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DE3028064A1 - Neue 4-(naphthalinyloxy)piperidin- derivate - Google Patents

Neue 4-(naphthalinyloxy)piperidin- derivate

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Publication number
DE3028064A1
DE3028064A1 DE19803028064 DE3028064A DE3028064A1 DE 3028064 A1 DE3028064 A1 DE 3028064A1 DE 19803028064 DE19803028064 DE 19803028064 DE 3028064 A DE3028064 A DE 3028064A DE 3028064 A1 DE3028064 A1 DE 3028064A1
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DE
Germany
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naphthalenyloxy
piperidine
compound according
formula
acid
Prior art date
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Application number
DE19803028064
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English (en)
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DE3028064C2 (de
Inventor
Albert A Carr
Robert A Farr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richardson Vicks Inc
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DE3028064A1 publication Critical patent/DE3028064A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3028064C2 publication Critical patent/DE3028064C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 4-(Naphthalinyloxy)piperidin und Verfahren zu deren Herstellung, insbesondere betrifft sie neue 4-Naphthalinyloxypiperidine, die als Zwischenprodukte brauchbar sind, sowie deren N-(i4-Benzoylalkyl)- und N-(i>3-.Hydroxy~W~phenylalkyl)-derivate, die neuroleptische Tranquilizer darstellen, deren Anwendung keine signifikanten extrapyramidale Nebenwirkungen hervorruft.
Die l-Phenyl-£j-(l-piperidinyl)alkanone sind eine wichtige Klasse von Verbindungen, die das Zentralnervensystem dämpfen. Verschiedene Verbindungen dieser Klasse stehen unter Patentschutz, siehe z.B. die US-PSS 3 438 991, 3 518 276, 3 576 810, 3· 816 433, 3 888 867 und 3 907 812. Obgleich bei dieser Verbindungsart häufig starke antipsychotische Wirkung gefunden wird, blieb die Anwendung begrenzt wegen schwerwiegenden extrapyramidalen Nebeneffekten und vorübergehender Hypotension.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen i\)-(4-Naphthalinyloxy-lpiperidyl)-l-phenylalkanone und die entsprechenden Naphthalinyloxy-c/i-phenyl-l-piperidinalkanQle gemäss der Erfindung starke antipsychotische Wirkung besitzen, ohne signifikante extrapyramidale Nebeneffekte zu erzeugen, bei gleichzeitig nur geringer Auswirkung auf den Blutdruck.
Die neuen Verbindungen der Formel
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worin η eine ganze Zahl von 2 bis 5* R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, Halogen oder den Trifluormethylrest, R, Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder Halogen und Z die Carbonyl- oder Hydroxyraethylengruppe darstellen, sind als Antipsychotika brauchbar. Diese antipsychotischen Verbindungen können hergestellt werden aus Zwischenprodukten der Formel II
II
worin Rp Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Phenylsubstituierten niederen Alkylrest darstellt, während R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu und fallen in den Rahmen vorliegender Erfindung. Die Erfindung umfasst ferner die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungenlder Formeln I und II und die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I.
Zu den Verbindungen der Formel I gehören CJ-[4-(l- und 2-Naphthalinyloxy-1-piperidinyl)]-1-(4-substituiert)phenyl-lalkanone der Formel III
III
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und 4-(l- und 2-Naphthalinyloxy)-o6-(4-substituiert)phenyl-1-piperidinalkanole der Formel TV
IV
OH
(CH2)n-(
worin n, R und R, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, deren einzelne optische Isomere und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Unter einem Alkylrest wird vorliegend ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis K Kohlenstoffatomen verstanden, Beispiele solcher Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl- und tert.-Butylrest. Unter einem niederen Alkylrest wird ein geradkettiger Alkylrest rait I bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Unter einem Alkoxyrest wird ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, ■ wobei als Beispiele der Methoxy-, Ethoxy- und Isopropoxyrest genannt seien. Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor und Brom.
Der Substituent.R kann sich in beliebiger Stellung des Naphthalin-Ringsystems befinden, mit Ausnahme der Stellung, die vom (4-Piperidyloxy)-Substituenten besetzt wird.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin Z die Carbonylgruppe bedeutet, ferner Verbindungen, worin η die Zahl 3 darstellt. Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet. Ferner sind bevorzugt Verbindungen der Formel I, worin R, Halogen und insbesondere Fluor be~
deutet.
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Beispiele erfindui&gemässer Verbindungen sind:
4-[4-(1-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon, 4-[4- (2-Naphthalinyloxy )-1-piper idyiL· ] -1- (4-f luorphenyl) -1-butanon, 4-[4-(o-Chlor^-naphthalinyloxy)-1-piperidylJ-I-(4-fluorphenyl)-1-butanon, j5-[4~(5-Methoxy-l.naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-l~(4-chlorphenyl)-l»propanon, 4-[4-(2»Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-me thylphenyl)-1-butanon, 5- [ 4- (l»Me thyl-2«-naphthalinyloxy) -1-piperidyl ] -1- (4-e thoxyphenyl)-1-pentanon, 4- [4-(8-Methoxy-2-naphthaiinyloxy)-1-pieridyl]-1-phenyl-lbutanon, 6-[4« (5-Fluor-l-naphthalinyloxy) -1-piperidyl] -1- (4-f luorphenyl) «■ 1-hexanon, 4-[4-(2-Trifluorinethyl-l-napththalinyloxy)-l-piperidinyl]-l-(4~bromphenyl)-1-butanon, 4- (1-Naphthalinyloxy) -«0- (4-f luorphenyl) -1-piper idin-butanol, 4_(2~Naphthalinyloxy)-d- (4-fluorphenyl)-1-piperidin-butanol, 4- (4-Trifluormethyl-2-naphthalinyloxy)-afc- phenyl-1-piperidinbutanol,- 4- (6~BTQm-2-naphthalinyloxy) -06- (4-bromphenyl) -1-piperidinpröpanol, 4- (7-Isopropyl-l-naphthalinyloxy) "(^ (4-f luorphenyl) -1-piper idin· pentnkol, 4-(3-Ethoxy«2-naphthalinyloxy)»-0G-(4-methoxyphenyl)-l-piperidinbutanol, 4-(2-Naphthalinyloxy)-^-(4-ethylphenyl)-1-piperidin-hexanol, 4- (8-Fluor-l-naphthalinyloxy) -oi,- (4-f luorphenyl) -1-piperidinbutanol und 4- (2-Me thyl-l-naphthalinyloxy) -,^- (phenyl) -1-piperidin-butanol.
