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DE2940483A1 - 5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2940483A1
DE2940483A1 DE19792940483 DE2940483A DE2940483A1 DE 2940483 A1 DE2940483 A1 DE 2940483A1 DE 19792940483 DE19792940483 DE 19792940483 DE 2940483 A DE2940483 A DE 2940483A DE 2940483 A1 DE2940483 A1 DE 2940483A1
Authority
DE
Germany
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radical
carbon atoms
radicals
benzodiazepine
substituted
Prior art date
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Application number
DE19792940483
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DE2940483C2 (de
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Ferenc Dr Andrasi
Jozsef Dr Borsy
Geb Horvath Katali Goldschmidt
Tamas Hamori
Jenoe Dr Koeroesi
Tibor Dr Lang
Geb Dunai Kovacs Zsuz Meszaros
Erzesebet Miglecz
Geb Czibula Gabriella Szabo
Jozsef Dr Szekely
Gabor Dr Zolyomi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Publication date
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Application granted granted Critical
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    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
DACHAU BEI MÖNCHEN
POSTFACH t 1 68
MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 8OJ
Komo-Nr. 1 368 71
Bankkonto.Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau Indersdorf (BLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Landusbank Girozentrale. München)
P 1 268
Beschreibung
zur Patentanmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR
Budapest, Ungarn
betreffend
5H-2,5-Benzodiazepinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 5H-2,3-Benzodiazepinderivate einschließlich deren Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Es ist bereits das 5H-2,3-Benzodiazepinderivat
— 2 —
030018/0681
1-(31^1 -Dimet hoxyphenyl) -4-methyl-5-äthyl-7,8- -dimethoxy-5H-2,3-tenzodiazepin [Grandaxin beziehungsweise Tofizopam] bekannt und im Handel (ungarische Patentschrift 155 572, US-Patentschrift 3 736 315 und schweizerische Patentschrift Nr. 5^9 507).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 5H-2,3-Benzodiazepinderivate mit überlegenen pharmakqlogischen Wirkungen, insbesondere überlegenen Wirkungen auf das Zentralnervensystem, auch gegenüber dem bekannten 1-(3',4l-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8- -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel vorzusehen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 5H-2,3-B"enzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
30018/0685
worin
R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylaminorest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, Methylreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylendioxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierte, Aralkoxyreste substituierten, Arylrest, einen Styrylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome aufweisenden heterocyclischen Rest steht,
R,. Wasserstoff, einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxymethylrest, einen Formylrest, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest, einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, Methylreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylendioxyreste, Alkoxyreste mit Ί bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome
030018/0688
substituierte, Aralkoxyreste substituierten, Arylrest oder einen heterocyclischen Rest, bedeutet,
Wasserstoff, einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, Methylreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylendioxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierte, Aralkoxyreste substituierten, Arylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest mit 1 bis.4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil darstellt und
, und R^ zusammen einen Methylendioxyrest oder
einen Kohlensäurerest (Carbonyldioxyrest) darstellen
oder
R3. und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 beziehungsweise je 1 Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder 1 beziehungsweise je 1 Carbalkoxyrest (Alkoxycarbonylrest) mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
Ö30018/068S
atomen im Alkoxyteil substituierte, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylreste beziehungsweise, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierte, Aralkoxyreste stehen,
mit der weiteren Maßgabe, daß, im Falle daß
R für einen 3,4-Dimethoxyphenylrest steht,
Ry. einen Methylrest bedeutet und Rp einen Äthylrest darstellt,
mindestens 1
von H, und R^, von einem
Methoxyrest verschieden ist,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R und/oder R/i und/oder Rp und/oder R3, und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylteil beziehungsweise die Alkylteile des beziehungsweise der Dialkylaminoalkylreste[s], Alkylaminorestefs] und/oder Dialkylaminoreste[s], für den beziehungsweise die R und/oder Ro stehen kann beziehungsweise können, und/oder des
030018/068«
SS.
beziehungsweise der Dialkylaminorestefs], durch welchen beziehungsweise welche der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, für den beziehungsweise die R, und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylteile des beziehungsweise der Dialkylaminoalkylreste[s], für den beziehungsweise die R, und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, für den beziehungsweise die R3, und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R^. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R/i und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, ein Phenylrest beziehungsweise Phenylreste.
Es ist auch bevorzugt, daß der Aralkoxyrest beziehungsweise die Aralkoxyreste, für den beziehungsweise die R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die
030018/068S
-JT-
R, R^ und/oder Rg stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein Phenylalkoxyrest ist beziehungsweise Phenylalkoxyreste sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Aralkoxyrest beziehungsweise die Aralkoxyreste, für den beziehungsweise die R, und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, Ry. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Acyloxyrest beziehungsweise die Acyloxyreste, für den beziehungsweise die R, und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R^ und/oder R2 stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist der Carbalkoxyrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4·, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil.
Es ist auch bevorzugt, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, für das beziehungsweise die R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welches beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die
030018/068S
R, R^. und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, und/oder der Aralkoxyrest beziehungsweise die Aralkoxyreste, für den beziehungsweise die R, und/oder R^, , stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können und/oder durch welches beziehungsweise welche der Aralkoxyrest beziehungsweise die Aralkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche, der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R,. und/oder R~ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein Chloratom ist beziehungsweise Chloratome sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Rest beziehungsweise die heterocyclischen Reste, für den beziehungsweise die R und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Piperidino-, Pyridino-, Pyryl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Oxazolyl-^, Thiazyl- beziehungsweise Pyranylrest(e) ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Carbalkoxyrest beziehungsweise die Carbalkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, für den beziehungsweise die R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der Phenylalkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
Die zweckmäßig physiologisch verträglichen Salze der
O30018/068S
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise solche mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Überchlorsäure. Im Falle daß mindestens 1 der Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen ein basischeres Stickstoffatom aufweist, können auch deren Salze mit organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, vorliegen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) 1,5-Diketone der allgemeinen Formel
worin R, R^ , legt sind,
, R, und R^ wie oben festgeoder
b) 2-Benzopyriliumsalzderivate der allgemeinen Formel
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DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
- SG-
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
: TX^r; <::!·-.·"ί ■ ι tS^> ■ ■ ■
DACHAU BEI MÖNCHEN
POSTFACH 1166
MONCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)
Konto Nr. 1 368 71
Bankkonto Nr. 9OG 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 SIS 40) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale. München)
8. November 1979 P 29 40 485.9 P 1 268
worin R, R1 , R2 » ^x 1^ ^ w^e oben festgelegt sind, und X für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Fluoborat-, (Tetrafluoroborat-,) Tetrachloroferrat-, Hexachlorostannat-, Bisulfat-, Dihydrogenphosphat- oder Perchloratanion steht, oder
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- 11 c) 6H-2-Benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel
worin R, und R4 wie oben festgelegt sind,
oder
x.s folgen Seiten 12 bis 71 der ursprünglichen Unterlagen vom b. ükrooer 1979
d) Isochromenderivate
der allgemeinen Formel
worin
und
ot>en festgelegt
sind lind R,- und R,- unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder sonstige beliebige der Bedeutungen, die R haben kann, stehen,
mit Hydrazin, Hydrazinhydrat oder, zweckmäßig in situ gebildeten, Salzen von Hydrazin mit Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in 1- bis 5-fachen äquimolaren Mengen umgesetzt werden, wobei, im Falle von 1,5-Diketonen der allgemeinen Formel II, bei welchen R für einen, gegebenenfalls wie oben festgelegt substituierten, Arylrest oder einen heterocyclischen Rest steht, als Ausgangsstoffen dem Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach der Umsetzung mit dem Hydrazin, dem Hydrazinhydrat beziehungs-
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weise den Salzen des Hydrazines mit Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, noch Mineralsäuren zugesetzt werden, und gegebenenfalls die erhaltenen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I durch Alkylieren, Aralkylieren, Acylieren mit gegebenenfalls anschließendem Hydrolysieren, Reduzieren, Oxydieren und/oder Decarboxylieren zu anderen 5H-2,3-Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I umgesetzt werden und/oder in an sich bekannter Weise mit Säuren in Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen Salze der 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt werden.
Als im Falle der Verwendung von 1,5-Diketonen der allgemeinen Formel II, bei welchen R für einen, gegebenenfalls wie oben festgelegt substituierten, Arylrest oder einen heterocyclischen Rest steht, als Ausgangsverbindungen zuzusetzende Mineralsäuren können zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet werden. Diese Mineralsäurezugabe erfolgt zur Beschleunigung der Cyclokondensation.
