz dazu wurde im Hinblick auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die 5 mg an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff umfassen, bestimmt, daß ein Granulations-Verarbeitungslösungsmittel, welches vorherrschend Wasser umfaßt (wäßrige Granulation), eine stabilere pharmazeutische Zusammensetzung erzeugt als das gleiche Verfahren, bei dem das Verarbeitungslösungsmittel vorherrschend Ethanol (95%) umfaßt.
Dieser Effekt kann so charakterisiert werden, daß er mit der Konzentration des aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs in dem getrockneten Granulat in Zusammenhang steht. Daher werden getrocknete Granulate, die etwa 0,6% an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff umfassen, vorzugsweise durch Naßgranulation mit einem alkoholischen Granulations-Verarbeitungslösungsmittel hergestellt, wohingegen getrocknete Granulate, die etwa 2,7% an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff umfassen, bevorzugt durch Naßgranulation mit einem wäßrigen Granulations-Verarbeitungslösungsmittel hergestellt werden. Granulate mit dazwischenliegenden Konzentrationen an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff zeigen einen dazwischenliegenden Effekt.
Daher werden pharmazeutische Endzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die nicht mehr als etwa 1,7% an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff in dem getrockneten Granulat umfassen, vorzugsweise durch Naßgranulation mit einem alkoholischen Granulations-Verarbeitungslösungsmittel hergestellt. Vorzugsweise wird die Naßgranulation mit einem alkoholischen Verarbeitungslösungsmittel für solche Zusammensetzungen verwendet, die nicht mehr als etwa 0,6% an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff in dem getrockneten Granulat enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die mehr als etwa 1,7% an aktivem pharmazeuti schem Inhaltsstoff in dem getrockneten Granulat enthalten, werden vorzugsweise durch Naßgranulation mit Wasser (eine wäßrige Granulation) als Granulations-Verarbeitungslösungsmittel hergestellt. Vorzugsweise wird die Naßgranulation mit einem wäßrigen Verarbeitungslösungsmittel für solche Zusammensetzungen verwendet, die nicht weniger als etwa 2,7% an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff in dem getrockneten Granulat enthalten.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann für die Herstellung von Tabletten ausgestaltet sein, und ein solches Verfahren umfaßt weiterhin die folgenden Stufen:

c) Mischen des Granulats mit einem oder mehreren Hilfsstoffen unter Bildung eines Endgemischs,
d) Pressen des Endgemischs zu einer Tablette und
e) optional Beschichten der Tablette mit einer kosmetischen Beschichtung.

Vorzugsweise besitzt die kosmetische Beschichtung Feuchtigkeitsbarriereeigenschaften. Beispiele solcher kosmetischer Beschichtungen sind Tablettenbeschichtungen auf Basis von Polyvinylalkohol, wie oben beschrieben.
Die optionale kosmetische Beschichtung der Tablette umfaßt vorzugsweise die Herstellung einer Suspension, umfassend etwa 10% bis etwa 25%, vorzugsweise etwa 12% bis etwa 15%, bevorzugter etwa 12% bis etwa 13%, eines Pulvergemischs für die kosmetische Beschichtung, und das Aufbringen der Suspension auf die Tablette. Die kosmetische Beschichtungssuspension wird vorzugsweise so hergestellt, daß die Tablette etwa 2% bis etwa 6%, bevorzugt 2,5% bis etwa 4,5%, einer kosmetischen Tablettenbeschichtung umfaßt. Die kosmetische Tablettenbeschichtung in der vorliegenden Erfindung besitzt vorzugsweise "Feuchtigkeitsbarriere"-Eigenschaften. Die kommerziell erhältliche Serie von Pulvergemischen für kosmetische Suspensionen, welche als die Opadry^®II 85F-Serie, erhältlich von Colorcon, verkauft werden und auf Polyvinylalkohol basieren, ist ein Beispiel einer solchen kosmetischen Beschichtung.
Kapseln, die entweder eine harte oder eine weiche Hülle haben und die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten, können hergestellt werden. Die Hülle kann aus Gelatine hergestellt sein und optional einen Weichmacher, wie Glycerin und Sorbitol, und ein Trübungsmittel oder Färbemittel enthalten. Eine Kapselfüllung der vorliegenden Erfindung kann die Granulate, die unter Bezugnahme auf die Tablettierung beschrieben wurden, oder ein Endgemisch aus einer Granulatzusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Gemisch mit einem oder mehreren Hilfsstoffen umfassen, diese werden jedoch keiner abschließenden Tablettierungsstufe unterworfen. Weiterhin können solche Kapseln durch irgendeines der auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines an einer Erkrankung leidenden Patienten, welche umfaßt, daß man einem Patienten, der dies benötigt, eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, welche einen feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff, vorzugsweise Cilazapril, und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfsstoff umfaßt, wobei der aktive pharmazeutische Hilfsstoff mit einer Lösung des wenigstens einen pharmazeutischen Hilfsstoffs naßgranuliert ist. Vorzugsweise ist die Erkrankung Bluthochdruck.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine stabile pharma zeutische Zusammensetzung, welche einen feuchtigkeitsempfindlichen pharmazeutischen Inhaltsstoff umfaßt und durch ein Verfahren wie oben beschrieben erhalten werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, erhältlich durch ein Verfahren, welches folgendes umfaßt:

i) Mischen von Cilazapril, Lactose, Talk und Natriumstärkeglycolat,
ii) Zugeben einer Lösung von Copovidon zu dem in Stufe i) erhaltenen Gemisch unter Bildung eines Granulats,
iii) Trocknen und dann Mahlen des Granulats,
iv) Vereinigen des gemahlenen Granulats mit weiterem Natriumstärkeglycolat und Mischen und
v) Zugeben von Natriumstearylglycolat zu dem in Stufe iv) erhaltenen Gemisch und Mischen unter Erhalt eines Endgemischs.

