[go: up one dir, main page]

TWI249529B - Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes - Google Patents

Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes Download PDF

Info

Publication number
TWI249529B
TWI249529B TW093105887A TW93105887A TWI249529B TW I249529 B TWI249529 B TW I249529B TW 093105887 A TW093105887 A TW 093105887A TW 93105887 A TW93105887 A TW 93105887A TW I249529 B TWI249529 B TW I249529B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
doc
compound
agonist
acid
Prior art date
Application number
TW093105887A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200530202A (en
Inventor
Tesfaye Biftu
Gui-Bai Liang
Xiaoxia Qian
Ann E Weber
Danqing Dennis Feng
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of TW200530202A publication Critical patent/TW200530202A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI249529B publication Critical patent/TWI249529B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ϊ249529 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關化合物，其為二肽基肽酶_IV酵素之抑制南! (DP-IV抑制劑，，)且可用以治療或預防其中涉及二肽基肽： IV酵素之疾病’如糖尿病且尤其是2型糖尿病。本發明又 有關包括該等化合物之醫藥組合物及該等化合物及該被人 物用於預防或治療其中涉及二肽基肽酶_IV酵素之疾病: 用途。 【先前技術】 :尿病為關於衍生自多肇因因素之疾病過程且特徵為在 r狀態或在口服葡萄糖耐性試驗.中投予葡萄糖後 «苟糖量升高或為高金糖症。持續性或未控制之高血糖^ 伴隨著增加及過早罹病率及致死率。經常性的異常 等穩性直接且間接與脂質、脂蛋 y 舶忠臼貝及載脂蛋白代謝改變 及其他代謝及血液動力疾病有關。因此患有2型糖尿病之病 患尤其有巨血管及微血管併發症增加之危險性，包含冠狀 心臟疾病、中風、末梢血管疾病、高血塵、腎病、神.性 疾病及視網膜病。因此，治療性控制葡萄糖等穩性、脂質 代謝及高血壓在臨床處置及糖尿病治療中特別重要。、 有兩種-般認知類型之糖尿病。⑶糖尿病或姨島素 性糖尿卿M)中’病患製造極少或未製造胰島素、 可調節葡萄糖利用性之激素。2型糖尿病或非胰島素倚賴性 糖尿病（NIDDM)中，病蛊絲登目士 届心i㊉具有血漿胰島素量與非糖尿 病個體相同或甚至升高之量，然而，該等病患發展出在主 91662.doc 1249529 要姨島素敏感性組織（其為肌肉、肝臟及脂肪組織）中對葡萄 糖及脂質代謝之胰島素刺激效果具有抗性，且升高之血漿 姨島素量不足以克服該顯著之胰島素抗性。 島素才几I·生並非主要因為減少數量之騰島素受體而是騰 島素後又妝結合缺陷，其目前尚未知。此對姨島素反應性 之抗I·生導致葡萄糖攝取之胰島素活化不足、在肌肉内氧化 及儲存及在脂肪組織中脂質分解及在肝職中葡萄糖產生及 分泌之不當胰島素表現。 對許多年來實f上未改變之2錄尿狀可提供治療法 已體認受到限制。雖然身體運動及降低飲食攝取卡路里將 戲劇性地改善糖尿病病況，但對此治療之順應性極差因為 =充分侵害原有生活型態及過度之食物消耗，尤其含高含 1飽和脂肪之食品。藉投予石黃醯基尿素（如妥丁酿胺 (tolbutamde)及葛利比齋㈣碰)）或美格替奈（咖娜碗叫^ 可刺激胰臟β-細胞分泌更多胰島素）及/或當績酿基尿素或 美秸替奈.交無效時藉注射胰島素增加血漿胰島素量，可導 致胰島素濃度高至足以刺激該每一姨島素抗性之組織。妙 而、’危險低量之血漿葡萄糖可能源自投予胰島素或姨島= 促泌素（磺醯基尿素或美格替奈），且可能發生因甚至更高血 漿胰島素量之胰島素抗性程度增加。雙胍類增加胰島素敏 感度導致高血糖症之有些修正。’然而，兩種雙胍吩法明 (phenformin)及美法明（metf〇rmin)可誘發乳酸分解及嘔吐/ 下痢。美法明比吩法明具有更少副作用且經常處方用以二
療2型糖尿病。 /D 91662.doc 1249529 片塔示（81办2〇1^)(亦即5-节基噻唑啶-2,4-二酮類）為更最 ^ ^述為可舒緩2型糖尿病諸多病徵之潛在化合物類。該等 某背1 a貝上可增加數種2型糖尿病動物模型之肌肉、肝臟及 月曰肪組織中之胰島素敏感性，導致部份或完全修正升高之 血漿葡萄糖量而不發生低血糖症。目前已上市之齊塔宗為 過虱化體增生物活化受體（PPAR)之激動劑，主要為ΡΡΑΚ-γ 亞型。PPAR-γ亞型激動作用一般相信係負責以齊塔宗所觀 ’丁、到之改良胰島素敏感化作用。已經試驗用以治療η型糖尿 病之更新的PPAR激動劑為α、丫或§亞型或該等之組合之激 動劑，且許多例中其化學性不同於齊塔宗（亦即並非噻唑啶 二酮）。有些齊塔宗如托齊塔宗（tr〇glitaz〇ne)已發生嚴重副 作用。 治療該疾病之其他方法仍在研究中。近來介紹或仍在發 展中之新的生化方式包含以α-配糖酶抑制劑（如阿卡代糖 (acarbose))及蛋白質酪胺酸磷酸酶_1Β(ρτρ_ΐβ)抑制劑治 療。 為二肽基肽酶_IV(”DP_IV”或"DPP-IV”）酵素之抑制劑之 化合物亦正被研究作為可用以治療糖尿病之藥物，且特別 疋2型糖尿病。例如參見w〇 97/4〇832、w〇 Μη的％、美 國專利號5,939,560、生物有機醫藥化學通訊， 6:1163-1166(1996)及生物有機醫藥化學通訊， 6:2745_2748(1996)。DP_IV抑制劑在治療2型糖尿病中之利 用性所依據之事實為DP_IV在活體内使胰高血糖素 (glucagon)樣肽-1 (GLP_丨）及抑胃肽（GIp)快速去活化。GLp_工 91662.doc 1249529 及GIP為腸促胰島素且在食物消耗時產生。該腸促胰島素刺 激胰島素產生。DP-IV之抑制作用導致腸促胰島素降低之去 活化，且此隨後導致腸促胰島素在藉胰臟刺激胰島素產生 中增加效率。DP-IV抑制作用因此導致血清胰島素量增加。 有利地，由於腸促胰島素僅在食物消耗時由人體產生，因 此DP-IV抑制作用在不當時間内如每餐之間不預期會增加 胰島素量，其可引起過度低之血糖（低血糖症）。DJMv之抑 制作用因此預期可增加胰島素而不增加低血糖症之危險 性’其為使，胰島素促泌素所伴隨之危險副作用。 DP-IV抑制劑亦具有其他治療利用性，如本文所述。 DP-IV抑制劑迄今尚未廣泛被研究，尤其是在糖尿病以外之 利用性。需要新的化合物因而可能發現用於治療糖尿病及 潛在其他之疾病及病況之改&DP-IV抑制劑。Dp_IV抑制劑 在治療2型糖尿病之治療潛力已由D· j· Drucker於Εχρ. 〇pin.
Invest· Drugs, 12.87-100(2003)及由 K. Augustyns等人於Exp. Opin· Ther. Patents，13:499-510(2003)所描述。 【發明内容】- 本發明有關二肽基肽酶_IV酵素之抑制劑（，，Dp_IV抑制劑。 且可用於治療或預防其中涉及二肽基肽酶_IV酵素之疾病 (如糖尿病且尤其是2型糖尿病）之化合物。本發明又有關包 括該等化合物之醫藥組合物及該等化合物及組合物用於預 防4 /口療其中涉及二肽基肽酶—IV酵素之此疾病之用途。 本奄月有關可作為二肽基肽酶qv之六氫二p丫庚因酮化 合物。本發明化合物係由結構式〗所描述： 91662.doc 1249529
或其醫藥可接受性鹽；其中 各η獨立為0、1或2 ; A r為經1至5個R取代基取代之苯基· R1係選自下列所組成之組群： 氫； 1至5個獨立選自鹵 1-6烧氧基魏基及本 中烷氧基未經取代
Cl-ίο烷基，其中烷基為未經取代或經 素、經基、Ci_6烧氧基、幾基、c 基-Cu烧氧基之取代基取代，其 或經1至5個鹵素取代； (ram ’其中m經取代或經⑴個獨立選自函 素、CN、幾基、R2、0r2、贿s〇2R2 nr2s〇2r2 S〇2R2、C〇2H&Ci.6烷氧基羰基之取代基取代； (CH2)n-雜芳基，其中雜芳基未經取代或經⑴個獨立選 自羥基、齒素、Cw烷基及Cl·6烷氧基之取代基取 代，其中該烷基及烷氧基未經取代或經丨至5個鹵素 取代； μ 1至3個獨立選 I-6烧氡基之取 取代或經1至5 (CH2)n-雜環基，其中雜環基未經取代或經 自氧代基、羥基、鹵素、Cw烷基及c 代基取代，其中該烷基及烷氧基未經 個鹵素取代； 91662.doc -10 - 1249529 (CH2)n-C3_6環烷基’其中環烷基未經取 取代或經1至3個獨 立選自鹵素、羥基、Cw烷基及_甘 以烷虱基之取代基 取代’其中该烧基及烧氧基未敏取你— 个、工取代或經1至5個鹵 素取代；及 其中R1中任何亞甲基（CH2)碳原子未經取代或經W個 獨立選自鹵素、羥基及未經取代或經丨至5個_素取代之 烷基之取代基取代； 各R3獨立選自下列所組成之組群： 氫； 鹵素； 氰基； 羥基；
Cw烧基’為未經取代或經1至$個齒素取代；
Cw烷氧基，為未經取代或經丨至$個鹵素取代； 羧基； 烧氧基幾基； 胺基； NHR2 ； NR2R2 ； nhso2r2 ； NR2S02R2 ； NHCOR2 ； NR2COR2 ； NHC02R2 ； 91662.doc -11 - 1249529 nr2co2r2 ； so2r2 ； so2nh2 ； so2nhr2 ;及 so2nr2r2 ; 各R2獨立為Cl·6烷基，其為未經取代或經丨至5個獨立選自齒 素、€〇21^及Cu烧氧基幾基之取代基取代； 、 R4及R5獨立選自下列所組成之組群： 氫； 氰基； 魏基；
Ci-6烷氧基羰基；
Cw烧基’其為未經取代或經丨至5個獨立選自齒素、声 基、Cw烧氧基、敌基、Ci 6燒氧基幾基及苯基工
烧氧基之取代基取代，其中燒氧基未經取代或二3 至5個鹵素取代； I (CH2)n-芳基，其中芳基未經取代 Ά經1至5個獨立選自鹵 素、經基、Cl-6烧基及Cl.6燒氧基之取代基取代，盆 中燒基及烧氧基未經取代或經m個i素取代/、 (CH2)n-雜芳基，其中雜芳基未經 代或經1至3個獨立選 自羥基、鹵素、Cw烷基及c 虱基之取代基 代，其中該烷基及烷氧基未經 取代； 取代或經1至5個_素 (CH2)n-雜環基 91662.doc 其中雜環基未經取代 -12- 或經1至3個獨 立選 1249529 自氧代基、經U素、Cl.6烧基及Ci成氧基之取 代基取代，其中該烷基及烷氧基未經取代或經丨至5 個鹵素取代； (CH2)n_C3_6環烷基，其中環烷基未經取代或經丨至^個獨 立選自齒素、經基、C"烧基及^6燒氧基之取代基 取代，其中該烷基及烷氧基未經取代或經丨至5個鹵 素取代； (CH2)nCONR6R7，其中尺6及R7獨立選自由氫、四唑基、噻
唑基二（CHA-苯基、（CH2)n-C3.6環烷基&Ci 6烷基所 組成組群之基，其中烷基未經取代或經丨至5個鹵素 取代且其中苯基及環烷基未經取代或經丨至5個獨立 選自齒素、羥基、Cw烷基及Cl_6烷氧基之取代基取 代，其中該烷基及烷氧基未經取代或經丨至5個鹵素 取代； 或其中R及R7與其所鍵結之氮原子_起形成選自吖丁
欠、吡咯啶、哌啶、哌畊及嗎啉之雜環狀環；且其中該 雜環狀環未經取代或經丨至5個獨立選自_素、羥基、Cl 6 =基及Cm烷氧基之取代基取代，其中該烷基及烷氧基未 經取代或經！至5個鹵素取代；且其中…或反5中任何亞曱 基（CHZ)碳原子未經取代或經1至2個獨立選自鹵素、羥基 及未經取代或經1至5個_素取代之CU4烷基之取代基取 代；及 標記為*之碳原子具有如式la R1R9各^為氫或Cl_ 本發明化合物一具體 91662.doc -13- 1249529 所示之R組態：
其中 Ar、R1、R4、 R、R及R9如本文定義。 本發明化合物之第_ θ w , 弟一具體例中，R3係選自下列所組成之 組群： 、 氫； 鹵素； 氰基； 羥基； C"烧基4未經取代或經1至5個_素取代； c"烧氧基，為未經取代或經個函素取代。 此類具體例中，R3俜遴&丄斤 ^ κ係铯自由氫、氟、氯、溴、三氟基及 甲基所組成之組群。-女来 3 f 一人類具體例中，R3係選自由气、氟及 氯所組成之組群。 本發明化合物之第三具體例中，丨 組群： τ κ你、自下列所組成之 氫； c"烷基，其中烷基為未經取代或經⑴個獨立選自齒 素烧氧基、缓基、Ci識氧基幾基及苯 基-Cu烧氧基之取代基取代，其中 k y、 70氧基未經取代 或經1至5個鹵素取代； 91662.doc -14- 1249529 (CH2)n-C3-6環烧基’其中環烷基未經取代或經【至〗個獨 立選自函素、經基、c"烧基及Cl.6燒氧基之取代基 取代，其中該烷基及烷氧基未經取代或經⑴個齒 素取代；及 其中Ri中任何亞甲基(CH2)碳原子未經取代或經⑴個 獨立選自*素、羥基及未經取代或經⑴㈣素取代之 Cw烷基之取代基取代。 本發明化合物此類具體例中，R1#搜6 ^ 你k自下列所組成之組 群： 氫； C 1_4烧基； 2,2,2_三氟乙基； 甲氧羰基甲基； 羧基甲基； 羥基乙基； 苄氧基甲基； 苄氧基乙基；·及 環丙基。 ’Rl係選自由氫、甲基、 本發明化合物此類具體例中 第 二丁基及環丙基所組成之組群 ，尺及反5係選自下列所組成 本發明化合物第四具體例中 之組君f : 氯；
Ci-1G烷基 其為未經取代或經1至5個镯 立選 鹵素、經 91662.doc 1249529 ::Cl_6院氧基、竣基、c “燒氧基幾基及苯基-c" 凡乳基之取代基取代，#中燒氧基未經取代或㈣ 至5個鹵素取代； (CH2)n-方基，其中芳基未瘦取々 禾、、、工取代或經1至5個獨立選自卣 素、經基、c"烧基及Cl_6燒氧基之取代基取代，其 中院基及烧氧基未經取代或經⑴㈣素取代； (CH2)n-雜芳基，其中雜芳基未經取代或經⑴個獨立選 自羥基、鹵素、c"烷基及Ci 6烷氧基之取代基取 代，多中該烧基及烧氧基未經取代或經丄至5個幽素 取代； μ (CHA-雜環基’其中雜環基未經取代或經丨至^個獨立選 自氧代基、羥基、鹵素、Cw烷基及Ci_6烷氧基之取 代基取代’其中該烧基及烧氧基未經取代或經丨至5 個鹵素取代； (CH2)n-C3_6環烧基’其中環烧基未經取代或經1至3個獨 立選自鹵素、每基、Cw烧基及c1-e燒氧基之取代基 取代’其中該燒基及烧氧基未經取代或經1至5個齒 素取代； 其中R4或R5中任何亞甲基（CH2)碳原子未經取代或經1至 2個獨立選自i素、羥基及未經取代或經1至5個_素取代 之Cw烷基之取代基取代。 本發明化合物此類具體例中，R4及R5係獨立選自丁列所 組成之組群：
91662.doc -16- 1249529