Für die Überführung der erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in andere erfindungsgemäße 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I kommen zum Beispiel die folgenden Umsetzungen in Frage:
Erfindungsgemäße 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R, R, und/oder R^, für eine Hydroxygruppe steht beziehungsweise Hydroxygruppen stehen, und/oder R^ einen Hydroxymethylrest bedeutet und/oder R einen durch 1 oder mehr Hydroxygruppen
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substituierten Arylrest darstellt, können in an sich bekannter Weise alkyliert, aralkyliert oder acyliert werden. Die erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepin-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel I können mit Metallhydriden, zum Beispiel Natriumborhydrid, zu den entsprechenden erfindungsgemäßen 4-Hydroxymethyl-5H-2,3-benzodiazepinderivaten reduziert werden. Die ersteren können zu den entsprechenden erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepin- -4-carbonsäuren verseift werden und die letzteren können zu in der 4-Stellung nicht substituierten entsprechenden erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepinderivaten decarboxyliert werden. Die in der 4-Stellung einen Methylrest aufweisenden erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I können mit Selendioxyd zu den entsprechenden 4-Formyl-5H-2,3-benzodiazepinderivaten oxydiert werden.
Vorteilhaft wird die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV beziehungsweise V mit dem Hydrazin oder Hydrazinhydrat in polaren Lösungsmitteln, insbesondere Wasser, Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Dimethylformamid oder Pyridin oder Gemischen dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Es ist auch bevorzugt, die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV beziehungsweise V mit dem Hydrazin, Hydrazinhydrat beziehungsweise Salzen des Hydrazines mit Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bei Temperaturen von -20 bis +1200C, insbesondere 60 bis 1000C, durchzuführen.
Im Falle der Verwendung von 2-Benzopyriliumsalzderivaten der allgemeinen Formel III als Ausgangsver-
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0300 18/0685
bindungen werden zweckmäßig Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder organische Basen, insbesondere Pyridin oder Triethylamin, als säurebindende Mittel eingesetzt. Als säurebindendes Mittel kann aber auch ein Überschuß des Hydrazines, Hydrazinhydrates oder Salzes des Hydrazines mit der Carbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dienen.
Vorzugsweise wird die etwaige Reinigung der erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I über deren gut kristallisierende Salze, insbesondere die mit Rhodanwasserstoffsäure oder Salzsäure, durchgeführt. So können schlecht kristallisierende erfindungsgemäße 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I zu gut kristallisierenden Salzen, insbesondere Rhodaniden - oder HydroChloriden, umgesetzt werden, aus welchen dann gegebenenfalls die erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepinderivatbasen in reiner Form freigesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen vor der Salzbildung gereinigt, zur Salzbildung kann jedoch auch das Rohprodukt eingesetzt werden.
Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV beziehungsweise V können solche, welche aus anderen Verbindungen dieser Formeln erhalten worden sind, vorteilhaft ohne Isolierung, eingesetzt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie ein Teil der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren 2-Benzopyriliumsalzderivate und 6H-2-Benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formeln III und IV sind in den folgenden Schrifttumsstellen
- 16 -
030018/068$
- SX-
beschrieben beziehungsweise können auf Grund der dort gegebenen Hinweise hergestellt werden: Ber. Deut. Chem. Ges. 21 [1942], 891, £6 [1943], 855, 21 [1944], 6, 343; J. Am. Chem. Soc. £2 [1950], 1 118; Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 40 [1964], 295, 41 [1964], 451, ^L [1968], 181; Monatshefte für Chemie °/6 [1965], 369; ungarische Patentschrift 158 091; J. Chem. Soc. (London) 1933, 555; J. Org. Chem. 14 [1949], 204; Zh. Organ. Khim. 2 [1966], 1 492, C. A. 66 [1967], 46 286 p; Dokl. Akad. Nauk 166 [1966], 359; Khim. Geterotsikl. Soedin. I97O, 1 OO3, 1 3Ο8, 1971, 73Ο, C. A. 24 [1971], 12 946 d, 76 293 w, 2§ [1972], 25 035 x; Chem. Ber. 104 [1971], 2 984; Synthesis 1971, 423.
Ein anderer Teil der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren 2-Benzopyriliumsalzderivate und 6H-2-Benzopyran-6-onderivate der allgemeinen For meln III und IV ist neu und diese sind in der der ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen GO-1422 der Anmelderin entsprechenden gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung beschrieben. Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren 6H-2-Benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel IV können, wie es aus dieser Formel hervorgeht, in 2 Formen (in der 6H-2-Benzopyran-2-onform und in der 2-Benzopyrilium-6-oxydform) dargestellt werden, jede derselben ist jedoch für diese Verbindungen kennzeichnend.
Auf die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendbaren neuen τ^η/'ΤτηητηοηΗοτ'-ίνα^-.^.. IILt»ülii'uffgiaiJclivfttrc der allgemeinen Formel V wird in Beispielen näher eingegangen.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als
- 17 -#
P30018/068S
Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen 5H-2,3-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere bedeutende Wirkungen auf das Zentralnervensystem. So verringern sie zum Beispiel die spontane motorische Aktivität (SMA) und wirken narkosepotenzierend.
- 18 -
0300 1 6/068S
In Tierversuchen gewonnene allgemeine Verhaltensbeobachtungen sowie die ED^Q-Werte der Untersuchung
des Konfliktverhaltens beziehungsVeise Streitverhaltens ("Fighting behaviour") (die letztere wurde nach der von Tedeschi und Mitarbeitern (J. Pharm. Exp. Ther. 2%
[1959]» 28) beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt] mit erfindungsgemäßen Verbindungen und
1-(3',4*-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin [Grandaxin] als Vergleichssubstanz sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
030018/068S
O CD
OO ■^ O cn
SI»
- 19 -
Tabelle 1
Verbindung Bezeichnung Beispiel Allgemeines Verhalten Konfliktverhalten relative Stärke,
von Mäusen bei bezogen auf
bei Mäusen 1-(3',4'-DaMOiOHy-
Verabreichung Peroraler pheny])-4Haethyl- 5-
von EDcQ-Wert -äthyl-7,8-di-
100 mg/kg intraperitoneal in methoxy-5H- 2,3-
beziehungsweise mg/kg -benzodiazepin
200 mg/kg peroral
1 - (4-'-Methoxyphenyl)-4— 1,6
-methyl-5-äthyl-?,8-di- 4
methoxy-5H-2,3-benzo- Verringerung der spontanen
diazepin motorischen Aktivität - 4-0 1,6
1-(2'-Chlorphenyl)-4~
-methyl-5-äthyl-7,8- 26 starke Verringerung der
-dimethoxy-5H-2,3- spontanen motorischen 4-0 - 20 -
-benzodiazepin Aktivität
' to
OO
ISS
- 20 Fortsetzung der Tabelle 1
O CO O
cn OO
Verbindung Bezeichnung Beispiel Allgemeines Verhalten Konfliktverhalten relative Stärke, I 1 1
von Mäusen bei bezogen auf 1,8 E I · 1
bei Mäusen 1_(3',4'-Dimetti03<y- I
Verabreichung Peroraler pheny])-4-methyl- 5- - 21 -
von ED50-Wert -äthyl-7,8-di-
100 mg/kg'intraperitoneal in methoxy-5H-2,3-
beziehungsweise mg/kg -benzodiazepin
200 mg/kg peroral
i-Phenyl-4—methyl-5-
-äthyl-7,8-dimethoxy- 35 Verringerung der spontanen