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Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch -zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, die ebenfalls antipsychotiseh wirksam sind. Geeignete Salze sind diejenigen anorganischer Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, von Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbin, säure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Aminosalicylsäure, 2«Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure oder von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Neue Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel II
R-
II
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R9 ':[\ Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Phenyl-substituierten ;~ niederen Alkylrest darstellt, und deren Säureadditionssalze. ". i. Bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der Formel II p., sind solche, worin Rp Wasserstoff, den Methyl- oder Phenylme thy Irrest bedeutet und solche, worin R Wasserstoff oder Halogen be- i.; deutet. -V
Beispiele für Verbindungen der Formel II sind unter anderen:
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4~ (l-Naphthalinyloxy)piperidin, 4-(2-Naphthalinyloxy)piperidin, 4-(6-Chlor-2-naphthalinyloxy)piperidin, 4- (5~Methoxy-l«-naphthalinyloxy )piperidin, 4~(l-Methyl-2-naphthalinyloxy)piperidin, 4-(8-Me thoxy-2-naphthalinyloxy)piperidin, 4-(5-Fluoi-l~naphthalinyloxy)piperidin, 4- (2-Trifluormethyl-l~naphthalinyloxy)piperidin, 4-(6-Brom~2~naphthalinyloxy)piperidin, 4-(7-Isopropyl-1-naphthalinyloxy)piperidin, 4- (4-Tr if luorme thyl-2-naphthalinyloxy) piperidin, 4~(j5~Ethoxy~2-naphthalinyloxy)piperidin, 4-(8-Pluor-l-naphthalinyloxy)piperidin, 4- (2-Me thyl-1-naph thalinyloxy )piperidin, l-Methyl-4-(l-naphthalinyloxy)piperidin, l~Methyl-4~(6-chlor-2-naph thalinyloxy) piperidin, 1-Me thyl-4-(1-methyl-2-naphthalinyloxy)piperidin, l-Methyl-4~(4-'trifluormethyl-2-naphthalinyloxy)piperidin, l-Ethyl-4- (5-i"luor-l«naph thalinyloxy) piperidin, l-Methyl~4-(7-isopropyl-l-napthalinyloxy)piperidin, l-Propyl-4- (8-methoxy-2-naphthalinyloxy)piperidin, 1-(Phenylmethyl)-4-(2-naphthalinyloxy)piperidin, l-(2«Phenylethyl)-4-(5-methoxy-l-naphthalinyloxy)piperidin, 1-(Phenylmethyl)-4-(2-trifluormethyl-1-naphthalinyloxy)piperidin 1- (Phenylmethyl)-4-(e-brom-2-naphthalinyloxy)piperidin, 1-(Phenylmethyl)-4-(3-ethoxy-2-naphthalinyloxy)piperidin, 1-(3-Phenylpropyl)-4-(8-fluor-1-naphthalinyloxy)piperidin und deren Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind antipsychotische Mitte] die allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger als neuroleptische. Tranquilis an warmblütige Tiere verabreicht werden können. Neuroleptische Tranquilizer sind brauchbar zur Behandlung von Patienten mit
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ORiGlHAL INSPECTED
Symptomen von Psychosen, wie z.B. Schizophrenie, schweren Angstzuständen, Unruhe oder Aggressionen. Diese Mittel besitzen Tranquilizer-Wirkung auf die psychomotorische Aktivität und erzeugen einen Zustand allgemeiner Ruhe beim Patienten, ohne Schläfrigkeit. Zur Behandlung mit Verbindungen der Formel I enthaltenden antipsychotischen Mittel eig nen sich warmblütige Tiere wie Vögel, z.B. Truthühner und Hühner und Säugetiere wie Mäuse, Ratten, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Rinder, Schafe und Menschen·
■'. Verbindungen der Formel I enthaltende: pharmazeutische.. Zubereitungen.können in fester oder flüssiger Form vorliegen und z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder.Emulsionen sein, die oral, parenteral, z.B. intraperitoneal, intramuskulär oder subkutan, oder topisch verabreicht werden können, z.B. transdermal oder über die Schleimhäute. Die für eine Dosiseinheit geeignete wirksame Menge und Art und Menge des pharmazeutischen Trägers hängen von der jeweiligen Zubereitung und dem Körpergewicht des Patienten ab. Die Behandlung sieht die Verabreichung von 0,002 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung, des gewünschten Tranquilizer-Effekts vor. Beim Menschen wird die Tranquilizer-Wirkung erreicht mit einem antipsychotischen Mittel in Form von Tabletten, die 0,2 bis 200 mg Wirkstoff und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten und ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Bei kleineren Tieren benötigt man kleinere Dosiseinheiten zur Erzielung eines vergleichbaren neuroleptischen Effekts.
