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DE3209100A1 - 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE3209100A1
DE3209100A1 DE19823209100 DE3209100A DE3209100A1 DE 3209100 A1 DE3209100 A1 DE 3209100A1 DE 19823209100 DE19823209100 DE 19823209100 DE 3209100 A DE3209100 A DE 3209100A DE 3209100 A1 DE3209100 A1 DE 3209100A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
benzodiazepine
radical
dimethoxy
benzodiazepine derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823209100
Other languages
English (en)
Inventor
Ferenc Dr. 1125 Budapest Andrási
Tibor Dr. 1138 Budapest Balogh
geb. Horváth Katalin Dr. 1118 Budapest Goldschmidt
Tamás 1149 Budapest Hámori
Lajos 1203 Budapest Ila
Jenö Dr. 1013 Budapest Körösi
Tibor Dr. 1016 Budapest Láng
Imre 1095 Budapest Moravcsik
Eleonora Dr. 1122 Budapest Sineger
József Dr. 1067 Budapest Szekely
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DE3209100A1 publication Critical patent/DE3209100A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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  • Neurology (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
Es ist bekannt, daß das 1~(3',4'-Dimethoxyphenyl)-3- -acetyl-/l-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H- -2,3-benzodiazepin durch katalytische Hydrierung des entsprechenden 4-Methylidenderivates hergestellt werden kann (Acta Chim. £Budapest] 83 [1974], 115). 3 weitere bekannte Verbindungen von diesem Strukturtyp wurden aus den entsprechenden Bromalkylbenzophenönderivaten durch Umsetzen mit Hydrazin und 2-(Hydroxyäthyl)-hydrazin hergestellt (Rec. Trav. Chim. 84 [1965], 663). Einige in der 1—Stellung nicht substituierte weitere 3,4-DihydrO-5H-2,3'-benzodiazepinderivate sind ebenfalls bekannt (Chem. Ber. 95> [1962], 2 012; Synthesis 1973, 159 und 1977, 1; HeIv. Chim. Acta ^9 [1976], 2 ?86).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 3,4--Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere auf das Zentralnervensystem, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß die im folgenden festgelegten 3»4—Dihydro-5H~2,3-benzodiazepinderivate in ihrer pharmakologische'n Wirksamkeit
3 203100
das einzige handelsübliche 5H-2,5-Beny.odiazi3i>in<lcL'lywl>, nämlich 1-(3' ,4-'-DimethoxyphenyI)-7I-IDethy 1-5-äthy 1-7,8- -dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin [Tofizopam] (ungarische Patentschrift 155 572) signifikant übertreffen.
Gegenstand der Erfindung sind 3,4~Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
— "H"
für einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatom(e), Hydroxygruppe(n), Alkoxyrest(e) mit 1 bisΛ Kohlenstoffatom(en) und/oder Benzyloxyrest(e) substituierten, Phcnylrest oder einen I'uryl- oder Thienylrest steht,
Wasserstoff, oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
uixLR;z , die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkoxyreste mit 1 bis i\ Kohlenntof fatom(en) , Cycloal koxyreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen . beziehungsweise Benzyloxyreste darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Der Ausdruck "Halogenatome" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Unter dem Ausdruck "Alkoxyreste" sind solche mit gerader oder verzweigter Kette, beispielsweise Methoxy-, Ä'thoxy-, n-Propoxy- undIsopropoxyreste, zu verstehen. Unter dem Ausdruck "Alkylreste" sind ebenfalls solche mit gerader oder verzweigter Kette, beispielsweise Methyl-, Äthyl- und Isopropylreste, zu verstehen. Beispiele für Cycloalkoxyreste, für welche R2 und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, sind Cyclopropoxy-, Cyclobutoxy-, Cyclopentyloxy- und Cyclohexyloxyreste.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welches beziehungsweise welche der Phenylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom, insbesondere Chlor.
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), durch welchen beziehungsweise welche der Phenylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, ein s'olcher beziehungsweise solche mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 5» ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für den IL· stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom^en) ist.
- 10 -
32osioo
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für den beziehungsweise die R^ und/oder IU stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 5» insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Cycloalkoxyrest(e), für den beziehungsweise die Hp und/oder IU stehen kann, beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 5 oder 6, insbesondere 6, Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der "Furylrest, für den H stehen kann, ein Fur-2-ylrest ist. Vorzugsweise ist der Thienylrest, für den R stehen kann, ein Thien-2-ylrest.
Es ist bevorzugt, daß R für einen durch 1 oder 2 Halogenatom(e) und/oder Alkoxyrest(e) substituierten Phenylrest, insbesondere einen 5-Chlorphenyl- oder 3,4-Diraefchoxyphenylrest, steht.
Ferner bedeutet IU vorzugsweise Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest.
Vorzugsweise stellen IU und IU jeweils einen Alkoxyrest, insbesondere jeweils einen Methoxyrest, dar.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-(3'-Chlorphenyl)-4-me thyl-7,8-dimethoxy-3,4—dihydro-5H- -2,3-Denzodiazepin und seine Säureadditionssalze.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit
- 11 -
3200100
üblichen anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Uberchlorsüure, oder organischen Sauren, insbesondere Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,■Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Milchsäure, sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
II
worin R, Rx, , Rp und R, wie oben festgelegt sind, in Lösungsmitteln mit anorganischen und/oder organischen Hydriden und/oder komplexen Metallhydriden reduziert werden und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen 3,4-Dihydro-5H-2,3-t>enzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 3,4— Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze über^- führt werden.