-5H-2,3-benzodiazepin motorischen Aktivität, 35
1-(3',V-Dimethoxyphenyl)- Katalepsie
-4-methyl-5-äthyl-7-sek.- 57
-butoxy-8-methoxy-5H- Verringerung der spontanen 60
-2,3-benzodiazepin motorischen Aktivität UV
CD
CD 4>-CX)
- 21 -
Fortsetzung dar Tabelle 1
Verbindung
Bezeichnung
Beispiel
Allgemeines Verhalten von Mäusen
bei Verabreichung
von
100 mg/kg intraperitoneal
beziehungsweise
200 mg/kg peroral
Konfliktverhalten
bei
Mäusen
Peroraler
in
mg/kg
relative Stärke, bezogen auf
-äthyl-r7,8-di-
methoxy«5H-2,3- -benzodiazepin
-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-
-propoxy-8-methoxy-5H- -2,3-benzodiazepin
59
starke Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
4-0
1,6
1-(3',^'-Dimethoxyphenyl)-
metho.xy-5H-2,3-benzodiazepin '[Grandaxin]
\erg]eichssübstanζ
Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
I1O
294048:
Die Untersuchung der narkosepotenzierenden Wirkung wurde an Mäusen, denen erfindungsgemäße Verbindungen und 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8- -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin [Grandaxin] als Vergleichssubstanz in Dosen von 12,5» 25» 50 beziehungsweise 100 mg/kg JO Minuten vor der Messung peroral verabreicht wurden, vorgenommen. Es wurde festgestellt, um wieviel Prozent die Verbindungen die mit 50 mg/kg intravenös verabreichtem Natriumsalz der 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital-Na] hervorgerufene Narkose verlängerten. Als Blindversuch beziehungsweise Kontrollversuch dienten nur mit dem Natriumsalz der 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5- -dimethylbarbitursäure [Hexobarbital-Na] behandelte Tiere. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
030018/0685
ORIGINAL INSPECTED
- 23 Tabelle 2
Verbindung Beispiel Perorale • 50 Narkosepotenzierung relative Stärke,
Bezeichnung Dosis Anstieg bezogen auf
in in 1-(3' ,4*-Diniethoxy-
mg/kg 25 % phenyl)-4-methylr5-
-äthyl-718-di-
25 methoxy-5H-2,3-
-benzodiazepin
CD
O		 pu
OO 1-(4'-Methoxyphenyl)-4-methyi-5- 2,17
O -äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- 248
co -benzodiazepin
Ot 1-(2'-Tolyl)-4-methyl-5-äthyl- 9 3,71
•-7,8-dimethoxy-5H-2,3- 301
-benzodiazepin 1,23
1-(3' ,4'-rOiniethoxyphenyl)-4- .13 100 Λ AD
-me thyl-J-ö-propy 1-7«8-dime thoxy-
-5H-2,3-benzodiazepinhydrat
- 24 - ·
Fortsetzung der Tabelle 2
Verbindung I Beispiel Perorale Narkosepotenzierung relative Stärke,
Bezeichnung Dosis Anstieg bezogen auf
in in 1-(3',4'-Dimethoxy-
mg/kg % phenyl)-4-methylr5-
-äthyl-7,8-di-
methoxy-5H-2,3-
O
co		 -benzodiazepin
O
O		 1,65
co 1-(5* ,4'-Dimethoxyphenyl)-4,5- 14 25 134 1,43
/068 -diäthyl-7,8-dimethoxx-5H-2,3-
-benzodiazepin		 50 163
1-(2'-Fluorphenyl)-4-methyl-5- : 17 12,5 147 5,16
-äthyl-7,8-dime thoxy-5H-2,3- . 25 256 6,57
-benzodiazepin 50 750
1-(2'-Chlorphenyl)-4-methyl-5- 26 12,5 160 4,65
-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,5- 25 . 377 15,55
-benzodiazepin 50 1 520
- 25 - - Fortsetzung der Tabelle 2
0300 Verbindung
Bezeichnung		 Beispiel Perorale
Dosis
in
mg/kg		 Narkose];
Anstieg
in
% 		>otenzierung
relative Stärke,
bezogen auf
1-(3«,4'-Dimethoxy
phenyl) -4-methylr5-
-äthyl-7,8-di-
methoxy-5H-2,3-
-benzodiazepin
18/068 1-Phenyl-4~methyl-5-äthyl-7,8-
-dimethoxy-5H-2,3-benzo-
diazepin '		 35 25
50		 181 2,23
3,20
1-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl )-
1 ^-methyl^-äthyl-?,8-dimethoxy-
-5H-2,3-benzodiazepin		 39 50 132 1,16
1-( 3 ·, 4· -Dime thoxyphenyl) -4-
-methyl-5-äthyl-7-isopropoxy-
-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin		 55 25
50		 244
445		 3,01
3,90
- 26 Fortsetzung der Tabelle 2
Verbindung. Beispiel Perorale Narkosepotenzierung relative Stärke,
Bezeichnung Dosis Anstieg bezogen auf
in in 1-(3',4'-Dirnethoxy
mg/kg % phenyl) -4-methylr5-
-äthyl-7,8-di-
methoxy-5H-2,3-
Ö
OO 		-benzodiazepin
O
O 		1,11
co 1-(3' ,4-1 -Dimethoxyphenyl)-4-methyl— 57 25 90 1,52
^-äthyl^-sek.-butoxy-S-methoxy- 50 173 .3,26
OO -5H-2,3-benzodiazepin 100 780 1,62
Vt 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl- 58 25 132 Q Il J,
•^-äthyl^-äthoxy-S-methoxy^H- er» OHQ ίί,Η-4
-2^3-benzodiazepin >0 d/O 1 O
1-(3'y4'-Dirnethoxyphenyl)-4-methyl- Vergleichs 25 81 I ,U
1,0
^-äthyl^e-dimethoxy^H^^- substanz 50 114 W
1,0
-benzodiazepin 100 239 7
[Grandaxin]
Aus den obigen Tabellen 1 und 2 geht eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1-(4'-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-diniethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin
Es wurden 1,03 g (2,71 Millimol) 1-(4'-Chlorphenyl)- -3-methyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyriliumperchlorat in 10 cm Methanol suspendiert, bis zum Sieden erhitzt und mit 1,0 cm 98%-igem Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser auf ein Filter gespült. Es wurde 0,87 g (2,65 Millimol) getrocknetes 1-(A-' -Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-diiaethoxy- -5H-2,3-benzodiazepinproQukt mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 1980C erhalten. Durch Umkristallisieren aus 30 cm5 Äthanol wurde 0,6312 g (1,92 Millimol) [70,8% der Theorie] 1-(4·-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H- -2,3-benzodiazepin als weiße kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 211°C .rhalten.
Formel CxJ8H17ClN2O2 und Molekulargewicht = 328,8 .
- 28 -
030018/068S
2340483
Beispiele 2 bis
Es wurde von den entsprechenden 2-Benzopyriliumsalzderivaten ausgegangen und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise unter Verwendung von Methanol, Äthanol oder Isopropanol als Reaktionsmedium gearbeitet. Bei den Schmelzpunkten ist jeweils angegeben, welches Lösungsmittel zum Umkristallisieren verwendet wurde.
Beispiel 2
-2,3-benzodiazepin
Formel C^nHp0N O, Molekulargewicht = 292,4- und Schmelzpunkt = 162 bis 163°C (aus Isopropanol)
Beispiel 3
1-Phenyl-4-methyl-5-äthyl-8-:methoxy-5H- -2,3-benzodiazepin
Formel C^qH20N2O, Molekulargewicht = 292,4 und Schmelzpunkt = 13^ bis 135°C (aus Isopropanol)
0300 18/068S
S. 294Ü483
- sr-
Beispiel 4
Ί_(4·-Methoxypheny1)-4-methyl-5-äthyl- -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel C21Hp4N2O;, , Molekulargewicht = 552,4 und Schmelzpunkt = 157 bis 159°C (aus Isopropanol) .
Beispiel 5
1-Phenyl-4-Diethyl-5-($' ,4' -diine thoxyphenyl) -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel σρ6Η26Ν2°'4· ' Molekulargewicht = 430,5 u Schmelzpunkt = 90 bis 93°C (aus einem Gemisch us Äthanol und Wasser) .
Beispj el 6
1-(3' ,4'-Dimethoxyphenyl)-4,5-dimethyl- -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel C21H24N3O4 , Molekulargewicht = 368,4 und Schmelzpunkt = 201 bis 203 C (aus einem Gemisch aus Chloroform und Wasser im Volumverhältnis von 1 : 3)
- 30 -
030018/068S
Beispiel 7
1_(4.|-Methoxyphenyl)-'4-iDethyl-5-(3· ',4''- -dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin
Formel C27H28N2°5 * r3olekulargewicht = 460,5 und Schmelzpunkt = 99 bis 1020C (aus Äthanol)
Beispiel 8
1-(3'»4··-Dimethoxyphenyl)-4,8-dimethyl-5-äthyl- -5H-2,3-benzodiazepin
Formel C21H2^N2O2 , Molekulargewicht = 336,4 und Schmelzpunkt = 1^6 bis 158°C (aus Isopropanol)
Beispiel 9
1-(2l-Tolyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin
Formel C21H2^N2O2 , Molekulargewicht = 336Λ und Schmelzpunkt = 170 bis 1710C (aus Isopropanol)
030018/0685
29A0A83
Beispiel 10
1-(3',4-·-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-n-butyl- -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrat
Formel C^H^NpO^ . HgO, Molekulargewicht = 428,5 und Schmelzpunkt = 93 bis 960C (aus Äthanol) .