Cw烷基，其為未經取代或經丨至5個獨立選自鹵素、羥 基、Cw烷氧基、羧基、Ci 0烷氧基羰基及苯基/I」 烷氧基之取代基取代，其中烷氧基未經取代或經工 至5個鹵素取代； (CEbV芳基，其中芳基未經取代或經丨至5個獨立選自鹵 素、羥基、Cw烷基及Cw烷氧基之取代基取代，其 中烧基及烧氧基未經取代或經丨至5個卣素取代； (CH2)n-雜芳基，其中雜芳基未經取代或經is 3個獨立選 自羥基、鹵素、Cw烷基及Cl_6烷氧基之取代基取 代，其中该烧基及烧氧基未經取代或經丨至5個鹵素 取代； (CH2)n-C3_6環烧基，其中環烷基未經取代或經1至3個獨 立選自i素、經基、烷基及Cl_6烷氧基之取代基 取代，其中該烷基及烷氧基未經取代或經丨至5個齒 素取代； 其中R或R中任何亞甲基（CH2)碳原子未經取代或經1至 2個獨立選自·鹵素、羥基及未經取代或經1至5個_素取代 之Ci _4统基之取代基取代。 本發明化合物次類具體例中，R4及R5係獨立選自下列所 組成之組群： 氫； ch3 ; CH2CH3 ; CH2CH(CH3)2 ； 91662.doc -17- 1249529 ch2-環丙基； ch2-環己基； CH2OCH2Ph ； CH2OH ； CH2Ph ； CH2(3-OCF3-Ph)； CH2(4-OCF3-Ph); CH2(3-CF3 9 5 -CF3-Ph)； CH2(2-CF3-Ph)； CH2(2-Cl-Ph)； CH2(2-Me-Ph)； CH2(2_Me，5-Me-Ph); CH2(2-Ph-Ph)； CH2(2-F，5-F-Ph); CH2(2-F-Ph)； CH2(2-F,3-F-Ph)； CH2(2-吼啶基）； CH2(3-吼啶基）； CH2(4-吡啶基）； CH2(1-氧離子吡啶-2-基）； CH2(1-氧離子吡啶-3-基）； CH2(1H-。比唑-1-基）； CH2(2-F，6-F-Ph);及 CH2CF3。 -18- 91662.doc 1249529 此類具體例之又次類化合物中，R5為氫。 本發明化合物第五具體例中，R8及R9係獨立選自氫及甲 基。 此類具體例中，R8及R9為氫。 本發明第六具體例為式la化合物，其中R1係選自下列所 組成之組群： 氮； C 1-4烧基； 2,2,2-二氣乙基； 甲氧羰基甲基； 羰基曱基； 羥基乙基； 苄氧基甲基； 苄氧基乙基；及 環丙基； R3為氫、氯或氟； R4係選自下列所組成之組群： 氮； CH3 ； CH2CH3 ； CH2CH(CH3)2 ; CH2-環丙基； ch2-環己基； CH2OCH2Ph ； 91662.doc -19- 1249529 ch2oh ； CH2Ph ； CH2(3-OCF3-Ph)； CH2(4-OCF3-Ph);及 CH2(3-CF3,5-CF3-Ph); CH2(2-CF3-Ph)； CH2(2-Cl-Ph)； CH2(2-Me-Ph)； CH2(2-Me，—5-Me-Ph); CH2(2-Ph-Ph)； CH2(2-F，5-F-Ph); CH2(2-F-Ph)； CH2(2-F93-F-Ph)； CH2(2-吨啶基）； CH2(3-吼啶基）； CH2(4-吡啶基）； CH2(1-氧離子吡啶-2-基）； CH2(1-氧離子吡啶-3-基）； CH2(1H-吡唑-1-基）； CH2(2-F，6-F-Ph);及 CH2CF3 ;及 R8及R9為氫。 此類具體例之又次類化合物中，R5為氫。 可作為二肽基肽酶-IV之本發明化合物之舉例（但非限制 91662.doc -20- 1249529 實例）如下··
9l662.doc -21- 1249529
91662.doc 22- 1249529 或其醫藥可接受性鹽。 本文所用者可應用下列定義。 匕”烧基”以及具有字首，，院，，之其他基如⑨氧基及烧酿基意 指可為直鏈或分支及其組合之碳鏈，除非該钱另有定 義。_例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 :及弟三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。當允 :特定數里之石反原子時，如自c3 i。，則該名詞烷基亦包含
%烷基，及直鏈或分支烷基鏈與環烷基結構之組合。當未 特定出碳原f數時，欲為。 ’㈣基”為院基之次組群且意指具有特定數量碳原子之 飽和石反核狀環。環燒基實例包含環丙基、環丁基、環戊基、 %己基、裱庚基、環辛基等。環烷基通常為單環除非另有 說明。環烷基為飽和，除非另有定義。
名司烷氧基代表特定碳原子數（如c^6烷氧基）或此範圍 内之任何數1之直鏈或分支烷氧化物[亦即甲氧基 (MeO-)、乙氧基、異丙氧基等]。 名詞”烷硫基”代表特定碳原子數（如〇ι·6烷硫基）或此範圍 内之任何數置之直鏈或分支烷硫化物[亦即甲硫基 (MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]。 名3烧胺基代表特定碳原子數（如6烷胺基）或此範圍 内之任何數買之直鏈或分支烷胺[亦即甲胺基、乙胺基、異 丙胺基、第三丁胺基等]。 名㈣烧基績酸基’’代表特定碳原子數（如Cw烷基磺醯基） 或此範圍内之任何數量之直鏈或分支烷基颯[亦即甲基磺 91662.doc •23- 1249529 醯基（MeS02-)、乙基磺醯基、異丙基磺醯基等]。 名詞”烷氧羰基’’代表特定碳原子數（如Cw烷氧羰基）或此 範圍内之任何數量之本發明羧酸衍生物之直鏈或分支鏈酯 [亦即甲基氧基羰基（MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基等]。 ”芳基”意指含環碳之單-或多環芳族環系統。較佳芳基為 單環或雙環6-10員芳族環系統。苯基及萘基為較佳之芳 基。最佳芳基為苯基。 π雜環’’及”雜環基π代表含至少一個選自Ο、S及N之雜原子 且又包含硫之氧化態如SO及so2之飽和或不飽和非芳族環 或環系統。雜環實例包含<四氫吱^ (THF)、二氫呋喃、I，4- ^ κ. 二嘮烷、#啉、1，4_二噻技Γ、哌咩％哌啶:'< 1，3-二氧環戊蜣、
U Cp 口米11坐咬、味唾淋、σ比洛琳、吼σ各ϋ定、四氳喃、二氫σ比喃、 氧硫環戊烷、二硫環戊烷、1，3-二噚烷、1，3-二噻烷、咩噻 烧、硫嗎琳等。:、 π雜芳基’’意指含至少一個選自0、S及Ν之環雜原子之芳 族或部分芳族雜環。因此雜芳基包含稠合至其他種環如芳 基、環烷基及非芳族之雜參之雜笨基。雜芳棊實例包含： Ά〆 σ比洛基、異吟、異嗟唾基、σ比產基、°比4基、吟嗤基、 ρ号二σ坐基、σ塞二嗤基、嗟σ坐基、味σ坐基、三σ坐基、四σ坐基、 夫喃基、三呼基、嗟吩基、0密σ定基、苯并異崎σ坐基、苯并 吟嗤基、苯并嗟σ坐基、苯并嗟二嗤基、二氬苯并吱喃基、 蚓嗓琳基、塔啡基、吲嗤基、異啕σ朵基、二氫苯并嗟吩基、 Ρ弓卜朵ρ井基、17幸琳基、酞啡基、啥嗤淋基、萘咬基、12卡ϋ坐基、 苯并二氧環戊基、喹噚啉基、嘌呤基、呋咕基、異苯并呋 91662.doc -24- 1249529 喃基、苯并味唆基、苯并吱喃基、笨并嗟吩基、喧琳基、 +朵基、異㈣基、二料°夫喃基等。對雜環基及雜芳基 而言’包含含自3-15個原子之環及環系統，形成"環。 ”函素"代表氟、氯、演及碘。氯及氟-般較佳。當函素 取代在炫基或烧氧基時，以就最佳（如㈣⑽仰价 本發明化合物可含一或多個不對稱中心且因此可為消旋 物及消旋混合物、單-對映異構物、非對映異構物混合物 及個別非對映異構物。本發明化合物在式U中標記為*之碳 原子上具有：個不對稱中心。可存在有其他不對稱中心， 視分子上各取代基性質而定。各此種不對稱中心將獨立產 生兩種光學異構物且期望所有可能之光學異構物及混合物 之非對映異構物以及純的或部分純化化合物包含在本發明 範圍内。本發明欲函括所有此種型態之該等化合物。 本文所述之有些化合物含有烯煙雙鍵且除非另有說明， 否則意指包含E及Z幾何異構物兩者。 本文所述有些化合物可存在為互變體，其具有由一或多 個雙鍵移動所伴隨之不同氫鍵結點。例如，嗣及其稀醇態 為酮-浠醇互變體。個別互變體以及其混合物包含在本發明 化合物中。 _式I喊7F㈣化合物結構而無較佳之立體化學性。式關 示在所製備之該等化合物中附接有β胺基酸之胺基之礙原 子上之較佳立體化學性。 該等非對映異構物之獨立合成法或其層析分離法可如本 技藝所知者藉本文所述方法之適當改質予以達成。其絕對 91662.doc -25- 1249529 若需要’該化合物之消旋混合物可經分離因而單離出個 別對映異構物。該分離可藉本技藝已知方法進行，如化人 =:旋：合物偶合至對映異構上純的化合物形成非對映 ”冓物此口物’接著藉標準方法如分段結晶或層析法分離 該個別非對映異構物。該偶合反應經常使用對映里構上純 的酸或驗形冬鹽。該非對映異構衍生物接著可藉使所加入 之對掌性殘基斷裂而轉化成純的對映異構物。該化人物之 消旋混合物亦可直接藉層析方法使用對掌性固定相;以分 離’其為本技藝悉知之方法。 或者’該化合物之任何對映異構物可使用光學純的起始 物或已知組態之試劑藉本技藝已知方法依選擇性合法 得0 " #將了解如本文所述，有關結構式匕化合物意指又包含醫 樂可接受性鹽且又包含當使用作為游離化合物之前驅物或 其醫藥可接受性鹽或在其他合成操作中非醫藥可接受性之 鹽° 本發明化合物可以醫藥可接受性鹽態投藥。名詞，，醫藥可 接受性鹽”代表由醫藥可接受性非毒性鹼或酸所製鹽 類，該酸或鹼包含無機或有機鹼及無機或有機酸。包含在 名詞”醫藥可接受性鹽”内之鹼性化合物之鹽類代表本^明 化合物之非毒性鹽類，其係藉使游離鹼舆適宜有機或無機 91662.doc -26- 1249529 酸反應而製備。本發明鹼性化合物之代表性鹽包含（但不限 於）下列：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸 氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸 鹽、氯化物、克拉維酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸 鹽、依地酸鹽（edetate)、依地沙酸鹽（edisylate)、依託酸鹽 (estolate)、乙沙酸鹽（esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、 葡糖酸鹽、榖胺酸鹽、乙醇醯基苯砷酸鹽 (glycollylarsanilate)、己基間苯二紛酸鹽、經基胺鹽、氫溴 酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘曱酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、 乳酸鹽、乳醯生物酸鹽（lactobionate)、月桂酸鹽、蘋果酸 鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、曱烷磺酸鹽、甲基溴化物、 甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、 N-甲基葡糖銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽（embonate)、 棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、 水揚酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、鞣 酸鹽、酒石酸鹽、提歐酸鹽（teoclate)、甲苯磺酸鹽、三碘 季銨鹽（triethiadide)及戊酸鹽。再者，當本發明化合物帶有 酸性基團時，其適宜醫藥可接受性鹽包含（但不限於）衍生自 無機驗包含链、錢、約、銅、鐵、亞鐵、經、錤、I孟、亞 猛、舒、納、辞等之鹽。特佳為錢、$弓、鎮、舒及納鹽。 衍生自醫藥可接受性有機非毒性鹼之鹽類包含一級、二級 及三級胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂如精胺酸、甜 菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N-二苄基伸乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二曱胺基乙醇、乙醇胺、伸乙二胺、N- 91662.doc -27- 1249529 乙基嗎琳、N-乙基娘咬、葡萄糖胺、胺基葡糖芬、組胺酸 海拉胺㈣如―）、異丙胺、離胺酸、甲基葡萄糖胺、 嗎啉、^井、*咬、聚胺樹脂、普卡因、嗓呤、可可豆鹼、 三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺基丁三醇等之鹽類。 又，在切明化合物中存在缓酸（-COOH) 3戈醇基之例 中，可使用叛酸衍生物之醫藥可接受性醋如甲酉旨、乙酉旨或 三甲基乙ϋ氧基甲醋或醇之酿基衍生物如乙酸鹽或順 f酸鹽。包含本技藝中用以改良使用作為持續釋出或前藥 调配物之命斤度或水解特性之該等酯類及醯基。 結構式ί化合物之溶劑化物尤其是水合物亦包含在本發 明中。 例舉本發明為實施例及本文中揭示化合物之用途。 本化合物可用於對需抑制二肽基肽酶_IV酵素之病患如 哺乳類抑制該酵素之方法，包括投Η效量之化合物。本 發明有關本文揭示之化合物作為二肽基肽酶·ιν酵素活性 之抑制劑之用途。 、除了莖長類如人類以外，本發明之方法可治療各種其他 哺乳類。例如，可治療哺乳類包含（但不限於）牛、羊、山羊、 馬、狗、貓、天竺鼠、老鼠或其他牛族、羊族、馬族、犬 族、貓族、嚅齒類或鼠科物種。然而，該方法亦可於其他 物種中操作如鳥類物種（如鷄）。 本發明又有關製造用以於人類及動物中抑制二肽基肽酶 -IV酵素活性之醫藥之方法，包括使本發明化合物與醫藥可 接受性載劑或稀釋劑混合。 91662.doc -28- 1249529 本方法中治療之個體一般為 r ,, . ^ ^、寿礼犬員’車父好為人類（男性哎 女性），其需要抑制二肽基 ^ ^ 女1曰 __IV酵素活性者。名詞”治療 有效夏，，意指本化合物解除έ $、 ，、 為糸統、動物或人類之生物 被西、醫樂醫師或其他臨床醫師 所哥未者）之量。 文所用之名詞”組合物”欲包含包括特定量之特定成分 之產物以及直接或間接源自特定量之特定成分組合所得之 任何產物。有關醫藥組合物之此名詞欲包含包括活性成分 及構成該，之惰性成分之產物及直接或間接源自任兩種 或多種成分之複合或凝聚所得之任何產物，或源自一或多 種成分之解離、或源自-或多種成分之其他類型反應或相 互作用之產物。據此’本發明醫藥組合物包含藉由混合本 發明化合物及醫藥可接受性載劑所製得之任何組合物。，，醫 藥可接受性”意指該載體、稀釋劑或賦形劑需與調配物之其 他成份相容且對其處方無不良影響者。 名硐投予化合物應了解意指對需治療之個體提供本發 明化合物或本發明化合物之前藥。 本發明化合物作為二肽基肽酶_；[ v酵素活性之抑制劑之 利用性可藉本技藝已知方法證明。抑制常數測定如下。以 受貝Gly-Pro-AMC進行連縯螢光計分析，其藉Dp_iv斷裂釋 出金光AMC離去基。描述此反應之動力參數如下：Km=5C μΜ ; keat=75 s·1 ·’ WKm=1.5xl06 M_V。典型反應含有約 5〇 州酵 素、50 μΜ Gly-Pro-AMC及緩衝液（1 〇〇 mM HEPES，pH 7.5、 〇· 1耄克/毫升BSA)總反應體積為100微升。於96-洞盤螢光計 91662.doc -29- 1249529 用激备波長3 60 nm及發射波長46 0 nm連續追蹤AMC釋 出。在該等條件下，在25 t逾30分鐘内產生約〇·8 μΜ AMC。該等研究中所用酵素為在桿病毒表現系統 ⑺ae-To-Bac，Gibco BRL)中產生之可溶（轉膜區域及胞漿延 伸除外）人類蛋白質。