- 12 -
-ti' *
Die selektive Reduktion der 5H~2,3-Benzodiaz-epxnderivate der allgemeinen Formel II kann mit bekannten Hydriden und/oder komplexen Metallhydriden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden zur Reduktion als Hydrid(e) und/oder komplexe[s] MetalIhydrid(e) Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, Diboran, Silan, Diäthylsilan, Lithiumaluminiurahydrid,· Kaliumborhydrid, Natrjumborhydrid, Natriumborhydrid/Aluminium chlor id, Natrium-dihydrogen-bis^[2-(methoxy)-äthoxy]-aluminat, Natriumeyanborhydrid, Lithium-trimethoxy-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid-triäthyloxonium-fluoborat und/oder ein Natrium-acyloxy-borhydrid, insbesondere Natrium-acetoxy- -borhydrid, verwendet.
Die Reduktion kann vorteilhaft in einem der folgenden Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen durchgeführt werden: Wasser, Äther, Alkohole, primäre Amine, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatIsche Chlorkohlenwasserstoffe, aliphatisch^ Carbonsäuren und I^yridin. Zweckmäßig wird das Reaktionsmedium unter Berücksichtigung des verwendeten Reduktionsmittels gewählt. Es ist vorteilhaft, die Reduktion in solchen Lösungsmitteln beziehungsweise Lösungsmittelgemisehen, welche mit dem beziehungsweise den verwendeten Hydrid(en) und/oder komplexen Metallhydrideen) nicht oder nur langsam reagieren, durchzuführen.
Als Reaktionstemperatur werden vorzugsweise etwa 10 bis 10O0C angewandt. .
Das Reduktionsmittel kann vorteilhaft in einem Überschuß von 50 bis 300% eingesetzt werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Überführen der so erhaltenen 3,4—Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze kann auch der
— 13 —
'"'ι L'\rVy 320S100 αχ
Reinigung der 3»4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I dienen. In diesem Falle werden die 3,4-Dihydro-5H-2,3~benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise, vorteilhaft mit Rho-. danwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Überchlorsäure, umgesetzt und aus den so erhaltenen Säureadditionssalzen der 3,4--Dihydro-5H-2,3~benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I werden die 3,4—Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Hilfe von starken Basen, zum Beispiel Alkalihydroxyden und/oder Alkalicarbonaten, freigesetzt und gegebenenfalls wieder in Säureadditionssalze überführt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen oder können nach aus dem Schrifttum bekannten Verfahren hergestellt worden sein (ungarische Patentschrift 155 572, bekanntgemachte ungarische Patentanmeldung Nr. T/21372; Ghem. Ber. 107 [1974], 3 883.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e) zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Trager(n) und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen 3i4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere starke Wirkungen auf das Zentralnervensystem, zum Beispiel die spontane motorische Aktivität (GMA) hemmende, analgetische beziehungsweise schmerzlindernde und narkosepotenzierende Wirkungen.
Die pharmakologische Wirksamkeit von erfindungsgemäßen 3,4--Dila;5rdro~5H-2,3-benzodiazepinderivatsn und der anerkannt gut wirksamen handelsüblichen Vergleichssubstanz 1-(3'Λ*-Dimethoxyphenyl)-4--methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepin [Tofizopam] gleicher Wirkungsrichtung ist zahlenmäßig in don folgenden Tabellen I und II zusammengestellt. Dabei sind die auf das allgemeine Verhalten der untersuchten Tiere ausgeübte Wirkung und die Ergebnisse des Narkosepotenzierungsversuches in der folgenden Tabelle I und die Ergebnisse der Untersuchung des Konfliktverhaltens beziehungsweise Streitverhaltens ("Fighting mice" test) in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
-15 -
- 15 Tabelle I
YITR; 101265
NACHQEREiCHT
3. Juni 1982 P 32 09 100.1 P 1 54-3
Verbindung
Beispiel Bezeichnung
Nr.
Allgemeines Verhalten vm Mäusen bei intr aperitonealer Verabreichung
von 100 mg/kg
Perorale
Dosis
in
mg/kg
Narkosepotenzierung
Erhöhung in
relative Stärke, bezogen auf 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl) -^-methyl-^-äthyl -7,8-dimethoxy-5H-2,3~ -benzodiazepin
1-(3l-Chlorphenyl)-4- -methyl-7,8-dimethoxy-
;-3 ,^-dihydro-5H-2,3- -benzodiazepin
starke Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
25
50. .
294 825
3,63 7,24
1-(3' ,4'-Dimethoxyphenyl)-4~methyl-5-äthyl- ^-cyclopentyloxy-e- -methoxy-3,4-dihy<iro- -5H-2,3-benzodiazepin
starke Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
50
327
2,87
-2'-yl)-4-methyl- -7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
50
283
2,48
O CD LO
- 16 -
- 16 Fortsetzung der Tabelle I
NACHQEREICHT
Verbindung
Beispiel
Nr.
10
11
12
Bezeichnung
1-(Thien-2'-yl)-4-methyl-7,8-dimetho2y-3,4- -dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
-(3' -Fluorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Ί-(3' ,^i-'-Dimethoxyphe-
-dimethoxy-3,4-dihydro- -5H-2,3-benzödiazepin
Allgemeines Verhalten vcn Mäusen bei intr aper itonealer Verabreichung
von 100 mg/kg
Narkosepotenzierung
Perorale Dosis
in mg/kg
Erhöhung
in
Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
starke Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
260
382
Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
131
relative Stärke, bezogen
auf .1-(3' ,4'-Dimethoxyphenyl)-4-me thyl-5-äthyl-
-7,8-dimethoxy-5H-2,3-
-benzodiazepin
2,28
3,35
1,15
- 17 -
- 1? Fortsetzung -der Tabelle I
NACHQEREICHT
Ver
Bei
spiel
Nr.		 bindung
Bezeichnung		 Allgemeines Verhalten
vcn Mäusen bei intraperi-
tonealer Verabreichung
von
100 mg/kg'		 Perorale
Dosis
in
mg/kg		 Narko
Erhö
hung
in		 sepotenzierung
relative Stärke, bezogen
auf 1-(3 ' ,4·' -Dimethoxy-
phenyl) -4-me thyl-5-äthyl-
-7,8-dimethoxy-5H-2,3-
-benzodiazepin		 - 18 -
13 1-(2' -Chlorphenyl)-4-me
thyl -5-äthy 1-7 ,8-dimeth-
oxy-3,4-dihydro-5H-2,3-
-benzodiazepin		 I
ke ine Symptome		 50 315 2,76
14 1-(3',4'-Dimethoxyphe-
nyl)-4-methyl-5~n-butyl-
p in		 keine Symptome 50 600 5,26
15 1-(2'-Chlorphenyl)-4-me-
thyl-7,8-dimethoxy-3,4-
-dihydro-5H-2,3-t>enzodi-
azepin		 keine Symptome ' 50 «0 3,86
OJ NJ C
- 18 Fortsetzung der Tabelle
NACHGEREICHT
Verbindung
Beispiel
Nr.
