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CN106176745A - 包含厄贝沙坦和氨氯地平的固定剂量的固体药用组合物，它们的制备和它们的治疗应用 - Google Patents

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CN106176745A
CN106176745A CN201610569660.0A CN201610569660A CN106176745A CN 106176745 A CN106176745 A CN 106176745A CN 201610569660 A CN201610569660 A CN 201610569660A CN 106176745 A CN106176745 A CN 106176745A
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amlodipine besylate
besylate tablet
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P.库拉
V.科尔
A.库尔卡尼
S.帕特尔
Y.法德克
D.萨拉瓦南
M.辛格特
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂的固定剂量的稳定固体药用组合物，它们的制备和它们的治疗应用。本发明旨在提供稳定且与相应的自由组合生物等价的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定组合固体剂量制剂，至少部分缓解氨氯地平在加润滑剂的共混物中的均匀性。本发明涉及单层片剂形式的固定剂量的稳定口服药用固体组合物，其包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂，其中所述厄贝沙坦与所述苯磺酸氨氯地平是物理性分离的并且其中包衣颗粒形式的厄贝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质中。厄贝沙坦与苯磺酸氨氯地平可用于制备用于治疗高血压的药物。

Description

包含厄贝沙坦和氨氯地平的固定剂量的固体药用组合物，它 们的制备和它们的治疗应用
本申请是中国申请号为200980161174.3、发明名称为“包含厄贝沙坦和氨氯地平的固定剂量的固体药用组合物，它们的制备和它们的治疗应用”且申请日为2009年9月17日的专利申请(PCT申请号为PCT/IB2009/007027)的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含厄贝沙坦(irbesartan)、苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesilate)和药用赋形剂的固定剂量的稳定药用固体组合物(solid stablepharmaceutical fixed dose composition)、它们的制备和它们的治疗应用。
背景技术
如USP 4,572,909和USP 4,879,303中所披露，氨氯地平为用于治疗高血压和其它医学适应症而开发的钙通道阻滞剂。它的化学名称为(+-)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯。
氨氯地平以商品名或销售，其为单苯磺酸盐即苯磺酸氨氯地平。它可作为口服片剂以2.5mg、5mg和10mg的强度(strength)应用。片剂中的非活性成分包括微晶纤维素、无水磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁。
苯磺酸氨氯地平在水中微溶并具有64-90％的绝对生物利用度。
厄贝沙坦描述在Bernhart等人的美国专利5,270,317中，将5,270,317并入本文作为参考。