Gly_Pr〇_AMC&GLp—丨水解之動力常 ^發現與文獻之天_素值—致。為了測量化合物之解離 常數，於含酵素及受質（DMS〇終濃度為1%)之反應中添加抑 制d於DMSO中之溶液。所有實驗使用上述標準反應條件在 室溫進行。為—了測定解離常數（Ki)，反應速率藉非線性回歸 套入观爭抑制用之Michaelis-Menton程式。再產生該解離常 數之誤差典型上小於2倍。 尤其，下列實例之化合物再上述分析中抑制二肽基肽酶 -IV酵素之活性一般ICsG小於約！ μΜ。此結果為該化合物使 用作為二肽基肽酶4 ν酵素活性之抑制劑中固有活性之指 標。 二肽基肽酶-IV酵素（DP-IV)為與廣範圍生物功能有關聯 之細胞表面蛋白質。其具有寬廣之組織分布（腸、腎、肝、 胰、胎盤、胸腺、脾、表皮細胞、脈管内皮細胞、淋巴及 脊髓細胞、血清）及具有不同之組織及細胞型表現量。Dp_iv 與T細胞活化標記基因CD26相同且可於體外斷裂數種免疫 凋節釗、内分泌及神經學肽。此已提示此肽酶在人類或其 他物種中於各種疾病發展中扮演潛在角色。 據此，本化合物可用於預防或治療下列疾病、障礙及病 況之方法。 91662.doc -30- 1249529 π型糖尿病及相關疾病··腸促胰島素GLP-1及Glp在體内藉 DP-IV快速去活化已被充分建立。以缺乏之小鼠 進订研究及臨床前試驗顯示！)Ρ·Ιλ^φ制作用增加了穩定態 濃度之GLP-1及GIP，導致改善之葡萄糖容忍度。類似於 GLP-1及GIP，同樣地在葡萄糖調節中有關之其他胰高血糖 素家族肽亦藉DP-IV(如PACAP)去活化。該等肽藉Dp_iv之 去活化在葡萄糖等穩性中亦扮演重要角色。因此本發明之 P IV抑制劑在治療II型糖尿病中及在治療及預防經常伴 隨II型糖尿病^之數種病況中具有利用性，該病況包含徵候群 x(亦稱為代謝徵候群）、反應性低血糖症及糖尿病血脂障礙 症。下述之肥胖症為經常發現與„型糖尿病有關之另一病 況，其可以本發明化合物治療。 下列疾病、障礙及病況予2型糖尿病有關且因此可藉本發 明化合物治療而加以治療、控制或在有些例中可被預防： (1)咼血糖症、（2)低葡萄糖容忍度、（3)胰島素抗性、（4)肥 胖症、（5)脂質障礙、（6)血脂障礙症、⑺高脂血症、⑻高 二I甘油酯血症、（9)高膽固醇血症、（1〇^^HDL量、（U) 高LDL量、（12)動脈硬化及其續發症、（13)血管再阻塞、〇句 :激性腸徵候群、(15)發炎性腸疾病包含科隆氏疾病及結腸 潰瘍、（16)其他發炎病況、（17)胰炎、（18)腹部肥胖症、（19) 神經退化疾病、（20)視網膜病變、（21)腎病、（22)神經病變、 (23 )徵候群X、（24)㈣雄性素過多症（多囊性㈣徵候群） 及其中胰島素抗性為一因素之其他障礙。在徵候群χ(亦稱 為代謝徵候群）中，肥胖症被認為會促進胰島素抗性、肥胖 91662.doc -31 - 1249529 症、血脂障礙症、高血壓及增加之心臟血管疾病。因此， DP-IV抑制劑亦可用於治療與此病況有關之高血壓。 肥胖症：DP-IV可用以治療肥胖症。此係基於對食物攝取及 GLP-1及GLP-2之胃部排空所觀察之抑制效果。於人類中藉 外部投予GLP-1明顯地降低食物攝取及減缓胃部排空丨^^· J· Physiol·，277:R910-R916(1999))。對老鼠及小鼠經1(^投 予GLP-1對食物攝取亦有顯著效果（Nature Medicine， 2:1254-125 8(1996))。此進食之抑制作用未見於glP-1R(-") 小鼠中，顯示該等效果係經由腦GLP-1受體調節。類似 GLP-1，同樣地GLP-2亦受DP-IV調節。icV投予GLP-2亦可 抑制食物攝取，類似於GLP-1所觀察之效果（Nature Medicine，6:802-807(2000))。此外，以 DP-IV 缺乏小鼠之研 究提示該等動物對飲食誘發之肥胖症及相關之病理學（如 南肤島素血症）有抗性。 生長激素缺乏症：DP-IV抑制作用可用於治療生長激素缺乏 症，所依據之理論為生長激素釋放因子（GRF)(—種可刺激 生長激素自腦垂體前葉釋出）於體内藉DP-IV酵素斷裂（W0 00/5 6297)。下列數據提供之證據為GRF為内源性受質： (l)GRF於體外有效斷裂產生不活化產物Grf[3-44](BBA 1122:147-153(1992)) ; (2)GRF在血漿中快速降解成 GRF[3-44];此可藉DP-IV抑制劑代普汀（diprotin)A予以預 防；及（3)GRF[3-44]發現於人類GRF轉基因豬之血漿中（J· Clin· Invest·，83:153 3-1540)。因此DP-IV抑制劑可用於被視 為生長激素促泌素之相同適應症。 91662.doc -32- 1249529 腸損傷：對使用治療腸損傷之DP-IV抑制劑之潛力係由顯示 胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)(—種DP-IV之類似内源性受質） 可對腸表皮細胞展現營養效果之研究結果所提示 (Regulatory Peptides，90:27-32(2000))。投予GLP-2在嚙齒 類中導致增加之小腸質量並在結腸炎及腸炎之嚙齒類模型 中使腸損傷變弱。 免疫抑制劑：DP-IV可用以調節免疫反應，係依據暗示 DP-IV酵素於T細胞活化作用及於化學激活素過程及於疾病 之活體模型$之DP-IV抑制劑效果之研究。DP-IV已顯示與 CD26相同，為活化免疫細胞之細胞表面標記基因。CD26 之表現受免疫細胞之分化及活化狀態所調節。一般可接受 的是CD26功能係在T細胞活化之體外模型中作為輔刺激分 子。數種細胞激活素在次要位置含有脯胺酸，假定可保護 其免受非特異胺基肽酶降解。許多該等已顯示於體外受 DP-IV被加工。數種例中（RANTES，ΙΧ)78-β MDC，嗜酸細胞趨 化因素（eotaxin)、SDF-Ια)，斷裂導致在化學趨化作用及發訊 分析中改變之活性。受體選擇性在有些例中（RANTES)亦似 乎被改質。數種化學激活素之多個N-端鈍化端已於體外細 胞培養系統中被鑑定出，包含DP-IV水解之預測產物。 DP-IV抑制劑已顯示在移植及關節炎之動物模型中為有 效之免疫抑制劑。普地平（？1%〇以口丨1^)(?1*0-?1：〇-二苯基-填酸 酯）（一種DP-IV之可逆抑制劑）顯示在老鼠中雙重心臟異體 移植存活自 7 天達到 14 天（Transplantation，63:1495-1500(1997))。 DP-IV抑制劑已在老鼠之膠原及烷基二胺誘發之關節炎中 91662.doc -33- 1249529 試驗且在此模型中顯示統計學上重要的後爪膨脹弱化作用 [Int. J. Immunopharmacology，19:15-24(1997)及 Immunopharmacology， 40:21-26(1998)]。DP-IV在數種自動免疫疾病包含風濕性關節 炎、多發性硬化、葛雷瓦氏（Graves’）疾病及Hashimotofs甲 狀腺炎中可向上調節。 HIV感染：DP-IV抑制作用可用以治療或預防HIV感染或 AIDS，因為可抑制HIV細胞進入之數種化學激活素對DP-IV 為潛在受質（Immunology Today 20:367-375(1999))。在 SDF-Ια例 中，斷裂減少抗病毒活性（PANS，95:633 1-6(1998))。因此， SDF-la由抑制DP-IV之穩定作用將預期可降低HIV感染力。 造血：DP-IV抑制作用可用於治療或預防造血，因為DP-IV 可能涉及造血。DP-IV抑制劑Val-Boro-Pro在環磷醯胺誘發 之嗜中性白血球減少症之小鼠模型中可刺激造血（WO 99/56753) ° 神經元障礙：DP-IV抑制作用可用於治療或預防各種神經元 或精神病學障礙，因為與各種神經元過程相關之數種肽類 在體外藉DP-IV予以斷裂。因此DP-IV抑制劑在治療神經元 障礙時可具有治療效益。内切嗎啡-2、β卡氏嗎啡 (casomorphin)及物質Ρ均顯示為DP-IV之體外受質。所有例 中，體外斷裂高度有效率，106 ΜΓΥ1。在老鼠無 痛覺模型之電擊跳躍試驗中，DP-ΐν抑制劑顯示明顯效果， 其與外因内切嗎啡-2之存在無關（BrainResearch，815:278-286 (1999)) 〇 DP-IV抑制劑之神經保護及神經再生效果亦可由抑制劑 91662.doc •34- 1249529 保護運動神經元免於刺激毒素細胞死亡之能力、當與ΜΡΤΡ 共同投藥時保護多巴胺能神經元之紋狀神經分配之能力、 及當在ΜΡΤΡ治療後以治療方式給藥而促進紋狀神經分配 密度之復原能力而證明[參見Yong-Q. Wu等人，’’二肽基肽酶 -IV在體外及體内之抑制劑神經保護效果’’，1111:.€〇11£〇11· DipetidylAminopeptidase: Basic Science and Clinical Application，9 月 26- 29 曰，2002 (Berlin，德國）]。 腫瘤侵入及遷移：DP-IV抑制作用可用以治療或預防腫瘤侵 入及遷移，因為在正常細胞轉化成惡性表型期間觀察到數 種異肽酶包含DP-IV之表現增加或減少（J. Exp. Med·， 190:301-305 (1999))。該等蛋白質向上或向下調節作用似乎對 組織及細胞類型特異。例如，增加之CD26/DP-IV表現已在 T細胞淋巴瘤、T細胞急性淋巴胚細胞淋巴瘤、細胞-衍生之 胸腺癌瘤、基底細胞癌瘤及乳癌瘤中觀察到。因此，DP-IV 抑制劑在治療此等癌瘤中具有利用性。 良性前列腺肥大：DP-IV抑制作用可用以治療良性前列腺肥 大，因為自患有BPH之病患之前列腺組織中發現到增加之 DP-IV活性（Eur· J. Clin· Chem. Clin· Biochem·，30:333-338 (1992))。 精子移動性/男性避孕：DP-IV抑制作用可用於改變精子移 動性及用於男性避孕，因為在對精子移動性具重要性之精 液、前列腺體、前列腺衍生之小器官中帶有極高量之DP-IV 活性（Eur· J· Clin· Chem. Clin· Biochem·，30:333-338 (1992))。 齒齦炎：DP-IV抑制作用可用以治療齒齦炎，因為DP-IV活 性發現於齒齦縫流體中且在有些研究中與牙週疾病嚴重性 91662.doc -35- 1249529 有關（Arch. Oral. Biol., 37:167-173 (1992))。
骨質疏鬆症：DIMV抑制作用可用於治療或預防骨質疏鬆 症，因為GIP受體存在於骨母細胞中。 A 本發明化合物在治療或預防—或多種下列病況或疾病中 具有利用性：（1)高血糖症、（2)低葡萄糖容忍度、（3)胰島素 抗性、（4)肥胖症、（5)脂質障礙、（6)血脂障礙症、（7)=脂 血症、（8)高三酸甘油酯血症、（9)高膽固醇血症、 ϊ、（11)高LDL量、（12)動脈硬化及其續發症、（13)血管再 阻塞、（14)刺_激性腸徵候群、（15)發炎性腸疾病包含科隆氏 疾病及結腸潰癌、⑽其他發炎病況、（17)姨炎、⑽腹部 肥胖症、（19)神經退化疾病、（2〇)視網膜病變' (21)腎病、 (22)神經病變、（23)徵候群χ、（2句卵巢雄性素過多症（多囊 性印巢徵候群）、（25)11型糖尿病、（26)生長激素缺乏症、（27) 嗜中性白血球減少症、（28)神經元障礙、（29)腫瘤遷移、 良性刖列腺肥大、（32)齒齦炎、（33)高血壓、（34)骨質疏鬆 症及可藉抑制DP-IV而治療或預防之其他病況。 本化合物又可與其他藥劑組合用於預防或治療前述疾 病、障礙及病況之方法中。 本發明化合物可與一或多種其他藥劑組合用以治療、預 防、抑制或舒緩疾病或病況，其為式〗化合物或其他藥物具 有利用性之疾病或病況，其中藥物一起組合投藥比單獨一 種更安王或更有效率。此其他藥物可藉其慣用之路徑及用 /、气化a物同日^或依序投藥。當式I化合物與一或多種 八他$ 4同日可使用時，較好為含此其他藥物及式^化合物之 91662.doc _ 36 - 1249529 單位劑型之醫藥組合物。然而，該組合治療亦可包含其中 式I化合物與一或多種藥物以不同重疊療程投藥之治療。亦 期望當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合 物及其他活性成分可以比各單獨使用時更低劑量使用。據 此，本發明之醫藥組合物包含除了式I化合物以外尚含有一 或多種其他活性成分者。 可使式I化合物組合投藥（分別投藥或於相同組合物中）之 其他活性成分實例包含（但不限於）·· (a) 其他二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑； (b) 胰島素敏化劑包含（i)PPARy激動劑如齊塔宗 (glitazone)(如托齊塔宗（troglitazone)、皮齊塔宗（pioglitazone)、 音齊塔宗（englitazone)、MCC-555、羅希齊塔宗（rosiglitazone) 等）及其他PPAR配位體包含PPARa/γ雙激動劑如KRP-297及 PPARa激動劑如芳氧芳酸衍生物（葛非伯奇（gemfibrozil)、羅非 伯特（clofibrate)、非諾非伯特（fenofibrate)及貝查非伯特 (bezafibrate)) ； (ii)雙脈類如美法明（metformin)及吩法明 (phenformin);及（iii)蛋白質酿胺酸鱗酸酶-IB (ΡΤΡ- 1B)抑制劑； (c) 胰島素或擬胰島素； (d) 績驢基尿素及其他胰島素促泌素如妥丁酸胺 (tolbutamide)、甘胺布萊（glyburide)、葛利比齋（glipizide)、葛美 吼咬（glimepiride)及美格替奈（meglitinide)如雷帕葛奈 (repaglinide)； (e) a·配糖酶抑制劑（如阿卡代糖（acarbose)及米葛醇 (miglitol))； 91662.doc -37- 1249529 (f) 胰高血糖素受體拮抗劑如W〇98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088 及 WO 00/69810所述者； (g) GLP-l、GLP-1擬藥及GLP-1受體激動劑如WO 00/42026及 WOOO/59887所述者； (h) GIP及GIP擬藥如WO 00/58360所述者及GIP受體激動 劑； (i) PACAP、PACAP擬藥及 PACAP 受體激動劑如 WO 01/23420 所述者； (j) 膽固醇降低劑如（i)HMG-CoA還原酶抑制劑（羅瓦斯達 汀（lovastatin)、希瓦斯達汀（simvastatin)、帕瓦斯達汀 (pravastatin)、色瓦斯達汀（cerivastatin)、氟瓦斯達汀（fluvastatin)、 阿按瓦斯達汀（atorvastatin)、它瓦斯達汀（itavastatin)及羅蘇瓦斯 達汀（rosuvastatin)及其他斯達汀類）；（ii)多價螯合劑（如消膽 胺、可雷替醇（colestipol)及交聯葡聚糖之二烷胺基烷基衍生 物）；（iii)菸鹼醯醇、菸鹼酸或其鹽；（iv)PPARa激動劑如芳 氧芳酸衍生物（葛非伯奇（gemfibrozil)、羅非伯特（clofibrate)、 非語非伯特（fenofibrate)及貝查非伯特（bezafibrate)) ; (v) PPARa/γ 雙重激動劑如KRP-297 ; (vi)膽固醇吸收抑制劑如β-谷留醇及 齊肽麥（ezetimibe) ; (iv) S藍基CoA:膽固醇醯基轉移酶抑制劑如 瓦酿麥（avasimibe);及（viii)抗氧化劑如普布醇（probucol); (k) PPAR 5激動劑如WO 97/28149所述者； (l) 抗肥胖症化合物如吩氟胺（fenfluramine)、代吩氟胺 (dexfenfluraminee)-吩特胺（phentermine)、希布按胺 (sibutramine)、歐列斯特（orlistat)、神經肽Yi或Y5拮抗劑、 91662.doc -38- 1249529 CB-1受體逆激動劑及拮抗劑、β3腎上腺素能受體激動劑、 黑色激素（melanocortin)受體激動劑，尤其是黑色激素_4受 體激動劑、ghrelin拮抗劑及黑色素濃縮激素（Mch)受體拮 抗劑； (m)迴腸膽汁酸傳遞抑制劑； (η)用於發炎病況之藥劑如阿斯匹靈、非固醇消炎藥、糖 皮質激素、阿i非淀（azulfidine)及選擇性環氧酶_2抑制劑； (〇)抗南血壓劑如A C E抑制劑（因納寧（enalapril)、利斯諾寧 (lisinopril)、t 普寧（captopril)、喹納普（qUinapril)、坦索吡 (tandolapril))、A-II受體阻斷劑（羅沙坦（i〇sartan)、肯多沙坦 (candesartan)、艾貝沙坦（irbesartan)、瓦沙坦（valsartan)、肽米 沙坦（telmisartan)、艾普沙坦（eprosartan))、β阻斷劑及鈣通道阻 斷劑；及 (Ρ)葡糖激酶活化劑（GKAs)。 