16
18
Bezeichnung
1-(5'-Qhlorphenyl)-^,5- -dimethy 1-7 ,S-dimethoxyt3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Ι-(3',5'-Dichlorphenyl)-
-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ' ·
1-( 3' -Chlorphenyl)-·^-methyl-7,8-diäthoxy-3,4- -dihydro-5H-2,3-ben zodiazepin
Allgemeines Verhalten ναι Musen bei intraperitonealer Verabreichung . . von 100 mg/kg
Narkosepotenzxerung
Perorale
Dosis
in
mg/kg
Verringerung der spontanen, motorischen Aktivität
Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
■Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
50
50
Erhöhung
in
relative Stärke, bezogen auf 1-(3' ,V-Dimethoxyphenyl) -4-me thyl-5-äthyl-
-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin
122
300
280
1,07
2,63
2,46
Es folgen Seiten·'© und 20 der ursprünglichen Unterlagen vom 12. März 1982
- 19 -
- 19 Fortsetzung der Tabelle I
Verbindung Bei
Bezeichnung
Allgemeines Verhalten vtnMäusen bei intraperitonealer Verabreichung
von 1.00 mg/kg Markosepotenzierung
Perorale Dosis
in mg/kg
Erhöhung
in
relative Stärke, bezogen
auf 1-(3' ,4-'-Dirnethoxypheny 1)-4-me thy 1-5-äthyl-
-7,8-dimethoxy-5H-2,3-
-benzodiazepin
substanz
1-(3'I^'-Dimethoxyphenyl)-zl—methyl-5- _äthyl-7,8-dimethoxy-■ _5H_2i3_-benzodiazepin [Tofizopam]
Verringerung der spontanen motorischen Aktivität
• 25 50
ll
1,0
• *
-20-
NJ CZ CC
Bemerkung: Auch der Uarkosepotenzierungsversuch wurde
an Mäusen durchgeführt. Die au untersuchende Verbindung wurde in den angegebenen peroralen Dosen verabreicht. Es wurde die prozentuale Verlängerung der durch das Natriumsalz von 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethyIbarbitursäure [Hexobarbitalnatrium] in'niner intravenÖBen Dosis von ^O mg/kg hervoi'ijjei'ufenen Narkose 5in Vergleich zu den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltieren (nur mit dem Katriumsalz von 5-O '-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbitalnatrium] behandelten Tieren) bestimmt. .
- 21 -
t:; γ
- 21 Tabelle II
3. Juni 1982 P 32 09 100.1 P 1 543
VHH ι 101265 '--^' ^10' 9 iindung
Bezeichnung
-r		 { NACHGEREICHT j Koni
Perorale
Dosis
in
mg/kg
ι		 'lxktverhalten bei
Hemmung
in
• % 		Maus en
relative Stärke der
Hemmung bezogen auf
1-(3',4'-Dimethoxyphe-
nyl) ^-methyl^-äthyl-
-7,8-dimethoxy-5H-2,3-
-benzodiazepin		 - 22 -
Vert
Bei
spiel
Nr. j
I
j I		 13
t		 1-(3'-Chlorphenyl)-4-
-methyl-7,8-dimeth.pxy-		 25 64 · 1,73
I
I
ι ρ		 -3,4-dihydro-5H-2,3-
-benzodiazepin		 50 100 1,70
ί 1-(3'-Fluorphenyl)-4-
-methy1-7,8-dimethoxy-
-3,4-dihydro-5H-2,3- '
-benzodiazepin		 50 73 1,24
1-(2'-Chlorphenyl)-4-
-methyl-5-äthy1-7,8- .
-dimethoxy-3,4-dihydro-
-5H-2,3-benzodiazepin		 100 90 1,00
Ve ι
Bei
spiel
Nr.		 j; bindung
Bezeichnung		 υιüocoouug ucr xai NACHQEREICHT L Mäusen
relative Stärke der
Hemmung bezogen auf
1-(3',4'-Dimethoxyphe-
nyl)-4-methyl-5-äthyl-
-7,8-dimethoxy-5H-2,3-
-benzodiazepin
1 -.( 3' , 5' -Dichlorphenyl-4-
-methyl-7,8-dimethoxy-		 Konj
Perorale
Dosis
mg/kg		 uliktverhalten be^
Hemmung
in
* « ·
f ·
f> · #·
9 · ·
• * ·
4 · ·
• · * ·
UM
4 β * ♦
k *
4 ♦ » «
• <t ·■ ·
* *		 17 -3,4-dihydro-5H-2,3-
-benzodiazepin		 1,00
Vt · ·
• *		 Ver 1-(3' ,A-'-Dimethoxyphe- 100 90 1,0
EIGHT gleichs- -7,8-dimethoxy-5H-2,3- 25' 3? 1,0
cc
Ul
I 		substanz -benzodiazepin
[Tofizopam]		 50 59 · 1'P:. :
100 90
. ■ ' ■ ■■ :' ■' ' ■■ ■ ' ' ' - 23' - . ■ ■ ' Es folgen Seiten 23 bis 33 der ursprünglichen
Unterlagen vom 12. lyiärz 1982 unter Be!rücksicht!