厄贝沙坦为有效的长效血管紧张素II受体拮抗剂，其在治疗心血管疾病如高血压和心力衰竭中特别有用。它的化学名称为2-正丁基-4-螺环戊烷-l-[(2'-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮。
厄贝沙坦以商品名或销售。
厄贝沙坦在水中不溶。厄贝沙坦在水性介质中具有抛物线型pH溶解度分布，在pH2.0和6.0之间具有最小溶解度以及在0.1N HCl和pH 7.5磷酸盐缓冲液中具有最大溶解度。
经常希望将多种活性成分合并在单一药物组合物中。将多种成分包含在单一组合物中通常降低成本并且对于治疗个体症状而言提供摄入单一药物而非多种药物的便利。
然而，活性成分的组合并非没有缺点。
药物的某些物理性质(特别是稳定性)在开发适于制备具有降低的总杂质水平的片剂的制剂中对长期稳定性构成挑战。
例如，厄贝沙坦为蓬松物质，具有相对低的堆积密度和振实密度。它也是粘性和磨损性(abrasive)物质。
这些性质使得难以将有效量的药物配置成具有均匀重量、硬度和其它理想片剂性质的小片剂。另外，厄贝沙坦具有某些不理想的流动特征，例如，其为粘性的并且会粘附于表面如片剂冲头面(punch face)和模头上，从而在压片过程中(尤其是在高速压片机上进行的压片过程中)导致问题。
厄贝沙坦非常低的水溶性也构成挑战，这是由于仅可添加有限量的赋形剂以促进湿润、崩解以及最终快速和完全的药物释放。
添加第二活性成分如苯磺酸氨氯地平(其也是表现出差的流动性和低水溶性的蓬松物质)能够进一步导致诸如压片或剂量单位均匀性的问题。
另外，组合物的稳定性可由于活性成分与必要赋形剂或者甚至活性成分与第二活性成分本身的不相容而妥协。
关于只含苯磺酸氨氯地平的制剂，WO2006/059217披露氨氯地平是高度吸湿性的并吸收湿气，这导致分解。分解的主要途径之一是经催化氧化过程，该过程为pH依赖性的。本领域已知的主要分解产物之一为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸3-乙基·5-甲基酯并且其被称为杂质D。
WO2003/051364披露了活性成分的稳定性得到改善和所含的微晶纤维素、润滑剂和崩解剂重量降低的苯磺酸氨氯地平片剂和所述片剂的制备方法。
WO2008/062435披露了苯磺酸氨氯地平的稳定固体剂量形式，其包含多元醇并且稳定地具有降低的总杂质水平尤其是杂质D。
关于含有厄贝沙坦的制剂，Sanofi的EP747050披露了片剂形式的药物组合物，其包含单独的厄贝沙坦或厄贝沙坦与利尿化合物如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)(HCTZ)的组合，制备方法包括：在乳糖和抗粘剂如二氧化硅的存在下，将颗粒外组合物(extragranular composition)与包含单独的厄贝沙坦或包含两种活性成分的颗粒混合。未出现稳定性问题。
Sepracor的WO2005/070762披露了胶囊形式的口服制剂，其包含S-氨氯地平和厄贝沙坦的组合，通过以下方式获得：在玉米淀粉和约65wt％乳糖的存在下将约25wt％的两种活性成分简单地混合在一起。未出现稳定性问题。
因此，不存在已知的包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的特定组合的稳定固体剂量形式。
除了稳定性，当配制固定剂量的固体组合时，目的是提供方便患者的活性成分的组合剂量形式，该组合剂量形式与相同活性成分的相应的自由组合(free-combination)生物等价。
本申请使用的"固定剂量的组合或FDC"是指在单一剂量单位如片剂或口服剂量形式中存在的两种药物或活性成分的组合。
另外，本申请使用的"自由组合"是指同时但是作为两种剂量单位给药的两种药物或活性成分的组合。
由于这些复杂的生物药剂学性质，开发与厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的自由组合生物等价的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定组合剂量形式引起人们的兴趣。
因此，期望的是稳定且与相应的自由组合生物等价的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的固定组合固体剂量制剂。