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in feste Dosiseinheiten überführt werden wie -Tabletten, Kapseln und Pulver, ferner können Suppositorien hergestellt werden oder die Verbindungen können in eine Polymer-Matrix eingebettet werden. Bei der Herstellung fester
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Dosiseinheiten kann sich eine Feinstzerkleinerung des Wirkstoffs empfehlen. Bei festen Dosiseinheiten können die Verbindungen mit konventionellen Trägern kombiniert werden, z.B* mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Guar-Gummi oder Alginsäure, Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat und inerten Füllstoffen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form flüssiger Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden, wobei man eine sterile Flüssigkeit, z.B. ein öl, Wasser, einen Alkohol oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutisch geeigneten oberflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels oder Emulgators verwendet und die so erhaltenen Produkte oral, topisch oder parenteral verabreicht.
Flüssige Präparate werden zweckmässig mit Ölen hergestellt, z.B. Erdnussöl, Sesamöl oder Olivenöl, mit Fettsäuren wie ölsäure und Isostearinsäure oder Fettsäureestern wie Isopropylmyristat und Fettsäureglyceriden, mit Alkoholen wie Ethanol, Isopropanol oder Propylenglycol, mit Wasser oder Gemischen davon.
Erdnussöl und Sesamöl sind insbesondere geeignet bei der Herstellung von Zubereitungen zur intramuskulären Injektion, öle können auch verwendet werden bei der Herstellung von weichen Gelatinekapseln und Suppositorien. Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose- und ähnliche Zuckerlösungen und Glycerine wie Polyethylenglycol dienen zur Herstellung flüssiger Formulierungen, die zweckmässig Suspendiermittel wie Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose sowie Puffer und Konservierungsstoffe enthalten.
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Wird 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)"l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-lbutanon-hydrochlorid intraperitoneal an Mäuse verabreicht mit einer Dosis von 0,06 mg/kg, so wird die aggregierte Toxizität von d-Amphetamin bei 50 % der Mäuse inhibiert, die getestet werden nach dem Verfahren von J. Burn et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 290-5 (1955), was die antipsychotische Wirksamkeit demonstriert, während man 0,98 mg/kg des bekannten Tranquilizers Chlorpromazin benötigt, um eine ähnliche Reaktion zu erzielen. Auch zeigen erfindungsgemässe Verbindungen neuroleptische Wirkung bei Mäusen bei Anwendung der Methode von A. Kandel et al., Fed. Proc, 19, (1, Pt.l), 24 (I960).
en. Die neuroleptische Wirkung dieser Verbindung ist begleitet von'einer verminderten Neigung zu extrapyramidalen Nebeneffekten, verglichen mit bekannten antipsychotischen Mitteln. Wird z.B. 4~[4»(2~Naphthalinyloxy)-l-piperidyl]-l-(4~fluorphenyl)-lbutanon-hydrochlorid intraperitoneal an Mäuse verabreicht, so benötigt man 34,0 mg/kg, um den Wirkungen von Apomorphin bei 50 % der Versuchstiere (Mäuse) entgegenzuwirken (siehe die Methode von P.A.J. Janssen et al., in Arzneim.-Forsch. 10, IOO3 (i960), während nur 1,4 mg/kg Chlorpromazin einen ähnlichen Effekt ergeben.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Alkylierung von Zwischenprodukten der Formel Ha
Ha
d.h. Verbindungen der Formel II, worin R2 Wasserstoff darstellt und R die vorstehend angebene Bedeutung besitzt. Die Verbindungen
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der Formel Ha werden ihrerseits hergestellt durch Dealkylierunj oder Debenzylierung von Verbindungen der Formel Hb
lib
worin R_ einen niederen Alkylrest oder Phenyl-substituierten niederen Alkylrest darstellt und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, d.h. Verbindungen der Formel II, worin Rp ein niederer Alkylrest oder Phenyl-substituierter niederer Alkylrest ist. Man ersieht somit, dass sämtliche Verbindungen der Formel II brauchbar sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu und stellen einen Teil- der Erfindun dar«
Verbindungen der Formel lib werden hergestellt durch Umsetzung eines N-substituierten 4-Piperidinolsalzes der Formel V
0"M+
worin R, einen niederen Alkylrest oder Phenyi-substituierten niederen Alkylrest und M+ ein Alkalimetallkation wie Kalium, Natrium oder Lithium darstellen, mit einem Naphthalinfluorid der Formel VI
R-
•F VI
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ORIGINAL INSPECTED
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Dabei erhält man ein l-(nieder-Alkyl)- oder l-Phenyl(nieder-alkyl)-4-naphthalinyloxy-piperidin der Formel Hb. Die Verbindungen der Formel Ha, worin Rp Wasserstoff bedeutet, werden hergestellt, indem man N-substituierte Verbindungen der Formel Hb mit einem Chlorameisensäureester der Formel 0
R4OC-Cl
(R4 ~ 2,2,2-Trichlorethyl, Vinyl, substituiertes Vinyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder Cycloalkyl)in Gegenwart eines Protonenfängers umsetzt unter Bildung eines l-(R2,-0xycarbonyl)-4~ (naphthalinyloxy)piperidine der Formel VII
VII
O=C-O-R4
worin R und R1, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Der R^-Oxycarbonylrest wird mit einem milden Reduktionsmittel wie z.B. Zirfetaub in Essigsäure oder Methanol oder durch saure Hydrolyse entfernt:
L·
Vl
Reduktion
oder
Hydrolyse
R-
VI!
j R4OCCl
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Naphthalinfluoride der Formel VI sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. W. Adcock et al., J. Am. Chem. Soc. 89 (2), 386-390 (1967) und J.Am.Chem.Soc. 98(7), I7OI-I7II (I976).