In einer bevorzugteren Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine 1 mg-Tablette, und Stufe ii) wird unter Verwendung einer Granulationslösung durchgeführt, die Ethanol umfaßt.
In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine 5 mg-Tablette, und Stufe ii) wird unter Verwendung einer wäßrigen Granulationslösung durchgeführt.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung von Copovidon zum Stabilisieren einer naßgranulierten pharmazeutischen Zusammensetzung, welche einen feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff umfaßt, wobei der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff mit einer Lösung des Copovidons naßgranuliert wird.
In noch einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine pharma zeutische Zusammensetzung wie oben beschrieben zur Verwendung in der Therapie, vorzugsweise zur Behandlung von Bluthochdruck.
Die nachfolgenden Beispiele werden angegeben, um die Erfindung weiter zu veranschaulichen. Diese Beispiele sollen nicht so verstanden werden, daß sie die Erfindung in irgendeiner Weise beschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1
1 mg-Tabletten, Trockengranulation, *~5% (w/w) Bindemittel (Vergleichsbeispiel) (* % Bindemittel, berechnet pro Tablettenkern)
In einem Polyethylenbeutel wurden 8,4 g Cilazapril-Monohydrat, 1360 g Lactosemonohydrat, 64 g Talk extrafein und 80 g Copovidon gemischt. Das Gemisch wurde durch ein 0,71 mm-Sieb gesiebt, in einen doppelwandigen (Y-Kegel-)Trockenmischer überführt und für 25 Minuten gemischt. Zu diesem Gemisch wurden 16 g gesiebtes Natriumstearylfumarat zugegeben, und alle Materialien wurden in einem Y-Kegelmischer für 5 Minuten gemischt.
Das Gemisch wurde auf einer Tabletten-Rundlaufpresse zu Rohlingen gepreßt, und die Rohlinge wurden in einem oszillierenden Granulator durch ein 0,8 mm-Sieb zu einem Granulat gemahlen. Das erhaltene Granulat wurde mit 64 g gesiebtem Natriumstärkeglycolat (Typ A) vereinigt und in einem Y-Kegelmischer für 10 Minuten gemischt. Zu dem Granulatgemisch wurden 8 g gesiebtes Natriumstearylfumarat zugegeben, und alle Materialien wurden in einem Y-Kegelmischer für 5 Minuten gemischt.
Tabletten wurden in einer Tabletten-Rundlaufpresse gepreßt. Anschließend wurde ein Teil der Tablettenkerne beschichtet mit:

a) Opadry^® II 85F22055 (Gelb), umfassend Polyvinylalkohol, Talk, PEG 3350, Titandioxid und Eisenoxid, als eine 13%-ige wäßrige Suspension unter Verwendung eines Glatt-Filmbeschichters, wodurch eine Beschichtung von ungefähr 2,7% w/w erhalten wurde. Die Tabletten wurden dann in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt (kaltgeformte Aluminiumblister). Ein weiterer Teil der Tablettenkerne wurde beschichtet mit:
b) Opadry^® 02G222555 (Gelb), umfassend Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Talk, PEG, Titandioxid und Eisenoxid, als eine 11%-ige wäßrige Suspension unter Verwendung eines Glatt-Filmbeschichters, wodurch eine Beschichtung von ungefähr 2,2% w/w erhalten wurde. Die Tabletten wurden dann in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt (kaltgeformte Aluminiumblister).