可予本發明式I化合物組合之二肽基肽酶-IV抑制劑包含 述於 W0 03/004498 (2003 年 1 月 16 日）；W0 03/004496 (2003 年 1 月 16 日）；EP 1 25S476 (2002年 11 月 20 日）；WO 02/083128 (2002年 1 0 月 24 日）；WO 02/062764 (2002 年 8 月 15 日）；WO 03/000250 (2003 年 1 月 3 日）；WO 03/002530 (2003 年 1 月 9 日）；WO 03/002531 (2003 年 1 月 9 曰）；WO 03/002553 (2003 年 1 月 9 曰）；WO 03/002593 (2003 年 1 月 9 曰）；W〇 03/000180 (2003 年 1 月 3 曰）；及 WO 03/000181 (2003年1月3日）者。特定之DP-IV抑制劑化合物包含異白胺 酸噻唑啶；NVP-DPP728 ; P32/98 ; P93/01 ;及 LAF237。 可與結構式I化合物組合之抗肥胖症化合物包含吩氟 91662.doc -39- 1249529 胺、代吩氟胺、吩特胺、希布托胺、歐列斯特、神經肽丫! 或Y5拮抗劑、大麻類CB-1受體拮抗劑或逆激動劑、褪黑激 素受體激動劑，尤其是褪黑激素-4受體激動劑、飢餓激素 (ghrelin)拮抗劑及黑色素濃縮激素（MCH)受體拮抗劑。可與 結構式I化合物組合之抗肥胖症化合物概述見於S. Chaki等 人’’進食抑制劑之最近進展··治療肥胖症之前在治療策略"， Expert Opin· Ther· Patents，11:1677-1692 (2001)及 D. Spanswick 及 K· Lee，n 萌發之抗肥胖症藥物 ”，Expert Opin· Emerging Drugs，8:217-237 (2003)。 可使結構式I化合物組合之神經肽Y5拮抗劑包含述於美 國專利號 6,335,345(2002年 1月 1 日）及WO 01/14376(2001 年 3月 1 日）者；及稱為 GW 598 84Α ; GW 5 69180Α ; LY 366377 ; 及CGP-71683A之特定化合物。 可與結構式I化合物組合之大麻類CB1受體拮抗劑包含述 於WO 03/007887 ;美國專利號5,624,941如利莫納頒 (rimonabant) ; PCT公告號 WO 02/076949 如 SLV-3 19 ;美國 專利號 6,028,084; PCT公告號 WO 98/41519; PCT公告號 WO 00/10968 ; PCT公告號WO 99/02499 ;美國專利號 5,532,237 ;及美國專利號5,292,736所述者。 可與結構式I化合物組合之褪黑激素受體激動劑包含述 於 WO 03/009847(2003 年 2 月 6 曰）;WO 02/068388(2002年 9 月 6 日）；WO 99/64002(1999年 12月 16 日）；WO 00/74679(2000 年 12 月 14 曰）；WO 01/70708(2001 年 9 月 27 曰）；及 WO 01/703 37(2001年9月27日）者以及揭示於J.D. Speake等人” 91662.doc -40- 1249529 發展褪黑激素-4受體激動劑之最近進展”，Expert 〇pin. Ther.
Patents，12:1631-1638(2002)者。 治療糖尿病之葡糖激酶（GKAs)之安全及有效活化劑之潛 在利用性討論於j· Grimsby等人，，’葡糖激酶之別構活化 劑·於糖尿病治療中之潛在角色”，Sdence，3〇1:37〇_373 (2㈨$。 上述組合不僅包含本發明化合物與其他活性化合物之組 合，亦包含與兩種或多種活性化合物之組合。非限制實例 包含式I化合物與兩種或多種選自雙胍、磺醯基尿素、 hmg-coa還原酶抑制齊卜PPAMJt動齊卜ρτρ_ΐΒ抑制劑、 其他DP-IV抑制劑及抗肥胖症化合物所組成組群之活性化 合物之組合。
颂似地’本發明化合物可與可用以治療/預防/壓抑或舒 本發明化合物可用之疾病或病況之其他藥物組合使用。 其他藥物可藉其所慣用之路徑及量投藥，可同時或依序 “ι月化σ物起投樂。當本發明化合物與—或多種其/ 藥劑同時使用時，較好為除了本發明化合物以外又含t 其他樂劑之醫藥組合物。據此，本發明之醫藥組合物包/
除了本發明化合物以外朮A 亦3有一或多種其他活性成分者。
夂^月化合物對該第二活性成分之重量比可變化且將(I :成分之有效劑量而定。通常使用各成分之有效劑量。g 彳胃本I ^化合物與其他藥劑組合時，本發明化人ψ 門，私 片1之重！比一般在約ι_··ι至約1:1_之袭 二好約200:1至約1:2⑽。本發明化合物及其他 之組合—般亦在前述範_，但各財，應使用各活^ 91662.doc -41 - 1249529 分之有效劑量。 —此組合中’本發明化合物及其他活性劑可分 樂。此外，一元素可在其他藥劑 1 次门日才奴 , 市别、同日T或依序指玆 务明化合物可藉口服、非經腸道（如肌肉内、腹膜 靜脈内、1C V、腦池内注射或冠 、、 吸入喷霧、鼻"道内::腸二皮下::或植入)、藉 -5J- . 舌下或局部路徑投藥且 早獨或-起調配成含習知適於各路徑投藥 〜 可接受性載劑、佐劑及載體之適宜劑量單位調配物。：； :療溫血動物如小鼠、老鼠、馬、牛、羊、狗、猶、猴子 寻以外，本發明化合物可有效用於人類。 θ用以投予本發明化合物之醫藥組合物宜以劑量單位劑型 如出且可错醫藥領域悉知之方法製備。所有方法包含使活 性成分與構成一或多種輔助成分之載劑混合。通常，ρ 藥組合物係藉均句及緊密地使活性成分與液體載劑或細： 散固體載劑或兩者混合，且接著弱需幾使產物成型為所需 調配物。在醫藥組合物中，活性主化華包含量為對疾病 之發展或病況足以產生所需效果者。本文所用之”組合物” 欲包含包括特定量之特定成分之產物以及直接或間接由組 合特定量之特定成分所得之任何產物。 含活性成分之醫藥組合物可呈適於口服用途之劑型，例 如錠劑、糖錠、片劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或 顆粒乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或甘甜劑。欲供口服 才又7Κ之組合物可依據製造醫藥組合物領域之任何已知方法 製備且此組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、 91662.doc -42- 1249529
著色劑及保存劑所組成組群之藥劑已提供醫藥愉悅且美味 之製劑。錠劑含活性成分與適用於製造錠劑之非毒性醫藥 可接又f生賦形劑之混合物。該等賦形劑可為例如惰性稀釋 劑如碳酸〶、錢納、乳糖、鱗酸約或鱗酸納，·造粒及崩 解劑例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑例如澱粉、明膠或阿 拉伯膠；及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可 未經包衣或可藉已知技術包衣以延長在胃腸道中之崩解及 吸收且因此提供長期之持續活性。例如可利用時間延遲材 料，單硬脂酸甘油_或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉美國專 利號4,256，1G8; 4，166,452及4,265,874所述技術包衣而形成 供控制釋出之滲透治療錠劑。 口服使用之調配物亦可為硬明膠膠囊，其中活性成分與 惰性固體稀釋劑例如碳酸转、碟酸詞或高嶺土混合，或為 軟明膠膠囊’其中活性成分與水或油介質例如花生油、液 體石躐或撖欖油混合。
/性料液含有陳成分與㈣於製造水性懸浮液之 u之此合物。此賦形劑為懸浮劑例如缓甲基纖維素納 甲基纖維素、羥基-丙基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯-吡洛 酉同，、a膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然鱗脂 如㈣脂或環氧烧與脂肪酸之縮合產物例如聚氧乙稀硬 酸醋，氧乙院與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七 伸乙基氧綠虫鼠醇、或擾_ 7 ^知 一次％氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇 部分醋之縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸自旨、或環 乙烧與衍生自脂肪酸及己糖醇酸肝之部分酯之縮合產物 91662.doc •43- 1249529 士承乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。該水性懸浮液亦可含有 —或多種保存劑例如對.《苯甲酸乙I旨或正丙s旨、-或多 種著色劑、—或多_味劑、及—或多種甜味劑如薦糖或 糖精。 油懸浮夜之調配可使活性成分懸浮於植物油中，例如花 “撖杬油芝麻油或椰子油中或懸浮於礦物油如液體 石蠟中。該油性懸浮液可含有增稠劑例如蜜蠟、硬石心 _^可添加如上述之甜味劑及矯味劑以提供愉悅之口 服製劑。該？組合物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸予以保 存。 ’、 適用於藉添加水而製備水性分散液之可分散粉劑及顆粒 hJ係以與为政劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種保存劑之混 合物提供該活性成分。適宜分散劑劑及料劑舉例 上述者。亦可存在其他賦形劑例如甜味劑、矯位劑及著 色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油之乳液劑型。該油相 可為植物油例如橄欖油或花生油或礦物油例如液體石蠟或 该等之混合物。適宜乳化劑可為天然膠例如阿拉伯膠或黃 耆膠、天然磷脂例如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸及己糖 醇酸酐之酯或部分酯例如山梨糖醇酐單油酸酯、及該部分 酯與環氧乙烷之縮合產物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸 酉旨。該乳液亦可含甜味劑及矯味劑。 糖漿及甘甜劑可以甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇 或蔗糖調配。此調配物亦可含保濕劑、保存劑及矯味及著 91662.doc -44- 1249529 色劑。 —/ w市、、’且口物可成殺菌可注射水性或油性懸浮液。此懸 浮液可依據本技藝以之古 " 法使用上述之該等適宜分散或濕 =及懸浮劑調配。該殺菌可注射製劑亦可為於非毒性非 、s、可接又f生稀釋劑或溶劑中之殺菌可注射溶液或懸浮 ^例如於丨，3·了二醇巾之毅。可狀該可接受性載體及 洛劑為水、林格氏溶液及等張氯化納溶液。此外，習知使 用破囷固定油作為溶劑或懸浮介質。就此目的而言，可利 用任何廠牌之固定油包含合成單·或二縮水甘油s旨。此外， 脂肪酸如油酸發現可用於可注射製劑中。 本發明化合物亦可以栓劑劑型經直腸投予藥物。該等挺 合物可藉混合藥物與在常溫為固體但在直腸溫度為液體因 而在直腸中可融解釋出該藥物之適宜無刺激性賦型劑混合 而製備。此物質為可可奶油及聚乙二醇。 就局部投藥而言，可利用含本發明化合物之乳霜、軟膏、 /東賞、溶液或懸浮液等（就此應用目的而言，局部塗佈應包 含漱口液及漱口藥）。 ^ 般用於治療上述病 本發明之醫藥組合物及方法又包括一 理病況之本文所述之其他活性化合物。 治療或預防需要抑制二肽基肽酶_IV酵素活性之病況 中’適宜劑量通常約0.01至500毫克/公斤病患體重/天，其 可以單-劑量或多劑量投藥。較好該劑量約Gi至約25〇毫 克/公斤/天；更好約〇.5至約100毫克/公斤/天。適宜劑量可 為約0.01至250毫克/公斤/天，約〇〇5至1〇〇毫克/公斤/天， 91662.doc -45- 1249529 或約〇·1至約50毫克/公斤/天。在 在此乾圍内该劑1可為〇.〇5 至〇·5、〇·5至5或5至50毫房/ · 毛兄/ a斤/天。就口服投藥而言，节 組合物較好以含1.0至1〇⑽毫 μ 供，特別是1.0、5.0、100、15〇,^ υ·υ 15.0、20·〇、25.0、50.0、75 〇、 100.0、15〇 〇、2〇〇 〇、25 · • 300.0、400·0、500.0、6〇〇 q、 75〇·〇、8〇〇·〇、900.0及 l〇〇0 ± _ ·、 、 汉丨⑽0·0^克活性成分，對欲治療之病 患視病徵調整。該化合物可 ^ j以母天1至4次療程投藥，較好 母天一或兩次。 當治療或預防糖尿病及/式古 、 — 内夂/次回血糖症或高三酸酐油酯血 症或其他本發明化合物 、 刃』週應之疾病時，在本發明化合物 以約〇·1毫克至約1〇〇毫. 見/Α斤動物體重之日劑量投藥時， 又侍令人滿意之結果’較好以單一曰劑量或每天分兩次至 六次之分劑量投藥’或以持續釋出劑型投藥。對大部分大 哺乳類而言，總日劑I白 ^ J里自約ιο宅克至約1000毫克，較好約 1笔克至約5 〇晕克。在7 Q公4 士 Α斤成人之例中，總日劑量通常約 7笔克至約3 5 0毫支。丨t卜為丨β 士 見此剡ϊ療程可予以判斷以提供最適 療反應。. 〜 的而而了解對任何特定病患之投藥特定量及次數將為可 隨數種因素而定，包含所用化合物活性、該化合物 之代谢安定性及作用時間、 人 1 年鋅、一般健康狀態、性別、 飲食、投藥模式及時間、八 ^ π刀/必速率、藥物組合、特定病況 之嚴重性、及經歷治療之宿主。 製備本發明化合物之鉍括七、本 之數種方法說明於下列反應圖及實 例。起始物依據本技蓺 、 κ已知私序或如本文所述般製備。 91662.doc -46- 1249529 本發明化合物可自β胺基酸中間物如式II所示者及經取 代之六氫二吖庚因酮中間物如式m所示者使用標準肽偶合 條件接著去保護而製備。該等中間物之製備述於下列反應 圖0
Π III 其中Ar、R :R、、r8&r9如上述定義且p為適宜氮保護 基如第三丁氧羰基（B〇c)、苄氧基羰基（Cbz)或9_苟基甲氧 基幾基（Fmoc)。 反應圓1 Ρ、Η