面临的另一个挑战是当氨氯地平占总片剂重量的含量与高含量的厄贝沙坦相比非常低时，氨氯地平在加润滑剂的共混物(lubricated blend)中的均匀性。
本发明目的是至少部分缓解上述缺点。
发明内容
该目的是用包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂的固定剂量的稳定口服药用固体组合物实现的，其中厄贝沙坦与苯磺酸氨氯地平是物理性分离的。
由于苯磺酸氨氯地平不经历分解并且这种组合产物当进行应激研究(stressstudy)和在最终包装中时显示减少的和受控的杂质(甚至低于相同剂量的单独参照产物的杂质)，因此这种固体剂量形式特别有利。
另外，与每种活性成分单独的溶出分布相比，厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平二者的溶出分布未妥协。
在一个优选实施方案中，将包衣颗粒形式的厄贝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质(extragranular matrix)中。
优选地，本发明固体组合物采取单层片剂的形式，优选薄膜包衣的片剂形式。
优选地，所述片剂进一步包装在合适的包装材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。
在本发明组合物的一个优选实施方案中，厄贝沙坦占组合物总重量的约20％至约70％。
在本发明组合物的一个优选实施方案中，苯磺酸氨氯地平占组合物总重量的约1％至约20％。
在本发明组合物的一个优选实施方案中，药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘剂、粘合剂、润滑剂及它们的混合物。
优选地，所述固体组合物不含乳糖。
在本发明组合物的一个优选实施方案中，片剂的总重量中厄贝沙坦的量构成了150mg至300mg，优选300mg或150mg。
在本发明组合物的一个优选实施方案中，片剂的总重量中苯磺酸氨氯地平的量构成了5mg至10mg，优选7mg或14mg。
在本发明组合物的一个优选实施方案中，固体组合物为片剂形式，其中片剂总重量为400mg至600mg，优选500mg。
在一个优选实施方案中，所述组合物在40℃/75％相对湿度6个月后就氨氯地平而言具有少于1.50％(w/w)的总杂质以及就厄贝沙坦而言具有少于0.50％(w/w)的总杂质。
根据另一目的，本发明涉及制备包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的稳定口服药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
i.用含有粘合剂的水溶液对厄贝沙坦和一种或多种药用赋形剂进行制粒，从而形成颗粒，
ii.干燥所述颗粒；
iii.单独地，将苯磺酸氨氯地平与药用赋形剂共混，
iv.将步骤ii的厄贝沙坦颗粒与步骤iii)的苯磺酸氨氯地平共混物混合；
v.任选地在预润滑步骤之后润滑步骤iv)的混合物；以及
vi.将混合物压制成片剂。
优选地，在所述方法的步骤i和iii)中使用的药用赋形剂组不含乳糖。
在一个优选实施方案中，所述方法还包括以下步骤：对片剂进行包衣和包装在合适的包装材料如PVC、PVC/PVdC、PVC/PE/PVdC中。
优选地，预润滑步骤包括在实施润滑步骤之前的10-25分钟内，优选在20分钟内混合步骤(iv)的混合物。
根据另一目的，本发明涉及厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平在制备用于治疗高血压的药物中的用途，其中所述药物为如上所述的固定剂量的稳定固体组合物形式。
优选地，所述用途是指针对高血压患者的二线治疗，其中使用氨氯地平作为钙通道阻滞剂(CCB)单一疗法或使用厄贝沙坦作为血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)不足以控制所述高血压患者。
附图说明
图1显示厄贝沙坦在常规介质即0.1N HCl中的溶出分布。