Die verpackten Tabletten wurden entweder bei 55°C oder bei 40°C und 75% relativer Feuchte (RH) gelagert. Das Vorliegen des Hauptabbauprodukts, Cilazaprilat, wurde unter Verwendung des HPLC-Verfahrens bestimmt. In 1 ist das Vorliegen dieses Hauptabbauprodukts von Cilazapril nach einer solchen Lagerung gezeigt. 3 vergleicht auch den Zerfall von Cilazapril-Tabletten als eine Funktion des Vorliegens dieses Hauptabbauprodukts nach der Lagerung, von Tabletten, beschichtet mit einer kosmetischen Beschichtung aus Opadry^®II 85 F22055, mit Tabletten mit einer kosmetischen Beschichtung aus Opadry^® 02G222555 (auf HPMC-Basis).
Beispiel 2
1 mg-Tabletten, Naßgranulation, ~5% (w/w) Bindemittel
2,1 g Cilazapril-Monohydrat, 333,9 g Lactosemonohydrat, 16 g Talk extrafein und 16 g Natriumstärkeglycolat (Typ A) wurden für 1 Minute in einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt. 70 g einer 28,6%-igen (w/w) Lösung von Copovidon (Bindemittel) in Alkohol (95%) wurden zugegeben und in dem Mischer mit hoher Scherkraft für 2,5 Minuten gemischt. 10 g Alkohol (95%) wurden zugegeben und für 1 Minute gemischt. Das erhaltene Granulat wurde unter Verwendung eines Wirbelschichttrockners getrocknet, bis der Trocknungsverlust (LCD) des getrockneten Granulats (gemessen mittels Mettler HR73 bei 80°C, Stufe 5) nicht mehr als (NMT) 1,1% betrug. Das Granulat wurde gemahlen oder in einem oszillierenden Granulator durch ein 0,8 mm-Sieb "dimensioniert".
Das gemahlene Granulat wurde mit 8 g Natriumstärkeglycolat Typ A (Sprengmittel) vereinigt und in einem Y-Kegelmischer für 10 Minuten gemischt. 4 g gesiebtes Natriumstearylfumarat (Schmiermittel) wurden zu dem Gemisch zugegeben und für 5 Minuten gemischt, wodurch ein Endgemisch erhalten wurde.
Tabletten wurden aus dem Endgemisch in einer Tabletten-Rundlaufpresse gepreßt. Die Tabletten wurden mit einem kommerziell erhältlichen Tablettenbeschichtungs-Pulvergemisch Opadry^®II 85F22055 (Gelb) als eine 12%-ige wäßrige Suspension unter Verwendung eines Glatt-Filmbeschichters beschichtet, wodurch eine Beschichtung von ungefähr 3% w/w erhalten wurde.
Die Tabletten wurden in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt. Die verpackten Tabletten wurden bei 55°C gelagert. Das Vorliegen des Hauptabbauprodukts, Cilazaprilat, wurde unter Verwendung des HPLC-Verfahrens bestimmt.
Beispiel 3
1 mg-Tabletten, Naßgranulation, ~9% (w/w) Bindemittel
20,1 g Cilazapril-Monohydrat, 3099,1 g Lactosemonohydrat, 160 g Talk extrafein und 160 g Natriumstärkeglycolat (Typ A) wurden für 2 Minuten in einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt. 790 g einer 45,57%-igen (w/w) Lösung von Copovidon in Alkohol (95%) wurden zugegeben und in einem Mischer mit hoher Scherkraft für 5 Minuten gemischt. Das erhaltene Granulat wurde unter Verwendung eines Wirbelschichttrockners getrocknet, bis der Trocknungsverlust (LOD) des getrockneten Granulats nicht mehr als (NMT) 1,1%, getestet bei 80°C, betrug. Das getrocknete Granulat wurde in einer Hammermühle durch ein 0,84 mm-Sieb gemahlen.
Das gemahlene Granulat wurde mit 160 g gesiebtem Natriumstärkeglycolat (Typ A) vereinigt und in einem Y-Kegelmischer für 10 Minuten gemischt. 40 g gesiebtes Natriumstearylfumarat wurden zu dem Gemisch zugegeben und in einem Y-Kegelmischer für 5 Minuten gemischt, wodurch ein Endgemisch erhalten wurde.
Tabletten wurden aus dem Endgemisch in einer Tabletten-Rundlaufpresse gepreßt. Die Tabletten wurden mit Opadry^®II 85F22055 Gelb als eine 13%-ige wäßrige Suspension unter Verwendung eines OHARA-Filmbeschichters beschichtet, wodurch eine Beschichtung von ungefähr 3,5% w/w erhalten wurde.
Die Tabletten wurden in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt. Die verpackten Tabletten wurden entweder bei 55°C oder bei 40°C und 75% RH gelagert. Das Vorliegen des Hauptabbauprodukts, Cilazaprilat, wurde unter Verwendung des HPLC-Verfahrens bestimmt.
Beispiel 4
1 mg-Tabletten, Naßgranulation, ~10% (w/w) Bindemittel
2,1 g Cilazapril-Monohydrat, 305,9 g Lactosemonohydrat, 16 g Talk extrafein und 16 g Natriumstärkeglycolat (Typ A) wurden für 1 Minute in einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt. 105 g einer 38,1%-igen (w/w) Lösung von Copovidon in Alkohol (95%) wurden zugegeben und in einem Mischer mit hoher Scherkraft für 1 Minute gemischt. Das erhaltene Granulat wurde unter Verwendung eines Wirbelschichttrockners getrocknet, bis der Trocknungsverlust (LCD) des getrockneten Granulats nicht mehr als (NMT) 1,1%, getestet bei 80°C, betrug. Das getrocknete Granulat wurde in einem oszillierenden Granulator durch ein 0,8 mm-Sieb gemahlen.
Das gemahlene Granulat wurde mit 16 g Natriumstärkeglycolat (Typ A) vereinigt und in einem Y-Kegelmischer für 10 Minuten gemischt. 4 g gesiebtes Natriumstearylfumarat wurden zu dem Gemisch zugegeben und in einem Y-Kegelmischer für 5 Minuten gemischt, wodurch ein Endgemisch erhalten wurde.
Tabletten wurden auf einer Tabletten-Rundlaufpresse gepreßt. Die Tabletten wurden mit Cpadry^®II 85F22055 Gelb als eine 12%-ige wäßrige Suspension unter Verwendung eines Glatt-Filmbeschichters beschichtet, wodurch eine Beschichtung von ungefähr 3% w/w erhalten wurde.
Die Tabletten wurden in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt. Die verpackten Tabletten wurden bei 55°C gelagert. Das Vorliegen des Hauptabbauprodukts, Cilazaprilat, wurde unter Verwendung eines HPLC-Verfahrens bestimmt.
Beispiel 5 (R-02636)
5 mg-Tabletten, wäßrige Naßgranulation, ~5% (w/w) Bindemittel
Die folgenden Komponenten wurden für 1 Minute in einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt: 10,4 g Cilazapril-Monohydrat, 318 g Lactosemonohydrat, 16 g Talk extrafein und 16 g Natriumstärkeglycolat (Typ A). 50 g einer 40%-igen (w/w) wäßrigen Lösung von Copovidon wurden zugegeben und in dem Mischer mit hoher Scherkraft für 5 Minuten gemischt. Das erhaltene Granulat wurde unter Verwendung eines Wirbelschichttrockners getrocknet, bis der Trocknungsverlust (LOD) des getrockneten Granulats nicht mehr als (NMT) 1,1%, getestet bei 80°C, betrug. Das getrocknete Granulat wurde in einem oszillierenden Granulator durch ein 0,8 mm-Sieb gemahlen.
Das gemahlene Granulat wurde mit 16 g gesiebtem Natriumstärkeglycolat (Typ A) vereinigt und in einem Y-Kegelmischer für 10 Minuten gemischt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 4 g gesiebtes Natriumstearylfumarat zugegeben und in einem Y-Kegelmischer für 5 Minuten gemischt, wodurch ein Endgemisch erhalten wurde.
Die Tabletten wurden in einer Tabletten-Rundlaufpresse gepreßt. Die Tabletten wurden in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt. Die verpackten Tabletten wurden entweder bei 55°C oder bei 40°C und 75% RH gelagert. Das Vorliegen des Hauptabbauprodukts, Cilazaprilat, wurde unter Verwendung eines HPLC-Verfahrens bestimmt.
Beispiel 6
Vergleiche der Stabilität verschiedener pharmazeutischer Cilazapril-Zusammensetzungen