■■ ■ ■ ■ ■ .■ ■ .
gung der mit der Eingabe vom 3- Juni 1982 beantragten iLnderungen ■
• · ·· ···· ·« ·· OZ-Uo I LJ LJ
Bemerkung: Die beruhigende [tranquillisierende] Wirkung wurde nach der Verfahrensweise von Tedeschi bestimmt (J. Pharm. Exp. Tber. 125 [1959], 28).
Einige erfindungsgemäße 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate, zum Beispiel 1-(3' ,4'-Dimetho:>cyphenyl)-4-ine~ thyl-5-äbhyl-7,8-dimethoxy-3»^-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid [Verbindung des Beispieles 1a)], 1-(3'-Methoxy-4 ' -n-butoxyphenyl)-4-]aethyl-5-äthyl-7-methoxy-8-n- -butoxy-3»^-dihydro-5H-2,3~benzodiazepin [Verbindung des Beispieles 11], 1-(3' -Meth.oxy-4'-benzyloxyphenyl)-4-methyl- -5-äthyl~7-methoxy-8-benzyloxy-3,z<--dihydro-5H-2,3-benzodiazepin [Verbindung des Beispieles 12] und 1-(3' ,4-'-Diine thoxyphenyl)-A, 5-dime thy 1-7,8-dimethoxy-3,4-d ihydro-5H- -2,3-benzodiaKepin [Verbindung des Beispieles 13] haben neben der beruhigenden Wirkung auch eine analgetische bc-/■iohungtJwei.Fie aciunerz] indej'iide Wirkung der gleichen Größenordnung wie das Amidazophen (Fed. Proc. 18 [1959], 4-12)*
Aus den obigen Ergebnissen geht eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen 3,il-~I)ih.ydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate gegenüber der Vergleichssubstanz 1-(3',4·- -Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepin [Tofizopam] hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahren der Pharmazie bereitet worden nein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräpax'ate können in festen Zubereitungsformen, zum Beispiel als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssigen Zubereitungsformen, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
- 24 -
3Γ03100
Als Träger können sie /,um Beispiel Stärke, ΚΉ^ηοΰium- ; carbonat, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Gelatine, Ιν,ΠαΙι-zucker, Cellulose, Calciumcarbonat, Polyvinylpyrrolidon, Wasser und/oder Polyalkylenglykole enthalten.
Als übliche Hilfsstoffe können die erf indunßsgeraäßen Arzneimittelpräparate zum Beispiel Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osinotischen Druckes und/oder Puffer enthalten· ■ -■e·. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in zur peroralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Zubereitungsformen vorliegen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die hergestellten Verbindungen wurden auf Grund der Elementaranalyse (die maximale Abweichung von den berechneten Werten betrug t 0,3%) und Ultrarotspektren, magnetischen Kernresonanzspektren H-NMR und/oder Massenspektren identifiziert. Die Ultrarotspektren und magnetischen Kernresonanzspektren H-NMR zeigten, daß in den Salzen das Proton an das Stickstoffatom in der 3-Stellung gebunden ist.
Beispiel 1
a) 1-(3' ,^'-Dimethoxyphenyl)-/l-methyl-5-äthyl- ^,e-dimethoxy-^^-dihydro-^H^^-benzodiazepinhydrochlorid
Es wurde ein Gemisch von 100 g (0,26 Mol) ■ 1-(3',-^'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,S-dimethoxy-^H-S,3-benzodiazepin, 30 g (0,8 Mol) Natriumborhydrid und 150 enr Pyridin in einem 5 1 Rundkolben auf einem heißen Wasserbad
■ . - 25 -
JZU3 I UU
1 Stain de lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die erhaltene Lösung enthielt nur eine minimale Iv'enge von Natriumborliydi-idköi'nern. Die Heizung wurde abgestellt und der Lo-
■7.
«ung wurden nach PO Minuten 150 cmy Wasser zugesetzt. Es wurde eine starke Wascerstoffentwicklung beobachtet und die Innentemperatur fiel auf 600C ab. Dem Reaktionsgemisch wurden 1 400 cnr Wasser zugesetzt, worauf bei 8 bis 15°C während 1 Stunde eine Lösung von 260 cm konzentrierter SaIzsäure und 600 cnr Wasser zugetropft wurde. Das kristallisierende Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, 4-mal mit je $0 cur eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet. So wurden 111,54- g (99,4% der Theorie) 1-(J1 ,4-' -Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8- -dimethoxy-5,4—dihydro-^H-S^-henzodiazepinhydrochlorid erhalten. Das schwachgelbe Rohprodukt der Bruttoformel C?2H28N2°4 ' HC1 tiat'te einen Schmelzpunkt von 218 bis 2200C (unter Zersetzung).
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol oder wasserfreiem Äthanol war der Schmelzpunkt (unter Zersetzung) auf 222 bis 224°C erhöht. Die Ausbeute konnte beim Umkristallisieren durch Zugabe von Äthylacetät, Aceton oder Diäthyläther erhöht werden.
Das aus Wasser umkristallisierte 1-(3' ,^-'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H- ~2,3-benzodiazepinhydrochlorid enthielt 3 Mol Kristallwasser. Sein Schmelzpunkt (unter Zersetzung) betrug ebenfalls 222 bis 224°C.
Im Falle der Verwendung der äquivalenten Menge 1—(3' ,V-Dimethoxyphenyl)-7+—methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy- -5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid an Stelle der 1-(3.'>4-'- -Dimethoxyphenyl)-^—methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzodiazepinbase als Ausgangssubst'anz wurde das
- 26 _
TS
1-(3' »4' -Dime thoxyphenyl)-A-methyl-5-<:it')i.y 1-7 ,B-di mo U ι oxy -3,4-dihydro-5H-?, J-benzodiazepinhyd roch 1 υ rid i η Jihnl "ichor Ausbeute erhalten.
-methyl-5-äthyl- -7 ,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,5-benzodiazepin ■ .
