DE69612413T2

DE69612413T2 - 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69612413T2
Application number: DE69612413T
Authority: DE
Inventors: Dr. Andrasi; Dr. Bajnogel; Dr. Bakonyi; Dr. Berzsensyi; Dr. Bilkei-Gorzo; Dr. Blasko; Peter Botka; Klara Daroczi Kazone; Dr. Egyed; Istvan Gacsalyi; Dr. Gyertyan; Dr. Hamori; Dr. Horvath; Dr. Koeroesi; Dr. Mate; Imre Moravcsik; Dr. Reiter; Dr. Salamon Haskane; Dr. Simig; Dr. Szentkuti
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1995-02-09
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 2001-09-27
Anticipated expiration: 2016-02-10
Also published as: DE69612413D1; EP0726256A1; EP0726257A1; ATE200487T1; EP0726257B1

Description

Die Erfindung betrifft neue 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate mit nützlichen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere bei Störungen des zentralen Nervensystems, ein Verfahren und neue Intermediate zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Medikamente und deren Anwendung.
Bislang wurden 5H-2,3-benzodiazepinderivate, die ein Phenyl-, Naphthyl-, substituierte- Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Hydroxystyrylsubstituenten an der 1-Position des Molekülhauptgerüsts enthalten, beschrieben (ungarische Patentschriften Nr. 155 572, 179 018, 195 788, 191 702 und 206 719; J. Chem. Soc. Perkin I. 1973, 2 543; 1980, 1 718; 1984, 849; 11 Farmaco-Ed. Sc. 40, 942 [1985]; Chem. Ber. 107, 3 883 [1974]. Eine Gruppe der bekannten Verbindungen hat Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem, die zu der anderen Gruppe gehörenden 5H-2,3-Benzodiazepinderivate besitzen einen positiven inotropen Effekt und üben keinerlei Aktivität bezüglich des zentralen Nervensystems aus.
Daher wurden in der FR-A-2 439 189 5H-2,3-benzodiazepinderivate, die an der 1-Position ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe oder eine Dialkylaminoalkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Styrylgruppe oder eine durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe oder eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, die wahlweise 1 bis 3 Substituenten tragen, wie Halogenatome, Hydroxy-, Acyloxy-, Methyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Methylendioxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- und/oder Aralkoxygruppen, oder an der 1-Position eine heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelatomen enthalten, an der 4-Position ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe aufweisen, an der 5-Position ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder Dialkylaminoalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylgruppe enthalten und an der 7- und 8-Position ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Acyloxy-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oder Aralkoxygruppe enthalten oder bei denen die 7- und 8-Position durch eine Methylendioxygrappe oder durch einen Carbonsäurerest überbrückt ist. Es wurde keine spezifische Verbindung mit einer Styrylgruppe an der 1-Position erwähnt. Für diese Verbindungen wurden die spontane motorische Aktivität hemmende (sedative), schmerzlindernde und die Narkose potenzierende Wirkungen als das zentrale Nervensystem beeinflussende Wirksamkeiten angegeben, jedoch keine weiteren Wirkungen auf das zentrale Nervensystem.
Weiterhin sind aus der FR-A-2 501 686 3,4-Di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepinderivate, die an der 1-Position einen Phenylsubstituenten enthalten, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe von Halogenatomen oder Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Benzyloxygruppen, oder die an der 1-Position eine Furyl- oder Thienylgruppe enthalten, mit einem Wasserstoffatom oder einer Methylgruppe an der 4-Gruppe, einem Wasserstoffatom oder einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe an der 5-Position und Wasserstoffatomen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub4;&submin;&sub7;- Cycloalkoxy- oder Benzyloxygruppen an der 6- und 7-Position bekannt. Für diese Verbindungen wurden die gleichen Indikationen angegeben wie für jene der FR-A-2 439 189. Gemäss dieser Veröffentlichung können die Verbindungen aus den entsprechenden Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Position durch Reduzieren der Letzteren mit Metallhydriden oder organischen und/oder komplexen Metallhydriden hergestellt werden.