Die Stabilität pharmazeutischer Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurde mit der Stabilität eines trockengranulierten Vergleichsbeispiels einer Cilazapril-Tablette und mit einem kommerzialisierten Produkt verglichen. Die Proben des kommerzialisierten Produkts waren Vascace^® 1 mg-Tabletten, hergestellt von F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz. Tabelle 1 zeigt die Formulierungen dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Ausnahme des kommerzialisierten Produkts, welches als Fertigprodukt erhalten wurde. Tabelle 1. Vergleich von Formulierungen und Herstellungsverfahren

Inhaltsstoff	*Beispiel 1	Beispiel 2	Beispiel 3	Beispiel 4	Beispiel 5
	1 mg-Tabletten, Trockengranul., 5% Bindemittel	1 mg-Tabletten, Naßgranulation, 5% Bindemittel	1 mg-Tabletten, Naßgranulation, 9% Bindemittel	1 mg-Tabletten, Naßgranulation, 10% Bindemittel	5 mg-Tabletten, Naßgranulation, 5% Bindemittel
	%-Gehalt des Tabletten-Gesamtgewichts
Cilazapril-Monohydrat	0,51	0,51	0,50	0,51	2,61
Lactosemono-hydrat	82,50	81,05	74,86	74,25	79,39
Talk extrafein	3,88	3,88	3,86	3,88	4,00
Natriumstärkeglycolat	3,88	5,83	7,73	7,77	8,00
Copovidon	4,85	4,85	8,70	9,71	5,00
Natriumstearylfumarat	1,46	0,97	0,97	0,97	1,00
Opadry II 85F 22055 Gelb	2,91	2,91	3,38	2,91	N/A
Granulations-Verarbeitungslösungsmittel	N/A	Alkohol	Alkohol	Alkohol	Wasser

* Vergleichsbeispiel

Die Stabilität wurde gemessen durch Bestimmen des Vorliegens des Hauptabbauprodukts von Cilazapril, Cilazaprilat, in der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Lagerung.
Ein HPLC-Testverfahren wurde verwendet, um die Menge der Abbauprodukte von Cilazapril zu bestimmen. Die mobile Phase war ein Gemisch aus Triethylaminpuffer, Tetrahydrofuran und Acetonitril. Der Detektor war ein UV-Spektrophotometer, eingestellt auf 214 nm.
1 zeigt die Ergebnisse von Stabilitätstests, die den Abbau verschiedener Cilazapril-Tabletten, hergestellt gemäß der Erfindung durch ein Naßgranulationsverfahren, mit den (Kontroll-) Tabletten, hergestellt durch Trockengranulation, und den kommerziell erhältlichen Tabletten nach Lagerung bei 55°C für 14 Tage vergleichen. Alle getesteten Tabletten waren in Aluminiumblistern verpackt. Das kommerziell erhältliche Produkt ist ebenfalls in einem Aluminiumblister verpackt. Das Vorliegen zunehmender Mengen an Cilazaprilat über die Zeit wurde bestimmt.