Ar
1) /BuOCOCI, Et3N 2) CH2N2 3) PhC〇2Ag
式II化合物為商業獲得、文獻已知者或可藉各種本技藝 悉知之方法製備。一普遍路徑說明於反應圖丨。經保護之α -月女基酸1(其可為商業獲得或易使用例如二碳酸二-第三丁 酯（對P=BOC而言）、羰苄氧基氯（對P=Cbz而言）或^(心芴基 甲氧基^氧基）丁 一 S藍亞胺（對p==Fmoc而言）。藉保護作用自 對應胺基酸製備）與氯曱酸異丁酯及鹼如三乙胺或N，N_二 兴丙基乙基胺反應，接著與重氮曱烧反應。所得重氮酮接 著與苯甲酸銀在溶劑如曱醇或含水二噚烷中處理，且可依 91662.doc -47- 1249529 循Sewald等人，Synthesis, 837(1997)之程序進行聲振以提 供β胺基酸II。如熟知本技藝者所了解，對製備對映異構純 的β胺基酸II而言，可使用對映異構純的α胺基酸1。經保護 之β-胺基酸中間物II之另一路徑可見於下列概述：Ε· Juaristi，β-胺基酸之對映選擇性合成，Wiley-VCH編輯， 紐約：1997 ; Juaristi等人，Aldrichimica Acta，27:3(1994); 及 Cole 等人，四面體，32:9517 (1994)。 反應圖2 h2n
HC1 2 C02Me .+
1) NaOH/H2O,70oC 2) 〇(〇)0虫11)2
Boc
4 h2n
H2, Pt〇2
CHCh, EtOH h2n
n?x〇2h 6
002ΜΘ R8 LiOH THF/MeOH
CH9CI'
R4 R80 H h、N NH
二口咢烧 or TFA/CHoCl· 式III化合物可為商業獲得、文獻中已知或可藉本技藝熟 知之各種方法製備。其中R1為氳之一便利方法示於反應圖 2。胺基酯2(宜使用其鹽酸鹽）與丙烯腈i縮合且所形成產物 之胺基保護為例如其第三丁氧羰基（Boc)衍生物，獲得4， 91662.doc -48- 1249529 其還原成一級胺5。5環化成N-保護之六氫二阿庚因綱7可使 用三甲基鋁進行。或者，胺基酯5可水解成酸6且使用胺基 酸偶合試劑如EDC環化獲得中間物7。在例如B〇c之例中藉 酸如鹽酸在二呤烷或三氟乙酸在二氯甲烷中處理而去保罐 獲得中間物Ilia。 反應圖3
DIPEA, CH2CI2
製備六氫二吖庚因酮Illb(其中R5、R8及R9為氫）之另一方 法示於反應圖3。α -酮基酸[如丙酮酸可予胺基丙腈兒縮合 獲得氫基乙基氧代丙醯胺，其可以還原劑如氧化鉑及氫 還原性環化成六氫二吖庚因酮inb。 反應圖4
R4 R8 BocN
Ο NH R5
1. NaH, DMF 2. R1 丨或 R1Br
91662.doc -49 1249529
六氫二吖庚因酮III與其合成之中間物可以各種方式改 質。例如中間物7(如反應圖2所示般製備）之醯胺氮可藉鹼如 氫化納去保護而烷化，接著乙烷基鹵化物處理，如反應圖4 所示。所得中間物11去保護獲得中間物III。
BocN
反應圖5 1. LDA, THF 2· R4丨或 R4B「 R5>^ 12 (3. LDA, THF) (4. R8I or R8Br) 5.二噚烷
另一此貫例說明於反應圖5。經保護之六氫二吖庚因酉同 12(其可如反應圖4中R4及R8為氫之合成中間物丨丨所述般製 備或自反應圖3使其中R5為氫之中間物nia保護而製備）可 使用鹼如LDA烷化接著以各種烷基_化物處理。此方法可 重複以導入第二烧基R8。去保護獲得中間物HI。 反應圖6
EDC, HOBt, DMF 或 HATU，H〇At，DMF 或肽偶合 91662.doc -50-
III
II 1249529
去保護 如，TFA/CH2CI2 對 ρ = b〇c
Ar
R5(Ο
中間物π及m在標準肽偶合條件下偶合，例如使用^乙基 -3-(3-二甲胺基丙基）碳二酿亞胺及卜經基苯并三咕 (EDC/HOBT)或0-(7-氮雜苯并三唾jdan’n'n、四甲基 獲得所需胺I。該產物若需要藉再結晶 脲鏆六氟填酸鹽及1-經基_7_氮雜苯并三唾（hatu/h〇at)在 溶劑如N，N-二甲基甲醯胺(，或二氯甲烷中在周圍溫度 偶合3至48小時，獲得中間物13,如反應圖6所示。有些例 中，中間物III可為鹽如鹽酸鹽或三氟乙酸鹽，且該等例中， 宜添加鹼一般為N，N-二異丙基乙基胺至偶合反應中。接著 在Boc之例中以例如三氟乙酸或甲醇氯化氫移除該保護基 、分散、製備性薄層 層析、矽膠上快速層析如Biotage®裝置或HPLC醇化。藉 HPLC純化之化合物可單離為對應鹽。中間物之純化以相同 方式達成。 有些例中，上述反應圖中說明之產物ϊ或合成中間物可進 一步藉例如對ArR^R4或R5上之取代基操作而改質。該 等操作可包含（但不限於）本技藝悉知之還原、氧化、烧化、 醯化及水解反應。 91662.doc -51- 1249529 有些例中’進行前述反應圖之順序可改變以加速反應或 避免不欲之反應產物。提供下列實例使得更了解本發明。 該等實例僅說明用途且應不用以限制本發明。 中間物1
(3R)·3·[(第三丁氧羰基）胺基】_4-(2,5二氟苯基）丁酸 步驟A : (R，S)_N_(第三丁氧羰基）-2,5-二氟苯基丙胺酸 於〇·5克（2.49毫莫耳）之2,5-二氟七L_苯基丙胺酸之5毫升 第二丁醇溶液中，依序添加丨.5毫升2N氫氧化鈉水溶液及 543 ¾克二碳酸二-第三丁酯。反應在周圍溫度攪拌“小時 並以乙酸乙酯稀釋。有機相依序以以鹽酸及食鹽水洗滌， 以石瓜&L鎂脫水及真空濃縮。粗物質藉快速層析（石夕膠， 二氯甲烧：甲醇：乙酸）純化，獲得標題化合物。 MS 302(M+1)。 步称B: (R，S)_3·[(第三丁氧羰基）胺基】小重氮_4_(2,5_ -一氣-苯基）丁-2 -嗣 於2·23克（7.4毫莫耳a(r,s)_n_(第三丁氧幾基）_2,5_二氣 苯基丙胺酸之100毫升乙醚溶液中，在〇t：依序添加137毫 升毫莫耳）三乙胺及0.931毫升（75毫莫耳）氯甲酸第^ 丁酯且反應在此溫度攪拌15分鐘。接著添加重氮甲烷之冷 卻乙㈣液直至持續黃色並繼續授拌16小時。藉滴加以酸 91662.doc -52- 1249529 捕捉過量重氮曱烷，且反應以乙酸乙酯稀釋並依序以5%鹽 酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水並 真空濃縮。藉快速層析（矽膠，4:1己烷：乙酸乙酯）純化獲得 重氮酮。 'HNMR (500 MHz? CDC13) δ 7.03-6.95 (m? 1H)? 6.95-6.88 (m5 2H)9 5.43 (bs? 1H)，5.18 (bs，1H)，4.45 (bs，1H)，3.19-3.12 (m，1H)，2·97·2·80 (m，1H)，L38 (s? 9H) 步驟C : (3R)_3_[(第三丁氧幾基)胺基]_4-(2,5·二氟苯基)丁酸 於2.14克（6·58毫莫耳）之（R，S)-3-[(第三丁氧羰基）胺 基]-1 ·重氮-本-(2,5 -二就-苯基）丁溶於1〇〇毫升甲醇之 溶液中，在-30°C下依序添加3.3毫升（19毫莫耳）二異丙基乙 胺及302毫克（1·32毫莫耳）苯甲酸銀。反應攪拌9〇分鐘後， 以乙酸乙酯稀釋並依序以2Ν鹽酸、飽和碳酸氫納水溶液及 食鹽水洗務。有機相以硫酸鎮脫水，真空濃縮並藉製備性 對掌HPLC(Chiralpak AD管柱，5%乙醇之己烷）分離對映異 構物，獲得550毫克所需（R)-對映異構物，其首先溶離出。 此物質溶於50毫升四氫呋喃：曱醇：1N氫氧化鋰水溶液之 混合物（3:1:1)中並在50°C攪拌4小時。反應冷卻，以5%稀鹽 酸酸化並以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以食鹽水洗條， 以硫酸鎂脫水並真空濃縮，獲得白色泡沫固體之標題化合 物。 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.21 (m，1H)，6·98 (m，2H)，6.10 (bs，1H)， 5·〇5 (m，1H)，4.21 (m，1H)，2.98 (m，2H)，2·60 (m，2H)，1·38 (s，9H) 91662.doc -53- 1249529 中間物2
(31^)-3-[(第二丁氧幾基）胺基卜4-[2_氟_4-(三氟甲基）苯基】 丁酸 步驟 A ·· (2R，5S)·2,5-二氫二甲氧基_2_(2，_氟-4，_(三 氟甲基）苄基）_5_異丙基〇比呼 於3·32克（18毫莫耳）之市售（2S)_2,5_二氫_3，卜二曱氧基 •2-異丙基吡畊之1〇〇毫升四氫呋喃溶液中，在_7〇。〇下添加 12毫升（19毫莫耳）之1·6Μ丁基鋰之己烷溶液。在此溫度攪 拌20分鐘後，添加5克（19.5毫莫耳）之2-氟-4-三氟甲基节基 溴之20毫升四氫呋喃溶液並繼續攪拌3小時後，使反應溫度 >J2L至周圍、/JIZL度。反應以水驟冷’真空濃縮並以乙酸乙酯萃 取。合併之有機相以食鹽水洗滌，脫水及真空濃縮。藉快 速層析（矽膠，0-5%乙酸乙酯之己烷）純化獲得標題化合物。 !HNMR (500 MHz, CDC13) δ 7.33-7.25 (m? 3H)? 4.35-431 (m? 1H)? 3.75 (s? 3H)，3·65 (s，3H)，3.60 (t，lH，J=3.4 Hz)，3.33 (dd，1H，J=4.6, 13.5 Hz)，3.03 (dd，1H，J=7, 13.5 Hz)，2.25-2.15 (m，1H)，1.0 (d，3¾ J=7 Hz)，0·66 (d，3H， J=7 Hz) 步驟B : (R)_N-(第三丁氧羰基）-2-氟-4-三氟曱基-苯基 丙胺酸甲酯 91662.doc -54- 1249529 於含5·5克（15毫莫耳）之（2R，5S)-2,5-二氫-3,6_二甲氧基 -2-(2’·氟-4’-(三氟甲基）苄基異丙基σ比畊之5〇毫升乙腈·· 二氯甲烷（10:1)混合物之溶液中，添加80毫升1Ν三氟乙酸水 溶液。反應攪拌6小時且有機溶劑藉抽真空移除。添加碳酸 鈉直至溶液為鹼性（>ΡΗ 8)接著反應以100毫升四氫呋喃稀 釋並添加10克（46耄莫耳）二竣酸二-第三丁酯。所得漿料攪 拌16小時，真空濃縮並以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以 食鹽水洗滌，脫水及真空濃縮。藉快速層析（矽膠，乙 酸乙酯之己巧）純化獲得標題化合物。 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7·38_7·28 (m，3Η)，5.10 (bd5 1Η)，4.65-3.98 (m，1H)，3.76 (s，3H)，3.32-3.25 (m，1H)，3.13-3.05 (m，1H)，1.40 (s，9H) 步驟C : (R)_N_(第三丁氧羰基）-2-氟-4_三氟甲基_苯基 丙胺酸 5·1克（14毫莫耳）之（r，S)_n_(第三丁氧羰基）_2_氟_4_三氟 甲基-苯基丙胺酸甲酯之35〇毫升之四氫呋喃：甲醇：in氫氧 化鋰（3:1:1)混合物之溶液在5(rc攪拌*小時。反應予以冷 卻，以5%鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以食 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水並真空濃縮獲得標題化合物。 W NMR (500 MHz，CD3OD) δ 7.45-7.38 (m，3H)，4.4Φ4.40 (m，1H)， 3.38-3.33 (m，1H)，2.98 (dd，1H，J=9.6, 13.5 Hz), 1.44 (s，9H) 步驟D : (3R)_3_[(第三丁氧羰基）胺基】_4_[2_氟_4_(三氟 甲基）苯基】丁酸 於含3.4克（9.7¾莫耳）之步驟c產物之6〇毫升四氫呋喃溶 液中，在〇°C依序添加2.3毫升（13毫莫耳）二異丙基乙胺及 91662.doc -55- 1249529 1.7毫升（13毫莫耳）之氯甲酸異丁酯且反應在此溫度攪拌％ 分鐘。接著添加冷卻之重氮甲烷乙醚溶液直至持續黃色並 繼續攪拌16小時。藉滴加乙酸捕捉過量重氮甲烷且反應以 乙酸乙醋稀釋並依序以5°/。鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及食 鹽水洗條，以硫酸鎮脫水並真空濃縮。藉快速層析（矽膠， 9:1己烷：乙酸乙酯）純化，獲得〇·5克重氮酮。於溶解於1〇〇 晕升甲醇之〇·5克（1.33¾吴耳）重氮酮之溶液中，在〇。。下依 序添加0.7毫升（4毫莫耳）二異丙基乙胺及32毫克（〇13毫莫 耳）苯甲酸銀―。反應攪拌2小時後，以乙酸乙酯稀釋並依序 以2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌。有機相以 硫酸鎮脫水’真空濃縮並溶於5 0毫升四氫咬喃：甲醇：1 n氣 氧化鋰水溶液（3:1:1)之混合物中，且在5〇°C攪拌3小時。反 應予以冷卻，以5%鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。合併之有 機相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水並真空濃縮，獲得白色 泡沫狀固體之標題化合物。 lU NMR (500 MHz? CD3OD): δ 7.47-7.33 (m9 3Η)? 4.88 (bs5 1Η)? 4.26-3.98 (m，1Η)，3.06-3.01 (m，1Η)，2·83·2·77 (m，1Η)，2.58-2.50 (m，2Η)，1·29 (s， 9H) 中間物3
OH F 91662.doc -56- 1249529 (3R)_3_[(第三丁氧羰基）胺基卜4_(2,4,5-三氟苯基）丁酸 步驟A : (2S，5R)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基 -5-(2，，4’，5’-三氟苄基）吡畊 自3·42克（18.5毫莫耳）之（2S)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基吼畊及5克（22.3毫莫耳）之2,4,5-三氟苄基溴使用中 間物2步驟A所述程序，製備標題化合物（3.81克）。 W NMR (500 MHz，CDC13): δ 7.01 (m，1H)，6.85 (m，1H)，4·22 (m，1H)， 3.78 (m，3H)，3.64 (m，3H)，3·61 (m，1H)，3·20 (m，1H)，2.98 (m，1H)，2·20 (m，1H)，0·99 (d，3H，J=8 Hz)，0·62 (d5 3H，J=8 Hz) 步驟B : (R)_N-(第三丁氧羰基）·2,4,5_三氟苯基丙胺酸 甲酯 於3.81克（11.6毫莫耳）之（28,511)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基 -2-異丙基-5-(2’，4’，5’-三氟苄基）吡畊之2〇毫升乙腈溶液 中’添加20毫升2Ν鹽酸。反應攪拌72小時並真空濃縮。殘 留物溶於30毫升二氯甲烷並添加1〇毫升（72毫莫耳）三乙胺 及9.68克（44.8毫莫耳）二碳酸二-第三丁酯。反應攪拌16小 時，以乙酸乙酯稀釋並依序以1Ν鹽酸及食鹽水洗滌。有機 相以硫酸鈉脫水，真空濃縮並藉快速層析（矽膠，9:丨己烷： 乙酸乙酯）純化，獲得標題化合物。 H NMR (5GG MHz，CDC13): δ 6.99 (m，1H)，6.94 (m，1H)，5.G8 (m，1H)， 4.58 (m，1H)，3.78 (m，3H)，3.19 (m，1H)，3.01 (m，1H)，1.41 (s，9H) 步驟C : (R)_N_(第三丁氧羰基）_2,4,5-三氟苯基丙胺酸 自2.41克（7.5莫耳）之（ΙΙ)-Ν-(第三丁氧羰基）-2,4,5_三氟苯 基丙胺酸甲酯使、用中間物2步驟C所述程序製備標題化合物 (2.01克）。 91662.doc -57- 1249529 LC-MS 220.9(M+1-BOC)。 步称D : (3R)_3_[(第三丁氧羰基）胺基】_4-(2,4,5-三氟苯 基）丁酸 於〇·37克（1.16毫莫耳）之（R)_N-(第三丁氧羰基卜2,4,5-三 氟笨基丙胺酸之1〇毫升乙醚溶液中，在-2〇。〇依序添加〇· 193 毫升（1.3¾莫耳）三乙胺及018毫升（13毫莫耳）氯甲酸異丁 酉曰且反應在此溫度授拌1 5分鐘。添加冷卻之重氮甲烧乙_ 溶液直至持續黃色並又繼續攪拌丨小時。藉滴加乙酸捕捉過 畺重氮甲烧丄且反應以乙酸乙酯稀釋並依序以飽和石炭酸氫 納水 >谷液及食鹽水洗務，以硫酸鎮脫水並真空濃縮。藉快 速層析（矽膠，3 : 1己烷：乙酸乙酯）純化獲得〇·36克重氮 酮。於溶在12毫升1，4-二噚烷：水（5:1)中之〇·35克（1.15毫莫 耳）重氮甲烷溶液中添加26毫克（0.113毫莫耳）苯甲酸銀。所 得溶液聲振2小時後，以乙酸乙酯稀釋並依序以…鹽酸及食 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水並真空濃縮。藉快速層析（石夕膠， 97:2:1二氯曱烷：甲醇：乙酸）純化，獲得標題化合物。 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.06 (m，1Η)，6·95 (m，1Η)，5.06 (bs，1Η) 4·18 (m，1H)，2·98 (m，2H)，2·61 (m，2H)，1.39 (s，9H) ’ ’ 中間物4