Ferner sind aus der GB-A-2 190 677 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate bekannt, die an der 1-Position eine Hydroxystyrylgruppe enthalten, deren Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert ist, mit einer Methylgruppe an der 4-Position, die ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe an der 5- Position enthalten und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen an der 7- oder 8-Position aufweisen, oder bei denen die 7- und 8-Positionen durch eine Methylendioxygruppe überbrückt sind. Für diese Verbindungen wurden positive inotrope (kardiotonische) Wirkungen als pharmazeutische Indikationen angegeben.
Ausserdem wurden in der FR-A-2 081 426 2,3-Di-[hydro]-benz[f]-1,4-oxazepinderivate beschrieben, die an der 2-, 3-, 4- und 5-Position Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppen oder Arylgruppen, gegebenenfalls substituiert durch Aralkyl-, Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylgruppen, gegebenenfalls substituiert auf dem aromatischen Ring, wobei alternativ möglicherweise die 5-Position durch eine Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, die direkt oder mittels einer C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylkette angegliedert ist, substituiert ist und die Kohlenstoffatome der 2- oder 3-Position durch eine Alkylkette überbrückt sind, wodurch ein cyclischer Ring mit 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen gebildet wird und auch der Benzolring dieser 2,3-Di-[hydro]- benz[f]-1,4-oxazepine wahlweise Substituenten besitzt. In Beispiel 32 wurde die Herstellung von 5-(4-Chlorstyryl)-2,3-dihydro-8-methoxy-3-methylbenz[f]-1,4-oxazepin beschrieben. Für die Verbindungen dieser Veröffentlichung wurden krampflösende Wirkungen im Magen- Darm- und Harntrakt, in den Gallenröhren, bei Bronchialkonstriktionen und im Stadium von koronaren und zerebralen Gefässkrämpfen angegeben; für einige Verbindungen, aber nicht für die Verbindung von Beispiel 32 wurden Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, d. h. kataleptische und ptotische Aktivitäten angegeben.
In CHEMICAL ABSTRACTS, Band 74, Nr. 15, 12. April 1971, wurde ein Verfahren zur Herstellung von 1-[Styryl]-3-[methyl]-6,7-di-[methoxy]-2-benzopyriliumperchlorat bzw. 1- [Styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxyl]-2-benzopyriliumperchlorat durch Umsetzen von 1,3-Di-[methyl]-6,7-di-[methoxy]-2-benzopyriliumperchlorat bzw. 1,3-Di-[methyl]-6,7- [methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat mit Toluol beschrieben.
Die bekannten 2,3-Benzodiazepine mit Wirkungen auf das zentrale Nervensystem besitzen anxiolytische und Antiaggressionswirksamkeiten, doch im Gegensatz zu den herkömmlichen 1,4-Benzodiazepinen üben sie keine muskelentspannende Wirkung aus, und weiterhin wird die anxiolytische Wirkung durch eine neuroleptische Aktivität ergänzt. Das dieser Gruppe angehörende bekannte 1-(4'-< Amino> -phenyl)-4-(methyl)-7,8-di-(methoxy)-5H-2,3-benzodiazepin [Nerisopam] übt ebenfalls sowohl anxiolytische als auch neuroleptische Aktivitäten aus, besitzt aber auch eine beträchtliche kataleptogene Nebenwirkung.
Daneben leiden etwa 20% der zivilisierten Weltbevölkerung an Angstgefühlen, und daher ist die Behandlung dieser Erkrankung von grosser Bedeutung. Die überwältigende Mehrheit der in der Angsttherapie eingesetzten Arzneistoffe sind 1,4-Benzodiazepinderivate. Allerdings üben diese Arzneistoffe einige unerwünschte Nebenwirkungen, wie eine Sedation, Muskelentspannung und Schläfrigkeit, aus (Patel, J. B. und Malich, J. B.: "Neuropharmacological profile of an anxiolytic", in: Anxiolytics: "Neurochemical behavioural and clinical perspectives" {Hrsg.: Malich, J. B. Enna S. J. und Yamuuamura, H. L, Raven Press, New York 1983, Seiten 173 bis 191}; File, S. L.: "The contribution of behavioural studies to the neuropharmacology of anxiety, Neuropharmacology 1987". 26, 877 bis 866).
