DE2114230C2

DE2114230C2 - Verfahren zur Herstellung von 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino(3,2,1-j,k)carbazolhydrochlorid

Info

Publication number: DE2114230C2
Application number: DE19712114230
Authority: DE
Inventors: Vasilij Ivanovi&ccaron; &Scaron;vedov; Ljudmila Benediktovna Moskau/Moskva Altuchova; Natalija Ivanovna Andrejeva; Aleksej Nikolajevi&ccaron; Grinev; Michail Davydovi&ccaron; Ma&scaron;kovskij
Original assignee: Vsesojuznyj nau&ccaron;no-issledovatel'skij institut imeni Sergo Ord&zcaron;onikidze, Moskau/Moskva
Priority date: 1971-03-24
Filing date: 1971-03-24
Publication date: 1987-03-19
Also published as: DE2114230A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 8-Methyl-1,2,3a,4,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[3,2,1-j,k]carbazolhydrochlorid = 1,10-Trimethylen- 8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol.
Es ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung bekannt, welches darin besteht, daß N-Metallderivate von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylcarbazol-1-on, z. B. das N-Natriumderivat von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylcarbazol-1-on mit α-Bromacetalen aliphatischer Aldehyde, z. B. mit Dibutylacetal des Bromessigsäurealdehyds mit darauffolgender Behandlung der Reaktionsmasse mit Ammoniumsalzen organischer Säuren (Ammoniumacetat u. a.) unter Kochen in Essigsäure bearbeitet werden. Das sich infolge der Reaktion bildende 1,10-Trimethylen-8-methylpyrazino-[1,2-a]- indol wird der Reduktion mit Natrium in absolutem Alkohol unter Kochen unterworfen.
Die sich dabei bildende Base von 1,10-Trimethylen-8-methyl- 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol wird im organischen Lösungsmittel (Ether, Benzol u. a.) gelöst und die erhaltene Lösung mit etherischer oder alkoholischer Chlorwasserstofflösung behandelt (siehe SU-PS 1 92 819 und 1 94 827).
Der Nachteil der bekannten Verfahren besteht in der Kompliziertheit der Technologie, die durch die Notwendigkeit der Verwendung von Natrium in großen Mengen hervorgerufen ist, was die Anwendung im Industriemaßstab erschwert.
Es wurde nun die Aufgabe gestellt, durch Veränderung der technologischen Vorgänge die Herstellungstechnologie zu vereinfachen und die Verwendung im Industriemaßstab zu ermöglichen.
Diese Aufgabe wurde wie aus dem vorstehenden Anspruch ersichtlich gelöst.
Als alkalisches Agens verwendet man vorzugsweise Natriumalkoholat oder Natriumhydrid.
Die Alkylierung ist vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dioxan durchzuführen. Als Hydrierungskatalysator ist es zweckmäßig, Raney-Nickel oder Adams-Katalysator zu verwenden. Es ist notwendig, die Reduktionscyclisierung im Medium von niederen aliphatischen Alkoholen durchzuführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt.
Der heißen 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylcarbazol-1-on-Lösung in wasserfreiem organischem Lösungsmittel (Dioxan, Dimethylformamid, Benzol u. a.) wird eine Suspension von Natriumhydrid in oben genannten Lösungsmitteln oder eine alkoholische Natriumalkoholatlösung zugegeben; als Natriumalkoholat können Natriummethylat, Natriumethylat u. a. verwendet werden. Der Alkohol wird unter Vakuum bei einer Temperatur von 65 bis 70°C abgetrieben und zu der auf Zimmertemperatur abgekühlten Reaktionsmasse wird unter Rühren die Chloracetonitrillösung im genannten organischen Lösungsmittel hinzugegossen. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt und auf Eis ausgegossen. Das ausgeschiedene Öl kristallisiert allmählich aus. Es wird 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-9-cyanmethylcarbazol-1-on erhalten. Die Ausbeute beträgt 70 bis 81 Gew.-%; Schmp. 139 bis 140°C (aus dem Gemisch von Methanol und Dichlorethan). Das genannte Produkt stellt ein weißes kristallines Pulver dar, das in Methanol, Ethanol, Benzol, Ether gut löslich ist.
Dieses wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst; es ist zweckmäßig, als organisches Lösungsmittel niedere aliphatische Alkohole zu verwenden.
Danach gibt man der Lösung einen Hydrierungskatalysator, z. B. die Raney-Nickel-Suspension, zu und führt die Hydrierung bei einem Druck von 50 bis 70 bar und einer Temperatur von 30 bis 60°C so lange durch, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Dies dauert 5 bis 20 Stunden. Man filtriert die Reaktionsmasse, dampft den Alkohol ein und löst das zurückgebliebene dicke Öl in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Benzol, Aceton, Ether. Dann fällt man das Endprodukt mit der etherischen oder alkoholischen Chlorwasserstofflösung.