Pi^eridinolsalze der Formel V werden hergestellt, indem man das entsprechende l-nieder-Alkyl- oder 1-Phenyl(nieder-alkyl)~ 4-piperidinol mit einer starken Base wie z.B. einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder Alkyllithium in bekannter Weise umsetzt. Das Piperidinolsalz wird mit dem Naphthalinfluorid der Formel VI in Gegenwart eines polaren, aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 200 °C oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels etwa 1 bis etwa 2.K Std. umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diglyrae, Dioxan, Hexamethylphosphortriamid, Dirnethylacetamid, Dirnethylsulfoxid, l-Methyl-2-pyrrolidon, Sulfolan und insbesondere Dimethylformamid.
Die Reaktion wird gestoppt und die resultierende N-substituierte Verbindung der Formel Hb oder deren Säureadditionssalz wird auf konventionelle Weise isoliert, wobei man z.B. das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, das Produkt isoliert und durch Umkristallisieren reinigt und trocknet. Zum Umkristallisieren geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone wie Aceton und Butanon, Ester wie Ethylacetat, Kohlenwasserstoffe wie Hexan und deren Gemische.
Das so hergestellte 1-nieder-Alkyl- oder 1-Phenyl(nieder-alkyl)-4-naphthalinyloxy)piperidin der Formel Hb wird dann mit einem Chlorameisensäureester in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und vorzugsweise eines Säurefängers umgesetzt unter
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— Qi ft— "* ".".-
Bildung eines Carbamats der Pomie 1 VII, das anschliessend gespalten wird unter Bildung des in 1-Stellung unsubstituierten 4— (Naphthalinyloxy)piperidine der Formel Ha. Geeignete Chlorameisensäureester sind solche, die R^-Oxycarbonyl-Substituenten liefern, die hydrolytisch oder unter reduzierenden Bedingungen, unter denen der Naphthalinring nicht hydriert wird, vom Stickstoffatom der Verbindung VII abgespalten werden können. Zu diesen Chlorameisensäureestern gehören der 2,2,2-Trichlorethylester, dessen Rest mit Zinkstaub oder elektrolytisch abgespalten werden kann, der Benzylester, ferner durch Phenyl, Methoxy, Methyl, Phenylazo, die Cyangruppe, Brom oder Chlor substituierte Benzylester, Vinylester und Cycloalkylester wie der Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Adamantyl- und Isobornylester, die mit starken Säuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder mit milden Säuren wie Trifluoressigsäure in geeigneten Lösungsmitteln hydrolytisch abgespalten werden können. Zum Ersatz von Alkyl- und Benzyl-Substituenten an tertiären Aminen geeignete Chlorameisnesäureester und Verfahren zur Abspaltung der verschiedenen R^-Oxycarbonylreste vom Stickstoffatom wurden von M. Bodanzsky et al., Peptide Synthesis, 2.Aufl. (John Wiley & Sons) S. 21-37 (1976) und von R. Olofson et al., US-PS 3 905 98l beschrieben. Der bevorzugte Chlorameisansäureester zur Dealkylierung der Verbindungen der Formel II, worin R2 einen niederen Alkylrest oder Pheriyl-substituierten niederen Alkylrest bedeutet, ist der Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester.
Geeignete !lösungsmittel zur Umsetzung einer N-substituierten Verbindung der Formel lib mit einem Chlorameisensäureester sind aprotische organische Lösungsmittel, z.B. Äther wie Diethyläther und Tetrahydrofuran, Aromaten wie Toluol und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlorethan und Methylenchlorid oder deren Gemische. Das bevorzugte
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Lösungsmittel istMethylenchlorid. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer kleinen Menge, z.B. 1 bis 5 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Verbindung Hb, eines Protonenfängers ausgeführt werden, der aus einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einer· starken organischen Base wie Triethylamin oder Gemischen davon bestehen kann. Das Reaktionsgemisch wird .etwa 1 bis 96 Std. bei einer Temperatur zwischen etwa 0 0C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gehalten. Das so erhaltene !-(Rju-Oxvcarbonyl)-4-(naphthalinyloxy)piperidin der Formel VII wird isoliert, z.B. durch Extraktion in ein organisches Lösungsmittel und Abdunsten des Lösungsmittels 3 wobei allgemein bekannte Methoden angewandt werden, dann wird der R^-Oxycarbonylrest auf geeignete Weise entfernt.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine isHjiieder-alkyl)- oder N-Phenyl(nieder-alkyl) -substituierte Verbindung der Formel HB in Methylenchlorid mit einem geringen Überschuss von z.B. 1,01 bis 1,3 und vorzugsweise etwa 1,1 Äquivalenten 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat in Gegenwart einer Spur eines Protonenfängers etwa 6 bis etwa ■ 24 Std. bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 40 0C und vorzugsweise bei Raumtemperatur^^ückfluss^®11511140"1*0 Das Produkt wird in Äther extrahiert, mit verdünnter Säure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das resultierende l-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-4-(naphthalinyloxy)piperidin wird in einem Lösungsmittel wie Essigsäure, Essigsäure/Wasser, einem niederen Alkanol wie Methanol, einem Gemisch aus Wasser und niederem Alkanol oder vorzugsweise in einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und einem Äther wie Tetrahydrofuran gelöst. Bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50 °C und vorzugsweise bei Räumtemperatur werden 1 bis 5 und vorzugsweise etwa 2 Äquivalente Zinkstaub portionsweise unter Rühren zugegeben, dann wird die Reaktion etwa 1 bis 6 Std. fortschreiten gelassen.
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ORIGINAL INSPECTED
bis die Gasentwicklung aufhört. Die Lösungsmittel werden abgedunstet und die N-unsubstituierte Verbindung der Formel Ha wird vom restlichen Zinksalz abgetrennt durch Basisch-Steilen, Extraktion in ein organisches Lösungsmittel, Waschen zwecks Entfernung wasserlöslicher Verunreinigungen, Umwandlung in ein wasserlösliches Säureadditionssalz, Waschen mit organischen Lösungsmitteln zwecks Entfernung neutraler organischer Verunreinigungen und erneutes Basisch-Steilen. Die N-unsubstituierte Verbindung wird dann in konventioneller Weise umkriställisiert, vorzugsweise in Form ihres Säureadditionssalzes, wobei man geeignete Lösungsmittel wie z.B. niedere aliphatische Alkohole, Ketone, Ester oder deren Gemische verwendet.