Damit ist die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe die Erzeugung neuer 1-[2'- (substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems mit langer Wirkungsdauer, vor allem anxiolytische Aktivität, die nahezu so stark wie diejenige der bekannten 1,4- und 2,3-Benzodiazepine ist und die unter diesen selbst bei niedrigen Dosierungen hervorragend ist, aber - im Gegensatz zu den bekannten Anxiolyten - praktisch keinen Einfluss auf die Bewegungsaktivität selbst bei hohen Dosierungen besitzen, und/oder eine mit derjenigen von 1-(4'-< Amino> -phenyl)-4-(methyl)-7,8-di-(methoxy)-5H-2,3- benzodiazepin [Nerisopam] vergleichbaren neuroleptischen Aktivität, aber ohne jegliche, die therapeutische Anwendung behindernde kataleptische Nebenwirkung, ein Verfahren und Intermediate zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Medikamente und deren Anwendung.
Überraschenderweise wurde dies durch die Erfindung gelöst.
Somit sind ein Gegenstand der Erfindung 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel:
worin
A und B zusammen eine Gruppe der Formel
=C=N-
oder
bilden,
R&sub1; Phenyl bedeutet, das 1 bis 3 identische oder unterschiedliche Substituenten trägt, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl oder Cyano,
R&sub2; für Wasserstoff steht, und
R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 7,8- oder 8,9-Methylendioxygruppe bilden,
sowie Säureadditionssalze und Stereoisomere und Mischungen davon.
Es ist bevorzugt, dass das (die) Halogenatom(e), mit welchen die Phenylgruppe, die für R&sub1; stehen kann, substituiert werden kann, Fluor, Brom und/oder Chlor, insbesondere Fluor oder Brom, ganz besonders Fluor, ist/sind.
Für den Fall, dass R&sub1; für Phenyl steht, das mehr als 1 substituierte Gruppe trägt, sind bevorzugte Gruppen 2,4-Di-(chlor)-phenyl, 3,4-Di-(chlor)-phenyl und 2,6-Di-(chlor)-phenyl.
Eine bevorzugte Gruppe von 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivaten gemäss der Erfindung sind jene, worin:
A und B zusammen eine Gruppe der Formel
=C=N-
bilden,
Phenyl bedeutet, das 1 oder 2 Fluor-, Cyano- und/oder Trifluormethylsubstituenten trägt,
R&sub1;, für Wasserstoff steht, und
R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 7,8-Methylendioxygruppe bilden,
sowie Säureadditionssalze und Stereoisomere und Mischungen davon.
Besonders bevorzugte 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung sind die folgenden: 1-[4'-(Fluor)styryl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3- benzodiazepin sowie Säureadditionssalze und Stereoisomere und Mischungen davon.
Geeigneterweise sind die Säureadditionssalze der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate der Formel I gemäss der Erfindung pharmazeutisch annehmbare. Vorteilhafte Säureadditionssalze der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate der Formel I gemäss der Erfindung sind jene mit anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoffsäure oder Hydrobromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perhalogensäuren, wie Perchlorsäure, organische Carbonsäuren, z. B. Fumar-, Essig-, Propion-, Glykol-, Malein-, Hydroxymalein-, Ascorbin-, Citronen-, Äpfel-, Salicyl-, Milch-, Zimt-, Benzoe-, Phenylessig-, p-Aminobenzoe-, p-Hydroxybenzoe- oder p-Aminosalicylsäure, Alkylsulfonsäuren, z. B. Methansulfon- oder Ethansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren, z. B. p- Toluolsulfon-, p-Bromphenylsulfon-, Naphthylsulfon- oder Sulfanilsäure.
