DE2015573C3 - a-Aminomethyl-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)-4-acyloxybenzylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
a-Aminomethyl-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)-4-acyloxybenzylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
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Description
worin Y eine Alkanoyloxygruppe mit 4 bis 6
Kohlenstoffatomen, eine 1-Methylcyclopropancarboxy-,
Cyclohexancarboxy-, Benzoyloxy-, Toluyloxy-, Anisoyloxy-, 3,5-Dimethylbenzoyloxy- oder
p-Toluylacetoxygruppe, und Y1 einer Alkanoyloxygruppe
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Toluyloxy-, Pivaloyloxymethyl-, i-Valeryloxymethyl-, 3,5-Dimethylbenzoyloxy-,
p-Toluylacetoxy- oder Hydroxygruppe bedeuten und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Esterketon, das in der Form der freien Base die Formel
C—CH,-NH-(t-Butyl)
Il
ο
besitzt, worin Y und Y1 die in Anspruch 1 gegebene
Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Alkalimetallborhydrid in
einem niedrigen Alkohol oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin oder Palladium
reduziert, gegebenenfalls in dem Reaktionsprodukt eine Acyloxygruppe Y1 zur entsprechenden Hydroxygruppe
hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz
überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutischen
Träger.
Die Erfindung betrifft «-AminomethyI-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethyl)-4-acyloxybenzylalkohole
der Formel
—CH2-NH-(t-Butyl) (I)
worin Y eine Alkanoyloxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine l-Methylcyclopropancarboxy-,
Cyclohexancarboxy-, Benzoyloxy-, Toluoloxy-. Anisoyloxy-, 3,5-Dimethylbenzoyloxy- oder p-Toluylacetoxygruppe
und Y1 einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Toluyloxy-. Pivaloyloxymethyl-,
i-Valeryloxymethyl-, 3,5-Dimethylbenzoyloxy-.
p-ToIuylacetoxy- oder Hydroxygnippe bedeuten und
deren Säureadditionssalze,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Erzielung von sympathomimetiscben Wirkungen von
längerer Dauer bei Warmblütern geeignet.
Die Alkanoyloxyreste Y oder Y1 in der Formel I
können unverzweigt oder verzweigt sein. Beispiele für Y' sind Acetyloxy oder Propionyloxy und für Y oder Y1
Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, ίο 2-Methylbutanoyloxy, Pivalyloxy, 3-MethyIpentanoyloxy
oder 3,3-Dimethylbutanoyloxy. Die verzweigten Alkanoyloxygruppen sind gegenüber den nichtverzweigten
bevorzugt.
Wegen der basischen Aminogruppe reagieren die freien Basen der Verbindungen der Formel I (und
ebenso die später genannten Zwischenprodukte der Formel II) mit organischen oder anorganischen Säuren
unter Bildung von Säureadditionssalzen. Die Säureadditionssalze werden mit anorganischen und organischen
Säuren hergestellt. Sie werden auf übliche Weise erhalten, beispielsweise, indem man entweder die Base
direkt mit der Säure mischt oder wenn dies nicht geeignet ist, indem man entweder beide oder die Base
und die Säure getrennt in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel löst und die zwei Lösungen
mischt oder indem man die Base und die Säure zusammen in einem organischen Lösungsmittel löst. Das
entstehende Säureadditionssalz wird durch Filtration isoliert, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist
jo oder durch Eindampfen des Reaktionsmediums, wobei
das Säureadditionssalz als Rückstand zurückbleibt. Die sauren Komponenten oder Anionen in diesen Salzen
sind selbst weder neu noch kritisch, und daher kann jedes saure, Anion oder jede säureartige Substanz, die in
der Lage ist, mit der Base ein Salz zu bilden, verwendet werden.
Repräsentative Säuren für die Bildung der Säureadditionssalze schließen ein.
Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäurc,
(X-Mercaptopropionsäure, Trifluoressigsäurc,
Apfelsäure, Fumarsäure, Succinsäure,
Succinamidsäure, Tanninsäure, Glutaminsäure,
Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäurc,
Zitronensäure, Milchsäure, Glykolsäure,
Glukonsäure.Tetrahydroxyadipinsäurc,
Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure,
Phthalsäure, Salicylsäure, S^-Dinitrobenzocsäurc,
Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäurc,
Embonsäure,3-Hydroxy-2-naphthc säure,
Picrinsäure, Chininsäure, Tropasäure,
3-Indolessigsäure, Barbitursäure,
p-AminobePiolsulfonsäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Isäthionsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Butylarsensäure, Methanphosphonsäure, saure
Harze, Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Perchlorsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Arsensäure und ähnliche.
(X-Mercaptopropionsäure, Trifluoressigsäurc,
Apfelsäure, Fumarsäure, Succinsäure,
Succinamidsäure, Tanninsäure, Glutaminsäure,
Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäurc,
Zitronensäure, Milchsäure, Glykolsäure,
Glukonsäure.Tetrahydroxyadipinsäurc,
Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure,
Phthalsäure, Salicylsäure, S^-Dinitrobenzocsäurc,
Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäurc,
Embonsäure,3-Hydroxy-2-naphthc säure,
Picrinsäure, Chininsäure, Tropasäure,
3-Indolessigsäure, Barbitursäure,
p-AminobePiolsulfonsäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Isäthionsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Butylarsensäure, Methanphosphonsäure, saure
Harze, Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Perchlorsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Arsensäure und ähnliche.
Alle die Säureadditionssalze sind wertvoll als Quellen zur Gewinnung der freien Base durch Umsetzung mit
einer anorganischen Base. Wenn eine oder mehr der Eigenschaften, wie die Löslichkeit, das Molekulargewicht,
physikalisches Aussehen, die Toxizität oder fi5 ähnliches, einer bestimmten Base oder eines Säureaddilionssalzes
die Form für den bestimmten Zweck ungeeignet erscheinen lassen, so kann sie leicht in eine
andere geeignetere Form überführt werden. Für die
pharmazeutische Verwendung werden natürlich Säureiidclitionssulze
der Verbindungen der Formel I mit relativ nicht toxischen pharmazeutischen annehmbaren
Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Weinsäure und ähnlichen verwendet.
Die Monoester der Formel I1 worin Y1 Hydroxy
bedeutet, sind natürlich amphoter, da sie sowohl freie Phenol- als auch basische Aminogruppen besitzen und
somit bilden sie Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
Die Ester der Formel I, worin Y1 Hydroxy bedeutet,
werden erfindungsgemäß erhalten, indem man ein Esterketon der Formel 11
C—CH2-NH-(t-Butyl)
(Π)
20
worin Y und Y1 die unter Formel I gegebene Bedeutung
besitzen, reduziert.
Selbstverständlich muß man bei der Reduktion dieser Esterketone der Formel II zu den entsprechenden
Esteralkoholen die Verwendung von Reduktionsmittel vermeiden, mit denen die carboxylische Estergruppe
reduziert würde. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die gewünschte Reduktion entweder durch katalytische
Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, jo wie Platin oder Palladium, oder durch Verwendung von
Alkalimetallborhydrid und einem niedrigen Alkanol durchzuführen. Es kann auch nach dem Borhydridverfahren
gearbeitet werden.