图2显示氨氯地平在常规介质即0.1N HCl中的溶出分布。
具体实施方式
厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的优选组合物。
这两种活性成分以单一单位剂量形式存在，如片剂或丸剂，其中厄贝沙坦与苯磺酸氨氯地平是物理性分离的。
适于在本发明中与苯磺酸氨氯地平一起使用的药用添加剂选自合适的稀释剂如微晶纤维素、磷酸二钙和合适的润滑剂如硬脂酸镁。
适于在本发明中与厄贝沙坦一起使用的药用添加剂选自合适的稀释剂如微晶纤维素、合适的助流剂如二氧化硅、合适的润滑剂如硬脂酸镁、合适的粘合剂如羟丙甲纤维素。
在本发明的组合物中，氨氯地平部分的组成类似于氨氯地平制剂的参照组成以及厄贝沙坦部分的组成类似于的参照组成(不同的是不含乳糖一水合物)。
在一个优选实施方案中，所述组合物不含乳糖作为稀释剂。实际上，这种赋形剂的缺失允许在苯磺酸氨氯地平全局稳定性(global stability)方面实现最佳结果，尤其是降低了杂质D的量。
在片剂的优选形式中，厄贝沙坦以包埋在包含苯磺酸氨氯地平以及赋形剂的颗粒外基质中的包衣颗粒形式存在。为了促进制剂，将厄贝沙坦用粘合剂如HPMC造粒并且将氨氯地平在压制步骤之前添加在颗粒外部分中。
在另一优选形式中，将厄贝沙坦和氨氯地平分别使用各自合适的粘合剂制粒，然后与润滑剂共混并进一步压制。
因此，固体组合物采取单层片剂的形式，优选薄膜包衣的片剂形式。
在另一优选形式中，将各自含有赋形剂的厄贝沙坦颗粒和氨氯地平颗粒通过惰性层分开。固体组合物由此采取三层片剂的形式，优选薄膜包衣的片剂形式。在此实施方案中，惰性层优选包含合适的稀释剂。
优选形式为单层形式，其中物理屏障位于厄贝沙坦活性成分周围。物理屏障用于减少或消除厄贝沙坦(作为受保护的活性成分)和苯磺酸氨氯地平(所述组合的另一活性成分)之间的物理接触。
本发明的优选组合物含有所示浓度范围(重量％)内的下列组分中的一种或多种：厄贝沙坦，50-70％，最优选60％；苯磺酸氨氯地平，1-10％，最优选2-6％；稀释剂，20-30％，最优选约25％；粘合剂，1-5％，最优选2-3％；崩解剂，3-6％，最优选约5％；抗粘剂/助流剂，0.25-5.0％，最优选0.7-2％；润滑剂，0.5-1.5，最优选约1％。
在本发明固体剂型中的每种成分(活性成分和添加剂)的量可明确地在下列范围内变动。
厄贝沙坦的粒度分布是重要的，因为厄贝沙坦颗粒的精细度(fines)有助于氨氯地平的均匀性。厄贝沙坦颗粒的粒度分布主要取决于在制粒和捏合时间内的流体摄取(fluid uptake)。厄贝沙坦颗粒的优选粒度分布在以下范围内：65％至85％通过#60BSS，即，尺寸或直径小于250μm。
针对本发明厄贝沙坦和氨氯地平配方组合物(formula composition)观察到的最终pH为约6.0，然而发现单独参照产物的pH高于6.0，即，在pH 6.0至7.0之间。高于6的pH有利于氨氯地平组合物，但是在pH 6.0下，氨氯地平的分解过程加速。
因此，在本发明中，所选的组合物在压制成片剂时可得到pH 6。
所用的最终初级包装材料(primary packaging material)是泡罩包装，即，不透明三层(Opaque Triplex)(300micPVC/30micPE/90gsmPVdC)泡罩包装、不透明双层(Opaqueduplex)(250micPVC和60mic PVdC)泡罩包装和铝箔(Alu-Alu)泡罩包装。这些材料将避免在氨氯地平中杂质-D的生成增加，由此阻止阳光直接暴晒在药物产品上。
在本发明组合物中被控制的主要杂质是杂质D，在本领域中被称为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-羧酸3-乙基·5-甲基酯。
在本发明组合物中，在40℃/75％相对湿度6个月后，针对氨氯地平发现少于1.5％(w/w)的总杂质，但是当厄贝沙坦和氨氯地平未是物理性分离的时，发现超过1.6％的杂质。在一个优选实施方案中，在40℃/75％相对湿度6个月后，在本发明组合物中，针对氨氯地平发现少于1.0％并且更优选少于0.5％(w/w)的总杂质。
