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MX2008013468A - Nuevos derivados de diazepano. - Google Patents

Nuevos derivados de diazepano.

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Publication number
MX2008013468A
MX2008013468A MX2008013468A MX2008013468A MX2008013468A MX 2008013468 A MX2008013468 A MX 2008013468A MX 2008013468 A MX2008013468 A MX 2008013468A MX 2008013468 A MX2008013468 A MX 2008013468A MX 2008013468 A MX2008013468 A MX 2008013468A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
piperidin
diazepan
hydroxy
dichloro
Prior art date
Application number
MX2008013468A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Aebi
Patrizio Mattei
Fabienne Ricklin
Olivier Roche
Luke Green
Peter Zahm
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2008013468A publication Critical patent/MX2008013468A/es

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Abstract

La invención se refiere a nuevos derivados de diazepano de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en la que A, X, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13,m y n tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son antagonistas del receptor CCR-2, del receptor CCR-5 y/o del receptor CCR-3 y pueden utilizarse como medicamentos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE DIAZEPANO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados diazepano de la fórmula (I) en la que A es arilo o heteroarilo, el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 y halo-alcoxi Ci_6, o el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi d-6; X es -N(RX) (R2) o -N+ (R1) (R2) (R7) ; i) R1 y R2 son con independencia entre si hidrógeno, alquilo Ci-6 alquenilo C3-6, alquinilo C3-6Í hidroxialquilo C2-6, alcoxi Ci_6-alquilo C2-6 cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_6, No. Ref . : 197241 bicicloalquilo C7-i0, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en el que el cicloalquilo de el cicloalquilo C3-7 y el cicloalquil C3-7-alquilo Ci-6, el fenilo de el fenil-alquilo Ci_3, el heteroarilo de el heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de el heterociclilo y el heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de el heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que sea cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de el otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo, y el otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; R3 y R4 son con independencia entre si hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3_7-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6) carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-4 alquilo, haloalquilo C1-4 y halógeno; o bien R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-i0, fenil-alquilo Ci_3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci_6, en el que el cicloalquilo de el cicloalquilo C3- y el cicloalquil C3_7-alquilo C1-6, el fenilo de el fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de el heteroaril-alquilo C3.-3 y el heterociclilo de el heterociclilo y el heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3_7-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo Cl- 6 /' R2 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R2, el átomo de carbono al que está unido R4 y el alquileno Ci_2 entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono, si lo hubiera, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-6 y flúor; R5 y R6 con independencia entre si son hidrógeno, flúor, alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3_7; R7 es alquilo Ci- 6 R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son con independencia entre si hidrógeno, alquilo Ci-e o cicloalquilo C3_7; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci_6, hidroxi-alquilo Ci- 6 , alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi Ci-6) carbonilo, acilo, -C (0) NRaRb, -NRa-C (0) -Rb, -NRa-C (0) -0Rb, -NRa-C (0) -NRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S02-NRbRc, -0C(0)NRaRb, -0C(0)0Ra, alquilsulfonilo Ci_6, alquilsulfinilo Ci-6, alquiltio Ci-6, fenilo, feni 1-alquilo Ci_3, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-3 y heterociclilo, y el fenilo de el fenilo y el fenil-alquilo Ci-3, el heteroarilo de el heteroarilo y el heteroaril-alquilo Ci_3 y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo Ci- 6 , halo-alquilo Ci- 6 , hidroxi-alquilo i- , (alcoxi Ci_6) carbonilo, acilo, -C (0) NRaRb, -NRa-C (0) -Rb, -NRa-C (0) -0Rb, -NRa-C (0) -NRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S02-NRbRc, -0C(0)NRaRb, -0C(0)0Ra, alquilsulfonilo Ci- 6 , alquilsulfinilo Ci-6, alquiltio Ci- 6 , y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; Ra, Rb y Rc son con independencia hidrógeno o alquilo Ci_6; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 3; m+n es un número entero de 1 a 5; o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención se refiere además a un proceso y a un compuesto intermedio para la obtención de los compuestos anteriores, a preparados farmacéuticos que contienen tales compuestos, al uso de estos compuestos para la fabricación de preparaciones farmacéuticos. Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del receptor CCR2 (receptor 2 de quimioquina/receptor de proteina quimiotáctica monocitica 1) y también antagonistas del receptor CCR-5 (receptor 5 de quimioquina) y/o del receptor CCR-3 (receptor 3 de quimioquina) . Las quimioquinas son grupo de citoquinas pequeñas, de secreción proinflamatoria, que funcionan como quimioatrayentes para los leucocitos. Inducen el tráfico de leucocitos desde los lechos vasculares hacia los tejidos circundantes en respuesta a las señales inflamatorias. La quimiotaxis se inicia cuando la quimioquina se fija sobre los receptores (GPCR) , con lo cual se ponen en marcha mecanismos de señalización que implican un mayor flujo de Ca, la inhibición de la producción de cAMP, los reordenamientos del citoesqueleto , la activación de la integrinas y los procesos de motilidad celular asi como un incremento de la expresión de las proteínas de adhesión. Se considera que las quimioquinas proinflamatorias participan en el desarrollo de la aterosclerosis y otras enfermedades importantes con componentes inflamatorios, como son la artritis reumatoide, el asma, la esclerosis múltiple, el rechazo de trasplante y la lesión de reperfusión isquémica con efectos prominentes específicos en la nefropatía y enfermedades vasculares periféricas. Se considera que la proteína quimiotáctica monocítica 1 es la principal quimioquina estimulada que media en los procesos inflamatorios de estas enfermedades a través del receptor CCR2 en los monocitos y en algunos linfocitos T. Además, se está debatiendo si el MCR-1/CCR2 guarda relación con la progresión del síndrome metabólico hacia estadios más severos de enfermedades de obesidad y diabetes. Se ha relacionado también al CCR2 con la infección del VIH y, por consiguiente, con el curso de las enfermedades autoinmunes, a través de su heterodimerización con el CCR5, que desempeña un papel como co-receptor para le entrada de los virus en las células hospedantes. Por consiguiente, el CCR2 puede ser un objetivo de una nueva medicina para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas y, más específicamente, para el tratamiento de la isquemia crítica en una extremidad. Además, los resultados de la investigación y los ensayos para el desarrollo de un nuevo medicamento CCR2 para esta indicación pueden facilitar un desarrollo de seguimiento para el tratamiento de la aterosclerosis . Existe un amplio acervo de información sobre modelos animales de ratones "k.o." MCP-1 y del CCR2 en bases "wt" o apoE-/- o LDL-R-/- que indican que el mecanismo MCP-1/CCR2 es esencial para el reclutamiento de monocitos/macrófagos y también para hiperplasia íntima y la formación y estabilidad de las lesiones ateroscleróticas . Además, numerosos informes técnicos describen la participación del mecanismo del MCP-1/CCR2 en las lesiones posteriores del hombre y en varios procesos inflamatorios, incluidos los que ocurren en lechos vasculares. La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) que son antagonistas del receptor CCR2 y presentan también algo de actividad antagonista contra el CCR-3 y el CCR-5. A menos que se indique lo contrario se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y exponer los significados y el alcance de los diversos términos utilizados para describir la presente invención. El término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el cloro y el flúor. El término "alquilo Ci_6", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono. Este término se ilustra por ejemplo con los radicales del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo. Son más preferidos el alquilo Ci_4 o el alquilo C1-3. El término "alquilo C2-6" significa lo mismo que "alquilo C1-6", excepto que alquilo C2-6 tiene de dos a seis átomos de carbono. El término "hidroxi-alquilo Ci-6" significa alquilo Ci_6 sustituido por uno o más grupos hidroxi, con preferencia por un hidroxi . El término "haloalquilo Ci- ' significa alquilo Ci_6 sustituido por uno o más átomos de halógeno, iguales o diferentes . El término "alquileno Ci_2" significa un radical hidrocarburo saturado divalente lineal de uno o dos átomos de carbono, tales como el metileno y el etileno. El término "cicloalquilo C3-7", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical hidrocarburo saturado monociclico monovalente, de tres a siete carbonos en el anillo, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo. El término "bicicloalquilo C7-10", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical hidrocarburo saturado cíclico monovalente de siete a diez carbonos en el anillo, que tiene dos anillos, en el que dos o más átomos de carbono de un anillo son átomos de carbono también del otro anillo, p.ej. biciclo[2.2.1]heptilo. El término "alcoxi Ci-V, solo o en combinación con otros grupos, significa el grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo C1-6. El término "halo-alcoxi Ci- ', solo o en combinación con otros grupos, significa alcoxi Ci_6 sustituido por uno o más halógenos, con preferencia de uno a tres halógenos. El término "alquilenodioxi C1-6" significa —0—alquilo Ci-g-O- . Son preferidos el metilenodioxi y el 1 , 2-etilenodioxi . El término "alquenilo C3-6", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace carbono-carbono y tiene de tres a seis átomos de carbono, con la condición de que el átomo de carbono del punto de unión del alquenilo C3-6 con el radical de la molécula no esté unido a otro átomo de carbono del alquenilo C3_6 mediante un enlace doble carbono-carbono. Un ejemplo de alquenilo C3-6 es el 2-propenilo . El término "alquinilo C3_6", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace carbono-carbono y tiene de tres a seis átomos de carbono, con la condición de que el átomo de carbono del punto de unión del alquinilo C3-6 con el radical de la molécula no esté unido a otro átomo de carbono del alquinilo C3-6 mediante un triple enlace carbono-carbono. Un ejemplo de alquinilo C3_6 es el 2-propinilo . El término "acilo" significa R-C(O)-, en el que R es alquilo C1-6, halo-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3_7-alquilo Ci_6. El término "heterociclilo", solo o en combinación con otros grupos, significa radicales no aromáticos, mono- o bi-ciclicos, en los que de uno a tres átomos son heteroátomos elegidos con independencia entre N, O y S(0)n (en el que n es un número entero de 0 a 2 ) , los demás átomos del anillo son C.
El término "arilo", solo o en combinación con otros grupos, significa fenilo o naftilo. El término "heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, significa un radical monociclico o biciclico de 5 a 10 átomos que tiene de uno a tres heteroátomos en el anillo, elegidos con independencia entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C. El término "radicales biciclicos" significa radicales que tienen dos anillos, en los que dos o más átomos de un anillo son también átomos del otro anillo. El término "alquilsulfonilo Ci-6", "alquilsulfinilo Ci_6" y "alquiltio Ci_6" significa alquilo Ci-6-S02-, alquilo Ci-6-SO- y alquilo C1-6-S-, respectivamente. Los radicales preferidos para los grupos químicos, cuyas definiciones se han establecido en los párrafos anteriores, son los ilustrados específicamente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfuroso, el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica este tipo de sales. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia que se describe a continuación puede ocurrir o no y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y los casos en los que el acontecimiento o circunstancia no ocurre. Por ejemplo, "grupo arilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente pero no de forma obligada, y la descripción incluye las situaciones en las que el grupo arilo está sustituido por un alquilo y las situaciones en las que el grupo arilo no está sustituido por el grupo alquilo. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para la fabricación de la composición farmacéutica y en general es seguro, no tóxico ni molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye a los excipientes que son aceptables para el uso veterinario y también a los destinados al uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se emplea en la descripción y reivindicaciones incluye un excipiente y también más de un excipiente. Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o en la secuencia de enlace de sus átomos o en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se llaman "esteroisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no sobreimponibles uno de otro se denominan "enantiómeros" . Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros . Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describen mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog, o por la manera en la que la molécula gira el plano de la luz polarizada, en tal caso podrá ser dextrógira o levógira (es decir, los isómeros serán ( + ) e (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir en forma de enantiómero individual o en forma de mezcla de tales enantiómeros. Un mezcla que contenga partes iguales de los enantiómeros se llama "mezcla racémica". Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, la descripción o la denominación de un compuesto particular en la descripción y las reivindicaciones se pretende que incluya tanto a los enantiómeros individuales como a las mezclas, racémicas o del tipo que sean, de los mismos, asi como los epimeros individuales y sus mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y para la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase su discusión en el capítulo 4 del manual "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, J. March, editorial John Wiley and Sons, Nueva York, 1992). A pesar de que en párrafos anteriores se ha dado la definición más amplia, ciertos compuestos de la fórmula (I) se consideran preferidos. i) Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), en la que A es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi Ci_6, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 y halo-alcoxi Ci-6, o A es fenilo opcionalmente sustituido por alquilenodioxi Ci-6. Con mayor preferencia, A es fenilo sustituido por uno o dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por cloro y flúor. Con mayor preferencia todavía, A es fenilo sustituido en sus posiciones 3,4 ó 3,5 por dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor . ii) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), en la que X es -NÍR1) (R2) . Con preferencia, por lo menos uno de R1 y R2 es diferente del hidrógeno. R1 es con preferencia hidrógeno, alquilo Ci_6 o hidroxialquilo C2-6, con mayor preferencia hidrógeno o alquilo Ci-6, en especial hidrógeno y R2 es con preferencia cicloalquilo C3_7, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci_6, bicicloalquilo C7_i0, hidroxialquilo C2-6 o alcoxi Ci-6-alquilo C2-6/ en especial heterociclilo, en el que el cicloalquilo y el heterociclilo de el heterociclilo y el heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por alquilo Ci_ 6 , hidroxi, heteroarilo y alcoxi Ci- 6 . Cuando X es -NÍR1) (R2) , m+n es con preferencia un número entero, el 1 o el 2, en especial el 1, y/o R3, R4, R5 y R6 son con preferencia hidrógeno. En este grupo ii), A es con preferencia fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 y halo-alcoxi Ci- 6 , o A es fenilo opcionalmente sustituido por alquilenodioxi Ci- 6 . Con mayor preferencia, A es fenilo sustituido por uno o dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por cloro y flúor. También con preferencia, A es fenilo sustituido en sus posiciones 3,4 ó 3,5 por dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por cloro y flúor. iii) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), en la que X es -NfR1) (R2) , y R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de el heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de el otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo, y el otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6. El heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unido, es con preferencia un radical monociclico de cinco o seis átomos, en el que otro átomo del anillo, además del átomo de nitrógeno, puede ser un heteroátomo, elegido con independencia entre N, O y S(0)n (en el que n es un número entero de 0 a 2), por ejemplo el piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o 1 , 1-dioxo-tiomorfolinilo . El heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, es con preferencia el piperidilo o el pirrolidinilo. Con mayor preferencia, el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por hidroxi, fenilo e hidroxi-alquilo C1-6, y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que es un heterociclilo monociclico de cinco o seis miembros, uno o dos átomos de carbono de el otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. En este grupo iii), m+n es con preferencia es un número entero de 1 a 3, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno. Además, en este grupo iii), A es con preferencia fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi Ci- 6 , alquilo Ci- 6 , alcoxi Ci- 6 y halo-alcoxi Ci- 6 , o A es fenilo opcionalmente sustituido por alquilenodioxi Ci_ 6 . Con mayor preferencia, A es fenilo sustituido por uno o dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por cloro y flúor. También con mayor preferencia, A es fenilo sustituido en sus posiciones 3,4 ó 3,5 por dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por cloro y flúor. iv) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), el compuesto es: 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) -acriloil ] -4- ( 4-piperidin-l-il-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona , 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona , 1- [ (E) -3- (4 -cloro-3-fluor-fenil) -acriloil] -4- ( 3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona , 8- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo-[l,4]diazepan-l-il}-propil)-l,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2, -diona, 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- ( 4 -hidroxi-4 -fenil-piperidin-l-il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona, (+/-)-l-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona, 8-(3-{4-[(E) -3- (3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -7 -oxo- [1, 4]diazepan-l-il}-propil) -l-oxa-3 , 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-ona , 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4- [ 3- (tetrahidro-piran- -i lamino ) -etil] - [1, ] diazepan-5-ona, (S)-l-[(E)-3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il ) -etil]-[l,4]diazepan-5-ona, o 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil] -4- (2-pirrolidin-l-il-etil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona , o 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- [3- ( (-, cis ) -3-hidroxi-4 -raetil-piperidin-l-il ) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona, o 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ] -4 - [ 3- (3-hidroxi-4, 4 -dimetil-piperidin-l-il ) -propil] -[1,4] diazepan-5-ona, o (cis) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-5-metil-piperidin-l-il ) -propil] -[1,4] diazepan-5-ona, o 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3-hidroxi-4 -metil-piperidin-l-il ) -propil] -[1,4] diazepan-5-ona, o 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- ( (-) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5]oct-6-il) -propil]- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona , o 1- [ (?) -3- ( 3-cloro-4-fluor-fer.il) -acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- ( 3-hidroxi-4 , 4-dimetil-piperidin-l-il) -propil] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona, o 1- [ ( E ) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- (cis-3-hidroxi-5-metil-piperidin-l-il) -propil] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona, o 1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) -acriloil ] -4 - [4- ( (-) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona, o (cis) -1- [ (E) -3- ( 3-cloro-4-fluor-fer.il ) -acriloil ] - - [ 4 - (3-hidroxi-5-metil-piperidin-l-il ) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona, o 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil ] -4- [ 3- ( (-) -4 -hidroxi- 6-aza-espiro[2.5] oct-6-il ) -propil ] -[1,4] diazepan-5-ona , o 1- [ (E) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -acriloil ] -4 - [ 3- ( (-) - 4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -propil ] -[l,4]diazepan-5-ona, o 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ] -4- [ 3- ( (-) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5]oct-6-il) -propil ] -[1,4] diazepan-5-ona, o 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil ] -4 - [ 3- ( (-) -4 -hidroxi- 6-aza-espiro [2.5] oct-6-il ) -propil ] -[1,4] diazepan-5-ona , o 1- [ (E) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -acriloil ] -4 - [ 3- ( (-) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[l,4] diazepan-5-ona.
Procedimientos generales de síntesis Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse, por ejemplo, por los procedimientos sintéticos generales que se describen a continuación. Las condiciones apropiadas para cada uno de los pasos de reacción ya son conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica. Esquema de reacción 1 I En el esquema de reacción 1, PG significa grupo protector, por ejemplo el BOC (tert-butiloxi-carbonilo) , Z (benciloxi-carbonilo) . Y1 significa bromuro, yoduro, mesilato o triflato, A, X, R3, R4, R5 y R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas reacciones descritas en el esquema de reacción 1 pueden efectuarse estando el compuesto 1 sustituido por R5, R6, R8, R9, R10, R11, R y R , ya definidos antes. Los 5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepanos 1 del esquema de reacción 1 son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse con arreglo a procesos ya conocidos de la técnica (véase p.ej. Dickerman, S.C.; Lindwall, H.G.; Piperidona chemistry. I. Synthesis of 5-homopiperazinones . Journal of Organic Chemistry 14, 530-6, 1949) . R5, R6 pueden introducirse en los 5-oxo-[ 1 , 4 ] diazepanos oportunamente protegidos mediante la desprotonación a baja temperatura y alquilación o fluoración seguidas por una segunda desprotonación y alquilación o fluoración, o puede sintetizarse también a partir de la correspondiente piperazinona (véase p.ej. Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopiperazine; Sun, Chung- ing. Departamento de Química, Universidad Nacional de Dong-Hwa, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery 2(1), 48-50, 2005). El bloque 2 activado con Y1 es un producto comercial o que puede sintetizarse del modo que se indica a continuación. Las correspondientes aminas previas no activadas pueden sintetizarse a partida de ácidos a través de las amidas y reducción de las mismas por métodos ya conocidos de la técnica, después se someten opcionalmente a cuaternización . Los ácidos correspondientes son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse a partir de epsilon-hidroxi-ácidos a través de R3 y después alquilación de R4 que posteriormente puede completarse opcionalmente con una elongación [CH2]m-i- En el caso de la amina, Y1 puede introducirse por activación del grupo epsilon-hidroxilo para obtener Y1 (Y1 = Cl, p.ej. la reacción del alcohol con cloruro de tionilo en THF entre 0°C y 50°C permite obtener el cloruro correspondiente) . Por desprotonación de los 5-oxo-[ 1 , 4 ] diazepanos protegidos 1 en disolventes del tipo DMF con p.ej. NaH como base entre 0°C y t . amb . y posterior reacción con el bloque 2 entre 0°C y 75°C, con preferencia a 50°C, se obtiene el compuesto intermedio protegido 3 (paso a). Por desprotección (p.ej. en el caso del compuesto 3 protegido con BOC, con HC1 en dioxano, en CH2CI2 y metanol como disolventes) se obtiene el compuesto intermedio 4 en forma de sal clorhidrato (paso b) , que puede hacerse reaccionar con los ácidos posibles 5 para obtener el compuesto final I (paso c) . El ácido 5 puede activarse p.ej. con cloruro de oxalilo y una cantidad catalíticamente suficiente de DMF para obtener el cloruro de cinamilo y entonces se hace reaccionar con la amina 4 en presencia de una base del tipo trietil-amina , o la activación del CDI con DCC, la reacción con HATU son posibles alternativas. Los ácidos 5 pueden sintetizarse a partir de los aldehidos correspondientes, o a partir de los alcoholes correspondientes mediante oxidación y posterior reacción de Wittig o posterior reacción de Knoevenagel con el malonato. Los compuestos I, en los que X = -NÍR1) (R2) , pueden convertirse opcionalmente en X = -N+(R1) (R2) (R3) con un halogenuro de R3 en un disolvente del tipo raetanol, tal como se describe en el siguiente esquema de reacción 5.
En el esquema de reacción 2, Y significa bromuro, yoduro, mesilato o triflato, A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas reacciones del esquema de reacción 2 pueden efectuarse cuando el compuesto 1 está sustituido por R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, sustituyentes que tienen los significados definidos antes . El 5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepano 1 libre del esquema de reacción 2 es un producto comercial. R5, R6 pueden introducirse en un 5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepano adecuadamente protegido mediante desprotonación a baja temperatura y alquilación o fluoración seguidas de una segunda desprotonación y alquilación o fluoración, o puede sintetizarse a partir de la piperazinona correspondiente (véase p.ej. Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopiperazine . Sun, Chung-Ming. Departamento de Química, Universidad Nacional de Dong-Hwa, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery 2(1) , 48-50, 2005) . Los ácidos 2 pueden sintetizarse a partir de los alcoholes o aldehidos correspondientes (por oxidación, en el caso de los alcoholes) y posterior reacción de Wittig. El ácido 2 puede activarse p.ej. con cloruro de oxalilo y una cantidad catalíticamente suficiente de DMF para obtener el cloruro de ácido cinámico y a continuación hacerse reaccionar con 5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepanos 1 en presencia de una base del tipo triet il-amina , como alternativa es posible la activación con CDI del ácido 2 o la reacción con DCC o HATU para obtener el compuesto intermedio 3 (paso a) . Los bloques de Weinreb 4a o 8a activados con Y1 se sintetizan a partir de los ácidos correspondientes por tratamiento con N , O-dimetil-hidroxil-amina- clorhidrato con EDCI y HOBT en CH2C12 entre 0°C y temperatura ambiente. Los ácidos son productos comerciales o pueden sintetizarse a partir de epsilon-hidroxi-ácidos mediante la alquilación de R3, R4 y después opcionalmente por elongación de [CH2]m-i y activación del grupo hidroxilo para obtener Y1. La reacción de elongación puede conducir también a aldehidos, que pueden transformarse en los acétales 4b. Los acétales activados de Y1 son también productos comerciales. La desprotonación de los 5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepanos 3 en presencia de 4a, 4b o 8a, 8b en disolventes del tipo THF p.ej. con NaH como base entre 0°C y t . amb . y después entre 50°C y 75°C permite obtener el compuesto intermedio 5a, 5b o 9a, 9b respectivamente (paso b o e) . En el caso de la 3-bromo-N-metoxi-N-metil-propionamida 4a, el primer equivalente de NaH forma la acrilamida correspondiente, que reacción después de la adición ulterior de NaH para formar la amida final 5a. Se añade una solución de LAH, con preferencia en THF, a la suspensión enfriada (con preferencia a -30°C) de la amida 5a o 9a. Después de 5 - 15 min se enfria la mezcla reaccionante (-78°C) y se interrumpe la reacción con acetona y ácido acético para obtener el aldehido 6 ó 10. Los aldehidos 6 y 10 se obtienen también a partir de 5b o 9b protegidos con acetal, después de la eliminación p.ej. con ácido fórmico en una mezcla de tolueno y agua (paso c o f ) . La aminación reductora con R1R2NH en CH2C12 con un ligero exceso de ácido acético y NaHB(OAc)3 a temperatura ambiente permite obtener los compuestos finales I (paso d o g) . Los compuestos I, en los que X = -N ( R1 ) (R2), pueden convertirse opcionalmente en X = -N+(R1) (R2) (R3) con un halogenuro de R3 en un disolvente del tipo metanol, tal como se describe en el siguiente esquema de reacción 5. Esquema de reacción 3 En el esquema de reacción 3, Y1 significa bromuro, yoduro, mesilato o triflato, Y1 puede ser además tosilato, Y2 es cloruro o éster, o cuando m es 1, R3 junto con Y2 forman un grupo epoxi o un grupo -0-C (CH3) 2-0-, Y2 puede ser además bromuro o yoduro, A, X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas reacciones descritas en el esquema de reacción 3 pueden realizarse cuando el compuesto 1 está sustituido por R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, que tienen los significados definidos anteriormente. Los 5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepanos acilados 1 del esquema de reacción 3 (correspondientes al compuesto 3 descrito en el esquema de reacción 2) pueden hacerse reaccionar de dos maneras para obtener el compuesto final I. Ya sea directamente, desprotonando el bloque 1 p.ej. con NaH o tert-butilato potásico en DMA o THF entre 0°C y 65°C y después reaccionando con la amina activada 2 (paso a) . La desprotonación puede efectuarse con tert-butilato potásico y puede utilizarse el THF como disolvente. La amina 2 es un producto comercial o puede sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. Las aminas pueden sintetizarse a partir de los ácidos a través de la amida y reducción para obtener las correspondientes aminas 2 por métodos ya conocidos de la técnica, terminados opcionalmente con una cuaterni zación . Los ácidos correspondientes son productos comerciales o pueden sintetizarse a partir de epsilon-hidroxi-ácidos adecuadamente protegidos a través de alquilación con R3 y después con R4 terminadas opcionalmente con una elongación con [CH2]m-i o modificación con R3 (p.ej. reducción del éster a alcohol y dando protección ortogonal al grupo epsilon-hidroxi o alquilando el alcohol) y activación del grupo epsilon-hidroxilo protegido para obtener Y1 (Y1 = Cl, p.ej. la reacción del alcohol con cloruro de tionilo en THF entre 0°C y 50°C permite obtener el correspondiente cloruro, terminando opcionalmente con una reacción de Finkelstein para obtener el correspondiente Y1 = Br o Y1 = I) . La amina 2 puede sintetizarse a partir del bloque 3 cuando Y2 es más reactivo que Y1 (p.ej. Y2 = Y1 pero con reactividad preferida mediante el control esférico con la correspondiente amina 6) . Otra posibilidad es hacer reaccionar los 5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepanos desprotonados acilados 1 con el bloque 3, en el que Y1 y Y2 son los grupos indicados en el esquema de reacción 3 para obtener el compuesto intermedio 4 (paso b) . El bloque 3 es un producto comercial o puede sintetizarse a partir de epsilon-hidroxi-ácidos mediante la alquilación con R3 y después con R4, a continuación opcionalmente mediante elongación con [CH2]m-i, opcionalmente con la introducción de Y2, que es un grupo de reactividad menor que Y1. Por transformación del grupo epsilon-hidroxilo en Y1 se obtiene el compuesto 3. En el caso de ser Y2 = cloruro, se tiene que sintetizar un grupo saliente mejor mediante la reacción de Finkelstein (Nal en 2-butanona a 95°C) para obtener el compuesto 5 (paso c) . En el caso de que Y2 = éster, la reducción con borhidruro sódico permite obtener el alcohol, que se transfiere al cloruro (cloruro de metanosulfonilo / Et3N en CH2C12) para obtener el compuesto 5 (Y2 = Cl) (paso c) . El cloruro puede transformarse opcionalmente en el yoduro 5 (Y2 = 1) en condiciones de reacción de Finkelstein. Por reacción del compuesto 5 opcionalmente con un exceso de la amina 6 en presencia de Nal (para el caso de ser Y2 = Cl) u opcionalmente de Et3N, en DMF o DMA, se obtiene el compuesto final I (paso d) . En el caso de que m sea 1, R3 junto con Y2 forman un grupo epoxi e Y = Br o I, el bloque 3 es un epóxido que reacciona con el 5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepano 1 del modo descrito antes para obtener el epóxido correspondiente 5 (R3 e Y2 forman un grupo epoxi y m es 1) . Por reacción con la amina 6 en etanol o con Cs2C03 en DMF o DMA entre t.amb. y 80°C se obtiene el compuesto final I, que opcionalmente puede separarse en sus enantiómeros en una columna quiral. Los epóxidos 3 son productos comerciales o pueden sintetizarse a partir de los alquenos correspondientes, p.ej. con ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano . Para la síntesis quiral se emplea el correspondiente producto comercial o el 2,2-dimetil-[1, 3] dioxalano quiral sintetizado 3 (-R3-Y2- es -O-C (Me ) 2-0- ) . El acetal 4 (R3 y Y2 forman -O-C (Me) 2-0- ) puede descomponerse (Dowex H+ en metanol a reflujo), mono-mesilarse (4, R3 = OH, Y2 = OMes) y ciclarse "in situ" para obtener el epóxido 5 (R3 y Y2 forman un grupo epoxi y m es 1; p.ej. cloruro de mesilo y un exceso de colidina, con adición posterior de NaH en DMA a 0°C) . Después se hace reaccionar el epóxido 5 con la amina 6 en etanol o con Cs2C03 en DMF o DMA entre 0°C y 80°C para obtener el compuesto final I. El compuesto I puede seguir modificándose (p.ej. R3 = COO-alquilo Ci-6) por hidrólisis con LiOH en THF/etanol para obtener el compuesto I (p.ej. R3 = COO" Li+) o por reducción con NaBH4 en EtOH o NaBH4 en THF para obtener I (p.ej. R3= CH2OH) . Las aminas HNR1R2 6 son productos comerciales o pueden sintetizarse por métodos ya conocidos de la técnica. El sustituyente Rd puede introducirse o manipularse en la amina adecuadamente protegida NR1R2. Los grupos hidroxi pueden sintetizarse a partir de cetonas, ambos pueden transformarse en mono- o di-halogenuros . El grupo cetona del NR1R2 protegido puede hacerse reaccionar con un reactivo metálico de alquilo Ci_6, fenilo, fenil-alquilo C1- 3 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, que están opcionalmente sustituidos, para obtener el alcohol terciario. El alcohol terciario puede eliminarse opcionalmente e hidrogenarse el doble enlace para obtener las correspondientes NR1R2 sustituidas protegidas. Como alternativa, el grupo cetona de la NR1R2 protegida puede convertirse en un alcohol alilico a través de dos pasos de la reacción de Wittig con exometileno y posterior oxidación alilica empleando un reactivo idóneo, p.ej. Se02 para obtener el alcohol alilico (tal como se describe en J. Org. Chem. 6_6, 2487, 2001) . Después puede ciclopropanarse el alcohol alilico resultante (p.ej. con Et2Zn/CH2ClI ) para obtener los derivados ciclopropanados , que a su vez pueden reducirse catalíticamente (p.ej. Pt20 e hidrógeno) para obtener las gem-dimetil-piperidinas. Como alternativa, el ciclopropilo puede introducirse por doble alquilación de la posición alfa del grupo cetona de la NR1R2 protegida por desprotonación con una base idónea, p.ej. tBuOK, y reacción con un doble nucleófilo, tal como se describe en Tet. Lett. 25, 5501, 1984. La siguiente reducción de la cetona p.ej. con NaBH4 permite obtener los derivados alcohol. Adicionalmente pueden obtenerse los derivados espirociclicos a partir de una cetona apropiadamente protegida que lleve NR1R2 tal como se describe en J. Org. Chem. 61, 22, 7650-7651, 1996 y J. Med. Chem. 38, 3772-3779, 1995. La sustitución del alquilo Ci-6, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-3 y heterociclilo puede seguir manipulándose del modo que se indica a continuación. Los grupos ciano pueden sintetizarse a partir de amidas. El RaRb puede introducirse en el sustituyente NRaRb mediante una estrategia de protección ortogonal. Los grupos alquilo Ci-6, halo-alquilo Ci-6, idroxi-alquilo Ci_6, acilo pueden introducirse mediante una alquilación enolato de cetonas o ésteres y después opcionalmente reducción de la cetona al correspondiente grupo metileno. Los grupos C(0)NRaR se sintetizan a partir de ácidos y aminas HNRaRb, -NRa-C (O) -Rb a partir de aminas y ácidos HOOC-Rb, -NRa-C (O) -ORb a partir de aminas y cloro-formiatos Cl-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb a partir de aminas e isocianatos OCN-Rb (que pueden utilizarse también para generar ureas cíclicas del modo descrito en WO 2005/101989 (A2) , cuando Rb lleva un grupo saliente), -NRa-S02-Rb a partir de aminas y cloruros de sulfonilo ClS02-Rb, -NRa-S02-NRbRc a partir de aminas y cloruros de sulfamoílo que pueden sintetizarse en acetonitrilo con RRcNH y cloruro de sulfurilo de 0°C a 65°C. En el caso de que Ra sea una cadena lateral alquilo, este grupo puede introducirse con NaH, haluro de Ra en DMF entre 0°C y temperatura ambiente. El sustituyente Rd puede introducirse también y transformarse en la correspondiente amina protegida NRXR2 con grupos hidroxi: el grupo hidroxi y los isocianatos OCN-Rb dan lugar a -OC(0)NRaRb, el grupo hidroxi y cloro-f ormiatos Cl-C(0)-ORb permiten obtener -OC(0)ORb, el grupo hidroxi estar alquilado. El grupo hidroxi puede mesilarse y hacerse reaccionar con un alquiltiol Ci-6 que puede opcionalmente oxidarse para formar un sustituyente alquilsulf onilo Ci-6 o alquilsulf inilo Ci_6- El mesilato de NR1R2 puede hacerse reaccionar también con aminas HNRaRb, con NH de heteroarilos o heterociclilo en presencia de una base. Como alternativa, el sustituyente Rd puede introducirse también o transformarse en la amina apropiadamente protegida NR1R2 que lleva un grupo éster, que por reacción con hidrazina a reflujo en EtOH permite obtener la correspondiente hidra zida, que puede condensarse con alcoxiamidinas para obtener derivados de 1, 2, -triazoloilo. Los ésteres pueden hacerse reaccionar también con N-hidroxi-amidinas en THF p.ej. con NaH como base para obtener [1,2, 4]oxadiazoles. Los ácidos pueden reaccionar con hidrazidas para obtener hidrazidas diaciladas, que pueden ciclarse con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo para obtener el [1, 3, ] oxadiazol . Los nitrilos pueden transformarse en las N-hidroxi-amidinas correspondientes y después transformarse en los [1, 2, ] oxadiazoles. Además, los derivados de amina apropiadamente protegida NR1R2 pueden obtenerse a partir de los correspondientes derivados de piridina por reducción de la piperidina en condiciones de hidrogenación catalítica, p.ej. Pt20 o Pd/C e hidrógeno del modo descrito en WO 2004/094371 (A2) o por reducción parcial de los correspondientes compuestos de piridinio (obtenidos por alquilación de la piridina con un reactivo alquilante idóneo, p.ej. bromuro de bencilo) con un reductor apropiado, p.ej. NaBH4. Después pueden hidroborarse las olefinas resultantes p.ej. con borano y posterior transformación oxidante para introducir grupos hidroxi estereoespecíticamente del modo descrito en Tet. Lett. 41, 5817, 2000. Las piperidinas pueden obtenerse también mediante condensación de la bencilamina con formaldehído y las cetonas requeridas, del modo descrito en WO 01/00577A2. Las cetopiperidinas resultantes pueden derivatizarse seguidamente del modo que se ha indicado previamente. Esquema de reacción 4 i Los compuestos I, en los que X = -NfR1) (R2) , pueden convertirse opcionalmente en X -N+(R1) (R2) (R3) con un halogenuro de R3 en un disolvente del tipo metanol, tal como se describe en el siguiente esquema de reacción 5. En el esquema de reacción 4, PG significa grupo protector, por ejemplo el BOC (tert-butiloxi-carbonilo) , Z (benciloxi-carbonilo) . X es Cl y A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas reacciones descritas en el esquema de reacción 4 pueden llevarse a cabo cuando el compuesto 1 está sustituido por R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, cuyos significados se han definido antes. Un método alternativo para la obtención de los 5-oxo-[ 1 , 4 ] diazepanos I, en los que R2 y R4 están unidos para formar un heterociclilo, parte de una etileno-diamina adecuadamente protegida 1 (p.ej. tert-butilcarbonilo) , que después de una aminación reductora con un aldehido del tipo 2 en condiciones estándar (CH2C12, AcOH, NaBH(OAc)3) dará lugar a la amina 3 (paso a en el esquema de reacción 4) . En caso de ser n = 0. la cetona 2 (p.ej. bencilpiperidona ) puede aminarse en condiciones reductoras del modo descrito antes o el compuesto intermedio imina puede tratarse con un metalo-R3, para introducir el R3. La reacción de la amina 3 con un derivado cloruro de acriloilo 4 (reacción de Schotten-Baumann) permite obtener el derivado acrilamida 5 (paso b) que después puede ciclarse para obtener el diazepano 6 mediante tratamiento con una base en un disolvente polar, p.ej. tBuOK en DMF (paso c) . Para la introducción de R6, puede desprotonarse el compuesto 6 (R6 = H) a baja temperatura y después alquilarse o fluorarse para obtener el correspondiente compuesto 6. Este puede transformarse del modo descrito anteriormente (p.ej. esquema de reacción 1, compuesto 3 a compuesto I) para obtener los compuestos finales deseados I (pasos e y f ) . Este orden de reacciones puede aplicarse a las aminas 2, en las que R4 y R2 no forman un anillo heterociclilo . Los compuestos I, en los que X = -NÍR1) (R2) pueden convertirse opcionalmente en X -N+(R1) (R2) (R3) con un halogenuro de R3 en un disolvente del tipo metanol, tal como se describe en el siguiente esquema de reacción 5. Esquema de reacción 5 En el esquema de reacción 5, A, R1, R2, R3, R4 , R5 y R6, m y n tienen los significados definidos anteriormente. Las mismas reacciones descritas en el esquema de reacción 5 pueden llevarse a cabo cuando el compuesto 1 está sustituido por R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, cuyos significados se han definido antes.