Es wurden 42,1 g (0,1 Mol) des wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestellten 1-(3',A'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimei7hoxy-3 /I -dihydro-^H-? ,3- -benzodiazepinhydrochlorides in 400 cnr Wasser suspendiert oder in heißem Wasser gelöst. Der erhaltenen Suspension beziehungsweise Lösung wurden 8 g Kaliumcarbonat dn Porl.ion.on zugesetzt. Das 1-(3' ,4' -Dirne thoxyphenyl)-4-jnethyl-5-ättiyl- -7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin wurde- unter Kohlendioxydentwicklung freigesetzt-, es enthielt 1 Mol Kristallwasser. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, 5-mal mit je 15 cnr V/asser chloridfrei gewaschen und an der Luft getrocknet. So wurden 3^ S (88,4% der Theorie) 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8- -dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin erhalten. Das weiße Rohprodukt schrumpfte ab 75°G und bildete zwischen 105°C und 1150C ein Blasen enthaltendes Koagulat.
Es war zweckmäßig, das Umkristallisieren aus Alkoholen (wie Methanol, wasserfreiem Äthanol und/oder Isopropanol) nach dem Entfernen des Kristallwassers durcnzufuhren.' Das reine 1-(3' ,4l-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ätliyl- -7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin der
Bruttoformel σροΗ28ϊί204- ^181^6 eineri ScnmelzP'unl5:'t' vori 120 bis 1220C.
Das Freisetzen des 1-(3',4l-Dimethoxyphenyl)-4-methyl- -5-äthyrl-7,8-dimethoxy-3 A- dihydro-5H-2,3-benzodiazepines
- 27 -
•a 9 w
- 3 2 U y Ί U U
konnte auch mit anderen Basen, wie Natriumcarbonat, ITatriumbicarbonat, Ammoniumhydroxyd, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden.
Die obige Ausbeute konnte dadurch erhöht werden, daß eine Lösung des wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestellten 1-(3' ,4-' -Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äüryl·- —7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinhydrodh.Torides in Chloroform oder Dichlormethan mit einer wäßrigen Lösung einer der oben angegebenen Basen extrahiert oder das Fredseizen der 1-(3' ,4· -Dimethoxyphenyl)-4~methyl-5-äthyl-7,8--dimethoxy- -3,4-dihydro-5H-2,3-henzodiazepinbase in Methanol, v/asserfreiem Äthanol oder Isopropanol als Medium mit organischen Basen, zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt wurde.
Beispiel 2
1 -( 3 · -Chlorphenyl)-4--methyl-7,8-dimethoxy-3,4- -dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurden in einen mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Rückflußkühler versehenen 750 cnr Rundkolben 9,87 g (0,03 Mol) 1-(3'-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin und 4,5 g (0,12 Mol) Natriumborhydrid eingewogen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 4 Stunden lang auf einem Wasserbad von 95 his 100°C erhitzt. Die erhaltene gelbe Lösung enthielt noch einen Teil des unveränderten Natriumborhydrides. Der Lösung wurden unber Kühlen mit Wasser während 30 Minute'n 25 cnr Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde mit eiskaltem Wasser gekühlt. Es wurde eine l.iischung von 56 cur (0,7 Mol) konzentrierter Salzsäure und 118 cm^ Wasser während 1 Stunde zugetropft. Nach Zugabe von 60 cm
_ 28 -
dieser Mischung begann die Ausscheidung eines Niederschlages, welcher später gelbe Klumpen bildete. -Die--Kühlung wurde abgestellt und das Gemisch wurde noch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der größte Teil des klumpenförmigen weichen Niederschlages cing in Lösung. Dem Gemisch wurde während15 Minuten eine Lösung von 20 g (0,5 Mol) Natriumhydroxyd in 60 cm Wasser zugetropft. Das ausgeschiedene rohe 1-(3'-Chlorpheny1)-4-methy1- -y^-dimethoxy-J^-dihydro^H-S^-benzodiazepin war anfangs weich, verfestigte sich jedoch später. Die Klumpen wurden abfiltriert, '4-mal mit je 20 cnr Wasser gewaschen und bei 50 bis 60°C getrocknet. So wurden 9,6 g (96,8% der Theorie) 1-(3'-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy~3,4—dihydro-5H- -2,3-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 1200C erhalten. Im Falle des Aufarbeitens des Reaktionsgemisches nach dem Alkalischmachen durch Extrahieren, zum Beispiel mit Chloroform, wurde das Endprodukt in ähnlich hoher Ausbeute erhalten.
Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus 30 cm Isopropanol wurden 8,5 S (85»7% der Theorie) reines 1_(3«_Chlorphenyl)^-methyl-7>8-dimethoxy-3,4—dihydro-5H- -2,3-benzodiazepin erhalten. Das weiße Produkt der Briittofor'rael C^oH^qClNpOp hatte oinen Schmelzpunkt von 121 bin 123°C.
Das 1-(3l-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydrorf?H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid (C.qH^qCINoOo . HCl) hatte einen Schmelzpunkt von 216 bis 218°C (aus Isopropanol oder einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat).
Als Reaktionsmedium konnten an Stelle des Pyridines auch andere Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, primäre
··. 3200100
Amine oder Essigsäure (vergleiche■Beispiel 4) oder Gemische derselben mit Dichlormethan oder Dichlorüthan, verwendet werden.