Die Ausbeute an 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- [3,2,1-j,k]carbazolhydrochlorid beträgt 70 bis 88 Gew.-%; Schmp. 260 bis 261°C (unter Zersetzung; in der verlöteten Kapillare). Das Endprodukt stellt eine weiße kristalline Substanz, die in heißem Wasser, Alkoholen, Essigsäure, löslich, in Ether, Benzol und Aceton unlöslich ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, die Herstellungstechnologie zu vereinfachen, indem die unbequeme und feuergefährliche Stufe der Reduktion von 1,10-Trimethylen-8-methylpyrazino[1,2-a]-indol mit Natrium im Alkohol ausgeschlossen wird.
Es war außerdem nicht vorherzusehen, daß in glatter Reaktion (Ausbeuten ca. 80%) ein Ketimin gebildet wird. Die Gegebenheiten der aus der DE-OS 19 65 981 bekannten Aminolyse ließen sich nicht auf die Ketiminbildung übertragen. Ketimine, insbesondere aus aromatischen Ketonen, lassen sich nämlich üblicherweise schwer bilden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, das Arzneipräparat im Industriemaßstab herzustellen.
Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung 8-Methyl-2,3,3a,- 4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-j,k]carbazolhydrochlorid übt eine pharmakologische Wirkung aus, die für psychotrope Präparate kennzeichnend ist. Es potenziert zentrale Effekte (Stereotypie, Hyperthermie, Gruppentoxizität u. a.) von Phenamin und 5-Hydroxytryptophan und periphere Effekte (hypertensive Wirkung, Kontraktion der Nickhaut u. a.) von Adrenalin, Noradrenalin und Serotonin, sowie vermindert die hemmende Wirkung von Reserpin auf das Zentralnervensystem. Dem Wirkungscharakter nach kann die Verbindung den Präparaten von antidepressiver Wirkung zugerechnet werden. Gleichzeitig damit übt sie eine sedative Wirkung aus, vermindert die Körpertemperatur und potenziert die Wirkung von Narkotika, Analgetika und Lokalanästhetika. Diesen Merkmalen nach ist die erfindungsgemäße Verbindung den Neuroleptika ähnlich. Zum Unterschied von den bekannten Antidepressanten (Imizinum, Amitriptylinium) übt sie weder eine cholinolytische noch eine adrenolytische Wirkung aus. Im Gegensatz zu Imizinum besitzt sie ferner keine antikataleptische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäße Verbindung ist wenig toxisch. LD&sub5;&sub0; für Mäuse bei der oralen Einführung beträgt 510 mg/kg.
Das so formulierte Präparat wurde in einer Klinik an Kranken mit endogener Depression in der Involutionsperiode, mit präseniler Depression und periodischer Schizophrenie untersucht. Der Grund für die Verordnung des Präparats war das Vorhandensein oder das Vorwiegen von drepressiver und noch öfter von nervös-depressiver Symptomatik im klinischen Krankheitsbild. Fast bei allen Kranken wurden somatische begleitende Krankheiten wie Zentral- oder Koronaratherosklerose, Hypertonische Krankheit, Lungenemphysem u. a. boebachtet. Bei einigen Kranken wurde der Vergleich der Wirksamkeit des Präparats durch dessen konsequentes Ersetzen durch Amitriptylinium (und umgekehrt) in adäquater Dosierung untersucht.
Das Präparat wurde oral 2- bis 3mal pro Tag verabreicht. Gewöhnlich schwankte die therapeutische Durchschnittsdosis im Bereich von 125 bis 250 mg. Die Initialdosis betrug 25 bis 50 mg, sie wurde täglich um 25 bis 50 mg gesteigert. Die Therapiedauer betrug 20 bis 95 Tage. Die Therapieanalyse erlaubt die Schlußfolgerung zu ziehen, daß das Präparat, welches in einer Dosis von 250 mg verabreicht wird, sogar bei älteren Patienten, bei denen die Krankheit durch somatische begleitende Krankheiten erschwert ist, keine Nebenwirkung auslöst, welche bei der Therapie mit anderen tricyclischen Antidepressanten beobachtet wird; das Präparat besitzt eine ausgeprägte antidepressive und antinervöse Wirkung.
Beim Vergleich des erfindungsgemäßen Präparates mit anderen Antidepressanten wurde festgestellt, daß es dem Wirkungscharakter nach den Antidepressanten mit sedativem Effekt wie Amitriptylinum und Surmontil am nächsten steht.
Das erfindungsgemäße Präparat kann in reiner Form, d. h. in Form von Wirkstoffpulver angewendet werden.
Es kann den Wirkstoff auch in Kombination mit einem pharmazeutischen Tablettenfüllmittel enthalten.
Als Füllmittel für Tabletten werden vorzugsweise Laktose, Zuckerpuder oder Stärke verwendet. Der Gehalt an Wirkstoff in Tabletten beträgt 0,025 bis 0,05 g. Das Präparat übt keine Nebenwirkungen aus.
Es wird nicht empfohlen, das Präparat gleichzeitig mit Monoaminooxydasehemmern oder unmittelbar nach dem Absetzen der Medikation mit den letzteren anzuwenden. Andere Kontraindikationen sind nicht nachgewiesen.