Esquema de reacción 6 En el esquema de reacción 6, Y es bromuro, yoduro, mesilato, tosilato o triflato, A, X, R1, R2, R3, R , R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 y n tienen los significados definidos anteriormente. En caso de ser R3 = COO-alquilo Ci_6, m = 1, el bloque 2 puede ser un acrilato que reacciona con el 5-oxo-[ 1 , ] diazepano 1 en presencia de NaH en DMF o DMA entre 0°C y t.amb. para obtener el compuesto intermedio 3. Por reacción con la amina 4 en acetonitrilo con Cs2C03 a t.amb. se obtiene el compuesto final I, que puede separarse opcionalmente en sus enantiómeros en una columna quiral . Las aminas 4 son productos comerciales o pueden sintetizarse del modo descrito anteriormente. R4 puede introducirse a baja temperaturas por desprotonacion y alquilación con un haluro R4. El compuesto I puede seguir modificándose (p.ej. R3 = COO-alquilo Ci-6) por hidrólisis con LiOH en THF/etanol para obtener el compuesto I (p.ej. R3 = C00" Li+) o por reducción con NaBH4 en EtOH o LiBH4 en THF para obtener el compuesto I (p.ej. R3 = CH2OH) . Los compuestos intermedios [1, 4] -diazepan-5-onas de la fórmula general 1 pueden sintetizarse a partir de las l-bencilpiperidin-4-onas de la fórmula 2, del modo que se indica en el esquema de reacción 7. Los compuestos de la fórmula 2 son productos comerciales o pueden sintetizarse con arreglo a métodos descritos en la técnica (véase p.ej. Heterocycles 26, 2165, 1987) . Un reordenamiento de Schmidt o reordenamiento de Beckmann del compuesto 2 (J. Org. Chem. 14, 530, 1949) conduce a la 1-bencil- [1, 4] -diazepan-5-ona 3. En el caso de las piperidin-4-onas 2 sustituidas de modo asimétrico, la reacción de reordenamiento puede conducir a una mezcla de productos regioisómeros, que pueden separarse p.ej. por cristalización o cromatografía. Finalmente, se obtiene el compuesto 1 a partir del 3 por hidrogenación con una presión de 1-10 bar, con preferencia a temperatura ambiente, en un disolvente del tipo metanol o etanol, en presencia de un catalizador adecuado, p.ej. paladio sobre carbón activo. Esquema de reacción 7 En el esquema de reacción 7, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen los significados definidos anteriormente. Las [ 1 , 4 ] -diazepan-5-onas de la fórmula general 1 pueden sintetizarse también del modo descrito en el esquema de reacción 8 a partir de ásteres de N- (benciloxicarbonil ) -ß-amino-ácidos 2 (Ra = metilo o etilo) . Los compuestos de la fórmula general 2 son productos comerciales o pueden sintetizarse con arreglo a métodos descritos en la bibliografía técnica (p.ej., Tetrahedron 6_1, 8372, 2005) . Por reacción del compuesto 2 con 2 , 2-dioxo [ 1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-3-carboxilatos de tert-butilo apropiadamente sustituidos 3 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1207, 2006) en presencia de una base, p.ej., tert-butilato potásico o hidruro sódico, en un disolvente del tipo 2 , 2-dimetilpropan-l-ol o N,N-dimetilformamida , a temperaturas entre 0°C y 60°C, permite obtener el compuesto intermedio 4. Por eliminación del grupo protector Boc (p.ej., con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano o ácido trifluoracético en diclorometano ) y posterior cierre intramolecular del anillo (en presencia de una base del tipo carbonato potásico, en un disolvente del tipo metanol o etanol, a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente) se obtiene el [ 1 , 4 ] -diazepan-5-ona-l-carboxilato de bencilo 5. Se elimina el grupo carbamato de bencilo de 5 por hidrogenación a una presión de 1-10 bar, con preferencia a temperatura ambiente, en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo paladio sobre carbón activo, conduciendo de este modo al compuesto 1. Esquema de reacción 8 5 En el esquema de reacción 8, R3, R°, RB, Ra, R10, R11i, R >i12 y R13 tienen los significados definidos anteriormente. Las [ 1 , ] -diazepan-5-onas de la fórmula general 1 pueden sintetizarse también del modo descrito en el esquema de reacción 9 a partir del derivado 1 , 2-diaminoetano protegido con Boc 2. Por reacción de 2 con un derivado éster del ácido 2-propenoico 3 (Ra = metilo o etilo) en presencia de una base, p.ej., hidruro sódico o tert-butilato potásico, un disolvente del tipo N, N-dimetilformamida, se obtiene el éster [1,4]-diazepan-5-ona-l-carbamato de tert-butilo 4. Los sustituyentes R6 pueden introducirse del modo descrito en el esquema de reacción 1, obteniéndose el compuesto 5. Finalmente, por eliminación del radical carbamato de tert-butilo del compuesto 5 (p.ej., con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano o ácido trifluoracético en diclorometano) se obtiene el compuesto 1. Esquema de reacción 9 5 1 En el esquema de reacción 9, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen los significados definidos anteriormente. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral) . La invención contempla todas estas formas. Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del receptor CCR-2, y presentan también algo de actividad antagonista contra el CCR-3 y el CCR-5. Por consiguiente, estos compuestos impiden la migración de varias poblaciones de leucocitos mediante el bloqueo de la estimulación del CCR-2. Pueden utilizarse, pues, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, tales como la enfermedad oclusiva de arterias periféricas, isquemia critica de extremidades, pacientes con placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, paro cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, lesión de reperfusión isquémica, apoplejía, cardiomiopatía , restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis y/o quemaduras/úlceras en diabetes/CLI y asma. La indicación preferida es el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias, en particular enfermedades oclusivas de arterias periféricas o aterotrombosis. Por tanto, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido antes y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención abarca igualmente a los compuestos descritos anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades oclusivas de arterias periféricas, isquemia critica de extremidades, pacientes de placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, fallo cardiaco congestivo, hipertrofia de ventrículo izquierdo, lesión por reperfusión isquémica, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis, quemaduras/úlceras en diabetes/CLI, alergia y asma. La invención se refiere también al uso de los compuestos descritos antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades oclusivas de arterias periféricas, isquemia crítica de extremidades, pacientes de placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, fallo cardíaco congestivo, hipertrofia de ventrículo izquierdo, lesión por reperfusión isquémica, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis, quemaduras/úlceras en diabetes/CLI, alergia y asma. Los medicamentos contienen un compuesto descrito antes. La invención se refiere también a un proceso y a los compuestos intermedios para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) así como un proceso para la obtención de los compuestos intermedios. La actividad antagonista del receptor CCR-2 que despliegan los compuestos de la presente invención puede demostrarse en los ensayos siguientes.
Ensayos de fijación del receptor Los ensayos de fijación se realizan con membranas de células CHOK1-CCR2B-A5 (Euroscreen) que sobreexpresan de modo estable el CCR2B humano. Se preparan las membranas por homogeneización de las células en 10 mM Tris de pH 7.4, 1 mM EDTA, 0.05 mM benzamidina, leupeptina 6 mg/L y se separan los fragmentos por centrifugación a 1000 rpgm. Después se aislan las membranas a 100000 rpgm en 50 mM Tris de pH 7.4, MgCl210 mM, EGTA 1 mM, glicerina del 10%, benzamidina 0.05 mM, leupeptina 6 mg/1. Para la fijación se añaden los compuestos antagonistas del CCR2 en varias concentraciones en 50 mM HEPES de pH 7.2, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.01% NaN3, junto con 100 pM MCP-l-I125 (PerkinElmer, 2200Ci/mmoles) hasta un 5 fmoles de membranas de CCR2 y se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora. Para el control inespecifico se añade 57.7 nM MCP-1 (R&D Systems o preparado en Roche). Se recogen las membranas en placas de GF/B (filtro de fibra de vidrio; PerkinElmer) , se equilibran con 0.3% polietilenimina, 0.2% BSA, se secan con aire y se determina la fijación mediante recuento en un aparato del tipo topcounter ( XT Packard) . Se define la fijación especifica como la fijación total menos la fijación no especifica y se sitúa de forma típica en un 90-95% de la fijación total. Se indica la actividad antagonista como concentración de inhibidor requerida para conseguir una inhibición del 50% (IC5o) de la fijación específica. Ensayo de movilización del calcio Se cultivan las células CHOK1-CCR2B-A5 (de Euroscreen) que sobreexpresan de modo estable al receptor de quimioquina humano 2, isoforma B, en el medio nutriente Hams F12 suplementado con 5% FBS, 100 U/ml de penicilina, 100 yg/ml de estreptomicina, 400 pg/ml G418 y 5 yg/ml puromicina. Para el ensayo se cultivan las células durante una noche en placas negras de poliestireno de fondo plano, de 384 hoyos (Costar) a 37°C y un 5% de C02. Después de lavar con DMEM, 20 mM Hepes, 2.5 mM probenecid, 0.1% BSA (tampón de ensayo DMEM) se cargan las células con 4 µ? Fluo-4 en el mismo tampón de ensayo DMEM a 30°C durante 2 horas. Se elimina el exceso de colorante y se lavan las células con tampón de ensayo DMEM. Se preparan las placas de 384 hoyos con los compuestos con tampón de ensayo DMEM / 0.5% DMSO con o sin diversas concentraciones de los compuestos a ensayar. Normalmente se ensaya la actividad agonista y antagonista de los compuestos. Se añaden estos compuestos a las placas de ensayo y se hace el seguimiento de su actividad agonista en forma de fluorescencia durante 80 segundos en un aparato FLIPR (excitación a 488 nm; emisión a 510-570 nm; Molecular Devices). Después de 20-30 min de incubación a 30°C se añaden 20 nM de MCP-1 (R&D; Roche) y se mide la fluorescencia durante 80 segundos. Los incrementos de calcio intracelular se registran como fluorescencia máxima después de la exposición al agonista menos la fluorescencia basal antes de la exposición. Aumenta la actividad antagonista como concentración de inhibidor requerido para la inhibición del 50% de calcio especifico. Los compuestos I de la presente invención poseen valores IC50 en el ensayo de la movilización del Ca de 1 nM a 10 µ?, con preferencia de 1 nM a 1.5 µ? para el CCR2. En la siguiente tabla se recogen los valores medidos de algunos compuestos seleccionados de la presente invención. ejemplo n° IC50 (µ?) ejemplo n° IC50 (µ?) 1 0.681 17 0.756 3 1.245 25 1.017 4 0.15 27 0.248 6 1.311 32 1.466 7 1.289 33 0.343 9 0.14 34 1.394 10 0.073 36 0.725 11 0.363 37 0.265 13 0.727 38 0.121 39 0.538 71 0.566 40 0.611 72 0.312 41 1.184 74 0.175 44 0.646 75 0.267 45 0.013 76 0.219 46 0.333 77 0.326 47 0.193 78 0.444 48 0.064 79 0.706 49 0.51 80 0.263 50 0.055 81 0.204 51 0.046 82 0.297 53 0.441 84 0.223 54 0.747 85 1.17 55 0.098 86 1.084 56 1.077 87 0.315 57 0.217 88 0.757 58 0.546 91 0.148 59 0.014 92 0.189 60 0.023 96 1.136 62 0.165 97 1.207 63 0.503 99 1.216 64 0.391 101 1.229 65 0.197 102 1.025 67 0.241 103 0.388 69 0.185 104 0.598 70 0.146 105 0.806 106 0.523 171 0.995 108 1.199 172 0.105 109 0.521 175 0.096 110 0.641 177 0.954 111 0.335 178 0.201 117 0.459 179 0.003 120 1.143 180 0.319 124 0.667 181 0.003 134 0.6 183 1.227 136 0.688 186 0.038 138 1.261 187 0.385 153 0.446 188 1.338 154 0.373 189 0.008 155 0.37 190 0.118 157 0.703 191 0.025 159 0.258 192 0.015 160 0.232 193 0.644 161 0.047 194 0.494 162 0.319 195 0.453 163 0.56 196 0.864 164 0.544 198 0.739 165 0.345 199 1.336 166 0.212 201 0.656 167 0.028 205 0.325 169 0.255 208 0.78 170 0.448 209 1.392 210 1.136 241 0.765 211 0.363 242 0.124 212 0.437 243 0.133 213 0.421 244 0.66 214 0.592 246 0.421 215 0.356 247 0.613 216 0.726 248 0.226 217 1.212 249 1.253 219 0.045 250 0.812 220 0.169 251 0.008 221 0.478 252 0.12 223 0.013 253 0.132 224 0.014 254 0.108 225 0.243 255 0.561 226 0.464 256 1.074 227 0.409 257 0.182 228 0.149 258 0.375 229 0.154 259 0.057 230 0.215 260 0.009 231 0.218 261 0.009 232 0.091 262 0.004 233 0.359 266 0.077 235 0.112 267 0.214 236 0.565 268 0.215 238 0.054 269 0.619 240 0.105 270 0.01 271 0.055 306 0.391 272 0.191 307 0.437 273 0.313 309 0.016 274 0.004 315 0.717 275 1.093 316 0.755 277 1.292 317 0.528 278 0.54 318 0.707 279 0.005 319 0.265 280 0.021 320 1.489 281 0.129 322 1.199 282 0.212 324 0.215 283 0.311 325 0.741 284 0.717 326 0.999 285 0.644 327 0.002 287 0.848 328 0.028 288 0.206 329 0.137 289 0.296 330 0.006 290 0.199 331 0.059 291 0.404 332 0.002 293 1.118 333 0.301 296 0.298 334 0.004 298 0.281 335 0.013 300 0.981 336 0.003 301 0.977 337 0.071 303 0.257 338 0.553 305 0.192 339 1.358 340 0.019 383 0.198 342 0.003 384 0.334 343 0.011 385 0.31 344 0.026 386 0.38 347 0.864 387 0.584 348 0.765 388 0.381 355 0.982 389 0.323 356 0.552 390 1.102 357 0.385 392 0.054 358 0.873 393 0.878 359 0.807 394 0.551 360 0.179 395 0.996 361 0.226 397 0.944 362 0.504 398 1.065 363 0.073 399 0.72 364 0.531 400 0.264 370 0.341 401 0.092 372 1.234 402 0.291 374 0.58 404 0.095 375 0.274 405 0.807 376 0.416 407 0.264 377 0.697 409 0.382 378 1.239 411 0.199 379 1.498 412 0.342 381 0.236 413 0.077 382 0.246 414 0.065 415 0.027 442 0.085 416 0.011 444 0.032 418 1.473 445 0.354 419 0.25 446 0.626 420 0.052 447 0.092 421 0.064 448 0.181 422 0.07 450 0.243 423 0.016 451 0.682 424 0.119 453 0.033 425 0.089 454 0.23 426 0.07 455 0.106 427 0.259 456 0.016 428 0.113 457 0.283 429 0.086 458 0.148 430 0.352 459 0.267 431 0.448 460 0.832 432 0.016 461 0.614 433 0.244 462 0.041 434 0.14 463 0.348 435 0.281 464 0.226 436 0.746 465 0.376 437 0.463 466 0.389 438 0.369 467 1.16 439 0.263 468 0.347 440 0.103 469 0.061 441 0.022 470 0.085 471 0.043 490 0.026 472 0.418 491 0.216 473 0.051 492 0.026 474 0.106 493 0.015 475 0.02 494 0.006 476 0.018 495 0.019 477 0.313 496 0.007 478 0.998 497 0.026 479 0.232 498 0.011 480 0.053 499 0.084 481 0.009 500 0.451 482 0.013 501 0.155 485 0.075 502 0.253 486 0.205 503 0.051 487 0.014 504 0.316 488 0.618 Ensayo quimiotáctico El ensayo quimiotáctico se realiza con células THP1 (Mirzadegan y col., The Journal of Biological Chemistry 275, 33, 25562-25571, 2000) de manera similar a la descrita anteriormente (Kruszynski y col., Journal of Peptide Science, 2005, en prensa) . Se cultivan las células THPl-4x en medio RPMI 1640, 2 mM L-glutamina, 0.15% bicarbonato Na, 0.25% D-glucosa, 10 mM Hepes, 100 mM piruvato Na, 50 mM ß-mercaptoetanol , 10% de FBS. Se marcan las células aisladas en el medio de cultivo con 2.5 µ?/??? calceina-AM (Molecular Probes) a 37°C durante 60 minutos. Se elimina el exceso de calceina y se lavan las células con D-PBS++, 2% FBS. Se introducen las células (lxlO5) con o sin varias concentraciones de los compuestos a ensayar en la parte alta de un filtro de policarbonato de 8 µp? en una cámara Boyden modificada de 96 hoyos (NeuroProbe) . Después del filtro se colocan en los hoyos correspondientes 10 nM MCP-1 (R&D Systems; Roche) con o sin compuestos a ensayar o D-PBS++, 2% FBS. Se incuban las cámaras cerradas a 37°C durante 1 hora, con un 5% de CO2. Las células restantes del compartimento superior se eliminan por barrido y se miden las células migradas en forma de fluorescencia del compartimento inferior empleando un aparato FLUOstar (Galaxy BMG) , con excitación a 485 nm y emisión a 530 nm. Se define la migración especifica como la migración total frente a MCP-1 menos la migración de base con respecto a D-PBS++, 2% FBS. La capacidad que tienen los compuestos presentes de antagonizar la quimiotaxis del CCR2 se registra en forma de concentración requerida para inhibir el 50% de la migración especifica (IC50) con respecto al MCP-1. Los compuestos I de la presente invención poseen valores de IC50 en el ensayo de quimiotaxis de 1 nM a 10 µ?, con preferencia de 1 nM a 250 nM para el CCR2. En la tabla siguiente se recogen los valores medidos en algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales soporte sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales . Los materiales soporte idóneos no son solamente los materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales soporte idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubili zantes , los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes. La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiente de la enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 300 mg. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación, p.ej. en 1-3 subdosis. Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 1 a 500 mg, con preferencia de 1 a 100 mg, de un compuesto de la fórmula (I). Los siguientes ejemplos ilustrativos sirven para describir la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma. E emplos Abreviaturas AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonilo, BuLi = butil-litio, CDI = 1 , 1-carbonildiimidazol , CH2C12 diclorometano, DCE = 1 , 2-dicloroetano, DIBALH = hidruro de di-i-butilaluminio, DCC = N, N' -diciclohexilcarbodiimida, DMA = N, N-dimetilacetamida , DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N, N-dimetilformamida, EDCI = clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida , EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et20 = éter de dietilo, Et3N = trietilamina, eq. = equivalentes, HATU = hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, HOBT = 1-hidroxibenzo-triazol , base de Huenig = iPr2NEt = N-etil-diisopropilamina, LAH = hidruro de litio y aluminio, LDA = diisopropilamida de litio, LiBH4 = borhidruro de litio, MeOH = metanol, Nal = yoduro sódico, Red-Al = hidruro de sodio y bis (2-metoxietoxi) -aluminio, TBDMSC1 = cloruro de t-butildimetilsililo, TFA = ácido trifluoracético, THF = tetrahidrofurano, rend. cuant . = rendimiento cuantitativo. Observaciones generales Todas las reacciones se realizan en atmósfera de argón. Compuesto intermedio 1 {4-[(E)-3-(3, 4 -dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo-[l,4]diazepan-l-il}-acetaldehido A) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - [1,4] diazepan-5-ona Una solución de 9.77 g (43.65 turnóles) de ácido (E)-3,4-diclorocinámico en 250 mi de CH2C12 se trata a t . amb . con 3 gotas de DMF. Se añaden por goteo 4.15 mi (48.02 mmoles, 1.1 eq.) de cloruro de oxalilo en 30 mi de CH2C12 y se continúa la agitación durante 3 h. Se concentra la solución, se disuelve de nuevo en 170 mi de CH2C12, se enfria (0°C) y se trata con una solución de 4.48 g (39.29 mmoles, 0.9 eq. ) de 2,3,6,7-tetrahidro- (1H) -1, 4-diazepin-5 (4H) -ona y 12.17 mi (87.30 mmoles, 2 eq. ) de trietilamina en 80 mi de CH2C12. Se deja calentar la mezcla reaccionante durante una noche a t.amb., después se reparte entre CH2Cl2/MeOH 9:1 (x3)/ KHS04 acuoso al 10%, se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03 y NaCl acuoso del 10%, se secan con Na2S04 y se concentran. Se disuelve el residuo con tolueno, se concentra y se cristaliza en CH2C12/Et20, obteniéndose 7.99 g (58%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 312.8 (MH+, 2C1) . B) 2-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7 -oxo-[1,4] diazepan-l-il } -N-metoxi-N-metil-acetamida Se trata una suspensión de 5.01 g (16.00 mmoles) de 1-[ (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[l,4]diazepan-5-ona y 3.20 g (17.60 mmoles) de 2-bromo-N-metoxi-N-metil-acetamida (compuesto intermedio ID) en 110 mi de THF a 0°C con 0.84 g (19.20 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) en dos porciones. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t . amb . durante una noche y se agita a 75°C durante 2.5 h. Se enfria la mezcla reaccionante y se neutraliza con una solución acuosa y fría de KHS04 al 10% y se extrae con EtOAc (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S04 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 99:1 a 97.5:2.5), obteniéndose 3.49 g (53%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo. EM = 414.1 (MH+, 2C1) . C) {4-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -7 -oxo-[1,4] diazepan-l-il }-acetaldehído Se añaden por goteo 7.92 mi (7.92 mmoles) de una solución de LAH (1.0 M en THF) a una suspensión enfriada (-30°C) de 3.28 g (7.92 mmoles) de 2- { 4- [ (E) -3- ( 3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4]diazepan-l-il} -N-metoxi-N-metil-acetamida en 260 mi de THF. Se agita la mezcla reaccionante a -30°C durante 5 min y después se enfria a -78°C. Se interrumpe la reacción añadiendo en primer lugar 12.8 mi (174.24 mmoles) de acetona y después 0.9 mi (15.84 mmoles) de ácido acético. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de KHS04 al 10% y se extrae con éter (3x), se seca la fase orgánica con Na2S04, se concentra, se disuelve en tolueno y se concentra (3x), obteniéndose 2.12 g (75%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM = 355.0 (MH+, 2C1) . La 2-bromo-N-metoxi-N-metil-acetamida utilizada para el compuesto intermedio IB se sintetiza del modo siguiente: D) 2-bromo-N-metoxi-N-metil-acetamida Se trata una solución de 13.90 g (100 mmoles) de ácido bromoacético en 1.3 1 de CH2CI2 con 15.61 g (160 mmoles) de clorhidrato de la N, O-dimetil-hidroxilamina , 17.63 mi (160 mmoles) de N-metilmorfolina y a 0°C con 24.92 g (130 mmoles) de EDCI y 3.07 g (20 mmoles) de HOBT . Se deja calentar el baño de enfriamiento a t.amb. y después de 3.5 h se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa de KHS04 al 10%/Et2O (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, NaCl al 10% y se secan con Na2S04, obteniéndose después de la evaporación cuidadosa del disolvente 11.85 g (65%) del compuesto epigrafiado en forma de liquido ligeramente amarillo. EM = 181.1 (M+, lBr) . Compuesto intermedio 2 3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -7 -oxo-[1, 4]diazepan-l-il}-propionaldehído A) 3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7 -oxo-[l,4]diazepan-l-il} -N-metoxi-N-metil-propionamida Se trata a 0°C una suspensión de 10.02 g (32.00 mmoles) de 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil ) -acriloil]-[l,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A] ) y 6.27 g (32.00 mmoles) de 3-bromo-N-metoxi-N-metil-propionamida (compuesto intermedio 2C] ) en 225 mi de THF con 1.54 g (35.20 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) en dos porciones. Se agita la suspensión a t . amb . durante 4 h, se enfria y se trata de nuevo a 0°C con 1.54 g (35.20 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) en dos porciones. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t . amb . durante una noche, se trata por tercera vez a 0°C con 1.54 g (35.20 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) en dos porciones y se agita a 50°C durante 30 min. Después de 20 h a t . amb . , se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa fría de KHS04 al 10% y se extrae con EtOAc (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S04, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/ eOH de 99:1 a 97.5:2.5), obteniéndose 8.97 g (65%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 428.2 (MH+, 2C1). B) 3-{4-[(E)-3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -7-oxo-[1,4] diazepan-l-il } -propionaldehido De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1C, a partir de la 3- { 4- [ (E) -3- ( 3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, ] diazepan-l-il } -N-metoxi-N-metil-propionamida se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 368.9 (MH+, 2C1). La 3-bromo-N-metoxi-N-metil-propionamida empleada para el compuesto intermedio 2A] se sintetiza del modo siguiente: C) 3-bromo-N-metoxi-N-metil-propionamida De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio ID, a partir del ácido 3-bromopropiónico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de liquido ligeramente amarillo. EM = 195.9 (MH+, lBr) . Compuesto intermedio 3 {4- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4]diazepan-1-il } -acetaldehido A) 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-3-clorocinámico y 2 , 3 , 6, 7-tetrahidro- ( 1H) -1 , 4-diazepin-5 ( 4H) -ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
B) 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4- ( 2 , 2-dietoxi-etil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona Se trata a t . amb . una solución de 5.02 g (18.00 mmoles) de 1- [ (E) -3- ( 3-cloro-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona en 140 mi de DMA con 0.86 g (19.80 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) en cuatro porciones. Pasada 1 h se añaden 3.72 mi (21.60 mmoles) de 2-bromo-l , 1-dietoxi-etano durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante durante una noche y se calienta a 75°C durante 1 h. Se enfria la mezcla reaccionante y se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con a2S04, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 99:1 a 98:2), obteniéndose 1.87 g (26%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso amarillo. EM = 395.4 (MH+, Cl) . C) {4-[ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -7-oxo-[1,4] diazepan-l-il } -acetaldehido Se trata a t . amb . una solución de 1.00 g (2.53 mmoles) de 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4- (2, 2-dietoxi-etil) -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona en 10 mi de tolueno con 5.22 mi de ácido fórmico y 1.5 mi de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 1.5 h, se concentra y se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con ??20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con a2S04, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (EtOAc) , obteniéndose 0.37 g (45%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. E = 321.3 (MH+, Cl) . Compuesto intermedio 4 diclorhidrato de la -( 3-piperidin-l-il-propil ) -[1, ]diazepan-5-ona A) 5-oxo-4 -( 3-piperidin-l-il-propil )-[ 1 , 4 ] diazepano-1-carboxilato de tert-butilo Se trata a 0°C una solución de 8.52 g (39.75 mmoles) de 5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo en 200 mi de DMA con 2.60 g (59.62 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) en pequeñas porciones. Se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura durante 1 h, después se añade por goteo la l-(3-cloropropil ) piperidina en 200 mi tolueno (49.62 g (250.42 mmoles, 6.3 eq. ) al clorhidrato de l-(3-cloropropil ) piperidina, se disuelven en 262 mi de NaOH 1N y se extraen con tolueno (200 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t . amb . y se agita durante una noche. Después de 2 h a 50°C se enfría la mezcla reaccionante a t . amb . , se neutraliza con agua (50 mi), se concentra y se disuelve en una solución acuosa saturada de NaHC03/Et20. Se extrae de nuevo con Et20, se seca la fase orgánica (Na2S04), se concentra y se cristalina en pentano, obteniéndose 12.08 g (90%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM = 340.2 (MH+) . B) diclorhidrato de la 4- ( 3-piperidin-l-il-propil ) -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona Se disuelve una solución de 7.3 g (21.50 mmoles) de 5-oxo-4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, ] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo en 140 mi de CH2C12, se enfria a 0°C y se trata con 54 mi (215.03 mmoles) de HC1 4M en dioxano, después se calienta a t . amb . Pasadas 3h se le añaden 40 mi de MeOH para disolver el precipitado y se continúa la agitación durante una noche. Se concentra la solución, se disuelve en tolueno y se concentra (2x) , obteniéndose 7.71 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 240.1 (MH+) . Compuesto intermedio 5 diclorhidrato de la 4 -( 2-pirrolidin-l-il-etil )-[ 1 , 4 ] di-azepan-5-ona A) 5-OXO-4- (2-pirrolidin-l-il-eti 1 ) -[1,4] diazepano-1-carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir del 5-oxo- [ 1 , ] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo y 1- ( 2-cloro-etil ) -pirrolidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 312.0 (MH+) .
B) diclorhidrato de al 4- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -[1,4] di-azepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4B, a partir del 5-oxo-4- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) - [ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate . EM = 212.1 (MH+) . Compuesto intermedio 6 6-fluor-3-piperidin-4-il-lH-indol Se obtiene con arreglo al método descrito en Eur. J. Med.
Chem. 22, 33-43, 1987. Compuesto intermedio 7 l-piperidin-4-il-imidazolidin-2-ona Se obtiene con arreglo al método descrito en O 2005/101989 (A2) Compuesto intermedio 8 4- (5-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il ) -piperidina clorhidrato A) 4- (5-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il ) -piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se mezcla el 4-hidrazinocarbonil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.19 g, 5 mmoles) con el clorhidrato del acetimidato de etilo (0.91 g, 7 mmoles) en DMF (5 mi) y se le añade el Et3N (2 mi, 15 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, pasado este tiempo se evapora la DMF, se disuelve de nuevo el residuo en AcOH y se le añaden 0.5 g de acetato amónico y se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante 3 h más. Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve de nuevo en CH2C12, se lava con NaHC03, se seca (Na2SC>4) y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (CH2Cl2:MeOH de 1:0 a 9:1), obteniéndose el producto epigrafiado (0.14g, 10%) en forma de goma incolora. EM = 267.4 (MH+) B) clorhidrato de la 4- ( 5-metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-il ) -piperidina Se disuelve el 4- ( 5-metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-il ) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.12g, 0.5 mmoles) en una solución de HC1 en 1,4-dioxano (5 mi, 4 M) , se agita durante 2 h y después se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (O.lg, rend. cuant.) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (300 MHz, eOD) d = 2.09-2,20 (2H, m) , 2.36-2.40 (2H, m) , 2.74 (3H, s), 3.22-3.33 (2H, m) , 3.41-3.60 (3H, m) . Compuesto intermedio 9 1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan-4-ona Se obtiene con arreglo al método descrito en J. Med. Chem. 41, 25, 5084-5093, 1998. Compuesto intermedio 10 amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico Se obtiene con arreglo al método descrito en WO 2005/110416 (A2) .
Compuesto intermedio 11 l,3,8-triaza-espiro[4.5] decano-2, 4-diona Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J. Org. Chem. 61, 22, 7650-7651, 1996. Compuesto intermedio 12 4- ( lH-pirazol-3-il ) -piperidina Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO 2004/094371 (A2) . Compuesto intermedio 13 trans-4-amino-l-piridin-2-il-ciclohexanol Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO 2005/060665 (A2) . Compuesto intermedio 14 l-oxa-3, 8-diaza-espiro [4.5] decan-2-ona Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J.