Beispiel 11
1-(3'-Methoxy-4'-p-chlorbenzyloxyphenyl)-4- -methyl-^-äthyl-y-methoxy-e-p-chlorbenzyloxy- -5H-2,3-benzodiazepin
Formel C5^H52Cl2N2O4 t Molekulargewicht = 603,6 und Schmelzpunkt = 103 bis 105°C (aus Isopropanol) .
Beispiel 12
Dimethoxyphenyl)-^-methyl-5-äthyl 8-chlor-5H-2,3-benzodiazepin
Formel C20H21ClN2O2 , Molekulargewicht = 356,9 und Schmelzpunkt = 185 bis 187°C (aus Isopropanol) .
1 8/0685
Beispiel 13
i—(31,4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-n-propyl- -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrat
Formel C25H28N2O^ . H2O, Molekulargewicht = 414,5 und Schmelzpunkt = 92 bis 960C (aus Äthanol) .
Die kristallwasserfreie Form hatte einen Schmelzpunkt von 143 bis 145°C.
Beispiel 14
1-(3*,4'-Dimethoxyphenyl)-4,5-diäthyl-7,8- -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel C^HpgI^O^ , Molekulargewicht = 396,5 Schmelzpunkt = 142 bis 1440C (aus Isopropanol)
Beispiel 15
1-(3' ,4' -Dimethoxyphenyl)-4-n-propyl-5-äthyl- -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel C^H^qILjO^ , Molekulargewicht = 410,5 und Schmelzpunkt = 132 bis 134°C (aus 40%-igem wäßrigem Isopropanol) .
- 33 -
0300 1 8/068S
Beispiel 16
1-C31,4'-Dimethoxyphenyl)-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin-4-carbonsäureäthylester
Formel cp4.HP8N206 * Molekulargewicht = 440,5 und Schmelzpunkt = 178 bis 180°C (aus absolutem Äthanol)
Beispiel 17
1-(2'-Fluorphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8- -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel C2oH21FN2°2 ♦ Molekular6ewicht = 340,4 und Schmelzpunkt = 86 bis 880C (aus einem Gemisch aus Äthanol. \ind Wasser) .
Beispiel 18
1-0« ,4'-Dimethoxyphenyl)-4-äthyl-5-methyl-7,8 -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel CppHpc^O* > Molekulargewicht = 382,5 Schmelzpunkt = 157 bis 1580C (aus Isopropanol)
18/0685
Beispiel I9
1-(3' -Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-4-methyl-5- -benzodiazepin
Es wurden einer Suspension von 17i77 g (28,5 Millimol) 1-(3*-Methoxy-4'-benzyloxyphenyl)-3-methyl-4-athyl-6- -methoxy^-benzyloxy-^-benzopyriliumperchlorat in 30 cnr Eisessig unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei 80 bis 880C 8,4 cm* 100%-iges Hydrazinhydrat zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 95 bis 10O0C gerührt
beziehungsweise geschüttelt, worauf 180 cm einer 2%-igen Natronlauge zufließen gelassen wurden. Das ausgeschiedene rohe 1-(3'-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-4-methyl- ^-äthyl^-methoxy-S-benzyloxy-^H^^-benzodiazepin wurde mit 80 cm Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformische Phase wurde zunächst mit 50 CDr einer 1%-igen Natriumbi-
carbonatlösung und dann mit 50 cnr Waiser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 30 cm Methanol umkristallisiert. So wurden 12,57 g (82,4% der Theorie) weiße, schwach cremefarbene Kristalle von 1-(3' -r"ethoxy-4-benzyloxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7- -mothoxy-8-benzjyloxy-5H-2,3-benzodi azepin erhalten.
Formel C2Z,Hxz,Np0^ , Molekulargewicht = 534,7 und Schmelzpunkt = 135 bis 1370C .
- 35 -
0300 18/0685
Das aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser kristallisierte 1-(3*-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl- -7-methoxy-8-benzyloxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid (C^H^cNoO^Cl und Molekulargewicht = 571,1) hatte einen
Schmelzpunkt von 212 bis 213°C (unter Zersetzung).
Beispiele 20 bis 22
Es wurde von den entsprechenden 2-Benzopyriliumsalzderivaten ausgegangen und in der im Beispiel 19 angegebenen Weise gearbeitet.
Beispiel 20
1-(3' -Methoxy-41 -n-butoxyphenyl)-4-methyl-5- -äthyl-7-2iethoxy-8-n-butoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel CpoH^gNpO^ , Molekulargewicht = 466,6 und Schmelzpunkt = 108 bis 1100C (aus Isopropanol) .
- 36 -
0300 18/0685
Beispiel 21
1-(3'-Methoxy-41-äthoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl- -7-methoxy-8-äthoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel Cp/iHzQNpO^, , Molekulargewicht = 410,5 Schmelzpunkt = 146 bis 148°C (aus ^ethanol mit anschließendem Erhitzen zum Sieden mit Wasser) .
Das aus Methanol kristallisierte 1-(3'-Methoxy-4'- -äthoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-methoxy-8-äthoxy- -5>H-2,3-benzodiazepinhvdrochlorid (Formel Cp^.H2.,.NpO^,Cl und Molekulargewicht = 447,0) hatte einen Zersetzungspunkt von 188 bis 1900C.
Beispiel 22
1-(3'-Methoxy-4'-n-propoxyphenyl)-4-methyl-5- -äthyl-7-me thoxy-8-n-propoxy-i?H-2,3-benzodiazepin
Forrcel Cp^H^Np^ , Molekulargewicht = 438,6 und Schmelzpunkt = 92 bis 940C (aus Isopropanol) .
Das aus einem Gemisch aus Methanol und Aceton kristallisierte 1-(3'-Methoxy-41-n-propoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl- ^-methoxy-e-n-propoxy^H^^-benzodiazepinhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 191 bis 192°C (unter Zersetzung) .
0300 1 8/0685
Beispiel 25
1-(3*»41,5'-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl- -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurden 1,40 g (3,36 Millimol) 2-(V '-Äthylacetonyl)- -3*»4,4· ,5*5' -pentamethoxybenzophenon in 5»^ cnr Isopropanol gelöst. Der Lösung wurde 0,175 cnr konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Siedetemperatur erhitzt, 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann auf 60°C gekühlt, mit 0,41 cm* (8 Millimol) 98%-igem Hydrazinhydrat versetzt und erneut 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde portionsweise 0,154 6 Natriumbicarbonat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle geklärt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und mit insgesamt 25 cnr Wasser auf ein Filter gebracht. So wurde als Produkt 0,835 g (60,5% der Theorie) 1-(3',4',5l-Trimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 155°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Isopropanol betrug der Schmelzpunkt 160 bis 162 C.. Formel
C23H28N2°5 ^^ Molekular6ewicht = 412,5 ·
- 38 -
030018/0688
Beispiel 24
1 - ( 3' , 4' -Dimethoxyphenyl) -4—me thyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde wie im Beispiel 23 beschrieben gearbeitet, jedoch als Ausgangsstoff 2-Acetonyl-3',4,4',5-tetramethoxybenzophenon eingesetzt.
Formel C20H22N2O4 , Molekulargewicht = 354,4 und Schmelzpunkt =158 bis 159 C (aus absolutem Äthanol) .
Beispiel 25
1-(4'-Chlorphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde wie im Beispiel 23 beschrieben gearbeitet, jedoch als Ausgangsstoff 2-(1·'-Äthylacetonyl)-4,5- -dimethoxy-4'-chlorbenzophenon eingesetzt.
Formel C20H21GlN2O2 , Molekulargewicht = 356,9 und Schmelzpunkt = 160 bis 162°C (aus Isopropanol) .
- 39 -
0300 1 8/0685
Beispiel 26
1-(2'-Chlorphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde ein Gemisch aus 10,37 g (28,9 Millimol) 2-(1''-Ithylacetonyl)-4,5-dimethoxy-2' -chlorbenzophenon, 10,5 cnr Eisessig und 2,65 cnr konzentrierter Salzsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln auf 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 60°C wurden 2,14 cm* 98%-iges Hydrazinhydrat in Portionen zugesetzt. In die Lösung, deren Temperatur auf 8 5° C angestiegen war, wurden nach 30 Minuten eine Lösung von 1,44 g Natriumhydroxyd in
2 3
4,5 cm Wasser und anschließend 10 cm Methanol hineingerührt. Dann wurde die Lösung in 13O cm Wasser eingegossen und das ausgeschiedene 1-(2'-Chlorphenyl)-4-methyl- -5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-henzodiazepin wurde isoliert. So wurden als Produkt 9,04 g (88% der Theorie) 1-(2l-Chlorphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H- -2,3-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 131°C erhalten.