Auf obige W^eise erhaltene freie Basen der Formel II können in Saureadditionssalze überführt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure, wobei man allgemein bekannte Verfahren anwendet»
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein Piperidinderivat der Formel Ha, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem geringen Überschuss eines &)-Halogenalkylphenylketons oder eines ti-Halogen~l-phenyl-l-alkanols der Formel VIII in Gegenwart eines Überschusses an Säureakzeptor wie z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und gegebenenfalls einer geringen Menge Kaliumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Falls erwünscht, kann man auch zwei oder mehrere Äquivalente des Piperidinderivate der Formel II, bezogen auf Verbindung VIII, anstelle eines Säureakzeptors aus einer Mineralbase einsetzen. Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden aus dem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel Ha, das umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel VIII in Gegenwart von mindestens 2 Äquivalenten Säureakzeptor aus Mineralbase.
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Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs ausgeführt werden, wobei man im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 20 bis l80 0C arbeitet. Die Umsetzung dauert 1 bis Tage, während dieser Zeit kann entstandenes Wasser aufgefangen werden. Zur Reaktion geeignete Lösungsmittel sind z.B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Methylisobutylketon und nieder aliphatische Alkohole wie Ethanol, Propanol und Butanol.
Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert, z.B. wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei das Produkt isoliert wird» Ferner kann man das Filtrat mit einer Ä'therlösung einer geeigneten Mineralsäure oder organischen Säure behandeln, wobei . das entsprechende Salz entsteht. Das Rohprodukt wird abfiltriert durch Umkristallisieren gereinigt und getrocknet. Zum Umkristallisieren geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone wie Aceton und Butanon, Nitrile wie Acetonitril und deren Gemische.
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I lässt sich wie folgt darstellen:
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ORIGINAL INSPECTED
·+ ha1o-(CH2) -Z
Base
VIII
wobei in obigen Formeln η, R, R. und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während halo ein reaktionsfähiges Halogen wie Brom, Chlor oder Iod bezeichnet.
Verbindungen der Formel VIII sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel VIII, worin Z den Rest -C=O bedeutet, können z.B. hergestellt werden, indem man das entsprechende AJ-Halogenalkanoylhalogenid und ein (gegebenenfalls substituiertes) Benzol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie z.B. Aluminiumchlorid umsetzt, oder indem man ein (4-substituiert)Phenyl-Grignard-Reagens mit dem entsprechenden£j-Halogenalkylnitril zur Reaktion bringt. Verbindungen der Formel VIII, worin Z den Rest -CHOH bedeutet, werden durch Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln oder katalytische Hydrierung der l~(4-substituiert)-Phenyl-W-halogenalkanone der Formel VIII erhalten oder durch Umsetzung eines (4-substituiert)Phenyl-Grignard-Reagenses mit dem entsprechenden W-Halogenalkanaldehyd.
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Auch 3-(4-NaphthaiInyloxy-1-piperidyl)-l-phenylpropanone> d.h. Verbindungen der Formel III, worin η die Zahl 2 bedeutet, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Rg = Wasserstoff mit dem entsprechenden Acetophenon und Formaldehyd umsetzt.
4-(Naphthylinyloxy)-l-piperidinalkano:l.e der Formel IV werden erhalten durch Reduktion von Alkanonen der Formel III. Geeignete Methoden zur Reduktion von Ketonen zu Alkoholen sind bekannt, hierzu gehören die katalytische Hydrierung und die Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln.
Bei der katalytischen Reduktion wird ein Keton der Formel III z.B. in einem Lösungsmittel wie Essigsäure, Ethylacetat oder einem niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Isopropanol gelöst; die Lösung wird in Gegenwart von Wasserstoff von etwa 1 bis 4 Atmosphären Druck bei Raumtemperatur, d.h. bei etwa 20 bis 25 0C, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Platin, Platinoxid oder Rhodium bis zum Verbrauch von 1 Äquivalent Wasserstoff bewegt.
Das Keton der Formel III kann auch durch Umsetzung mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel reduziert werden. Beispielsweise kann man das Keton in Äther 1 bis 5 Std. mit einem Metallhydrid wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran unter Rückfluss kochen, oder etwa 1/2 bis 8 Std. bei einer Temperatur von 0 0C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels aus niederem aliphatisehem Alkohol wie Methanol oder Ethanol mit einem Metallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid umsetzen, wobei man einen Alkohol der Formel IV erhält. Weitere, zur Reduktion eines Ketons zum Alkohol geeignete Reagenzien sind dem Fachmann bekannt.
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. ORIGINAL INSPECTED
-15.
In Form der freien Base hergestellte Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die optischen Isomeren optisch aktiver Verbindungen der Formel I können mit Hilfe eines geeigneten Mittels getrennt werden. Beispielsweise kann man optische Isomeren von Verbindungen der Formel I, worin Z die Hydroxymethylengruppe bedeutet, unter Verwendung eines (+)- oder (-)-Binaphthylphosphorsäurederivats oder eines Salzes eines solchen Derivats und einer optisch aktiven Base zerlegen nach der von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 1971 S. 4617-20 beschriebenen Methode.