Med. Chem. 38, 3772-3779, 1995. Compuesto intermedio 15 4-oxazol-2-il-piperidin-4-ol clorhidrato A) 4-hidroxi-4-oxazol-2-il-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo A una solución de oxazol (1 g, 14 mmoles) en THF anhidro (10 mi) se le añade el borano. Se agita el complejo de THF (14 mi, 1 en THF, 14 mmoles) y la mezcla durante 1 h, pasado este tiempo se enfria la mezcla reaccionante a -78°C y se le añade por goteo el nBuLi (9 mi, 1.6 en hexanos, 14 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h más. Entonces se añade una solución de Boc-piperidona (3.2 g, 16 mmoles) en THF (10 mi), se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 4 h más, después se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente, se disuelve de nuevo el residuo en EtOAc, se lava con una solución saturada de cloruro amónico, se seca (Na2S04) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash (EtOAc : heptano 3:7) se obtiene el producto epigrafiado (1.9 g, 44%) en forma de goma incolora, contaminada con un producto secundario desconocido. EM = 269.2 (MH+) B) Se disuelve el 4-hidroxi-4-oxazol-2-il-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.1 g, 0.4 mmoles) en una solución de HC1 en dioxano (5 mi, 4 M en dioxano) y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, obteniéndose el producto epigrafiado (0.08 g, rend. cuant . ) en forma de sólido blanco. EM = 169.1 (MH+) Compuesto intermedio 16 4-metil-piperidin-4-ol Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J. Med. Chem. 8, 766-776, 1965. Compuesto intermedio 17 2,8-diaza-espiro[4.5]decano-l, 3-diona Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J. ed. Chem. 38, 3772-3779, 1995. Compuesto intermedio 18 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-3-ona Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en J. Med. Chem. 38, 3772-3779, 1995. Compuesto intermedio 19 amida del ácido 4-hidroxi-piperidina-4-carboxilico Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO 2004/043925 (A2) Compuesto intermedio 20 (+/-) -cis- ( 3-metoxi-tetrahidro-piran-4-il ) -amina Se agita durante una noche una suspensión de la 3-metoxi-tetrahidro-piran- -ona (0.4 g, 3 mmoles, descrita en WO 03/093266 (Al )) , formiato amónico (1.9 g, 30 mmoles), paladio al 10% sobre carbón (1 g) en agua:MeOH (1:5, 6 mi), pasado este tiempo se filtra a través de Hyflo, se concentra la mezcla para eliminar el MeOH, se recoge el residuo en Et20, se seca (Na2S(¾) y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0.2 g, 49%) en forma de aceite amarillo (contaminado con un 10-20% del isómero trans) . RM -H1 (300 MHz, CDC13) (isómero cis) d = 1.60-1.80 (2H, m), 2.95-3,00 (1H, m) , 3.22-3.43 (5H, m) , 3.82-3.95 (1H, m) , 4.01-4.13 (1H, m). Compuesto intermedio 21 (2S, 4R) -4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO 92/03464. Compuesto intermedio 22 (2S, 4S) - -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina Se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 21 a partir de la cis-4-hidroxi-L-prolina . Compuesto intermedio 23 (2S, 3S) -3-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se obtiene a partir de la trans-3-hidroxi-L-prolina (Tetrahedron Letters 42, 49, 8571-8574, 2001). Compuesto intermedio 24 (2R, 3S) -3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina Se obtiene de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 21 a partir de la trans-3-hidroxi-L-prolina . Compuesto intermedio 25 (cis) - (rae) -3, 4-bis- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidina Se obtiene a través del ( cis ) - ( rae ) -3 , 4 -dihidroxi-piperidina-l-carboxilato de bencilo (Tetrahedron 6_2, 3284-3291, 2006) y posterior sililación (tert-butil-cloro-dimetil-silano/imidazol en DMF) e hidrogenación ( Pd al 10% sobre C, H2 en etanol ) . Compuesto intermedio 26 (trans) - (rae) -3, 4-bis- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidina Se obtiene a través del (trans) - (rae) -3, 4-dihidroxi-piperidina-l-carboxilato de bencilo (Tetrahedron _62, 3284-3291, 2006) y posterior sililación (tert-butil-cloro-dimetil-silano/imidazol en DMF) e hidrogenación ( Pd al 10% sobre C, H2 en etanol ) . Compuesto intermedio 27 l-oxa-8-aza-espiro [4.5] decano-trifluoracetato Se obtiene de modo similar al descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(13), 1759-1762, 2002. Compuesto intermedio 28 clorhidrato de la 4- [ 1 , 2 , ] triazol-l-il-piperidina Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en WO 2004/094371. Compuesto intermedio 29 clorhidrato de la N-piperidin-4-il-metanosulfonamida Se obtiene con arreglo al procedimiento publicado en US- 2005/043298 Compuesto intermedio 30 clorhidrato del ( rae) - ( 3-metil-piperidin-3-il ) -metanol A) ( rae) -3-metil-piperidina-l , 3-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 3-etilo Se trata lentamente a -78°C una solución de 2.42 mi (2.0 M en THF/n-heptano/etilbenceno, 5.55 mmoles) de LDA en 10 mi THF con 2.00 g (7.77 mmoles) l-BOC-3-piperidinacarboxilato de etilo en 7 mi THF. Después de 30 min a -78°C se añade una solución de 2.42 mi (38.86 mmoles) de yodometano. Durante una noche se deja calentar naturalmente la solución a t.amb., se vierte sobre una solución acuosa de KHS04 al 10% y se extrae con éter (3x) . Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se concentra, obteniéndose 2.81 g de una mezcla que contiene un 40% del compuesto deseado y 60% del material de partida. Por repetición del procedimiento anterior se obtienen 2.81 g (rend. cuant.) del compuesto epigrafiado en bruto que contiene aprox. un 10% de material de partida. EM = 272.3 (MH+) . B) ( rae) -3-hidroximetil-3-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se añaden por goteo 6.14 mi (1.2 M en tolueno, 7.37 inmoles) de DIBALH sobre una solución enfriada con hielo seco (-30°C) de 1.00 g (3.69 minóles) del 3-metil-piperidina-l , 3-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 3-etilo en bruto en 2 mi de THF. Se calienta la mezcla reaccionante (0°C durante 1 h) , se continúa durante 3 h, se enfria (-15°C) y se trata de nuevo con 0.61 mi (1.2 M en tolueno, 0.74 mmoles) de DIBALH. Después de 1 h se deja calentar la mezcla reaccionante a 0°C y se neutraliza con una solución acuosa de KHSO4 al 10%. Se extrae la mezcla con éter (3x), se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan ( a2S04) y se concentran, obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc 9:1) 0.61 g (73%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo.
EM = 230.0 (MH+) . C) clorhidrato del ( rae ) - ( 3-metil-piperidin-3-il ) -metanol Se disuelve una solución de 0.20 g (0.87 ramoles) de (rae) -3-hidroximetil-3-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en 5 mi de CH2CI2, se trata a 0°C con una solución de HC1 en dioxano (2.18 mi, 4 M en dioxano) y se agita a t.amb. durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se concentra de nuevo con tolueno, obteniéndose el producto epigrafiado (0.17 g, rend. cuant . ) en forma de sólido blanco. EM = 130.1 (MH+) Compuesto intermedio 31 clorhidrato de la ( rae ) -3-metoximetil-3-metil-piperidina A) (rae) -3-metoximetil-3-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se trata a 0°C una solución de 0.37 g (1.60 mmoles) de ( rae ) -3-hidroximetil-3-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 30B) y 0.20 mi (3.20 mmoles) de yodometano en 15 mi de DMF con 0.08 g (1.92 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 h, se neutraliza con una solución acuosa fría de KHSO4 al 10% y se extrae con Et2<3 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S04 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc 95:5), obteniéndose 0.25 g (64%) del compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro. EM = 244.1 ( H+) . B) clorhidrato de la (rae) -3-metoximetil-3-metil-piperidina De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del (rae) -3-metoximetil-3-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 144.0 (MH+) . Compuesto intermedio 32 trifluoracetato del (4-metil-piperidin-4-il) -metanol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio de 30A a 30C, a partir del l-BOC-4-piperidinacarboxilato de etilo después de la desprotección del (en lugar de HC1 en dioxano) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. Compuesto intermedio 33 clorhidrato de la 4-metoximetil-4-metil-piperidina De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio de 31A a 31B, a partir del 4-hidroximetil-4-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. Compuesto intermedio 34 clorhidrato del (rae) - (2-metil-piperidin-2-il) -metanol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio de 30A a 30C, a partir del l-BOC-2-piperidinacarboxilato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo. Compuesto intermedio 35 clorhidrato del ( rae) -3-hidroximetil-piperidin-4 -ol , mezcla 1:1 de diast. A) clorhidrato del (rae) -3-hidroximetil-piperidin-4-ol , mezcla 1:1 de diast. Se trata una solución de 1 g (4.52 mmoles) del (rac)-l-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol (mezcla aprox. 1:1 de diast., Synthesis 11, 1937-1943, 1999) en 25 mi de MeOH con una solución de HC1 en dioxano (1.24 mi, 4 M en dioxano, 4.97 mmoles) y 95 mg de Pd(OH)2 al 20% sobre C y se agita con presión de H2 durante 16 h. Después de filtra se añade catalizador nuevo (95 mg de Pd(OH)2 al 20% sobre C) y se agita con presión de H2 durante 2 días. Después de filtrar se concentra la solución a presión reducida, obteniéndose 0.66 g (86%) del compuesto epigrafiado en forma de mezcla aprox. 1:1 de isómeros cis/trans, EM = 132.3 (MH+) . Compuesto intermedio 36 clorhidrato del ( rae) -3-metoximetil-piperidin-4-ol A) (rae) -4-metoxi-3-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo y 4-hidroxi-3-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se trata a 0°C una solución de 0.61 g (2.62 mmoles) de (rae) -4-hidroxi-3-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15(5) , 1375-1378, 2005) en 25 mi de DMF con 0.13 g (2.88 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) y pasados 30 min se trata lentamente con 0.18 mi (2.88 mmoles) de yodometano en 14 mi de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 3 h, se neutraliza con una solución acuosa fría de KHS04 al 10% y se extrae con Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con a2S0 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc de 95:5 a 1:1), obteniéndose 0.073 g (11%) del 4-metoxi-3-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 260.0 (MH+) y 0.46 g (71%) de ( rae) -4-hidroxi-3-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo que contiene aprox. un 25% de (rae) -3-hidroximetil-4-metoxi-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. EM = 246.1 (MH+) . B) clorhidrato del (rae) -3-metoximetil-piperidin-4-ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del (rae) - 4-hidroxi-3-me t ox ime t i 1 - pi pe r i di na - 1 - ca rbox i 1 a t o de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente amarilla, que contiene un 25% del clorhidrato del ( r a c ) - ( -me t ox i -p ipe r i di n - 3 - i 1 ) -metanol. EM = 146.3 (MH+) .
Compuesto intermedio 37 (rae) -4-metoxi-3-metoximetil-piperidina clorhidrato De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del ( rae) -4-metoxi-3-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 36A) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente amarilla. EM = 160.2 (MH+) . Compuesto intermedio 38 clorhidrato del piperidin-4-il-carbamato de metilo A) 4-metoxicarbonilamino-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se trata a 0°C una solución de 4.00 g (2.00 inmoles) de 4-amino-l-BOC-piperidina y 4.18 mi (3.00 mmoles) de Et3N en 50 mi de CH2C12 con 1.62 mi (2.10 mmoles) de cloroformiato de metilo. Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 16 h, se neutraliza con una solución acuosa de KHS04 al 10% y se extrae con CH2CI2 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S04 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc de 1:1 a 1:2), obteniéndose 3.30 g (64%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 259.2 (MH+) . B) clorhidrato del piperidin- -il-carbamato de metilo De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del 4-metoxicarbonilamino-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 158.3 (M+) . Compuesto intermedio 39 Metil-piperidin-4-il-carbamato de metilo clorhidrato A) 4- (metoxicarbonil-metil-amino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se trata a 0°C una solución de 1.01 g (3.91 mmoles) de 4-metoxicarbonilamino-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 38A) en 15 mi de DMF con 0.26 g (5.86 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) y después de 30 min con 1.95 mi (31,28 mmoles) de yodometano. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 16 h, se neutraliza con una solución acuosa fría de KHS04 al 10% y se extrae con Et20 (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S04 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc 1:1), obteniéndose 0.99 g (93%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 273.1 (MH+) . B) clorhidrato del metil-piperidin-4 -il-carbamato de metilo De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del 3-metoximetil-3-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 173.0 (MH+) . Compuesto intermedio 40 clorhidrato del ( rae ) -piperidin-3-il-carbamato de metilo A) (rae) -3-metoxicarbonilamino-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 38A, a partir de la (rae) -3-amino-l-BOC-piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma blanca mate. EM = 258.9 (MH+) . B) (rae) -piperidin-3-il-carbamato de metilo clorhidrato De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del (rae) -3-metoxicarbonilamino-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 159.2 (MH+) . Compuesto intermedio 41 clorhidrato del etil-carbamato de piperidin-4-ilo A) 4 -etilcarbamoiloxi-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se trata a t . amb . una solución de 1.50 g (7.45 mmoles) de N-BOC-4-hidroxipiperidina en 20 mi de DMF con 0.74 (7.45 mmoles) de cloruro de cobre (I) y 0.59 mi (7.45 mmoles) de isocianato de etilo. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 4 h y se reparte entre una solución acuosa de NaCl al 10% y Et2Ü (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2SC> 4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc de 4:1 a 2:1), obteniéndose 1.66 g (82%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 273.1 (MH+) . B) clorhidrato del etil-carbamato de piperidin-4 -ilo De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del 4-etilcarbamoiloxi-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 173.0 (MH+) . Compuesto intermedio 42 4- ( 5-metil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -piperidina A) 4- (?' -acetil-hidrazinocarbonil ) -piperidina-1-carboxilato de bencilo Se trata a 0°C una suspensión de 0.80 g (3.04 mmoles) del ácido 1- [ (benciloxi) carbonil] -4-piperidinacarboxí lico y 0.25 g (3.34 mmoles) de N-acetil-hidrazina en 28 mi de CH2CI2 con 0.73 g (3.80 mmoles) de EDCI . Durante una noche se deja calentar la suspensión de forma natural a t . amb . , se vierte sobre una solución acuosa de KHSO4 al 10% y se extrae con CH2C12 (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03 y una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2S04) y se concentran, obteniéndose 0.84 g (87%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 320.2 (MH+) . B) 4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -piperidina-l-carboxilato de bencilo Se trata a t.amb. una suspensión de 2.00 g (6.26 mmoles) de 4- (N' -acetil-hidrazinocarbonil) -piperidina-l-carboxilato de bencilo en 30 mi acetonitrilo con 0.69 mi (7.51 mmoles) de oxicloruro de fósforo. Se agita la suspensión a t.amb. durante 1 h y a reflujo durante 2 h, se concentra, se disuelve en CH2C12 y se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHC03. Se extrae la fase acuosa con CH2C12 (2x) . Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se concentra, obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (EtOAc) 1.69 g (89%) el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 302.1 (MH+) . C) 4- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -piperidina Se hidrogena (1 atm) durante 1 h una suspensión de 100 mg (0.33 mmoles) de 4- (5-metil- [1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -piperidina-l-carboxilato de bencilo en 5 mi EtOAc y 10 mg de Pd al 10% sobre C. Se filtra la mezcla reaccionante (Celite) y se concentra, obteniéndose 55.4 mg (99%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 167.9 (MH+) . Compuesto intermedio 43 clorhidrato de la 4 - ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -piperidina A) 4- ( 3-meti1- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se trata una solución de 1.30 g (17.49 mmoles) de oxima de acetamida en 55 mi THF con 0.76 g (17.49 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) y agita a t.amb. durante 45 min la suspensión correspondiente. Se le añaden 3.00 g (11.66 mmoles) de 1-tert-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato de etilo disueltos en 15 mi de THF y se calienta a 65°C durante 2 h. Se enfria la solución a t.amb., se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03 y una solución acuosa de KHS04 al 10%, se secan (Na2S04) y se concentran, obteniéndose 2.19 g (70%) del compuesto epigrafiado en forma de liquido anaranjado. EM = 268.2 (MH+) .
B) clorhidrato de la 4 - ( 3-metil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -piperidina De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 30C, a partir del 4-(3-metil-[ 1 , 2 , ] oxadiazol-5-il ) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate . EM = 168.1 (MH+) . Compuesto intermedio 44 clorhidrato del (rae, cis) -2-hidroximetil-piperidin-4 -ol A) clorhidrato del (rae, cis) -4 -hidroxi-piperidina-2-carboxilato de metilo Se trata una solución de 1.09 g (5.00 mmoles) (1RS,5SR)-2-bencil-6-oxa-2-aza-biciclo [3.2.1 ] octan-7-ona (Journal of Organic Chemistry 61(6), 2226-31, 1996) en 25 mi de MeOH con una solución de HC1 en dioxano (1.38 mi, 4 M en dioxano, 5.50 mmoles) y 109 mg de Pd(OH)2 al 20% sobre C y se agita con atmósfera de H2 durante 2.5 h. Después de la filtración se concentra la solución a presión reducida y se precipita en CH2C12/Et20, obteniéndose 0.81 g (83%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate, EM = 160.2 (MH+) . B) (rae, cis ) -4-hidroxi-piperidina-l , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se trata lentamente una solución de 0.70 g (4.40 mmoles) del clorhidrato del (rae, cis ) -4-hidroxi-piperidina-2-carboxilato de metilo y 1.01 g (4.62 mmoles) dicarbonato de di-tert-butilo en 10 mi de CH2C12 con 0.77 mi (5.50 mmoles) de Et3N. Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 30 min, se vierte sobre una solución acuosa de KHS04 al 10% enfriada con hielo y se extrae con Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de KHS04 al 10% y una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2S04) y concentran, obteniéndose 1.09 g (96%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 259.9 (MH+) . C) (rac,cis)-4- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -piperidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo Se enfria a 0°C una solución de 1.00 g (3.88 mmoles) (rae, cis ) -4 -hidroxi-piperidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo y 0.87 g (12.79 mmoles) de imidazol en 2.5 mi D F y se trata con 0.64 g (7.7 moles, 1.1 eq.) del TBDMSC1. Después de 30 min se agita la solución a t.amb. durante 1 h. Se añaden otros 0.12 g (0.78 minóles, 1.1 eq.) de TBDMSC1 y se agita durante 3 h más. Se vierte la solución sobre agua-hielo y se extrae con Et2Ü (3x) . Se lavan las fases orgánicas con agua y una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2S04) y se concentran, obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc de 1:9 a 1:4) 1.04 g (72%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 374.3 (MH+) . D) (rac,cis)-4- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -2-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se añaden por goteo 4.46 mi (1.2 M en tolueno, 5.35 mmoles) de DIBALH sobre una solución enfriada con hielo seco (-30°C) de 1.00 g (2.68 mmoles) ( rae, cis ) -4- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -piperidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo en 15 mi de THF. Se calienta la mezcla reaccionante (a 0°C durante 1 h) , se continúa durante 1.5 h, se enfría (-15°C) y se trata de nuevo con 0.45 mi (1.2 M en tolueno, 0.54 mmoles) de DIBALH. Después de 2 h a 0°C se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa de KHS04 al 10%. Se extrae la mezcla con éter (3x), se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan ( a2S04) y se concentran, obteniéndose 0.98 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo. EM = 346.2 (MH ) . E) clorhidrato del (rae, cis ) -2-hidroximetil-piperidin- 4-ol Se trata a 0°C una solución de 0.16 g (0.45 mmoles) de (rae, cis) -4- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -2-hidroximeti 1-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo disueltos en 1 mi de MeOH con una solución de HC1 en dioxano (1.12 mi, 4 M en dioxano) y se agita a 0°C durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se concentra de nuevo con tolueno y se precipita con CH2C12/Et20, obteniéndose 0.05 g (68%) del producto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 132.3 (MH+) Compuesto intermedio 45 clorhidrato del (rae, cis ) -2-metoximetil-piperidin-4-ol A) (rae, cis) -4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 31A, a partir del ( rae , cis ) -4 -( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -2-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 44D) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 360.3 (MH+) . B) clorhidrato del (rae, cis) -2-metoximetil-piperidin-4-ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 44E, a partir del (rae) -cis-4- (tert-buti 1-dimetil-si1añiloxi ) -2-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo y después de la precipitación con MeOH/Et20 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. E = 146.0 (MH+) . Compuesto intermedio 46 clorhidrato del (rae, trans) -2-hidroximetil-piperidin-4-ol. A) (rae, cis ) -l-bencil-4-hidroxi-piperidina-2-carboxilato de metilo Se trata a 0°C una solución de 4.35 g (20.00 mmoles) de la (1RS, 5SR) -2-bencil-6-oxa-2-aza-biciclo [3.2.1] octan-7-ona (Journal of Organic Chemistry 61(6), 2226-31, 1996)) en 100 mi de eOH con una solución de HC1 en dioxano (5.50 mi, 4 M en dioxano, 220 mmoles) y se agita a t . amb . durante 24 h. Se concentra la solución a presión reducida, se reparte entre agua acidificada con HC1 0.1 N/Et20 y se lava con Et20 (2x) . Se basifica la fase acuosa con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con Et20 (3x) . Se lavan estas fases orgánicas con 10% NaCl, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 4.25 g (85%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso amarillo, EM = 250.0 (MH+) . B) (rae, trans) -l-bencil-4-formiloxi-piperidina-2-carboxilato de metilo Se añade lentamente una solución de 1.84 mi (8.00 mmoles) de azodicarboxilato de di-tert-butilo en 3.1 mi de THF (durante 10 min, ¡reacción exotérmica!) a una solución de 1.00 g (4.00 mmoles) del (rae, cis) -l-bencil-4-hidroxi-piperidina-2-carboxilato de metilo, 2.10 g (8.00 mmoles) trifenilfosfina y 0.30 (8.00 mmoles) de ácido fórmico en 11 mi de THF. Durante la adición se enfria la mezcla reaccionante a t.amb. con un baño de agua. Se agita la suspensión resultante a t.amb. durante 16 h, se añade sobre una solución acuosa de KHS04 al 10% y se lava con Et20 (3x) . Se basifica la fase acuosa con NaHC03 y se extrae con Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S0 y se concentran, obteniéndose 0.93 g del producto en bruto. Por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (n-heptano/EtOAc 95/5) se obtienen 0.53 g (47%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 278.0 (MH+) . C) (rae, trans ) -l-bencil-2-hidroximetil-piperidin-4 -ol Se añaden por goteo 7.51 mi (1.2 M en tolueno, 9.01 mmoles) de DIBALH sobre una solución enfriada con hielo seco (-30°C) de 0.50 g (1.80 mmoles) del (rae, trans) -l-bencil-4-formiloxi-piperidina-2-carboxilato de metilo en 9 mi de THF. Se calienta la mezcla reaccionante (0°C durante 1 h) , se agita a esta temperatura durante 1 h, después se añade sobre una solución acuosa de KHS0 al 10% y se lava con Et20 (3x) . Se basifica la fase acuosa con NaHC03, se satura con NaCl y se extrae con EtOAc (3x) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra, obteniéndose 0.34 g (85%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 222.0 (MH+) .
D) clorhidrato del ( rae, trans ) -2-hidroximetil-piperidin- -ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 35A, a partir del (rae, trans) -1-bencil- 2-hidroximetil-piperidin-4-ol y después de la precipitación con CH2C12/Et20 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 132.3 (MH+) . Compuesto intermedio 47 clorhidrato del (rae, cis ) -4 -hidroximetil-piperidin-3-ol A) clorhidrato del ( rae, cis ) -4-hidroximetil-piperidin- 3-ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 35A, a partir del (rae, cis) -l-bencil-4-hidroximetil-piperidin-3-ol (Helvética Chimica Acta, volumen 87, número 10, 2629-2661) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM = 132.3 (MH+) . Compuesto intermedio 48 clorhidrato del (rae, trans) -4-hidroximetil-piperidin-3-ol A) clorhidrato del ( rae, trans ) -4-hidroximetil-piperidin-3-ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 35A, a partir del (rae, trans ) -1-bencil-4 -hidroximetil-piperidin-3-ol (Helvética Chimica Acta, volumen 87, número 10, 2629-2661) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado. EM = 132.16 ( H+) . Compuesto intermedio 49 clorhidrato del (rae, cis ) -4-metoximetil-piperidin-3-ol A) (rae, cis) -l-bencil-4-metoximetil-piperidin-3-ol, ( rae, cis ) -l-bencil-3-metoxi-piperidin-4-il ) -metanol y (rae, cis ) -l-bencil-3-metoxi-4 -metoximetil-piperidina Se trata a 0°C una solución de 0.80 g (3.63 mmoles) de (rae, cis) -l-bencil-4 -hidroximetil-piperidin-3-ol (Helvética Chimica Acta, volumen 87, número 10, 2629-2661) en 40 mi de THF con 0.45 g (3.99 mmoles) de tert-butilato potásico y después de 10 min lentamente con 0.25 mi (3.99 mmoles) de yodometano en 20 mi de THF. Durante una noche se deja calentar la solución naturalmente a t.amb., se reparte entre Et20/una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae de nuevo con Et20 (2x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secan con Na2S04, se concentran y después de la purificación en una columna flash del tipo Isolute NH2 (n-heptano/EtOAc de 95:5 a 4:1) se obtienen 0.33 g (39%) de ( rae, cis ) -l-bencil-4-metoximetil-piperidin-3-ol en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 236.1 (MH+) , Rf = 0.39 en gel de sílice con n-heptano/EtOAc 1:1; 0.17 g (20%) de (rae, cis ) -l-bencil-3-metoxi-piperidin-4-il) -metanol en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 236.1 (MH+) , Rf = 0.19 en gel de sílice con n-heptano/EtOAc 1:1; y 0.09 g (10%) de (rae, cis) -l-bencil-3-metoxi-4-metoximetil-piperidina en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 250.2 (MH+) , Rf = 0.02 en gel de sílice con n-heptano/EtOAc 1:1. B) clorhidrato de ( rae, cis ) -4 -metoximetil-piperidin-3-ol Se trata una solución de 0.31 g (1.39 mmoles) del (rae, cis ) -l-bencil- -metoximetil-piperidin-3-ol en 6 mi de EtOH con una solución de 1.43 mi de HC1 acuoso 1N y 30 mg de Pd al 10% sobre C y se agita con presión de H2 durante 2 días. Después de la filtración, se concentra la solución, se suspende en acetonitrilo y se concentra de nuevo a presión reducida, obteniéndose 0.25 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 146.3 (MH+) . Compuesto intermedio 50 clorhidrato del ( rae, cis ) - ( 3-metoxi-piperidin-4 -il ) -metanol A) clorhidrato del (rae, cis) - (3-metoxi-piperidin-4-il ) -metanol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 49B, a partir del (rae, cis ) -l-bencil-3-metoxi-piperidin-4-il ) -metanol (compuesto intermedio 49A) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 146.3 (MH ) . Compuesto intermedio 51 clorhidrato de la (rae, cis) -3-metoxi-4 -metoximetil-piperidina A) clorhidrato de la (rae, cis) -3-metoxi-4-metoximetil-piperidina De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 49B, a partir del (rae, cis ) -l-bencil-3-metoxi-piperidin-4-il) -metanol (compuesto intermedio 49A) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón. EM = 160.2 (MH+) . Compuesto intermedio 52 clorhidrato del (rae, cis ) -4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol A) (rae) -l-bencil-4-metil-3-oxo-piperidina-4-carboxilato de etilo Se enfria (0°C) una solución lechosa de 7.75 g (69.02 mmoles) de tert-butilato potásico en 125 mi de THF y se trata en porciones con 10.44 g (34.00 mmoles) del clorhidrato del N-bencil-3-oxo-4-piperidin-carboxilato de etilo de modo que la temperatura no rebase los 5°C. Después de 1 h a t.amb., se enfria la mezcla reaccionante (0°C) y se trata lentamente con 5.07 mi (35.70 mmoles) de yodometano en 4 mi de THF. Después de 4.5 h a t.amb. se enfria la mezcla reaccionante (0°C) y se neutraliza con 40 mi de una solución acuosa saturada de NH4C1.
Se extrae la fase acuosa con Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 4.97 g (53%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM = 276.1 (MH+) . B) (rae, cis) -l-bencil-4 -hidroximetil-4 -meti 1-piperidin-3-ol y (rae, trans) -l-bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol Se añaden por goteo 24.33 mi (1.2 M en tolueno, 29.20 mmoles) de DIBALH sobre una solución enfriada con hielo seco (-30°C) de 2.01 g (7.30 mmoles) del (rac)-l-bencil-4-metil-3-oxo-piperidina-4-carboxilato de etilo en 37 mi de THF. Durante una noche, se deja calentar naturalmente la solución a t . amb . , se enfria (0°C) y se trata de nuevo con 6.08 mi (1.2 M en tolueno, 7.30 mmoles) de DIBALH. Después de 4 h a t . amb . , se neutraliza la mezcla reaccionante una solución acuosa de KHSO4 al 10%, enfriada con hielo. Se extrae la mezcla con éter (3x), se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de KHSO4 al 10% y una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2S04) y se concentran, obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 99:1 a 95:5) 0.28 g (16%) del (rae, cis ) -1-bencil-4 -h i dr ox ime t i 1 - 4 -me t i 1 -p ipe r i di n - 3 - o 1 en forma de aceite viscoso anaranjado, EM = 236.1 (MH+) , 0.20 g (12%) de una mezcla cis/trans de (rae) -l-bencil-4-hidroximetil-4 -metil-piperidin-3-ol y 0.19 g (11%) de (rae, trans) -l-bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol en forma de aceite viscoso anaranjado. EM = 236.3 (MH+) C) clorhidrato del (rae, cis ) -4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 49B, por hidrogenación del (rae, cis)-l-bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol (compuesto intermedio 52B) en MeOH durante 2.5 días se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 146.1 (MH+) . Compuesto intermedio 53 clorhidrato del (rae, t r a n s ) - 4 - h i dr ox ime t i 1 - 4 -metil-piperidin-3-ol A) clorhidrato del (rae, trans ) -4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 35A, por hidrogenación del (rae, trans) - l- bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol (compuesto intermedio 52B) en MeOH durante 3 días se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo. EM = 146.1 (MH+) .
Compuesto intermedio 54 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] - [1, 4]diazepan- 5-ona A) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E) -3-cloro-4-fluorcinámico y 2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro- ( 1H ) -1 , -diazepin-5 ( 4H) -ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 297.2 (MH+, 1C1) . Compuesto intermedio 55 1- [ (E) -3- (3, -difluor-fenil) -acriloil] - [1, ] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4 -difluor-fenil) -acriloil] -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-4,4-difluorcinámico y 2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro- ( 1H ) -1 , 4 -diazepin-5 ( 4H ) -ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 281.2 (MH+) . Compuesto intermedio 56 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ] -4- ( (R) -2-oxiranil-etil) - [1, 4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ] -4- ( (R) -2-oxiranil-etil) - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo de 172A a 172C, a partir de la 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil ) -acriloil ] - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 54) y del metanosulfonato de 2- ( ( R) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan- -il) -etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite rosa. EM = 367.0 (MH+, 1C1). Compuesto intermedio 57 1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) -acriloil] -4- (4 -yodo-butil) - [1, 4]diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- ( 4 -cloro-3-fluor-fenil) -acriloil] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E) -4-cloro-3-fluorcinámico y 2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro- ( 1H ) -1 , -diazepin-5 ( 4H ) -ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 297.3 (MH+) . B) 1- [ (E) -3- ( 4 -cloro-3-fluor-fenil) -acriloil ] -4- (4-yodo-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 9A y 9B, a partir de la 1- [( E) -3- ( 4-cloro-3-fluor-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 478.8 (MH+, 1C1) . Compuesto intermedio 58 (rae) -l-[(E)-3-(3, 4-difluor-fenil ) -acriloil ] -4- (2-oxiranil-etil) - [1, 4] diazepan-5-ona A) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-difluor-fenil) -acriloil] -4- (2-oxiranil-etil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 170A, a partir de la 1- [ (E) -3- (3, 4-difluor-fenil) -acriloil] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 55) y (rae) -2- (2-bromo-etil ) -oxirano (Journal of Organic Chemistry 34(12), 4060-5, 1969) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 351.3 (MH+) . Compuesto intermedio 59 3-{4-[(E)-3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ] -7 -oxo- [1,4] diazepan-l-il } -propionaldehido A) 3-{ - [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ] -7 -oxo-[1,4] diazepan-l-il } -propionaldehido De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 2A y 2B, a partir de la 1- [(E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] - [1, 4] diazepan-5-ona ( compuesto intermedio 54) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora. EM = 353.2 (MH+, 1C1). Compuesto intermedio 60 3-{ 4- [ (E) -3- (4 -cloro-3-fluor-fenil) -acriloil ] -7 -oxo- [1,4] diazepan-l-il } -propionaldehido A) 3-{ 4- [ (E) -3- (4 -cloro-3-fluor-fenil) -acriloil] -7-oxo-[1,4] diazepan-l-il } -propionaldehido De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 2A y 2B, a partir de la 1- [(E) -3- (3-eloro- -flúor-fenil) -acriloil]-[l,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 57A) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 353.1 (MH+, 1C1). Compuesto intermedio 61 5-???-4- ( 3-oxo-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo A) 5-???-4- (3-oxo-propil) -[1,4] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 2A y 2B, a partir del 5-oxo-[ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 215.3 (M+-tert-butilo) . Compuesto intermedio 62 (rae, cis ) -2-hidroximetil-piperidin-3-ol A) (rae) -3-hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se agita a 25°C con una presión de hidrógeno de 8 bar durante 20 h una suspensión de 5 g (31.00 mmoles) del clorhidrato del 2-hidroximetil-piridin-3-ol y 2.50 g de Rh al 5% en Alox en 100 mi de AcOEt . Se filtra la suspensión y se concentra, obteniéndose un aceite amarillo. Se trata el producto en bruto con 8.78 g (40.00 mmoles) de BOC20 y 12 mi (93.00 mmoles) de base de Hunig en 30 mi de DMF enfriando con hielo durante 25 h. Por extracción (agua/salmuera/AcOEt ) y dos cristalizaciones (AcOEt, MeCN/CH2Cl2) se obtienen 1.77 g (25%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 232.0 (MH+) . B) clorhidrato del (rae, cis) -2-hidroximetil-piperidin-3-ol Se tratan 0.80 g (3.46 mmoles) de (rae) -3-hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en 10 mi dioxano con HC1 4M en dioxano a t . amb . durante 18 h, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco: 0.15 g (100%). EM = 132.2 (MH+) . Compuesto intermedio 63 (rae, cis) -6-metoximetil-piperidin-3-ol A) 5-benciloxi-4 -cloro-2-metoximetil-piridina Se añade por goteo una solución de 9.30 g (172 mmoles) de mesilato sódico en 132 mi metanol a una solución de 5-benciloxi-4-cloro-2-clorometil-piridina (Australian Journal of chemistry 30, 649, 1977) en 130 mi de DMSO. Se calienta la suspensión a 100°C durante 6 h, se vierte sobre hielo, se extrae con cuatro porciones de CH3C1. Se secan las fases orgánicas (Na2S04), se concentran y se destilan (Kp: 0.2 mm de Hg, 150-152°C) , obteniéndose 12.80 g (91%) del compuesto epigrafiado. EM = 264.0 (MH+) . B) (rae, cis ) -6-metoximetil-piperidin-3-ol Se agita a 50°C con una presión de hidrógeno de 8 bar durante 20 h una suspensión de 1.00 g (3.79 mmoles) de 5-benciloxi-4-cloro-2-metoximetil-piridina y 0.20 g de Rh al 5% sobre Alox en 25 mi de metanol. Se filtra la suspensión, se concentra y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (AcOEt), obteniéndose 0.55 g (99%, 84% de isómero cis y 16% de isómero trans) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. E = 146.3 (MH+) . Compuesto intermedio 64 (rae, cis) -2-metoximetil-6-metil-piperidin-3-ol A) [3- ( 4 -metoxi-benciloxi ) -6-metil-piridin-2-il ] -metanol Se enfrían (0°C) 1.39 g (10 mmoles) de 3-hidroxi-6-metil-2-piridinametanol comercial en 15 mi DMF, se tratan con 0.52 g (13.00 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) y después de 30 min con 1.35 mi (10.00 mmoles) del cloruro de p-metoxibencilo . Se agita la suspensión a 0°C durante 1 h y a t.amb. durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con CH2C12 y se lava con NaOH 1M y con salmuera. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico, se concentran, se purifican por cromatografía de columna a través de gel de sílice (AcOEt) y se cristalizan (AcOEt/n-heptano) , obteniéndose 1.55 g (60%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 260.0 (MH+) . B) 3- ( 4-metoxi-benciloxi ) -2-metoximetil-6-metil-piridina Se tratan 1.55 g (6.00 mmoles) de [ 3- (4-metoxi-benciloxi ) -6-metil-piridin-2-il ] -metanol en 10 mi de THF frío (0 °C) durante 30 min con 0.41 g (10.30 mmoles) de NaH (al 55% en aceite), después se añaden 0.43 mi (6.90 mmoles) de yodometano y se agita la suspensión amarilla durante 1 h. Por extracción (agua/CH2Cl2) y cromatografía (gel de sílice, AcOEt/n-heptano) se obtienen 1.41 g (86%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 274.3 (MH+) . C) (rae, cis ) -2-metoximetil-6-metil-piperidin-3-ol Se hidrogena la 3- ( -metoxi-benciloxi ) -2-metoximetil-6-metil-piridina aplicando el método descrito para el compuesto intermedio 63B, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 160.2 (MH+) . Compuesto intermedio 65 (rae, cis)- 6-hidroximetil-piperidin-3-ol A) (rae) -5-hidroxi-2-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo y (rae, cis) -5-hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se hidrogenan 1.50 g (9.28 mmoles) del clorhidrato del 6-hidroximetil-piridin-3-ol en las condiciones descritas para el compuesto intermedio 63B. Se disuelve el producto en bruto en 5 mi de DMF, 5.60 mi (32.00 mmoles) de base de Hunig, se añaden 3.56 g (16.00 mmoles) de BOC20 y se agita la solución amarilla a t.amb. durante 18 h. Por concentración, extracción (AcOEt/agua/salmuera ) y cromatografía (gel de sílice, AcOEt/ MeOH) se obtienen 0.35 g (15%) del (rae) -5-hidroxi-2-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo; EM = 216.4 (MH+) y 0.24 g (10%) del (rae, cis ) -5-hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 232.1 (MH+) . B) clorhidrato del (rae, cis) -6-hidroximetil-piperidin- 3-ol De modo similar al descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del (rae, cis ) -5-hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM = 132.0 (MH+) . Compuesto intermedio 66 (rae) -6-metil-piperidin-3-ol De modo similar al descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del 5-hidroxi-2-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 65A) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM = 116.3 (MH+) . Compuesto intermedio 67 (rae) -5-metoxi-piperidin-2-il ) -metanol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 63B, a partir del ( 5-metoxi-piridin-2-il) -metanol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 146.3 (MH+) .