Weiterhin sind die Testergebnisse für den Abbau einiger dieser Formulierungen unter standardmäßigen Belastungsbedingungen in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2. Abbau von Cilazapril unter standardmäßigen "Belastungs"-Bedingungen (40°C und 75% RH), angezeigt als Funktion verschiedener Formulierungen und Herstellungsverfahren

Beschreibung	1 mg-Tabletten, *Trockengranul., 5% Bindemittel	1 mg-Tabletten, Naßgranulation** (Ethanol), 9% Bindemittel	5 mg-Tabletten, Naßgranulation*** (wäßrig) 5% Bindemittel	1 mg-Tabletten, Vascace^®, Charge: 82017
Hauptabbauprodukt, Cilazaprilat, Zeitpunkt "Null". % pro markierter Charge von Cilazapril	0,4	0,2	0,2	0,6
Hauptabbauprodukt, Cilazaprilat, Lagerdauer 3 Monate. % pro markierter Charge von Cilazapril	8,7	0,8	0,8	2,4

* Vergleichsbeispiel (Beispiel 1)
** Beispiel 3
*** Beispiel 5

Beispiel 7
1 mg-Tabletten, Naßgranulation, ~9% (w/w) Bindemittel (% Bindemittel, berechnet pro Tablettenkern), (Charge Nr.: K-33603, wie in Tabelle 3 gezeigt)
In einem Mischer mit hoher Scherkraft wurden die folgenden Komponenten für 2 Minuten gemischt: 20,9 g Cilazapril-Monohydrat, 3099,1 g Lactosemonohydrat, 160 g Talk extrafein und 160 g Natriumstärkeglycolat (Typ A). 770 g einer 46,8%-igen (w/w) Lösung von Copovidon in Alkohol (95%) wurden zugegeben und in einem Mischer mit hoher Scherkraft für 5 Minuten gemischt. Das erhaltene Granulat wurde unter Verwendung eines Wirbelschichttrockners getrocknet. Der LCD des getrockneten Granulats betrug nicht mehr als (NMT) 1,1%, getestet mittels Mettler HR73 bei 80°C, Stufe 5. Das getrocknete Granulat wurde in einer Hammermühle durch ein 0,84 mm-Sieb gemahlen.
Das gemahlene Granulat wurde mit 160 g gesiebtem Natriumstärkeglycolat (Typ A) vereinigt und in einem Y-Kegelmischer für 15 Minuten gemischt. 40 g gesiebtes Natriumstearylfumarat wurden zu dem Gemisch zugegeben, und die Materialien wurden in einem Y-Kegelmischer für 5 Minuten gemischt, wodurch ein Endgemisch erhalten wurde.
Tabletten wurden in einer Tabletten-Rundlaufpresse gepreßt. Die Tabletten wurden mit Opadry^® II 85F22055 Gelb als eine 13%-ige wäßrige Suspension unter Verwendung eines O'HARA-Filmbeschichters beschichtet, wodurch eine Beschichtung von ungefähr 3,5% w/w erhalten wurde.
Die Tabletten wurden in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt. Die verpackten Tabletten wurden bei 40°C und 75% RH gelagert. Das Vorliegen des Hauptabbauprodukts, Cilazaprilat, wurde unter Verwendung des oben beschriebenen HPLC-Verfahrens bestimmt.
Beispiel 8
2,5 mg-Tabletten, Naßgranulation, *~9% (w/w) Bindemittel * (% Bindemittel, berechnet pro Tablettenkern), (Charge K-33604, wie in Tabelle 3 gezeigt).
Die folgenden Komponenten wurden für 2 Minuten in einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt: 52,2 g Cilazapril-Monohydrat, 3068 g Lactosemonohydrat, 160,00 g Talk extrafein und 160,00 g Natriumstärkeglycolat (Typ A). 770 g einer 46,8%-igen (w/w) Lösung von Copovidon in Alkohol (95%) wurden zugegeben und in einem Mischer mit hoher Scherkraft für 5 Minuten gemischt. Das erhaltene Granulat wurde unter Verwendung eines Wirbelschichttrockners getrocknet (der LCD des getrockneten Granulats betrug nicht mehr als (NMT) 1,1%, getestet mittels Mettler HR73 bei 80°C) und in einer Hammermühle durch ein 0,84 mm-Sieb gemahlen.
Das gemahlene Granulat wurde mit 160,00 g gesiebtem Natriumstärkeglycolat (Typ A) vereinigt und in einem Y-Kegelmischer für 15 Minuten gemischt. Zu dem Gemisch wurden 40,00 g gesiebtes Natriumstearylfumarat zugegeben, und die Materialien wurden in einem Y-Kegelmischer für 5 Minuten gemischt.
Die Tabletten wurden in einer Tabletten-Rundlaufpresse gepreßt. Die Tabletten wurden mit Opadry^® II 85F24033 Rosa als eine 13%-ige wäßrige Suspension unter Verwendung eines O'HARA-Filmbeschichters beschichtet, wodurch eine Beschichtung von ungefähr 3,5% w/w erhalten wurde.
Die Tabletten wurden in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt. Die verpackten Tabletten wurden bei 40°C und 75% RH gelagert. Das Vorliegen des Hauptabbauprodukts, Cilazaprilat, wurde unter Verwendung des HPLC-Verfahrens wie beschrieben bestimmt.
Beispiel 9
5 mg-Tabletten, Naßgranulation, ~9% (w/w) Bindemittel (% Bindemittel, berechnet pro Tablettenkern), (Charge K-33749, wie in Tabelle 3 gezeigt).
Die folgenden Komponenten wurden für 2 Minuten in einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt: 522 g Cilazapril-Monohydrat, 30678 g Lactosemonohydrat, 1600 g Talk extrafein und 1600 g Natriumstärkeglycolat (Typ A). 6600 g einer 54,55%-igen (w/w) Lösung von Copovidon in Alkohol (95%) wurden zugegeben und in dem Mischer mit hoher Scherkraft für 3,5 Minuten gemischt. Das erhaltene Granulat wurde unter Verwendung eines Wirbelschichttrockners getrocknet, bis der LCD des getrockneten Granulats nicht mehr als (NMT) 1,1% betrug, getestet mittels eines Mettler HR73 bei 80°C, Stufe 5. Das getrocknete Granulat wurde in einer Hammermühle durch ein 0,84 mm-Sieb gemahlen.
Das gemahlene Granulat wurde mit 1600 g gesiebtem Natriumstärkeglycolat (Typ A) vereinigt und in einem Y-Kegelmischer für 15 Minuten gemischt. 400 g gesiebtes Natriumstearylfumarat wurden zu dem Gemisch zugegeben, und die Materialien wurden in einem Y-Kegelmischer für 5 Minuten gemischt, wodurch ein Endgemisch erhalten wurde.
Die Tabletten wurden in einer Tabletten-Rundlaufpresse aus dem Endgemisch gepreßt. Die Tabletten wurden mit Opadry^® II 85F25401 Rot als eine 13%-ige wäßrige Suspension unter Verwendung eines OHARA-Filmbeschichters beschichtet, wodurch eine Beschichtung von ungefähr 3,5% w/w erhalten wurde.