Die katalylische Hydrierung wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthylalkohol,
bei 20 bis 6O0C unter Druck, beispielsweise im
Bereich von 1,40 bis 3,5 kg/cm2 in Gegenwart eines Palladium- oder Platinhydrierungskatalysators durchgeführt.
Die Hydrierung wird fortgesetzt, bis die theoretische Menge von Wasserstoff aufgenommen
wird, berechnet auf übliche Art aus der Abnahme des Wasserstoffdruckes. Eine Hydrierungszeil von 4 Stunden
oder weniger ist im allgemeinen ausreichend. Nach Entfernung des Katalysators wird der Esteralkohol auf
übliche Weise isoliert, beispielsweise indem man einen Teil oder das gesamte Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert, den ausgefallenen rohen Esteralkohol
sammelt und ihn durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigt.
Die Esterketone der Formel 11, die als Ausgangsmaterial
bei dem Reduktionsverfahren, wie es oben beschrieben wurde, verwendet werden, werden erhalten,
indem man die bekannten und leicht zugänglichen nichtveresterten Ketone der Formel
HO
— CH2-NH-(t-Butyl)
(III)
bzw.
HO-(V C-CH2- NH-(t-Butyl)
T7 n
HO-CH2 ° (IV)
entsprechend mono- bzw.diverestert.
Zur Herstellung der Monoesterketone der Formel II, worin Y1 Hydroxy bedeutet, wird das Ausgangs-3,4-dihydroxy-phenylketon
(Formel III) mit einem Moläquivalent eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids
der entsprechenden Carbonsäure (Y-H) behandelt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure-absorbierenden
Mediums auf irgendeine geeignete Weise für die Acylierung von phenolischen Hydroxylgruppen. Bei
einem bevorzugten Verfahren wird das 3,4-Dihydroxyphenylketon (Formel III) mit 2 Moläquivalenten eines
Alkalimetall-niedrigen-Alkylats behandelt, beispielsweise Natriummethylat und das entstehende Alkalimetallphenolat
wird mit einem Moläquivalent des geeigneten Säurehalogenids, beispielsweise des Säurechlorids, umgeseizt.
Die 4-HydroxyIgruppe in dem Ausgangs-3,4-dihydroxyphenylketon
(Formel III) wird leichter acyliert als die
3-Hydroxylgruppe und daher liefert eine Monoacylierung das gewünschte 4-Acyloxy-3-hydroxyphenylketon
(Formel II, worin Y1 Hydroxy bedeutet).
Ais Zwischenprodukte verwendbare Monoesterkelone der Formel II, worin Y1 Hydroxymethyl bedeutet,
werden leicht erhalten, indem man entweder übliche Verfahren zur Veresterung alkoholischer Hydroxylgruppen
verwendet, ohne daß die phenolischen Hydroxylgruppen verestert werden oder vorzugsweise
indem man den Diester (der - wie weiter unten angegeben — erhalten wird) mit verdünnter Mineralsäure
bei Zimmertemperatur verestert, um die 4-Acyloxygruppe
in die 4 Hydroxygruppe überzuführen, während die 3-Acyloxymethylgruppe intakt bleibt.
Die Diesterketone der Formel II. worin Y und Y1
jeweils Acyloxygruppen bedeuten, werden erhalten, indem man 3-Hydroxy-4-acyIoxyphenylkelonc (Formel
II, worin Y1 Hydroxy bedeutet) acyliert oder die S-Acyloxymethyl^-hydroxyphenylkctone {Formel II.
worin Y' Hydroxymethyl bedeutet, die wie oben beschrieben erhalten werden) mit 1 Moläquivalent eines
Säureanhydrids oder eines Säurelialogeuids der geeigneten
Carbonsäure acyliert, die entweder von dem Acylierungsmittel verschieden oder gieich ist, das bei
der ersten Acylierungsstufe verwendet wurde. Wenn es gewünscht wird, daß Y und Y1 in dem Diesterketon
(Formel II) identisch sein sollen, ist es im allgemeinen bequemer, diese Produkte herzustellen, indem man
beide Acylgruppen in einer Stufe einführt, indem man 2 Moläquivalente des Acylierungsmittels verwendet, und
dabei direkt das gewünschte Diesterketon erhält, ohne daß man das zwischenzeitlich gebildete Monoesterketon
isoliert. Wird das Alkalimetallphenolatverfahren verwendet, so werden die Ausgangs-3,4-dihydroxyphenylkelone
der Formel III natürlich mit 2 Moläquivalenten von Alkalimetall-niedrig-alkylat umgesetzt, um
beide phenolische Wasserstoffatome durch das Alkalimetall zu ersetzen, wohingegen für die 3-Hydroxymelhyl-4-hydroxyphenylketone
der Formel IV nur I Moläquivalent des Alkalimetallalkoholates erforderlich ist.
Zur Herstellung der Diesterketone, denen der Alkohol IV zugrunde liegt, besteht zu dem. obigen
beschriebenen Verfahren eine Alternative darin, daß man ein 3-Acyloxy-4-(acyloxymethyl)-acetophenon bildet,
dieses zu 3-Acyloxy-4-(acyloxymethyl)-ivbromacetophenon bromiert und dieses mit t-Butylar.iin
aminiert.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich Arzneimittel,
die aus einer Verbindung gemäß Anspruch I und einem pharmazeutischen Träger bestehen.
Die erfindungsgemäßen Ester, die in ihrer Bascnform
die oben angegebene Formel I besitzen, sind, wenn sie oral, irnnitracheul, intraduodenal oder intravenös
warmblütigen Säugetieren verabreicht werden, wertvolle Mittel für die Erzeugung sympathoniinietischer
Wirkungen von wesentlich längerer Dauer als die entsprechenden nicht verestertcn sympathomimeiischen
Mittel sind.
Allgemein gesagt, zeigen die Diester der Formel I [worin Y1 Acyloxy bedeutet) eine längere Dauer ihrer
sympathornimetischen Wirkung als die entsprechenden Monoester. worin Y1 Hydroxy bedeutet. Besonders
wertvoll ist die bronrhodilatatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Zur Erzielung sympathoniinietischer Wirkungen mit langer Dauer bei warmblütigen Säugetieren kann man
die Verbindungen der Formel I oral verabreichen. Sie können zusammen mit ..ndercn pharmazeutisch annehmbaren
Trägern, die üblicherweise für die orale oder parenterale Verabreichung solcher Mittel verwendet
werden, eingesetzt werden. Gewöhnlich werden sie mit üblichen pharmazeutischen Feststoffen oder flüssigen
Verdünnungsmitteln und Trägern in Tabletten. Kapseln. Sirupe, Emulsionen. Lösungen. Suspensionen oder
ähnlichem verabreicht. Die Formulierungen können übliche Verdünnungsmittel, wie Wasser. Lactose.