Formel C20H ClN2O2 , Molekulargewicht = 356,9 . Das Rohprodukt konnte aus Äthanol umkristallisiert werden und hatte dann einen Schmelzpunkt von 147 bis 1490C.
Das aus Isopropanol umkristallisierte 1-(2'-Chlorphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinrhodanid (Formel CpQHooCINpO,, · SCN und Molekularge wicht = 425,95) hatte einen Schmelzpunkt von 169 bis 171°G.
- 40 -
030018/0685
Beispiel 27
1-Phenyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin
Es wurde wie im Beispiel 26 beschrieben gearbeitet, jedoch als Ausgangsstoff 2-Acetonyl-4,5-dimethoxybenzophenon eingesetzt.
Formel C^qH^qN^ , Molekulargewicht = 294,4- und Schmelzpunkt = 169 bis 170°C (aus einem Gemisch aus Methanol, Dimethylformamid und Wasser) .
Beispiel 28
1-Benzyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin
Es wurde zu einer siedenden Lösung von 0,75 g (2,4 Millimol) Benzyl-(2-acetonyl-4,5-dimethoxyphenyl)- -keton in 20 cm Isopropanol 0,13 cnr 98%-iges Hydrazinhydrat zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und dann auf -r seines Volumens eingeengt, wobei das 1-Benzyl-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin kristallin ausfiel.
Formel C19H20N2O2 , Molekulargewicht = 308,4 und . Schmelzpunkt = 116 *>is 118°C .
- 41 -
030018/0685
- vr-
Beispiel 29
1-(2l-Jodphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H- -2,3-t>enzodiazepin
Es wurde ein Gemisch aus 2,26 g (5»32 Millimol) 2-Acetonyl-4,5-dimethoxy-2' -jodbenzophenon, 20 cm Methanol und 0,75 cm 100%-igem Hydrazinhydrat 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser auf ein Filter gebracht. Es wurden 2,2 g des Monohydrazones 1-(2''-Hydrazonopropyl)-4,5-dimethoxy-2'-jodbenzophenon erhalten. Dieses wurde in 20 cm methanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 5%-ißen Natronlauge alkalisch gemacht, wobei das 1-(2'-Jodphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H- -2,3-benzodiazepin ausfiel. Dieses Produkt wurde abfiltriert und 5-mal mit je 3 cm Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,57 g (67,3% der Theorie).
Formel C18H17JN2O2 . H2O, Molekulargewicht = 438,3 und Schmelzpunkt = nach bei 780C beginnendem Schrumpfen 115 bis 1170C.
Das aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisierte 1-(2'-Jodphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid (Formel C18H18JN2O2Cl und Molekulargewicht =. 456,7) hatte einen Schmelzpunkt von 166 bis 168°C (unter Zersetzung).
- 42 -
03001 8/0685
Beispiel 30
1-(2'-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-diäthoxy-5H- -2,3-benzodiazepin
Es wurde wie im Beispiel 29 beschrieben gearbeitet, jedoch als Ausgangsstoff 2-Acetonyl-4-,5-diäthoxy-2' -chlorbenzophenon eingesetzt.
Formel ΟροΗ2ΐσΐΝ2°2 ' Molekulargewicht = 356*9 und Schmelzpunkt = 150 bis 152 C (aus Isopropanol) .
Beispiel 31
1-(2'-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H- -2,3-benzodiazepinhydrochlorid
Es wurde von 2-Acetonyl-415-dimethoxy-2'-chlorbenzophenon ausgegangen und aus dem nach der Verfahrensweise des Beispieles 26 erhaltenen rohen 1-(2'-Chlorphenyl)-4- -methyl-7i8-dimethoxy-5H-2,3~Denzodiazepin mit salzsaurem absolutem Alkohol das reine 1-(2*-Chlorphenyl)-4— methyl- -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid (Formel C18H18ClN2O2Cl, Molekulargewicht = 365,3 und Zersetzungspunkt = 186 bis 1880C [aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Äther]) hergestellt.
0300 18/0685
-SS-
29A0483
Beispiel 32
1-(2'-Jodphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid
Es wurde von 2-(1·'-Äthylacetonyl)-4,5-dimethoxy- -2'-jodbenzophenon ausgegangen und nach der Verfahrensweise des Beispieles 26 gearbeitet. Aus dem erhaltenen rohen 1-(2'-Jodphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7i8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin wurde mit salzsaurem absolutem Alkohol das reine 1-(2'-Jodphenyl)-4-methyl-5-äthyl- -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid (Formel C20H22JN2O2Cl, Molekulargewicht = 484,8 und Schmelzpunkt = 168 bis 1700C {unter Zersetzung} [aus absolutem Äthanol und Äther]) hergestellt.
Beispiel 33
1-(2' -Fluorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H- . -2,3-benzodiazepinhydrochlorid
Es wurde von 2-Acetonyl-4,5-dimethoxy-2'-fluorbenzophenon ausgegangen und wie im Beispiel 26 beschrieben gearbeitet. Aus dem rohen 1-(2'-Fluorphenyl)-4-methyl-7,8- -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin wurde das reine 1-(2'-Fluorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid mit salzsaurem Isopropanol hergestellt. (Formel C18H18FN2O2Cl, Molekulargewicht = 348,8 und Zersetzungspunkt = 175 bis 1780C [aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äther]).
0300 18/0685
- GO-
Beispiel 34
1-(3*♦^l-Dimethoxyphenyl)-4,748-trimethyl-5- -äthyl-5H-2,3-benzodiazepin
(Reinigung über das Rhodanid)
Es wurden 1,33 g wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch aus 1-(3' ,^'-Dimethoxyphenyl)-3,6,7-triniethyl-4-äthyl-2- -benzopyriliumperchlorat hergestelltem rohem 1-(3* ,z*-'-Dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5-äthyl-5H- -2,3-benzodiazepin 5 cm chlorwasserstoffhaltiges absolutes Äthanol zugegossen. Die orangefarbene Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 5 cm Wasser gelöst und mit 0,5 E Ammoniumrhodanid versetzt, wobei sich das rhodanwasserstoffsäure Salz 1-(3' »4* -Dimethoxyphenyl)- -4,7,8-trimethyl-5-äthyl-5H-2,3-benzodiazepinrhodanid ausschied. Es wurde abfiltriert, 6-mal mit je 2 cm Wasser gewaschen und dann getrocknet. So wurden 1,48 g 1-(3*,4'-Dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5-äthyl-5H- -2,3-benzodiazepinrhodanidrohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134OC erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol betrug der Schmelzpunkt 142 bis 144 C. Aus dem umkristallisierten 1-(3*,4'-Dimethoxyphenyl)-4,7,8- -trimethyl-^-äthyl^H-^^-benzodiazepinrhodanid konnte das reine 1-(3'»4'-Dimethoxyphenyl)-4,7,8-trimethyl-5- -äthyl-5H-2,3-benzodiazepin mit Alkalien oder Ammoniumhydroxyd freigesetzt werden.
Formel CppHp^-NpOp . HpO, Molekulargewicht = 368,5
Schmelzpunkt = beginnendes Schrumpfen bei 79°C (aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser) .
- 45 0300 18/0685
Beispiel 55
-2,3-benzodiazepin (Reinigung über das Ehodanid)
Es wurde wie im Beispiel 34· beschrieben gearbeitet, jedoch von 1-Phenyl-3-methyl-4-äthyl-6,7-diiiiethoxy-2- -benzopyriliumperchlorat ausgegangen und das reine i-Phenyl-^f-methyl-^-äthyl4-? >8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinrhodanid aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Es hatte einen Schmelzpunkt von 175 bis 177°C. Die freigesetzte Base enthielt Kristallwasser.
Formel C20 H22N2°2 * H2°* Molek'ularßewicn'b = 340,4- und Schmelzpunkt = bei 77°C beginnendes Schrumpfen (aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser) .
Beispiel 36
1 -Benzyl-4-, 5-dime thyl-7,8-dime thoxy-5H-2,3- -benzodiazepin
Es wurde ein Gemisch aus 1,11 g (3»6 Millimol) 1-Benzal-3»4--dimethyl-6,7-dimethoxyisochromen
5,5 cm Isopropanol und 0,25 cm (5»2 Millimol) 98%-igem Hydrazinhydrat 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann abg4riihlt, wobei sich das 1-Benzyl-4,5-dimethyl- -7,8-dimethtixy-5H-2,3-benzodiazepinprodukt in riner Form abschied.