Beispiel 1
4~(2-Naphthalinyloxy)-l-(phenylmethyl)piperidin-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 1,8o g (37*5 Millimol) mit Pentan gewaschener 50 ^iger Natriumhydrid-Dispersion in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren in Argonatmosphäre eine Lösung von 4,75 g (25,0 Millimol) 1-Phenylmethyl-4-piperidinol in 20 ml trockenem Dimethylformamid und dann eine Lösung von 3,83 g (26,2 Millimol, 1,05 Sq.) 2-Fluornaphthalin in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird 2j5 Std. auf 75 °C erwärmt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit HCl/Methanol behandelt und das resultierende 4-(2-Naphthaiiny1oxy)-l-(phenylmethy1)piperidin-hydrochlorid wird aus Butanon/Methanol umkristallisiert, F. 242 bis 244 0C.
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Beispiel 2
4-(1-Naphthalinyloxy)-1-phenylmethylpiperidin-hydrochlorid
Setzt man im Verfahren von Beispiel 1 1-Pluornaphthalin anstelle von 2-Fluornaphthalin ein, so erhält man das 4-(l~ Naphthalinyloxy)-l-(phenylmethyl)piperidin-hydrochlorid vom P. 222 bis 224 °C.
Beispiel
4-(5"Methoxy-1-naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)-piperidinhydrochlorid
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 5-Methoxy-l-fluornaphthalin anstelle des 2-Fluornapnthalins, so erhält man die Tite!verbindung.
Beispiel 4 .
4-(1-Methyl-2-naphthalinyloxy)-1-methylpiferidin-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 2-Fluornaphthalins durch l-Methyl-2-fluornaphthalin und des l-Phenylmethyl-4-piperidinols durch l-Methyl-4~ piperidinol, so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
4-(4-Trifluormethyl-2-naphthalinyloxy)-l-methylpiperidin'\- hydrochlorid
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 4-Trifluorinethyl-2~ fluornaphthalin anstelle des 2-Fluornaphthalins und l-Methyl-4-
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ORIGINAL INSPECTED
piperidinol anstelle von l-Phenylmethyl-4-plperidinol, so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
4-(5-Pluor~l-naphthalinyloxy)-'l-ethylpiperidin-hydrochlorid
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 1,5-Difluornaphthalin anstelle des 2-Fluornaphthalins und 1-Ethyl-4-piperidinol anstelle von l-Phenylmethyl-4-piperidinol, so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
4- (2~Naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 64,6 g (0,204 Mol) 4-(2-Naphthalinyloxy)--l~ phenylmethylpip-'-eridin in 500 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 37,0 ml (0,268 Mol) 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat und etwa 200 mg Kalimearbonat zugegeben. Das Gemisch wird 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt und in 1 Volumenteil Äther und Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und wässriger Kalimcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das resultierende 1-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-4-(2-naphthalinyloxy )piperidin wird in einem Gemisch aus 250 ml Essigsäure, 250 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Wasser gelöst. Dann werden 28,5 g (0,436 Mol) Zinkstaub portionsweise unter Rühren zugesetzt, und die exotherme Reaktion wird 2 1/2 Std. ablaufen gelassen» Das Gemisch wird filtriert und die Lösungsmittel werdenim Vakuum abgedunstet. Der Rückstand wird zwischen Äther und wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter wässriger
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ORIGINAL WSFEG'
Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit Natriumhydroxid basisch gestellt und in Äther und Toluol extrahiert, die organische Lösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das 4-(2-Naphthalinyloxy)piperidin erhält. Die Verbindung wird in Ethanol/Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, das Hydrochloridsalz wird aus Butanon/Methanol umkristallisiert, P. 229,5 bis 2^1,5 0C.
Beispiel 8
4-(l~Naphthalinyloxy) piperidin-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7* jedoch mit 4~(l-Naphthalinyloxy)-l"(phenylmethyl)piperidin anstelle von 4-(2~Naphthalinyloxy)-l>{phenylmethyl)piperidin, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 9
4- (4- (Trißluorme thyl-2-naphthalinyloxy) piperidin-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch mit 4-(4-Tri· fluormethyl-2~naphthalinyloxy)~l-methylpiperidin anstelle von 4-(2«Naphthalinyloxy)~l<-(phenylmethyl)-piperidin, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 10
4-(5~Fluor-l-naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch mit 4-(5-Fluor-l-naphthalinyloxy)-l-ethylpiperidin anstelle von 4-(2-Naphthalinyloxy)-l4phenylmethyl)piperidin, so erhält man die Titelverbindung.
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Beispiel 11
4-(5-Methoxy-l-naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid
Eine Lösung von l8,4 g (50 Millimol) 4-(5-Methoxy-lnaphthalinyloxy)-l-(phenylmethyl)piperidin in 10 ml 1,2-Dichlorethan wird allmählich zu einer gekühlten Lösung von 65 Millimol Vinylchlorformiat in 50 ml 1,2-Dichlorethan zugegeben und das Gemisch wird 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt.
Das so erhaltene 4-(5-Methoxy-l-naphthalinyloxy)-l-(vinyl· oxycarbonyl)piperidin wird 2 Std. mit 2 η-Salzsäure in Methanol gerührt, wobei man die Titelverbindung erhält. .
Beispiel 12
4-(l~Methyl»2-naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11 unter Umsetzung von 4-(l~Methyl-2-naphthalinyloxy)-l-methylpiperidin mit Chlorameisensäurebenzylest.er, so erhält man aus dem resultierenden 4-(l-Methyl-2-naphthalinyloxy)-l-(phenylmethoxyearbonyl)piperidin nach der Hydrolyse die Titelverbindung.