Stärke. Magnesiumstcarat. Talk. Gelatine. Calciumcarbonat,
gummiartige Feststoffe und ähnliches enthalten. Eine besonders bevorzugte Methode zur Verabreichung
der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man
Acrosolpräparatc zum Inhalieren verwendet, beispielsweise der üblichen Art. wie sie bei der Aerosoltherapie
verwendet werden, wie bei Behandlung von Bronehospasmen.
wobei ein svmpathomimetisches Mittel mit wirkungsvoller bronchodilatatorischer Aktivität in geeignete
Träger eingearbeitet wird, und ein inertes Versprühungsmittel in der Versprühungseinheit verwendet
wird.
Eine typische Formulierung der Aerosolart enthält 0.25 Gcw.-% des Esters der Formel 1 oder ein
geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz davon. 39,75 Gew.-o/o Äthanol. 48 Gew.-°/o Dicblortetrafluoräthan
und 12,00 Gew.-% Dichlordifluormcthan.
Die individuelle Dosiseinheit kann gewünschtenfalls variieren. Im allgemeinen ist es bevorzugt, in einen
festen Trägerstoff, eine Tablette oder Kapsel ungefähr 0,1 bis 100 mg des Esters der Formel I einzuarbeiten
oder in einen flüssigen Träger ungefähr 0,1 bis 100 mg des Esters der Formel I pro Teelöffelmenge oder in ein
Aerosol 0,02 bis 2 mg pro Antrieb einzuarbeiten. Die wirksame orale Dosis für eine Bronchodilatation liegt in
dem ungefähren Bereich von 0,002 bis 2,0 mg/kg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
A. Eine !Mischung von 25 g 3.4-Dihydroxyphenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid.
150 ml Buttersäure, gesättigt mit Chlorwasserstoff und 150 ml Buttersäurechlorid wurden auf einem Dampfbad gerührt,
bis man eine klare Lösung erhielt (in ungefähr 6 Stunden) und die Lösung wurde dann auf dem
Dampfbad 1 Stunde erwärmt. Ungefähr 50 ml des Lösungsmittels wurden unter vermindertem Druck aus
der Reaktionsmischung abdeslilliert, die dann abgekühlt wurde. Die Mischung wurde filtriert, um einen
kristallinen Feststoff zu isolieren, der gut mit Diäth>lälher
gewaschen wii.de und unter einem Gummituch
über Nacht irockcngesaugt wurde. Man erhielt auf diese
Art 31 jj 3,4-Biv(buiyryloxy)-phenyl-teri.-butyl-aniinomeiliylk'Uon-hydrochlorid
als farblosen kristallinen Feststoff, Fp. = 212bis2l5r'C(Zersetzung)(unkorr.).
B. Eine Mischung von 30 g 3,4-Bis-(butyryloxy)-phe-
B. Eine Mischung von 30 g 3,4-Bis-(butyryloxy)-phe-
ϊ nyl-iert.-buiylaminomeihylketon-hydrochlorid, 200 ml
90%igem Äthylalkohol und 2g IO%igem Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator
wurde 2 Stunden bei 50 C und einem Anfangswasserstoffdruck von 3.5
kg/cm- (50 pounds per square inch) hydriert. Die
κι Hydric-iup.gsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators
filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft und der
entstehende Rückstand in 50 ml Isopropylalkohol aufgenommen, über Nacht bei 5° aufbewahrt und
Π filtriert, um 3 g Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde
unter vermindertem Druck eingedampft, der so erhaltene Rückstand wurde in 5G ml Isopropylacelat
gelöst, und diese Lösung wurde filtriert, um geringe
Mengen eines nichtlöslichen Feststoffes zu entfernen Beim Verdünnen des Filtrate- mit wasserfreiem
Diälhyläthcr schied sich aus der Lösjny ein Feststoff ab.
Dieser Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt. Man erhielt so 20 g rohes 3,4-Bis-(butyryloxy)-/x-(tert.-butylaminomethylj-benzylalkohol-hydrochlorid.
Dieses Salz wurd? in Wasser gelöst, und dann wurde Ammoniumhydroxyd
zugefügt, wobei sich die freie Base, der 3.4-Bis-(butyTyloxy)-t-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkohol.
ausschied. Dieser Niederschlag wurde aut einem Filter gesammelt, gut zuerst ml! Wasser und dann
jo mit η-Hexan gewaschen. Diese Base, die bei 97 bis 99 C
(nicht korrigiert) schmolz, wurde in Isopropylaikohol gelöst, und diese Lösung wurde unter vermindertem
Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in 30 ml Isopropylacelat gelöst, und dazu fügte man
Ji ätherische Chlorwasscrstofflösung in einer Menge, die
einen geringen Überschuß der erforderl-chen Menge an
Chlorwasserstoff lieferte, die erforderlich war. um die
Base in das Hydrochlorid zu überführen. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Innere des Behälters wurde
jo gerieben, um die Kristallisation in Gang zu setzen. Die
; lischung wurde mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und
der feste Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit wasserfreiem Diäthyläthcr gewaschen
und bei 70'C getrocknet. Man erhielt so 11 g
4-, 3,4-Bis-(butyryloxy)-«-(lert.-bulylamiiiomethyr)-benzylalkohol-hydrochlorid
als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 136 bis 138°C (unkorrigiert) schmolz. Dieses Salz
war wenigstens 20% in Wasser löslich. Der pH einer 1%igen wäßrigen Lösung dieses Salzes betrug 6.0: und
ein Niederschlag schied sich ab, wenn der pH dieser Lösung auf 7,0 durch Zugabe von n/10 Natriumhydroxydlösung
erhöht wurde.
-,-> A. Zu einer Mischung von 26 g S^-Dirrydroxyphenyltert.-butylaminomethylketon-hydrochtorid
in 200 ml N.N-Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphärc
fügte man 17 g Natriunimethylat. Durch Destillation bei
vermindertem Druck entfernte man 50 ml Flüssigkeit.
kühlte die Mischung und fügte unter Stickstoffatmosphäre 25 g Isobutyrylchlorid schnell bei 5 bis 25~C
hinzu. Die Mischung wurde bei 25"C ! Stunde gerührt und dann auf 700C erwärmt, und das Lösungsmittel
wurde durch Destillation entfernt. Der entstehende
hi Rückstand wurut in 400 ml Diäthyläther aufgeschlämmt,
und die Aufschlämmung wurde filtriert, um ungefähr 10 g nichtlöslichen Feststoff zu entfernen. Die
ätherische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt, mit
verdünnter wäßriger Natriumlivdroxullösung und dann
mil Wasser gewaschen. Man erhielt eine Äihcrlösiing
von 3.4-Bis-(isobutyryloxv)phenvl-ten.-bulvlaminomeihylkcton.
Zu dieser Lösung fügte man eine Lösung, die
man erhielt, indem man 4 ml Chlorwasserstoffsäurc zu
25 ml Wasser zugab, und die entstehende Mischung wurde geschüttelt. Der sich so bildende kristalline
Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und bei 70 C getrocknet. Man erhielt so 8.5 g 3.4-Bis-(isobut\-
ry !oxy)-phenyl-ten.-but via minomcthyl keton-lud rochlorid
als farblosen kristallinen Puder, der bei 221 his
22 5 (" (Zersetzung) (unkorrigiert) schmolz.