- 46 -0300 1 8/0685
■ (A-
Formel ^20^22^2°2 * Molekulargewicht = 322,4 und Schmelzpunkt = 136 bis 138 C (aus Isopropanol) .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Benzal-3,4~dimethyl- -6,7^dimethoxyisochromen ti ο β i »hwmgsstm^me- -Awaade' ist wie folgt hergestellt worden:
Es wurde ein Gemisch aus 2,08 g (10 Millimol) o(-(Me thyl)-<x-( 3,4-dime thoxyphenyl)-ace t on t 1,36 g (10 Millimol) Phenylessigsäure und 20 g Polyphosphor-
säure 10 Minuten lang auf 100 C gehalten. Dann wurde das
χ viskose Reaktionsgemisch in 100 cnr Wasser gelöst, der
pH-Wert der gelbbraunen Lösung mit festem Natriumcarbonat auf 6 eingestellt und dadurch das rohe 1-Benzal-3,4— -dimethyl-ejy-dimethoxyisochromen beziehungsweise 1-Benzal-3,4— dimethyl-e^-dimethoxyisochromon gefällt. So wurden 2,16 g (70% der Theorie) 1-Benzal-3,4-dimethyl- -6,7-dimethoxyisochromen beziehungsweise 1-Benzal-3,4— -dimethyl-ö^-dimethoxyisochromon erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 158 bis 160°C hatte.
030018/0685
29A0483
Beispiel 37
i-Benzyl^-methyl-^-äthyl^e-dimethoxy^H- -2,3-benzodiazepin
Es wurde wie im Beispiel 36 beschrieben gearbeitet, jedoch als Ausgangsstoff 1-Benzal-3-methyl-4-äthyl-6,7- -dimethoxyisochromen InnuimtnMagew^se iat-.jafewürtftgew' eingesetzt.
Formel C21H2^N2O2 , Molekulargewicht = 336,4 und
Schmelzpunkt = 133 bis 135 C (aus Isopropanol) .
0300 1 8/0685
Beispiel 38
1-(3« ,4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7- -hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin
a) Es wurden einer Lösung von 115 g (0,325 Mol) 1 _( 31 f4 '-Dimethoxypheny 1)-3-methyl-4-äthyl-7- -metnoxy-eH^-benzopyran-e-on in 115 cm* Eisessig bei 80 bis 1000C während 5 Minuten unter Rühren beziehungsweise Schütteln 34»5 cnr 98%-iges Hydrazinhydrat zugetropft. Die Lösung wurde 1 Stunde lang auf einem Wasserbad auf 95 bis 1000C gehalten und dann mit 140 cnr einer 2%-igen Natronlauge verdünnt und abgekühlt. Das 1-(3l,4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl- -5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin fiel in Form von cremefarbenen Kristallen aus. Diese wurden abfiltriert, 4-mal mit je 50 cnr Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es wurden 111,7 g 1-(31^-DiIrIethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8- -methoxy-5H-2,3-benzodiazepinrohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 2120C erhalten. Zur Reinigung wurde dieses in 223 cnr heißem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 2 g Aktivkohle geklärt. Nach dem Filtrieren wurde die Aktivkohle 3-mal mit je 50 cnr Dimethylformamid gewaschen und die Waschflüssigkeit wurde der Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde mit 1 300 cnr destilliertem Wasser
0300 1 8/0685
verdünnt, wobei sich das reine 1-(3'»4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8- -methoxy-5H-2,3-benzodiazepinprodukt (C21H24N2O4 [Molekulargewicht = 368,4]) kristallin abschied. Ausbeute = 110,35 g (92,3% der Theorie), Schmelzpunkt = 210 bis 2120C und gaschromatographisch gemessene Reinheit = über 99%· Das aus Isopropanol umkristallisierte 1-(3',4·-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthy1-7- -hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid (C0^H0CN0Oy1Cl) hatte einen Zersetzungs-
21224 punkt von 218 bis 2200C.
b) Es wurden einer auf 80 bis 1000C erwärmten Suspension von 4,35 g (0,01 Mol) 1-(3',41^imethoxypheny 1) -3-methyl-4-äthyl-6-hydro3q7-7- -methoxy-2-benzopyriliumbromid in 15 cnr einer 50%-igen Essigsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln 1,2 cm' 98%-iges Hydrazinhydrat zugetropft. Dann wurden dem Reaktionsgemisch bei 90 bis 10O0C 200 cnr einer 10%-igen Natriumchloridlösung zugesetzt, worauf das 1-(3',4»-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7- -hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepinrohprodukt ausfiel. Es wurde zur Reinigung in Dimethylformamid oder Äthanol gelöst und dann mit Wasser gefällt. Die Ausbeute betrug 92 bis 95% der Theorie und der Schmelzpunkt war 210 bis 2120C. Die Substanz zeigte mit dem wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestellten Produkt keine Schmelzpunktserniedrigung.
- 50 -
0300 1 8/0685
c) Es wurde wie unter dem obigen Abschnitt a) beschrieben gearbeitet, jedoch an Stelle des Eisessigs das 10-fache Volumen Methanol verwendet und die Lösung nach 1 Stunde langem Erhitzen zum Sieden eingedampft. Nach gegebenenfalls erfolgendem Behandeln des Rückstandes mit Wasser wurde er in der unter dem vorstehenden Abschnitt b) beschriebenen Weise aus seiner Lösung in Dimethylformamid mit Wasser gefällt. Ausbeute s 95% der Theorie und Schmelzpunkt = 210 bis 212°C.
In der im Beispiel 38, Abschnitte a) bis c) beschriebenen Weise wurden weitere Hydroxygruppen aufweisende erfindungsgemäße 5H-2,3-Benzodiazepinderivate hergestellt.
Beispiel 39
1-(3' Mfith-'T " '-*i**Oxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl- -7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel Cp^Hp^NpO^ , Molekulargewicht = 368,4 und Schmelzpunkt = 130 bis 1320C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).
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Beispiel 40
1-(4·-Methoxy-3'-hydroxyphenyl)-4-methy1-5-äthyl- -7-methoxy-8-hydroxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel CpoH22N2°4 -, Molekulargewicht = 354,4 und Schmelzpunkt = 143 bis 145°C (aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser).
Das aus Isopropanol umkristallisierte 1-(4*-Methoxy- -3 · -hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-inethoxy-8-hydroxy- -5H-2,3-benzodiazepinperchlorat (C20H2ZN2O^,ClC^,) hatte
einen Zersetzungspunkt von 196 bis 1980C.
Beispiel 41
-( 3' -HÄoxy-4 · ~l^dffoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-
Formel C20H22N2O^ , Molekulargewicht =
Schmelzpunkt = 210 bis 212°C [unter Zersetzung] (aus
einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser).
030018/0685
Beispiel 42
-(3*,4l-Dihydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthjl-7- -hydroxy-8-metho3Q7-5H-2,3-'benzodiazepin
Formel C1QH20N2O^ , Mole"kulargewicht = 340,4 und
Zersetzungspunkt » 254- bis 255° C (aus einem Gemisch
aus Dimethylformamid und Wasser).
Zersetzungspunkt des 1-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-4-
diazepinhydrobromides = 206 bis 2080C.
Beispiel 43
1-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-4-methy 1-5-äthyl- -7,8-dihydroxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel C1QH20N2O^. » Molekulargewicht = 340,4 und Zersetzungspunkt = 252 bis 253°C (aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser).
Das 1-(3'-Me thoxy-41-hydroxyphenyl )-4-me thyl-5-äthy 1- -7,8-dihydroxy-5H-2,3-"benzodiazepinbisulfat (C1QH21N2O4HSO^ hatte einen Zersetzungspunkt von 195 bis 198 C (aus Äthyl acetat) .
- 53 -
0300 1 8/0685
Beispiel 44 1-(3',4·-Dihydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-
Formel C^gH^g^O^ t Molekulargewicht = 326,3 und Zersetzungspunkt = 250 bis 251°C (aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser).
Das aus Isopropanol umkristallisierte 1-(3*,4I- -Dihydroxypheny1)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dihydroxy-5H-2,3- -benzodiazepinhydrochlorid (C^gH^oNpO^Cl) hatte einen
Zersetzungspunkt von 268 bis 2700C.