Die Tabletten wurden in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt. Die verpackten Tabletten wurden bei 40°C und 75% RH gelagert. Das Vorliegen des Hauptabbauprodukts, Cilazaprilat, wurde unter Verwendung des HPLC-Verfahrens wie beschrieben bestimmt. Tabelle 3. Zusammensetzungen von Cilazapril-Tabletten, formuliert mittels eines Naßgranulationsverfahrens. Ethanol (95%) wurde als Verarbeitungslösungsmittel verwendet.

Inhaltsstoff	Beispiel 7	Beispiel 8	Beispiel 9
	1 mg-Tabletten, K-33603	2,5 mg-Tabletten, K-33604	5 mg-Tabletten, K-33749
	%-Gehalt des Tabletten-Gesamtgewichts
Cilazapril-Monohydrat	0,50	1,26	1,26
Lactosemonohydrat	74,86	74,10	74,10
Talk extrafein	3,86	3,86	3,86
Natriumstärkeglycolat	7,73	7,73	7,73
Copovidon	8,70	8,70	8,70
Natriumstearylfumarat	0,97	0,97	0,97
Opadry II 85F22055 Gelb	3,38
Opadry II 85F24033 Rosa		3,38
Opadry II 85F25401 Rot			3,38
*Ethanol 95% (Verarbeitungslösungsmittel)	10,3	10,3	9,9

* Während des Trocknungsvorgangs entfernt

Beispiel 10
Charge R-02474 – 1 mg-Tabletten, wäßrige Naßgranulation, ~7,5% (w/w) Bindemittel (wie in Tabelle 4 gezeigt)
In einem Mischer mit hoher Scherkraft wurde folgendes für 1 Minute gemischt: 2,09 g Cilazapril-Monohydrat, 315,91 g Lactosemonohydrat, 16,00 g Talk extrafein und 16,00 g Natriumstärkeglycolat (Typ A). 65 g einer 46,2%-igen (w/w) wäßrigen Lösung von Copovidon wurden zugegeben und in einem Mischer mit hoher Scherkraft für 4 Minuten gemischt. Das erhaltene Granulat wurde unter Verwendung eines Wirbelschichttrockners getrocknet (der LCD des getrockneten Granulats betrug nicht mehr als (NMT) 1,1%, getestet mittels eines Mettler HR73 bei 80°C, Stufe 5) und in einem oszillierenden Granulator durch ein 0,8 mm-Sieb gemahlen.
Das gemahlene Granulat (359,34 g) wurde mit 15,13 g gesiebtem Natriumstärkeglycolat (Typ A) vereinigt und in einem Y-Kegelmischer für 15 Minuten gemischt. Zu dem Gemisch wurden 3,78 g gesiebtes Natriumstearylfumarat zugegeben, und die Materialien wurden in einem Y-Kegelmischer für 5 Minuten gemischt.

Die Tabletten wurden in einer Tablettenpresse mit einem einzelnen Stempel gepreßt. Die Tabletten wurden in Aluminiumblistern, abgedeckt mit Aluminiumfolie, verpackt. Die verpackten Tabletten wurden entweder bei 55°C oder bei 40°C und 75% RH gelagert. Das Vorliegen des Hauptabbauprodukts, Cilazaprilat, wurde unter Verwendung des HPLC-Verfahrens bestimmt. Tabelle 4. Zusammensetzungen von Cilazapril-Tabletten, formuliert mittels eines Naßgranulationsverfahrens. Wasser wurde als Verarbeitungslösungsmittel verwendet.