Beispiel 3
-7,8-dimethoxy-3,4-dibydro-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde eine 70%-ige benzolische Lösung von 90 cur (0,6 H1Ol) NatriujB-dihydrogen-bis-[2-(inethoxy)-äthoxy]-alu~ fr 1
minat fraAl -fo - 0 -C - O - CH3] 1 mit 90 cm3 BenzOl I H V H H JJ
V H2 H2
verdünnt. Diese Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 20 Minuten einer Lösung von 114,6 g (0,3 Mol) 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-
■z
-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin und 1 5OO cnr Benzol zugesetzt. Die Innentemperatur stieg auf 33 bis 35°G. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während 30 Minuten auf dun Ciodepunkt des Benzoles erhöht (die Gasentwicklung hörte auf). Das Gemisch wurde wieder auf 200G gekühlt. Es wurden 450 cm^ einer 20%-igen Natriumhydroxydlösung zugetropft. (Es konnte auch eine äquivalente Menge einer Natriumcarbonat lösung verwendet werden.). Es wurde eine hellgelbe aus 2 Phasen bestehende Mischung erhalten. Die Phasen wurden voneinander getrennt. Die benzolische Schicht wurde 4-mal mit je 350 cm-^ Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (120 g)
wurde aus 100 cnr Methanol umkristallisiert. So wurden 106,5 g (92,5% der Theorie) 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-4- -lIlethyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin der Bruttoformel CpgHogNpC^ m^"t. einem Schmelzpunkt
- 30 -
von 118 bis 12O0C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol war der Schmelzpunkt auf 121 bis 123 G erhöht.
b) 1-(3' ,y4'-Diinebhoxyphonyl)-'!.-Jiic Lhy"Ι-5-αΊthy 1-" ■"' ^,e-dimethoacy^,^-diliydro-^II^^-'berizocLiazepinh.ydrobromid-
Es wurden einer Lösung von 3»84 g (0,01 Mol) des wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestellten 1-( 3' »4·' -Dimethoxyphenyl) -4~methyl-5~äthyl-7,8-dimetho.xy- -3,4-dihydro-5H-2,3-tenzodiazepines in 25 cm-5 Isopropanol 1,1 cnr einer 48%-igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure (oder 0,01 Mol Bromwasserstoff enthaltendes, mit Bromwasserstoffgas gesättigtes Isopropanol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und mit wenig Isox>ropanol gewuf.chon, Zo wurden 4-*15 S (89,3% der Theorie) 1-(3' ,4'-Dii)ieyhoxypherjyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-ben zodiazepinhydrobromid der Bruttoformel CppH^oNoO^ . HBr erhalten. Es hatte einen Schmelzpunkt von 210 bis 213°G (unter Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol war der Schmelzpunkt (unter Zersetzung) auf 214 bis 215°C erhöht .
Die Salzbildung konnte auch an der rohen 1-(3'»4*-Dirne thoxypheny 1) -4-me thyl-5-äthyl-7,8-dime thcxxy-3,4-dihydr o- -5H-2 ,3-benzodiazepinbase durchgeführt v/erden.
Als Reaktionsmedium konnten anstelle des Isopropano] es auch Äthylacetat, ein Gemisch von Isopropanol und Aceton, oder ein Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther verwendet werden.
- 31 -
Beispiel M-
1 -(3 ' »4'-Dimethoxyphenyl)-^+-methy 1-5-äthy 1- -7 ,8-dimethoxy-3^1-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Kj; wurde e.iner Lösung von 3,82 g (0,01 Mol) 1-(31^f-1- -Dimetboxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-diiriethoxy-5H-2 , 3~ -benzodiazepin in 38 cnr Eisessig während 2 Stunden bei 3 bis 8°C eine Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 10 cm V/asser zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang bei 20 bis 25°C gerührt beziehungsweise geschüttelt wurde. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand (18 g) in 30 cnr Wasser fast vollständig gelöst. Der Lösung wurden 10 cnr einer 4-0%-igen Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das in weicher Form ausgeschiedene Produkt kristallisierte nach dem Abkühlen.
Ks wurden 3,1 g (80,7% der Theorie) rohes 1-(3',zf'- - Diine l,}i oxy phenyl) -H ~met]iyl-5-ü thy 1-7,8-dimethoxy -3,4-dihydj?o-5H-2,3-benzodiazepin erhalten. ·
Das Produkt schrumpfte ab 75 C. Die Reinigung des Produktes erfolgte wie im Beispiel 1b) beschrieben. So wurden 2,29 g (59,6% der Theorie) reines 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)—4—methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-3,^-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin der Bruttoformel
mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 1220C erhalten.
Beispiel 5
Reinigung der" 3,A-Dihydro-5H-2',3-i3©nzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I durch, ihre
leicht kristallierbaren Salze .
Die einen niedrigen Schmelzpunkt aufweisenden und/oder durch Ausgangsstoffe verunreinigten3,4~Dihydro-5H-2,3- -benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I konnten neben der Säulenchromatographie vorteilhaft über ihre Salze mit Rhodanwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Überchlorsäure gereinigt werden.
Das durch Umsetzen der reinen oder rohen 1-(31A1-Di"" methoxyphenyl) -4-methyl-5-äthyl-7 ,S-dimethoxy-3 ,4-dihydro- -5H-2,3-benzodiazepinbase mit Ammoniumrhodanid hergestellte und ans Wasser oder 90%-igem Isopropanol umkristallisierte Rhodanat der nach dem Beispiel Λ hergestellten Verbindung 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8- -dimethoxy-3A-dihydro-5H-2,3-tenzodiazepin (C22H28K2O^ . HSCN) hatte einen Schmelzpunkt von 214 bis 216°C (unter Zersetzung).
Das in Aceton als Medium hergestellte p-Toluolsulfonat der nach dem Beispiel 1 hergestellten Verbindung 1-O' ,4'-IJiinebhoxypllönyJ-)-/l-»nethyl-5-üthy J-7 -3,4-cLihydro-5H-2,3-benzodiazepin
hatte einen Schmelzpunkt von 173 bis 175°C.
Das in Isopropanol als Medium hergestellte und aus 90%-igem Isopropanol umkristallisierte Perchlorat der nach dem Beispiel 1 hergestellten Verbindung 1-(3' ,V- -Dimethoxyphenyl)-4—methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-3,4-d
n (cp2H28i;i20/J- * HClO^) hatte
- 33
einen Schmelzpunkt von 215 "bis 217°C (unter Zersetzung).