Compuesto intermedio 68 4 -metoxi-6-metoximetil-piperidin-3-ol ; clorhidrato Se hidrogena el 4-metoxi-6-metoximetil-piridin-3-ol [obtenido a partir de la 5-benciloxi-4-cloro-2-metoximetil-piridina (compuesto intermedio 63A) por reacción con 1) NaOMe, 2) MCPBA, 3) PdC/H2] de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 63B, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco EM = 176.2 (MH+) . Compuesto intermedio 69 N- (2R, 4S, 5R) - ( 5-metoxi-2-metoximetil-piperidin-4-il ) -acetamida y N- ( 2S , R, 5S ) - ( 5-metoxi-2-metoximetil-piperidin- -il ) -acetamida Se tratan a 0°C 0.60 g (2.93 mmoles) de 5-metoxi-2-metoximetil-piridin-4 -ilamina (obtenida por tratamiento de la 5-metoxi-2-metoximetil-piran-4-ona con amoniaco acuoso del 25% a 100°C) en 10 mi de CH2C12 con 0.26 mi (3.65 mmoles) de cloruro de acetilo y 1.25 mi (7.30 mi) de base de Hunig. Después de 20 min se diluye la suspensión con CH2C12 y se lava con una solución acuosa de Na2C03 al 10% y salmuera. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico y se concentran, obteniéndose 0.71 g del compuesto epigrafiado en forma de goma amarilla. Se hidrogena el producto en bruto de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 63B. Por cromatografía (gel de sílice, AcOEt/MeOH) y cristalización (AcOEt/n-heptano) se obtienen 0.09 g (11%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. E = 217.2 ( H+) . Compuesto intermedio 70 (rae, trans) -6-metil-piperidin-3-ol Se hidrogena 1.00 g (9.16 mmoles) de 6-metil-piridin-3-ol en las condiciones descritas para el compuesto intermedio 63B, después se cromatografía (gel de sílice, AcOEt/MeOH) , obteniéndose 161 mg (15%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 116.2 (MH+) . Compuesto intermedio 71 (rae) -2, 6-bis-metoximetil-piperidin-3-ol Se hacen reaccionar 2.00 g (8.15 mmoles) de ( 5-benciloxi-6-hidroximetil-piridin-2-il ) -metanol (obtenido a partir del 2 , 6-bis-hidroximetil-piridin-3-ol por tratamiento con bromuro de bencilo, K2C03 en MeCN, WO 2006/100305) de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 64B y compuesto intermedio 64C, obteniéndose 0.83 g (74%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 190.4 (MH+) . Compuesto intermedio 72 (rae) -2- ( 6-hidroximetil-piperidin-3-iloxi ) -acetamida A) 2- ( 6-hidroximetil-piridin-3-iloxi ) -acetamida Se tratan 1.25 g (6.35 mmoles) de ( 6-hidroximetil-piridin-3-iloxi ) -acetato de metilo (obtenido a partir del 6-metil-piridin-3-ol por reacción con: 1) cloro-acetato de metilo, 2) ácido m-Cl-perbenzoico y 3) anhídrido trifluoracético) con 31 mi de NH3 7M en MeOH a t.amb. durante 2.5h. Se concentra la suspensión, obteniéndose 1.19 g (100%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 183.3 (MH+) . B) (rae) -2- ( 6-hidroximetil-piperidin-3-iloxi ) -acetamida Se hidrogena la 2- ( 6-hidroximetil-piridin-3-iloxi ) -acetamida del modo descrito para el compuesto intermedio 63B, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma amarilla. EM = 189.4 (MH+) . Compuesto intermedio 73 (rae) -2-metoximetil-piperidin-3-ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 64, a partir del 2-hidroximetil-piridin-3-ol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 146.4 (MH+) . Compuesto intermedio 74 (rae, trans) -6-metoximetil-piperidin-3-ol A) (rae, cis ) -5-hidroxi-2-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo y (rae, trans) -5-hidroxi-2-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 65A, a partir del (rae) -6-metoximetil-piperidin-3-ol en bruto (compuesto intermedio 63B) y después de la separación en columna de gel de sílice (AcOEt) se obtiene un 34% del (rae, cis ) -5-hidroxi-2-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo y un 6% del (rae, trans) -5-hidroxi-2-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de líquido ligeramente amarillo. EM = 246.3 (MH+) . B) clorhidrato del (rae, trans ) -6-metoximetil-piperidin-3-ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del (rae, trans ) -5-hidroxi-2-metoximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 146.4 (MH+) . Compuesto intermedio 75 clorhidrato del (rae, cis ) -5-metil-piperidin-3-ol A) (rae, cis ) -3-hidroxi-5-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo y (rae, cis) -3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se hidrogena a 120°C con una presión de hidrógeno de 50 bar y 0.60 g de Pd al 10% sobre C durante 20 h una solución de 1.20 g (9.59 mmoles) del 5-hidroximetil-piridin-3-ol (Jensen, Henrik Helligso; Lyngbye, Laila; Jensen, Astrid; Bols, ikael: Chemistry - A European Journal 8_ ( 5 ) , 1218-1226, 2002) en 1.3 mi de HC1 acuoso del 25% y 10 mi de MeOH. Por filtración e hidrogenación con catalizador nuevo en las mismas condiciones se obtiene el producto en bruto, que se hace reaccionar con dicarbonato de di-tert-butilo de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 44B. Por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/isopropanol del 95:5 al 1:1) se obtienen 0.50 g (27%) del (rae, cis ) -3-hidroxi-5-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo, EM = 216.2 (MH+) y 0.15 g (8%) del rac-3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 232.0 (MH+) . B) clorhidrato del (rae, cis ) -5-metil-piperidin-3-ol De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del (rae, cis ) -3-hidroxi-5-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 116.3 (MH+) . Compuesto intermedio 76 clorhidrato del (rae) -5-hidroximetil-piperidin-3-ol A) (rae) -5-hidroximetil-piperidin-3-ol clorhidrato De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 62B, a partir del rac-3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma anaranjada. EM = 132.2 (MH+) .
Compuesto intermedio 77 (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -3-metil-[1,4] diazepan-5-ona A) (rae) -l-bencil-3-metil- [l,4]diazepan-5-ona Se añade a 0°C en porciones durante 6 h la azida sódica (1.58 g, 24.4 mmoles) a una solución de l-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (5.00 g, 24.4 mmoles), después se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo/solución acuosa de hidróxido sódico al 40%/acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS0 ) y se concentra. Por recristalización en n-heptano/acetato de etilo 2:1 (60 mi) se obtiene el compuesto epigrafiado (2.59 g, 49%). Sólido blanco, EM = 219.3 (MH+) . B) ( rae) -3-metil- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona Se agita a temperatura ambiente con presión de hidrógeno (3 bar) una mezcla de la l-bencil-3-metil- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (1.88 g, 8.62 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón activo (188 mg) en etanol (50 mi) . Después de 18 h se separa el catalizador filtración y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1.12 g, 99%) . Sólido blanco, EM = m/e =128 (M+) . C) (rae) -1- [ (E) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -acriloil ] -3-metil- [1, 4]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-3,4-diclorocinámico y 3-metil- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 327.2 (MH+) . Compuesto intermedio 78 (rac)-l-[(E)-3-(3, -dicloro-fenil ) -acriloil] -7-metil-[1,4] diazepan-5-ona A) ( rae ) -7-metil-5-???- [ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilato de bencilo Se añade el 2 , 2-dioxo- [ 1 , 2 , 3 ] oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (WO 2002/072584; 454 mg, 2.03 mmoles) a una solución de 3-benciloxicarbonilamino-butirato de etilo (450 mg, 1.69 mmoles) y tert-butilato potásico (228 mg, 2.03 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h y se calienta a 50°C durante 24 h más. Después de enfriar la mezcla reaccionante, se reparte entre una solución acuosa de ácido cítrico del 10% y acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO,}) y se concentra. Se recoge el residuo en diclorometano (10 mi), se trata con ácido trifluoracético (2.5 mi), se agita a temperatura ambiente durante 45 min y después se concentra. Se disuelve el residuo en metanol (10 mi), luego se le añade el carbonato potásico (3.08 g, 22.3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra, se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSC^) y se concentra. Por cromatografía (Si02; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25) se obtiene el compuesto epigrafiado (205 mg, 46%). Goma incolora, EM = 263.2 (MH+) . B) (rae) -7-metil- [1, ]diazepan-5-ona Se agita a temperatura ambiente con presión de hidrógeno (3 bar) una mezcla del 7-metil-5-oxo- [ 1 , ] diazepano-1-carboxilato de bencilo (201 mg, 0.77 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón activo (80 mg) en etanol (2 mi). Después de 20 h se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado (81 mg, 82%) . Sólido blanco, EM = 128 (M+) . C) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -7-metil- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona Se añade el hexafluorfosfato de O- ( 7-azobenzotriazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio (343 mg, 0.90 mmoles) a una solución de ácido 3, -diclorocinámico (130 mg, 0.60 mmoles), 7-metil- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (77 mg, 0.60 mmoles) y 4-metilmorfolina (304 mg, 3.01 mmoles) en N , N-dimetilformamida (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h, después se reparte entre n-heptano/acetato de etilo 1:1 y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Por cromatografía (Si02; CH2C12/ MeOH/NH4OH 95:5:0.25) se obtiene el compuesto epigrafiado (193 mg 98%). Goma incolora, EM = 327.1 (MH ) . Compuesto intermedio 79 (R) -1- [(E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -2-metil-[l,4]diazepan-5-ona A) (R) -2-metil-5-oxo- [1,4] diazepano-l-carboxilato de bencilo De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 78A, a partir del 3-benciloxicarbonilamino-propanoato de metilo y ( S ) -5-metil-2 , 2-dioxo- [1, 2, 3] oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (Bioorg. ed. Chem. Lett . 1_6, 1207, 2006) se obtiene el compuesto epigrafiado. Goma incolora, EM = m/e = 263.1 (MH+) .
B) (R) -2-metil- [1, 4 ] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 78B, a partir del (R) -2-metil-5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilato de bencilo se obtiene el compuesto epigrafiado. Goma incolora, EM = m/e =128 (M+) . C) (R)-l-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -2-metil- [1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 78C, a partir del ácido (E)-3,4-diclorocinámico y (R) -2-metil- [ 1 , ] diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado as a goma incolora, EM = m/e = 327.3 (MH+) .
Compuesto intermedio 80 (rac)-l-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil] -6-metil-[1, 4]diazepan-5-ona A) (rae) -6-metil-5-oxo- [1, 4] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo Se añade a temperatura ambiente el hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 275 mg, 6.88 mmoles) a una solución de N- (2-aminoetil) carbamato de tert-butilo (1.00 g, 6.24 mmoles), después de 30 min se añade el metacrilato de etilo (712 mg, 6.24 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, después se reparte entre acetato de etilo/n-heptano 1:1 y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Por cromatografía (Si02; acetato de etilo, después CH2Cl2/ eOH/NH4OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (51 mg, 4%). Sólido blanco, EM = m/e = 229.4 (MH+) . B) clorhidrato de la (rae) -6-metil- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona Se suspende el 6-metil-5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo (42 mg, 0.18 mmoles) en una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 0.5 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 4 h, entonces se elimina el material volátil por destilación, obteniéndose el compuesto epigrafiado (29 mg, 96%). Goma incolora, EM = 129.1 ( [M-Cl]+).
C) (rae) -1- [(E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] - 6-metil-[l,4]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 78C, a partir del ácido (E)-3,4-diclorocinámico y clorhidrato de la 6-metil- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora, EM = 327.1 ( H+) . Compuesto intermedio 81 (rae) -6-aza-espiro[2.5]octan-4-ol clorhidrato A) (rae) -6-aza-espiro [2.5] octano-6-carboxilato de tert-butilo A una solución de Et2 n (37.5 mi, solución 1.1M en tolueno, 0.04 mmoles) en DCE (80 mi) se le añade a 0°C el cloroyodometano (5.99 mi, 0.08 mmoles) en atmósfera de Ar . Se agita esta mezcla durante 15 minutos, después se le añade una solución de 3-hidroxi-4-metileno-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (J. Org . Chem. 66, 2487, 2001) (4.19 g, 0.02 mmoles) en DCE (10 mi), pasado este tiempo se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 0.5 h y se deja calentar a temperatura ambiente, agitando durante 1 h más. Se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de NH4C1, se separa y se seca la fase orgánica (Na2S04) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash (ÉtOAc:n-heptano 2:8-1:1) se obtiene el producto epigrafiado (2.4 g, 54%) en forma de sólido cristalino. EM = 228.2 (MH+) .
B) clorhidrato del (rae) -6-aza-espiro [2.5] octan-4-ol Se disuelve el compuesto intermedio 81A (0.52 g, 2 mmoles) en 10 mi de HC1 en dioxano (4M) y se agita durante diez minutos. Se concentra la mezcla reaccionante, obteniéndose el producto epigrafiado (0.38 g, rend. cuant . ) en forma de polvo blanco. EM = 128.1 (MH+) . Compuesto intermedio 82 clorhidrato del (+) -6-aza-espiro [2.5] octan-4-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado por separación quiral del compuesto intermedio 81A en una columna Chiralpak AD ( isopropanol : n-heptano 5:95) y posterior desprotección similar con HC1 en dioxano. EM = 128.1 (MH+) . Compuesto intermedio 83 clorhidrato del (-) -6-aza-espiro [2.5] octan-4-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado por separación quiral del compuesto intermedio 81A en una columna Chiralpak AD ( isopropanol : n-heptano 5:95) y posterior desprotección similar con HC1 en dioxano. EM = 128.1 (MH+) . Compuesto intermedio 84 clorhidrato de la ( rae) -3-hidroxi-4 , 4-dimetil-piperidina A) (rae) -3-hidroxi-4 , 4-dimetil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto intermedio 81A (0.43 g, 1.9 mmoles) en AcOH (7 mi) con óxido de platino (0.4 g, 1.9 mmoles) y se agita con presión de hidrógeno (globo) durante 2 d. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0.41 g, 94%) en forma de aceite. EM = 230.2 (MH+) . B) clorhidrato de la (rae) -3-hidroxi- , 4-dimetil-piperidina Se desprotege el compuesto intermedio 84A con HC1 en dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 130.1 (MH+) . Compuesto intermedio 85 clorhidrato del (+, cis ) -4-metil-piperidin-3-ol A) (rae, trans ) -3-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el (rae, trans) -l-bencil-4 -metil-piperidin-3-ol (Tet. Lett. 5817, 2000) (13.0 g, 63 mmoles) en MeOH con Pd(OH)2/C (4 g) y se agita con presión de hidrógeno (globo) durante 16 h, pasado este tiempo se añade el Boc20 (13.8 g, 63 mmoles), se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, se filtra a través de Hyflo y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (13.3 g, 98%) en forma de sólido cristalino. EM = 216.2 (MH+) . B) (rae, cis) -4-metil-3- ( -nitro-benzoiloxi ) -piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto intermedio 85A (6.0 g, 28 mmoles) en THF (40 mi) con PPh3 (8.9 g, 34 mmoles) y ácido 4-nitrobenzoico (5.7 g, 34 mmoles) y se enfria 0°C, después se le añade por goteo el diazadicarboxilato de diisopropilo (6.9 g, 34 mmoles) . Se retira el baño de hielo y se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, agitando durante 16 h. Después se absorbe directamente la mezcla reaccionante sobre el gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna flash ( EtOAc : n-heptano 2:8), obteniéndose el producto epigrafiado (4.0 g, 40%) en forma de sólido blanco. EM = 365.2 (MH+) . C) (rae, cis) -3-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto intermedio 85B (5.0 g, 14 mmoles) en MeOH (70 mi) y se le añade NaOH (4.5 mi, 6N en agua, 27 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, pasado este tiempo se elimina el disolvente con vacío, se reparte el residuo entre agua y CH2CI2 y se recoge la fase orgánica, se seca (Na2S04) y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (2.6 g, 87%) en forma de sólido cristalino. EM = 216.1 (MH+) . D) (+, cis ) -3-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se separa el compuesto intermedio 85C en una columna Chiralpak AD ( isopropanol : n-heptano 5:95), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM = 216.1 (MH+) . E) clorhidrato del (+, cis ) -4-metil-piperidin-3-ol Se desprotege el compuesto intermedio 85D con HC1 en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 116.2 (MH+) . Compuesto intermedio 86 clorhidrato del (-, cis ) -4-metil-piperidin-3-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 85D y posteriormente se desprotege con HC1 en dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 116.2 (MH+) . Compuesto intermedio 87 clorhidrato del (rae, trans ) -2-metil-piperidin-3-ol A) (rae, trans ) -3-hidroxi-2-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve la 3-hidroxi-2-metilpiridina (2.0 g, 18 mmoles) en MeOH (40 mi) con Rh al 5% sobre alúmina (0.27 g) y se calienta a 30°C con una presión de hidrógeno de 90 bar durante 22 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo, se le añade Boc20 (4.0 g, 18 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, después se elimina el disolvente con vacio. Se disuelve de nuevo el residuo en CH2CI2, se lava con una solución de ácido cítrico al 10%, se seca ( a2S04) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash ( EtOAc : n-heptano de 3:7 a 1:1) se obtiene el producto epigrafiado (0.7 g, 18%) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM = 216.1 (MH+) . De la columna se obtiene también una pequeña cantidad del (rae, cis) -3-hidroxi-2-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.06 g, 2%) . EM = 216.1 (MH+) . B) clorhidrato del (rae, trans ) -2-metil-piperidin-3-ol Se desprotege el compuesto intermedio 87A (0.7 g, 3 mmoles) con HC1 en dioxano obteniéndose el producto epigrafiado (0.45 g, 91%) en forma de polvo blanco. EM = 116.1 (MH+) . Compuesto intermedio 88 clorhidrato del (rae, cis ) -2-metil-piperidin-3-ol Se desprotege el producto secundario (rae, cis)-3-hidroxi-2-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo, resultante de la reacción de obtención del compuesto intermedio 87A, con HC1 en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM = 116.1 (MH+) . Compuesto intermedio 89 clorhidrato del (rae, trans ) - -fluor-piperidin-3-ol A) (rae, trans ) -4-fluor-piperidin-3-ol-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el (rae) -7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0] heptano-3-carboxilato de tert-butilo (Heter. 39, 163, 1994) (2.0 g, 10 mmoles) en una mezcla de DCE (1.5 mi) y trisHF.Et3N (1.6 g, 10 mmoles) y se calienta a 80°C durante 12 h, pasado este tiempo se diluye la mezcla reaccionante con CH2C12, se lava con una solución sat. de NaHC03, después con una solución sat. de NH4C1, se seca (Na2S04) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash ( EtOAc : n-heptano 3:7) se obtiene el compuesto epigrafiado (1.5 g, 66%) en forma de líquido amarillo. EM = 220.1 (MH+) . Se obtiene también el regioisómero (rae, trans ) -3-fluor-4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.26 g, 12%) en forma de aceite amarillo. EM = 220.1 (MH+) . B) clorhidrato del (rae, trans ) -4 -fluor-piperidin-3-ol Se desprotege el compuesto intermedio 89A (0.5 g, 2 inmoles) con HC1 en dioxano obteniéndose el producto epigrafiado (0.34 g, 95%) en forma de polvo blanco. EM = 120.1 (MH+) . Compuesto intermedio 90 clorhidrato del (rae, trans ) -3-fluor-piperidin-4 -ol Se desprotege el producto secundario (rae, trans) -3-fluor-4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo de la reacción de obtención del compuesto intermedio 89A, con HC1 en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM = 120.1 (MH+) . Compuesto intermedio 91 clorhidrato del (rae) -4-metil-piperidin-3-ol A) 3-hidroxi-4 -metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve la 3-hidroxi-4-metilpiridina (0.9'8 g, 9 mmoles) en AcOH (50 mi) y se le añade Pt20 (0.10 g) . Se calienta la mezcla a 100°C con una presión de hidrógeno de 100 bar durante 20 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo y se concentra. Se disuelve el residuo en CH2C12 (30 mi) y se le añaden Et3N (2.75 mi, 20 mmoles) y Boc20 (2.2 g, 10 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h. Se lava la mezcla reaccionante con una solución de ácido cítrico al 10%, se seca (Na2S04) y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash ( EtOAc : n-heptano 3:7) se obtiene el producto epigrafiado (0.63 g, 33%), una mezcla 3:1 de diastereómeros (cis:trans) en forma de aceite incoloro. EM = 216.1 (MH+) . B) clorhidrato del (rae) -4 -metil-piperidin-3-ol Se desprotege el compuesto intermedio 91A con HC1 en dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 116.1 (MH+) . Compuesto intermedio 92 clorhidrato de la 4- [3- ( (-) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -propil ] -[1,4] diazepan-5-ona A) 4- [3- ( (-) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil ] -5-oxo- [ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo Se hace reaccionar el 5-oxo-4- ( 3-oxo-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio 61) (0.19 g, 0.7 mmoles) con el clorhidrato del (-) -6-aza-espiro [2.5] octan-4-ol (compuesto intermedio 83) (0.12 g, 0.7 mmoles) en DCE : EtOH (1:1, 6 mi), AcOH (0.18 mi) y complejo de piridina-borano (0.18 mi, 8M en piridina, 1.4 mmoles) durante 20 minutos. Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve de nuevo en CH2CI2 y se lava con una solución sat. de NaHC03, se seca (Na2S04) y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (CH2C12 : MeOH 8:2), obteniéndose el producto epigrafiado, (0.25 g, 91%) en forma de goma. EM = 382.4 (MH+) . B) clorhidrato de la 4- [3- ( (-) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[l,4]diazepan-5-ona Se desprotege el compuesto intermedio 92A con HC1 en dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 282.3 (MH+) . Compuesto intermedio 93 clorhidrato del (rae, cis ) -3-fluor-piperidin-4-ol A) 3-fluor-4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el 3-fluor-4-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (Chem. Europ. J. 5, 1579, 2005) (1.0 g, 5 mmoles) en MeOH (5 mi), se enfría a 0°C y se le añade el borhidruro sódico (0.2 g, 5 mmoles) en porciones. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche, pasado este tiempo se elimina el disolvente con vacío, se disuelve de nuevo el residuo en CH2C12, se lava con agua, se seca (Na2s04) y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía de columna flash ( EtOAc : n-heptano 3:7-1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.67 g, 67%) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, D SO) d = 1.19-1.68 (11H, m) , 2.80-3.0 (1H, m) , 3.06-3.17 (1H, m) , 3.59-3.70 (2H, m) , 3.90-3.97 (1H, m) , 4.55 (1H, dt, J 52, 4 Hz) . B) clorhidrato del (rae, cis ) -3-fluor-piperidin-4 -ol Se desprotege el compuesto intermedio 93A con HC1 en dioxano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 120.1 (MH+) . Compuesto intermedio 94 (rae) -3-metil-piperidin-4 -ol A) (rae) -l-bencil-3-metil-piperidin-4-ol Se disuelve la l-bencil-3-metil-piperidin-4-ona (2.0 g, 10 mmoles) en MeOH (10 mi), se enfria a 0°C y se le añade el borhidruro sódico (0.2 g, 5 mmoles) en porciones. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche, pasado este tiempo se elimina el disolvente con vacio, se disuelve de nuevo el residuo en CH2CI2, se lava con agua, se seca (Na2s04) y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (2.1 g, rend. cuant . ) , una mezcla 3:1 de diastereoisómeros (trans:cis) en forma de goma. EM = 206.2 (MH+) . B) ( rae ) -3-metil-piperidin-4 -ol Se disuelve el compuesto intermedio 94A (0.93 g) en EtOH (10 mi) y se le añaden Pd(OH)2/C (0.2 g) y ciclohexeno (2 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 h, pasado este tiempo se filtra a través de Hyflo y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0.52 g, rend. cuant. ) , un aceite marrón. EM = 116.1 (MH+) . Compuesto intermedio 95 clorhidrato del ( rae, trans ) -3-metil-piperidin-4-ol A) ( rae, trans ) -4 -hidroxi-3-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se disuelve la l-bencil-5-metil-l , 2 , 3, 6-tetrahidro-piridina (Tet. Lett. 39' 5417, 1998) (7.7 g, 41 mmoles) en THF (100 mi) y se le añade el borhidruro sódico (2.6 g, 69 mmoles) . Se enfria la mezcla a 0°C y se le añade el eterato de trifluoruro de boro (6.2 mi, 49 mmoles), se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y entonces se agita durante 1 h. Se enfria de nuevo la mezcla a 0°C, se le añade una pequeña cantidad de agua para neutralizar cualquier borano residual y entonces se le añade una suspensión de Oxone (42.6 g, 69 mmoles) en agua (100 mi) y se deja de nuevo que la mezcla reaccionante se caliente a temperatura ambiente (1 h) . Se filtra la mezcla reaccionante, se extrae con EtOAc, se basifica la fase acuosa por adición de NaOH sólido, se extrae de nuevo con CH2C12, se seca (Na2S04) y se concentra. Se disuelve de nuevo el residuo en bruto (5.2 g) en MeOH, se le añade el Pd(OH) 2/C y se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno (globo) durante 16 h, pasado este tiempo se le añade Boc20 (5.5 g, 25 mmoles), se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, entonces se filtra a través de Hyflo y se concentra. Por purificación mediante cromatografía de columna flash (EtOAc: n-heptano 4:6) se obtiene el producto epigrafiado (2.1 g, 39%) en forma de goma incolora. EM = 216.2 (MH+) . B) clorhidrato del (rae, trans) -3-metil-piperidin-4-ol Se desprotege el compuesto intermedio 95A con HC1 en dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 116.2 (MH+) . Compuesto intermedio 96 clorhidrato del (rae, cis) -3-metil-piperidin-4-ol A) (rae, cis ) -3-metil-4- ( 4 -nitro-benzoiloxi ) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se convierte el compuesto intermedio 95A (0.6 g, 3 mmoles) en el éster del ácido 4 -nitrobenzoico de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 85B, obteniéndose el producto epigrafiado (0.9 g, 90%) en forma de sólido blanco. EM = 365.2 (MH+) . B) (rae, cis ) -4-hidroxi-3-metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se saponifica el compuesto intermedio 96A (0.86 g, 2 mmoles) de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 85C, obteniéndose el producto epigrafiado (0.5 g, 98%) en forma de aceite incoloro. EM = 216.4 (MH+) . C) (rae, cis) -3-metil-piperidin-4-ol clorhidrato Se desprotege el compuesto intermedio 96B con HC1 en dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma polvo blanco. EM = 116.1 (MH+) . Compuesto intermedio 97 (rae) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ol A) (rae) -l-bencil-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol Se disuelve la l-bencil-3 , 3-dimetil-piperidin-4 -ona (WO 01/00577 A2) (5.0 g, 23 mmoles) en MeOH (25 mi), se enfria a 0°C y se le añade el borhidruro sódico (1.0 g, 25 mmoles) en porciones. Se deja que la mezcla reaccionante se caliente a temperatura ambiente y se agita durante una noche, pasado este tiempo se elimina el disolvente con vacio, se disuelve de nuevo el residuo en CH2C12, se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (4.9 g, 97%) . EM = 220.4 (MH+) . B) ( rae) -3 , 3-dimetil-piperidin-4-ol Se disuelve el compuesto intermedio 97A (4.9 g) en EtOH (50 mi) y se le añaden el Pd(OH)2/C (0.3 g) y ciclohexeno (6 mi ) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 h, pasado este tiempo se filtra a través de Hyflo y se concentra, obteniéndose el producto epigrafiado (0.5 g, rend. cuant.), un sólido cristalino blanco. EM = 130.1 (MH+) . Compuesto intermedio 98 (rae) -5-aza-espiro [2.5] octan-8-ol A) 8-oxo-5-aza-espiro [2.5] octano-5-carboxilato de tert-butilo disuelve el 4-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert butilo (1.0 g, 5 mmoles) en tBuOH (10 mi), se le añade tBuOK (1.1 g, 10 mmoles) y se agita durante 15 minutos, después se añade en porciones el yoduro de ( 2-cloro-etil ) -dimetil-sulfonio (Tet. Lett. 2_5, 5501, 1984) (1.1 g, 5 mmoles) durante 1 h. Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h, pasado este tiempo se reparte entre agua y CH2C12, se recoge la fase orgánica, se seca (Na2SC> ) y se concentra. Por cromatografía de columna flash (EtOAc : n-heptano de 1:9 a 3:7) se obtiene el producto epigrafiado (0.2 g, 19%) en forma de aceite incoloro. EM = 130.1 ( H+) . B) (rae) -8-hidroxi-5-aza-espiro[2.5]octano-5-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el compuesto intermedio 98A (0.2 g, 1 mmoles) en MeOH (5 mi) y se le añade borhidruro sódico (0.04 g, 1 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, se concentra, se reparte entre CH2CI2 y agua, se recoge la fase orgánica, se seca (Na2S04) y se concentra. Por cromatografía de columna flash ( EtOAc : n-heptano de 3:7 a 1:1) se obtiene el producto epigrafiado (0.15 g, 68%) en forma de goma incolora. EM = 228.1 (MH+) . C) (rac)-5-aza-espiro[2.5]octan-8-ol Se desprotege el compuesto intermedio 98B con HC1 en dioxano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 128.1 (MH+) .
Compuesto intermedio 99 1- [ ( E ) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ] -4 - (4-yodo-butil ) - [ 1 , ] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- (4-yodo-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 9A y 9B, a partir de la 1- [ (E) -3- ( 3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 54) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM = 478.9 ( H+) . Compuesto intermedio 100 clorhidrato del (rae, trans ) -4 -metil-piperidin-3-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto intermedio 85B, (rae, trans ) -3-hidroxi-4 -metil-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo, por desprotección con HC1 en dioxano. EM = 116.2 (MH+) . Compuesto intermedio 101 clorhidrato del ( rae ) -3-metil-piperidin-3-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito para el compuesto intermedio 16. EM = 116.2 (MH+) . Compuesto intermedio 102 l-oxa-4, 9-diaza-espiro[5.5] undecan-3-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en J. Med. Chem. 2_6, 6, 855, 1983.
Ejemplo 1 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4- (2-pirrolidin-l-il-etil) - [1, ] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4- (2-pirrolidin-1-il-etil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir de la 1- [ (E) -3- ( 3-cloro-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 3A] ) y 1- ( 2-cloro-etil ) -pirrolidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM = 376.5 ( H+, Cl) . Ejemplo 2 4 - [2- (4-acetil-piperazin-l-il) -etil] -1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona A) 4- [2- (4-acetil-piperazin-l-il) -etil] -1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir de la 1- [ (E) -3- ( 3-cloro-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 3A] ) y 1- [4- (2-cloro-etil) -piperazin-l-il] -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 433.2 (MH+, Cl) . Ejemplo 3 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) -acriloil ] -4- ( 2-piperidin-l-il-etil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -acriloil] -4- (2-piperidin-l-il-etil) - [1, ] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir de la 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 1- (2-cloro-etil ) -piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 424.1 (MH+, 2C1) .
Ejemplo 4 1- [ (E) -3- (3, -dicloro- fenil ) -acriloil] -4- ( 3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) -acriloil ] -4 - (3-piperidin-1-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, a partir de la 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 1- ( 3-cloro-propil ) -piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM = 438.1 (MH+, 2C1) . Ejemplo 5 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil ] -4 - (2-morfolin-4-il-etil ) - [ 1 , ] diazepan-5-ona A) { 4 - [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -7 -oxo- [ 1, 4 ] diazepan-l-il } -acetato de etilo Se trata a 0°C una solución de 4.33 g (15.53 mmoles) de 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] - [1, ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 3A) en 80 mi de D F con 0.75 g (17.09 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) en dos porciones y después de 30 min con 1.89 mi (17.09 mmoles) de bromo-acetato de etilo en 1 mi de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 5 h, se enfria (0°C) y se trata de nuevo con 0.20 g (4.66 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) y después de 20 min con 0.34 mi (3.11 mmoles) de bromo-acetato de etilo. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se enfria y se neutraliza con una solución acuosa fría de KHS04 al 10% y se extrae con Et2Ü (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S04 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (EtOAc/n-heptano de 1:1 a 9:1), obteniéndose 2.92 g (52%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 365.0 (MH+, Cl). B) 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil ] -4- (2-hidroxi-etil ) - [ 1 , ] diazepan-5-ona Se trata a 0°C una solución de 2.16 g (5.91 mmoles) de {4 - [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil ] -7 -oxo- [ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -acetato de etilo en 30 mi de etanol con 0.45 g (11.81 mmoles) de borhidruro sódico en 30 mi de etanol durante 20 min. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 21 h, se enfría (0°C) y se trata de nuevo con 0.45 g (11.81 mmoles) de borhidruro sódico. Después de 22 h a t.amb. se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa fría de KHS04 al 10% y se extrae con EtOAc (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2SC>4 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (EtOAc y después EtOAc del 1 al 7.5% en EtOH) , obteniéndose 1.50 g (79%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente blanca. E = 323.1 (MH+, Cl) . C) 4- (2-cloro-etil) -1- [ (E) -3- ( 3-cloro-fenil ) -acriloil] -[1,4] diazepan-5-ona A una solución enfriada con hielo de 2.13 g (3.50 mmoles) de 1 - [ ( E ) - 3 - ( 3 - c 1 o r o - f e n i 1 ) - a c r i 1 o i 1 ] - 4 - ( 2 -h i d r ox i - e t i 1 ) - [ 1 , 4 ] di a z epan - 5 - ona y 0.73 mi (5.25 mmoles) de Et3 en 35 mi de diclorometano se le añaden 0.29 mi (3.68 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo con agitación en 5 min, manteniendo la temperatura a 0°C. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h 45 min. Se añade agua y después de 5 min, entonces se reparte la mezcla reaccionante entre éter y una solución acuosa saturada de NaHC03. Se extrae de nuevo la fase acuosa con éter (2x) , se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2S04) y se concentran, obteniéndose 1.22 g (87%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso amarillo. EM = 341.0 (MH+, 2C1) .
D) 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4- ( 2-morfolin-4 -il-etil)-[l,4] diazepan-5-ona Se trata una solución de 0.085 g (0.25 mmoles) de 4-(2-cloro-etil)-l-[ (E)-3- (3-cloro-fenil ) -acriloil]-[l,4] diazepan-5-ona en 1.3 mi de DMA con 0.04 mi (0.50 mmoles) de morfolina y se agita a t.amb. durante 8 h, se añade un cristal de Nal y se continúa la agitación durante 40 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHC03/EtOAc (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2S04) y se concentran por evaporación. Por purificación en cartuchos, Si-amina, 70 mi, 20 g (EtOAc) se obtienen 0.008 g (8%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso blanco mate. EM = 392.0 (MH+, Cl) . Ejemplo 6 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( 3-morfolin- -il-propil) - [1, 4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [ 3-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -propil] -[l,4]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5A, a partir de la 1 - [ ( E ) - 3 - ( 3 , 4 - di c 1 o r o -fenil) -acriloil] -[1, 4] diazepan-5-ona ( compue s t o intermedio 1A] ) y 2 - ( 3-bromo-propoxi ) - tet rahidro-pirano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 455.3 (MH+, 2C1) .
B) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (3-hidroxi-propil) - [1, 4] diazepan-5-ona Se trata una solución de 1.30 g (2,85 mmoles) de 1-[(E)-3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -propil ] - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona en 6 mi de metanol con 0.22 g (0.86 mmoles) de tolueno-4-sulfonato de piridinio y se agita a 55°C durante 30 min. Se enfria la mezcla reaccionante y se extrae con una solución acuosa de KHS04 al 10%/Et2O (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2S04) y se concentran, obteniéndose después de la cristalización (Et20) 0.98 g (92%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. E = 371.0 (MH+, 2C1). C) metanosulfonato de 3- { 4- [ (E) -3- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil] -7-oxo- [1, 4]diazepan-l-il} -propilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5C, a partir de la 1- [( E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 - ( 3-hidroxi-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y cloruro de metanosulfonilo se obtiene el compuesto epigrafiado en bruto en forma de espuma blanca y como una mezcla principalmente de mesilato con algo de cloruro. EM = 448.2 (M+, 2C1). D) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4- (3-yodo-propil) - [1, ] diazepan-5-ona Se trata una solución de 0.50 g (1.11 mmoles) de metanosulfonato de 3- { 4 -[( E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -7-oxo- [ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -propilo en bruto en 20 mi de 2-butanona con 0.33 g (2.23 mmoles) de yoduro sódico y se agita a 95°C durante 30 min. Se enfria la mezcla reaccionante, se concentra, se suspende en 60 mi diclorometano/Et20 (1:3), se filtra y se desecha el disolvente orgánico. Se lava de nuevo el residuo con diclorometano, obteniéndose después de la concentración 0.27 g (51%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 481.0 (MH+, 2C1). E) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4 - (3-morfolin-4 -il-propil ) - [1, 4]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1- [( E ) -3- ( 3 , -dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 - ( 3-yodo-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y morfolina (sin yoduro sódico adicional) se obtiene después de la purificación por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/EtOAc de 99:1 a 96:4) el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 440.2 (MH+, 2C1) . Ejemplo 7 1- [ (E) -3- (3, 4-difluor-fenil) -acriloil ] -4- ( 3-piperidin-l -il-propil) - [1, 4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4-difluor-fenil) -acriloil] -4- ( 3-piperidin-l-il-propil) - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-3,4-difluorcinámico y del diclorhidrato de la 4- ( 3-piperidin-l-il-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B, suspendido en CH2CI2 con 4 equivalentes de Et3N) se obtiene después de la purificación en cartuchos, Si-amina, 70 mi, 20 g (EtOAc) el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 406.2 (MH+) . Ejemplo 8 4- ( 3-piperidin-l-il-propil ) -1- [ (E) -3- ( 3-trifluormetil-fenil) -acriloil] - [1, 4] diazepan-5-ona A) 4- (3-piperidin-l-il-propil) -1- [ (E) -3- (3-trifluormetil-fenil ) -acriloil] - [1, 4]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del ácido (E)-3-(trifluormetil) cinámico y diclorhidrato de la 4- ( 3-piperidin-1-il-propil ) - [ 1 , ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B, suspendido en CH2CI2 con 4 equivalentes de Et3N) se obtiene después de la purificación en cartuchos, Si-amina, 70 mi, 20 g (EtOAc) el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 438.4 (MH+) . Ejemplo 9 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (4-piperidin-l-il-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) 4- (4-cloro-butil) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5A, a partir de la 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil ) -acriloil] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A] ) y l-cloro-4-yodobutano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado. E = 403.2 (MH+, 3C1). B) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (4-yodo-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6D, se agitan la 4- ( 4-cloro-butil ) -1- [( E ) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y el yoduro sódico a 90°C durante 26 h, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma anaranjada. EM = 495.0 (MH+, 2C1) . C) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (4-piperidin-l-il-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4-(4-yodo-butil) - [1, ] diazepan-5-ona y piperidina (sin yoduro sódico adicional) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 452.2 (MH+, 2C1). Ejemplo 10 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4 -{ 4- [metil- ( tetrahidro-piran-4-il ) -amino] -butil } - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- { 4- [metil-( tetrahidro-piran-4-il ) -amino] -butil } - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona Se trata una solución de 0.100 g (0.20 mmoles) de 1-[(E)-3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( 4 -yodo-butil ) -[ 1 , ] diazepan-5-ona (ejemplo 9?) en 3.1 mi de DMA con metil-( tetrahidro-piran-4 -il ) -amina libre en 1 mi de tolueno [se disuelven 0.035 g (0.22 mmoles) de clorhidrato de metil-( tetrahidro-piran-4-il ) -amina en 0.8 mi de NaOH 0.5 N y se extrae con tolueno (2 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04] y se agita a t.amb. durante 22 h, se añaden 0.06 mi (0.40 mmoles) de Et3N y se continúa la agitación a 50°C durante 18 h. Se añade de nuevo metil-(tetrahidro-piran-4-il) -amina en 1 mi de CH2C12 [se disuelven 0.035 g (0.22 mmoles) del clorhidrato de metil- (tetrahidro-piran- -il) -amina en 0.5 mi de una solución acuosa de NaCl al 10%/0,4 mi de NaOH 1 N y se extrae con CH2C12 (1 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S0] y se calienta a 50°C durante 9 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHC03/Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2S04) y se concentran por evaporación. Por purificación con cartuchos, Si-amina, 70 mi, 20 g (n-heptano/EtOAc de 1:4 a 1:9) se obtienen 0.004 g (4%) del compuesto epigrafiado en forma de semisólido ligeramente amarillo. EM = 482.3 (MH+, 2C1) . Ejemplo 11 1- [ ( E ) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona Se trata a t.amb. una suspensión de 0.099 g (0.32 mmoles) del diclorhidrato de la 4- ( 3-piperidin-l-il-propil ) - [ 1 , ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y 0.077 g (0.38 mmoles) del ácido (E) -3-cloro-4-fluorcinámico en 3 mi de CH2C12 con 0.09 mi (0.64 mmoles) de Et3N, se enfria (0°C) y se trata con 0.085 g (0.41 mmoles) de ?,?'-diciclohexilcarbodiimida . Se deja calentar la mezcla reaccionante durante una noche a t . amb . , después se reparte entre EtOAc (x3)/ una solución saturada de NaHC03. Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2SC>4 y se concentran, obteniéndose después de la purificación en cartuchos, Si-amina, 70 mi, 20 g (EtOAc/n-heptano 9:1) 0.075 g (64%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 422.1 ( H+, Cl). Ejemplo 12 l-[(E)-3-(5, 6-dicloro-piridin-3-il) -acriloil ] -4 - ( 3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) (E) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il ) -acrilato de metilo A una solución de ( 5 , 6-dicloro-piridin-3-il ) -metanol (1.8 g, 10 mmoles) en CH2C12 (20 mi) se le añade dióxido de manganeso (4.4 g, 50 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h, pasado este tiempo se filtra a través de un lecho de Hyflo y se añade una porción fresca de dióxido de manganeso (1.8 g, 20 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 4 h más. Se separa el dióxido de manganeso por filtración a través de Hyflo y se concentra la mezcla reaccionante, obteniéndose el 5 , 6-dicloro-piridina-3-carbaldehído en bruto (1.4 g, 81%). Este se disuelve en tolueno (20 mi), se le añade el (metoxicarbonilmetileno) trifenilfosforano (4.1 g, 12 inmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h, pasado este tiempo se diluye la mezcla con CH2CI2, se le añade gel de sílice y se concentra la mezcla a sequedad. Después se purifica el producto absorbido por cromatografía de columna flash ( EtOAc : heptano 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1.5 g, 81%) en forma de sólido blanco. EM = 232.0 (MH+, 2C1) . B) ácido (E ) -3- ( 5 , 6-dicloro-piridin-3-il ) -acrí lico Se suspende el (E) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -acrilato de metilo (1.54 g, 7 mmoles) en MeOH (20 mi) y se le añade hidróxido sódico acuoso (1.1 ral, 6M, 7 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 20 min, pasado este tiempo se concentra la mezcla reaccionante, se recoge el residuo en agua y se ajusta el pH a 1 por adición de HCl 1M. Se aisla el producto por filtración, obteniéndose el compuesto epigrafiado (l.llg, 77%) en forma de sólido blanco. EM = 216.0 (M-H~ 2C1) . C) E) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil) -[1,4] diazepan-5-ona A una suspensión del ácido (E) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -acrílico (26 mg, 0.12 mmoles), diclorhidrato de la 4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, ]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4) (24 mg, 0.1 mmoles), hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (46 mg, 0.12 mmoles) en DMF (1 mi) se le añade la Et3N (21 µ?, 0.15 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h. La mezcla reaccionante se purifica directamente por HPLC preparativa, obteniéndose el producto epigrafiado (14 mg, 32%) en forma de polvo blanco. EM = 439.4 (MH+, 2C1) . Ejemplo 13 1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, 4 ] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, ]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 1A, a partir del diclorhidrato de la 4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, 4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y del ácido (E)-4-cloro-3-fluorcinámico, después de la purificación con EtOAc (x3) /solución saturada de NaHCC>3 y precipitación (n-pentano) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 422.2 (MH+, Cl) . Ejemplos 14-26 Procedimiento general para los ejemplos 14-26 Se añade una solución de CDI (0.016 g, 0.1 mmoles) en DMF (0.5 mi) al ácido cinámico apropiado (0.1 mmoles) y se agita la solución durante 1 h, pasado este tiempo se añade una solución del diclorhidrato de la 4-(2-pirrolidin-l-il-etil) - [1, ] di-azepan-5-ona (compuesto intermedio 5) (0.027 g, 0.1 mmoles), Et3N (28 µ?, 0.2 mmoles) en DMF (0.5 mi) y se continúa la agitación durante 16 h. A continuación se purifican directamente las mezclas reaccionantes por HPLC preparativa.
Tabla 1 Ej. Nombre del compuesto Ácido cinámico EM: n° (MH+) 14 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1- [ (E) -3- ácido 4- 410.5 (4-trifluormetil-fenil) -acriloil] - trifluormetilciná [1, 4] diazepan-5-ona mico 15 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1- [ (E) -3- ácido 4- 372.5 (4-metoxi-fenil) -acriloil] - metoxicinámico [1, 4] diazepan-5-ona 16 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1- [ (E) -3- ácido 2,4- 410.5 (2, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - diclorocinámico [1, 4]diazepan-5-ona 17 1- [ (E) -3- (4-benciloxi-fenil) - ácido 4- 448.6 acriloil] -4- (2-pirrolidin-l-il- benciloxicinámico etil) - [1, 4] diazepan-5-ona 18 1- (E) - (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il- ácido 3,4- 386.5 acriloil) -4- (2-pirrolidin-l-il- metilenodioxiciná etil) - [1, 4 ] diazepan-5-ona mico 19 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1- [ (E) -3- ácido 2,4- 378.5 (2, 4-difluor-fenil) -acriloil] - difluorcinámico [1, 4] diazepan-5-ona 20 1- [ (E) -3- (3, 5-difluor-fenil) - ácido 3,5- 378.5 acriloil] -4- (2-pirrolidin-l-il- difluorcinámico etil) - [1, 4] diazepan-5-ona 21 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1- [ (E) -3- ácido cinámico 342.5 fenil-acriloil] - [1, 4]diazepan-5-ona 22 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1- [ (E) -3- ácido 2- 372.5 (2-metoxi-fenil) -acriloil] - metoxicinámico [1, 4] diazepan-5-ona 23 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1- [ (E) -3- ácido 4- 360.5 (4-fluor-fenil) -acriloil] - fluorcinámico [1,4] diazepan-5-ona 24 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1- [ (E) -3- ácido 3- 360.5 (3-fluor-fenil) -acriloil] - fluorcinámico [1,4] diazepan-5-ona 25 1- (E) - (3-naftalen-2-il-acriloil) -4- ácido 2- 392.5 (2-pirrolidin-l-il-etil) - naftilacrilico [1,4] diazepan-5-ona 26 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -1- [ (E) -3- ácido 4- 376.2 (4-cloro-fenil) -acriloil] - clorocinámico [1,4] diazepan-5-ona Ejemplos 27-34 Procedimiento general para los ejemplos 27-34 Se añade una solución de { 4- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il}-acetaldehido (compuesto intermedio 3) (0.031 g, 0.1 mmoles) en DCE (0.5 mi) a la amina apropiada (0.1 mmoles) y después una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µ?, 8M en piridina, 0.2 mmoles) y ácido acético (25 µ?) en EtOH (0.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Tabla 2 Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) 27 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4-{3- 6-fluor-3-piperidin-4-il-lH- 522.8 [4- (6-fluor-lH-indol-3-il) -piperidin-1- indol (compuesto intermedio il] -etil)- [1, 4] diazepan-5-ona 6) 28 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4-{3- l-piperidin-4-il- 473.8 [4- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -piperidin- imidazolidin-2-ona (compuesto 1-il] -etil}- [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 7) 29 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4-{3- clorhidrato de la 4-(5-metil- 470.8 [4- (5-metil-lH- [1, 2, ] triazol-3-il) - 4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) - piperidin-l-il] -etil}- [1, 4] diazepan-5- piperidina (comp. intermedio ona 8) 30 4- [2- (4-bencil-piperidin-l-il) -etil] -1- 4-bencilpiperidina 479.8 [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] - [1, ] diazepan-5-ona 31 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4- [3- 4-hidroxi-4-fenil-piperidina 481.8 (4- droxi-4-fenil-piperidin-l-il)- propil] - [1, 4] diazepan-5-ona 32 1- [ (E) -3-cloro-fenil-acriloil] -4- {2- [4- 4-fenilpiperidina 465.8 fenil-piperidin-l-il] -etil}- [1,4] diazepan-5-ona 33 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4- [3- 4- (4-fluor-fenil) -piperidina 483.8 (4- (4-fluor-fenil) -piperidin-l-il) - etil] - [1, 4] diazepan-5-ona 34 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4-{2- 4- (3-cloro-fenil) -piperidina 499.8 [4- (3-cloro-fenil) -piperidin-l-il] - etil}- [1, 4] diazepan-5-ona Ejemplos 35-92 Procedimiento general para los ejemplos 35-92 Se añade una solución del 3 - { 4 - [ ( E ) - 3 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [ 1, 4 ] diazepan-l-il } -propionaldehido (compuesto intermedio 2). (0.037 g, 0.1 mmoles) en DCE (0.5 mi) a la amina apropiada (0.1 mmoles) y después una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µ?, 8M en piridina, 0.2 mmoles) y ácido acético (25 µ?) en EtOH (0.5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa . Tabla 3 Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) 35 4- [3- (4-ciclopropanocarbonil- ciclopropil- 507.2 piperazin-l-il) -propil] -1- [ (E) -3- piperazin-l-il- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - metanona [1, 4] diazepan-5-ona 36 4- [3- (ciclopentil-amino) -propil] -1- ciclopentilamina 438.2 [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil )- acriloil ] -[1,4] diazepan-5-ona 37 4- [-3- (ciclopentil-metil-amino) - ciclopentil- 452 2 propil]-l-[ (E)-3-(3,4-dicloro- metil-amina fenil) -acriloil] - [1, 4] diazepan-5- ona 38 (+/-) -4- [3- (biciclo [2.2.1] hept-2- clorhidrato de la 464 2 ilamino) -propil] -1- [ (E) -3- (3,4- (+/-)-endo-2- dicloro-fenil) -acriloil] -[1,4] norbonilamina diazepan-5-ona 39 4- [3- (ciclohexil-metil-amino) - ciclohexil-raetil- 466 2 propil] -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- amina fenil) -acriloil] - [1, 4 ] Ddiazepan-5- ona 40 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 1,1-dióxido de 488 1 acriloil] -4- [3- (1, 1-dioxo- tiomorfolina tiomorfolin-4-il) -propil] - [1,4] diazepan-5-ona 41 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (2-metoxi-etil) - 442 2 acriloil] -4-{3- [ (2-metoxi-etil) - metil-amina metil-amino] -propil}- [1, 4]diazepan- 5-ona 42 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (2-hidroxi-etil) - 428 2 acriloil] -4-{3- [ (2-hidroxi-etil) - metil-amina metil-amino] -propil}- [1, 4]diazepan- 5-ona 43 4-{ 3- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] - 2- (2-hidroxi- 458 2 propil }-l-[ (E) -3- (3, 4-dicloro- etilamino) -etanol fenil) -acriloil] - [1, 4] diazepan-5- ona 44 (+/-)-N-[l-(E)-(3-(4-[3-(3,4- (+/-)-N- 481 2 dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- pirrolidin-3-il- [1, 4 ]Ddiazepan-l-il} -propil) - acetamida pirrolidin-3-il] -acetamida 45 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4-fenil- 514 2 acriloil] -4- [3- (4-fenil-piperidin- piperidina 1-il) -propil] - [1, ]diazepan-5-ona 46 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - pirrolidina 424 2 acriloil] -4- (3-pirrolidin-l-il- propil) - [1, 4] diazepan-5-ona 47 (S) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (S) -prolinol 454 2 acriloil] -4- [3- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -propil] - [1,4] diazepan-5-ona 48 8- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 1, 3, 8-triaza- 522 2 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-1- espiro [4.5] decano il} -propil) -1,3, 8-triaza- -2,4-diona (comp. espiro [4.5] decano-2, 4-diona intermedio 11) 4- [ (E) -3- (4-bencil-4-hidroxi- 4-bencil-piperidin- 544.2 piperidin-l-il) -propil] -1- [ (E) -3- (3, 4- 4-ol dicloro-fenil) -acriloil] -[1,4] diazepan-5-ona l-[ (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)- 4-metil-piperidina 452.2 acriloil] -4- [3- (4-metil-piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - tiomorfolina 456.1 acriloil] -4- (3-tiomorfolin-4-il-propil) - [1, 4] diazepan-5-ona (+/-) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (l,4)-dioxan-2-il- 484.2 acriloil] -4- [3- ( [1, 4]dioxan-2-ilmetil- metilamina metil-amino) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4-hidroxi-4-pirid-4- 531.2 acriloil] -4- [3- (4-hidroxi-3, 4, 5, 6- il (piperidina) tetrahidro-2H- [4,4'] ipiridinil-l-il) -propi1] - [1, 4] diazepan-5-ona cis/trans-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- cis/trans-metil- (4- 480.3 fenil) -acriloil] -4-{3- [metil- (4-metil- metil-ciclohexil) -ciclohexil) -amino] -propil } - amina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4,4- 474.2 acriloil] -4- [3- (4, 4-difluor-piperidin- difluorpiperidina 1-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - l-piperidin-4-il- 522.2 acriloil] -4-{3- [4- (2-oxo-imidazolidin- imidazolidin-2-ona 1-il) -piperidin-l-il] -propil}- (compuesto [1, ] diazepan-5-ona intermedio 7) l-[ (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)- 4- (lH-pirazol-3-il) - 504.2 acriloil] -4-{3- [4- (lH-pirazol-3-il) - piperidina piperidin-l-il] -propil}- [1, 4] diazepan- (compuesto 5-ona intermedio 12) l-[ (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)- clorhidrato de la 4- 519.2 acriloil] -4-{3- [4- (5-metil-lH- (5-metil-4H-[1,2, 4] triazol-3-il) -piperidin-l-il] - [l,2,4]triazol-3-propil}- [1, 4] diazepan-5-ona il) -piperidina (compuesto intermedio 8) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4-fenil-piperidin-4- 530.5 acriloil] -4- [3- (4-hidroxi-4-fenil- ol piperidin-l-il) -propil] - [1, ] diazepan-5-ona 1- (-3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4-fenil- 539.5 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il }- piperidina-4-propil) -4-fenil-piperidina-4- carbonitrilo carbonitrilo 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4-piperidin-4- 523.5 acriloil] -4- [3- (4-morfolin-4-il- il-morfolina piperidin-l-il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona (+/-) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (+/-)-2- 452.4 acriloil] -4- [3- (2-metil-piperidin-l- metilpiperidina il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - tetrahidro- 454.5 acriloil] -4- [3- (tetrahidro-piran-4- piran-4-ilamina ilamino) -propil] - [1, ] diazepan-5-ona cis/trans-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- cis/trans-2- 466.4 fenil) -acriloil] -4- [3- (2-metil- metilciclohexil ciclohexilamino) -propil] - amina [1, 4] diazepan-5-ona trans-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - trans-4-amino- 545.5 acriloil] -4- [3- (4-hidroxi-4-piridin-2- l-piridin-2-il-il-ciclohexilamino) -propil] - ciclohexanol [1,4] diazepan-5-ona (comp. intermedio 13) trans-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - trans-4-amino- 468.5 acriloil] -4- [2- (4-hidroxi- ciclohexanol ciclohexilamino) propil] - [1, 4] diazepan-5-ona 4- (3-{4- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - piperidina-4- 510.2 acriloil] -7-oxo- [1, 4]diazepan-l-il}- carboxilato de propilamino) -ciclohexanocarboxilato de etilo etilo 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 3-amino-propan- 428.2 acriloil] -4-{3- [ (3-hidroxi-propil) - l-ol amino] -propil }- [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - 4-hidroxi-4- 531.2 acriloil] -4- [3- (4' -hidroxi- pirid-2-3' , 4' , 5' , 6' -tetrahidro-2'?- il (piperidina) [2,4' ]bipiridinil-l' -il) -propil] - [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4-hidroxi-4- 531.2 acriloil] -4- [3- (4' -hidroxi- pirid-3-3' , 4' , 5' , 6' -tetrahidro-2'?- il (piperidina) [3,4' ] bipiridinil-1' -il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona 71 (+/-) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (+/-)-3- 440.2 acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-pirrolidin- hidroxi- 1-il) -propil] -[1,4] diazepan-5-ona pirrolidina 72 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - 4- 506.2 acriloil] -4- [3- (4-trifluormetil- trifluormetil- piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan- piperidina 5-ona 73 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 1- 517.2 acriloil] -4- [3- (4-metanosulfonil- metanosulfonil- piperazin-l-il) -propil] - [1, 4]diazepan- piperazina 5-ona 74 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4-fluor- 456.2 acriloil] -4- [3- (4-fluor-piperidin-l- piperidina il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona 75 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - 1-metil- 517.2 acriloil] -4- [3- (4-metil-piperazin-l- piperazina il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona 76 4- [3- (4-metil-4-hidroxi-piperidin-l- 4-metil- 456.2 il) -propil] -1- [ (E) -3- (3, -dicloro- piperidin-4-ol fenil) -acriloil] -[1,4] diazepan-5-ona 77 amida del ácido 4- (3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4- amida del ácido 481.2 dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- piperidina-4- [1, 4] diazepan-l-il}-propilamino) - carboxilico ciclohexanocarboxilico 78 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metil- 468.2 acriloil] -4-{ 3- [metil- (tetrahidro- (tetrahidro- piran-4-il) -amino] -propil }- piran-4-il) - [1, 4] diazepan-5-ona amina 79 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4-metoxi- 468.3 acriloil] -4- [3- (4-metoxi-piperidin-l- piperidina il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona 80 (+/-) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 3-metoxi- 468.1 acriloil] -4- [3- (3-metoxi-piperidin-l- piperidina il) -propil] -[1,4] diazepan-5-ona 81 (+/-) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (+/-)-3- 454 acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-piperidin-l- hidroxi- il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona piperidina 82 [1- (3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidin-4-il- 525.1 acriloil] -7-oxo- [1, 4]diazepan-l-il}- carbamato de propil) -piperidin-4-il] -carbamato de etilo etilo 83 N- [1- (3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - N-piperidin-4- 495.1 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il }- il-acetamida propil) -piperidin-4-il] -acetamida 84 8- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - l-oxa-3, 8- 509.3 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il} - diaza- propil) -l-oxa-3, 8-diaza- espiro [4.5] dec espiro [4.5] decan-2-ona an-2-ona (compuesto intermedio 14) 85 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - clorhidrato 521.0 acriloil] -4- [3- (4-hidroxi-4-oxazol-2- del 4-oxazol- il-piperidin-l-il) -propil] - 2-il- [1, 4] diazepan-5-ona piperidin-4-ol (comp. intermedio 15) 86 metilamida del ácido 1- (3-{ 4- [ (E) -3- metilamida del 495.0 (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- ácido [1, 4] diazepan-l-il}-propil) - piperidina-4- piperidina-4-carboxílico carboxilico 87 8- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 2, 8-diaza- 521.1 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il}- espiro [4.5] dec propil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decano- ano-1, 3-diona 1, 3-diona (comp. intermedio 17) 88 8- (3- {4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 2 , 8-diaza- 507.4 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il}- espiro [4.5] dec propil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-3- an-3-ona ona (compuesto intermedio 18) 89 8- (3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 1, 3, 8-triaza- 508.2 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il }- espiro [4.5] dec propil) -1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decan- an-4-ona 4-ona (compuesto intermedio 9) 90 amida del ácido 1- (3-{4- [3- (3, 4- amida del 497.2 dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- ácido 4- [1, 4]diazepan-l-il}-propil) -4-hidroxi- hidroxi- piperidina-4-carboxilico piperidina-4- carboxilico (compuesto intermedio 19) 91 (R) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (R)-3- 454.2 acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-piperidin-l- hidroxipiperid il) -propil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona ina 92 (S) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (S)-3- 454.2 acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-piperidin-l- hidroxipiperid il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona ina Ejemplos 93-151 Procedimiento general para los ejemplos 93-151 Se añade una solución de 3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4]Ddiazepan-l-il}-acetaldehido (compuesto intermedio 3) (0.036 g, 0.1 mmoles) en DCE (0.5 mi) a la amina apropiada (0.1 mmoles) y después una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µ?, 8 en piridina, 0.2 mmoles) y ácido acético (25 µ?) en EtOH (0.5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Tabla 4 Ej. Nombre del compuesto /Amina EM: (MH+) n° (S) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (S)-2- 93 [3- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -etil] - metoximetil- 454.1 [1,4] diazepan-5-ona pirrolidina (R) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (R)-2- 94 [3- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -etil] - metoximetil- 454.1 [1,4] diazepan-5-ona pirrolidina (R) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (R) -prolinol 95 [3- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -etil] - 440.1 [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- (4- 4-fenil- 96 hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -etil] - piperidin-4-ol 516.5 [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2- (4- 4-metil- 97 hidroximetil-piperidin-l-il) -etil] - piperidin-4-ol 454.4 [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- 4-hidroxi-4- (4' -hidroxi-3' , 4' , 5' , 6' -tetrahidro-2' H- pirid-2- 98 517.5 [2,4']bipiridinil-1' -il) -etil] - [1, 4 ] diazepan-5- il (piperidina) ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- 4-hidroxi-4- (4' -hidroxi-3' , 4' , 5' , 6' -tetrahidro-2' H- pirid-3- 99 517.5 [3,4' ]bipiridinil-1' -il) -etil] - [1, 4] diazepan-5- il (piperidina) ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- 4-hidroxi-4- [3- (4-hidroxi-3, , 5, 6-tetrahidro-2H- pirid-4- 100 517.5 [4,4' ]bipiridinil-l-il)-etil]- il (piperidina) [1,4] diazepan-5-ona- 1- (-3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4-fenil- 101 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il}- piperidina-4- 525.5 etil) -4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo carbonitrilo (+/-) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (+/-)-2- 102 acriloil] -4- [3- (2-metil-piperidin-l-il) - metilpiperidin 438.4 etil] - [1, 4] diazepan-5-ona a 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- tetrahidro- 103 [3- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -etil] - piran-4- 440.4 [1, 4] diazepan-5-ona ilamina cis/trans-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - cis/trans-2- 104 acriloil] -4- [3- (2-metil-ciclohexilamino) - metilciclohexi 452.4 etil] - [1, 4] diazepan-5-ona lamina trans-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - trans-4-amino- acriloil] -4- [3- (4-hidroxi-4-piridin-2-il- l-piridin-2- ciclohexilamino) -etil] - [1, 4]diazepan-5- il- 105 531.5 ona ciclohexanol (conp. intermedio 13) trans-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - trans-4-amino- acriloil] -4- [2- (4-hidroxi- ciclohexanol 106 454.4 ciclohexilamino) -etil] - [1, 4] diazepan-5- ona 4- [3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l- ciclopropil- 107 il) -etil] -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperazin-1- 493.2 acriloil] - [1, 4] diazepan-5-ona il-metanona 4- [3- (ciclopentil-amino) -etil] -1- [ (E) -3- ciclopentilami 108 (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - na 424.2 [1,4] diazepan-5-ona 4- [-3- (ciclopentil-metil-amino) -etil] -1- ciclopentil- 109 [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - metil-amina 438.1 [1,4] diazepan-5-ona (+/-) -4- [3- (biciclo [2.2.1] hept-2- clorhidrato de ilamino) etil] -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- la (+/-)-endo- 110 450.2 fenil) -acriloil] - [1, 4] diazepan-5-ona 2- norbonilamina 4- [3- (ciclohexil-metil-amino) -etil] -1- ciclohexil- 111 [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - metil-amina 452.1 [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- 1,1-dióxido de 112 (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il) -etil] - tiomorfolina 474.0 [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4-{3- (2-metoxi- 113 [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -etil}- etil) -metil- 428.1 [1, 4]diazepan-5-ona amina 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4-{3- (2-hidroxi- 114 [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -etil}- etil) -metil- 414.1 [1,4] diazepan-5-ona amina 4-{3- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -etil}-l- 2- (2-hidroxi- 115 [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - etilamino) - 444.2 [1,4] diazepan-5-ona etanol (+/-) -N- [1- ( (E) -3-{4- [3- (3, 4-dicloro-fenil) - (+/-)N- 116 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il}-etil) - pirrolidin-3- 467.2 pirrolidin-3-il] -acetamida il-acetamida (S) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - (S) -prolinol 117 4- [3- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -etil] - 440.1 [1,4] diazepan-5-ona 8- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 1, 3, 8-triaza- acriloil] -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il }-etil) - espiro [4.5] dec 118 1,3, 8-triaza-espiro [4.5] decano-2, -diona ano-2, 4-diona 508.2 (comp intermedio 11) 4- [ (E) -3- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l- 4-bencil- 119 il) -etil] -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidin-4-ol 530.1 acriloil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- 4-metí1- 120 (4-metil-piperidin-l-il) -etil] - piperidina 438.2 [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (3- tiomorfolina 121 tiomorfolin-4-il-etil) - [1, 4] diazepan-5-ona 442.1 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (2- morfolina 122 morfolin-4-il-etil) - [1, 4] diazepan-5-ona 426.1 (+/-) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (1,4) -dioxan- 123 acriloil] -4- [3- ( [1, 4]dioxan-2-ilmetil-metil- 2-il- 470.1 amino) -etil] - [1, 4]diazepan-5-ona metilamina cis/trans-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - cis/trans- acriloil] -4-{3- [metil- (4-metil-ciclohexil) - metil- (4- 124 amino] -etil} - [1, 4] diazepan-5-ona metil- 466.3 ciclohexil) - amina 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- 4,4- 125 [3- (4, 4-difluor-piperidin-l-il) -etil] - difluorpiperidina 460.1 [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- l-piperidin-4-il- 126 {3- [4- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -piperidin- imidazolidin-2- 508.1 1-il] -etil } - [1, 4] diazepan-5-ona ona (comp. int 7) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- 4- (lH-pirazol-3- 127 {3- [4- (lH-pirazol-3-il) -piperidin-l-il] - il) -piperidina 490.2 etil} - [1, 4] diazepan-5-ona (comp. inter.12) 4- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidina-4- 128 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il}- carboxilato de 496.2 etilamino) -ciclohexanocarboxilato de etilo etilo 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- 4-trifluormetil- 129 [3- (4-trifluormetil-piperidin-l-il) -etil] - piperidina 492.1 [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- 4-fluor- 130 [3- (4-fluor-piperidin-l-il) -etil] - piperidina 442.1 [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- 1-metil- 131 [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] - piperazina 439.2 [1,4] diazepan-5-ona 4- [3- (4-metil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - 4-metil- 132 etil] -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidin-4-ol 454.1 acriloil] - [1, 4] diazepan-5-ona amida del ácido 4- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4- amida del ácido dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- piperidina-4- 133 467.1 [1, 4]diazepan-l-il}-etilamino) - carboxílico ciclohexanocarboxílico 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- metil- 134 {3- [metil- (tetrahidro-piran-4-il) -amino] - (tetrahidro- 454.2 etil} -[1,4] diazepan-5-ona piran-4-il) -amina 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- 3-amino-propan-l- 135 {3- [ (3-hidroxi-propil) -amino] -etil}- ol 414.1 [1, 4]diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- 1-isopropil- 136 [2- (l-isopropil-piperidin-4-ilamino) - piperidin-4- 481.2 etil] - [1, 4] diazepan-5-ona ilamina 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2- 1-metil- 137 (l-metil-piperidin-4-ilamino) -etil] - piperidin-4- 453 [1,4] diazepan-5-ona ilamina cis/trans-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - cis/trans-4- acriloil] -4-{3- [ (4-metil-ciclohexil) -amino] - metil- 138 452.1 etil} - [1, 4] diazepan-5-ona ciclohexilamin a 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- piperidin-4-ol 139 (4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] - 440.1 [1,4] diazepan-5-ona (+/-) -cis-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (+/-)-cis-(3- acriloil] -4- {2- [ (3-metoxi-tetrahidro-piran- metoxi- 4-il) -amino] -etil} - [1, 4] diazepan-5-ona tetrahidro- 140 470.1 piran-4-il) - amina (conp ínter. 20) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2- (R)-3- 141 ( (R) -3-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] - hidroxipiperid 440.2 [1,4] diazepan-5-ona ina 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2- (S)-3- 142 ( (S) -3-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] - hidroxipiperid 440.2 [1,4] diazepan-5-ona ina 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2- (R) -3-hidroxi- 143 ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -etil] - pirrolidina 426.1 [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2- (S)-3-hidroxi- 144 ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -etil] - pirrolidina 426.1 [1, 4] diazepan-5-ona metilamida del ácido (S) -1- (2-{4- [ (E) -3- metilamida del (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- ác. (S)- 145 467.2 [1, 4] diazepan-l-il}-etil) -pirrolidina-2- pirrolidina-2- carboxilico carboxílico amida del ácido (S) -1- (2-{4- [ (E) -3- (3, 4- amida del dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- ácido (S)- 146 453.1 [1,4] diazepan-l-il}-etil) -pirrolidina-2- pirrolidina-2- carboxilico carboxílico 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2- (S) -3-etoxi- 147 ( (S) -3-etoxi-pirrolidin-l-il) -etil] - pirrolidina 454.2 [1, 4]diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2- (2S,4R)-4- ( (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil- hidroxi-2- pirrolidin-l-il) -etil] - [1, 4]diazepan-5-ona hidroximetil- 148 456.1 pirrolidina (comp interm 21) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (2S,4S)-4- acriloil] -4- [2- ( (2S, 4S) -4- hidroxi-2- hidroxi-2-hidroximetil- hidroximetil- 149 456.1 pirrolidin-l-il) -etil] - pirrolidina [1,4] diazepan-5-ona (comp interm 22) l-[ (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)- (2R,3S)-3- acriloil] -4- [2- ( (2R, 3S) -3- hidroxi-2- 150 hidroxi-2-hidroximetil- hidroximetil- 456.1 pirrolidin-l-il) -etil] - pirrolidina [1,4] diazepan-5-ona (2S,3S)-l-(2-{4-[(E)-3-(3,4- (2S,3S)-3- dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- hidroxi- 151 [1,4] diazepan-l-il } -etil) -3- pirrolidina-2- 484.1 hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato carboxilato de de metilo metilo Ejemplo 152 (+/-) -cis-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4-{2- [ (3-metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -metil-amino] -etil}- [1, 4] diazepan-5-ona A la mezcla reaccionante en bruto de la (+/-) -cis-1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4-{2- [ (3-metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -amino] -etil}- [1, 4]diazepan-5-ona (ejemplo 140) se le añaden 2 gotas de una solución acuosa de formaldehido al 36% y se agita la mezcla durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (CH2C12: MeOH de 1:0 a 8:2), obteniéndose el producto epigrafiado (21 mg, 44%) en forma de sólido incoloro. EM = 484.1 (MH+, 2C1) . Ejemplo 153 yoduro del 8- (3-{ 4- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo-[1, 4] diazepan-l-il }-propil) -8-metil-2, 4-dioxo-l, 3-diaza-8-azonia-espiro [4.5] decano A una solución de 8- (3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, ] diazepan-l-il}-propil) -1,3, 8-triaza-espiro [4.5] decano-2, 4-diona (ejemplo 48) (10 mg, 19 umoles) en MeOH (0.5 ml) se le añade yodometano (10 µ?, 95 umoles) y se deja la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 días. Por concentración de la mezcla se obtiene el producto epigrafiado (13 mg, 98%) en forma de sólido blanco. EM = 536.1 ( +, 2C1) . Ejemplo 154 yoduro de 1- (3- {4- [3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il }-propil) -1-metil-piperidinio A una solución de 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, 4] diazepan-5-ona (ejemplo 4) (27 mg, 62 umoles) en MeOH (0.5 ml) se le añade yodometano (40 µ?, 620 umoles) y se deja la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentración de la mezcla se obtiene el producto epigrafiado (35 mg, 98%) en forma de sólido blanco. EM = 452.2 (M+, 2C1) . Ejemplo 155 l-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (4-morfolin-4-il-butil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (4-morfolin-4-il-butil) - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (4-yodo-butil) -[1, 4] diazepan-5-ona (ejemplo 9C) y morfolina (10 eq., sin yoduro sódico adicional) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 454.2 (MH+, 2C1) .