Beispiel
4-[4-(2~Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-phenyl-l-butanonhydrochlorid
Eine Lösung von 5,67 g (25 Millimol) 4-(2-Naphthalinyloxy)-piperidin, 5,0 g (27,4 Millimol) 4-ChcEor-l-phenyl-l-butanon, 0,1 g Kaliumiodid und 4,5 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Toluol wird 48 Std. unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Dann
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wird das Gemisch zwischen 100 ml-Portionen Methylenchlorid/-Äther und Wasser verteilt unddie organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird eine Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff dem Äther zugesetzt und der resultierende Niederschlag wird aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei man die Tite!verbindung erhält.
Beispiel 14
4- [4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch mit 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon anstelle von 4-Chlor-lphenyl-1-butanon, so erhält man das 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)· 1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid vom F. 219 Ms 221,5 °C. * ' ...
Beispiel 15 .
4-[4-(1-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel ~LJ>, jedoch mit 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon anstelle von 4-Chlor-lphenyl-1-butanon und 4-(1-Naphthalinyloxy)piperidin«hydrochlorid anstelle von 4-(2-Naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid, so erhält man die Tite!verbindung vom P. 220 bis 222,5 °C.
Beispiel 16
5-[4-(5-Methoxy-l-naphthalinyloxy)l~piperidyl]-l-(4-chlorphenyl)-1-propanon-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch mit
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4-(5-Methoxy-l-naphthalinyloxy)piperidin~hydrochlorid anstelle von 4-(2~Naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid und j5~Chlor~l~ (4-chlorphenyl-)-l-propanon anstelle des 4-Chlor-l~phenyl-l·- butanons, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 17
5-[4-(2~Naphthalinyloxy)-l-piperidyl]-1-(4-methylphenyl)-1-pentanon-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch mit 5-Chlor-l- (4-methylphenyl )-.l~pentanon anstelle von 4-Chlor-lphenyl-l»butanon, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 18
4-[4-(1-Methyl-2-naphthalinyloxy)-l-piperidyl]-l-(4«fluDrphenyl)-butanon
Eine Lösung von 3,47 g (12,5 Millimol) 4-l-(Methyl-2-naphtha-> linyloxy)-pipepidin, 2,63 g (13*1 Millimol) 4-Chlor~l-(4~ fluorphenyl)-l-butanon, 5*2 g (52 Millimol) Kaliumbicarbonat und einer Spur Kaliumiodid in 60 ml Toluol wird 80 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zwischen Toluol und Wasser verteilt und die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, dabei wird die Tifcfe!verbindung erhalten.
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Beispiel 19
6-[4-(4-Trifluormethyl-2-naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-me thoxyphenyl J-"i-.hexanon
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch mit 4-(4- Trifluormethyl-2-naphthalinyloxy)piperidin anstelle von 4-(1-Methyl-2-naphthalinyloxy)piperidin und 6-Brom-l-(4-methyloxyphenyl)-l-hexaB.on anstelle des $-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanons, so erhält man die Tite!verbindung^
Beispiel 20
dr (2I- (Fluor phenyl) -4- (l-methyl-2-naphthalinyloxy) -1-piperidinbutanol
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch mit 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)butanol anstelle von 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 21
öl» -Phenyl-4- (5-f luor-1-naphthalinyloxy) -1-piperidin-propanol
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch mit 4-(5~Fluor-l-naphthalinyloxy)piperidin anstelle von (l-Methyl-2-naphthalinyloxy)piperidin und 5-Brom-l-phenyl-propanol anstelle des 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanons, so wird die Titelverbindung erhalten.
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30280S4
Beispiel 22
3- [ 2I-- (S~Me thoxy-1-naphthalinyloxy) -1-piperidyl ] -1- (k- f luorphenyl)-1-propanon
Ein Gemisch aus 25,5 g (0,1 Mol) 4~(5-Methoxy~l~naphthalinyloxy)~ piperidin, 9 g (0,3 Mol) Paraformaldehyd und IJ,8 g (0,1 Mol) 4f-Fluoracetophenon in 100 ml Isopropylalkohol, der 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, wird 24 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat wird auf etwa 100 ml eingeengt, das Konzentrat wird abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert, dabei wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 23
sC-(4-Fluorphenyl)-4-(2-naphthalinyloxy)-1-piperidin-butanol
Zu 8,0 g (0,02 Mol) 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)1-piperidyl]-1-(4-fluDrphenyl)-l-butanon.HCl in 50 ml Methanol werden 1,1g (0,02 Mol) Natriutnmethylat und dann 2,7 g (0,05 Mol) Kaliumborhydrid zugegeben und das Gemisch wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Methanol auf einem Dampfbad bei vermindertem Druck entfernt, anschliessend werden 50 ml 10 #ige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird noch 15 min gerührt, dann werden 100 ml Chloroform zugesetzt, worauf noch 1/2 Std. gerührt wird. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit zwei. 25 ml-Chloroform-Extrakten der wässrigen Phase vereinigt, mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Peststoff eingeengt. Dieser wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert unter Bildung der Tite!verbindung.
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3028Q64
Beispiel 24
c6- (4-Me thoxyphenyl) -4- (4-trif luormethyl-2-naphthalinyloxy) -1-piperidinhexanol
Setzt man im Verfahren von Beispiel 23 6-[4-(4-Trifluormethyl-2-naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-methoxyphenyl)-1-hexanon-hydrochlorid anstelle von 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-l~ piperidyl]-l-(4~fluorphenyl)-l-butanon ein,.so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25 Tabletten-Rezeptur
Eine Formulierung eines erfindungsgemässen Wirkstoffs .in Tabletten lautet wie folgt:
a) 4- [ (2-NapSithalinyloxy) -1-piperidyl] -1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid
b) Weizenstärke
c) Lactose
d) Magnesiumstearat
Das nach Vermischen von Lactose mit Stärke und granulierter Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt .und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 39,0 mg verpresst«
Beispiel 26
Rezeptur für Gelatinekapseln
Eine für harte Gelatinekapseln geeignete Formulierung ist folgende ί
pro Tablette mg
25,0 mg
3,5 mg
10,0 mg
0,5
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mg
a) 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-
(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid 10
b) Talkum 5
c) Lactose 100
Die trockenen Pulver von (a) und (b) werden durch ein feinmaschiges Sieb passiert und dann gut vermischt. Das Pulvergemisch wird in einer Menge von 115 »g in harte Gelatinekapseln eingefüllt.