Aus diesen Salzen konnte die Base 1-(3' ,V-Dimethoxy- phenyl)-'\ -me thyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-3 ,'+-dihydro-5H-2 ,3- -bony.oU 5 m/jüj)Lii nnf d i.o Im .Mo i :ip.i öl 1b) 1>π.·;ο}ιγ· i obfiK.· kVti i :το freigesetzt werden.
Beispiele 6 bis 19
Die in der folgenden Tabelle III zusammengestellten 3,4-Dihydro-5H-2i3-tenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I konnten den Beispielen 1 bis 5 analog hergestellt werden, wobei im Falle der eine phenolische Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindung eine Natriumcarbonatlösung zum Freisetzen der Base verwendet wurde.
- 34- -
■ .·' j1.·
ί "..■.. ;··1 VHR: 101265
- 34 Tabelle III
Verbindung
Beispiel
Nr.
Bezeichnung
3. Juni 1982
09 100.1
Bedeutung der Symbole R Rvi R^ R
Verfahrenswei
se des
Beispieles
Nr.
Bruttoformel
der Base beziehungsweise des
Salzes
Schmelzpunkt in
0C
nach dem Umkristallisieren
Θ Pl
Ti π
1-(3'14'-D ime thoxyphenyl) -/f-methyl-5-äthyl- -7-cyclop enty loxy-8- -methoxy-3,4-dihydro- -5H-2)3-benzodiazepin
3,4-Dimethoxyphenylrest
rest
Cyclopentyloxyrest
Methoxy-
rest
102 bis 104*
1-(Fur-2,' -yl)-i4-Eiethy 1- -7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin
Fur-2- -ylrest
-. H
Me th· oxy-
rest
Me th-
C16H18F2°3
rest
bis 150c
.. .ω •.#Kj
- 35 -
Bezeichnung Fortserzu: j
i 		- 35 _Tabe..lie in | NACHQERE(CHT R3 Verfah Bruttoformel SaIzes Schmelz
Bedeutung der I ag der Symbole renswei der Base bezie- punkt
.- R R1 R2 se des hungsweise des in
I Bei 0C
ι
Verbindung		 i
1		 spieles nach dem
Bei- 1-(Thien-2'-yl)-4-me- I
- H		 Nr. Umkristal
!spiel j
i 		thy. 1-7,8-diEethoxy-3,4- C16H18N2O2S" lisieren
-dihydro-5H-2,3-benzo- Meth-
diazepin -' • oxy- 151
1-(3'-Fluorphenyl)-4- Thien-2- - H Meth- rest 2 bis
_ c
-methyl-7,8-dimethoxy- -yi oxy- C18H19FN2O2 153
-3,4-dihydrO-5H-2,3- rest Meth-
8 -benzodiazepin oxy- 118
1-( 3' -Methoxy-4' -n-but- 3-Fluor- Äthyl- Meth- rest 2 bis
oxyphenyl) -4-methyl- phenyl- rest oxy-. n- Λ! TT "KT /^ TT f\"] 120°
-5-äthyl-7-methoxy-8- rest rest -But-
-n-butoxy-3,4-dihydro- 3-Methoxy- oxy- 147
9 -5H-2,3-benzodiazepin . -4-n-but- Meth- rest 3 bis
• oxyphe- oxy-
nylrest rest
■10
Bezeichnung Portsetzung der R1 I Äthyl Tabelle III Rx I NACHOEREICHT Bruttoformel Schmelz
•r t
I		 rest Verfah der Base bezie punkt
Verbindung 1 Bedeutung der Symbole renswei hungsweise des in
Bei R > R2 se des Salzes 0C
spiel Methyl Bei- . nachdem
Nr. 1-(3'-Methoxy-4'-ben- rest spieles Umkristal
t
zy 1oxyphenyl)-4-methy1-		 Nr. lisieren
^-'äthyl^-methoxy-S- Ben- 208
-benzyloxy-5,4-dihydro- zyl- bis
-5H-2,5-t»er:zodiazepin . oxy- 210°
1-(5' ,4'-Li_zieth.oxyphe- 3-Methoxy- rest 5 (unter Zer
11 nyl)-4,5-diaethyl-7,8- -4-benzyl- Ifeth- setzung)
-dimethoxy-5,4-dihydro- oxyphenyl- re^t"" Meth- 252 '.
-5H-2,5-"ber.zodiaze- rest' '
I 		oxy- bis
pin 3,4-Di- rest η τι ιτ λ - ττρη
Ορ^11ρί;·1-' O if- * ·"■*-'·'-		 253e ■
methoxy- Meth- 1a) (uiter ZeiM
12 phe- oxy- Setzung)*,·'
nyl- rest
rest
- 37 Fortsetzung der Tabelle III
NACHQEREICHT
Verbindung
j Beispiel
Nr.
Bezeichnung
Bedeutung der Symbole
Verfahrensweise des
Beispieles
Nr.
Bruttoformel
der Base beziehungsweise des
Salzes
Schmelzpunkt
in
0C
nech dem Umkristallisieren
13
1-(2'-Chlorphenyl)-4- -methyl-5-ätnyl-7 ,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H- -2,3-benzodiazepin
2-Chlorphe-
Äthylrest .
rest
Meth-
OXJ-
rest
Meth-
oxy-
rest
177 bis
1-(5' ,4'-Dimethoxyphenyl) -4-methyl-5-n-butyl- -7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2 ,3-benzodiazepin
meth-
oxyphe-
nylrest
n-
-Buthylrest
Meth- Methoxy-ι oxy-
rest
rest
)24H32N2°4
88 bis 9O1
1-(2' -Chlorphenyl).-4- -methyl-7,8-dimethoxy- -3,4-dihydro-5H-2,3- -benzodiazepin.