Beispiel 1

Zur heißen Lösung von 39,8 g (0,2 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro- 6-methylcarbazol-1-on in 100 ml absolutem Dioxan wird das aus 4,6 g (0,2 g-atom) Natrium bereitete Natriumethylat zugegeben. Der Ethylalkohol wird unter Vakuum auf dem Wasserbad bei einer Temperatur von 35 bis 40°C abdestiliert, die Reaktionsmasse wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter kräftigem Rühren tropfenweise die Lösung von 18,8 g (0,25 Mol) Chloracetonitril in 100 ml wasserfreiem Dioxan zugegossen. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt und auf Eis ausgegossen. Das ausgeschiedene Öl kristallisiert nach einer Stunde aus. Man erhält 35,5 g (70 Gew.-%) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-9-cyanmethylcarbazol-1-on; -Schmp. 139 bis 140°C (aus dem Gemisch von Methanol und Dichlorethan).
C&sub1;&sub5;N&sub1;&sub4;N&sub2;O.
Gefunden: C 75,50%; 75,39%; H 5,62%; 569%; N 11,98%; 11,88%.
Berechnet: C 75,67%, H 5,92%; N 12,18%.
In einen Autoklaven bringt man 35,5 g (0,15 Mol) 1,2,3,4- Tetrahydro-6-methyl-9-cyanmethylcarbazol-1-on, 200 ml Methylalkohol und 10 g Raney-Nickel-Paste ein. Die Hydrierung wird unter einem Druck von 30 bar und bei einer Temperatur von 50°C so lange durchgeführt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört (gegen 20 Stunden). Der Katalysator wird abgetrennt, der Alkohol eingedampft, das zurückgebliebene dicke Öl in Ether gelöst und aus der mit Eis abgekühlten etherischen Lösung aus 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-j,k]carbazolhydrochlorid mit der etherischen Chlorwasserstofflösung ausgefällt. Die Ausbeute an 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- (3,2,1-j,k)carbazolhydrochlorid beträgt 27,5 g (70 Gew.-%), Schmp. 260 bis 261°C (unter Zersetzung; in der verlöteten Kapillare).
C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub2;Cl.
Gefunden, %: C 68,83; 68,50; H 7,38; 7,10; N 10,57; 10,31.
Berechnet, %: C 68,56; H 7,29; N 10,66.