91662.doc -58- 1249529 4H4,5-二氟苯基）·3_[(第三丁氧羰基）胺基】丁酸 於2.4克（1〇宅莫耳）2_溴二氟苯甲酸[依據价“沾等 人Syn· C〇mm·，3067-3074(1992)之程序製備]之75毫升四 虱呋喃溶液中，添加2·43克（15毫莫耳）羰基二咪唑。此溶液 回流加熱3·5小時，冷卻至周圍溫度並添加含0.38克（10毫莫 耳）硼氫化鈉之15毫升水。反應攪拌1〇分鐘並分配於乙酸乙 酉曰及10 /()¾ @文氫鈉水溶液之間。有機層以溫水、食鹽水洗 滌2次，以硫酸鎂脫水並真空濃縮。藉快速層析（矽膠，4:工 己烷··乙酸乙酯）純化獲得！^克2-溴_4,5-二氟苄醇。於含h9 克（8.4¾莫耳）2-溴-4,5_二氟苄醇之30毫升二氯甲烷溶液 中，在〇°C添加3.4克（1〇毫莫耳）四溴化碳及2 7克（1〇毫莫耳） 三苯膦。反應在此溫度攪拌2小時，真空移除溶劑且殘留物 與100毫升乙醚攪拌。過濾溶液，真空濃縮並快速層析（矽 膠，20:1己烷：乙酸乙酯）純化，獲得2·9克受四溴化碳污染 之2-溴-4,5-二氟苄基溴，其未經進一步純化使用。使用製 備中間物2-4所述之程序，使节基溴衍生物轉化成標題化合 物。 LC_MS 394及 396(Μ+1) 〇
〇Η 2 91662.doc -59- 1249529 中間物 R3 經選擇之1HNMR數據(CD3〇D) 5 2-F,4-Cl,5-F 7.11 (dd, 1 H, J = 8.9, 6.4 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 9.0, 6.6) 6 2-F，5-Cl 7.27 (dd, 1 H，J 二 6.4, 2.5 Hz)，7.21 (m· 1 H), 7.03 (t 1 H, J = 9.2 Hz) 7 2-Me?5-Cl 7.16 (d，1 H，：[二 1.8 Hz)，7.11-7.07 (m，2 H)，2.34 (s，3 H) 8 2-CL5-C1 7.34 (d，1 H，J 二 9.0)，7.33 (d，1 H，J 二 2.1 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.5 Hz) 9 2-F，3-Cl，6-F 7.35 (td, 1 H, J = 8.5, 5.8 Hz), 6.95 (t, 1 H, J = 8.5 Hz) 10 3-Cl,4-F 7.33 (d，1 H, J 二 6.9 Hz)，7.19-7.11 (m, 2 H) 11 2-F,3-F,6-F 7.18-7.12 (m, 1H), 6.91 (m, 1 H) 12 2-F,4>F,6-F 6.81 (t,2H, J = 8.4 Hz) 13 2-〇CH2Ph，5-F 7.49 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 2 H, J = 7.3 Hz)，7.3.0 (t，1 H，J = 7.3Hz)，6.96-6.89 (m,3H), 5.11 (d, 1H, J - 11.7 Hz), 5.08 (d，lH，J= 11.9 Hz) 【實施方式】 實例1
91662.doc -60- 1249529 (3R)-4-[(3R)-3_胺基_4-(2,4,5-三氟苯基）丁醯基卜六氳_3_曱 基-2H-1，4-二吖庚因酮鹽酸鹽 步驟A : N_(第三丁氧羰基)-、兴孓氰基乙基)_D_丙胺酸甲酯 於D-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（2〇克）及5N氫氧化鈉水溶液（2.9 耄升）之水（15¾升）授拌懸浮液中，在〇它下添加丙稀腈 毫升）。所得混合物在7〇°C攪拌3.5小時並冷卻至室溫。添加 二碳酸二-第三丁酯（3〇毫升）且反應混合物攪拌2天。反應混 合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。分離 有機層’以f鹽水洗務，以無水硫酸納脫水並濃縮。殘留 物藉快速管柱層析（石夕膠，乙酸乙酯/己烧2:3)純化，獲得 N-(第三丁氧羰基）_N-(2_氰基乙*)_D_丙胺酸甲酯。 步称B : ~_(3_胺基丙基)-N-(第三丁氧羰基)-D_丙胺酸甲酯 於N-(弟二丁氧羰基）_n_(2-氰基乙基）-D-丙胺酸甲酯（ι·5 克）之乙醇（80毫升）及氣仿（ι·4毫升）溶液中，添加氧化鉑 (3 5 0晕克）’且反應混合物在氫氣中攪拌1 6小時。混合物經 石夕澡土過濾且該矽藻土以甲醇及二氣甲烷洗滌。濾液濃縮 獲得油狀殘留物之N-(3-胺基丙基）-N_(第三丁氧羰基卜^丙 胺酸甲酯。 步称C · (2R)-六氳-2-甲基_3_氧代_1H_1，4-二吖庚因-1- 甲酸第三丁酯 於2M二甲基鋁之二氯甲烷溶液（3 〇毫升）中緩慢添加 胺基丙基）(第三丁氧羰基）丙胺酸甲酯（丨1.5克） 之二氯甲烷溶液。反應混合物在室溫攪拌4天接著倒入含3〇 克矽澡土之瓶中。混合物攪拌並藉緩慢添加約丨〇毫升飽和 91662.doc -61 - 1249529 氯化銨水溶液驟冷。添加硫酸鈉（2〇克）及甲醇（5〇毫升）。f 合物攪拌1小時接著過濾。固體以5%甲醇/二氯甲烷洗滌= 濾液濃縮。殘留物藉快速層析（矽膠，依序以4、6、7及Η% 之10:1甲醇/濃氫氧化銨水溶液之二氯甲烷溶離），獲得含少 於3%(3S)-異構物之標題化合物。 LC/MS 228·9(Μ+1) 〇 步驟D : (3R)_六氫-3-甲基-2Η-Μ-二吖庚因_2_輞鹽酸鹽 前一步驟所得之（2R)_六氫_2_甲基_3_氧代_1η_μ_二吖 庚因-1-甲酸，三丁酯溶於4Μ氯化氫之二噚烷中並在厶5小 時後蒸發，獲得所需化合物之鹽酸鹽。 步稱 E : (3R)-4-[(3R)-3-[(第三丁氧 Μ 基）胺基】_4_(2 4 5_ 三氟苯基）丁醯基】六氫_3_甲基，‘二吖庚 因-2-嗣 於N_甲基嗎啉（0·38毫升）及（3R)-3_[(第三丁氧羰基）胺 基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁酸（1·〇克）之2〇毫升二氯甲烷溶液 中，在-20°C添加氯甲酸異丁酯（0·39毫升）。所得混合物攪 拌1小時。添加含（3R)_六氫_3_曱基_2Η_Μ_:吖庚因丄酮 鹽酸鹽（500毫克）及Ν_甲基嗎啉（〇·4〇毫升）之二氯甲烷毫 升）及DMF(8毫升）。混合物攪拌28小時，最初在_2〇。<：攪拌 接著緩慢溫至周圍溫度。反應藉添加飽和氯化銨溶液驟冷 並依序以二氯甲烷及乙酸乙酯萃取。合併之有機層依序以 水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並濃縮。殘留物藉層析（矽 膠，3〇/〇至7% 1〇:1甲醇/濃氫氧化銨之二氯甲烷）純化，獲得 偶合產物。此進一步藉溶解該產物於在5(rc之乙醇（7·5毫升） 91662.doc -62- 1249529 及己烧06毫升）混合财而純化。使溶液冷卻至周圍溫度隔 夜’接著置入冷康櫃中3小時。收集固體並以冷卻州乙醇/ 己烷洗滌，獲得標題化合物。 步称F :(叫4-[(3R)-3-胺基邻，4,5_三氟苯基）丁酿 基]/、氫3-甲基-2H-1，4-二吖庚因_2_酮鹽酸鹽
步驟E之（3R)-4_[(3R)_3_[(第三丁氧幾基）胺基 三氟苯基）丁酿基]六氫-3-甲基丫庚因_2_晒以4N 氯化氫之：料處理，㈣2·5小時並蒸發獲得標題化合 物。LC/MS 344·1(Μ+1) 〇 實例2
F i^^NMe 4-[(3R)-3_ 胺基 _4_(2,5_ 二氟苯農、丁 队+泰）丁醯基]六氫甲基 -211-1，4-二吖庚因-2_酮鹽酸鹽 步驟Α: Ν-(3·胺基丙基）·Ν•(第三丁氧幾基）甘胺酸甲醋 自甘胺酸甲㈣㈣依循實例1步驟A-B所述方法製備標 題化合物。 LC/MS 241.0(M+1) 〇 步称B:六氫_3_氧代·W丫庚因]曱酸第三丁醋 於Ν_(3·胺基丙基）_N_(第三丁氧幾基）甘胺酸甲醋（m克） 之四氫吱喃（TH濟醇㈤⑽毫升）溶液中添加Μ氯氧化 鋰水溶液（60毫升）。所得混合物在室溫攪拌隔夜。添加2〇 91662.doc -63- 1249529 毫升1M氫氧化鋰水溶液且混合物攪拌6小時。減壓蒸發溶 劑，且殘留物溶於50毫升甲醇及200毫升甲苯益真空濃縮。 於殘留物在二氯甲烧（300毫升）中添加乙基_3_(3_二甲胺 基丙基）碳二醯亞胺（EDC，9.6克）及^羥基苯并三哇 (HOBT，6.8克）。混合物在室溫攪拌3天，接著以飽和氯化 銨水溶液處理並以三份乙酸乙酯萃取。合併之有機相以食 鹽水洗務’以硫酸鈉脫水並濃縮。殘留物藉層析（石夕膠，4 至5〇/。甲醇/氫氧化銨水溶液（10:1)之二氯甲烷）純化，獲得標 題化合物。LS/MS 215.0(M+1)。 步驟C ··六氫甲基_3_氧代-111-1，4_二吖庚因_1-f酸第 三丁酯 氫化鈉U〇3毫克）添加至在0〇c之六氳_3_氧代-丨仏丨^-二 吖庚因-i-甲酸第三丁酯iDMF(5毫升）攪拌溶液中。丨小時 後，添加碘甲烷（0·15毫升），且所得混合物在0。〇攪拌，接 t室溫㈣隔夜。以飽和氯化銨水溶液稀釋並以乙酸乙 -卞取刀離有機層，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得產物，其未進一步純化 使用。 步^ ’、氫小甲基韻巧，4·:11丫庚因·2_酮鹽酸鹽 貝例2步‘（：所得之六氣_心甲基士氧代-⑶心〆-二口丫庚因 ^甲酸第三丁酉1溶於4Μ氯化氫之二Μ中並在2·5小時後 条發獲得標題化合物。 4_[(3R)_3-[(第三丁氧羰基）胺基]4 (2,5二氟苯 基）丁醯基]六氫-1·甲基_2H-1，4•二吖庚因·2-酮 91662.doc -64- 1249529 於（3R)-3-[(第三丁氧羰基）胺基]-4_(2,5-二氟苯基）丁酸 (40毫克）、EDC(29毫克）及Η0ΒΤ(21毫克）之二氯甲烷攪拌混 合物中添加三乙胺（0.042毫升）及六氫甲基_2Η-1，4-二吖 庚因-2-酮鹽酸鹽（33毫克）。所得混合物在周圍溫度攪拌隔 仪接著濃縮。殘留物藉製備性TLC(石夕膠，8% 1〇:1甲醇/濃 氣氧化叙之，一氣甲烧）純化’獲得標題化合物。 步驟F : 4_[(3R)-3_胺基-4-(2,5-二氟苯基）丁醯基]六氫 -1-甲基- 2Η-1，4_:ρ丫庚因 _2_酮 步驟Ε所$之4-[(3R)-3-[(第三丁氧羰基）胺基]—4-(2,5-二 氟苯基）丁酿基]六氫-1-甲基-2H-1,4-二口丫庚因-2- g同以4N氯 化氫於二吟烷中處理，攪拌4小時並蒸發獲得標題化合物。 LC/MS 326·0(Μ+1)。 實例3
(311)_4_[(311)-3-胺基-4-(2,4,5_三氟苯基）丁醯基]六氫_1_甲 基-2Η-1，4-二吖庚因-2-酮鹽酸鹽 步称A · 2_节基六風甲基-3-氧代-1H-1，4·二p丫庚因·ι_ 甲酸第三丁酯 於實例2步驟C所製備之六氫-4-甲基-3-氧代，心二口丫 庚因-1-甲酸第三丁酯（180毫克）之THF(8毫升）攪拌溶液 中’在-78添加·一異丙基酿胺（LDA)溶液（1 ·5M環己烧， 91662.doc -65- 1249529 0.53¾升）。混合物攪拌4〇分鐘，添加苄基溴（〇·28毫升）。所 得混合物在-78它攪拌6小時。接著反應混合物以飽和氣化 鉍水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸 虱鈉水溶液及食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水並濃縮。殘 迢物藉層析（矽膠，2〇/〇甲醇/二氣甲烷）純化，獲得標題化合物。 步称B : 3_节基六氫小甲基-瓜认二吖庚因_2_嗣鹽酸鹽 步驟A所得之2-苄基六氫_4_甲基_3-氧代-1H-1，4_二吖庚 因-1-甲酸第三丁酯溶於4M鹽酸之二噚烷中且2·5小時後蒸 發獲得所需化合物之鹽酸鹽。 步驟C · (3R)-4-[(3R)-3-[(第三丁氧幾基）胺基]_4-(2,4,5_ 二氟苯基）丁醯基]_3_苄基六氫甲基_2Η-1，4· 二吖庚因_2_酮 Ν-甲基嗎啉（0·048毫升）及氯甲酸第三丁酯（〇〇26毫升）添 加至在-2CTC之（3R)-3-[(第三丁氧羰基）胺基>4_(2,4,5-三氟 苯基）丁酸（67毫克）之丁 HF(1毫升）攪拌溶液中，且所得混合 物攪拌1小時。添加步驟B所得之3_苄基六氫_丨_甲基 _2H-1，4-二吖庚·因-2-酮鹽酸鹽（48毫克）及N·甲基嗎啉（〇·〇24 宅升）之DMF(1毫升）。混合物在-2〇〇c攪拌3〇分鐘並在周圍 溫度攪拌36小時，接著蒸發。殘留物以飽和氯化銨水溶液 處理，以乙酸乙酯萃取，且有機萃取液蒸發。所得產物藉 製備性TLC(矽膠5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷4·4:〇.ι:95 5) 純化，獲得非對映異構物之混合物之偶合產物。此異構物 藉HPLC(ChiralPAK AD，U。/。乙醇/己烷）解析且收集較快溶 出之（R，S)-異構物及較慢溶出之（R，R)_異構物。 91662.doc -66- 1249529 步驟D : (3R)-4_[(3R)_3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）丁醢基卜3· 苄基六氫-1-甲基-2H-1，4-二吖庚因-2-鲷籮酸鹽 步驟C之標題化合物溶於4M氯化氫之二吟烷中且2·5小 時後蒸發，獲得所需產物。 LC/MS 434·1(Μ+1) 〇 實例4