2-Chlorphenylrest
- H
Meth-
oxy-
rest
Meth· oxyrest
126 bis 128C
Bezeichnung - 38 - 1 Me- Symbole Meth- Verfah Bruttoformel Schmelz • · 140 116
I thyl- •^2 oxy- renswei der Base bezie punkt bis j* bis
V1 rest rest se des hungsweise des in 142°
»		 -iisb it
Bei Salzes 0C S
Verbindung Fortsetzung aer -raoeiie ill JNACHGERElCHT Meth- spieles nachdem
Bei 1-(3'-Chlorphenyl)-4,5- Bedeutung der - H oxy- Nr. Umkristal
spiel -d.imethyl-7,8-dimethoxy- R rest lisieren
Nr. -3,4-dihydro-5H-2,3-ben-
zodiazepin — ^r Meth- Äthoxy- ρ π ,-JT^ ΓΤΝΓ~η~ 124
1-(3' ,5'-Dichlorphenyl)- oxy- rest I 7 c. ι d. C. bis
A >- C
-4-methyl-7,8-dimethoxy- rest 126U
-3,4-dihydro-5H-2,3-
-benzodiazepin 3-Chior- Meth-
16 1-(3'-Chlorphenyl)-4-me- ,phe- oxy- 2 C18K13Cl2N2O2
thyl-7,8-diäthoxy-3,4- nyl- rest
-dihydro-5H-2,3-benzo- rest
diazepin 3,5-Di-
17 chlor- rest 2 G20E23G11T202
phe-
nylrest
3-Chlor-
18 phe-
nylrest
- 39 -
NACHQEREICHT
nachqereiohtI
Zeichenerklärung
Die nach den Schmelzpunkten hochgestellten Buchstaben geben "die zum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemische an.
a = Isopropanol
b = 50%-iges Äthanol
c = Äthanol oder wasserfreies Äthanol
d = Ein Gemisch von Isopropanol und
Äthylacetat, Aceton oder Diäthyläther
e = 90%-iges Isopropanol
- 4-0 -
Berspiel 19
Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie bereitet:
- . Menge
Bestandteil " in
1-(3'-Chlorphenyl)-4-methyl- -7,8-dimethoxy-3,4-dihydro- -5H-2,3-benzodiazepin
mg
[Beispiel 2] 20,0
Magnesxumstearat 1,0
Stearin 1,0
Talk 2,0
Gelatine 3,5
Maisstärke 20,5
Milchzucker 122 ,0_
mikrokristalline Cellulose 10,0
180,0 mg
j NACHQERCiCh-iTj; ; ,' '.
* ·
?eicht[
Beispiel .20
Es wurden Drageekörner der folgenden Zusammensetzung nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie bereitet:
Bestandteil Menge
in mg
1-(3'-Chlorphenyl)-4—methyl- -7 ,8-dimethoxy-3,4—dihydro-' -5H-2,3-benzodiazepin .[Beispiel 2]
Magnesiumstearat
Maisstärke
Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon
20 ,0
1 ,0
16 ,0 .
38 ,0
5
80,0 mg
Die Drageekörner wurden auf übliche Weise mit Zucker und Talk überzogen und mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Das Gesamtgewicht der Dragees betrug 120 mg. .
Zusammenfassung

Claims (13)

  1. Patentansprüche
    für einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatom(e), Hydroxygruppe(n), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) und/oder Benzyloxyrest(e) substituierten, Phenylrest oder einen Furyl- oder Thienylrest steht,
    Wasserstoff oder einen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
    und R, , die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander
    3203100
    Wasserstoff, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Cycloalkoxyreste mit 4- bis 7 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Benzyloxyreste darstellen,
    sowie ihre Säureadditionssalze.
  2. 2.) 3»4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e) , durch welches beziehungsweise welche der Phenylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.
  3. 3·) 3»/+-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), durch welchen be-' ziehungsweise welche der Hienylrest, für den R stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis J, insbesondere 1 oder 3, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
  4. 4.) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 3i dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R,. stehen kann, ein solcher mit Λ oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
  5. 5·) 3i4~Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für den beziehungsweise die Rp und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
    32ÖS10G
    Jr -
  6. 6.) 3i /J-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch Λ bis 5j dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Cycloalkoxyrest(e), für den beziehungsweise die Rp und/oder IU stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
  7. 7·) 3i4~Dihydro-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen 3-Chlorphenyl- oder 3,4—Dimethoxyphenylrest steht.
  8. 8.) 3»4—Dihydro-5H-2,3-benzOdiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 7j dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R, jeweils für einen Methoxyrest stehen.
  9. 9.) 1-(3l-Chlorphenyl)-4-inethyl-7,8-d±methoxy-3,4- di-
    hydro-5H-2,3-benzodiazepin und seine Säureadditionssalze.
  10. 10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, XaS
    5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
    ν
    -JP-
    worin R, R,, , Rp und R, wie in den Ansprüchen 1 bis 8 festgelegt sind, in Lösungsmitteln mit anorganischen und/oder organischen Hydriden und/oder komplexen Metallhydriden reduziert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen 3,4-Dihydro-5H-2,3-t>enzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 5,4—Dihydro- -5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 5 »4~Dihydro-"5H- -2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt.
  11. 11.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion als Hydrid(e) und/oder komplexe[s] Metallhydridee) Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, Diboran, Silan, Diäthylsilan, Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumborhydrid/Aluminiumchlorid, Natrium-dihydrogen-bis-[2-(methoxy)-äthoxy]-äluminat, Natriumcyanborhydrid, Lithium-trimethoxy-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid-triäthyloxonium-fluoborat und/oder ein Natrium-acyloxy-borhydrid verwendet.
  12. 12.) Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, welche mit dem beziehungsweise den verwendeten Hydrid(en) und/oder komplexen Metallhydride en) nicht oder nur langsam reagieren, durchführt.
    -JeT-
  13. 13.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch Ϊ bis 9 als Wirkstoff(en) r zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en).
    Beschreibung
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