另外，在40℃/75％相对湿度6个月后，在本发明组合物中，针对氨氯地平发现少于1.5％(w/w)[实际上为0.097％w/w]的杂质D，但是当厄贝沙坦和氨氯地平未是物理性分离的时，发现超过1.6％的杂质D。在一个优选实施方案中，在40℃/75％相对湿度6个月后，在本发明组合物中，针对氨氯地平发现少于1.0％并且更优选少于0.15％(w/w)的杂质D。
这说明，本发明的特定组合物对苯磺酸氨氯地平的分解分布具有降低的影响。
另一方面，在40℃/75％相对湿度6个月后，针对厄贝沙坦发现少于0.5％(w/w)的总杂质。这说明，本发明的特定组合物对厄贝沙坦的分解分布没有影响。另外，片剂的物理性质如颜色、形状、硬度和崩解时限没有改变。
物理性质
稳定性能
在下列条件对本发明口服药物组合物进行加速稳定性研究：40℃/75％相对湿度RH，30℃/75％相对湿度和25℃/60％相对湿度。这些是在下述测定基础上评价的：在初始时间点和6个月时间点之间针对厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平测量的体外溶出、含湿量和相关物质。
当厄贝沙坦和氨氯地平两者是物理性分离的时，结果提供了氨氯地平中总杂质水平(主要为杂质D)的显著降低。
具体地发现，在厄贝沙坦被制粒和氨氯地平添加在颗粒外部分中的制剂中，氨氯地平的杂质水平相当低并在目标限度内。这种组合物显示出比参照产物的杂质水平低得多的杂质水平。
溶出性能
在多介质溶出条件例如0.1N HCl、pH 4.5的乙酸盐缓冲液、pH 6.8的磷酸盐缓冲液和pH 7.5的磷酸盐缓冲液中，将含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的组合的片剂的"溶出性能"与每种参照产物的溶出性能进行了对比，。在初始时间点和60分钟之间的各个时间点监测溶出进展。
溶出分布是指厄贝沙坦或氨氯地平释放的重量百分数，基于片剂中所含的厄贝沙坦或氨氯地平的总重量，其在不同的多介质条件下历时60分钟溶出(对于常规介质即0.1NHCl，参见图1和2)。
结果显示，含有本发明的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的组合的片剂的溶出性能与只含有每种活性成分即厄贝沙坦或氨氯地平的片剂的溶出性能等同。
制备方法
制备包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的稳定口服药物组合物的方法包括以下步骤：
i.用含有粘合剂的水溶液对厄贝沙坦和一种或多种药用赋形剂进行制粒，从而形成颗粒，
优选地，可接受的赋形剂选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠。优选地，可接受的粘合剂选自纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素。
ii.干燥所述颗粒；
iii.单独地，为了使氨氯地平的较好均匀分布，将苯磺酸氨氯地平与药用赋形剂共混。优选地，可接受的赋形剂选自微晶纤维素、二氧化硅。
iv.将步骤i)的厄贝沙坦颗粒与步骤iii)的苯磺酸氨氯地平共混物混合；
v.任选地在预润滑步骤之后润滑步骤iv)的混合物；和
vi.将混合物压制成片剂。
在所述方法的一个优选实施方案中，预润滑步骤在步骤v)之前进行，目的是使厄贝沙坦和氨氯地平都实现良好均匀性。优选地，所述预润滑步骤包括在进行润滑步骤之前的10-25分钟，优选在进行润滑步骤之前的20分钟混合步骤(iv)的混合物。
事实上，由于厄贝沙坦在颗粒内部分中存在并且氨氯地平与其它颗粒外赋形剂如微晶纤维素和二氧化硅混合，因此氨氯地平在最终共混物中的均匀分布是必需的。
因此，颗粒内物质和颗粒外物质的适当混合是获得氨氯地平在最终共混物中的均匀性的重要阶段，其可在预润滑步骤中通过将厄贝沙坦颗粒与颗粒外物质混合来实施，直到氨氯地平的含量均一性达到标示量(label claim)的90-110％，RSD(相对标准偏差)小于5％(这说明苯磺酸氨氯地平在被润滑的共混物中的均匀分布)。
在一个优选实施方案中，在所述方法中使用的药用赋形剂组不含乳糖。