Inhaltsstoff	1 mg-Tabletten, R-02474	5 mg-Tabletten, R-02636
Inhaltsstoff	%-Gehalt des Tabletten-Gesamtgewichts
Cilazapril-Monohydrat	0,52	2,61
Lactosemonohydrat	78,98	79,39
Talk extrafein	4,00	4,00
Natriumstärkeglycolat	8,00	8,00
Copovidon	7,50	5,00
Natriumstearylfumarat	1,00	1,00
*Wasser (Verarbeitungslösungsmittel)	8,75	7,50

* Während des Trocknungsvorgangs entfernt

Beispiel 11
Vergleiche der Stabilität verschiedener pharmazeutischer Cilazapril-Zusammensetzungen
Die Stabilität von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die entweder mit Ethanol (95%) oder Wasser als Verarbeitungslösungsmittel hergestellt wurden, wurde verglichen. Zusätzlich wurde die Stabilität von kommerziell erhältlichen Produkten unter den gleichen Testbedingungen bestimmt. Die Proben des kommerziell erhältlichen Produkts waren Vascace^®-Tabletten, hergestellt von F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz.

Wie in Tabelle 5 gezeigt, haben vergleichbare Formulierungen von Cilazapril, die vorherrschend unter Verwendung von Ethanol verarbeitet wurden und die sich nur hinsichtlich des Gehalts an Cilazapril in mg/Tablette unterscheiden, sehr unterschiedliche Abbauprofile, so daß die 1 mg-Tabletten die stabilsten und die 5 mg-Tabletten die am wenigsten stabilen sind. Tabelle 5. Ergebnisse der Beobachtung von Cilazapril-Tabletten unter Bedingungen standardmäßiger Belastung (40°C & 75% RH) im Vergleich zu einem kommerziell erhältlichen Produkt. Verpackung – Aluminiumblister.

	Testproben			Vascace^TM
Charge	K-33603	K-33604	K-33749	#B2022	#B2141	#B2117
Stärke	1 mg	2,5 mg	5 mg	1 mg	2,5 mg	5 mg
Hauptabbauprodukt, Cilazaprilat
Testintervall	% pro markierter Charge von Cilazapril
Zeitpunkt "0"	0,2	0,2	0,2	0,9	0,5	0,4
1 Monat	0,3	0,8	1,2	2,0	1,4	0,8
2 Monate	0,4	1,1	2,0	2,5	1,7	1,0
3 Monate	0,8	2,2	2,7	3,5	2,3	1,3
6 Monate	1,6	4,2	4,8	5,1	3,4	1,8

Im Gegensatz dazu zeigt Tabelle 6, daß vergleichbare Formulierungen von Cilazapril, die vorherrschend unter Verwendung von Wasser als Verarbeitungslösungsmittel verarbeitet wurden und die sich nur hinsichtlich des Gehalts an Cilazapril in mg/Tablette unterscheiden, die entgegengesetzten Abbaucharakteristika zeigen, so daß die 5 mg-Tabletten die stabilsten und die 1 mg-Tabletten die am wenigsten stabilen sind. Tabelle 6. Ergebnisse der Beobachtung von Cilazapril-Tabletten unter Bedingungen standardmäßiger Belastung (40°C & 75% RH). Verpackung – Aluminiumblister.