Beispiele 45 bis 50
Acetylierung von 1-Phenyl-5H-2,3-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I mit mindestens 1 phenolischen Hydroxygruppe
Es wurden 5 Millimol des 1 oder mehrere phenolische Hydroxygruppen aufweisenden wie in den obigen Beispielen 38 bis 44 beschrieben erhaltenen passenden 1-Phenyl-5H-2,3-benzodiazepinderivates der allgemeinen Formel I in 5 cm* wasserfreiem Pyridin suspendiert. Zur Suspension wurde bei 20 bis 25°C die 1-^-fache Menge Essigsäureanhydrid, bezogen auf die für die phenolische(n) Hydroxygruppe(n) erforderliche Menge, zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich kaum und wurde schnell zu einer klaren Lösung. Diese wurde
- 54 -
0300 18/0685
5 bis 20 Stunden lang bei 20 bis 25°C stehengelassen und dann wurde das Acetylderivat mit 50 cm Wasser . gefällt. Zweckmäßig wurde das Rohprodukt aus Isopropanol oder wäßrigem Isopropanol umkristallisiert. Statt Essigsäureanhydrid konnte auch Acetylchlorid verwendet werden und statt in Pyridin als Eeaktionsmedium konnte auch in Triethylamin oder in alkalicarbonatha3ügem Benzol, Aceton oder Dimethylformamid gearbeitet werden.
Die einzelnen so erhaltenen Verbindungen werden im folgenden beschrieben.
Beispiel 4-5
1-(3' t4'-Diinethoxyphenyl)-4—methyl-5-äthyl- -7-acetoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt = 175 bis 176°C.
Beispiel
( 3 ■ -Me thoxy-4- · -ace toxypheny 1) -4-me thyl-5-äthyl- -7-methoxy-8-acetoxy-5H-2,3-benzodiazepin Schmelzpunkt = 178 bis 1800C.
1 8/0685
2940A83
Beispiel
1-(3' -Methoxy-41 -acetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl -7-acetoxy-8-methoxy-5H-2,3~benzodiazepin
Schmelzpunkt = 168 "bis 1700C
Beispiel 48
1-C31,4l-Diacetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-
Schmelzpunkt =153 "bis 155°C.
Beispiel 49
(3'-Methoxy-4'-acetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl- -7,8-diacetoxy-5H-2,3-t>enzodiazepin Schmelzpunkt = 162 bis 1640C.
Beispiel 50
,4'-Diacetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-diacetoxy-5H-2,3-benzodiazepin Schmelzpunkt = 120 bis 122°C
- 56 -
1 8/0685
Beispiel 51
ft'ti ei if tm f(
( 3 * -Meifabxy-4 · -fegrfebxyphenyl )-4-methyl-5-äthyl- -7-liy<iroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde ein Gemisch aus 0,44 g wie im Beispiel 47 an-
rf*4 Λ^Γ 0ΗΛ. ***·
gegeben erhaltenem 1-(3'-ifisäaoxy-4l-sftCÄ4iroxyphenyl)-4- -methyl^-äthyl^-acetoxy-S-methoxy^H^^-benzodiazepin i.i9ha> ι
, 8 cm* Äthanol,
8 cnr Wasser und 0,4 g Kaliumhydroxyd 15 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurden 50 cm^ einer 20%-igen Natriumchloridlösung und 0,6 g Ammoniumchlorid zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abgetrennt und aus 7,5 cnr 20%-igem wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert. So wurde 0,23 g reines 1-(3'-Methoxy-41-hydroxyphenyl)-4-methy1-
-^H^, 3-benzodiazepin
mit einem Zersetzungspunkt von 210 bis 2120C erhalten. Dieses Produkt war mit dem Produkt des Beispieles 41 identisch und zeigte mit diesem keine Schmelzpunktserηiedrigung.
- 57 -
030018/0685
Beispiel 52
1-(3' ,4·-Dimethoxyphenyl)-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin
Die aus dem wie im Beispiel 16 beschrieben erhaltenen 1-(3,4«-Dimethoxyphenyl)-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -behzodiazepin-4-carbonsäureäthylester durch Hydrolyse leicht herstellbare 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-5-äthyl- -7,8-dimethoxy-5H-2 ^-benzodiazepin-^-carbonsäure (Zersetzungspunkt: 133 bis 135°C) wurde in siedendem Dimethylformamid schnell decarboxyliert, wodurch das 1-(3'f4-·- -Dimethoxyphenyl)-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-henzodiazepin erhalten wurde.
Formel C2 ,.H2^N2 O^ , Molekulargewicht = 368,4 und Schmelzpunkt = 159 bis 161°C (aus Isopropanol).
Beispiel 53
1-(31I*1 -Dimethoxyphenyl) -4-formyl-5-äthy 1-7,8- -dime thoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurden zu einer Suspension von 19»1 g (0,05 Mol) analog wie im Beispiel 38 beschrieben erhaltenem 1-(3'»4'- -Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin in 150 cm* 80%-igem wasserhaltigem Dioxan bei einer Innentemperatur von 84 bis 87°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 90 Minuten 6,05 g Selendioxyd zugegeben. Das metallische Selen wurde durch Klären entfernt, die weingelbe Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der viskose Rückstand wurde mit 100 car Wasser
- 58 030018/0 685
- H-
vermischt. Dabei fiel das 1-(3*,4'-Dimethoxyphenyl)-4- -f oraiyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinprodukt als gelbes Pulver aus. Es wurde 5-mal mit je 10 cnr Wasser gewaschen und in einem Vakuumschrank getrocknet. So wurden 19»3 g (97»5% der Theorie) 1-(3' ,^'-Dimethoxyphenyl)^-
-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinrohpro-
dukt mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C erhalten.
Formel C22H2^N2Oc , Molekulargewicht= 396,45 und Schmelzpunkt = 108 bis ■
Aceton und Cyclohexan).
Schmelzpunkt = 108 bis 110 C (aus einem Gemisch aus
Beispiele $4 bis 62
Aus dem wie im Beispiel 38 beschrieben erhaltenen 1 - ( 3\4-M)ime thoxypheny 1) -4-me thyl-5-äthyl-7-hydroxy-8- -methoxy-SH-^^-benzodiazepin wurden durch in an sich bekannter Weise vorgenommenes Alkylieren beziehungsweise Aralkylieren der phenolischen Hydroxygruppe die folgenden 5H-2,3-Benzodiazepinderivate hergestellt.
Beispiel 34
1-(3 *,4'-Dimethoxypheny1)-4—methyl-5-äthyl-7-n- -butoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel σρ5Η32Ν2°4· ' Molekulargewicht = 424,5 und Schmelzpunkt = 147 bis 1500C (aus Isopropanol)·
- 59 -
0300 18/0685
- IS-
~*~ 29A0A83
Beispiel 55
1-(3' ,4'-Dimethoxyphenyl)-4—methyl-5-äthyl-7- -isopropoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel C24H50N2O4 , Molekulargewicht = 410,5 und Schmelzpunkt = 109 bis 111°C (aus Isopropanol).
Beispiel 56
1 -(3 · ,4 · -Dimethoxypheny 1)-4-methyl-5-äthyl-7- -(3' l-dimethylamino-n-propoxy)-8-methoxy-5H- -2,3-^enzodiazepin
Formel C26H35N3°4 · Molekulargewicht = 4-53,6 und Schmelzpunkt = 126 bis 1280C (aus Isopropanol).
Beispiel 57
1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-sek.- -butoxy-8-methoxy-5H-2,3-henzodiazepin
Formel C25H32N2°4 » Molekulargewicl1* = ^24,5 und Schmelzpunkt = 130 bis 132°C (aus 50%-igem wäßrigem Äthanol).
- 60 -
0300 18/0685
- 6er-
Beispiel 58
1-(3',4·-Dimethoxypheny1)-4-methyl-5-äthy 1-7- -äthoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Formel cp3H28N2°4 , Molekulargewicht = 396,4 und Schmelzpunkt =125 bis 127°C (aus 50%-igem wäßrigem Äthanol).
Beispiel 59
1-(3·,4·-Dimethoxypheny1)-4-methyl-5-äthyl-7-npropoxy-8-me thoxy-5H-2,3-t>enzodiazepin
Formel C2^H50N20^ , Molekulargewicht = 410,5 und'. Schmelzpunkt = 110 bis 112°C (aus 50%-igem wäßrigem Äthanol).
Beispiel 60
1-C31,4l-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7- -(21·-diäthylaminoäthoxy)-8-methoxy-5H-2,3- -benzodiazepindihydrochlorid
Formel 02^11x^x0^012 , Molekulargewicht = 52HDf5 und Zersetzungspunkt = 159 bis 162°C (aus Isopropanol).
- 61 -
030018/0685
Beispiel 61
1-O1 ,4(-Dimetho:xyphenyl)-4-methyl-5-äthyl--7- -(21'-chlorbenzyloxy)-8-methoxy-5H-2,3-
-benzodiazepin
Formel C28H2gNgO^C1, Molekulargewicht 493,0 und Schmelzpunkt »150 bis 151°C (aus 80%-igem wasserhaltigem Äthanol).