所述方法还包括以下步骤：包衣片剂并进行包装，优选包装在不透明三重泡罩包装中。
效力性能
本发明的一个目的是含有厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的本发明组合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途，其中所述药物为如上所述的固定剂量的稳定固体组合物形式。
在一个优选实施方案中，将本发明组合物给药于具有轻度至中度高血压的患者，作为用氨氯地平(钙通道阻滞剂CCB)或厄贝沙坦(血管紧张素II受体拮抗剂ARB)单一疗法不足以控制的高血压患者的二线治疗。
设计了III期、双盲、随机化、安慰剂对照、8周的部分因子实验(partialfactorial)以在患有非并发性原发性特发性高血压(uncomplicated primary essentialhypertension)患者中在8周治疗后评价厄贝沙坦150mg/氨氯地平5mg片剂组合和厄贝沙坦300mg/氨氯地平5mg片剂组合，将其与氨氯地平5mg，厄贝沙坦150mg和300mg单一疗法相比较。
该研究旨在证明，厄贝沙坦和氨氯地平150/5mg或300/5mg固定剂量组合物的抗高血压效力优于相应剂量的氨氯地平或厄贝沙坦单一疗法的效力。
参照优选实施方案描述了本发明。
然而，在本发明范围内，许多变化是可能的。
实施例
Cl、C2、C3表示对比制剂。I1、I2、I3表示本发明制剂，其中厄贝沙坦与氨氯地平物理性分离。
300mg或300mg表示制剂C1，其为单独厄贝沙坦的参照产品。
Istin 10mg或10mg表示制剂C2，其为单独苯磺酸氨氯地平的参照产品。
实施例1
制备组合物C3，其中厄贝沙坦和氨氯地平一起被制粒。
表1
该制剂C3可通过本领域已知的任何合适的制粒方法制备。
实施例2
制备本发明组合物I1，其中厄贝沙坦在颗粒内部分中以及氨氯地平添加在颗粒 外。
该组合也被称作试验产品。
表2
根据配方I1制备片剂形式的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的组合的外粒化方法 (extragranulation process)。
步骤-1：在快速混合制粒机(raped mixer granulator)中混合厄贝沙坦、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠。
步骤-2：用羟丙甲纤维素的水溶液对步骤1的干燥混合物进行造粒。
步骤-3：干燥湿颗粒并用1.00-2.00mm筛研磨干燥的颗粒。
步骤-4：添加颗粒外物质即苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和二氧化硅并在低剪切共混器中混合。
步骤-5：将硬脂酸镁添加至步骤4的物质中并在低剪切共混器中混合。
步骤-6：使用合适的工具压制被润滑的共混物。
步骤-7：最后对压制片剂进行包衣，以实现重量增加2-4％。
实施例3
制备本发明组合物I2，其中通过单独制粒使厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平物被理性 分离。
表3
实施例4
制备三层片剂形式的本发明组合物I3，其中通过惰性层使厄贝沙坦层和苯磺酸氨 氯地平层物理性分离。
表4
实施例5
稳定性研究
在下列条件下对本发明的口服药物组合物进行加速稳定性研究：40℃/75％相对湿度RH，30℃/75％相对湿度和25℃/60％相对湿度。这些是在下述测定基础上评价的：在初始时间点和6个月时间点之间针对厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平测量的体外溶出、含湿量和相关物质。
该试验在下列条件下进行。
将片剂包装在不透明三重-铝泡罩包装中并将该泡罩进一步包装在硬纸盒中，并按照ICH指南对硬纸盒进行稳定性试验，将样品在每一稳定性阶段间期取出并进行分析。
在+40℃/75％相对湿度的稳定性结果提供在表5中。
表5
含有厄贝沙坦和氨氯地平一起共同制粒的制剂在40℃/75％相对湿度的稳定性研究中在2个月时显示出较高水平的杂质D，因此终止了进一步的稳定性研究。