(3R)-4_[(3R)-3-胺基_4-(2,4,5-三氟苯基）丁酿基】六氫 3 [4_( —氟甲氧基）节基]_2Η-1，4-二u丫庚因_2_酮 步称A · [(苄氧基）甲基]六氫_3_氧代_ιυ_1，4-二β丫庚因 -1-甲酸第三丁酯 自六氫-3-氧代-吖庚因-丨_甲酸第三丁酯（實例2 γ驟B)及苄基氯甲基醚基本上如實例2步驟c所述方法製備 標題化合物。 步驟B · 4_[(苄氧基）曱基]六氫_3_氧代_2_[4-(三氟甲氧 基）苄基]_1H_1，4_二吖庚因_1β甲酸第三丁酯 自4_[(苄氧基）曱基]六氫-3 —氧代^札^各二吖庚因-卜曱 酸第三丁酯及4_(三氟曱氧基）节基溴依循實例3步驟丨所述 程序製備標題化合物。 'Φ" Eg · •六氫_3_氧代_2_[4_(三氟曱氧基）苄基]_1Η-1，4-二吖庚因-1_甲酸第三丁酯 91662.doc 1249529 於‘[(节氧基）甲基]六氫-3-氧代-2_[4-(三氟甲氧基）苄 基]-1H-1，4-二吖庚因-丨_甲酸第三丁酯（52〇毫克）之乙醇（17 $升）溶液中添加1〇%鈀/碳（3〇〇毫克）。反應混合物在氫氣中 授掉22小時。添加數滴水並又繼續攪拌2〇小時。混合物經 石夕澡土過滤且石夕藻土以乙酸乙酯洗滌。濾液減壓蒸發。殘 留物藉置層析（矽膠，甲醇/濃氳氧化銨水溶液/ 一氯甲烧1.5:0.1:98.4)純化。所得產物溶於甲苯中並回流3 小日守。真空蒸發獲得標題化合物，其未進一步純化用於下 一步驟。 步驟D ··六氫_3_[4_(三氟甲氧基）苄基】二吖庚因 -2-酮鹽酸鹽 六氫-3-氧代-2_[4-(三氟甲氧基）苄基]_1Η-1，心二吖庚因 -1-曱酸第二丁酯溶於4Μ氯化氫之二噚烷中且25小時後蒸 發獲得所需產物。 步驟Ε : (3R)-4_[(3R)_3-[(第三丁氧羰基）胺基]·4-(2 4 5_ 二氟苯基）丁醯基]六氫-3-[4-(三氟甲氧基）苄 基]-2Η_1，4_二吖庚因_2-酮 Ν-甲基嗎啉（0.072毫升）及氯曱酸第三丁酯（〇 〇39毫升）添 加至在-20°C之（3R)-3-[(第三丁氧羰基）胺基]_4_(2,4,5_三氟 苯基）丁酸（95毫克）之二氯曱烷（5毫升）攪拌溶液中，且所得 混合物攪拌30分鐘。添加步驟D所得之六氫_3_[4_(三氟甲氧 基）苄基]-2H-M-二吖庚因-2-酮鹽酸鹽（91毫克•曱基 嗎啉（0.036毫升）。反應混合物在_2〇t：攪拌3〇分鐘並在周圍 溫度攪拌2小時，接著蒸發。殘留物藉製備性TLc(矽膠°，甲 91662.doc -68- 1249529 醇/濃氫氧化銨/二氯f烷4.4:0.1:95.5)純化，且該異構物隨 後藉HPLC(ChiralPAK AD，7%乙醇/己烷）解析獲得較慢溶 出之（R，R) -異構物。 步驟F ·· (3R)-4-[(3R)_3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）丁醯基】 ✓、風_3_[4-(二氣甲氧基）节基】_211-1，4_二这丫庚因 -2 -嗣 (3R)-4-[(3R)-3-[(第三丁氧羰基）胺基]-4-(2,4,5-三氟苯基） 丁醯基]六氫-3-[4-(三氟甲氧基）苄基]-2Η-1，4_二吖庚因_2一 酮溶於4Μ氯化氫之二噚烷中且2.5小時後蒸發，獲得所需產 物。LC/MS 504·2(Μ+1)。 實例5
F
(3R)_4_[(3R)_3_胺基·4_(2,4,5_三氟苯基）丁醯基]]第三丁 基六虱-3_曱基_2Η-1，4-二吖庚因_2_酮鹽酸鹽 步驟A : N-(第三丁基氰基乙基>2-氧代丙醢胺 苯并三唑（2.4克，20毫莫耳）及亞硫醯氯（1·5毫升）之二氯 甲烷（10¾升）溶液滴加至丙酮酸之二氯甲烷（1〇毫升）溶液 中且混合物擾拌10分鐘。過濾所形成之沉殿並以二氯甲燒 洗滌。渡液以錢鎂處理，㈣且濾液與毅：氯甲烧（10 耄升）之3-(第三丁基胺基）丙腈溶液攪拌。反應混合物以飽 和氯化銨水溶液處理並以乙酸乙g旨萃取。有機層以無水硫 91662.doc -69- 1249529 酸鈉脫水，過濾，蒸發並藉Biotage®快逮層析（矽膠，乙酸 乙酯/己烷1:1)純化獲得油狀產物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.49 (s, 9Η), 2.45 (s, 3H), 2.74 (t, J=7.4 Hz, 2H)，3.6 (broad，2H)。 ’ 步驟B : I —第三丁基·六氫_3_甲基二吖庚因_2•酮 步驟A所得之N-(第三丁基）-N-(2-氰基乙基）-2-氧代丙醯 胺（440毫克）及氧化鉑（6〇毫克）懸浮於含氯仿（〇·3毫升）之乙 醇（40毫升）中並在Parr搖晃器中在40 psi氫氣中混合16小 時。過濾混合物，觸媒以甲醇/二氯甲烷（10:9〇)洗滌且合併 之濾液蒸發並藉Biotage^^速層析（矽膠，5-10%甲醇/二氯 甲烧）純化獲得所需產物。 lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.23 (d51=6.6, 3H)? 1.43 (s? 9H)? 1.5 (m5 1H)?
1.7 (m，1H)，2.9 (m，1H)，3. 2 (m，1H)，3.4 (m，1H)，3.6 (m，2H)，LC/MS 185.2 (M+l)。 步称 C : (3R)_4_[(3R)-3_ 胺基-4_(2,4,5-三氟苯基）丁醯 基]_1_第三丁基·六氫_3_甲基-；2H-1，4-二吖庚因 -2_網 自（3R) 3 [(弟二丁氧基幾基）胺基]-二氣苯基）丁 酸及卜第三丁基-六氫_3_甲基jh-U-二吖庚因-2-酮藉實 例3步驟C及D所述方法製備標題化合物。LC/MS 400·1(Μ+1)。 實例6
F
91662.doc -70· 1249529 )丁醯基】六氫-5-甲基 4_[(3R)-3-胺基 _4_(2,4,5_三氟苯基 二吖庚因-2-酮鹽酸鹽 步驟A :六氫-5-甲基-2H-1，4_二吖庚因_2, 自巴豆腈基本上依循實例2步驟 u z步知A及序製備標題化 合物。 步称B: 4_【叫3_胺基_4_(2 4 5三氟苯基）丁醯基】六氣 -5-甲基-2H-1，4-二吖庚因-2_酮 自（3R)-3_[(第三丁氧基_)胺基pm三氟苯基）丁 酸六氮m.1’4-) 丫庚因_2-酮藉實例3步驟C及⑽ 述方法製備標題化合物。 LC/MS 344·1(Μ+1)。 實例7
(3R)_4_[(3R)，3_ 胺基-4-(2,4，S-三盡甘# 机果基）丁醯基〗六氫 吖庚因-2·酮三氟 -3-[(l-氧離子吡啶-2·基）甲基卜2h _ 夏，4_ 乙酸鹽 步驟A : (3R)-4-[(3R)_3_[(第三 三氣苯基）丁醯基]六一氣3氧幾基）胺基】邻，4,5_ 甲基]-2H4-二外庚因綱 ^ 基本上依循實例4步驟A至E所诚+ 吓疋矛王序製備標題化合物。 91662.doc -71- 1249529 步驟B : (3R)-4-[(3R)-3-胺基-4-(2,4,5_三氟苯基）丁醯基】 六氳_3_[(1_氧離子n比啶_2_基）甲基卜211-1，4_二 吖庚因-2-酮三氟乙酸鹽 於（3R)-4-[(3R)-3_[(第三丁氧羰基）胺基]-4-(2,4,5-三氟苯 基）丁醯基]六氫-3-[(1-氧離子吡啶-2-基）甲基]-2Η-1，4-二吖 庚因-2-酮（20毫克，0.038毫莫耳）之二氯甲烷（2.5毫升）溶液 中，在0°C添加mCPBA(28毫克，0.096毫莫耳）且反應混合物 在周圍溫度攪拌隔夜。溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液處理並 以一氯甲烷f取。分離有機相，以無水硫酸鈉脫水，過濾 並蒸發。殘留物藉製備性TLC(矽膠，11:89氨之甲醇/二氯 甲烧）純化’獲得N-BOC保護之吡啶N-氧離子。以三氣乙酸 -一氯甲烷（1:1)在周圍温度去保護丨小時接著濃縮獲得所需 產物。MS 437·2(Μ+1)。 實例8
4-(2,4,5_三氟苯基）丁 (3R)-4-[(3R)-3-胺基- 乙酸鹽 ‘基）丁醯基]六氫 •一 p丫庚因-2 - _三氟 -3-K1-氧離子吼咬-3-基）甲基] 2h_m二q
437·2(Μ+1) 〇 種序製備標題化合物。 91662.doc •72、 1249529 實例9
(3R)-4_[(3R)-3_胺基_4_(2,4,5_三氟苯基）丁醢基】六氫 基甲基，心二吖庚因_2_網三氟己酸鹽 步驟A· 4二[(苄氧基）甲基】六氫-3-氧代吖庚因 -1_甲酸第三丁酯 自/、氫_3-氧代-1H-1，4-二吖庚因_1_甲酸第三丁酯（實例2 步驟B)及苄基氯甲基醚基本上依循實例2步驟c所述方法製 備標題化合物。 步称B : 4_[(苄氧基）甲基】六氫_2_亞甲基_3_氧代 _111-1，4-二1»丫庚因-1-甲酸第三丁酯 自4 [(>氧基）甲基]六氫-3-氧代-1H-1，4-二口丫庚因-1_甲 酉欠第二丁酯及苄基氯甲基醚基本上依循實例3步驟1所述程 序製備標題化合物。 步驟C: 4-[(苄氧基）甲基】六氫_2·(1Η_吡唑-1_基甲基卜3· 氧代-1Η_1，4_二吖庚因-ΐ_甲酸第三丁酯 於比°上（258宅克’ 3.78¾吴耳）之1〇毫升DMF溶液中，在〇°c 添加氫化鈉（60%，91毫克）。所得混合物攪拌30分鐘接著添 加得自步驟B之產物（65 5.4克，h89毫莫耳）。反應在周圍溫 度搜拌隔夜並添加水驟冷。水性混合物以三份乙酸乙酷萃 91662.doc -73- 1249529 取。合併之有機相濃縮。藉則〇1吨^裝置上快速層析（矽膠， 40-80%乙酸乙酯/己烷梯度）純化獲得標題化合物。
步驟C之產物以三氟乙酸處理。反應在周圍溫度攪拌隔夜 接著濃縮。殘留物溶於甲苯中並回流加熱3小時。藉Bi〇tage@ 裝置上快速層析（矽膠，5_15%之1〇:1甲醇/氫氧化銨之二氯 甲烷）純化獲得標題化合物。 步轉E ·· (3R)_4_[(3R)-3-胺基_4_(2,4,5_三氟苯基）丁醯基】 六氫_3_(1H-吡唑_1_基甲基>2Η-1，扣二吖庚因 _2·酮三氟乙酸鹽 自步驟D之產物及（3R)I[(第三丁氧羰基）胺 基]-4-(2,4,5-三氟笨基）丁酸基本上依循實例4步驟e所述之 偶合方法製備標題化合物。藉製備性TLC(矽膠，乙醇/ 一氯甲烷）純化，獲得非對映異構物混合物產物。 HPLC(chlralcell OJ管柱，7%乙醇/己烷）獲得個別非對映異
91662.doc 1249529 實例 r! r! Rl MS (M+l) 10 2-F, 5-F Me H 326,1 11 2-F，4-F，5-F CH2-cPr H 384.1 12 2-F, 4-F, 5-F Me Me 358.1 13 2-F, 5-F Me Et 354.1 14 2-F, 4-F, 5-F Me cPr 384.3 15 2-F, 5-F Me CH2C02Me 398.1 16 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OH 388.1 17 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OCH2 c6h5 478.2 18 —2-F, 4-F，5-F Et Me 372.2 19 2-F, 5-F Et Me 354.1 20 2-F, 4-F, 5-F CH2OH Me 374.0 21 2-F CH2Ph Me 398.2 22 3-F, 4-F CH2Ph Me 416.2 23 2-F, 4-F, 5-F CH2〇CH2Ph Me 464.2 24 2-F, 4-F, 5-F Et H 358.1 25 2-F, 4-F, 5-F CH2Ph H 420.1 26 3-F, 4-F CH2Ph H 402.1 27 - 2-F, 5-F CH2(4-OCF3- Ph) H 486.1 28 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-OCF3- Ph) H 504.2 29 2-F, 4-F, 5-F CH2CH(CH3)2 Me 400.2 30 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-CF3,5- CFrPh) H 556.2 31 2-F, 5-F H H 312.2 32 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CF3-Ph) H 488.1 33 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Cl-Ph) H 454.0 91662.doc -75- 1249529 34 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3- Ph) H 434.1 35 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3,5- CHrPh) H 448.2 36 2-F, 4-F, 5-F Me CHMe2 386.2 37 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Ph-Ph) H 496.3 38 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F，5-F- Ph) H、 456.1 39 2-F, 4-F? 5-F CH2(2-F-Ph) H 438.1 40 2-F, 4-F, 5-F i Me ch2cf3 426.1 41 2-F, 4>F? 5-F CH2(2-F，3-F- Ph) H 456.2 42 .-2-F, 4-F, 5-F CH2(3-pyridyl) H 421.1 43 2-F, 4->F, 5-F CH2(2-F-Ph) ch2ch2ch3 480.2 44 2-F, 4-F, 5-F CH2(4-pyridyl) H 421.1 45 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) Me 452.2 46 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-pyridyl) H 421.2 47 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,6-F- Ph) H 456.3 48 2-F, 4-F, 5-F CH2CF3 H 412.3
醫藥調配物實例 _ 至於口服醫藥組合物之特定具體例，100毫克強效錠劑係 由1〇〇毫克本發明任何化合物、268毫克微晶纖維素、20毫 克交聯羧曱基纖維素鈉及4毫克硬脂酸鎂所構成。首先摻合 "亥’舌性成分、微晶纖維素及交聯魏甲基纖維素納。混合物 接著藉硬脂酸鎂潤滑並壓縮成錠劑。 雖然本發明已參考其某些特定具體例加以描述及說明， 但热知本技藝者將了解在不脫離本發明精神及範圍内可作 各種應用、改變、改質、取代、刪除或加入程序及策略。 91662.doc -76 - 1249529 例如’本文所述特定劑量以外之有效劑量可隨欲藉本發明 化合物治療之哺乳類反應變化結果加以應用。所觀察之特 定藥理反應可依據且隨所選之特定活性化合物而異或隨是 否存在有醫藥载劑，以及所用調配物類型及投藥模心2 此預期之變化或結果差異欲在本發明目的及實務内 本發明係由下列申請專南丨^ 此 月寻利乾圍加以界定且此申請專 係以合理地盡可能寬之方式解釋。 圍 91662.doc

Claims (1)

  1. 繫t93105887號專利申譆案 中文申請專利範圍替換本(94年7月） 十、申請專利範圍： 種式I之化合物 年月日修(更) 94· 7.25 1.