Beispiel 27
Injizierbare Suspension
Die Zusammensetzung einer injizierbaren Suspension für-, .
1 ml-Ampullen zur intramuskulären Verwendung lautet wie folgt:
a) ■ 4-[4~(2-Naphthalinyloxy)-l-piperidylJj~l~
(4-fluorphenyl)-l*butanon (Teilchengrösse <10 u) 1,0
b) Polyvinylpyrrolidon (Mol.gew. 25OOO) 0,5
c) Lecithin 0,25
d) Wasser für Injektionszwecke auf 100,0
Die Bestandteile (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen eingefüllt, die verschlossen und 20 min bei 121 C im Autoclaven behandelt werden. Jede Ampulle enthält pro ml 10 mg der neuen Verbindung (a).
Für: Richardson-Meprell Inc. Wilton, TßonnJL V.St.A.
DrCH.J.Wolff Rechtsanwalt
130009/0 72 9
Zusammenfassung;
Neue Verbindungen der Formel
(CH2)n-Z-
worin η eine ganze Zahl von 2 bis 5* R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, Halogen oder den Trifluormethylrest, R1 Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder Halogen und Z die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze sind brauchbar als antipsychotische Mittel mit geringem Potential bezüglich extrapyramidaler Nebenwirkungen. Die neuen Verbindungen werden aus neuen Zwischenprodukten der Formel
oder deren Salzen hergestellt, wobei in dieser Formel R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, während R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Phenyl-substffcuierten niederen Alkylrest bedeutet.
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Claims (1)

  1. BEIL, WOLFF & BEIL
    RECHrSAMV/ÄLTE
    M?/-^.:>i 53
    5230 FRANKFURT AM MAfN 80 23 005
    Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.
    Neue 4~(Naphthalinyloxy)piperidin~Derivate
    D/GA
    Patentansprüche:
    1. Verbindung der Formel
    M-
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    worin η eine ganze Zahl von 2 bis 5, R Wasserstoff, Halogen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest, R, Wasserstoff, Halogen, ^inen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellen, deren einzelne optische Isomere oder pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z die Carbonylgruppe bedeutet.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, worin η die Zahl 3 bedeutet.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, Halogen bedeutet.
    5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R, Fluor bedeutet.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
    γ. 2j._[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1 butanon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureaddition salz davon.
    8, 4-[4-(1-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1 butanon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditions salz davon.
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    "" 3 —
    9· Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
    10. Pharmazeutische Zubereitung mit antipsychotischer Wirkung, enthaltend eine antipsychotisch wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
    11. Zubereitung nach Anspruch 9 oder 10, gekennzeichnet durch 0,2 bis 200 mg des Wirkstoffs pro Dosiseinheit.
    12. Verbindung der Fornel
    worin R Wasserstoff, Halogen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest und Rp Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Phenylsubstituierten niederen Alkylrest, wobei der niedere Alkylrest geradkettig ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, oder ein Säureadditionssalz davon.
    13. Verbindung nach Anspruch 12, worin fU Wasserstoff bedeutet.
    14. Verbindung nach Anspruch 12, worin Rp den Methyl- oder Phenylmethylrest bedeutet.
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    15· Verbindung nach Anspruch 12, worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
    16. Verbindung nach Anspruch 12, worin R Wasserstoff bedeutet.
    17. 4-(2-Naphthalinyloxy)piperidin oder ein Säureadditionssalz davon.
    18. 4-(l-Naphthalinyloxy)piperidin oder ein Säureadditionssalz davon.
    19„ 4-(2~Naphthalinyloxy)l-(phenylmethyl)piperidin oder ein Säureadditionssalz davon.
    20. 4-(l«Naphthalinyloxy)-l-(phenylmethyl)-piperidin oder ein Säureadditionssalz davon.
    21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der Pormal
    oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der Formel
    alkyliert, wobei in obigen Formeln halo Chlor, Brom oder Iod bedeutet, während n, R, R und Z die in Anspruch 1 angegebenei Bedeutungen besitzen, wobei die Alkylierung in einem geeigneten Lösungsmittel
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    in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodid während etwa 24 bis etwa 96 Std. bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa I80 °C ausgeführt wird oder
    b) falls Z die Hydroxymethylengruppe ist, eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z die Carbonylgruppe bedeutet, reduziert und
    e) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz angestrebt wird, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure umsetzt.
    22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 4-Piperidinolsalz der Formel
    0"M+
    R3
    worin M+ ein Alkalimetallkation und fU einen niederen Alkylrest oder Phenyl-substituierten niederen Alkylrest bedeuten, mit einem Naphthalinfluorid der Formel
    worin R die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 50 °C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 24 Std. umsetzt,
    b) falls R2 Wasserstoff bedeutet, die so erhaltene Verbindung, worin R2 einen niederen Alkylrest oder Phenylsubstituierten niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart
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    eines aprotischen Lösungsmittels und einer Spur eines Säurefängers mit einem Chlorameisensäureester unter Rückfluss erhitzt unter Bildung eines Carbamatderivats, das dann durch Hydrolyse oder Reduktion gespalten wird, und
    c) falls ein Salz angestrebt wird, die so erhaltene Verbindung mit einer geeigneten Säure umsetzt.
    2j5. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chlorameisensäureester 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat verwendet.
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