从上面的结果可推断出，当厄贝沙坦和氨氯地平在共同制粒时，在氨氯地平中总杂质水平提高并且主要为杂质D。
当厄贝沙坦和氨氯地平二者是物理性分离的时发现，氨氯地平中的杂质水平相当低。
因此，制剂I1(其中厄贝沙坦被制粒并且氨氯地平添加在颗粒外部分中)显示出最佳杂质水平结果，即尤其比参照产物(Istin 10mg)的杂质水平低得多。
在本发明组合物I1，I2，I3中，在40℃/75％相对湿度6个月后针对氨氯地平发现少于1.5％(w/w)的总杂质，当厄贝沙坦和氨氯地平未是物理性分离的时(C3)发现超过1.6％的杂质。在一个优选实施方案中，在本发明组合物(I1，I2，I3)中，在40℃/75％相对湿度6个月后针对氨氯地平发现少于1.0％并且更优选少于0.5％(w/w)的总杂质。
另外，在本发明组合物(I1，I2，I3)中，在40℃/75％相对湿度6个月后，针对氨氯地平发现少于1.5％(w/w)的杂质D，但当厄贝沙坦和氨氯地平未是物理性分离的时(C3)发现超过1.6％的杂质D。在一个优选实施方案中，在本发明组合物(I1，I2，I3)中，在40℃/75％相对湿度6个月后针对氨氯地平发现少于1.0％并且更优选少于0.15％(w/w)的杂质D。
在一个更优选的实施方案中，在40℃/75％相对湿度6个月后，在本发明组合物(I1)中，针对氨氯地平发现少于0.15％(w/w)的杂质D，并且针对氨氯地平发现少于1.5％(w/w)的总杂质。
这说明，本发明的具体组合物对苯磺酸氨氯地平的分解分布具有降低的影响。
在另一方面，在40℃/75％相对湿度6个月后，针对厄贝沙坦发现少于0.5％(w/w)的总杂质。这说明本发明的具体组合物对厄贝沙坦的分解分布没有影响。
实施例4
生物等价溶出分布
将本发明产品的溶出分布与参照产品的溶出分布进行了对比。这些研究按照如下已确立的多介质溶出分布研究条件实施。
溶出分布如下进行：使用平均片剂重量为260mg[对于150/5mg和150/10mg]或520mg[对于300/5和300/10mg强度]的厄贝沙坦和氨氯地平FCT，使用USP装置II，将片剂置于37℃900ml溶出介质中并测量厄贝沙坦或氨氯地平在不同的时间点如10，15，30，45和60分钟逐渐溶出的量[使用HPLC，波长240nm]，直到达到90％药物溶出度。
在图1和2中示出的结果显示，含有本发明的厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平组合的片剂的溶出性能与单独含有每种活性成分厄贝沙坦或氨氯地平的片剂的溶出性能相等。
实施例5
III期临床研究
第一研究用厄贝沙坦和氨氯地平的固定组合即150/5和300/5mg和用厄贝沙坦150和300mg进行。
预期厄贝沙坦和氨氯地平的联合治疗在用单独的厄贝沙坦单一疗法不足以控制的患者中提供增强的效力。
第二研究用固定组合的厄贝沙坦和氨氯地平即150/5和150/10mg和用氨氯地平5和10mg进行。
预期厄贝沙坦和氨氯地平的联合治疗在用单独的厄贝沙坦单一疗法不足以控制的患者中提供增强的效力。
结果证明，在通过氨氯地平5mg单一疗法不足以控制的高血压患者中，通过家庭血压测量(HBPM)评价的固定组合的厄贝沙坦和氨氯地平150/5mg的抗高血压效果优于单独氨氯地平5mg的抗高血压效果。
在每个临床研究中将244位患者随机化。这将在每个治疗组中给出122位随机化患者和103位用于评价的患者。
所有治疗在早晨口服给药，每日一次。
效力标准
根据标准操作进行家庭血压BP测量，对于所有患者使用相同的经验证的自动非侵入性BP监测器：每日两次，坚持7天，在早晨2个测量值和在晚上2个测量值。
在V2(第2次访诊)，V3(第3次访诊)和V4(第4次访诊)前的一周实施这些HBPM期。
诊所BP测量在每次访诊时实施。所有调研人员使用相同的经验证的自动非侵入性BP监测器。
主要效力标准(primary efficacy criterion)：作为主要标准的家庭SBP基于患者在每个测量期最后7天进行的测量。
每个测量期的第一天的早晨和晚上的测量酌情(discount)用在该标准中，因为将它们视为训练。