Ejemplo 156 1- [ (E) - (3-fenil-acriloil) ] -4- (3-piperidin-l-il-propil) -[1,4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) - (3-fenil-acriloil) ] -4- (3-piperidin-l-il-propil) -[1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 11A, a partir del diclorhidrato de la 4- (3-piperidin-l-il-propil) -[1,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y ácido (E) -cinámico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. E = 370.2 (MH+) . Ejemplo 157 1- ( (E) -3-naf talen-2-il-acriloil ) -4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, ] diazepan-5-ona A) 1- ( (E) -3-naftalen-2-il-acriloil) -4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 11A, a partir del diclorhidrato de la 4- ( 3-piperidin-l-il-propil )-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y ácido 2-naf tilacrilico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 420.2 (MH+) Ejemplo 158 4- (l-bencil-piperidin-4-il) -1- [ (E)-3-(3, 4 -dicloro- f enil ) -acriloil]-[l,4] diazepan-5-ona A) {2-[acriloil- ( l-bencil-piperidin-4 -il ) -amino] -etil } -carbamato de tert-butilo A una solución de bencilpiperidona (5 g, 26 mmoles) , (2-amino-etil ) -carbamato de tert-butilo (4.23 g, 26 mmoles) y ácido acético (2.5 mi, 53 mmoles) en CH2C12 (50.0 mi) se le añade lentamente el NaBH(OAc) 3 (6.69 g, 32 mmoles). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante durante 0.5 h. Entonces se añade con precaución una solución saturada de NaHC03 (30 mi) hasta que el pH sea básico. Se añade una solución de cloruro de acrolilo (2.3 mi, 29 mmoles) en CH2CI2 (10.0 mi) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h más. Se separa la fase orgánica, se seca ( a2S04) y se concentra. Se aisla el producto por cromatografía de columna flash (EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (6 g, 58%) . EM = 388.2 (MH+ ) . B) 4- (l-bencil-piperidin-4-il) -5-oxo- [1, 4] diazepano-1-carboxilato de tert-butilo A una solución de { 2- [ acriloil- ( l-bencil-piperidin-4 -il ) -amino] -etil } -carbamato de tert-butilo (4.6 g, 12 mmoles) en DMF (40 mi) se le añade tert-butóxido potásico (0.1 g, 1 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 2 h, pasado este tiempo se concentra, se disuelve el residuo en CH2CI2, se lava con una solución saturada de NaHC03, se seca ( a2S04) y se concentra. Se aisla el producto por cromatografía de columna flash (CH2Cl2:MeOH 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (3.5 g, 75%) en forma de sólido blanco. EM = 388.3 (MH+) C) 4- ( l-bencil-piperidin-4 -il) -1- [(E) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -acriloil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona Se disuelve el 4 - ( 1 -benc i 1 -pipe r idi n- 4 - i 1 ) - 5 -oxo-[1,4] diazepano-l-carboxilato de tert-butilo (1.5 g, 4 mmoles) en ácido trif luoracético (10 mi) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se reparte entre CH2C12 (20 mi) y una solución saturada de NaHC03 (20 mi) y se le añade por goteo una solución de cloruro de (E)-3-( 3 , 4 -di el or o - f en i 1 ) -a cr i 1 o i lo (obtenido por reacción de Vilsmeier-Heck del ácido) (0.9 g, 4 mmoles) en CH2C12 (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 0.5 h, pasado este tiempo se recoge la fase orgánica, se seca (Na2S04) y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1.8 g, 92%) en forma de sólido blanco. EM = 486.9 (MH+, 2C1 ) . Ejemplo 159 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al descrito en los ejemplos 35-91 se hace reaccionar el 3 - { 4 - [ ( E ) - 3 - ( 3 , 4 - d i c 1 o r o - f e n i 1 ) -acriloil] -7-oxo- [1, 4 ]diazepan-l-il} -propionaldehido (compuesto intermedio 2) con pi pe r i di n - 4 - o 1 , obteniéndose el producto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 454.4 (MH+, 2C1) .
Ejemplo 160 1-[(?)-3-(3, 4 -dicloro-fenil ) -acriloil]-4-(2-pirrolidin-l-il-etil) - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al descrito en los ejemplos 14-26 se hace reaccionar el diclorhidrato de la 4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 5) con el ácido 3,4-diclorocinámico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 410.3 (MH+, 2C1). Ejemplo 161 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [4- (3-hidroxi-piperidin-l-il) -butil ] - [1, 4 ] diazepan-5-ona A) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4 - [ 4 -(3-hidroxi-piperidin-l-il) -butil ] -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1- [( E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 -( 3-yodo-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y ( rae) -3-hidroxi-piperidina (10 equivalentes, sin yoduro sódico adicional) y después de la purificación por cromatografía en columna flash Isolute NH2 (n-heptano/EtOAc de 1:4 a 1:9 y EtOAc) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM = 468.1 (MH+, 2C1). Ejemplo 162 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (5-piperidin-l-il-pentil) - [1, 4] diazepan-5-ona A) 4- (5-cloro-pentil) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5A, a partir de la 1- [ ( E) -3- ( 3 , -dicloro-fenil ) -acriloil ] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A] ) y l-cloro-5-yodopentano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 416.9 (MH+, 3C1). B) 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) -acriloil ] -4- (5-yodo-pentil) - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6D se agitan a 90°C durante 20 h la 4- ( 5-cloro-pentil ) -1- [ (E) - 3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y el yoduro sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM = 509.2 (MH+, 2C1). C) 1- [ ( E ) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -acriloil] -4- (5-piperidin-l-il-pentil)-[l,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5D, a partir de la 1- [( E) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 -( 5-yodo-pentil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y piperidina (10 equivalentes, sin yoduro sódico adicional) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 466.2 (MH+, 2C1) . Ejemplo 163 clorhidrato de la 1- [ (E) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -acriloil ] - 4- [4- ( (3RS, 4SR) -3 , 4-dihidroxi-piperidin-l-il ) -butil ] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona A) 4-{ 4- [ (3RS, SR) -3, 4 -bis- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-l-il ] -butil}-l- [ (E)-3-(3,4-dicloro-fenil ) -acriloil]-[l,4] diazepan-5-ona Se trata una solución de 0.279 g (0.56 mmoles) de 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4- ( 4 -yodo-butil ) - [ 1 , ] diazepan-5-ona (ejemplo 9B) en 2 mi de DMA con 0.195 mi (0.56 mmoles) de (cis) - (rae) -3, 4-bis- (tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -piperidina (compuesto intermedio 25) y 0.184 g (0.56 mmoles) de carbonato de cesio. Después de 2.25 h a t.amb. se añade CH2C12, se filtra y se concentra. Por purificación en cartuchos, Si-amina, 50 g, ( EtOAc/n-heptano 4:1) se obtienen 0.300 g (75%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón. EM = 712.6 (MH+, 2C1). B) clorhidrato de la 1- [ (E ) -3- ( 3 , -dicloro-fenil ) -acriloil] -4- [4- ( (3RS, 4SR) -3, 4-dihidroxi-piperidin-l-il) -butil] - [1, ] diazepan-5-ona Se enfria (0°C) una solución de 0.100 g (0.14 mmoles) de 4-{ 4- [ (3RS, 4SR) -3, 4-bis- ( tert-butil-dimeti1-silaniloxi ) -piperidin-l-il] -butil }-l-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona en 2 mi de MeOH, se trata con 0.35 mi (1.40 mmoles) de HC1 4M en dioxano y se agita a t.amb. durante 2 h. Se concentra la solución, se disuelve en tolueno y se concentra (2x) , obteniéndose 0.053 g (73%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón. EM = 484.2 (MH+, 2C1) .
Ejemplo 164 clorhidrato de la 1- [ (E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -4- [4- ( (3RS, 4RS) -3, 4-dihidroxi-piperidin-l-il ) -butil] -[1, 4]diazepan-5-ona A) 4 - { - [ (3RS, 4RS) -3, 4 -bis- ( tert-butil-dimeti1-silaniloxi) -piperidin-l-il ] -butil }-l- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 163A, a partir de la 1- [( E ) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 -(4-yodo-butil) - [1, ] diazepan-5-ona (ejemplo 9B) y (trans) -(rae) -3, 4-bis- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -piperidina (compuesto intermedio 26) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM = 712.5 (MH+, 2C1). B) clorhidrato de la 1- [( E ) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil] -4- [4- ( (3RS, 4RS) -3 , 4-dihidroxi-piperidin-l-il ) -butil ] - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 163B, a partir de la 4 -{ 4 -[( 3RS , 4RS ) -3 , 4-bis- ( tert-butil-dimeti1-silaniloxi ) -piperidin-l-il] -butil } -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM = 484.4 (MH+, 2C1) . Ejemplo 165 1- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -acriloil ] -4 - [ 4- ( ( 3RS, 4RS) -3, 4-dihidroxi-piperidin-l-il) -butil ] -[1,4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4- [4- ( (3RS, 4RS) -3, 4-dihidroxi-piperidin-l-il) -butil] - [1, 4] diazepan-5-ona Se disuelve una solución de 0.025 g (0.05 minóles) de la 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [4- ( (3RS, 4RS) -3,4-dihidroxi-piperidin-l-il ) -butil ] - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona en EtOAc y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2x) , se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose 0.017 g (73%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM = 484.2 (MH+, 2C1) . Ejemplo 166 (rae) -1- [ (E) -3- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 - (2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) (rae) -1- [ (E) -3- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 -oxiranilmetil- [1,4] diazepan-5-ona Se agita a 0°C durante 30 min una solución de 1.50 g (4.79 mmoles) de 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) en 30 mi de DMF con 0.29 g (6.71 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) y después se trata lentamente con 0.47 mi (5.75 mmoles) de 2-bromometil-oxirano en 15 mi DMF. Después de 3.5 h a 0°C, se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHC03/EtOAc (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secan con Na2S0 y se concentran, obteniéndose 2.79 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en bruto en forma de semisólido blanco mate, que se utiliza directamente en los pasos siguientes. EM = 368.9 (MH+, 2C1) . B) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4 - (2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil) - [1, 4]diazepan-5-ona Se trata una solución de 0.30 g (0.81 mmoles) de (rac)-l-[ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4 -oxiranilmetil-[1, 4 ] diazepan-5-ona en 0.3 mi de DMA con 0.19 mi (1.22 mmoles) de piperidina y 0.265 g (0.81 mmoles) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se le añade CH2CI2, se filtra y se concentra. Por cristalización (CH2C12/Et20) se obtienen 0.16 g (43%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino rosa. EM = 454.2 (MH+, 2C1) . Ejemplo 167 l-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( ( S ) -2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (R) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil ) -[1,4] diazepan-5-ona Se trata a 0°C una solución de 6.26 g (20.00 mmoles) de l-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[l,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A] ) en 200 mi de THF con 2.47 g (22.00 mmoles) de tert-butilato potásico y después de 10 min con 5.73 g (20.00 mmoles) de tolueno-4-sulfonato de (S) -2, 2-dimetil-[ 1 , 3 ] dioxolan-4-i lme t i 1 o . Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 14 h, a reflujo temperatura durante 28 h, se enfria y se extrae con una solución acuosa saturada de NaHC03 /Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S04, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 97.5/2.5) , obteniéndose 4.27 g (50%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM = 427.1 ( H+, 2C1). B) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona Se trata una solución de 4.16 g (9.72 mmoles) de 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (R) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) - [1, 4] diazepan-5-ona en 35 mi de metanol y 3.8 mi de agua con 1.95 g de Dowex 50WX8 (activado con HC1 acuoso del 25% y lavado con agua hasta quedar neutro) . Se agita la mezcla reaccionante a la temperatura de reflujo durante 10 h, se enfría, se concentra, se disuelve en CH2C12, se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose 3.37 g (89%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM = 387.1 (MH+, Cl).
C) 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) -acriloil] -4- (R) -1-oxiranilmetil- [l,4]diazepan-5-ona Se trata una solución enfriada con hielo de 0.50 g (1.30 inmoles) de 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y 1.72 mi (13.00 mmoles) de 2 , , ß-trimetil-piridina en 5.2 mi de DMF con 0.11 mi (1.36 mmoles) de cloruro de metanosul fonilo en 0.3 mi de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2.5 h y a t.amb. durante 1 h. Después de enfriar (0°C) se le añaden 0.13 g (2.86 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) y se continúa la reacción a esta temperatura durante 16 h. Se vierte la solución sobre una solución acuosa fría de KH2P04 al 10% y se extrae con Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con un solución acuosa de KH2P04 al 10% (2x) , una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2SC>4) y se concentran, obteniéndose después de la precipitación (CH2Cl2/n-pentano) 0.38 g (78%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo. EM = 368.9 (MH+, 2C1) . D) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (S) -2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona Se trata a 0°C una suspensión de 0.10 g (0.27 mmoles) de l-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (R) -1-oxiranilmetil- [1, ] diazepan-5-ona en 0.27 mi de EtOH con 0.04 mi (0.40 mmoles) de piperidina. Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 20 h, luego se concentra, se suspende en tolueno y se concentra de nuevo. Por precipitación (CH2CI2/ Et20/n-pentano ) se obtienen 0.10 g (84%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate con un 90% ee. EM = 454.1 (MH+, 2C1). (La pureza enantiomérica se determina en una columna Chiralpak-ADH, 25 cm x 4.6 rara, No.DL182 y empleando como eluyente un 30% de n-heptano + 70% de (EtOH + 0.01 NH4AcOH) . La pureza corresponde a la pureza del tolueno-4-sulfonato de ( S ) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4 -ilmet ilo ) . Ejemplo 168 1- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -acriloil ] -4- ( (R) -2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (R) -2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) - [1, 4 ] diazepan-5-ona Se separan 135 mg de ( rae ) -1- [( E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil] -4- ( (S) -2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (ejemplo 166) en una columna Chiralpak-ADH, 5 µ?, 25 cm x 20 mm, Daicel, n° de catálogo: 19345 y empleando como eluyente un 25% de n-heptano + 75% (EtOH/MeOH 25:75 v/v) . Se aislan 48.9 mg (36%) de 1- [( E ) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (S) -2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) -[1, 4]diazepan-5-ona (99.4% ee) (ejemplo 167D) y 50 mg (37%) de 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4- ( (R) -2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (99.6% ee) en forma de espuma blanca. EM = 454.1 (MH+, 2C1). (Se determina la pureza enant iomérica en una columna Chiralpak-ADH, Daicel, n° de catálogo: 19325, 25 cm x 4.6 mm y empleando como eluyente un 35% de n-heptano + 65% de EtOH) . Ejemplo 169 (rae) -1- [ (E) -3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -acriloil] -4- [3- (4-fluor-piperidin-l-il) -2-hidroxi-propil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona A) (rae) -1- [(E) -3- ( 3 , -dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 -[ 3-(4-fluor-piperidin-l-il) -2-hidroxi-propil] - [1, 4] diazepan-5-ona Se trata una solución de 0.080 g (0.22 mmoles) de (rae) -l-[ (E)-3-(3, -dicloro-fenil) -acriloil] -4-oxiranilmetil- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (ejemplo 166A) en 0.5 mi de MeOH con 0.038 (0.26 mmoles) de clorhidrato de 4 -fluorpiperidina y 0.15 mi (1.08 mmoles) de Et3N en 0.5 mi de MeOH. Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 24 h, se reparte entre una solución acuosa saturada de NaHC(½ y se extrae con Et2Ü (3x) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentran, obteniéndose después de cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 98:2) 0.0099 g (10%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 471.9 (MH+, 2C1) . Ejemplo 170 (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -acriloil] -4- (3-hidroxi-4-piperidin-l-il-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro-fenil ) -acriloil ] -4- (2-oxiranil-etil) - [1, 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166A, a partir de la 1- [ (E) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -acriloil ] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y (rae) -2- (2-bromo-etil ) -oxirano (Journal of Organic Chemistry 34(12), 4060-5, 1969) se obtiene, después de la extracción con Et2Ü en lugar de EtOAc, el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 383.2 ( H+, 2C1). B) (rae) - l-[(E)-3-(3, -dicloro-fenil ) -acriloil] -4- (3-hidroxi-4-piperidin-l-il-butil) - [1, 4]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167D, a partir de la ( rae ) -1- [( E) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 -( 2-oxiranil-etil )-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 468.1 (MH+, 2C1). Ejemplo 171 (rae) -1- [ (E) -3- ( 3 , -dicloro-fenil ) -acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (3-hidroxi-piperidin-l-il) -butil] - [1, 4] diazepan-5-ona A) (rae) -1- [ (E) -3- ( 3 , -dicloro-fenil ) -acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (3-hidroxi-piperidin-l-il ) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167D, a partir de la (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 -( 2-oxiranil-etil )-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y 3-hidroxipiperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 484.2 (MH+, 2C1).
Ejemplo 172 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4- ( (R) -3-hidroxi-4-piperidin-l-il-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [2- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1, 3]dioxolan-4-il) -etil] - [1, 4]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167A, a partir de la 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A] ) y metanosulfonato de 2- ( (R) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-il ) -etilo (obtenido a partir de 2- ( (R) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-il)-etanol y cloruro de metanosulfonilo) se obtiene, después de la reacción a t . amb . , el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 441.1 (MH+, 2C1). B) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (R) -3, 4-dihidroxi-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167B, a partir de la 1- [ (E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -4- [2- ( (R) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4 -il ) -etil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona se obtiene, después de 3 h a reflujo, el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 401.2 (MH+, 2C1).
C) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4 - ( (R) -2-oxiranil-etil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167C, a partir de la 1- [( E ) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -4- (( R) -3 , 4 -dihidroxi-butil )-[ 1 , ] diazepan-5-ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 383.0 (MH+, 2C1) . D) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] - - ( (R) -3-hidroxi-4 -piperidin-l-il-butil ) -[l,4]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167D, a partir de la 1 - [ ( E ) - 3 - ( 3 , 4 - d i c 1 o ro -fenil) -acriloil] -4 - ( (R) -2-oxiranil-etil) -[ 1 , 4 ] di a z epan - 5 - ona se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca con 94% ee. EM = 368.3 (MH+, 2C1) . (Se determina la pureza enant iomér ica en una columna Chi ra lpa k-ADH , 25 cm x 4.6 mm, No.DL182 y empleando como eluyente un 50% de n-heptano + 50% (EtOH+0.01M NH4AcOH) . La pureza corresponde a la pureza del 2 - ( ( R ) - 2 , 2 -dime t i 1 -[ 1 , 3 ] di oxo 1 a n- 4 - i 1 ) - e t ano 1 ) . Ejemplo 173 1- ( (Z) -3-naftalen-l-il-acriloil ) -4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, 4] dia zepan-5-ona A) 1- ( (Z) -3-naftalen-l-il-acriloil) -4- ( 3-piperidin-l-il-propil) - [1, 4 ] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 11A, a partir del diclorhidrato de la 4- (3-piperidin-l-il-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 4B) y del ácido ( Z ) -3-naftalen-l-il-acrí lico se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM = 420.1 (MH+) . Ejemplo 174 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( 2 , 2-dimetil-3-piperidin-l-il-propil) - [1, 4] diazepan-5-ona A) 2 , 2-dimetil-3-piperidin-l-il-propan-l-ol Se agita a 70°C durante 20 h una solución de 3.00 g (17.96 mmoles) de 3-bromo-2 , 2-dimetil-propan-l-ol , 17.78 mi (179.59 mmoles) de piperidina, 2.48 g (17.96 mmoles) de K2C03 y 2.69 g (17.96 mmoles) de yoduro potásico en 20 mi de DMA. Después de la filtración y evaporación de los disolventes, se disuelve el producto en bruto en una solución acuosa diluida de HC1 y se lava con EtOAc (3x) . Se basifica la fase acuosa con KHC03 y unas gotas de NaOH 1N y se extrae con EtOAc (3x) . Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se concentra, obteniéndose 0.57 g (18%) del compuesto epigrafiado en forma de liquido amarillo. EM = 172.0 (MH+) . B) metanosulfonato de 2 , 2-dimetil-3-piperidin-l-il-propilo Se trata a 0°C una solución de 0.51 g (2.99 mmoles) de 2 , 2-dimetil-3-piperidin-l-il-propan-l-ol en 7 mi de diclorometano con 0.24 mi (179.59 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo y se agita a t.amb. durante 2.5 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 / Et2Ü (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHCC>3, se secan con Na2S0 y se concentran, obteniéndose 0.85 g (rend. cuant . ) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón. EM = 249.2 (M+) · C) 1- ( 3-yodo-2 , 2-dimetil-propil ) -piperidina De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 6D, se agitan a 95°C durante 3 el metanosulfonato de 2,2-dimetil-3-piperidin-l-il-propilo y el yoduro sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM = 282.1 (MH+) . D) 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) -acriloil] -4- (2, 2-dimetil-3-piperidin-l-il-propil ) - [1, 4 ] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A, por agitación de la 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil)-acriloil]-[l,4]diazepan-5-ona ( compuesto intermedio 1A] ) y 1- ( 3-yodo-2 , 2-dimetil-propil ) -piperidina a t.amb. durante 2 h se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM = 466.3 (MH+, 2C1). Ejemplo 175 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- ( (S) -2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- (R) -1-oxiranilmetil- [1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo de 167A a 167C, a partir de la 1- [ ( E ) -3- ( 3-cloro-4 -fluor-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 54) y el tolueno-4-sulfonato de ( S ) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4 -ilmetilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 353.1 (MH+, 1C1) . B) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- ( (S) -2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167D, a partir de la 1- [( E ) -3- ( 3-cloro-4 -fluor-fenil ) -acriloil] -4- (R) -1-oxiranilmetil- [l,4]diazepan-5-ona y piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM = 438.3 (MH+, 1C1). Ejemplo 176 (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (2-hidroxi-2-metil-3-piperidin-l-il-propil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona A) (rae) -1- [ (E) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 - (2-hidroxi-2-metil-3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166, a partir de la 1- [ (E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 2-clorometil-2-metiloxirano con 0.3 equivalentes de yoduro potásico se obtiene el compuesto intermedio 1- [ (E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil] -4- ( 2-metil-oxiranilmetil ) - [1, 4]diazepan-5-ona que, sin purificación, se hace reaccionar con piperidina en etanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso ligeramente amarillo. EM = 468.2 (MH+, 2C1) .
Ejemplo 177 (rae) -1- [(E) -3- (3, 4-difluor-fenil) -acriloil] -4- (2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-difluor-fenil) -acriloil ] -4-oxiranilmetil- [1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166A, a partir de la 1- [ (E) -3- (3, 4-difluor-fenil) -acriloil] -[ 1 , ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 55) y 2-bromometil-oxirano se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM = 337.2 (MH+) . B) (rae) -1- [ (E) -3- ( 3 , -difluor-fenil ) -acriloil ] -4- (2-hidroxi-3-piperidin-l-il-propil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166B, a partir de la (rae) -1- [ (E) -3- (3, -difluor-fenil) -acriloil ] -4-oxiranilmetil- [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona y piperidina se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM = 422.2 (MH+) . Ejemplo 178 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (S) -3-hidroxi-4-piperidin-l-il-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona A) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (S) -3, 4-dihidroxi-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167A y 167B, a partir de la 1- [ (E) -3- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A] ) y metanosulfonato de 2- ( ( S ) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4 -il ) -etilo (obtenido a partir del 2- ( (S) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il)-etanol y cloruro de metanosulfonilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 401.3 (MH+, 2C1) . B) metanosulfonato de (S ) -4- { 4- [ ( E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4]diazepan-l-il} -2-hidroxi-butilo De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 167C, a partir de la 1- [( E ) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -4 -((S)-3,4-dihidroxi-butil)-[l,4]diazepan-5-ona, 2,4, 6-trimetil-piridina y cloruro de metanosulfonilo en CH2C12 se obtiene el compuesto intermedio mesilato en forma de espuma blanca. EM = 479.0 (MH+, 2C1) . C) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- ( (S) -3-hidroxi-4 -piperidin-l-il-butil ) - [1, ]diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrito para el ejemplo 166B, a partir del metanosulfonato de ( S ) -4- { 4- [ ( E ) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il } -2-hidroxi-butilo, una cantidad catalíticamente suficiente de yoduro sódico, 1.2 equivalentes de carbonato de cesio y 5 equivalentes de piperidina, después de 2 h a 60°C, se obtiene el epóxido como compuesto intermedio. Se añade otro equivalente de carbonato de cesio y se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora con 99% ee . EM = 368.1 (MH , 2C1) . (Se determina la pureza enantiomérica en una columna Chiralpak-ADH , 25 cm x 4.6 MI, No.DL182 y empleando como eluyente un 50% de n-heptano + 50% (EtOH+0.01M NH4AcOH) . La pureza corresponde a la pureza del 2-((S)-2,2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-il ) -etanol ) . Ejemplo 179 (rae) -2-{4-[(E)-3-(3, 4 -dicloro-fenil ) -acriloil] -7-oxo-[ 1 , ] diazepan-l-il } -5-piperidin-l-il-pentanoato de metilo A) (rae) -5-bromo-2-{ 4- [(E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -7-oxo- [ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -pentanoato de metilo Se trata a 0°C una solución de 0.501 g (1.60 mmoles) de 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - [1, 4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 0.447 g (1.60 mmoles) de metil-2 , 5-dibromopentano en 7 mi de DMF con 0.077 g (1.76 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) . Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 20 h, se enfria (0°C) y se trata de nuevo con 0.224 g (0.80 mmoles) de metil-2 , 5-dibromopentano y 0.038 g (0.88 mmoles) de NaH (al 55% en aceite). Después de 1 h a 0°C y 3 h a t . amb . se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa fría KHS04 al 10% y se extrae con Et20 (3x). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de KHS04 al 10%, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S04 se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2C12/Et20 de 95:5 a 70:30), obteniéndose 0.39 g (48%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 505.1 ( H , IBr) . B) (rae) -2-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -7-oxo- [ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -5-yodo-pentanoato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6D, a partir de la 4- (5-cloro-pentil) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil ]-[ 1 , 4 ] diazepan-5-ona e yoduro sódico por agitación a t . amb . durante 4 h se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM = 552.2 (MH+, 2C1) . C) (rae) -2-{ - [ (E) -3- (3, 4 -dicloro-fenil ) -acriloil] -7-oxo- [ 1 , ] diazepan-l-il } -5-piperidin-l-il-pentanoato de metilo Se trata a 0°C una solución de 0.111 g (0.20 mmoles) de 2- { 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il } -5-yodo-pentanoato de metilo en 1 mi de DMA con 0.021 mi (0.21 mmoles) de piperidina y se agita a 0°C durante 30 min y a t.amb. durante 1 h. Se añaden a 0°C 0.065 g (0.20 mmoles) de carbonato de cesio y se continúa la agitación durante 2 h. Pasadas otras 3 h a t.amb. se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHC03/Et20 (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de NaHC03, una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2S04, se concentran y se precipitan con CH2C 12 / n-pen t ano , obteniéndose 0.86 g (84%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 510.3 ( MH+ , 2C1 ) .
Ejemplo 180 (rae) -2-{ 4- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro-fenil ) -acriloil] -7-oxo-[ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -5-piperidin-l-il-pentanoato de litio A) (rae) -2- (4- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -acriloil ] -7-oxo- [ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -5-piperidin-l-il-pentanoato de litio Se trata a 0°C una solución de 0.041 g (0.08 mmoles) del (rae) -2-{4-[(E)-3-(3, 4 -dicloro-fenil ) -acriloil] -7-oxo-[ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -5-piperidin-l-il-pentanoato de metilo recién preparado en 4 mi de THF/MeOH (1:1) con 0.084 mi (0.08 mmoles) de LiOH 1N y se mantiene a temperatura ambiente durante 20 h. Se añade agua (0.32 mi) y se calienta a 40°C durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se precipita con CH2C12/Et20, obteniéndose 0.028 g (70%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM = 494.2 (M-H", 2C1) . Ejemplo 181 (rae) -l-[(E)-3-(3, 4 -dicloro-fenil ) -acriloil ] -4- (1-hidroximetil-4 -piperidin-l-il-butil ) - [1, 4] diazepan-5-ona A) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -acriloil] -4- (1-hidroximeti1-4 -piperidin-1-i1-buti1 ) -[1,4] diazepan-5-ona Se trata a 0°C una solución de 0.041 g (0.08 mmoles) de (rae) -2-{ 4- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -acriloil] -7 -oxo- [ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -5-piperidin-l-il-pentanoato de metilo en 0.5 mi de etanol con 0.006 g (0.16 mmoles) de borhidruro sódico en 0.5 mi de etanol durante 5 min. Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 21 h, se enfria (0°C) y se trata de nuevo con 0.006 g (0.16 mmoles) de borhidruro sódico en 0.5 mi etanol . Después de 5 h a t.amb. se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa fría de KHS04 al 10% y se extrae con una solución saturada fría de NaHC03/ EtOAc (3x) . Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan con Na2SC>4, se concentran y se purifican por cromatografía en columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 9:1 a 4:1 y después, para eluir el producto, con CH2Cl2/MeOH/NH4OH al 25% 9:1:0,1), obteniéndose después de la precipitación con CH2Cl2/n-pentano, 0.022 g (57%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM = 482.3 (MH+, 2C1) . Ejemplo 182 (rae) -3- { 4- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil ) -acriloil ] -7-oxo- [ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -2-piperidin-l-ilmetil-propionato de etilo A) 2-{4-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo-[ 1 , 4 ] diazepan-l-ilmetil } -acrilato de etilo Se trata a -20°C una suspensión de 2.50 g (7.98 mmoles) de l-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil ) -acriloil] -[1,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 1A) y 1.15 mi (7.98 mmoles) de 2- (bromometilacrilato) de etilo en 80 mi de DMF con 0.38 g (8.78 mmoles) de NaH (al 55% en aceite) y se deja calentar de forma natural a 18°C (2.5 h) . Se enfría (0°C), se le añaden otros 0.12 mi (0.80 mmoles) de 2- (bromometilacrilato) de etilo y después de 30 min ya no queda material de partida, según indica la cromatografía de capa fina (CCF) . Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa de KHS04 al 10%/éter (3x) , se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa de NaCl al 10%, se secan (Na2S04) y se concentran, obteniéndose 3.51 g (rendimiento cuantitativo, pureza: 90%) del compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo, que se utiliza directamente en el paso siguiente. EM = 425.1 (MH+, 2C1) . B) (rae) -3- {4- [ (E) -3- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acriloil ] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il} -2-piperidin-l-ilmet il-propionato de etilo Se agita a t . amb . durante una noche una suspensión de 0.80 g (1.88 mmoles) de 2 - { 4 - [ ( E ) - 3- ( 3 , -dicloro-fenil) -acriloil] - 7 - oxo- [1, 4] diazepan-l-ilmetil } -acrilato de etilo, 0.56 mi (5.64 mmoles) de piperidina y 1.83 g (5.61 mmoles) de carbonato de cesio en 32 mi de acetonitrilo . Se añaden 0.37 mi (3.76 mmoles) más de piperidina y después de 1 h se filtra el carbonato de cesio y se evapora el disolvente. Por purificación mediante cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 98:2 a 96:4) se obtienen 0.43 g (44%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM = 510.4 (MH+, 2C1) .
Ejemplo 183 (rae) -3-{ 4- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil ) -acriloil ] -7-oxo-[ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -2-piperidin-l-ilmetil-propionato de litio A) (rae) -3-{4- [ (E) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [ 1 , 4 ] diazepan-l-il } -2-piperidin-l-ilmetil-propionato de litio De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 180, a partir del ( rae ) -3- { 4- [ (E ) -3- ( 3 , -dicloro-fenil ) -acriloil] -7 -oxo- [1,4] diazepan-l-il } -2-piperidin- 1 -ilmeti 1-propionato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM = 480.1 (M-H~, 2C1). Ejemplos 184-187 Los compuestos de los ejemplos siguientes se obtienen a partir de los derivados apropiados de [ 1 , 4 ] -diazepan-5-ona derivado y 1- ( 3-cloropropil ) piperidina de modo similar al procedimiento descrito para el compuesto intermedio 4A: Ej. Nombre del compuesto Derivado de [1,4]- EM: (MH+) n° diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rac)-l-[ (E)-3-(3,4- fenil) -acriloil] -3-metil-4- (3- dicloro-fenil) - piperidin-l-il-propil) - acriloil] -3-metil- 184 452.2 [1,4] diazepan-5-ona [1,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 77) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rac)-l-[ (E)-3-(3,4- fenil) -acriloil] -7-metil-4- (3- dicloro-fenil) - piperidin-l-il-propil) - acriloil] -7-metil- 185 452.1 [1,4] diazepan-5-ona [1,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 78) (R) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro- (R) -1- [(E) -3- (3, 4- fenil) -acriloil] -2-metil-4- (3- dicloro-fenil) - piperidin-l-il-propil) - acriloil] -2-metil- 186 452.1 [1,4] diazepan-5-ona [1,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 79) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rac)-l-[ (E)-3-(3,4- fenil) -acriloil] -6-metil-4- (3- dicloro-fenil) - piperidin-l-il-propil) - acriloil] -6-metil- 187 452.2 [1,4] diazepan-5-ona [1, 4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 80) Ejemplo 188 1- [ (E) -3- (3-cloro-fenil) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil) -[1,4] diazepan-5-ona A una suspensión de ácido (E) -3- (3-cloro-fenil) -acrilico (25 mg, 0.12 mmoles) , 4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1, ] diazepan-5-ona-diclorhidrato (compuesto intermedio 4) (24 mg, 0.1 mmoles), hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio (46 mg, 0.12 mmoles) en DMF (1 mi) se le añade la Et3N (21 µ?, 0.15 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h. Se purifica la mezcla reaccionante directamente por HPLC preparativa obteniéndose el producto epigrafiado (28 mg, 69%) en forma de polvo blanco. EM = 404.2 (MH+) . Ejemplos 189-224 Procedimiento general para los ejemplos 189-224 Se añade una solución de 3-{ - [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il } -propionaldehído (compuesto intermedio 59) (0.1 mmoles) en DCE (0.5 mi) a la amina apropiada (0.1 mmoles) , que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de compuestos intermedios, y después una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µ?, 8M en piridina, 0.2 mmoles) y ácido acético (25 µ?) en EtOH (0.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa.
Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - (-) -6-aza- 189 acriloil] -4- [3- ( (-) -4-hidroxi-6- espiro [2.5] octan-4- 464.4 aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] - ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 83) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - (3S, 4S) )-4-metil- 190 acriloil] -4- [3- ( (+, cis) -3-hidroxi- piperidin-3-ol 452.4 4-metil-piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 85) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - (-, cis) -4-metil- 191 acriloil] -4- [3- ( (-, cis) -3-hidroxi- piperidin-3-ol 452.4 4-metil-piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 86) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - (+) -6-aza- acriloil] -4- [3- ( (+) -4-hidroxi-6- espiro [2.5] octan-4- 192 464.4 aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] - ol (compuesto [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 82) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 193 acriloil] -4- [3- ( (R) -3-hidroxi- (R) -piperidin-3-ol 438.2 piperidin-l-il) -propil] - [1, ] diazepan-5-ona 8- (3-{4- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- 1,3, 8-triaza- 194 fenil) -acriloil] -7-oxo- espiro [4.5] decano- 506.2 [1, 4]diazepanl-il}-propil) -1, 3, 8- 2,4-diona (compuesto triazaespiro [4.5] decano-2, 4-diona intermedio 11) 8- (3-{ 4- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- 2, 8-diaza¬ 195 fenil) -acriloil] -7-oxo- espiro [4.5] decan-1- 493.2 [1, 4]diazepanl-il}-propil) -1-oxa- ona (compuesto 3, 8-diazaespiro [4.5] decan-2-ona intermedio 14) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 196 acriloil] -4- [3- (4-hidroxi- piperidin-4-ol 438.2 piperidin-l-il) -propil] - [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 197 acriloil] -4- [3- (tetrahidro-piran- tetrahidro-piran-4- 438.2 4-ilamino) -propil] - [1, 4] diazepan- ilamina 5-ona 8- (3-{4- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- 2, 8-diaza¬ 198 fenil) -acriloil] -7-oxo- espiro [4.5] decan-3- 491.2 [1, 4] diazepan-l-il } -propil) -2, 8- ona (compuesto diaza-espiro [4.5] decan-3-ona intermedio 18) 1- (3-{4- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- 199 fenil) -acriloil] -7-oxo- piperidina-4- 447.2 [1, 4] diazepan-l-il } -propil) - carbonitrilo piperidina-4-carbonitrilo N-[l-(3-{4-[ (E)-3-(3-cloro-4- N-piperidin-4-il- 200 fluor-fenil) -acriloil] -7-oxo- metanosulfonamida 515.2 [1,4] diazepan-l-il } -propil) - (compuesto piperidin-4-il] -metanosulfonamida intermedio 29) [1- (3-{4- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- piperidin- -il- 201 fenil) -acriloil] -7-oxo- carbamato de metilo [1,4] diazepan-l-il } -propil) - 495.2 (compuesto piperidin-4-il] -carbamato de intermedio 38) metilo etil-carbamato de 1- (3-{ 4- [ (E) -3- etil-carbamato de 202 (3-cloro-4-fluor-fenil) - piperidin-4-ilo 509.2 acriloil] -7-oxo- [1, ] diazepan-l- (compuesto il } -propil) -piperidin-4-ilo intermedio 41) 4- (5-metil- 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 203 [1,3, 4] oxadiazol-2- acriloil] -4-{3- [4- (3-metil- il) -piperidina 504.2 [1,2,4] oxadiazol-5-il) -piperidin- (comp . intermedio 1-il] -propil } - [ 1, 4 ] diazepan-5-ona 42) 4- (5-metil- 204 [1,3, 4] oxadiazol 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] - -2-il)- 4- {3- [4- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) - 504.2 piperidina piperidin-l-il] -propil}- [1, 4] diazepan-5-ona (comp. intermedio 43) (rae) -3-metil- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 205 piperidin-3-ol acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-3-metil- 452.2 (conpuesto piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 101) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] - 4-dimetilamino- 206 4- [3- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) - 465.2 piperidina propil] - [1, 4]diazepan-5-ona 4-(2H- 207 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] - [l,2,4]triazol- 4- [3- (4- [1, 2, 4] triazol-l-il-piperidin-1- 1-il) -piperidina 489.2 il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 28) (rae, trans) -2- (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- 208 metil-piperidin- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-2-metil- 452.2 3-ol compuesto piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 87) (rae, cis)-2- (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- 209 metil-piperidin- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-2-metil- 452.2 3-ol (compuesto piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 88) (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - (rae) -2- 210 acriloil] -4- [3- (2-hidroximetil-piperidin-l- hidroximetil- 452.2 il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona piperidina (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - (rae) -3- 211 acriloil] -4- [3- (3-hidroximetil-piperidin-l- hidroximetil- 452.2 il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona piperidina 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] - 4-hidroximetil- 212 4- [3- (4-hidroximetil-piperidin-l-il) - 452.2 piperidina propil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae, trans) -4- (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- 213 fluor-piperidin- fenil) -acriloil] -4- [3- (4-fluor-3-hidroxi- 456.2 3-ol (compuesto piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 89) (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (rae, trans) -3- 214 fenil) -acriloil] -4- [3- (3-fluor-4- fluor-piperidin-4- 456.2 hidroxi-piperidin-l-il) -propil] - ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 90) 215 (rac,cis) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [3- (cis-3-hidroxi-4- piperidin-3-ol 468.3 hidroximetil-piperidin-l-il) -propil] - (conpuesto [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 47) (rae, cis) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 216 metoximetil- acriloil] -4- [3- (cis-3-hidroxi-4- piperidin-3-ol 482.3 metoximetil-piperidin-l-il) -propil] - (conpuesto [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 49) (rae, trans) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-fluor-fenil) - 217 hidroximetilo acriloil] -4- [3- (trans-3-hidroxi-4- piperidin-3-ol 468.3 hidroximetil-piperidin-l-il) -propil] - (conpuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 48) (rae, cis) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 218 metoxi-piperidin- acriloil] -4- [3- (cis-3-metoxi-4- 4-il-metanol 482.3 hidroximetil-piperidin-l-il) -propil] - (comp . intermedio [1,4] diazepan-5-ona 50) (rae, cis) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 219 hidroximetil-4- acriloil] -4- [3- (cis-3-hidroxi-4- metil-piperidin-3- 482.4 hidroximetil-4-metil-piperidin-lil) - ol (conp. propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 52) (rae, trans) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 220 hidroximetil-4- acriloil] -4- [3- (trans-3-hidroxi-4- metil-piperidin-3- 482.3 hidroximetil-4-metil-piperidin-l-il) - ol (comp. propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 53) (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-fluor-fenil) - (rae) -6-metil- 221 acriloil] -4- [3- (5-hidroxi-2-metil- piperidin-3-ol 452.3 piperidin-l-il) -propil] - [1, ] diazepan- (conpuesto 5-ona intermedio 66) (rae) -6- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - 222 hidroximetil- acriloil] -4- [3- (5-hidroxi-2- piperidin-2-ol 468.3 hidroximetil-piperidin-l-il) -propil] - (conpuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 65) (rae) -4,4- 223 (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- dimetil- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi- piperidin-3-ol 4 , 4-dimetil-piperidin-l-il) - (compuesto 466.3 propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 84) (rac,cis)-l-[ (E) -3- (3-cloro-4- (rae, cis)-5- 224 fluor-fenil) -acriloil] -4- [3- (3- metil-piperidin- hidroxi-5-metil-piperidin-l-il) - 3-ol (compuesto 452.3 propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 75) Ejemplos 225-279 Procedimiento general para los ejemplos 225-279 Se añade una solución de 3- { 4- [ ( E ) -3- ( 3 , -dicloro-fenil ) -acriloil]-7-oxo-[l,4] di zepan-l-il }-propionaldehido ( compuesto intermedio 2) (0.1 mmoles) en DCE (0.5 mi) a la amina apropiada (0.1 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de compuestos intermedios y después una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µ?, 8M en piridina, 0.2 mmoles) y ácido acético (25 µ?) en EtOH (0.5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa .
Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3, 4- (rae, trans) -2- 225 diclorofenil) -acriloil] -4- [3- metil-piperidin-3-ol 468.2 (3-hidroxi-2-metil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 87) 226 (rac,cis)-l-[ (E)-3-(3,4- (rae, cis) -2-metil- dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- piperidin-3-ol 468.2 (3-hidroxi-2-metil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 88) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac)-2- 227 acriloil] -4- [3- (2-hidroximetil- hidroximetil- 468.2 piperidin-l-il) -propil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3- 228 acriloil] -4- [3- (3-hidroximetil- hidroximetil- 468.2 piperidin-l-il) -propil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - 229 acriloil] -4- [3- (4-hidroximetil- 4-hidroximetil- 468.2 piperidin-l-il) -propil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae, trans) -4- 230 fenil) -acriloil] -4- [3- (4-fluor-3- fluor-piperidin-3- 472.2 hidroxi-piperidin-l-il) -propil] - ol (compuesto [1, 4 ] diazepan-5-ona intermedio 89) (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae, trans) -3- 231 fenil) -acriloil] -4- [3- (3-fluor-4- fluor-piperidin-4- 472.2 hidroxi-piperidin-l-il) -propil] - ol (compuesto [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 90) (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -3-metil- acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-3-metil- piperidin-3-ol 232 468.2 piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 101) (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae, cis)-3- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-fluor-4- fluor-piperidin-4- 233 472.3 hidroxi-piperidin-l-il) -propil] - ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 93) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4-{ 3- [4- (2-metoxi-etil) - 1- (2-metoxi-etil) - 234 497.3 piperazin-l-il] -propil }- piperazina [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3-metil- 235 acriloil] -4- [3- (3-metil-piperidin-l- 452.3 piperidina il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [3- (3-metoximetil- 236 metoximetil- 482.3 piperidin-l-il) -propil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 237 acriloil] -4- [3- (3-oxo-piperazin-l- piperazin-2-ona 453.3 il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -4-metil- acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-4-metil- piperidin-3-ol 238 468.3 piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 91) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - [1, 4] diazepan-5- 239 acriloil] -4- [3- (5-oxo- [1, 4]diazepan- 467.2 ona 1-il) -propil] - [1, ] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3- (4-isopropil- 1-isopropil- 240 481.3 piperazin-l-il) -propil] - piperazina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3- (4-ciclopropil- 1-ciclopropil- 241 479.3 piperazin-l-il) -propil] - piperazina [1, ] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3- (4-ciclopentil- 1-ciclopentil- 242 507.3 piperazin-l-il) -propil] - piperazina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -3-metil- acriloil] -4- [3- (4-hidroxi-3-metil- piperidin- -ol 243 468.3 piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 94) [1- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidin-4-il- acriloil] -7-oxo- [1, 4]diazepan-l-il}- carbamato de 244 511.3 propil) -piperidin-4-il] -carbamato de metilo (compuesto metilo intermedio 38) [1- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metil-piperidin- acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il}- 4-il-carbamato de 245 525.3 propil) -piperidin-4-il] -metil- metilo (compuesto carbamato de metilo intermedio 39) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -1- acriloil] -4- [3- (4-isopropil-3-metil- 246 isopropil-2- 495.7 piperazin-l-il) -propil] - metil-piperazina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3- (4-metoximetil- 4-metoximetil- 247 482.3 piperidin-l-il) -propil] - piperidina [1, 4] diazepan-5-ona (rae) - (3-metil- (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - piperidin-3-il) - acriloil] -4- [3- (3-hidroximetil-3- 248 metanol 482.3 metil-piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 30) (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil-3- acriloil] -4- [3- (3-metoximetil-3-metil- 249 metil-piperidina 496.3 piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5- (compuesto ona intermedio 31) (rae) - (2-metil- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidin-2-il) acriloil] -4- [3- (2-hidroximetil-2-metil- 250 metanol 482.3 piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5- (compuesto ona intermedio 34) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -6-aza- acriloil] -4- [3- (4-hidroxi-6-aza- espiro[2.5]octan 251 480.3 espiro [2.5] oct-6-il) -propil] - -4-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 81) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -5-aza- acriloil] -4- [3- (8-hidroxi-5-aza- espiro[2.5]octan 252 480.3 espiro [2.5] oct-5-il) -propil] - -8-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 98) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, cis)-3- acriloil] -4- [3- (cis-4-hidroxi-3-metil- metil-piperidin- 253 468.3 piperidin-l-il) -propil] - [1, 4]diazepan-5- 4-ol (compuesto ona intermedio 96) (4-metil- 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - piperidin-4-il) - 254 4- [3- (4-hidroximetil-4-metil-piperidin- metanol 482.3 1-il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 32) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac)-2- acriloil] -4- [3- (2-hidroximetil-2-metil- hidroximetil-2- 255 468.3 pirrolidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan- metil- 5-ona pirrolidina (rae) -piperidin- (rae) - [1- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- 3-il-carbamato fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-1- 256 de metilo 511.3 il} -propil) -piperidin-3-il] -carbamato de (compuesto metilo intermedio 40) (rae) -3, 3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - dimetil- acriloil] -4- [3- (4-hidroxi-3, 3-dimetil- 257 piperidin-4-ol 482.4 piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5- (compuesto ona intermedio 97) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 1-isobutil- 258 4- [3- (4-isobutil-piperazin-l-il) - 495.4 piperazina propil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - (+, cis)-4- 4- [3- ( (+, cis) -3-hidroxi-4-metil- metil-piperidin- 259 468.3 piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5- 3-ol (compuesto ona intermedio 85) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - (-, cis)-4- 4- [3- ( (-, cis) -3-hidroxi-4-metil- metil-piperidin- 260 468.3 piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5- 3-ol (compuesto ona intermedio 86) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - (+) -6-aza- 4- [3- ( (+) -4-hidroxi-6-aza- espiro [2.5] octan 261 480.3 espiro [2.5] oct-6-il) -propil] - -4-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 82) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - (-) -6-aza- 4- [3- ( (-) -4-hidroxi-6-aza- espiro [2.5] octan 262 480.3 espiro [2.5] oct-6-il) -propil] - -4-ol (compuesto [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 83) (rae) -4- (3-{4- [ (E) -3- (3, -dicloro- (rac)- fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-1- piperazina-2- 263 497.3 il} -propil) -piperazina-2-carboxilato de carboxilato de metilo metilo 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 1-metil- 264 4- [3- (4-metil-3-oxo-piperazin-l-il) - 467.3 piperazin-2-ona propil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -l-oxa-4, 9- (rae) - (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - diaza- acriloil] -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il } - 265 espiro [5.5] undec 523.4 propil) -l-oxa-4, 9-diaza- an-3-ona (comp. espiro [5.5] undecan-3-ona intermedio 102) (rae, cis) -4- (rae, cis) -1- [ (E) -3- (4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-4- 266 piperidin-3-ol 484.3 hidroximetil-piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 47) (rae, cis) -4- (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil- acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-4-metoximetil- 267 piperidin-3-ol 498.3 piperidin-l-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5- (compuesto ona intermedio 49) (rae, trans) -4- (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- hidroximetil- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-4- 268 piperidin-3-ol 484.3 hidroximetil-piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 48) (rae, cis) -3- (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- metoximetil- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-metoxi-4- 269 piperidin-4-ol 498.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - (compuesto propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 50) (rae, cis) -4- (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- hidroximetil-4- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-4- 270 metil-piperidin- 498.3 hidroximetil-4-metil-piperidin-l- 3-ol (comp. il) -propil] - [1, ]diazepan-5-ona intermedio 52) (rae, trans) -4- (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- hidroximetil-4- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-4- 271 metil-piperidin- 498.3 hidroximetil-4-metil-piperidin-l- 3-ol (comp. il) -propil] - [1, ]diazepan-5-ona intermedio 53) (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -6-metil- acriloil] -4- [3- (5-hidroxi-2-metil- piperidin-3-ol 272 468.3 piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 66) (rae) -6- (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [3- (5-hidroxi-2- 273 piperidin-3-ol 484.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - (compuesto propi1] - [1, ] diazepan-5-ona intermedio 65) (rae) -4,4- (rae) -1- [ (E) 3- (3, 4-dicloro-fenil) - dimetil- 274 acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-4, 4- piperidin-3-ol 482.3 dimetil-piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 97) (rae, cis) -3- (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- metoxi- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-metoxi- 275 tetrahidro-piran- 484.2 tetrahidro-piran-4-ilamino) -propil] - 4-ilamina (comp. [1,4] diazepan-5-ona intermedio 20) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [3- (3-dimetilamino- 276 dimetilamino- 481.2 piperidin-l-il) -propil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [3- (3-dimetilamino- 277 dimetilamino- 467.2 pirrolidin-l-il) -propil] - pirrolidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [3- (3-dietilamino- 278 dietilamino- 495.2 pirrolidin-l-il) -propil] - pirrolidina [1,4] diazepan-5-ona (rae, cis) -5- (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro- metil-piperidin- fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-5- 468.3 279 3-ol (compuesto metil-piperidin-l-il) -propil] - intermedio 75) [1,4] diazepan-5-ona Ejemplos 280-326 Procedimiento general para los ejemplos 280-326 añade una solución de ( rae ) -1- [ (E) -3- ( 3 , 4 -dicloro fenil) -acriloil] -4-oxiranilmetil- [1, 4]diazepan-5-ona ( ej emplo 166A) (0.1 mmoles) en DMA (0.5 mi) a la amina apropiada (0.15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuesto intermedio y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -4-metil- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3- piperidin-3-ol 280 484.3 hidroxi-4-metil-piperidin-l-il) - (compuesto propil] - [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 91) (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3- 281 hidroxipiperidin 470.2 hidroxi-piperidin-l-il) -propil] - a [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans) -2- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- ( (trans) - metil-piperidin- 282 484.3 3-hidroxi-2-metil-piperidin-l-il) - 3-ol (compuesto propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 87) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3-metoxi- (rae) -3- 283 484.3 piperidin-l-il) -propil] - metoxipiperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae, trans)-4- acriloil] -4- [3- (trans-4-fluor-3- fluor-piperidin- 284 488.2 hidroxi-piperidin-l-il) -2-hidroxi- 3-ol (coimpuesto propil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona intermedio 89) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- 285 piperidin-4-ol 470.2 hidroxi-piperidin-l-il) -propil] - [1,4] diazepan-5-ona (rae) 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae, trans)-3- acriloil] -4- [3- (trans-3-fluor-4- fluor-piperidin- 286 488.3 hidroxi-piperidin-l-il) -2-hidroxi- 4-ol (compuesto propil] - [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 90) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, cis)-3- acriloil] -4- [3- (cis-4-fluor-3- fluor-piperidin- 287 488.2 hidroxi-piperidin-l-il) -2-hidroxi- 4-ol (compuesto propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 93) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3-metil- (rae) -3- 288 468.3 piperidin-l-il) -propil] - metilpiperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3- 289 hidroximetil- 484.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - piperidina propil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac)-2- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (2- 290 hidroximetil- 484.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - piperidina propil] - [1, ] diazepan-5-ona (rae) - (1- [ (E) -3- (3, -dicloro- fenil) -acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- 291 piperidin- -ol 484.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - propil] - [1, 4]diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3- (rae) -3-hidroxi- 292 456.2 hidroxi-pirrolidin-l-il) -propil] - pirrolidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3- 293 metoximetil- 498.3 metoximetil-piperidin-l-il) - piperidina propil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) - [1- (3-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- piperidin-4-il- fenil) -acriloil] -7-oxo- carbamato de 294 [1,4] diazepan-l-il }-2-hidroxi- metilo 527.3 propil) -piperidin-4-il] -carbamato (compuesto de metilo intermedio 38) (rae) - [1- (3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- metil-piperidin- fenil) -acriloil] -7-oxo- 4-il-carbamato 295 [1, 4] diazepan-l-il} -2-hidroxi- de metilo 541.3 propil) -piperidin-4-il] -metil- (compuesto carbamato de metilo intermedio 39) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- 1-isopropil- 296 497.4 isopropil-piperazin-l-il) -propil] - piperazina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3- (4-ciclopropil- 1-ciclopropil- 297 495.3 piperazin-l-il) -2-hidroxi-propil] - piperazina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3- (4-ciclopentil- 1-ciclopentil- 298 523.4 piperazin-l-il) -2-hidroxi-propil] - piperazina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4-{2-hidroxi-3- [4- (2- 1- (2-metoxi- 299 513.4 metoxi-etil) -piperazin-l-il] - etil) -piperazina propil}- [1, 4]diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3-metil- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- piperidin-4-ol 300 484.3 hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) - (compuesto propil] - [1, ] diazepan-5-ona intermedio 94) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -1- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- 301 isopropil-2- 511.3 isopropil-3-metil-piperazin-l-il) - metil-piperazina propil] - [1, ] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4-metil- 1-metil- 302 469.3 piperazin-l-il) -propil] - piperazina [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3-metil- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3- piperidin-3-ol 303 484.3 hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) - (compuesto propil] - [1, ] diazepan-5-ona intermedio 101) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- 4-metoximeti1- 304 498.3 metoximetil-piperidin-l-il) - piperidina propil] - [1, 4]diazepan-5-ona (rae) - (3-metil- (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - piperidin-3-il) - acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3- 305 metanol 498.3 hidroximetil-3-metil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 30) (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - metoximetil-3- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (3- 306 metil-piperidina 512.3 metoximetil-3-metil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, ]diazepan-5-ona intermedio 31) (rae) - (2-metil- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidin-2-il) acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (2- 307 metanol 498.3 hidroxi-2-hidroximetil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 34) (rae, cis) -2- (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (cis-4- 308 piperidin-4-ol 500.3 hidroxi-2-hidroximetil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 45) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -6-aza- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- espiro [2.5] octan 309 496.5 hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) - -4-ol (compuesto propil] - [1, ] diazepan-5-ona intermedio 81) (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- 310 piperidin-4-ol 500.5 hidroxi-3-hidroximetil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 35) (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- 311 piperidin-4-ol 514.5 hidroxi-3-metoximetil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona intermedio 35) (rae) -4-metoxi- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 3-metoximetil- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4-metoxi- 312 piperidina 528.5 3-metoximetil-piperidin-l-il) - (compuesto propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 37) (rae, trans) -2- (rae) 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (trans-4- 313 piperidin- -ol 500.5 hidroxi-2-hidroximetil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 46) (rac)-N-[l-(3-{4-[ (E)-3-(3,4- dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- N-piperidin-4- 314 511.5 [1, 4] diazepan-l-il }-2-hidroxi- il-acetamida propil) -piperidin-4-il] -acetamida (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans) -4- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (trans-3- metil-piperidin- 315 484.5 hidroxi-4-metil-piperidin-l-il) - 3-ol (compuesto propi1] - [1, 4 ] diazepan-5-ona intermedio 100) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans) -3- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (trans-4- metil-piperidin- 316 484.5 hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) - 4-ol (compuesto propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 95) (rae) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -5-aza- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (8- espiro [2.5] octan 317 496.3 hidroxi-5-aza-espiro [2.5] oct-5-il) - -8-ol (compuesto propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 81) (rae) -1- [3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, cis) -3- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (cis-4- metil-piperidin- 318 484.3 hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) - 4-ol (compuesto propil] - [1, ] diazepan-5-ona intermedio 96) (4-metil- (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - piperidin-4-il) acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- 319 metanol 498.3 hidroximetil-4-metil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 32) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4-{2-hidroxi-3- [ (2- 2-metilamino- 320 444.3 hidroxi-etil) -metil-amino] -propil }- etanol [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - acriloil] -4-{ 3- [etil- (2-hidroxi- 2-etilamino- 321 458.3 etil) -amino] -2-hidroxi-propil}- etanol [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [3- (3, -dicloro-fenil) - (rac)-2- acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (2- hidroximetil-2- 322 484.3 hidroximetil-2-metil-pirrolidin-l- metil- il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona pirrolidina (rac)-[l-(3-{4-[(E)-3-(3,4- (rae) -piperidin-3- dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- il-carbamato de 323 [1,4] diazepan-l-il } -2-hidroxi- 527.3 metilo (compuesto propil) -piperidin-3-il] -carbamato intermedio 40) de metilo (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae) -3, 3-dimetil- fenil) -acriloil] -4- [2-hidroxi-3- piperidin-4-ol 324 498.3 (4-hidroxi-3, 3-dimetil-piperidin- (compuesto 1-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 97) (rae) -1- [3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [2-hidroxi-3- (4- 1-isobutil- 325 511.4 isobutil-piperazin-l-il) -propil] - piperazina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro- l-oxa-8-aza- fenil) -acriloil] -4- [2-hidroxi-3- espiro [4.5] decano 326 510.3 (l-oxa-8-aza-espiro [ .5] dec-8-il) - (compuesto propil ] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 27) Ejemplos 327-335 Procedimiento general para los ejemplos 327-335 Se añade una solución de 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (R) -1-oxiranilmet il- [1,4] diazepan-5-ona ( e j emplo 167C) (0.1 minóles) en DMA (0.5 mi) a la amina apropiada (0.15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (-) -6-aza- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- ( (-) -4- espiro [2.5] octan- 327 496.3 hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) - 4-ol (compuesto propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 83) (rae, cis) -4- 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- (cis-3- 328 piperidin-3-ol 500.3 hidroxi-4-hidroximetil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 47) (rae, cis) -4- 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- (cis-3- 329 piperidin-3-ol 514.3 hidroxi-4-metoximetil-piperidin-l- (compuesto il) -propil] - [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 49) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, cis) -4- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- ( (cis) - hidroximetil-4- 330 3-hidroxi-4-hidroximetil-4-metil- metil-piperidin-3- 514.3 piperidin-l-il) -propil] - ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 52) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans) -4- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- hidroximetil-4- 331 ( (trans) -3-hidroxi-4-hidroximetil-4- metil-piperidin-3- 514.3 metil-piperidin-l-il) -propil] - ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 53) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (+) -6-aza- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- ( (+) -4- espiro [2.5] octan- 332 496.3 hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) - 4-ol (compuesto propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 82) (rae, trans) -4- 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- (trans- 333 piperidin-3-ol 500.3 3-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin- (compuesto 1-il) -propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 48) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -4, 4-dimetil- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- (3- piperidin-3-ol 334 hidroxi-4, 4-dimetil-piperidin-l-il) - (compuesto 498.3 propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 84) 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rac, cis)-5- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- (cis-3- metil-piperidin- 335 hidroxi-5-metil-piperidin-l-il) - 3-ol (compuesto 484.3 propil] - [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 75) Ejemplos 336-344 Procedimiento general para los ejemplos 336-344 Se añade una solución de 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- ( (R) -2-oxiranil-etil) - [1, ] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 56) (0.1 mmoles) en DMA (0.5 mi) a la amina apropiada (0.15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. n° Nombre del compuesto Amina EM: (MH+) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - (-) -6-aza- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- ( (- espiro [2.5] octan 336 480.3 ) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct- -4-ol (compuesto 6-il) -propil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 83) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - (rac, cis) -4- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- hidroximetil- 337 (cis-3-hidroxi-4-hidroximetil- piperidin-3-ol 484.3 piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 47) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - (rac, cis) -4- acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- metoximetil- 338 (cis-3-hidroxi-4-metoximetil- piperidin-3-ol 498.3 piperidin-l-il) -propil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 49) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (rae, trans) -4- fenil) -acriloil] -4- [ (S) -2- hidroximetil- 339 hidroxi-3- (trans-3-hidroxi-4- piperidin-3-ol 484.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - (compuesto propil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 48) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (rae, cis) -4- fenil) -acriloil] -4- [ (S) -2- hidroximetil-4- hidroxi-3- ( (cis) -3-hidroxi-4- 340 metil-piperidin- 498.3 hidroximetil-4-metil-piperidin- 3-ol (compuesto 1-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5- intermedio 52) ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (rae, trans) -4- fenil) -acriloil] -4- [ (S) -2- hidroximetil-4- hidroxi-3- ( (trans) -3-hidroxi-4- metil- 498.3 341 hidroximetil-4-metil-piperidin- piperidina-3-ol 1-il) -propil] - [1, 4]diazepan-5- (compuesto ona intermedio 53) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (+) -6-aza- fenil) -acriloil] -4- [ (S) -2- espiro [2.5] octan 342 hidroxi-3- ( (+) -4-hidroxi-6-aza- 480.3 -4-ol (compuesto espiro [2.5] oct-6-il) -propil] - intermedio 82) [1, 4]diazepan-5-ona (rae) -4,4- 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- dimetil- fenil) -acriloil] -4- [ (S) -2- piperidin-3-ol 343 hidroxi-3- (3-hidroxi-4, 4- (compuesto dimetil-piperidin-l-il) -propil] - intermedio 84) 482.3 [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (rae, cis) -5- fenil) -acriloil] -4- [ (S) -2- metil-piperidin- 344 hidroxi-3- (cis-3-hidroxi-5- 3-ol (compuesto metil-piperidin-l-il) -propil] - intermedio 75) 468.3 [1,4] diazepan-5-ona Ejemplos 345-357 Procedimiento general para los ejemplos 345-357 Se añade una solución de 3- { 4- [ (E) -3- ( 3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il }-acetaldehido ( compuesto intermedio 3) (0.1 mióles) en DCE (0.5 mi) a la amina apropiada (0.1 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y después se añade una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µ?, 8M en piridina, 0.2 mmoles) y ácido acético (25 µ?) en EtOH (0.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [2- (3-dimetilamino- 345 dimetilamino- 469.2 piperidin-l-il) -etil] -[1,4] diazepan- piperidina 5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [2- (3-dimetilamino- 346 dimetilamino- 453.2 pirrolidin-l-il) -etil] - pirrolidina [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [2- (3-dietilamino- 347 dietilamino- 481.2 pirrolidin-l-il) -etil] - pirrolidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -2-metil- 348 acriloil] -4- [2- (2-metil-pirrolidin- 424.3 pirrolidina 1-il) -etil] - [1, 4]diazepan-5-ona (rae) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans) -2, 5- acriloil] -4- [2- (trans-2, 5-dimetil- 349 dimetil- 438.3 pirrolidin-l-il) -etil] - pirrolidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac)-2- acriloil] -4- [2- (2-hidroximetil-2- hidroximetil-2- 350 454.3 metil-pirrolidin-l-il) -etil] - metil- [1,4] diazepan-5-ona pirrolidina (rae) -piperidin- (rae) - [1- (2-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- 3-il-carbamato fenil) -acriloil] -7-oxo- 351 de metilo 497.3 [1,4] diazepan-l-il }-etil) -piperidin- (compuesto 3-il] -carbamato de metilo intermedio 40) (rae) -3, 3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - dimetil- acriloil] -4- [2- (4-hidroxi-3, 3- 352 piperidin-4-ol 468.3 dimetil-piperidin-l-il) -etil] - (compuesto [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 97) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [2- (4-isobutil- 1-isobutil- 353 481.3 piperazin-l-il) -etil] - [1, 4] diazepan- piperazina 5-ona (rac)-N-[l-(2-{4-[ (E)-3-(3,4- (rac) -N- dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- 354 piperidin-3-il- 481.3 [1,4] diazepan-l-il }-etil) -piperidin- acetamida 3-il] -acetamida (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rac, trans) -2- fenil) -acriloil] -4- [2- (2-hidroxi- 355 hidroxi- 454.2 ciclohexilamino) -etil] - ciclohexilamina [1,4] diazepan-5-ona 4- (2-ciclohexilamino-etil) -1- [ (E) -3- 356 (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - ciclohexilamina 454.2 [1,4] diazepan-5-ona (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rac, cis) -2- fenil) -acriloil] -4- [2- (2-hidroxi- 357 hidroxi- 454.2 ciclohexilamino) -etil] - ciclohexilamina [1, 4] diazepan-5-ona Ejemplos 358-381 Procedimiento general para los ejemplos 358-381 Se añade una solución de (rac) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4-oxiranilmetil- [1,4] diazepan-5-ona (ej emplo 166A) (0.1 mmoles) en DMA (0.5 mi) a la amina apropiada (0.15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3-metil- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (4- piperidin-4-ol 358 498.3 hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) - (compuesto butil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona intermedio 94) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -4-metil- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (3- piperidin-3-ol 359 498.3 hidroxi-4-metil-piperidin-l-il) - (compuesto butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 91) (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (4- 4-metoximetil- 360 512.3 metoximetil-piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (3- 361 metoximetil- 512.3 metoximetil-piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae, trans)-2- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (trans-3- metil-piperidin-3- 362 498.3 hidroxi-2-metil-piperidin-l-il) - ol (compuesto butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 87) (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rae) - (2-metil- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (2- piperidin-2-il) - 363 512.3 hidroximetil-2-metil-piperidin-l- metanol (compuesto il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 34) (rae) - [1- (4-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- Piperidin-4-il- fenil) -acriloil] -7-oxo- carbamato de metilo 364 [1, 4] diazepan-l-il}-2-hidroxi- 541.3 (compuesto butil) -piperidin-4-il] -carbamato de intermedio 38) metilo (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans)-4- acriloil] -4- [4- (trans-4-fluor-3- fluor-piperidin-3- 365 502.3 hidroxi-piperidin-l-il) -3-hidroxi- ol (compuesto butil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona intermedio 89) (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (4- 366 piperidin-4-ol 514.5 hidroxi-3-hidroximetil-piperidin-l- (compuesto il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 35) (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (4- 367 piperidin-4-ol 528.5 hidroxi-3-metoximetil-piperidin-l- (compuesto il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 36) (rae) -4-metoxi- (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - 3-metoximetil- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (4-metoxi- 368 piperidina 542.5 3-metoximetil-piperidin-l-il) - (compuesto butil] - [1, ] diazepan-5-ona intermedio 37) (rae, trans) -2- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (trans-4- 369 piperidin- -ol 514.5 hidroxi-2-hidroximetil-piperidin-l- (compuesto il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 46) (rac)-N-[l-(4-{4-[ (E)-3-(3,4- dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- N-piperidin-4- 370 525.5 [1, 4]diazepan-l-il}-2-hidroxi- il-acetamida butil) -piperidin-4-il] -acetamida (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans) -4- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (trans-3- metil-piperidin- 371 498.5 hidroxi-4-metil-piperidin-l-il) - 3-ol (compuesto butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 100) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans) -3- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (trans-4- metil-piperidin- 372 498.5 hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) - 4-ol (compuesto butil] - [1, ] diazepan-5-ona intermedio 95) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -2- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (2- 373 metoximetil- 512.3 metoximetil-piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rac)-2- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (2- 374 hidroximetil- 498.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - piperidina butil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (2-metil- (rac)-2- 375 482.3 piperidin-l-il) -butil] - metilpiperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (3-metil- (rae) -3- 376 482.3 piperidin-l-il) -butil] - metilpiperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (4-metil- 4- 377 482.3 piperidin-l-il) -butil] - metilpiperidina [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (3- 378 hidroximetil- 498.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - piperidina butil ] - [ 1 , ] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (4- 4-hidroximetil- 379 498.