Charge R-02474 R-02636

Stärke 1 mg 5 mg

Testintervall Cilazaprilat, % pro markierter Charge von Cilazapril

Zeitpunkt "0" 1,0 0,2

3 Monate 2,9 0,8

Claims

Stabile pharmazeutische Zusammensetzung mit: a) einem feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteil und b) Copovidon, wobei der aktive pharmazeutische Bestandteil mit einer Lösung des Copovidon feuchtgranuliert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Copovidon Plasdon S-630 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Copovidon in einer Menge von wenigstens etwa 4%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Copovidon etwa 4% bis etwa 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Copovidon in einer Menge von etwa 5% bis etwa 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der feuchtigkeitsempfindliche pharmazeutische Bestandteil in einer Menge von 0,1% bis etwa 25,0%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der feuchtigkeitsempfindliche aktive pharmazeutische Bestandteil Cilazapril ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin pharmazeutische Hilfsmittel umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei einer oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe mit dem feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteil und dem Copovidon feuchtgranuliert sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Gehalt an Abbauprodukt(en), das/die sich von dem aktiven pharmazeutischen Bestandteil nach der Lagerung in einer Verpackung ableitet/ableiten, nicht mehr als 3 Gew.-% der anfänglichen Menge an aktivem pharmazeutischen Bestandteil beträgt, wobei die Verpackung Feuchtigkeitsbarriereeigenschaften aufweist, die wenigstens so effizient sind, wie die von Aluminium-Aluminium-Kaltformblistern.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Lagerung bei einer Temperatur von 55°C über 14 Tage erfolgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Lagerung bei einer Temperatur von 40°C und einer relativen Feuchte von 75% über 3 Monate erfolgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei der Gehalt an Abbauprodukt(en) nicht mehr als etwa 2 Gew.-%, bezogen auf die anfängliche Menge des aktiven pharmazeutischen Bestandteils, beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei der Gehalt an Abbauprodukt(en) nicht mehr als etwa 1 Gew.-% der anfänglichen Menge an aktivem pharmazeutischen Bestandteil beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei der aktive pharmazeutische Bestandteil Cilazapril ist und das Abbauprodukt Cilazaprilat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in einer festen Dosierungsform vorliegt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tabletten, Pulvern, Kapseln, Beutelchen, Pastillen und Bonbons.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die feste Dosierungsform eine Tablette ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die Zusammensetzung Cilazapril, Copovidon, Laktosemonohydrat, Natriumstärkeglykolat, Talkum und Natriumstearylfumarat umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, wobei die Tablette eine kosmetische Tablettenbeschichtung umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die Tablette etwa 2 Gew.-% bis etwa 6 Gew.-% einer kosmetischen Tablettenbeschichtung umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die Tablette etwa 2,5 Gew.-% bis etwa 4,5 Gew.-% einer kosmetischen Tablettenbeschichtung umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei die kosmetische Tablettenbeschichtung Feuchtigkeitsbarriereeigenschaften aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei die kosmetische Tablettenbeschichtung auf Polyvinylalkohol basiert.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die kosmetische Tablettenbeschichtung Polyvinylalkohol, Talkum, Polyethylenglykol und ein Trübungsmittel und/oder einen Farbstoff umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die kosmetische Tablettenbeschichtung hergestellt ist unter Verwendung von Pulvergemischen für Beschichtungssuspensionen der Opadry^®-II-85F-Reihe.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie in einem der vorangehenden Ansprüche definiert ist, mit den folgenden Stufen: a) Bereitstellung eines feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteils, b) Feuchtgranulieren des feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteils mit einer Lösung, die Copovidon und ein Prozeßlösungsmittel umfaßt, unter Ausbildung eines Granulats.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei der feuchtigkeitsempfindlich aktive pharmazeutische Bestandteil vor der Durchführung von Stufe b) erst mit dem Copovidon gemischt wird.
Verfahren nach Anspruch 26 oder Anspruch 27, wobei das Prozeßlösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lösungsmitteln, die in der Lage sind, den ersten pharmazeutischen Hilfsstoff so zu lösen, daß eine Konzentration von wenigstens 10% m/m erreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Prozeßlösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Ethanol, Isopropylalkohol und Kombinationen davon.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Prozeßlösungsmittel eine konzentrierte Ethanollösung ist und wobei die Konzentration des feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteils in der pharmazeutischen Zusammensetzung nicht mehr als etwa 1,7% beträgt.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei die Konzentration des feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteils nicht mehr als etwa 0,6% in der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Prozeßlösungsmittel Wasser ist, und wobei die Konzentration des feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteils mehr als etwa 1,7% in der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Konzentration des feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteils nicht weniger als etwa 2,7% in der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 33, welches weiterhin die Stufen umfaßt: c) Vermischen des Granulats mit einem oder mehreren weiteren Hilfsstoffen unter Ausbildung einer endgültigen Mischung und d) Pressen der endgültigen Mischung in eine Tablette.
Verfahren nach Anspruch 34 weiterhin umfassend die Stufe: e) Beschichtung der Tablette mit einer kosmetischen Tablettenbeschichtung.
Verfahren nach Anspruch 35, wobei die kosmetische Tablettenbeschichtung Feuchtigkeitsbarriereeigenschaften aufweist.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei die kosmetische Beschichtung ein Pulvergemisch für Beschichtungssuspensionen der Opadry-11-85F-Reihen umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 37 weiterhin umfassend eine Stufe des Bereitstellens des Pulvergemisches für Beschichtungssuspensionen der Opadry^®-II-85F-Reihen in einer Lösung oder Suspension, die etwa 10% bis etwa 25% des kosmetischen Tablettenbeschichtungspulvergemisches umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei das Pulvergemisch für Beschichtungssuspensionen der Opadry^®-II-85F-Reihen bereitgestellt wird in einer Lösung oder Suspension, die etwa 12% bis etwa 13% des kosmetischen Tablettenbeschichtungspulvergemisches umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen feuchtigkeitsempfindlichen pharmazeutisch aktiven Bestandteil, erhältlich durch ein Verfahren, wie es in einem der Ansprüche 26 bis 39 definiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40, erhältlich nach einem Verfahren, bei dem man: i) Cilazapril, Laktose, Talkum und Natriumstärkeglykolat mischt, ii) eine Lösung von Copovidon zu dem Gemisch, das aus Stufe i) unter Ausbildung eines Granulats erhalten wird, zugibt, iii) das Granulat trocknet und dann vermahlt, iv) das gemahlene Granulat mit weiterem Natriumstärkeglykolat kombiniert und vermischt und v) zu dem aus Stufe iv) erhaltenen Gemisch Natriumstearylglykolat zugibt und mischt, um ein endgültiges Gemisch zu erhalten.
Verwendung von Copovidon zum Stabilisieren einer feuchtgranulierten pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteil umfaßt, wobei der aktive pharmazeutische Bestandteil mit einer Lösung des Copovidon feuchtgranuliert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 25 definiert ist, für die Verwendung in einer Therapie.
Pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 25 definiert ist, für die Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck.
Verwendung eines feuchtigkeitsempfindlichen aktiven pharmazeutischen Bestandteils bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, wobei der feuchtigkeitsempfindliche aktive pharmazeutische Bestandteil mit einer Lösung von Copovidon unter Ausbildung eines Granulats feuchtgranuliert wird.