主要标准基于在最多24个测量值(每天4个测量值，持续6天)中所有可利用的测量值的平均值来计算。只要当每个测量期的最后6天记录了最少12个正确测量值，则计算该平均值。
根据第一研究，结果证明(通过家庭血压测量(HBPM)评价)，在治疗10周(W10)后，固定组合的厄贝沙坦/氨氯地平300/5mg的抗高血压效力中优于厄贝沙坦300mg单一疗法降低收缩压(systolic blood pressure)的抗高血压效力。
根据第二研究，结果证明(通过家庭血压测量(HBPM)评价)，在通过氨氯地平5mg单一疗法不足以控制的高血压患者中，固定组合的厄贝沙坦和氨氯地平150/5mg的抗高血压效果优于单独的氨氯地平5mg的抗高血压效果。

Claims (16)

1.单层片剂形式的固定剂量的稳定口服药用固体组合物，其包含厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平和药用赋形剂，其中所述厄贝沙坦与所述苯磺酸氨氯地平是物理性分离的并且其中包衣颗粒形式的厄贝沙坦包埋在包含苯磺酸氨氯地平的颗粒外基质中。
2.权利要求1的组合物，其中65％至85％的所述厄贝沙坦颗粒具有小于250μm的尺寸或直径。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述片剂为薄膜包衣的。
4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述厄贝沙坦占所述组合物总重量的20％至70％。
5.权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述苯磺酸氨氯地平占所述组合物总重量的1％至20％。
6.权利要求1至5中任一项的组合物，其中所述药用赋形剂选自稀释剂、崩解剂、抗粘剂、粘合剂、润滑剂及它们的混合物。
7.权利要求1至6中任一项的组合物，其中所述固体组合物不含乳糖。
8.权利要求1至7中任一项的固体组合物，其中所述片剂的总重中所述厄贝沙坦的量构成了150mg至300mg，优选为300mg或150mg。
9.权利要求1至8中任一项的固体组合物，其中所述片剂的总重中所述苯磺酸氨氯地平构成了5mg至10mg，优选为7mg或14mg。
10.权利要求1至9中任一项的固体组合物，其为片剂形式，其中所述片剂的总重量为400mg至600mg，优选为500mg。
11.权利要求1至10中任一项的组合物，其在40℃/75％相对湿度6个月之后，针对氨氯地平具有少于1.50％(w/w)的总杂质以及针对厄贝沙坦具有少于0.50％(w/w)的总杂质。
12.制备包含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂形式的稳定口服药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
i.用含粘合剂的水溶液对厄贝沙坦和一种或多种药用赋形剂进行制粒，从而形成颗粒，
ii.干燥所述颗粒；
iii.单独地，将苯磺酸氨氯地平与药用赋形剂共混，
iv.将步骤ii的厄贝沙坦颗粒与步骤iii)的苯磺酸氨氯地平共混物混合；
v.任选在预润滑步骤之后润滑步骤iv)的混合物；以及
vi.将所述混合物压制成片剂。
13.权利要求12的方法，其中在所述方法步骤i和iii)中使用的药用赋形剂组不含乳糖。
14.权利要求12至13中任一项的方法，其中所述预润滑步骤包括在进行所述润滑步骤之前的10-25分钟，优选在进行所述润滑步骤之前的20分钟混合步骤(iv)的混合物。
15.厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平在制备用于治疗高血压的药物中的用途，其中所述药物为权利要求1至11中任一项的固定剂量的稳定固体组合物形式。
16.权利要求15的用途，其作为用氨氯地平作为钙通道阻滞剂(CCB)单一疗法或者用厄贝沙坦作为血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)不足以控制的高血压患者的二线治疗。
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