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - piperidina butil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil-3- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (3- 380 metil-piperidina 526.4 metoximetil-3-metil-piperidin-l- (compuesto il) -butil] - [1, 4]diazepan-5-ona intermedio 31) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -2- acriloil] -4- [3-hidroxi-4- (2- hidroximetil-2- 381 498.3 hidroximetil-2-metil-pirrolidin-l- metil- il ) -butil ] -[1,4] diazepan-5-ona pirrolidina Ejemplos 382-409 Procedimiento general para los ejemplos 382-409 Se añade una solución de 1- [ (E) -3- ( 3-cloro-4-f luor-fenil) -acriloil] -4- ( -yodo -butil ) - [1, ]diazepan-5-ona (compuesto intermedio 99) (0.1 mmoles) en DMA (0.5 mi) a la amina apropiada (0.15 mmoles) , que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio e yoduro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se calienta a 80 °C durante 1 h más, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- fenil) -acriloil] -4- (4- 382 piperidina 436.3 piperidin-l-il-butil) - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4- fluor-fenil) -acriloil] -4- [4- (3- (rae) -piperidin-3- 383 452.3 hidroxi-piperidin-l-il) -butil] - ol [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- fenil) -acriloil] -4- [4- (4- 384 piperidin-4-ol 452.3 hidroxi-piperidin-l-il) -butil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4- (rae) -3- fluor-fenil) -acriloil] -4- [4- (3- 385 hidroximetil- 466.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - piperidina butil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- fenil) -acriloil] -4- [4- (4- 4-hidroximetil- 386 466.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - piperidina butil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4- (rac)-2- fluor-fenil) -acriloil] -4- [4- (2- 387 hidroximetil- 466.3 hidroximetil-piperidin-l-il) - piperidina butil] - [ 1, ] diazepan-5-ona (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3-cloro- (rae, trans) -2- 4-fluor-fenil) -acriloil] -4- [4- metil-piperidin-3- 388 466.3 (3-hidroxi-2-metil-piperidin-l- ol (compuesto il) -butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 87) (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3-cloro- (rae, trans) -4- 4-fluor-fenil) -acriloil] -4- [4- fluor-piperidin-3- 389 470.3 (4-fluor-3-hidroxi-piperidin-l- ol (compuesto il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 89) (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4- (rae, cis) -3-fluor- fluor-fenil) -acriloil] -4- [4- (3- piperidin-4-ol 390 470.3 fluor-4-hidroxi-piperidin-l- (compuesto il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 93) (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4- (rae) -3-metil- fluor-fenil) -acriloil] -4- [4- (3- piperidin-3-ol 391 466.3 hidroxi-3-metil-piperidin-l- (compuesto il) -butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 101) (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4- (rae) -3- fluor-fenil) -acriloil] -4- [4- (3- 392 metoximetil- 480.3 metoximetil-piperidin-l-il) - piperidina butil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- fenil) -acriloil] -4- [4- (3-hidroxi- (rae) -3-hidroxi- 393 438.3 pirrolidin-l-il) -butil] - pirrolidina [1,4] diazepan-5-ona (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4- (rae, trans) -3- fluor-fenil) -acriloil] -4- [4- (3- fluor-piperidin-4-ol 394 470.3 fluor-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (conpuesto butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 90) (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- fenil) -acriloil] -4- [4- (3-metoxi- (rae) -3- 395 466.3 piperidin-l-il) -butil] - metoxipiperidina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - acriloil] -4- [4- (4-isopropil- 1-isopropil- 396 479.4 piperazin-l-il) -butil] - piperazina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - acriloil] -4- [4- (4-ciclopropil- 1-ciclopropil- 397 477.3 piperazin-l-il) -butil] - piperazina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - acriloil] -4- [4- (4-ciclopentil- 1-ciclopentil- 398 505.4 piperazin-l-il) -butil] - piperazina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - acriloil] -4- {4- [4- (2-metoxi- 1- (2-metoxi-etil) - 399 495.4 etil) -piperazin-l-il] -butil }- piperazina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (rae) -3-metil- fenil) -acriloil] -4- [4- (4-hidroxi- piperidin-4-ol 400 466.3 3-metil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 94) [1- (4-{4- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- piperidin-4-il- fenil) -acriloil] -7-oxo- carbamato de metilo 401 [1,4] diazepan-l-il } -butil) - 509.3 (compuesto piperidin-4-il] -carbamato de intermedio 38) metilo [1- (4-{4- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- metil-piperidin-4- fenil) -acriloil] -7-oxo- il-carbamato de 402 [1,4] diazepan-l-il}-butil) - 523.3 metilo (comp. piperidin-4-il] -metil-carbamato intermedio 39) de metilo (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- fenil) -acriloil] -4- [4- (4- (rae) -l-isopropil-2- 403 493.4 isopropil-3-metil-piperazin-l- metil-piperazina il) -butil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - acriloil] -4- [4- (4-metoximetil- 4-metoximeti1- 404 480.4 piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (rae) - (3-metil- fenil) -acriloil] -4- [4- (3-hidroxi- piperidin-3-il) - 405 480.4 3-metil-piperidin-l-il) -butil] - metanol (conpuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 30) (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- metoximetil-3- fenil) -acriloil] -4- [4- (3- 406 metil-piperidina 494.4 metoximetil-3-metil-piperidin-l- (compuesto il) -butil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona intermedio 31) (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (rae) - (2-metil- fenil) -acriloil] -4- [4- (2- piperidin-2-il) - 407 480.4 hidroximetil-2-metil-piperidin-l- metanol (compuesto il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 34) (rae, cis) -2- (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- hidroximetil- fenil) -acriloil] -4- [4- (cis-4- 408 piperidin-4-ol) 482.3 hidroxi-2-hidroximetil-piperidin- (comp. intermedio 1-il) -butil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona 45) (rae) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- (rae) -4-metil- fenil) -acriloil] -4- [4- (4-hidroxi- piperidin-3-ol 409 466.3 3-metil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 91) Ejemplos 410-421 Procedimiento general para los ejemplos 410-421 Se añade una solución de 1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) -acriloil] -4- ( 4 -yodo-butil ) -[1,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 57) (0.1 mmoles) en DMA (0.5 mi) a la amina apropiada (0.15 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio e yoduro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se calienta a 80°C durante 1 h más, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. Nombre del compuesto Amina EM: n° (MH+) (rae, cis) - (3- (rae) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor- metoxi-piperidin- fenil) -acriloil] -4- [4- (cis-3-metoxi- 410 4-il) -metanol 496.4 4-hidroximetil-piperidin-l-il) - (compuesto butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 50) (rae) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor- (rae, cis) -4- fenil) -acriloil] -4- [4- (cis-3- hidroximetil-4- 411 hidroxi-4-hidroximetil-4-metil- metil-piperidin-3- 496.4 piperidin-l-il) -butil] - ol (comp. [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 52) (rae) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor- (rae, trans) -4- fenil) -acriloil] -4- [4- (trans-3- hidroximetil-4- 412 hidroxi-4-hidroximetil-4-metil- metil-piperidin-3- 496.4 piperidin-l-il) -butil] - ol (comp. [1,4] diazepan-5-ona intermedio 53) (rae) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor- (rae) -6metil- fenil) -acriloil] -4- [4- (5-hidroxi-2- piperidin-3-ol 413 466.4 metil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 66) (rae) -6- (rae) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor- hidroximetil- fenil) -acriloil] -4- [4- (5-hidroxi-2- 414 piperidin-3-ol 482.4 hidroxirnetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1, ]diazepan-5-ona intermedio 65) 1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) - (+)-6-aza- acriloil] -4- [4- ( (+) -4-hidroxi-6-aza- espiro [2.5] octan- 415 478.4 espiro [2.5] oct-6-il) -butil] - 4-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 82) 1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) - (-) -6-aza- acriloil] -4- [4- ( (-) -4-hidroxi-6-aza- espiro [2.5] octan- 416 478.4 espiro [2.5] oct-6-il) -butil] - 4-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 83) (rae) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor- (rae) - (5-metoxi- fenil) -acriloil] -4- [4- (2- piperidin-2-il) - 417 496.3 hidroximetil-5-metoxi-piperidin-l- metanol (compuesto il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 67) (rae) -6- (rae) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor- metoximetil- fenil) -acriloil] -4- [4- (5-hidroxi-2- 418 piperidin-3-ol 496.4 metoximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 74) (rae, cis) -2- (rae) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor- hidroximetil- fenil) -acriloil] -4- [4- (cis-3- 419 piperidin-3-ol 482.3 hidroxi-2-hidroximetil-piperidin-l- (compuesto il) -butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 62) (rae) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-f luor- (rac)-4,4-dimetil- fenil) -acriloil] -4- [4- (3-hidroxi- piperidin-3-ol 420 480.3 4, 4-dimetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] -diazepan-5-ona intermedio 84) (rae, cis) -1- [ (E) -3- (4-cloro-3-f luor- (rae, cis) -5-metil- fenil) -acriloil] -4- [4- (3-hidroxi-5- piperidin-3-ol 421 metil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto 466.3 [1,4] diazepan-5-ona intermedio 75) Ejemplos 422-490 Procedimiento general para los ejemplos 422-490 Se añade una solución de 1- [ ( E ) -3- ( 3 , -dicloro-f enil ) -acriloil ] -4- ( 4 -yodo-butil ) - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona (ejemplo 9B) (0.1 mmoles) en DMA (0.5 mi) a la amina apropiada (0.15 mmoles) , que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio e yoduro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se calienta a 80°C durante 1 h más, se filtra y se Ej. Nombre del compuesto Amina EJ : n° (MH+) 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - acriloil] -4- [4- (4-hidroximetil- 4-hidroximetil- 422 482.3 piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - (rac) -3- acriloil] -4- [4- (3-metoximetil- 423 metoximetil- 496.3 piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1, ]diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [4- (4-hidroxi- 424 piperidin-4-ol 468.3 piperidin-l-il) -butil] - [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac) -3- acriloil] -4- [4- (3-hidroximetil- 425 hidroximetil- 482.3 piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [4- (4-hidroximetil- 4-hidroximetil- 426 482.3 piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac) -2- acriloil] -4- [4- (2-hidroximetil- 427 hidroximetil- 482.3 piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae, trans) -1- [ (E) 3- (3, 4-dicloro- (rac, trans)-2- fenil) -acriloil] -4- [4- (3-hidroxi-2- metil-piperidin- 428 482.3 metil-piperidin-l-il) -butil] - 3-ol (compuesto [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 87) (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro- (rac, trans) -4- fenil) -acriloil] -4- [4- (4-fluor-3- fluor-piperidin- 429 486.2 hidroxi-piperidin-l-il) -butil] - 3-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 89) (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rac, cis)-3- fenil) -acriloil] -4- [4- (3-fluor-4- fluor-piperidin- 430 486.2 hidroxi-piperidin-l-il) -butil] - 4-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 93) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac) -3-metil- acriloil] -4- [4- (3-hidroxi-3-metil- piperidin-3-ol 431 482.3 piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 101) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac) -3- acriloil] -4- [4- (3-metoximetil- 432 metoximetil- 496.3 piperidin-l-il) -butil] - piperidina [1,4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - acriloil] -4- [4- (3-hidroxi- (rac) - 433 454.2 pirrolidin-l-il) -butil] - pirrolidin-3-ol [1,4] diazepan-5-ona (rae, trans) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae, trans) -3- fenil) -acriloil] -4- [4- (3-fluor-4- fluor-piperidin- 434 486.2 hidroxi-piperidin-l-il) -butil] - 4-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 90) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3- 435 acriloil] -4- [4- (3-metoxi-piperidin-l- 482.3 metoxipiperidina il) -butil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 1-isopropil- 436 4- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) - 495.3 piperazina butil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 1-ciclopropil- 437 4- [4- (4-ciclopropil-piperazin-l-il) - 493.3 piperazina butil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 1-ciclopentil- 438 4- [4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - 521.3 piperazina butil] - [1, ] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 1- (2-metoxi- 439 4-{4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1- 511.3 etil) -piperazina il] -butil}- [1, 4]diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -3-metil- acriloil] -4- [4- (4-hidroxi-3-metil- piperidin-4-ol 440 482.3 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4] diazepan-5- (compuesto ona intermedio 94) [1- (4-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidin-4-il- acriloil] -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il }- carbamato de 441 525.3 butil) -piperidin-4-il] -carbamato de metilo (compuesto metilo intermedio 38) [1- (4-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metil-piperidin- acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il }- 4-il-carbamato de 442 539.3 butil) -piperidin-4-il] -metil-carbamato metilo (compuesto de metilo intermedio 39) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac)-l- acriloil] -4- [4- (4-isopropil-3-metíl- 443 isopropil-2- 509.3 piperazin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- metil-piperazina ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 4-metoximetil- 444 4- [4- (4-metoximetil-piperidin-l-il) - 496.3 piperidina butil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) - (3-metil- acriloil] -4- [4- (3-hidroximetil-3-metil- piperidin-3-il) - 445 496.4 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- metanol (conpuesto ona intermedio 30) (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil-3- acriloil] -4- [4- (3-metoximetil-3-metil- 446 metil-piperidina 510.4 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- (compuesto ona intermedio 31) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) - (2-metil- acriloil] -4- [4- (2-hidroximetil-2-metil- piperidin-2-il) - 447 496.3 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- metanol (compuesto ona intermedio 34) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -4-metil- acriloil] -4- [4- (3-hidroxi-4-metil- piperidin-3-ol 448 482.3 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- (compuesto ona intermedio 91) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rac)-2- acriloil] -4- [4- (2-metoximetil- 449 metoximetil- 496.4 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- piperidina ona (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [4- (4-hidroxi-3- 450 piperidin-4-ol 498.5 hidroximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 35) (rae) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil- acriloil] -4- [4- (4-hidroxi-3- 451 piperidin-4-ol 512.5 metoximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 36) (rae) -4-metoxi-3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil- acriloil] -4- [4- (4-metoxi-3-metoximetil- 452 piperidina 526.6 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4] diazepan-5- (compuesto ona intermedio 37) N- [1- (4-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - N-piperidin-4-il- 453 acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il}- 509.5 acetamida butil) -piperidin-4-il] -acetamida (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans) -4- acriloil] -4- [4- (trans-3-hidroxi-4- metil-piperidin-3- 454 482.5 metil-piperidin-l-il) -butil] - ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 100) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, trans) -3- acriloil] -4- [4- (trans-4-hidroxi-3- metil-piperidin- 455 482.5 metil-piperidin-l-il) -butil] - 4-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 95) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -6-aza- acriloil] -4- [4- (4-hidroxi-6-aza- espiro [2.5] octan- 456 494.3 espiro [2.5] oct-6-il) -butil] - 4-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 81) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -5-aza- acriloil] -4- [4- (8-hidroxi-5-aza- espiro [2.5] octan- 457 494.3 espiro [2.5] oct-5-il) -butil] - 8-ol (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 98) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, cis) -3- acriloil] -4- [4- (cis-4-hidroxi-3-metil- metil-piperidin- 458 482.3 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- 4-ol (compuesto ona intermedio 96) (4-metil- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidin-4-il) - acriloil] -4- [4- (4-hidroximetil-4-metil- 459 metanol 496.3 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4] diazepan-5- (compuesto ona intermedio 32) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 2-metilamino- 460 4-{4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] - 442.3 etanol butil} - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 2-etilamino- 461 4-{ 4- [ (2-hidroxi-etil) -etil-amino] - 456.3 etanol butil } - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) - (2-metil- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - pirrolidin-2-il) - acriloil] -4- [4- (2-hidroximetil-2-metil- 462 metanol 482.3 pirrolidin-l-il) -butil] - [1, 4] diazepan- (compuesto 5-ona intermedio 34) (rae) -piperidin- (rae) -N- [1- (4-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- 3-il-carbamato de 463 fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-1- 525.4 metilo (compuesto il } -butil) -piperidin-3-il] -acetamida intermedio 40) (rae) -3, 3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - dimetil- acriloil] -4- [4- (4-hidroxi-3, 3-dimetil- 464 piperidin-4-ol 496.4 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- (compuesto ona intermedio 97) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] - 1-isobutil- 465 4- [4- (4-isobutil-piperazin-l-il) - 509.4 piperazina butil] - [1, 4] diazepan-5-ona (rae) -N- [1- (4-{4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae) -N-piperidin- 466 fenil) -acriloil] -7-oxo- [1, 4] diazepan-1- 509.4 3-il-acetamida il}-butil) -piperidin-3-il] -acetamida (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - l-oxa-8-aza- acriloil] -4- [4- (l-oxa-8-aza- espiro [ .5] decano 467 508.4 espiro [4.5] dec-8-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 27) (rae, cis) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [4- (cis-3-hidroxi-4- 468 piperidin-3-ol 498.4 hidroximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 47) (rae, cis) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil- acriloil] -4- [4- (cis-3-hidroxi-4- 469 piperidin-3-ol 512.4 metoximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 49) (rae, cis) -3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoxi-4- acriloil] -4- [4- (cis-3-metoxi-4- 470 metoximetil- 526.4 metoximetil-piperidin-l-il) -butil] - piperidina (comp. [1,4] diazepan-5-ona intermedio 51) (rae, trans) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [4- (trans-3-hidroxi-4- 471 piperidin-3-ol 498.4 hidroximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 48) (rae, cis) - (3- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoxi-piperidin- acriloil] -4- [4- (cis-3-metoxi-4- 472 4-il) -metanol 512.4 hidroximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 50) (rae, cis) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil-4- acriloil] -4- [4- (cis-3-hidroxi-4- 473 metil-piperidin-3- 512.4 hidroximetil-4-metil-piperidin-l-il) - ol (comp. butil] -[1,4] diazepan-5-ona intermedio 52) (rae, trans) -4- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil-4- acriloil] -4- [4- (trans-3-hidroxi-4- 474 metil-piperidin-3- 512.4 hidroximetil-4-metil-piperidin-l-il) - ol (comp. butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 53) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae) -6-metil- acriloil] -4- [4- (5-hidroxi-2-metil- piperidin-3-ol 475 482.4 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4] diazepan-5- (compuesto ona intermedio 66) (rae) -6- (rae) -1- [ (E) -3- (3, -dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [4- (5-hidroxi-2- 476 piperidin-3-ol 498.4 hidroximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 65) (rae) - (5-metoxi- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - piperidin-2-il) - acriloil] -4- [4- (2-hidroximetil-5- 477 metanol 512.3 metoxi-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 67) (rae) -4-metoxi-6- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil- acriloil] -4- [4- (5-hidroxi-4-metoxi-2- 478 piperidin-3-ol 542.3 metoximetil-piperidin-l-il) -butil] - (comp. intermedio [1, 4] diazepan-5-ona 68) (rae) -6- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - metoximetil- acriloil] -4- [4- (5-hidroxi-2- 479 piperidin-3-ol 512.3 metoximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 63) (rae, cis) -2- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - hidroximetil- acriloil] -4- [4- (cis-3-hidroxi-2- 480 piperidin-3-ol 498.3 hidroximetil-piperidin-l-il) -butil] - (compuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 62) (rae) -4,4- (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - dimetil- 481 acriloil] -4- [4- (4-hidroxi-4, 4-dimetil- piperidin-3-ol 496.3 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- (compuesto ona intermedio 84) (rae, cis) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - (rae, cis) -5- acriloil] -4- [4- (3-hidroxi-5-metil- metil-piperidin- 482 piperidin-l-il) -butil] - [1, 4]diazepan-5- 3-ol (compuesto 482.3 ona intermedio 75) N-( (2RS,4SR,5RS)- (rac)-N-[ (2RS,4SR, 5RS) -1- (4-{4-[ (E)-3- 5-metoxi-2- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- metoximetil- 483 583.3 [1,4] diazepan-l-il } -butil) -5-metoxi-2- piperidin-4-il) - metoximetil-piperidin-4-il] -acetamida acetamida (comp. intermedio 69) (rae, trans)-l-[ (E)-3-(3,4- (rae, trans) -6- dicloro-fenil) -acriloil] -4- [4- metoximetil- 484 (5-hidroxi-2-metoximetil- piperidin-3-ol 512.3 piperidin-l-il) -butil] - (conpuesto [1,4] diazepan-5-ona intermedio 74) (rac)-2-[l-(4-{4-[(E)-3-(3,4- (rae) -2- (6- dicloro-fenil) -acriloil] -7-oxo- hidroximetil- 485 [1, 4] diazepan-l-il }-butil) -6- piperidin-3-iloxi) - 555.3 hidroximetil-piperidin-3-iloxi] - acetamida (compuesto acetamida intermedio 72) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae) -2-metoximetil- fenil) -acriloil] -4- [4- (3- piperidin-3-ol 486 hidroxi-2-metoximetil-piperidin- (compuesto 512.3 1-il) -butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 73) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae, trans) -6- fenil) -acriloil] -4- [4- (5- metil-piperidin-3-ol 487 hidroxi-2-metil-piperidin-l-il) - (compuesto 482.3 butil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona intermedio 70) (rae, cis)-l-[ (E)-3-(3,4- (rae, cis)-2- dicloro-fenil) -acriloil] -4- [4- metoximetil-6-metil- 488 (3-hidroxi-2-metoximetil-6- piperidin-3-ol metil-piperidin-l-il) -butil] - (comp. intermedio 526.3 [1, 4 ] diazepan-5-ona 64) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae) -2, 6-bis- fenil) -acriloil] -4- [4- (3- metoximetil- 489 hidroxi-2, 6-bis-metoximetil- piperidin-3-ol piperidin-l-il) -butil] - (compuesto 556.3 [1,4] diazepan-5-ona intermedio 71) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro- (rae) -5-metoximetil- fenil) -acriloil] -4- [4- (3- piperidin-3-ol 490 hidroxi-5-metoximetil-piperidin- (compuesto 498.3 1-il) -butil] - [1, 4] diazepan-5-ona intermedio 76) Ejemplos 491-494 Procedimiento general para los ejemplos 491-494 Se añade una solución de 3- { 4- [ ( E) -3- ( -cloro-3-fluor-fenil) -acriloil] -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il } -propionaldehido (compuesto intermedio 60) (0.1 mmoles) en DCE (0.5 mi) a la amina apropiada (0.1 mmoles), que es un producto comercial o se ha descrito en la sección de los compuestos intermedios y después se añade una solución recién preparada del complejo de piridina-borano (25 µ?, 8 en piridina, 0.2 mmoles) y ácido acético (25 µ?) en EtOH (0.5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativa.
Ejemplos 495-498 Procedimiento general para los ejemplos 495-498 A una suspensión del diclorhidrato de la 4-[3-((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il ) -propil ] -[1,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 92, 0.1 mmoles), hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (46 mg, 0.12 mmoles), el ácido carboxilico apropiado en DMF (1 mi) se le añade la Et3N (21 µ?, 0.15 mmoles) y se agita la mezcla durante 1 h. Se purifica la mezcla reaccionante directamente por HPLC preparativa.
Ejemplos 499-501 Procedimiento general para los ejemplos 499-501 Se añade una solución del clorhidrato del (rae) -4,4-dimetil-piperidin-3-ol (compuesto intermedio 84) (0.15 mmoles) en DMA (0.5 mi) al epóxido apropiado (0.10 mmoles) y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. Nombre del compuesto Epóxido EM: n° (MH+) (rac)-l-[ (E)-3- (3, 4-difluor- fenil) -acriloil] - 466.3 499 (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-difluor- 4-oxiranilmetil- fenil) -acriloil] -4- [2-hidroxi-3- [1, 4] diazepan-5- (3-hidroxi-4, 4-dimetil-piperidin- ona (ejemplo 177A) 1-il) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona 1- [ (E)-3-(3-cloro- 4-fluor-fenil) - 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - acriloil] -4- ( (R)- 496.3 500 acriloil] -4- [ (R) -3-hidroxi-4- (3- 2-oxiranil-etil) - hidroxi-4 , 4-dimetil-piperidin-l- [1, 4]diazepan-5- il) -butil] -[1,4] diazepan-5-ona ona (comp. intermedio 56) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 1- [(E)-3-(3,4- acriloil] -4- [ (R) -3-hidroxi-4- (3- dicloro-fenil) - hidroxi-4, 4-dimetil-piperidin-l- acriloil] -4- ( (R) - 512.3 501 il) -butil] - [1, ] diazepan-5-ona 2-oxiranil-etil) - [1,4] diazepan-5- ona (ejemplo 172C) Ejemplos 502-505 Procedimiento general para los ejemplos 502-505 Se añade una solución del clorhidrato del (rac,cis)-5-metil-piperidina-3-ol (compuesto intermedio 75) (0.15 mmoles) en DMA (0.5 mi) al epóxido apropiado (0.10 mmoles) y se añade una espátula generosa de carbonato de cesio. Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche, se filtra y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Ej. Nombre del compuesto Epóxido EM: n° (MH+) 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor- l-[ (E)-3-(3-cloro-4- fenil) -acriloil] -4- [ (R) -3- fluor-fenil) - 502 hidroxi-4- (cis-3-hidroxi-5- acriloil] -4- ( (R) -2- metil-piperidin-l-il) -butil] - oxiranil-etil) - 482.3 [1,4] diazepan-5-ona [1,4] diazepan-5-ona (comp. intermedio 56) 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 1- [(E) -3- (3, 4- acriloil] -4- [ (R) -3-hidroxi-4- dicloro-fenil) - (cis-3-hidroxi-5-metil- acriloil] -4- ( (R) -2- 498.3 503 piperidin-l-il) -butil] - oxiranil-etil) - [1, 4] diazepan-5-ona [1,4] diazepan-5-ona (ejemplo 172C) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-difluor- (rac)-l-[ (E)-3-(3,4- fenil) -acriloil] -4- [2-hidroxi-3- difluor-fenil) - (cis-3-hidroxi-5-metil- acriloil] -4- 452.3 504 piperidin-l-il) -propil] - oxiranilmetil- [1,4] diazepan-5-ona [1,4] diazepan-5-ona (ejemplo 177A) (rae) -1- [ (E) -3- (3, 4-difluor- (rac)-l-[ (E)-3-(3,4- fenil) -acriloil] -4- [3-hidroxi-4- diflúor-fenil) - (cis-3-hidroxi-5-metil- acriloil] -4- (2- 466.3 505 piperidin-l-il) -butil] - oxiranil-etil) - [1,4] diazepan-5-ona [1,4] diazepan-5-ona (compuesto intermedio 58) Ejemplo A Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película contengan los ingredientes siguientes por un método convencional . Ingredientes por tableta núcleo : compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidone K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes. Ejemplo B Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional. Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales utilizando un exceso apropiado y se esteriliza. Ejemplo D Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional : contenido de la cápsula: compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soja hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg aceite de soja 110.0 mg peso del contenido de la cápsula 165.0 mg cápsula de gelatina: gelatina 75.0 mg glicerina del 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el ingrediente activo en la masa fundida y caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a los procedimientos usuales . E j emp lo E Se fabrican bolsitas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional: compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg lactosa, polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos saborizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio, se le añaden los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque A es arilo o heteroarilo, el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sust ituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi Ci-6, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 y halo-alcoxi Ci-6, o el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi Ci-^; X es -N(RX) (R2) o -N+ ( R1 ) ( R2 ) ( R7 ) ; i) R1 y R2 son con independencia entre si hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C3_6, alquinilo C3_6, hidroxialquilo C2-e, alcoxi Ci_6-alquilo C2-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-6, bicicloalquilo C7-i0, fenil-alquilo Ci_3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci-6, en el que el cicloalquilo de el cicloalquilo C3-7 y el cicloalquil C3-7-alquilo Ci-6, el fenilo de el fenil-alquilo Ci_3, el heteroarilo de el heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de el heterociclilo y el heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de el heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que sea cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de el otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo, y el otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo Ci_6; R3 y R4 son con independencia entre si hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-6, (alcoxi Ci-6) carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci-6, halógeno o halo-alquilo Ci-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sust ituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-4 alquilo, haloalquilo Ci_4 y halógeno; o bien R1 es hidrógeno, alquilo Ci-e, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxi-alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci_6, bicicloalquilo C7-io, fenil-alquilo Ci-3, heteroaril-alquilo Ci_3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en el que el cicloalquilo de el cicloalquilo C3-7 y el cicloalquil C3_7-alquilo C1-6, el fenilo de el fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de el heteroaril-alquilo Ci_3 y el heterociclilo de el heterociclilo y el heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3_7-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo R2 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R2, el átomo de carbono al que está unido R4 y el alquileno C1-2 entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono, si lo hubiera, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por álquilo Ci-e y flúor; R6 con independencia entre si son hidrógeno, flúor, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; es alquilo Ci-6; R9, R10, R11, R12 y R13 son con independencia entre si hidrógeno, alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-7; es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci_6, alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi Ci-6) carbonilo, acilo, -C (0) NRaRb, -NRa-C (0) -Rb, -NRa- C(0)-0Rb, -NRa-C (0) -NRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S02-NRbRc , - 0C(0)NRaRb, -0C(0)0Ra, alquilsulfonilo Ci-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio Ci_6, fenilo, fenil- alquilo Ci_3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de el fenilo y el fenil- alquilo Ci_3, el heteroarilo de el heteroarilo y el heteroaril-alquilo Ci_3 y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci-6, (alcoxi Ci_6) carbonilo, acilo, -C (0) NRaRb, -NRa-C(0)- Rb, -NRa-C (0) -0Rb, -NRa-C (0) -NRb, -NRa-S02-Rb, -NRa- S02-NRbRc, -0C(0)NRaRb, -0C(0)0Ra, alquilsulfonilo Ci- 6, alquilsulfinilo Ci-6, alquiltio Ci_g, y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; Ra, Rb y Rc son con independencia hidrógeno o alquilo Ci-6; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 3; m+n es un número entero de 1 a 5; o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; en los que, a menos que se indique lo contrario, el término "arilo" significa fenilo o naftilo; el término "heterociclilo" significa radicales no aromáticos, mono- o biciclicos, de cuatro a nueve átomos en el anillo, de lo cuales de uno a tres son heteroátomos , elegidos con independencia entre N, 0 y S(0)n (en el que n es un número entero de 0 a 2 ) , los demás átomos del anillo son C; el término "heteroarilo" significa un radical monociclico o biciclico de 5 a 10 átomos en el anillo, que tiene de uno a tres heteroátomos en el anillo, elegidos con independencia entre N, 0 y S, los demás átomos del anillo son C; el término "acilo" significa R-C(O)-, en el que R es alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3- o cicloalquil C3-7-alquilo Ci_ 6 . 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 y R4 son con independencia entre si hidrógeno, alquilo Ci- 6 , cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_ 6 , halógeno o halo-alquilo Ci_6; R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci- 6 , hidroxi-alquilo Ci_ 6 , alcoxi Ci-6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, (alcoxi Ci-6) carbonilo, acilo, -C ( O ) NRaRb, -NRa-C(0)-Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S02-NRbRc, -OC(0)NRaRb, -OC(0)ORa, alquilsulfonilo d-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquiltio Ci-6, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_3 o heterociclilo, y el fenilo de el fenilo y el fenil-alquilo Ci-3, el heteroarilo de el heteroarilo y el heteroaril-alquilo Ci_3, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo Ci- 6 , halo-alquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci_6, (alcoxi Ci_6) carbonilo, acilo, -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S02-NRbRc, -OC(0)NRaRb, -OC(0)ORa, alquilsulfonilo Ci-6, alquilsulfinilo Ci_6, alquiltio Ci-6, y uno o dos átomos de carbono del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo. 3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque A es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi Ci-6, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 y halo-alcoxi Ci-6, o A es fenilo opcionalmente sustituido por alquilenodioxi Ci-6. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizados porque A es fenilo sustituido por uno o dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por cloro y flúor . 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 , caracterizados porque A es fenilo sustituido por dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por cloro y flúor en sus posiciones 3,4 ó 3,5. 6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizados porque X es -N (R1) (R2) . 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque por lo menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno. 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, caracterizados porque R1 es hidrógeno, alquilo Ci_6 o hidroxialquilo C2-e Y R2 es cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-6, bicicloalquilo C7-ior hidroxialquilo C2-6 o alcoxi Ci-6-alquilo C2-6, en los que el cicloalquilo y el heterociclilo de el heterociclilo y el heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos por uno o dos sust ituyentes elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por alquilo Ci-6, hidroxi, heteroarilo y alcoxi C1-6. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 6 a 8, caracterizados porque R1 es hidrógeno y R2 es heterociclilo. 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 6 a 9, caracterizados porque m+n es un número entero, el 1 ó el 2. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 6 a 10, caracterizados porque R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno. 12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de el heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de el otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo y el otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6. 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, es un radical monociclico de cinco o seis átomos, de los cuales un átomo más, además del átomo de nitrógeno, puede ser un heteroátomo elegido con independencia entre N, O y S(0)n (en el que n es un número entero de 0 a 2) . 1 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizados porque el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, es piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolinilo . 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 14, caracterizados porque el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, es piperidilo o pirrolidinilo. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 15, caracterizados porque el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por hidroxi, fenilo e hidroxi-alquilo Ci_6, y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede estar compartido con otro anillo, que es heterociclilo monociclico de cinco o seis miembros, uno o dos átomos de carbono de el otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. 17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 16, caracterizados porque m+n es un número entero de 1 a 3. 18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 17, caracterizados porque R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno. 19. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los compuestos son: 1- [ (E)-3-(3, -dicloro-fenil) -acriloil] -4- (4-piperidin-l-il-butil) - [1, 4] diazepan-5-ona , 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil)-[l,4]diazepan-5-ona, 1- [ (E) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) -acriloil] -4- (3-piperidin-l-il-propil)-[l,4]diazepan-5-ona, 8- (3-{ 4- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -7 -oxo-[1,4] diazepan-l-il } -propil) -1, 3, 8-triaza-espiro [4.5] decano-2 , 4-diona, 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4 - [ 3- ( -hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -propil] - [1, 4 ] diazepan-5-ona, (+/-)-l-[(E)-3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4- [ 3- (3-hidroxi-piperidin-l-il ) -propil ] - [ 1 , ] diazepan-5-ona , 8-(3-{4-[(E)-3- (3, 4 -dicloro-fenil ) -acriloil ] -7 -oxo- [1,4] diazepan-l-il }-propil) -l-oxa-3, 8-diaza-espiro [ .5] decan-2-ona, l-[(E)-3-(3, -dicloro-fenil) -acriloil] -4- [3- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -etil] - [1, ] diazepan-5-ona , (S)-l-[(E)-3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4 - [ 3- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il ) -etil]-[l,4] diazepan-5-ona, o l-[(E)-3-(3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -[1,4] diazepan-5-ona . 20. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque compuestos son: 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ] -4 - [ 3- ( (-, cis ) -3-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il ) -propil ] - [ 1 , 4 ] diazepan-5-ona , 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-4 , 4-dimetil-piperidin-l-il ) -propil] - [1, 4] diazepan-5-ona , (cis) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- [3- (3-hidroxi-5-metil-piperidin-l-il ) -propil ] - [ 1 , ] diazepan-5-ona , 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil ] -4 - [ 2-hidroxi-3- ( 3-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il ) -propil ] -[1,4] diazepan-5-ona , 1- [ (E) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3-((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4] diazepan-5-ona, 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil ] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- ( 3-hidroxi-4 , 4-dimetil-piperidin-l-il ) -propil] -[1, 4]diazepan-5-ona, 1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -acriloil] -4- [ (S) -2-hidroxi-3- ( cis-3-hidroxi-5 -me t i 1 -p i p e r i di n - 1 - i 1 ) -propil] -[1, 4 ] diazepan-5-ona, 1- [ (E) -3- (4-cloro-3-f luor-fenil) -acriloil] -4- [4- ( (-) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butil] -[1, 4]diazepan-5-ona, cis) -1- [ (E) -3- (3-cloro-4-fluor-fenil) - acriloil] -4-[4 - (3-hidroxi-5-metil-piperidin-l-il) -butil] - [ 1 , ] diazepan-5-ona , l-[ (E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-[3-( (-) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] - [ 1 , 4 ] di a z epa n - 5 - ona , o 1- [ (E) -3 - (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -acriloil] - 4 - [3- ( (-) - 4- hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] - [1, ] diazepan-5-ona. 21. Proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) (i) caracterizado porque consiste en un paso de reacción de los compuestos de la fórmula (4) (4) con compuestos de la fórmula en las que A, X, R , R , R , R , R , R , R , Ru, R , R , m y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 22. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas. 24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tratables con un antagonista de receptor CCR-2, un antagonista de receptor CCR-3 o un antagonista de receptor CCR-5. 25. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades tratables con un antagonista de receptor CCR-2, un antagonista de receptor CCR-3 o un antagonista de receptor CCR-5. 26. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde la enfermedad es una enfermedad oclusiva de arterias periféricas, isquemia crítica de extremidades, pacientes con placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, paro cardíaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, lesión de reperfusión isquémica, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis y/o quemaduras /úlceras en diabetes /CLI y asma.
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