U. Durch katalytisch)-· Hydrierung \<
>n X.5 g
3.4-His-(isobiiiyrylo\>)-phcnyl-lert.-biitylaminoineth\l
keion-hydroehlorid iti 200 ml 45%igcm Äthylalkohol in
Ciegenwarl von 2 g |()"/»igem Palladiumauf-KohleKatalysator
erhielt man '5.0 g 3.4Bis-(isobutvr>lox>)-ν
(tert -bulylaiiiinomelhyl)benz>!alkohol h\dioclilond
als farbloses kristallines Pulver, das bei 140 ( (nicht
korrigiert) schmolz.
Ii e i s ρ i e I 3
Λ. Line Mischung von 25 g 3.4-Dihydro\yphenyl-teri.-hulylaminomcthyl-keton-hulrochlorid.
100 g lso\ale rylchlorid und 100 g Isowileriansäure wurde auf einem
Dampfbad 72 Stunden gerührt. Die Keaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur (ungefähr
25 C) aufbewahrt und dann erwärmt und filtriert, um IHg Feststoff zu entfernen. Das F-'iltrat wurde unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der
entstehende Rückstand wurde aus Isopropylacctat. das
eine geringe Menge an Fssigsäure enthielt, kristallisiert.
Man erhielt so 11.2 g 3.4-Bis-(isovalerylo\y)-pheiulten.
butylaminomcihyI-keton-hydrochloric! als farblosen
kristallinen Feststoff, der bei 220 his 222 C
(unkorrigiert) schmolz. Nach Unikristallisation einer
Probe dieser Verbindung aus Isopropylalkohol betrug der Schmelzpunkt 224 bis 225 C.
B. Durch katalytischc Hydrierung von 11.2 g
3.4-Bis-(isovalcryloxy)-phcnyl-ten.-butylaminomcthylketon-hydrochlorid
in 250 ml 95%igem Äthylalkohol in Gegenwart von 2 g I0°/oigem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator
erhielt man 3.6 g 3.4-Bis-(isovalerylo\y)-v (tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid
als farblosen kristallinen Puder, der bei 173 C (unkorrigiert) schmolz. Dieses Salz war in Wasser bei
25CC in einer Menge von mindestens 20% löslich. Der
pH-Wert einer I %igen wäßrigen Lösung betrug 5.4. und wenn der pH-Wert dieser Lösung auf 7.0 eingestellt
wurde, durch Zugabe einer n/10 Natriumhydroxydlösung,
bildete sich ein Niederschlag.
A. Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel 2 A. . beschrieben, wurden 26 g 3.4-Dihydroxyphenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid
mit 17 g Natriummethylat umgesetzt, und das entstehende Natriumphenolatsalz
wurde mit 25 g 3,3-Dimethylbutanoyl-chlorid
umgesetzt, wobei man 7,0 g 3.4-Bis-(33-dimethylbutanoylj-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid
als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 225 bis 228° C schmolz (Zersetzung, unkorrigiert). erhielt.
B. Durch katalytische Hydrierung von 7.0 g 3,4-Bis-(3,3-dimethylbutanoyloxy)-phenyl-tert.-butyl-
aminomethyl-keton-hydrochlorid in 200 m! 950/oigem
Äthylalkohol in Gegenwart von 2 g 10°/oigem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator erhielt man 6.0 g
3,4-Bis-(33-dimethylbutanoyloxy)-«-(tert.-butylamino-
incthylj-bcn/yl-alkohol-hydrochlorid als farbloses kristallines
Pulver, das bei 226 C (nicht korrigiert) schmolz.
Dieses Salz war in Wasser bei 25"C mindestens 1%
löslich.
Λ. Unter Sticksloffatmosphäre wurden 26 g 3.4-Dihydroxy
phenyl-lcrt.-bu ty Iu minomct hy I-keton-hydrochloric!
mit 17 g Natriummcthylat in 200 ml N.N-Dimethylformamid
gemischt, und 50 ml Lösungsmittel wurden unterhalb 40 C unter vermindertem Druck abdesiilliert.
Danach wurden 31 g p-Toluylchlorid bei 5 bis 10 (
zugetropft. Das Lösungsmittel wurde aus der Reakiiousmischung
unter vermindertem Druck abdestilliert, der entstehende Rückstand wurde in einer Mischung
um Wasser und Diäthyläl'ier aufgeschlämnil. und die
Aufschlämmung wurde zur entfernung von M.5 g
unlöslichem Feststoff filtriert. Die Ätherschicht des filtrates, die das 3.4 -l)is-(p-toliiyloxy)- phenyl- ten .-hu ty I
aminomethylketon enthielt, wurde abgetrennt, mit Wasser und verdünntem Natriiimhydroxyd gewaschen
und dann mit einer Lösung geschüttelt, die man erhielt,
indem man 4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäine mn Wasser auf ein Volumen von 30 ml verdünnte. Nach
Aufbewahren der Mischung für I Stunde bei Zimmer temperatur wurde der Niederschlag, der sich gebildet
halte, auf einem Filter gesammelt, mit Diätin lather
gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisicrt. Man erhielt 14.0 g 3.4-Bis-(p-toluvloxy)-phen\l-tert.-hüls
lamino-methyl-keton-hydrochlorid als farblosen kristallinen
feststoff, der bei 221 bis 224 C (unkorrigiert) schmolz. Die Löslichkeit dieses Salzes in Wasser bei
25 C w ar geringer als 0.11Mi.
B. Durch katalytische Hydrierung um 13.5 g
3.4 - Bi s-(p-lol uyloxy)-phenyl-teil.-butyl ami nomet hy I- keton-hydrochlorid
in 220 ml wasserfreiem Äthylalkohol bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 2.0 g IO%igem Palladium-aiif-Ticrkohle-Katalysator bis zur
Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff (es waren ungefähr 30 Minuten erforderlich), erhielt man 8.0 g
rohes 3.4-Bis-(p-toluyloxy)-A-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid
als feinpulverisierten Feststoff, der durch Behandlung mit einem Überschuß von
IO%igein Ammoniumhydroxyd in die freie Base überführt wurde, die 4.3 g wog und bei 80 bis 84 C
schmolz. Diese Base wurde in das Methansulfonsäuresalz.
(4.3 g) überführt, ein farbloses kristallines Pulver, das bei 170 bis 172°C (unkorrigiert) schmolz. Das
Methansulfonat war in Dimethylsulfoxyd in einer Menge von wenigstens 1% löslich. Wurde eine 1%ip<;
Lösung in Dimethylsulfoxyd mit 3 Volumenieilen Wasser verdünnt, so schied sich kein Niederschlag ab.