Beispiel 62
-carbäthoxymethoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodia-
zepin
Formel C25H30N2°6 ♦ Molekulargewicht 454,5 und Schmelzpunkt = '
rigem Äthanol).
Schmelzpunkt = 141 bis 142°C (aus 50%-igem wäß-
Patentansprüche
18/0685 ORIGINAL INSPECTED

Claims (21)

  1. Patentansprüche
    für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylaminorest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, Methyl-
    - 63 -
    030018/0681
    ORIGINAL INSPECTED
    reste, Trifluorinethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylendioxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierte, Aralkoxyreste substituierten, Arylrest, einen Stylrylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome aufweisenden heterocyclischen Rest steht,
    Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxymethylrest, einen Formylrest, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest, einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, Methylreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylendioxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierte, Aralkoxyreste substituierten, Arylrest oder einen heterocyclischen Rest, bedeutet,
    - 64 -
    Ö30Ü18/06SS
    Rp Wasserstoff, einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, Methylreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylendioxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierte, Aralkoxyreste substituierten, Arylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylaminorest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest mit 1 bis Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil darstellt und
    R, und R^ zusammen einen Methylendioxyrest oder einen Kohlensäurerest darstellen
    oder
    R, und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 beziehungsweise je 1 Dialkylaminorest p±t
    030018/0681 "65 '
    1 bis 4- Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder 1 beziehungsweise je 1 Carbalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil substituierte, Alkoxy reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylreste beziehungsweise, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierte, Aralkoxyreste stehen,
    mit der weiteren Maßgabe, daß,
    im Falle daß
    R für einen 3»4— Dimethoxyphenylrest steht,
    R. einen Methylrest bedeutet und Rp einen Äthylrest darstellt,
    mindestens 1 von R, und R^, von
    einem Methoxyrest verschieden ist,
    sowie ihre Säureadditionssalze.
    - 66 -
    030018/0681
  2. 2.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R und/oder R,. und/oder R2 und/oder R, und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
  3. 3·) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylteil beziehungsweise die Alkylteile des beziehungsweise der Dialkylaminoalkylreste[s], Alkylaminoreste[s] und/oder Dialkylaminoreste[s], für den beziehungsweise die R und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, und/oder des beziehungsweise der Dialkylaminoreste[s], durch welchen beziehungsweise welche der Alköxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, für den beziehungsweise die R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
  4. 4.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile des beziehungsweise der Dialkylaminoalkylreste[s], für den beziehungsweise die R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, solche mit
    - 67 03D018/068S
    1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen sind.
  5. 5·) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch
    1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, für den beziehungsweise die B, und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R,- und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
  6. 6.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R^. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, ein Phenylrest ist beziehungsweise Phenylreste sind.
  7. 7.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkoxyrest beziehungsweise die Aralkoxyreste, für den beziehungsweise die R3. und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest
    - 68 030018/0688
    beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R. und/oder Hp stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein Phenylalkoxyrest ist beziehungsweise Phenylalkoxyreste sind.
  8. 8.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkoxyrest beziehungsweise die Aralkoxyreste, für den beziehungsweise die E, und/oder R. stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R,. und/oder R« stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind.
  9. 9.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Acyloxyrest beziehungsweise die Acyloxyreste, für den beziehungsweise die R* und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R,. und/oder R2 stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
    - 69 Ö3Q018/06&S
  10. 10.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Carbalkoxyrest, für den R,. stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil -ist.
  11. 11.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, für das beziehungsweise die R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können und/oder durch welches beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, Rx. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, und/oder der Aralkoxyrest beziehungsweise die Aralkoxyreste, für den beziehungsweise die R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können und/oder durch welches beziehungsweise welche der Aralkoxyrest beziehungsweise die Aralkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche, der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R, R, und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, substituiert sein kenn beziehungsweise können, ein Chloratom ist beziehungsweise Chloratome sind.
    Ö30018/068S
    -S-
  12. 12.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Best beziehungsweise die heterocyclischen Reste, für den beziehungsweise die H und/oder R,, stehen kann beziehungsweise können, [ein] Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Piperidino-, Pyridino-, Pyrryl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Oxazolyl-, Thiazyl- beziehungsweise Pyranylrest(e) ist beziehungsweise sind.
  13. 13.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Carbalkoxyrest beziehungsweise die Carbalkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, für den beziehungsweise die R* und/oder R^, stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind.
  14. 14.) 5H-2,3-Benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylalkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.
    830018/068S
  15. 15·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
    nach Anspruch 1 bis 14-, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) 1,5-Diketone der allgemeinen Formel
    worin R, Rx. , R2 » Rz uM R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 14 festgelegt sind, oder
    - 72 -
    03001 8/0681
    DR. STEPHAN G. BESZfDES PATENTANWALT
    ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
    PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
    nachträglich geändert
    DACHAU BEI MÜNCHEN
    MDNCHENER STRASSE 8OA
    Bundesrepublik Deutschland
    TELEPHON: DACHAU 4371
    Postscheckkonto München (BLZ 700 100 W))
    Konto Nr. 1 368 71
    Bankkonto Nr. 906 370 bei der Kreis und Stadt.
    Sparkasse dachau-lndcrsdorl (BLZ 700 515 40)
    (VIA Bayerische Landesbank
    Girnzentrale. München)
    8. November 1979 P 29 40 483.9 P 1 268
    b) 2-Benzopyriliumsalzderivate der allgemeinen Formel
    III
    worin B, B^ , B2 » B. und B^ wie oben festgelegt sind, lind Z für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Fluoborat-, (Tetrafluoroborat-,) Tetrachloroferrat-, Hexachlorostannat-, Bieulfat-, Dihydrogenphosphat- oder Perchloratanion steht, oder
    030018/0888
    nachträglich geändert
    to
    .
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    030018/06ÖS
    -42-
    X-
    29A0483
    d) Isochromenderivate
    e 1 O * der allgemeinen Formel
    V ,
    worin R„
    R, und
    wie in den
    Ansprüchen 1 bis 14 festgelegt sind und R(- und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder sonstige beliebige der Bedeutungen, die R haben kann, stehen,
    mit Hydrazin, Hydrazinhydrat oder, zweckmäßig in situ gebildeten, Salzen von Hydrazin mit Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in 1- bis 5-fachen äquimolaren Mengen umsetzt, wobei man, im Falle von 1,5-Diketonen der
    030018/0688
    allgemeinen Formel II, bei welchen R für einen, gegebenenfalls wie in den Ansprüchen 1> 5» 7» 8, 9 oder 11 festgelegt substituierten, Arylrest oder einen heterocyclischen Rest steht, als Ausgangsstoffen dem Reaktionsgemisch noch Mineralsäuren zusetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I durch Alkylieren, Aralkylieren, Acylieren mit gegebenenfalls anschließendem Hydrolysieren, Reduzieren, Oxydieren und/oder Decarboxylieren zu anderen 5H-2,3-Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I umsetzt und/oder in an sich bekannter Weise mit Säuren in Salze überführt und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen Salze der 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt.
  16. 16.) Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV beziehungsweise V mit dem Hydrazin oder Hydrazinhydrat in polaren Lösungsmitteln, insbesondere Wasser, Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Dimethylformamid oder Pyridin oder Gemischen dieser Lösungsmittel, durchführt.
    - 76 -
    Ö3Q018/068S
  17. 17.) Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV beziehungsweise V mit dem Hydrazin, Hydrazinhydrat beziehungsweise Salzen des Hydrazines mit Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bei Temperaturen von -20 bis +1200C, insbesondere 60 bis 1000C, durchführt.
  18. 18.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man im Falle der Verwendung von 2-Benzopyriliumsalzderivaten der allgemeinen Formel III als Ausgangsverbindungen Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder organische Basen, insbesondere Pyridin oder Triethylamin, als säurebindende Mittel einsetzt.
  19. 19.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die etwaige Reinigung der 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I über deren gut kristallisierende Salze, insbesondere die mit Rhodanwasserstoffsäure oder Salzsäure, durchführt.
    - 77 -
    Ö30018/06ÖS
  20. 20.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 19» dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen, der allgemeinen Formeln II, III, IV beziehungsweise V solche, welche aus anderen Verbindungen dieser Formeln erhalten worden sind, vorteilhaft ohne Isolierung, einsetzt.
  21. 21.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen Konfektionierungsmitteln.
    0300 1 8/068S
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