Beispiel 2

Zur heißen Lösung von 39,8 g (0,2 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro- 6-methylcarbazol-1-on in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird das aus 4,6 g (0,2 g-atom) Natrium bereitete Natriummethylat zugegeben. Der Methylalkohol wird unter Vakuum auf dem Wasserbad bei einer Temperatur von 65 bis 70°C abdestilliert und zu der auf Zimmertemperatur abgekühlten Reaktionsmasse tropfenweise die Lösung von 18,8 g (0,25 Mol) Chloracetonitril in 10 ml Dimethylformamid zugegossen. Das Verfahren wird analog dem Beispiel 1 bis zum Erhalt des 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-9-cyanmethylcarbazol-1-ons durchgeführt. Die Ausbeute beträgt 41,3 g (81,3 Gew.-%), Schmp. 139 bis 140°C.
In einen Autoklaven werden 41,3 g (0,17 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-9-cyanmethylcarbazol-1-on, -300 ml Ethylalkohol, 40 g von Raney-Nickel-Paste eingetragen. Die Hydrierung wird bei einem Druck von 70 bar und einer Temperatur von 50°C durchgeführt (die Wasserstoffaufnahme hört nach 5 Stunden auf). Der Katalysator wird abgetrennt, der Alkohol eingedampft, das zurückgebliebene dicke Öl in Aceton gelöst und aus der mit Eis abgekühlten etherischen Lösung das 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- [3,2,1-j,k]carbazolhydrochlorid mit einer alkoholischen Chlorwasserstofflösung ausgefällt. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 33 g (88 Gew.-%); Schmp. 260 bis 261°C (unter Zersetzung; in der verlöteten Kapillare).

Beispiel 3

Zur Suspension von 7,2 g (0,3 Mol) Natriumhydrid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise die auf eine Temperatur von 70°C erwärmte Lösung von 39,8 g (0,2 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylcarbazol-1-on in 150 ml Dimethylformamid zugegossen. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und danach werden tropfenweise 18,8 g (0,25 Mol) Chloracetonitril hinzugefügt. Das Verfahren wird analog dem Beispiel 1 bis zum Erhalt von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-9-cyanmethylcarbazol-1-on durchgeführt. Die Ausbeute beträgt 42,0 g (81,4 Gew.-%); Schmp. 139 bis 140°C.
In einen Autoklaven werden 42 g (0,17 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-9-cyanmethylcarbazol-1-on, -300 ml Ethylalkohol und der aus 0,1 g nach Adams hergestellte Platinoxid-Katalysator eingetragen.
Die Hydrierung und die Isolierung des Endproduktes werden unter den dem Beispiel 2 analogen Bedingungen durchgeführt.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 32,8 g (87,8 Gew.-%), Schmp. 260 bis 261°C (unter Zersetzung; in der verlöteten Kapillare).

Claims

Verfahren zur Herstellung von 8-Methyl-2,3,3a,4,5,6-hexa- hydro-1H-pyrazino[3,2,1-j,k]carbazolhydrochlorid der Formel, &udf53;np80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Keto-1,2,3,4- tetrahydro-6-methylcarbazol mit einem alkalischen Agens umsetzt, das sich bildende Derivat in einem organischen Lösungsmittel mit Chloracetonitril reagieren läßt und das erhaltene 1-Keto-1,2,3,4- tetrahydro-6-methyl-9-cyanmethylcarbazol unter Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren in organischen Lösungsmitteln unter einem Druck von 50 bis 70 bar und einer Temperatur von 30 bis 60°C reduktiv cyclisiert und das Endprodukt anschließend isoliert.