Gemäss einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass
a) in einer an sich bekannten Weise zur Herstellung von 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H- 2,3-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel =C=N- bilden und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie obenstehend definiert sind, 2-Benzopyriliumperchloratderivate der allgemeinen Formel:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie obenstehend definiert sind, mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden;
oder
b) zur Herstellung von 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel
bilden, R&sub1; für Phenyl, welches ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Cyanogruppe trägt, steht, R&sub2; Wasserstoff bedeutet und R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 7,8- oder 8,9-Methylendioxygruppe bilden, in einer an sich bekannten Weise, 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel = C = N - bilden und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie obenstehend definiert sind, mit komplexen Metallhydriden, Boranen und/oder Borankomplexen reduziert werden;
und wahlweise in einer an sich bekannten Weise, die 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3- benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I, die durch eine der obenstehenden Varianten a) oder b) erhalten werden, zu Säureadditionssalzen davon umgewandelt werden und/oder gegebenenfalls Säureadditionssalze von 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I, die durch eine der obenstehenden Varianten a) oder b) erhalten werden, zu den entsprechenden freien 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I und/oder zu anderen Säureadditionssalzen umgewandelt werden und/oder Stereoisomermischungen der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3- benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I oder Säureadditionssalze davon in ihre Stereoisomere aufgespalten werden oder die Stereoisomere zu Mischungen davon umgewandelt werden.
Die Umsetzung der 2-Benzopyriliumperchloratderivate der allgemeinen Formel II mit Hydrazinhydrat gemäss der Variante a) des Verfahrens gemäss der Erfindung wird vorzugsweise in 1 oder mehreren Lösungsmittel(n) durchgeführt, kann aber auch ohne die Verwendung von Lösungsmittel in dem Überschuss des angewandten Hydrazinhydrats erfolgen. Als [ein] Lösungsmittel können polare und/oder apolare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkohol(e), Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Pyridin oder Mischungen davon verwendet werden. Geeigneterweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei +10ºC bis +120ºC, durchgeführt. Es ist bevorzugt, die Reaktion mit konzentriertem (90 bis 100 Gew.-%) Hydrazinhydrat, das in einem Überschuss von 1 bis 3 Molen verwendet wird, durchzuführen.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Variante a) des Verfahrens gemäss der vorliegenden Erfindung werden die 2-Benzopyriliumperchloratderivate der allgemeinen Formel II mit 3 Moläquivalenten von 90 bis 100 Gew.-% Hydrazinhydrat in einem C&sub1;&submin;&sub4;- Alkohol, insbesondere Ethanol, bei Raumtemperatur umgesetzt, das Rohprodukt wird von der Reaktionsmischung abgetrennt, die salzähnlichen Nebenprodukte werden aus dem gewünschten Produkt in heissem Wasser gelöst, und letzteres Produkt wird abfiltriert und wahlweise in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol, entweder suspendiert oder aus diesem umkristallisiert.
Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Variante a) des Verfahrens gemäss der vorliegenden Erfindung werden die 2-Benzopyriliumperchloratderivate der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel suspendiert und mit 3 Äquivalenten 90 bis 100 Gew.- %igem Hydrazinhydrat zuerst bei Raumtemperatur 1 bis 3 Stunden lang umgesetzt, danach entweder bei einer Temperatur von 45ºC bis 50ºC 10 bis 50 Minuten lang oder bei einer Temperatur von 70ºC bis 100ºC eine halbe Stunde lang umgesetzt. Wenn das 2- Benzopyriliumperchloratderivat der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur kaum löslich ist oder wenn das 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel I sich von der Reaktionsmischung während der Reaktion abzutrennen beginnt, ist es bevorzugt, eine erhöhte Temperatur am Ende der Reaktion anzuwenden.
Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Variante a) des Verfahrens gemäss der Erfindung werden die 2-Benzopyriliumperchloratderivate der allgemeinen Formel II einer Mischung von 3 Äquivalenten an 90 bis 100 Gew.-%igem Hydrazinhydrat und Dimethylformamid bei einer Temperatur von 10ºC bis 15ºC zugegeben, und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gehalten. Das Endprodukt trennt sich bei Zugabe von etwas Wasser zu der Mischung von der Lösung ab. Das Nebenprodukt wird danach mit Wasser ausgewaschen, und das Endprodukt wird gegebenenfalls durch Umkristallisation oder Siedenlassen in einem Alkohol gereinigt.