C. Zu einer Lösung von 1,1 g 3.4-Bis-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat
(Fp. = 185 bis 187° C. [unkorrigiert], die man durch
Umsetzung der freien Base mit Methansulfonsäure erhalten hatte) in 20 ml wasserfreiem Methylalkohol bei
5=C gab man unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 100 mg trockenes Natriumborhydrid. Nach 5 Minuten
wurde die Reaktion mit ungefähr 15 Tropfen Eisessig beendet, wobei man den pH der Mischung auf ungefähr
6 brachte. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und mit 100
ml einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. nachfolgend nacheinander mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung in Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden vereinigt und mit Diäthyläther
extrahiert, und dieser Extrakt wurde mit der
ätherischen Lösung vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei man I g farbloses Öl
erhielt. Dieses Öl. das der 3.4-Bis-(p-toluyloxy)-v(tert.-butyliiminnmcihyl)-bcn7.yl-iilk()hul
war. wurde mil 70 ml wasserfreiem Diäthylälhcr verdünnt, und 0,14 ml
Methansulfonsäure wurden zugefügt. Beim Abkühlen bild/'e sich ein farbloser Niederschlag. Die Mischung
wurde auf ein Volumen von ungefähr 25 ml cinkonzeniriert
und filtriert. Der farblose kristalline Feststoff, der
so erhalten wurde und der 1.1 g *og. war das
3.4 Bis (ptoluyloxy)-v(lert. butylaminomelhyl)-benz\l
alkohol-methansulfonat. identisch mit dem Produkt, wie
es in Teil B. beschrieben wurde. Behandlung dieses Salzes mit Ammoniumhydroxyd set/le die freie Base
frei, die mit F.ssigsiiurc behandelt wurde, wobei man d;is
Acetat ills farblosen kristallinen Feststoff, der bei IK) C
schmolz (unkorrigiert) erhielt.
A. Unter einer Sticksloffatmosphäre gab man 8.1 g
Natriummelhylat zu 13 g 3,4-Dihydroxyphenyl-terl.btitylaminomethyl-keton-hydrochlorid
in 200ml N.N-Dimethylformamid und destillierte 50 ml des Lösungsmittels
aus der Reaklionsmischung bei vermindertem Druck ab. Dann ließ man unter Stiekstoffatmosphärc 7.8
g Isoviilerylchlorid bei 20 bis 25"C dazutropfcn und
rührte die Mischung bei 25"C I Stunde. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert,
und der entstehende Rückstand wurde in einer Mi· ..hung von 500 ml Wasser. 3 ml 35°/oiger wäßriger
Natriumhydroxydlösung und 25 ml Diäthyläthcr mitgenommen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und
\er«orten. Die wäßrige Schicht wurde mit !Essigsäure
angesäuert, und der Niederschlag, der sich bildete,
wurde auf einem Filter gesammelt und gut mit Wasser und n-Hexan gewaschen. Man erhielt so 12 g
3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy)-phenyl-tert.-bulylaminomethyl-keton.
Diese Base wurde in 500 ml wasserfreiem Äthylalkohol aufgeschlämmt und unter Rühren fügte
man 68%ige Methansulfonsäure in einer Menge zu (5 ml), die ausreichte, um eine bleibende saure Reaktion in
der Aufschlämmung zu erreichen, diese wurde dann gut gerührt, bis sich ein Niederschlag bildete. Der
Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und mit Äthylalkohol und Diäthyläther gewaschen. Man erhielt
so 8,1 g 3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat
als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 242 bis 245°C (Zersetzung) (unkorrigiert) schmolz.
B. Durch katalytische Hydrierung von 8.1 g 3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat,
suspendiert in 250 ml 95%igem Äthylalkohol in Gegenwart von 3,0 g 10%igem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator erhielt
man 4,8 g 3-Hydroxy-4-(isovaleryloxy)-<x-(tert.-butyiaminomethyl)-benzylalkohol-methansulfonat
als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 148 bis 1500C
(unkorrigiert) schmolz. Die Löslichkeit dieses Salzes in Wasser bei 25° C betrug mindestens 5%.
Eine Mischung von 13 g 3,4-Dihydroxyphenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochiorid,
25 ml o-Toluylchlorid und 35 ml Trifluoressigsäure wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der zurückbleibende Rückstand kristallisierte.
Dieser Feststoff, der rohes 3,4-Bis-(o-toluyIoxy)-phenyl-
len.-butvlaminomethvlketon-tnfhioracctat war. wurde
in wasserfreiem Äthyläiher aufgcschlämmi, und die
Aufschlämmung wurde durch Behandlung mit Ammoni umlndioxyd alkalisch gemacht. Die Ätherschicht wurde
abgetrennt und zuerst mit verdünnter wäßriger N.itriumhydroxydlösiing und dann mit Wasser gewaschen.
Die Ätherlösung wurde filtriert, und das Filtrni
wurde mit 4,5 g Methansulfonsäure in 50 ml Isopropylalkohol aiitgeschlämmi. Der kristalline l'estsinff.
der sich ausschied, wurde auf einem Filter gesammelt und aus 100 ml Isopropylalkohol umkristallisicrt
und bei 70 C getrocknet. Man erhielt so 15.8 g
J.4-Bis-(()-t()luyl()xy)-phenyl-lert.-bu lyla ininomelhyi-keton-methansiilfoniit
als farblosen kristallinen Feststoff, tier bei 134 bis 137 C (Zersetzung) (unkorrigieii)
schmolz. Wurde dieses Methansulfonat (15.5 g) katalytisch
hydriert, wobei man ein Verfahren verwendete, das ähnlich clciv. v.ür wie ί" Hci'iiie! ; H beschriebe:; s;:
erhielt man 12.8 g 3.4-Bis-(o-toluyloxy)-/v(tert.-butylaminomethylj-benzvl-alkohol-methansulfonat
als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 151 bis 153 C
(ti η korrigiert) schmolz.
A. Line Mischung von 50 g 3.4-Bis-(benzyloxy)· v brompropiophenon. 50 ml tert.-Butylamin. 250 ml
N.N1-Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur
24 Stunden aufbewahrt. Die Mischung wurde dann in 1500 ml Wasser gegossen. Der sich ausscheidende
Feststoff, der 3.4-Bis-(benzyloxy)-phenyl-l-(ieri. butyl
aminoj-iiihyl-keton war. wurde in 50 g des Hydrochlorids.
Fp. = 157 bis 159 C" (unkorrigiert) überführt.
Dieses Salz wurde in 250 ml 45%igem Äthylalkohol in
Gegenwart von 2 g 10"/IiL1Cm Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator
hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff, die für die Entfernung von zwei
Benzylgruppen erforderlich war. adsorbiert war. Diese Reduktion dauerte ungefähr V2 Stunde. Das entstehende
Produkt, das das 3,4 Dihydroxyphenyl-l-(tert.-butylaminoj-äthyl-keton-hydrochlorid
war. war nach dem Aufschlämmen in Isopropylacetat ein farbloser kristalliner Feststoff, der 28 g wog und bei 237 bis 239" C
(Zersetzung) (unkorrigiert) schmolz.
B. Ein 10 g Anteil des 3,4-Dihydroxyphenyl-l-(tert.-butylaminoj-äthyl-keton-hydrochlorids
wurde in 200 ml 95°/oigem Äthylalkohol in Gegenwart von lO°/oigem Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierungskatalysator hydriert,
bis 1 Moläquivalent Wasserstoff adsorbiert war. Dies erforderte 8 Stunden, wobei während der letzten 3
Stunden erhitzt wurde. Durch Entfernen des Katalysators und Isolierung des Reduktionsproduktes erhielt
man 6g 3,4-Dihydroxy-«-[1-(tert.-butylamino)-äthyl]-benzyl-alkohol-hydrochlorid
als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 216° C (unkorrigiert) schmolz.
C. Eine Mischung von 13,5 g 3,4-Dihydroxyphenyl-l-(tert.-butylamino)-äthyl-keton-hydrochlorid,
18 g Isovalerylchlorid und 50 ml Trifluoressigsäure wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, und dann wurde das leicht
flüchtige Material aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstehende
Rückstand wurde in Diäthyläther — verdünntem Ammoniumhydroxyd — aufgeschlämmt. Die Ätherschicht
wurde abgetrennt, zuerst mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewasehen
und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der in 50 ml Fsopropylalkohol und 4 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen wurde. Die entstehende Lösung wurde unter verminder-
Il
tem Druck eingedampft, und der so erhaltene
Rückstand wurde aus lsopropylacetat kristallisiert, wobei man 13 g 3.4-Bis-(isovalcryloxy)-phenvl-l (tert.-biitylaminoj-äthyl-kelon-hydrochlorid
als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 181 bis 183 C (unkorrigieri)
schmolz, erhielt. Dieses Salz wurde katalytisch hydriert,
wobei man ein ähnliches Verfahren verwendete, wie es in Beispiel 5 B. beschrieben war, und IO g 3.4-Bis-(iso-
valeryloxy)-\-[l-(tcrt.-butylamino)-äihyl]benzyl-alkohol-hydrochlorid
erhielt als farblosen kristallinen Feststoff, der bei 152 C (unkorrigieri) schmol/.
Zu 5.J g 3.4-Bis-(p-toluyloxy)-\-(tert.-butylaminometli\l)-benzyl-alkohol-mclhansulfonat
in 25 ml Fisessig gab man 2.1 ml Acetylchlorid und schüttelte die einstehende Mischung, bis man vollständige Lösung
erreichte. Diese Lösung wurde konzentriert, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus Isopropylacetai umkrisiallisiert
wurde. Man erhielt so das Melhansulfonal des 3.4-ßis-(p-toluyloxy)-i\-(iert.-butylaminometlivl)-benzylacclats
als farblosen kristallinen Feststoff, der 1.2 g wog
und bei 1 53 bis 1 55 C (unkorrigieri) schmolz.
Beispiel 10
A. Fine Mischung von 130 g 3-Chlormelhyl-4-hydroxyacctophenon,
650 ml hssigsäurennhydrid und I 30 ml Acetylchlorid wurde 3 Stunden am Rückfluß erwärmt,
und dann wurde die Reaktionsmisclning konzentriert und unter vermindertem Druck fraktioniert. Die
Fraktion, die bei 135 bis I48"C und 0.66 mm Hg Druck
destillierte, wurde fest. Dieses Produkt, das 94.9 g wog.
war 3-Chlormei hy l-4-acctoxy acetophenon.
B. Zu 200 g Pivalinsäure fügte man 17.1 g Natriummelhylal in Methylalkohol und destillierte aus
der entstehenden Reaktionsmischung den Methylalkohol bei vermindertem Druck ab. Zu dem festen
Rückstand, den man so erhielt, fügte man 71.4 g 3-Chlormethyl-4-acetoxyacetophenon und erhitzte die
Mischung unter Rühren, während 110 ml des Materials abdestillieren konnten. Die Reaktionsmischung wurde
unter vermindertem Druck konzentriert und gekühlt. und eine Mischung von Wasser und Diethylether wurde
zugefügt. Mit Ausnahme von 10 g gummiartigem Material löste sich alles. Die Ätherschicht wurde
abgetrennt, dreimal mit kalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die
Ätherlösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und unter vermindertem
Druck destilliert. Nach einem Vorlauf von 4,1 g. der weggeworfen wurde, erhielt man 44,9 g einer Fraktion,
die bei 158 bis 1680C bei 0,1 mm Hg Druck destillierte.
Dieses Produkt war leicht unreines 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-acetophenon.
C. Zu 43 g 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-acetophenon in 225 ml Chloroform fügte man allmählich
während eines Zeitraums von 30 Minuten eine Lösung von Brom in 40 ml Chloroform. Während der Zugabe
wurde die Temperatur der Reaktionsmischung bei 10° C
durch Zugabe von festem Kohlendioxyd gehalten. Die Chloroformlösung der Reaktionsmischung wurde zweimal
mit Wasser und zweimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert Der entstehende Rückstand,
der aus 21,5 g rohem 3-Pivalyloxymethyl)-4-(pivalyloxy)-a-brom-acetophenon
bestand, wurde unter Rühren zu einer Lösung von 9,45 ml tert.-Butylamin und 13,1 g
Tria'ihylamin in 2Γ.5 ml Dimethylsiilfoxyd gegeben.
Während der Zugabe wurde die Rcakiionsmischung bei 10 bis 15 C gerühr". und danach eine ha Ibt' Stunde bei
20 C gerührt. Die Mischung wurde in Eis gegeben und
"> verschiedene Male mit Diäthyläilier extrahiert. Die
Atlierextrakte wurden vereinigt, getrocknet und konzentriert.
Der gummiiiriigc Rückstand, del so erhalten
wurde, der aus rohem 3-(Pivalyloxymethyl)-4-(pivalvloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-kclon
bestand.
κι wurde mit 8.5 g Methansulfonsäure behandelt, wobei
man lc).5 g 3-(Pivalyloxymeth\l)-4-(pivalyloxy)-phenyltLTt.-biitvlammoiiielhyl-keton-methansulfonat
als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, der bei 164 bis I7j (
(imkonigielt) schmol/.
π D. Zu einer Lösung von 2.5 g 3-([JivnlyUixymciliyl)-4-(pivalyloxy)-phenyl-ieri.-biityliiminomeihyl-kelon-methansiilfoiiiit
in 30 ml Methylalkohol bei - IO C fügte man portionsweise 0.3 g Natriumborhydrid. Die
Reaktionsmiscliiing wurde dann 10 Minuten bei -- IOC
." gerührt, und Fisessig wurde dann allmählich zugefügt,
bis die Reaktionsmischung neutral reagierte. Die Mischung wurde dann an einem Rotationsverdampfer
konzentriert, und der entstehende Rückstand wurde in 25 ml kaltem Wasser gelöst. Diese Lösung wurde durch
-'"> Zugabe von Ammoniumhydroxyd leicht basisch gemacht
und dreimal mit Diätlivlätlier extrahiert. Die Atlierextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem
Calciumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck
kon/entriert. Der entstehende giimmiaitige Rückstand
«ι wurde in 20 ml lsopropylacetat gelöst und zu dieser
Lösung gab man 0.35 ml Methansulfonsäure und 1 Volumen Diälhyläthcr. Der farblose Niederschlag, der
sich bildete, wurde auf einem Filter gesammelt. Dieses
Produkt [1.4 g. Fp. = 200 bis 203 C" (tinkorrigiert)]
si wurde aus lsopropylacetat umkristallisiert, wobei man
1.3 gdes 3-(Pivalyloxymelhyl)-4-(pivalyloxy)-v(tert.-butylaminomethyl)-bcnzyl-alkohol-methansulfonais
als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, der bei 200 bis 203' C (unkorrigiert) schmolz.
Beispiel 11
A. Zu 180 g Isovaleriansäure fügte man 19 g Natriummethylat in Methylalkohol. Methylalkohol und
Methylisovalerat wurden aus der entstehenden Mi-
4i sehung durch Abdampfen unter vermindertem Druck
auf einem Dampfbad abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand fügte man 68,0 g 3-Chlormethyl-4-acetoxyacetophenon,
und die Mischung wurde erhitzt, während die Essigsäure, die sich bei der Reaktion bildete.
in abdestillieren konnte. Die Reaktionsmischung wurde
am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck einkonzentriert. Der entstehende Rückstand wurde in
Diäthyläther aufgeschlämmt, und die Ätherschicht wurde abgetrennt und dreimal mit verdünnter wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde fraktioniert, unter vermindertem Druck destilliert,
wobei man 62 g 3-(Isovaleryloxymethyl)-4-(isovaIeryloxy)-acetophenon
als Fraktion, die bei 158 bis 168° C bei 0,08 bis 0,1 mm Hg Druck destilliert, erhielt.
B. Zu 33,4 g 3-(Isovaleryloxymethyl)-4-(isovaleryloxy)-acetophenon
in 200 ml Chloroform fügte man tropfenweise unter Rühren 5,2 ml Brom bei 0°C. Die
Rcakiionsmischung wurde mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand, der 3-(IsovaIeryIoxymethyl)-4-(isovaleryl-
20 ]5573
14
(>\y)-'\-brom;icctophen(>n cm hielt, wurde unter Kühlen
zu einer Lösung von 7.3 g tert.-Buivlaniin und K).I g
Tnäthyl.unin in 150 ml Dimelhylsulfoxul gegeben.
Diese Reaktionsmischling wurde bei ItC 30 Minuten
gerührt und dann in Liswasscr gegosse'.: und mit Diiithylirher extrahiert. Der Äthcrextrakt wurde einrmil
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Caleitimsulfat
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand, der rohes 3-(lsovalcryloxvmcthvl) ^■(isovalcryloxvj-pheinlicrt.-biitylaminomcihyl-keton
war. wurde mit Methan sulfonsäiiire umgesetzt, wobei man 5.0 g 3-(lsovaler\ioxyMiethvl)-4-(isovaler\loxv)-plien\
l-teri.-buu lamino
metliyl-keicin-iiiethansiilfDiiat als kristallinen l'eststnl'l
erhielt, der hei 140 bis 21 5 C (unkorrigieri) schmolz.
C. Zu einer Losung von '5.0g 3-(lsovaler\lox\metli\l)-4-(isovalcr\lo\y)-phenyl-iert.-butyl;iminonietlul-ketonmeihansulfonai
in W) ml Methylalkohol bei — 10 ( lügte man portir isweise Ch g Natriumhorln
drid. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei - 5
bis -IO '' gerührt und dann durch Zugabe um Lssigsäut·. neutralisiert und an einem Rotatioimerdampfer
konz.eniriert. Der so erhaltene Rückstand
wurde in 50 ml kaltem Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe um Amnioniumli\dro\\d leicht
basisch gemacht und danach dreimal mit Dialln lather cMrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über
wasserfreiem C'alciunisulfat getrocknet und konzentriert.
Der entstehende gummiartige Rückstand, der .ms
rohem 3-(lso\ aler>lox\mcth\l)-4-(isovaler\lox\) \-
(t en.- but\laniinomeihyl)-henz>
I- alkohol best anti, w urde in 3.5 g 3-(lso\ aleiAlow nieth\l)-4-(iso\ alei\\ I-
o\\)- v(teri.-bui\laiiiinomeilnl)-benz\l-alk<>hol-meihansulfonat
überführt, ein farbloser kristalliner l'eststol'f.
der bei 125 bis 12h C (unkorrigieri) schmolz.
Im folgenden werden weitere Beispiele für die I-'.sier
der I ormcl I gegeben, die gemäß den oben beschriebenen
erfindiingsgemäl3en Verfahren erhalten wurden.
Beispiel 12
3.4-Bis-(2-methylbutanoyloxy)-v(tcit.-but\laminoiiietliylj-ben/.yl-alkohol-hyclrochlorid.
Ip. = HiJbis'lbS C(unkorr.).
B e i s ρ i e I 1 3
3.4-Bis-(pivalyloxy)-\-(tert.-biitylaminomcthyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid.
Fp. = 249 C(unkorr.).
Fp. = 249 C(unkorr.).
Beispiel 14
3.4-Bis-(3-niethylpentanoyloxy)-,\-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid.
Fp. = 139 bis 140° C (unkorr.).
Beispiel 15
3,4-Bis-(2.2-dimethylpentanoyloxy-iX-(tert.-hutyI-aminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat.
Fp.= 107 bis 109°C (unkorr.).
Beispiel 16
3,4-Bis-(decanoyloxy)-!\-(tert.-butylarninomethyl)-benzyi-alkohoi,
Fp. = 73 bis 74°C (unkorr.), und das Methansulfonat. Fp. = 45bis48cC(unkorrigiert).
3.4-Bis-(octaclceanoyloxv)-\ (ten.-butviaminomethvlj-benzyl-alkohol-hydrochlorid.
Lp = 75 bis 78 Γ (unkorr.) und 3.4-Bis · (ociacl cca noy loxy)-A-(l erl.-buty la η lim imetlisl)-benzyl
alkohol-methansulionat. Ip. - 105 bis 108 C" (unkorr.).
3.4-iiis (l-methylcvclopropancarbonyUm)- \-(tert
bui\laminomeih\l) benz>
I-alkohol -ImI roch Io rid. Lp.'- 2IObis2l2 ('(unkorr.).
3.4-Ris-(c\clohc\ancarbonylox>)- \-(I crt.-huntaminometlnIJ-benzvl-alkohol
Indrochlorid.
Ip. - 21 2 his 2 t 3 ((unkorr).
3.4l3is-(benzovlox\) \-(lert.-butylaminomeiIuI)-benz>
!-alkohol -In drochlorid. Lp. = 214 bis 216 ((unkorr.).
3.4-Ris-(p-aniso\lo\y)· \-(tert.-butylaminometh>l)-ben/
> I-alkohol-Ils drochlorid. Lp. = Ih5 ( (unkorr.).
3-1 l\drox\ -4-(pi\al>
lox\)- \-(ieri.-buulaniino·
meth>l)-benz>l-alkohol-niethansiilfonat.
Ip. = 175 bis 1/7 ("(unkorr.).
3-1 l\drox\-4-(3.3-diiiieih\lbutanoylox\) x-(len.
but\ lammonieih>l)-benz\ !-alkohol-methansulfonat.
Lp. = 17b bis 178 ("(unkorr.).
Bespiel
3-ll>droxy-4-(p-toluyioxy)-:\-(!ert.-but\laniinumeth\l)-bcnzyl-alkohol-metansulfonai.
Fp. = 203 bis 205 C (unkorr.).
3-(lsovaleryloxy)-4-(pivalyloxy)-.\-(tert.-but\laminomethy1)-benzyl-alkohol-hydrochlond.
Fp. = 202 bis 204~ C (unkorr.).
3.4-Bis-(m-toluyloxy)-rt-(tert.-butylaminomctriyl)
benzyl-alkohol-methansulfonat. Fp.= l35cC(unkorr.).
3.4-Bis-(2,4-dimethylbenzoyloxy)-rt-(ten.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat.
Fp. = 170 bis 172° C (unkorr.).
3.4-Bis-(2.5-dimethylbenzoyloxy)-«-(tert.-tutylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat.
Fp.= 156 bis 158° C (unkorr.).
3.4-Bis-(3.4-dirnethyibcnzoy!oxy)-a-(tcrt.-buty!-
aminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat. Fp. = 212° C (unkorr.).
| 20 | 15 | 15 | 573 | 16 |
| Beispiel 30 | Herstellung 5 | |||
| 3,4-Bis-(3,5-dimethylbenzoyloxy)-Ä-(tert.-butyl- | 3,4-Bis-(decanoyloxy)-phenyl-tert.-butylamino- | |||
| aminomethy!)-benzyl-alkohol-methansu!fonat. | methyl-keton-hydrochlorid. | |||
| Fp. = 190 bis 193° C (unkorr.). | langsame Zersetzung bei ungefähr 235° C (unkorr.). | |||
3,4-Bis-(p-tolylacetoxy)-«-(tert--butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid,
Fp.= 115 bis 117° C (unkorr.).
3,4-Bis-(p-methoxyphenylacetoxy)-a-(terL-butylaminomethylj-benzyl-alkohol-hydrochlorid,
Fp. = 124 bis 127° C (unkorr.).
3-Hydroxy-4-(p-anisoyloxy)-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-hydrochlorid,
Fp. = 211 bis 213° C (Zers.) (unkorr.).
Beispiel 34
S-Acetoxy^-ip-toluyloxyJ-A-itert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat,
Fp. = 171 bis 173° C (unkorr.).
Beispiel 35
3 (p-Toluyloxy)-4-benzoyloxy-<.v(tert.-butyIaminomethyl)-benzyl-alkohol-trifluoracetat,
Fp. = 162bis l66°Cunddas Methansulfonat.
Fp. = 154 bis 156° C (unkorr.).
3-Benzoyloxy-4-(p-toluyloxy)-«-(tert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat.
Fp. = 183biii 185° C (unkorr.).
S-Acetoxy^-ip-anisoyloxyJ-a-itert.-butylaminomethyl)-benzyl-alkohol-methansulfonat,
Fp. = 172 bis 174° C (unkorr.), hergestellt aus dem entsprechenden Keton von
Fp. = 150 bis 152° C (unkorr.).
Die folgenden Esterketone der Formel Il wurden als Zwischenprodukte hergestellt.
Herstellung 1
3,4-Bis-(2-methylbutanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 218 bis 2210C (unkorr.).
Herstellung 2
3,4-Bis-(pivalyloxy)-phenyl-terl.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 243 bis 244° C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 3
3,4-Bis-(3-methylpentanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid.
Fp. = 139 bis 140"C (unkorr.).
Herstellung 4
3,4-Bis-(2,2-dimethylpentanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethylketon-hydrochlorid,
Fp. = 183 bis 185° C (unkorr.).
Herstellung 6
3,4-Bis-(octadecanoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
Fp.= 180 bis 185° C (unkorr.).
Herstellung 7
3,4-Bis-(l-methylcyclopropancarbonyloxyj-phenyl
terL-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 253 bis 255° C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 8
3.4-Bis-(cycIohexancarbonyIoxy)-phenyl-terubutylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 204bis210°C(Zers.)(unkorr.).
Herstellung 9
3,4-Bis-(benzoy!oxy)-pheny]-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 215bis218°C(Zers.)(unkorr.).
Herstellung 10
S^-Bis-ip-anisoylcxyJ-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
jo Fp. = 205 bis 208° C (unkorr.).
Herstellung 11
3-Hydroxy-3-(pivalyIoxy)-pheny]-tert.-butylamino methyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 268 bis 270° C (Zers.) (unkorr.). und das Methansulfonat, Fp. = 260 bis 263° C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 12
3-Hydroxy-4-(3.3-dimethylbutanoyloxy)-phenyltert.-butyiaminomethyl-keton-methansulfonat.
Fp. = 240 bis 245° C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 13 3-Hydroxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonal.
Fp. = 265° C (Zersetzung) (unkorr.).
Herstellung 14
3-lsovaleryloxy)-4-(pivalyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 216 bis 220° C (unkorr.).
Herstellung 15
3,4-Bis-(m-toluyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 215 bis 218° C (unkorr.).
Herstellung 16
butylaminomethyl-keton-methansulfonat,
Fp. = 120 bis 123" C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 17
3,4-Bis-(2,5-dimethylbenzoyloxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat.
Fp. = 134 bis 137°C (Zers.) (unkorr.).
809 6*
i7
18
Herstellung 18
3,4-Bis-(3,4-dimethylbenzoyIoxy)-pbenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-methansulfonat,
Fp. = 119 bis 122° C (unkorr.).
Herstellungl9
3,4-Bis-(3,5-diniethylbenzoyIoxy)-phenyl-tert.-bu'tylaminomethyl-keton-methansulfonat,
Fp. = 123 bis 128°C(unkon\).
Herstellung 20
3,4-Bis-(p-tolylacetoxy)-phenyI-terL-butylaminomethyl-keton-hvdrochlorid,
Fp. = 205 bis 2080C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 21
3,4-Bis-(p-methoxyphenylacetoxy)-phenyl-tert.-butylaminomethyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 204 bis 207° C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 22
3-Hydroxy-4-(benzoyloxy)-phenyl-tert-butylaminomethyl-keton,
Fp. = 150 bis 165°C(Zers.)(unkorr.)undsein
Methansulfonat, Fp. = 245° C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 23
3-Hydroxy-4-(p-anisoy!oxy)-pheny!-tert,-buty|-
aminomethyl-keton,
Fp. = 170 bis 175° C (Zers.) (unkorr,) und sein
Hydrochloric Fp. = 235° C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 24
3-Acetoxy-4-(p-toluyloxy)-phenyl-tert-butylaminomethyl-keton-methansulfonat,
Fp. = 204 bis 207° C (unkorr.).
Herstellung 25
3-(p-Toluyloxy)-4-(benzoyIoxy)-phenyI-tertbutylaminomethyl-keton-methansulfonat,
Fp. = 205 bis 210° C (Zers.) (unkorr.).
Herstellung 26
3-Benzoyloxy-4-(p-to!uyloxy)-phenyl-tert--butylaminomethyl-keton-methansulfonat-hydrat,
Fp.= 115° C (unkorr.).
Herstellung 27
3,4-Bis-(p-toIuyloxy)-phenyl-1 -(terL-buiylamino)-äthyl-keton-hydrochlorid,
Fp. = 225 bis 228° C (Zers.) (unkorr.).
Claims (1)
- Patentansprüche:I. ix-Aminomethyl-3-(hydroxy-, acyloxy- oder acyloxymethylH-acyloxybenzylalkohole der FormelCH-CH-,-NH-(t-Butyl)OH
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