    或其醫藥可接受性鹽；其中 Ar為經1至5個R3取代基取代之苯基； R1係選自下列所組成之組群： 氫； C 1 _4烧基； 2,2,2-三氟乙基； 甲氧羰基甲基； 羧基甲基； 經基乙基； 苄氧基甲基； 节氧基乙基；及 環丙基； R3為氫、氯或氟； R4係選自下列所組成之組群： 氫； CH3 ; ch2ch3 ; CH2CH(CH3)2 ; 91662-940725.doc 1249529 ch2-環丙基； ch2-環己基； CH2〇CH2Ph ； CH2〇H ； CH2Ph ； CH2(3-OCF3-Ph)； CH2(4-OCF3-Ph)； CH2(3-CF3,5-CF3-Ph); CH2(2-CF3-Ph)； CH2(2-Cl-Ph)； CH2(2-Me-Ph)； CH2(2-Me，5-Me-Ph); CH2(2-Ph-Ph)； CH2(2-F，5-F-Ph); CH2(2-F-Ph)； CH2(2-F，3-F-Ph); CH2(2-吡啶基）； CH2(3·吡啶基）； CH2(4-吡啶基）； CH2(1•氧離子吼啶-2-基）； CH2(1-氧離子吡啶-3-基）； CH2(1H-口比唑-1-基）； CH2(2-F，6-F-Ph);及 CH2CF3 ;及 91662-940725.doc 1249529 R5、R8及R9為氫。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所組成之 組群：
    91662-940725.doc 1249529
    F
    或其醫藥可接受性鹽。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列結構式lb 所組成之組群：
    91662-940725.doc 1249529 91662-940725.doc s! r! Rl 2-F, 5-F Me H 2-F, 4-F, 5-F CH2-cPr H 2-F, 4-F, 5-F Me Me 2-F，5-F Me Et 2-F，4-F，5-F Me cPr 2-F，5-TF Me CH2C02Me 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OH 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CH2OCH2 c6h5 2-F, 4-F, 5-F Et Me 2-F, 5-F Et Me 2-F, 4-F, 5-F CH2OH Me 2-F CH2Ph Me 3-F, 4-F CH2Ph Me 2-F, 4-F，5-F CH2〇CH2Ph Me 2-F, 4-F, 5-F Et H 2-F, 4-F, 5-F CH2Ph H 3-F, 4-F CH2Ph H 2-F, 5-F CH2(4-OCF3- Ph) H 1249529 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-OCF3- Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2CH(CH3)2 'Me 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-CF3,5- CF3-Ph) H 2-F, 5-F H H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CFrPh) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Cl-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3- Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-CH3,5- CHrPh) H 2-F, 4-F, 5-F Me CHMe2 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-Ph-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F,5-F- Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F Me CH2CF3 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F，3-F- Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(3-pyridyl) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) CH2CH2CH3 2-F, 4-F, 5-F CH2(4-pyridyl) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F-Ph) Me 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-pyridyl) H 2-F, 4-F, 5-F CH2(2-F，6-F- Ph) H 2-F，4-F，5-F CH2CF3 H 或其醫藥可接受性鹽。 4.如申請專利範圍第3項之化合物’其為 91662-940725.doc 1249529
    或其醫藥可接受性鹽。 5. 一種治療或預防二肽基肽酶_IV酵素相關疾病之醫藥组合 物’包括如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥可接受性 載劑。 6. 如申請專利IS圍第5項之醫藥組合物，其又包括 選自下列所成組群之其他活性成分·· 或多種 (a)第二種二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑； ⑻姨島素敏化劑，其係選自包含PRARy激動劑、 PRARot/γ雙重激動劑、pApRa激動劑、雙胍及蛋白質酪胺 酸填酸酶-1B抑制劑所組成之組群； (0胰島素或擬胰島素； (d) 磺醯基尿素或其他胰島素促泌素； (e) a-配糖酶抑制劑； (f)胰高血糖素受體拮抗劑； (g) GLP-l、GLP-1擬藥或GLP-l受體激動劑； (h) GIP、GIP擬藥或gip受體激動劑； (i) PACAP、PACAP擬藥或PACAP受體激動劑； ⑴膽固醇降低劑，如⑴hmg-c〇a還原酶抑制劑； 多價螯合劑；（iii)菸鹼醯醇、菸鹼酸或其鹽；（iv)ppARa 激動劑，（ν)ΡΡΑΙΙα/γ雙重激動劑；（Vi)膽固醇吸收抑制 91662-940725.doc 1249529 激動劑，（v)PPARa/y雙重激動劑；（vi)膽固醇吸收抑制 劑；（vii)醯基CoA··膽固醇醯基轉移酶抑制劑；及（viii)抗 氧化劑； (k) PPAIU激動劑； (l) 抗肥胖症化合物； (m) 迴腸膽汁酸傳遞抑制劑； (η)消炎藥；及 (〇)抗高血壓劑。 7·如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該雙胍為美法 明（metformin)。 8 · 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，係用以製造 供治療哺乳類之選自由高血糖症、2型糖尿病、肥胖症及 脂質障礙之病況之醫藥。 9·如申請專利範圍第8項之用途，其中該脂質障礙係選自由 血脂障礙症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇 企症、低HDL量及高LDL量所組成之組群。 91662-940725.doc
TW093105887A 2002-10-18 2004-03-05 Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes TWI249529B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41970302P 2002-10-18 2002-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200530202A TW200530202A (en) 2005-09-16
TWI249529B true TWI249529B (en) 2006-02-21

Family

ID=32176478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093105887A TWI249529B (en) 2002-10-18 2004-03-05 Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7101871B2 (zh)
EP (1) EP1556362B1 (zh)
JP (1) JP4352001B2 (zh)
KR (1) KR20050067418A (zh)
CN (1) CN100383129C (zh)
AT (1) ATE390416T1 (zh)
AU (1) AU2003298596B2 (zh)
BR (1) BR0315381A (zh)
CA (1) CA2502269C (zh)
CL (1) CL2004000437A1 (zh)
CY (1) CY1108146T1 (zh)
DE (1) DE60320008T2 (zh)
DK (1) DK1556362T3 (zh)
EC (1) ECSP055732A (zh)
ES (1) ES2301879T3 (zh)
HR (1) HRP20050343A2 (zh)
IS (1) IS7753A (zh)
MA (1) MA27548A1 (zh)
MX (1) MXPA05004063A (zh)
NO (1) NO333815B1 (zh)
NZ (1) NZ538897A (zh)
PL (1) PL216527B1 (zh)
PT (1) PT1556362E (zh)
RU (1) RU2301803C2 (zh)
TW (1) TWI249529B (zh)
UA (1) UA78612C2 (zh)
WO (1) WO2004037169A2 (zh)
ZA (1) ZA200502162B (zh)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7259160B2 (en) * 2003-07-31 2007-08-21 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2535619A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
KR20130105741A (ko) 2003-11-17 2013-09-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
BR122018014389B1 (pt) 2004-01-20 2023-04-25 Novartis Ag Processo para preparar comprimido farmacêutico por compressão direta
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006009886A1 (en) * 2004-06-21 2006-01-26 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101087756B (zh) 2004-07-23 2011-04-06 纽阿达有限责任公司 肽酶抑制剂
ATE473742T1 (de) 2004-08-23 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte triazolderivate als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP5004590B2 (ja) * 2004-12-02 2012-08-22 第一三共株式会社 ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
WO2006065826A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006104997A2 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Merck & Co., Inc. Tartaric acid salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
ES2391470T3 (es) 2005-07-20 2012-11-27 Eli Lilly And Company Compuestos de fenilo
ATE432259T1 (de) 2005-07-20 2009-06-15 Lilly Co Eli Pyridinderivate als dipeptedyl-peptidase-hemmer
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
EP1962827A4 (en) * 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
KR20090004950A (ko) 2006-04-12 2009-01-12 프로비오드룩 아게 효소 억제제
KR101176697B1 (ko) * 2006-04-20 2012-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 케모카인 수용체의 다이아제판 유도체 조절자
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
WO2007139230A1 (ja) * 2006-05-31 2007-12-06 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
AU2008241692B2 (en) 2007-04-19 2011-02-10 Dong-A Pharm. Co., Ltd. DPP-IV inhibitor including beta-amino group, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same for preventing and treating a diabetes or an obesity
WO2008137105A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2361581C2 (ru) 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
EP2250157B1 (en) * 2008-01-24 2014-11-05 Panacea Biotec Limited Novel heterocyclic compounds
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CN101633625B (zh) * 2008-07-23 2013-02-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
AU2009314200B2 (en) 2008-11-17 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
RU2398572C1 (ru) * 2009-05-18 2010-09-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ лечения больных сахарным диабетом 2 типа
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
CN102695546B (zh) 2009-09-11 2014-09-10 前体生物药物股份公司 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
IN2010DE02164A (zh) 2010-09-13 2015-07-24 Panacea Biotec Ltd
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
EP2648517B1 (en) 2010-12-06 2015-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP5873554B2 (ja) 2011-06-29 2016-03-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の調製プロセス
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US9156848B2 (en) 2012-07-23 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
US9862725B2 (en) 2014-07-21 2018-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
EP3267994A4 (en) 2015-03-09 2018-10-31 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
CN105367506B (zh) * 2015-12-08 2021-02-05 华润双鹤药业股份有限公司 手性高哌嗪环的制备方法
CN105330657B (zh) * 2015-12-08 2019-05-21 华润双鹤药业股份有限公司 5-氯-2-[5-(r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑的制备方法
MX390363B (es) 2016-06-10 2025-03-20 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
EP4076493A4 (en) 2019-12-18 2024-01-03 Merck Sharp & Dohme LLC MACROCYCLIC PEPTIDES AS POWERFUL INHIBITORS OF K-RAS MUTANT G12D

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
CA2390231A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AU776053B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) * 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
JP2003040784A (ja) * 2001-01-31 2003-02-13 Japan Science & Technology Corp 血糖降下剤
JP2004525929A (ja) 2001-03-27 2004-08-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JP2005526811A (ja) 2002-03-25 2005-09-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防用β−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
ATE451369T1 (de) 2002-07-15 2009-12-15 Merck & Co Inc Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes
AU2003275404A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2003297219A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4564952B2 (ja) 2003-01-17 2010-10-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
EP1592689A4 (en) 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANEAN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES

Also Published As

Publication number Publication date
ATE390416T1 (de) 2008-04-15
CY1108146T1 (el) 2014-02-12
ES2301879T3 (es) 2008-07-01
CN100383129C (zh) 2008-04-23
NO333815B1 (no) 2013-09-23
NZ538897A (en) 2007-02-23
PL375992A1 (en) 2005-12-12
BR0315381A (pt) 2005-08-23
HK1086265A1 (zh) 2006-09-15
IS7753A (is) 2005-03-17
MXPA05004063A (es) 2005-06-08
WO2004037169A2 (en) 2004-05-06
PL216527B1 (pl) 2014-04-30
DK1556362T3 (da) 2008-06-09
CL2004000437A1 (es) 2005-06-03
US20040254167A1 (en) 2004-12-16
NO20052380L (no) 2005-06-16
AU2003298596A1 (en) 2004-05-13
KR20050067418A (ko) 2005-07-01
CA2502269A1 (en) 2004-05-06
MA27548A1 (fr) 2005-10-03
ECSP055732A (es) 2005-07-06
CN1705647A (zh) 2005-12-07
AU2003298596B2 (en) 2008-12-18
JP4352001B2 (ja) 2009-10-28
RU2005115092A (ru) 2006-01-20
DE60320008D1 (de) 2008-05-08
DE60320008T2 (de) 2009-06-18
EP1556362B1 (en) 2008-03-26
EP1556362A4 (en) 2006-08-23
HRP20050343A2 (en) 2007-03-31
TW200530202A (en) 2005-09-16
EP1556362A2 (en) 2005-07-27
RU2301803C2 (ru) 2007-06-27
US7101871B2 (en) 2006-09-05
WO2004037169A3 (en) 2004-08-05
JP2006510608A (ja) 2006-03-30
ZA200502162B (en) 2006-02-22
PT1556362E (pt) 2008-06-16
UA78612C2 (en) 2007-04-10
CA2502269C (en) 2009-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI249529B (en) Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4579239B2 (ja) 糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体
US7332520B2 (en) Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4413863B2 (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
JP5075125B2 (ja) 糖尿病の治療又は予防用ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としての縮合アミノピペリジン
JP5313246B2 (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのヘテロシクリル化合物
US7560455B2 (en) 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7309714B2 (en) Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7678905B2 (en) Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4797021B2 (ja) 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダ−ゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノピペリジン
ES2291680T3 (es) Antidiabeticos beta-amino heterociclicos inhibidores de la dipeptidil peptidasa.
US20060074087A1 (en) 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007510651A (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合フェニルアラニン誘導体
JP2008545691A (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン
JP2007536234A (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体
HK1086265B (zh) 用於治療或預防糖尿病的β-氨基雜環二肽酰肽酶抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees