DE3016303A1 - 1,2-dihydropyrido eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -as-triazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,2-dihydropyrido eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -as-triazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
DR. STEPHAN G. BESZ^DES
PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
DACHAU BEJ MÖNCHEN
POSTFACH 1 1 68
MDNCHENER STRASSE 80 A
Bundesrepublik Deutschland
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Girozentrale. München)
P 1 340
B eschreibung
zur F&tentanmeldunp:
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR
Budapest, Ungarn
betreffend
1,g-Oihydröpyrido [~2, 3-e] -as-triazinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindunpen
enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 1,2-Dihydropyrido[2,3-eJ-
-as-triazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere
solche mit schmerzstillenden (analgetischen), narkosepotenzierenden
und sedativen Wirkungen und sonstigen
030049/0696
BAD ORfQiNAL
Wirkungen auf das Zentralnervensystem sowie entzündungshemmenden, wie ödemhemmenden, Tetrabenazin entgegenwirkenden
und die Yohimbin-Toxizität potenzierenden Wirkungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene
pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Pyrido[j5,3-e3-as-triazinderivate, ein Verfahren zur Herstellung
derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 1,2-Dihydropyrido[2,3-eJ-
-as-triazinderivate der allgemeinen Formel
Cr3?Ö 04 9 /0 696
worm
^ und Rp unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Alkylcarbonylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogenalkylcarbonylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxycarbonylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzoylreste, Phenylalkylcarbonylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenylalkenylcarbonylreste mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder heterocyclische Säurereste mit
Stickstoff enthaltenden sowie gegebenenfalls 1 oder mehrere weitere Stickstoffatome
und/oder auch 1 oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome aufweisenden
5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen
heterocyclischen Ringen stehen, wobei gegebenenfalls die Benzolringe beziehungsweise
heterocyclischen Ringe der vorstehenden Reste durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Halogenatome,
Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Nitrogruppen und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können , oder
. und Rp zusammen mit den Stickstoffatomen, an
welchen sie hängen, einen, gegebenenfalls
in der 4-Stellung durch einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten,
030049/0696
Ah-
Pyrazol-3,5-dionring beziehungsweise
zu ihm tautomeren 3-Hydroxypyrazol-5-
-onring beziehungsweise 5-Hydroxypyrazol-3-onring beziehungsweise
3,5-JDihydr oxypyr azo lring darstellen
und
Wasserstoff, Halogen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine
Aminogruppe, einen Monoalkylaminorest mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen, einen
Dialkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in jedem Alkylteil, eine HydrOXygruppe, -Q
•-, einen Acyloxyrest, einen Morpholinore3t, einen
Fiperazinorest, einen N-(Alkyl)-
-piperazinorest mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen E-Benzylpiperazinorest,
einen K-(Pyridyl)- -piperazinorest oder einen Alkoxycarbonyloxyrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet,
mit der weiteren Maßgabe, daß,
mindestens 1 von R. und R
von Wasserstoff verschieden ist,
030049/0696
sowie ihre Säureadditionssalze.
Unter dem Ausdruck "Alkylreste", auch in Kombinationen,
wie in Alkoxyresten und Alkylcarbonylresten, sind geradkettige oder verzweigte gesattigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste,
zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butylreste, zu verstehen. Der Ausdruck
"Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Vorzugsweise weist der Alkylteil des Alkylcarbonylrestes
beziehungsweise der Alkylcarbonylreste, für den beziehungsweise die R. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise
können, 1 bis 10 oder 17, insbesondere 1 bis 4 oder
17, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatome auf.
Ss ist auch bevorzugt, daß der Alkylteil des Halogenalkylcarbonylrestes
beziehungsweise der Halogenalkylcarbonylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder R- stehen
kann beziehungsweise können, 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(e), aufweist.
Ferner ist es bevorzugt, daß das ?:alogen des Halogenalkylcarbonylrestes
beziehungsweise der Halogenalkylcarbonylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder Rp stehen
kann beziehungsweise können, Chlor oder Brom ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, d3_ß der Alkoxyteil des Alkoxycarbonylrestes beziehungsweise der Alkoxycarbonylreste,
für den beziehungsweise die Rx, und/oder Rp stehen
kann beziehungsweise können, 1 oder 2 Kohlenstoffatome
aufweist=
030049/0696
Vorzugsweise weist der Alkylteil des Phenylalkylcarbonylrestes beziehungsweise der Phenylalkylcarbonylreste,
für den beziehungsweise die Rx, und/oder R2 stehen
kann beziehungsweise können, 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(e) auf.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkenylteil des Phenylalkenylcarbonylrestes
beziehungsweise der Phenylalkenylcarbonylreste,
für den beziehungsweise die Rx, und/oder Rp stehen
kann beziehungsweise können, 2 oder 3, ganz besonders 2, Kohlenstoffatome aufweist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Ring des heterocyclischen Säurerestes beziehungsweise die
heterocyclischen Ringe der heterocyclischen Säurereste, für den beziehungsweise die Rx, und/oder R2 stehen kann
beziehungsweise können, 5- oder 6-gliedrig ist beziehungsweise
sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Säurerest beziehungsweise die heterocyclischen Säurereste,
für den beziehungsweise die Rx, und/oder R2 stehen kann
beziehungsweise können, ein Pyridylcarbonylrest beziehungsweise Pyridylcarbonylreste, insbesondere Kicotinoylrest
beziehungsweise Nicotinoylreste, ist beziehungsweise sind.
ic- \
u
Il
VofzngsWeis'e 1st beziehungsweise sindTder Eenzölrxng ^
beziehungsweise die Benzolringe des Benzoylrestes und/oderj «ö
Phenylalkylcarbonylrestes und/oder Phenylalkenylcarbonylrestes
beziehungsweise der Benzoylreste und/oder Phenylalkylc arbonylreste und/oder Phenylalkenylcarbonylreste,
für den beziehungsweise die Rx, und/oder R2 stehen kann
030049/0698
BAD
beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der
Benzolring beziehungsweise die Benzolringe des Benzoylrestes und/oder Phenylalkylcarbonylrestes und/oder
Phenylalkenylcarbonylrestes beziehungsweise der Benzoylreste und/oder Phenylalkylcarbonylreste und/oder Phenylalkenylcarbonylreste,
für den beziehungsweise die R. und/oder Rp
stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der heterocyclische Ring des heterocyclischen Säurerestes
beziehungsweise die heterocyclischen Ringe der heterocyclischen Säurereste, für den beziehungsweise die
R- und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können,
substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
ist beziehungsweise sind»
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, durch welchen der Pyrazol-3,5-dionring, 3~Hydroxypyrazol-5-
-onring, 5-Kydroxypyrazol-3-onring Ieziehungsweise
3,5-Dihydroxypyrazolring, den R^ und Rp zusammen mit den
Stickstoffatomen, an welchen sie hängen, darstellen können,
substituiert sein kann, ein solcher mit 1 bis 4·, insbesondere 3 oder 4, Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise ist das Halogen, für das R^ stehen kann,
Chlor oder Brom.
030049/0696 BAD ORfQINAL
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise
der Alkoxyteil des Alkoxycarbonyloxyrestes, für den R, stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Monoalkylaminorest,
für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4-, insbesondere
1 bis 3» ganz besonders 2 oder 3> Kohlenstoffatomen
ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß die Alkylteile des Dialkylaminorestes, für den R^ stehen kann, solche mit
je 1 bis 4-, insbesondere 1 bis 3* ganz besonders 2 oder 3»
Kohlenstoffatomen sind.
Vorzugsweise weist der Acyloxyrest, für den R^ stehen
kann, 2 bis 18, insbesondere 2 bis 5 oder 18, ganz besonders 2 oder 3» Kohlenstoffatome auf.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylteil des N-Alkylpiperazinorestes, für den R3, stehen kann, ein
solcher mit 1 bis 4·, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoff--atomen ist.
Beispiele für Alkylcarbonylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für die R^ und/oder R^ stehen
kann beziehungsweise können, sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- beziehungsweise Stearoylreste.
Beispiele für Halogenalkylcarbonylreste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, für die R^, und/oder R^
030049/0696
30163Q3
stehen kann beziehungsweise können, sind Chloracetyl-, Bromacetyl- beziehungsweise Chlorpropionylreste.
Beispiele für Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, für die Rx, und/oder R^ stehen
kann beziehungsweise können, sind Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- beziehungsweise n-Propoxycarbonylreste.
Beispiele für Phenylalkylcarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für die Rx, und/oder Rp
stehen kann beziehungsweise können, sind Phenylacetyl-, ß-Phenylpropionyl- beziehungsweise a-Phenylpropionylreste.
Ein Beispiel für die Phenylalkenylcarbonylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, für die Rx, und/oder
Ep stehen kann beziehungsweise können, ist der Cinnamoylrest.
Beispiele für heterocyclische Säurereste, für die Rx, und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, sind
außer dem Pyridylcaxbonylrest Purylcarbonyl-, Thienylcarbonyl-,
Pyrrolylcarbonyl-, Imidazolylcarbonyl-, Pyrazolylcarbonyl-, Pyrazinylcarbonyl-, Pyrimidinylcarbonyl-, Pyridazinylcarbonyl-,
Chinolylcarbonyl-, Isochinolylcarbonyl-, Benzimidazolylcarbonyl-, Benzthiazolylcarbonyl- beziehungsweise
Benzisothiazolylcarbonylreste.
Beispiele für Alkoxyreste, durch welche der Benzolring beziehungsweise die Benzolringe des Benzoylrestes und/oder
Phenylalkylcarbonylrestes und/oder Phenylalkenylcarbonylrestes
beziehungsweise der Benzoylreste und/oder Phenylalkylcarbonylreste und/oder Phenylalkenylcarbonylreste,
- 10 -
030049/0696
für den beziehungsweise die Rx, und/oder R2 stehen kann
"beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise
können, sind Methoxy-, Äthoxy- beziehungsweise n-Propoxyreste.
- Beispiele für Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen,
für die R, stehen kann, sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- beziehungsweise Isopropoxyreste.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
durch welche der Pyrazol-3,5-dionring beziehungsweise zu ihm tautomere 3-Hydroxypyrazol-5-onring beziehungsweise
5-Hydroxypyrazol-3-onring beziehungsweise 3 ·, 5-Dihydroxypyrazolring,
den Rx, und Rp zusammen mit den Stickstoffatomen,
an welchen sie hängen, gegebenenfalls in der 4~Stellung substituiert sein kann, sind Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und n-Hexylreste.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, bei welchen Rx, für einen Acetyl-, Propionyl-,
Chloracetyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-,
Cinnamoyl-, Nicotinoyl-, Methoxycarbonyl— oder
Äthoxycarbonylrest steht, Rp Wasserstoff oder einen Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylrest bedeutet und
R5, Wasserstoff, Chlor, eine Hydroxygruppe oder einen
Methoxy-, Diäthylamino-, Di-(n-propyl)-amino-,
Morpholino-, N-Benzylpiperazino-, Methoxycarbonyloxy-
oder Äthoxycarbonyloxyrest darstellt. Ganz besonders
bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3-Morpholino-1,2-dipropionyl-1,2-dihydr ο pyrido [j2,3-e] ~
-as-triazin und 3-Diisopropylamino-1-propionyl-1,2-
-dihydropyrido[2,3-e]-as-triazin sowie ihre Säureadditions-
30049/0696
salze, insbesondere Hydrochloride.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren
Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Milchsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure oder Weinsäure, sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen. Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet lsi;, daüT(1,2-Dihydropyrido[_2,3j-
-as-triazine der allgemeinen Formel
N-H
- 12 -
030049/0698
worin R,. wie oben festgelegt ist, oder Salze derselben
mit monofunktioneilen.Acylierüngsmitteln der allgemeinen
Formel ..._■"..-■
R1-X ■ · III
worin R^ wie oben festgelegt ist und X eine austretende
Gruppe bedeutet, oder bifunktionellen Acylierungsmitteln
der allgemeinen Formel
C-X
- H ' ' IV ,
C-X
worin R^. für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und X eine austretende
Gruppe bedeutet, umgesetzt werden und gegebenenfalls
erhaltene 1,2-Dihydropyrido[2,3-e]-as-triazinderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für eine
Hydroxygruppe steht, in an sich bekannter Weise alkyliert und/oder acyliert werden und/oder gegebenenfalls erhaltene
Diacyl-1,2-dihydropyrido \ß,3-e]-as-triazinderivate der
- 13 -
030049/06 96 ORIGINAL
- 13 -
allgemeinen Formel I durch partielle Hydrolyse in entsprechende Monoacyl-1, 2-dihydivpyrido[_2,3-e2]-as-
-triazinderivate der allgemeinen F'ormel I überführt
werden, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1.2-Dihydropyrido[2,3j-as-triazinderivate
der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen
Säureadditionssalze der 1,2-Dihydropyrido[2,3J-
-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 1, 2-Dihydropyrido[J5, 3]-as-triazinderivate der
allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Die 1, 2-I'ihydropyridor2,3l-ss-triazinausgangsstoff e
der allgemeinen Formel II können sowohl in Form der freien rasen als auch als Salze eingesetzt werden. Diese
Salze können solche mit üblichen anorganischen oder organischen Säuren, zum Eeispiel Hydrochloride,
Hydi'obronide, Fumarate und Tartr&te, sein. Als Acylierungsmittel
der allgemeinen Formeln III und IV können jegliche zur Acylierung von sekundären Aminen geeignete übliche
Acylierungsriittel, soweit sie unter die allgemeinen
Fcrneln III beziehungsweise IV fallen, eingesetzt werden.
Vorteilhaft kennen als Acylierungsmittel der allgemeinen
Formeln III beziehungsweise IV, solche, bei welchen X für Halogen, insbesondere Chlor, einen Alkoxyrest
mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest,
insbesondere einen solchen der allgemeinen Formel
I V '
R1-C-O-
0 30 049/0696 ORIGINAL INSPECTED
in welchletzterer R^, wie oben festgelegt ist, steht,
also Carbonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäurechloride, Carbonsäurealkylester und Carbonsäureanhydride,
verwendet werden. Es können aber auch solche, bei welchen X für eine Hydroxygruppe steht, also Carbonsäuren, eingesetzt
werden.
Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Halogenkohlenwasserstoffe,
wie Methylenehlorid und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol, Toluol und
Benzol, verschiedene Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffgemische,
wie Benzin, und aliphatische und aromatische Carbonsäuren, sowie Gemische von solchen eingesetzt werden. Die Umsetzung
kann bei Temperaturen von 10 bis 180 C, insbesondere
30 bis 1400C t durchgeführt werden. Beispiele für inerte
Gase, in Vielehen die Umsetzung zweckmäßigerweise durchgeführt wird, sind Stickstoff und Argon.
Vorzugsweise wird das Acylieren mit 1 bis 10 Mol Acylierungsiiitteln der allgemeinen Formeln III beziehungsweise
IV bei Temperaturen von 10 bis 180°C, insbesondere' 30 bis 140°C, in organischen Lösungsmitteln, zweckmäßig
in den bei der Herstellung der Acylierungsmittel erhaltenen Reaktionsgeraischen, und zweckmäßig in inerten Gasen,
gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, durchgeführt.
030049/0696 ORIGINAL.
— -33 —
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden T bis 10 Moläquivalente des
Acylierungsraittels der allgemeinen Formel III beziehungsweise
IV in einem- inerten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, danach-wird der Lösung beziehungsweise
Suspension 1 Moläquivalent eines 1, 2-Dihydropyrido(j2,3[]~
-as-triazines der allgemeinen Formel II zugesetzt und
erforderlichenfalls· wird das Reaktionsgemisch in eine inerte Gasatmosphäre gebracht. Bei Verwendung von
Garbonsäureanhydriden öder Carbonsäureestern kann vorteilhaft
bei 4-0 bis 140 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches, gearbeitet werden. Die mit Carbonsäurehrf!r.g-:-niden
durchgeführte Acylierung kann bei einer niedrigeren Temperatur vorgenommen werden. Im Laufe
der Reaktion gehen die Ausgangsstoffe im allgemeinen in Lösung, das Reaktionsgemisch wird vorübergehend homogen
und schließlich findet ein Auskristallisieren des Endproduktes statt. Die Isolierung und gegebenenfalls Reinigung
des erhaltenen Produktes kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen
erfolgen.
Besonders die mit den bifunktionellen Acylierungsnitteln oder anders ausgedrückt Kalonsäurederivaten der
allgemeinen Formel IV durchgeführte Acylierung wird zweckmäßig in einem inerten Gas, zum Beispiel Argon
oder Stickstoff, bewerkstelligt.
Bei Verwendung der freien Carbonsäuren der allgemeinen
Formel III (in welchem Falle X für eine Hydroxygruppe steht) als mono'unktioneller Acylierungsmittel wird zweckmäßig
in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels, zum
Beispiel von Dicylohexylcarbodiimid, gearbeitet. In anderen
- 16 -
030049/0696 ORIGINAL INSPECTED
- AS -
Fällen, insbesondere bei Verwendung von Carbonsaurehalogeniden
(In1 welchem Falle X für Halogen steht),· kann, die umsetzung
'vorteilhaft in Gegenwart eines säurebihdenden Mittels,
'zum Beispiel eines Alkalicarbonat es, wie "von Natrium- oder
- -Kaliumcarbonat, eines AlKalibicarbonates, wie von Natriumoder
* Kallümbicarboiiat, eines Älkalihydroxydes, wie von
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder' eines organischen Amines,
wie von Triäthylamin, Dimethylamin oder Pyridin, durchgeführt
werdend Es ist vorteilhaft, das säurebindende Mittel in einer geringeren Menge als die äquimolare Menge zu verwenden.
Me Art des■·■ säurebindenden Mittels übt keine
entscheidende Wirkung auf die Ausbeute oder die Durchführbarkeit'
der- Umsetzung aus. · "".■-"
Bei Verwendung von monofunktionellen Acylierungsmitteln
der allgemeinen Formel III können in Abhängigkeit von der Struktur des Acylierungsmittels und dem Substituenten in
der 3-Stellung erfindungsgemäße Monoacyl-1,2-dihydropyrido(j2,3-e]-as-triazinderivate
oder erfindungsgemäße
Diacyl-1,2-dihydropyridop,3-e]-as-triazinderiva1;e der
allgemeinen Formel I erhalten werden.
Bei Verwendung von bifunktionellen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel IV werden erfindungsgemäße Verbindungen
der allgemeinen Formel I, bei welchen R^, und Rp
zusammen mit den Stickstoffatomen, an welchen sie hängen, einen, gegebenenfalls in der 4-Stellung durch einen
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten, Pyrazol-3,5-dionring beziehungsweise zu ihm tautomeren
3-Hydroxypyrazol-5-onring beziehungsweise 5-Hydroxypyrazol-3-onring beziehungsweise
3,5-Dihydroxypyrazolring darstellen, erhalten. Der genannte
030049/0698 ORIGINAL INSPECTED
- 17 -
gegebenenfalls vorliegende Alkylrest entspricht dem
Alkylsubstituenten, der von R^ d-arr;e stellt sein kann,
in der allgemeinen Formel IV. Die so in 1 Stufe erhaltenen, 1,2-Dihydropyridoj^2, 3-e]-as-triazinderivate der allgemeinen
Formel I haben das neue PyrazoloQi, 2-a~lpyridojJ2,3-e] -as-
-triazinringsystem.
Die erfindungsgemäßen 1 ^-jJ
derivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R-, für eine Hydroxygruppe steht, können außer in der Enolform
(Formel Ia) auch in der Ketoform (Formel Ia1) vorliegen,
wobei eine Keto-Fnol-Tautoraerie existiert, wie es en
Hand des folgenden Formelschemys veranschaulicht wird.
- 18 -
030049/0696 ORIGINAL
030049/0696
-19 -
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydropyrido[[2,3-el-as-triazinderivate,
bei welchen R^. und Rp zusammen mit den Stickstoffatomen,
an welchen sie hangen, einen, gegebenenfalls in der ^-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
substituierten, Pyrazol-3,5-dionring (Formel Ib) beziehungsweise zu ihm tautomeren 3-Hydroxypyrazol-5-onring
(Formel Ib11) beziehungsweise 5- Hydroxypyrazol-3-onring
(Formel Ib1) beziehungsweise 3,5-Dihydroxypyrazolring
(Formel Ib111) darstellen, können in den genannten tautomeren
Formen vorliegen, wobei eine Keto-Enol-Tautomerie existiert,
wie es an Hand des folgenden Formelschemas veranschaulicht
wird.
- 20 -
030049/0696
ORIGINAL INSPHTTED
* 23 -
in welchen R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, v+e erfindungsgemäßen
1, 2-Dihydropyrido[j2,3-e[j-as-triazinderivate mit dem
Pyrazolo [j1,2-a] pyrido ' 2, 3-Oj-as-triazinringsystem können
also auf Grund ihrer chemischen Struktur auch in der ?jnolform vorliegen. Dementsprechend können anders ausgedrückx
bei der Urnsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens die 3,5-Dioxo-, 3-0x0-5-01-, 3-01-5-oxo- beziehungsweise
3,5-DioltautoiTiere (mit anderer Nomenklaturzählung
1,3-Dioxo-, Ί-Οχο-3-ol-, 1-01-3-0X0- beziehungsweise
1,3-Dioltautomere) oder deren Gemische entstehen. Im Hinblick
darauf, daß im erf indungsgeiTiäßen Verfahren im allgemeinen
mehr tautomere Formen entstehen, die in einigen Fällen sogar
voneinander nicht getrennt werden können, umfaßt die Erfindung sämtliche Isomere und IsomeTenniischungen, auch wenn der Einfachheit
halber nur eines derselben erwähnt ist.
Die gegebenenfalls erfolgende partielle Hydrolyse der
erfindungsgenäßen Diacylpyridof2,3-eJ-as-triazinderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen sowohl Rx. als auch
R~ für Acylreste innerhalb der obigen Festlegungen stehen
und P.-Ä v.'ie oben festgelegt ist, zu den entsprechenden
er:"irjdungsgc-.T.:ißen Konoacylpyrido[j2,3-ej-as-triazinderivaten
der-allgemeinen Formel I, bei welchen nur eines von Rx.
und Rp , insbesondere Rx, , für einen Acylrest innerhalb
der obigen Festlegungen steht und das andere Wasserstoff bedeutet sowie R^ wie oben festgelegt ist, kann vorteilhaft
in an sich bekannter Weise in einem alkalischen Medium, zum Beispiel in Gegenwart von Alkylihydroxyden,
wie Kalium- oder Natriumhydroxyd, Alkalicarbonaten, wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder· Alkalibicarbonaten,
- 22 -
030049/0696
wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls erfolgende Acylierung und/oder Alkylierung der erfindungsgemäßen 1, 2-Dihydropyrido [~2,3-e~l-
-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R, für eine Hydroxygruppe steht, insbesondere zu den
entsprechenden erfindungsgemäßen 1,2-Dihydropyrido[2,3-e]-
-as-triazinderivaten der allgemeinen Formel.I, bei welchen
R7. einen Acyloxyrest, einen Alkoxycarbonyloxyrest oder
einen Alkoxyrest bedeutet, kann unter Verwendung von zur Acylierung beziehungsweise Alkylierung von Hydroxygruppen
üblichen Acylierungs- beziehungsweise Alkylierungsmitteln in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Zur überführung der erfindungsgemäßen
1,2-Dihydropyridojj2,3-e]-as-triazinderivate der allgemeinen
Formel I, welche von basischem Charakter sind, in ihre Säureadditionssalze können zum Beispiel die erfindungsgemäßen
1,2-Dihydropyrido[2,3-e]-as-triazinderivatbasen
der allgemeinen Formel I mit äquimolaren Mengen der entsprechenden Säuren in Lösungsmitteln umgesetzt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten 1,2-Dihydropyrido[2,3j-as-triazine der allgemeinen
Formel II können durch Reduktion von aus den US-Patentschriften 3 108 102 und 3 137 693 bekannten
Pyrido-as-triazinen hergestellt worden sein. Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Acylierungsmittel der
allgemeinen Formeln III und IV können gemäß Houben-Weyl, Methoden der präp. org. Chemie 11/2, 10 bis 14, 16 bis 19
und 31 his 34- hergestellt worden sein.
- 23 -
030049/0696
—23 .. 7 c .
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche
1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten flüssigen oder festen
pharmazeutischen Trägern und/oder anderen Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie
bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere schmerzstillende (analgetische), narkosepotc-nzierende
und sedative Wirkungen und sonstige Wirkungen auf das Zentralnervensystem sowie entzündungshemmend
e , wie üdenhemraende, Tetrcbenazin entgegenwirkende
und die Yohimbin-Toxizität potenzierende Wirkungen.
Zunächst wurde die akute Toxizität von erfindungsgemäßen
Verbindungen Tind der Vergleichssubstanzen 2-:-:ethyl-2-n-propyl-1, 3-propandioldicarbamat Q-ieprobamat] ,
5-(5 '-Din.e thyl aniinopropyliden)-dibenz- [a,dj-1 ,''i-cycloheptadien
[Amitryptilin] und Λ-Hydroxyacetanilid ^Faracetamolj an
Käusen bei peroraler Verabreichung ermittelt. Die erhaltenen
ID-,-,-'.-,'-'ivta sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
- 24- -
030049/0696 BAD ORiQINAL
- 24- Tabelle I
| Verbin Bezeichnung |
dung Beispiel |
Peroraler LDc-Q-Wert in mg/kg |
| 3-Morpholino-1,2-dipropionyl-1,2-dihydropyrido[2,3-e]-as-triazin | 1 | Λ 600 |
| 3~Diisopropylamino-1-propionyl-1,2-dihydropyrido []2,3-e] -as-triazin | 2 | 2 000 |
| 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldicarbamat {jMeprobamat] |
Vergleichs substanz A |
1 100 |
| 5_(5'_Dimethylarainopropyliden)-dibenz-[a,d]-1,4- -cycloheptadien [Ämitryptilin] |
Vergleichs substanz B |
225 |
| 4-Hydroxyacetanilid [Paracetamol] |
Vergleichs substanz C |
510 |
- 25 -
CD CO O CO
-,25 -
Die auf den orientierender. -f'"ex ausgeübte Wirkung
von erfindungsgemäßen Verbinden.-, _ und der anerkannt gut
wirksamen Vergleichssubstanz 2-I'jethvl-2-n-propyl-1, 3-
-propandioldicarbamat Q-ieprobamat] gleicher Wirkungsrichtung wurde bei peroraler Verabreichung an Mäuse
nach der Verfahrensweise von Borsy und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmacodyn. 124- [/196Cf), 1 bis 2) bestimmt.
Die bei der Bestimmung der Motilitätshemmung erhaltenen ED^-Werte und die therapeutischen Indices sind in der
folgenden Tabelle II zusammengestellt.
- 26 -
030049/0696 ORIGINAL
- 26 Tabelle II
O CD CO
| Verbir Bezeichnung |
Ldung Beispiel |
Peroraler KD,-0-Wert in mg/kg |
Therapeutischer Index LD c-Q-lV ert EDcQ-Wert . |
| 3-Morpholino-1,2-dipropionyl-1,2- -dihydropyrido[2,3-e]-as-triazin |
1 | 320 | 5 |
| 3-Diisopropylamino-i-propionyl-i,2- -dihydropyrido[2,3-e\ -as-triazin |
2 | 250 | 8 |
| 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol- dicarbamat [MeprobamatJ |
Vergleichs substanz A |
270 | 4,1 |
• rsrs"
Die mit 5~O'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure
[Hexobarbital] hervorgerufene narkosepotenzierende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt
gut wirksamen Vergleichssubstanz 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-
-propandioldicarbamat Jj-Ieprobamatj gleicher Wirkungsrichtung
wurde nach der Verfahrensweise von Kaergaard und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmaco'dyn. 2 JJ9673» 1?0) untersucht.
Die ED,-0-Werte und die therapeutischen Indices
sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
- 28 -
030049/0696
- 28 Tabelle III
CD CD CD
| Verbir Bezeichnung |
idung Beispiel |
Peroraler EDcQ-Wert in ; mg/kg |
Therapeutischer Index LDcQ-Wert EDcQ-V/ert |
| 3-Morpholino-1,2-dipropionyl-1, 2- -dihydropyrido [2,3-0-as-triazin |
Λ | , '. 54: .' | 29,6 |
| J-Liisopropylamino-i-propionyl-i,2- -dihydropyridoQ?,3-e]-as-triazin |
2 | ΛΟ | 50 |
| 2-Methyl-*2-n-propyl-1,3-propandiol- dicarbamat [Meprobamat] |
Vergleichs substanz A ■ |
260 | 4,2 |
- 2-9 J-
- 29 -
Die schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt
gut wirksamen Vergleichssubstanz 4-Hydroxyacetanilid
[Paracetamol] gleicher Wirkungsrichtung wurde bei peroraler Verabreichung an Mäuse nach der Verfahrensweise von
Hewbould (Brit. J. Pharmacol. 35 |j1969], 4-87) untersucht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die ED,-n-Werte als auch die
therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
030049/0696 ORIGINAL
- 30 -
CD CD CO CO
| Verbin Bezeichnung |
Ldung Beispiel |
Peroraler ED50-Wert in mg/kg |
Therapeutisc her Index LD50-Wert EDcO-Wert |
| 3-Morpholino-1,2-dipropionyl-1,2- -dihydropyrido[2,3-e3-as-triazin |
1 | 300 | 5,3 |
| 3-Diisopropylamino-1-propionyl-1,2- -dihydropyrido[^2,3-e] -as-triazin |
2 | 350 | 5,7 |
| ^-Hydroxyacetanilid [Paracetamol] |
Vergleichs substanz C |
180 | 2,8 |
CD CJ)
Aus den obigen Tabellen I bis IV geht eindeutig die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor.
Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Vorteil in der Therapie verwendet werden.
Einen Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet
es auch, daß sie in jeder geeigneten Anwendungsform, zum
Beispiel in solchen zur peroralen, intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung, vorliegen und
verwendet werden können.
Die -erfindungsgemäßen.Verbindungen können in Form von
Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie
bereitet worden sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können
vorteilhaft in Form von peroral zu verabreichenden festen Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln,
Dragees oder Zäpfchen, oder flüssigen Zubereitungsformen, sum Beispiel Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Die peroral zu verabreichenden festen Arzneimittelpräparate können als Träger verschiedene übliche Bindemittel,
zum Beispiel Traganthgummi, Stärke, Gelatine und/oder Dikaliumphosphat, das Zerfallen begünstigende
Kittel, zum Beispiel Stärke und/oder Alginsäure,
- 32 -
030049/06 9-6 BAD ORIGINAL
Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Süßungsmittel,
zum Beispiel Eohrzucker, Milchzucker und/oder Saccharin, und/oder den Geschmack verbessernde Mittel, zum Beispiel
Pfeffer, enthalten.
Die zu injizierenden flüssigen Arzneimittelpraparate,
wie sterilen Lösungen oder Dispersionen, können als Träger verschiedene Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Äthanol,
Polyole, wie Glycerin, flüssige Polyäthylenglykole und/oder Propylenglykol, und/oder Pflanzenöle, enthalten.
Die zweckmäßige perorale Dosis der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist täglich im allgemeinen etwa 50 bis 1 200 mg. Die zu verabreichende Dosis kann aber im gegebenen
Fall den Vorschriften des Arztes entsprechend auch unterhalb oder oberhalb des angegebenen Bereiches liegen.
Die peroral zu verabreichenden erfindungsgemäßen Arzneimittelpraparate können vorteilhaft etwa 5 bis 200 mg
der erfindungsgemäßen Verbindung(en) je Dosierungseinheit
enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
- 33 -
030049/0696
3 -
3-Morpholino-1,2-dipropionyl-1,2-
-dihydropyrido Γ2,$-e] -as-triazin
Es wurde ein Gemisch aus 3,0 g (0,01 Mol) 3-Morpholino-1,2-dihydropyrido[2,3-e] -as-triazindihydrochlorid
und 4-0 cm5 Propionsäureanhydrid 2 Stunden lang
auf 125 C erhitzt. Die erhaltene dunkelgelbe Lösung wurde
abgekühlt. Nach Zugabe von Äther schied sich ein Niederschlag aus, welcher abfiltriert und mit einer gesättigten
Katriumcarbonatlösung gerührt beziehungsweise geschüttelt und gegebenenfalls aus Äthanol umkristallisiert wurde.
So wurden 1,5 g (4-5$ der Theorie) 3-frorpholino-i ,2-
-dipropionyl-1,2-dihydropyrido [2, 3-e]] -as-triazin mit einem
Schmelzpunkt von 173 bis 174°C erhalten.
Analyse:
berechnet: N = 21,10$; gefunden: N = 21,05$.
Molekulargewicht: 33Ί·
030049/0696 ORIGINAL tfe
3-Diisopropylamino-1-propionyl-
-1,2-dihydropyrido [~2,3-e] -as-triazin
Es wurde ein Gemisch aus 5>O g (0,02 Mol)
3-Diisopropylamino>-1,2-dihydropyrido [2,3-e] -as-triazin
und 40 cm Propionsäureanhydrid in einer Argonatmosphäre
auf 120°C erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, das ausgeschiedene kristalline Produkt
wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst und die Lösung wurde durch eine Silicagelsäule geleitet und schließlich
eingedampft. So wurden 3,5 g (5S# der Theorie)
3-Diisopropylamino-i-propionyl-i,2-dihydropyrido [2,3-e] -as-triazin
mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200°C erhalten.
Analyse:
berechnet: N = 24,20$;
gefunden: N => 24,22#.
Molekulargewicht: 288.
- 35 -
"0 3 0049/0 696
Eeispiel 3
3-Chlor-1-propionyl-1,2- -dihydropyridop,3-e] -as-triazin
Es wurde ein Gemisch aus 8,0 g (0,048 Mol)
3-Chlor-1,2-dihydropyrido Jj2,3-e] -as-triazin und
60 era ^ Propionsäure anhydrid in einer Argonatmosphäre 30 I-iinuten lang auf 120 C erhitzt. Aus der homogenen Lösung schieden sich bald Kristalle aus, welche nach 1 Stunde abfiltriert wurden. So wurden 6,8 g
(64$ der Theorie) 3-Chlor-1-propionyl-1,2-dihydropyrido [2,3-e] -as-triazin mit einem Schmelzpunkt von
205 bis 2060C erhalten.
3-Chlor-1,2-dihydropyrido Jj2,3-e] -as-triazin und
60 era ^ Propionsäure anhydrid in einer Argonatmosphäre 30 I-iinuten lang auf 120 C erhitzt. Aus der homogenen Lösung schieden sich bald Kristalle aus, welche nach 1 Stunde abfiltriert wurden. So wurden 6,8 g
(64$ der Theorie) 3-Chlor-1-propionyl-1,2-dihydropyrido [2,3-e] -as-triazin mit einem Schmelzpunkt von
205 bis 2060C erhalten.
Anelyse:
berechnet: K = 24,94%;
gefunden: N = 24,63%.
Molekulargewicht: 224.
36 -
030049/0696
_ τ,α
3-Methoxy-1-propionyl-1, 2- -dihydropyrido[~2,3-e]-as-triazin
Es wurde ein Gemisch aus 4,5 g (0,027 Mol)
3-Methoxy-1,2-dihydropyrido [~2,3-e] -as-triazin,
3 -3
25 cm Propionsäureanhydrxd und 25 cm Propionsäure
in einer Argonatmosphäre auf Ί00 bis 1200C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. So wurden 4,5 g (75% der Theorie)
3-Methoxy-1-propionyl-1,2-dihydropyrido []2,3-e]-as-triazin
mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198°C erhalten.
Analyse:
berechnet: N = 25,44$;
gefunden: N = 25,29#.
Molekulargewicht: 220.
030049/0696
3-Hydroxy-1,2-dipropionyl-1,2-dihydropyrido[j2,3-eJ
-as-triazin
Es wurden 2,0 g (0,013 MoI) 3-Hydroxy-1,2-dihydropyrido
[]2,3-e]-as-triazin und 16 cm Propionsäure anhydrid
nach der Verfahrensweise des Beispieles 3 umgesetzt.
So wurden 2,^g {70% der Theorie)
3-Eydroxy-1,2-dipropionyl-1,2-dihydropyrido £2,3-e]-as-
-triazin mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 187 C erhalten.
Analyse:
berechnet: N = 21,36$; gefunden: N = 21,29$.
Molekulargewicht:
030049/0696
3-Hydroxy-i-phenylacetyl-
-1,2-dihydropyrido£2,3-e]-as-triazin
Es wurden 2,5 g (0,017 MoI) 3-Hydroxy-1,2-dihydropyrido[2,3-e]-as-triazin
mit 3,5 cnr (5,8 g, 0,038 MoI) Phenylacetylchlorid in 50 cnr wasserfreiem Acetonitril
in einer Argonatmosphäre 1 Stunde lang bei 60°C umgesetzt. Das Produkt wurde durch Abkühlen des Reaktionsgemisches
isoliert. So wurden 2,8 g (62% der Theorie) 3-Hydroxy-1 -phenyl ac etyl-1,2-dihydropyrido []5,3-e] -as-
-triazin mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221 C erhalten.
Analyse:
berechnet: N = 20,88#; gefunden: N = 20,95^·
Molekulargewicht: 268
- 39 -
030049/0696
- 39 -
3-Hydroxy-1-cinnamoyl-
-1, 2-dihydropyrido[^2,3-e[]-as-triazin
Es wurden 7,5 g (0,05 MoI) 3-Hydroxy-1,2-dihydropyrido[2,3-ej-as-triazin
mit 17 g (0,102 Mol) Zimtsäurechlorid in 150 cm Acetonitril nach der Verfahrensweise
des Beispieles 6 umgesetzt. So wurden 9^0 g
(65$ der Theorie) 3-Hydroxy-i-cinnamoyl-i,2-dihydropyridor"2,3-e]-as-triazin
mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 2230C erhalten.
Analyse:
berechnet: N = 20,00^;
berechnet: N = 20,00^;
gefunden: N = 20
Molekül ar gev/icht: 280
030049/0696
-ßO -
3-Hydroxy-1,2~dibenzoyl- -1,2-dihydropyrido[2,3-e]-as-triazin
Es wurde wie im Beispiel 6 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des Phenylacetylchlorides
Benzoylchlorid verwendet wurde. So wurde 3-Hydroxy-1,2-dibenzoyl-1,2-dihydropyrido[2,3-e]
-as-triazin mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199 C
in einer Ausbeute von ^Λ% der Theorie erhalten.
3-Hydroxy-1-(dichloracetyl)-
-1,2-dihydropyrido[2,3-e]-as-triazin
Es wurde wie im Beispiel 6 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des Phenylacetylchlorides
Dichloracetylchlorid verwendet wurde. So wurde 3-Hydroxy-1-(dichloracetyl)-1,2-dihydropyrido
jj2,3-e] -as-triazin mit einem Schmelzpunkt von
210 bis 2110C in einer Ausbeute von 58# der Theorie
erhalten.
030049/0696
-UA-
S'i "
3-Hydroxy-1,2-diacetyl-
-1,2-dihydropyrido \β, 3-e] -as-triazin
Es wurden nach der Verfahrensweise des Beispieles 3
3-Hydroxy-1,2-dihydropyrido|j2,3-e] -as-triazin und
Essigsäureanhydrid miteinander umgesetzt. So wurde
3-Hydroxy-1,2-diacetyl-1, 2-dihydropyrido[j5,3-ej -as-triazin
mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 15O0C in einer Ausbeute
von 79,5/·? der Theorie erhalten.
3-(N-Benzylpiperazino)-1-nicotinoyl- -1,2-dihydropyrido£2,3-eJ-as-triazinhydrochlorid
Es wurde nach der Verfahrensweise des Beispieles 6 aus 3-(K-Benzylpiperazino)-1,2-dihydropyrido{j2,3-ej-as-
-triazinhydrochlorid und Nicotinsäurechlorid 3-(K-Benzylpiperazino)-1-nicotinoyl-1,2-dihydropyrido
jj2, 3-e]-as-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 218 bis 219 C in einer Ausbeute von 83!» der
Theorie erhalten.
- 4-2 -
030049/0696
3-(Methoxycarbonyloxy)-1-(methoxycarbonyl)- -1,2-dihydropyrido[2,3-e]-as-triazinhydrochlorid
Es wurden 2,5 g (0,017 MoI) 3-Hydroxy-1,2-dihydropyrido[^2,3-e]-as-triazin
und 2,16 g (0,03 MoI) Chlorameisensäuremethylester in 100 cm Dioxan 3 Stunden
lang bei einer Temperatur von 5 bis 10°C und 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 40 bis 50°C umgesetzt. Nach dem
Entfernen des Lösungsmittels wurden 3,58 g (.73% der Theorie)
3-(Methoxycarbonyloxy)-1-(methoxycarbonyl)-1,2-dihydropyrido{j?,3—ej-as-triazinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160°C erhalten.
Patentansprüche
030049/0696
Claims (1)
- Patentansprücheund Rp unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylcarbonylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogenalkylcarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzoylreste, Phenylalkylcarbonylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenylalkenylcarbonylreste mit 2 bis Kohlenstoffatomen im Alkenylteil030049/0696oder heterocyclische Säurereste . mit Stickstoff enthaltenden sowie gegebenenfalls 1 oder mehrere weitere Stickstoffatome und/oder auch 1 oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome aufweisenden 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ringen stehen, wobei gegebenenfalls die Benzolringe beziehungsweise heterocyclischen Ringe der vorstehenden Reste durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Halogenatome, Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Nitro- ' gruppen und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, oder^, und Ro zusammen mit den Stickstoffatomen, an welchen sie hängen, einen, gegebenenfalls in der 4-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituierten, Pyrazol-3 > 5-dionring beziehungsweise zu ihm tautomeren 3-Hydroxypyrazol-5-onring beziehungsweise 5-Hydroxypyrazol-3-onring beziehungsweise 315-Dinydroxypyrazolring darstellen und- 4-5 -030049/0698R5. Wasserstoff, Halogen, einen Alkoxyrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, eine Hydroxygruppe, einen Acyloxyrest, einen Morpholinorest, einen Piperazinorest, einen N-(Alkyl)-piperazinorest mit Ί bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen N-Benzylpiperazinorest, einen N-(Pyridyl)-piperazinorest odereinen Alkoxycarbonyloxyrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet,mit der weiteren Maßgabe, daßmindestens 1von R^, und R£ von Wasserstoff verschieden ist,sowie ihre Säureadditionssalze.030049/06962.) 1,.2-Mhydrop;yridof^,3-e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,'daß der Alkylteil des Alkylcarbonylrestes beziehungsweise der Alkylcarbonylreste, für den beziehungsweise die R,- und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, 1 bis 10 oder 17» insbesondere 1 bis 4- oder 17» ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweist.3.) 1,2-Dihydropyrido [2,3-e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylteil des Ealogenalkylcarbonylrestes beziehungsweise der Halogenalkylcarbonylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder R~ stehen kann beziehungsweise können, 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(e), aufweist.4.) 1,2-Dihydropyridoj~2r3-e]-as-triazinderivateAnspruch 1 bis -3i dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen des Halogenalkylcarbonylrestes beziehungsweise der Halogenalkylcarbonylreste, für den bezie hungsweise die Ry, und/oder R- stehen kann beziehungsweise können, Chlor oder Brom ist.5-) 1,2-Dihydropyrido[2,3-e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyteil des Alkoxycarbonylrestes beziehungs weise der Alkoxycarbonylreste, für den beziehungsweise die R^j und/oder Rg stehen kann beziehungsweise können, 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist.- 4-7 -030049/0 69630163Q36.) 1,2-Dihydropyrido[2,3-e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylteil des Phenylalkylcarbonylrestes beziehungsweise der Phenylalkylcarbonylreste, für den beziehungsweise die R. und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(e) aufweist.7.) 1,2-Dihydropyrido[2,3-eJ-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylteil des Phenylalkenylcarbonylrestes beziehungsweise der Phenylalkenylcarbonylreste, für den beziehungsweise die R^, und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, 2 oder 3, ganz besonders 2, Kohlenstoffatome aufweist.8.) 1, 2-DihydropyridojJ2,3-eJ-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring des heterocyclischen Säurerestes beziehungsweise die heterocyclischen Ringe der heterocyclischen Säurereste, für den beziehungsweise die R^ und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, 5- oder 6-gliedrig ist beziehungsweise sind.9.) 1,2-Dihydropyrido[j2,3--e] -as-triazinderivate nach Anspruch Λ bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Säurerest beziehungsweise die heterocyclischen Säurereste, für den beziehungsweise die R^, und/oder Rp stehen kann030049/0696beziehungsweise können, ein Pyridylcarbonylrest beziehungsweise Pyridylcarbonylreste, insbesondere Nicotinoylrest beziehungsweise Nicotinoylreste, ist beziehungsweise sind.10.) 1,2-Dihydropyrido[2,3-e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, durch das beziehungsweise die der Benzolring beziehungsweise die Benzolringe des Benzoylrestes und/oder Phenylalkylcarbonylrestes und/oder Phenylalkenylcarbonylrestes beziehungsweise der Benzoylreste und/oder Phenylalkylcarbonylreste und/oder Phenylalkenylcarbonylreste, für den beziehungsweise die R^j und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der heterocyclische Ring des heterocyclischen Säurerestes beziehungsweise die heterocyclischen Ringe der heterocyclischen Säurereste, für den beziehungsweise die R^, und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.1O111.) 1,2-Dihydropyrido[2,3-e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Benzolring beziehungsweise die Bensolringe des Benzoylrestes und/oder Phenylalkylcarbonylrestes und/oder Phenylalkenylcarbonylrestes beziehungs-30049/0698weise der Benzoylreste und/oder Phenylalkylcarbonylreste und/oder Phenylalkenylcarbonylreste, für den beziehungsweise die Rx, und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der heterocyclische Ring des heterocyclischen Säurerestes beziehungsweise die heterocyclischen Ringe der heterocyclischen Säurereste, für den beziehungsweise die Ry, und/oder R- stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.12.) 1,2-Dihydropyrido f~2,3-e] -as-triazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, durch welchen der Pyrazol-3 ■> 5-dionring, 3-Hydroxypyrazol-5-onring, 5-Hydroxypyrazol-3-onring beziehungsweise 3,5-Dihydroxypyrazolring, den Rx, und Rp zusammen mit den Stickstoffatomen, an welchen sie hängen, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 bis 4-, insbesondere 3 oder M-, Kohlenstoffatomen ist.13·) 1,2-Dihydropyrido jj5,3-eH -as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet-, daß das Halogen, für das R, stehen kann, Chlor oder Brom ist.0300 4 9/069614.) 1,2-Dihydropyrido[2,3-el-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise der Alkoxyteil des Alkoxycarbonyloxyrestes, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder Kohlenstoffatomen ist.15. ) 1,2-Dihydropyrido jj2,3-e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Monoalkylaminorest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, ganz besonders 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.16. ) 1,2-Dihydropyrido[2,3-e]-as-triazinderivatenach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Alky!teile des Dialkylaminorestes, für den R^ stehen kann, solche mit je 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, ganz besonders 2 oder 3, Kohlenstoffatomen sind.17. ) 1,2-Dihydropyrido Γ*2,3-e] -as-triazinderivatenach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Acyloxyrest, für den R^ stehen kann, 2 bis 18, insbesondere 2 bis 5 oder 18, ganz besonders 2 oder 3? Kohlenstoff atome aufweist.030049/069618,)19.) 20.) 21.)1,2-Dihydropyrido Qr,5-e"] -as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis adurch gekennzeichnet, daß der Alkylteil des K-Alkylpiperazinorestes, für den R, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist ο3-Morpholino-i,2-dipropionyl-1,2-dihydropyrido[j2,3-e] -as-triazin und seine Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride.3-Diisopropylamino-1-propionyl-1,2-dihydropyridop, 3-e]-as-triazin und seine Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 19, dadyrch gekenn--triazine der allgemeinen Formel
TJ 0 i'/ N-H030049/0696BAD ORIGINAL'worin R^ wie im Anspruch 1 oder 13 bis festgelegt ist, oder Salze derselben mit monofunktionellen Acylierungsmxtteln der allgemeinen FormelR1-X IIIworin R- wie in den Ansprüchen 1 bis 11 festgeigt ist und X eine austretende Gruppe bedeutet, oder bifunktionellen Acylierungsmitteln der allgemeinen FormelC-XR^-C-H IT ,C-X Oworin R^ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und X eine austretende Gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls erhaltene 1,2-Dihydropyrido[[2,5-e]· -as-triazinderivate der allgemeinen Formel I,- 53 -J J- i<i;·-'""""ΙΌ 4 9/0 69 6bei welchen R5, für eine Hydroxygruppe steht, in an sich bekannter Weise alkyliert und/oder acyliert und/oder gegebenenfalls erhaltene Diacyl-1,2-dihydropyrido[2,3-e] -as-triazinderivate der allgemeinen Formel I durch partielle Hydrolyse in entsprechende Monoacyl-1,2-dihydropyrido[2,3-e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I überführt, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1,2-Dihydropyrido [J2,3]]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Λ , 2-Dihydropyrido [2,3]] -as-triazinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 1,2-Dihydropyrido \ß,3]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt.22.) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel der allgemeinen Formeln III beziehungsweise IV solche, bei welchen X für Halogen, insbesondere Chlor, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest, insbesondere einen solchen der allgemeinen FormelIlR1-C-O-030049/0696in weichletzterer Rx, wie in den Ansprüchen 1 bis 11 festgelegt ist, steht, verwendet.23·) Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß man das Acylieren mit 1 bis 10 Mol Acylierungsmitteln der allgemeinen Formeln III beziehungsweise IV bei Temperaturen von 10 bis 180°C, insbesondere 30 bis 14-00C, in organischen Lösungsmitteln, zweckmäßig in den bei der Herstellung der Acylierungsmittel erhaltenen Reaktionsgemischen, und zweckmäßig in inerten Gasen, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, durchführt.24.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 20 als Wirkstoff(en),· gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten flüssigen oder festen pharmazeutischen Trägern und/oder anderen Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen.030049/0696
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