Für die Reduktion der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel = C = N - bilden, R&sub1; ein Phenyl, welches ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder eine Cyangruppe trägt, bedeutet, R&sub2; für Wasserstoff steht und R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 7,8- oder 8,9-Methylendioxygruppe bedeuten, mit komplexen Metallhydriden, Boranen und/oder Borankomplexen gemäss der Variante b) des Verfahrens gemäss der Erfindung können in geeigneter Weise die nachstehenden Reduktionsmittel zum Einsatz kommen: Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Borane und Borankomplexe. Die Reduktion wird vorzugsweise in 1 oder mehreren Lösungsmitteln durchgeführt. Zu diesem Zweck wird/werden vorteilhafterweise Wasser, 1 oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;- Alkohol(e), C&sub1;&submin;&sub4;-Carbonsäure(n), Lösungsmittel vom Ether-Typ, aromatische(r) Kohlenwasserstoff(e), chlorierte(r) aliphatischer Kohlenwasserstoff(e) oder Pyridin oder Mischungen davon verwendet. Die Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen, die in einem bestimmten Fall verwendbar sind, hängen von dem eingesetzten Reduktionsmittel ab.
Geeigneterweise wird die Reduktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC vorzugsweise unter Verwendung von 1,1 bis 25 Moläquivalenten an Reduktionsmittel durchgeführt.
Gemäss einer Ausführungsform von Variante b) des Verfahrens gemäss der Erfindung werden die 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Ausgangsderivate der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel =C=N- bilden, in Methanol gelöst oder suspendiert, ein Überschuss an konzentrierter Chlorwasserstoff oder Essigsäure wird dazugegeben und Natriumborhydrid wird dem so erhaltenen Hydrochlorid oder Acetat zugesetzt. Nach der Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird die gewünschte 3,4-Dihydro- Verbindung, d. h. 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel
bilden, durch Kristallisation erhalten.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Variante b) des Verfahrens gemäss der Erfindung werden 1,5 bis 2,0 Äquivalente Bomifluoridetherat Lösungen oder Suspensionen der anfänglichen 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel =C=N- bilden, in trockenem Dichlormethan, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10ºC bis 15ºC, zugegeben, der Lösung des so erhaltenen Komplexes werden 1,1 Äquivalente eines Boran-Trimethylamin- Komplexes, beispielsweise die Verbindung Nr. 17 898-5 des Aldrich-Katalogs, zugegeben, und die Reaktionsmischung wird vorzugsweise bei 25ºC 0,5 bis 4 Stunden lang umgerührt. Die organische Phase wird anschliessend mit Natriumcarbonat behandelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, abgedampft, das gewünschte Produkt wird kristallisiert, filtriert und gegebenenfalls aus einem zweckmässigen Lösungsmittel, z. B. aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol, umkristallisiert oder in einem zweckmässigen Lösungsmittel suspendiert.
Gemäss noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Variante b) des Verfahrens gemäss der Erfindung werden die 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel =C=N- bilden, in trockenem Tetrahydrofuran gelöst oder suspendiert, auf Raumtemperatur von 0ºC bis 5ºC gekühlt, 1 Moläquivalent Lithiumaluminiumhydrid wird dazugegeben und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang umgerührt. Der Komplex wird anschliessend aufgespalten und die organische Phase wird abgedampft. Der Abdampfungsrückstand wird einer Säulenchromatographie oder Kristallisation unterzogen, um das gewünschte 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel
bilden, zu erhalten.
Die 2-Benzopyriliumperchlorat-Ausgangsderivate der allgemeinen Formel 11 können in einer den bekannten Synthesemethoden entsprechenden Weise hergestellt werden, wie sie z. B. bei Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1 308 [C. A. 74, 7 629 w (1971)]; 1973, 568, 1 458 [C. A. 79, 18 629c (1973), 80, 70 649 u (1974)] beschrieben sind.
Wie bereits erwähnt, besitzen die 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, besonders das zentrale Nervensystem betreffende Aktivitäten, ganz besonders anxiolytische, antipsychotische und Antiaggressionswirksamkeiten, während sie gleichzeitig frei von jedweder kataleptogenen Nebenwirkung sind.
Daher werden durch die Erfindung auch Medikamente bereitgestellt, die dadurch charakterisiert sind, dass sie 1 oder mehrere 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivat(e) gemäss der Erfindung als [einen] aktive(n) Bestandteil(e), vorteilhafterweise vermischt mit 1 oder mehreren inerten Feststoff(en) und/oder [einem] flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en) enthalten.
Die Medikamente gemäss der Erfindung können in der Form von pharmazeutischen Präparaten vorliegen. Diese können durch an sich bekannte Methoden durch Vermischen des/der 1 oder mehreren 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivats(e) mit 1 oder mehreren inerten Feststoff(en) und/oder flüssigen Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en) und Überführen der Mischung in eine galenische Form hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können in für die orale Verabreichung geeigneten Formen vorliegen, z. B. als Tabletten, Pillen, beschichtete Pillen, Dragees, feste oder weiche Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung, z. B. Injektionslösungen, oder für die rektale Verabreichung, z. B. Zäpfchen.
Tabletten, beschichtete Tabletten, Drages und feste Gelatinekapseln können als Träger z. B. Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat und/oder Stearinsäure und/oder [ein] Salz(e) davon enthalten. Weiche Gelatinekapseln können als Träger z. B. [ein] Pflanzenöl(e), Fett(e), Wachs(e) und/oder Polyol(e) von geeigneter Konsistenz enthalten. Lösungen und Sirupe können als Träger z. B. Wasser, Polyol(e), wie Polyethylenglykol, Saccharose und/oder Glukose, enthalten. Die Injektionslösungen können z. B. Wasser, [einen] Alkohol(e), Polyol(e), Glycerol und/oder [ein] pflanzliches Öl(e) als Träger enthalten. Die Zäpfchen können als Träger z. B. [ein] pflanzliche(s) Öl(e), Wachs(e), Fett(e) und/oder Polyol(e) von geeigneter Konsistenz enthalten.
Zudem können die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung 1 oder mehrere Hilfsstoff(e), die in der Regel in der pharmazeutischen Technik zur Anwendung kommen, z. B. [ein] Benetzungsmittel, Süssstoff(e), Aromasubstanz(en), Salz(e), welche eine Veränderung des osmotischen Drucks bewirken, und/oder Puffer enthalten. Sie können weiterhin auch 1 oder mehrere andere aktive Bestandteile enthalten.
Die tägliche Dosis der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung kann innerhalb breiter Bereiche in Abhängigkeit von mehreren Faktoren, z. B. von der Aktivität des aktiven Bestandteils, dem Zustand des Patienten und dem Alter und der Schwere der Erkrankung schwanken. Die bevorzugte orale Dosis beträgt allgemein 0,1 bis 500 mg/Tag. Es muss betont werden, dass die obenstehende Dosis lediglich informativen Charakter hat, und die verabreichte Dosis muss stets durch den ärztlichen Therapeuten bestimmt werden.
Gemäss einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der 1-[2'- (substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, bereitgestellt.
Die 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der vorliegenden Erfindung sind den Patienten in wirksamen Mengen zu verabreichen.
Überraschenderweise besitzen 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I, insbesondere jene, worin R&sub1; für Phenyl, welches ein Fluoratom, ein Trifluormethyl- oder eine Cyanogruppe trägt, steht, R&sub2; Wasserstoff bedeutet und R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 7,8- oder 8,9-Methylendioxygruppe bilden, und ihre Säureadditionssalze hervorragende anxiolytische Aktivität und gleichzeitig fehlt es ihnen praktisch an jeglicher sedativer Wirkung. Diese Charakteristik ist überaus vorteilhaft bei der Therapie von Angstneurosen. Diese Moleküle binden nicht an die Homophthalazin-Bindungsstelle.
Die Aktivität der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung wurde durch die nachfolgenden Experimente nachgewiesen.
Die kataleptische Wirkung der Verbindungen wurde sowohl bei Mäusen (Schlichtegroll: Arzneim. Forsch., 8, 489, [1958], als auch bei Ratten (Morpurgo: Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 87, [1962]) gemessen. Die Resultate sind in Tabelle I aufgeführt. Tabelle I
Aus den Testresultaten der obenstehenden Tabelle I lässt sich entnehmen, dass die 1-[2'- (substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung keine kataleptische Aktivität besitzen, die deren therapeutische Anwendung einschränken würde. Diese Tatsache bedeutet einen beträchtlichen Vorteil gegenüber 2-(Chlor)-10-(3'-< dimethylamino> - propyl)-phenothiazin [Chlorpromazin] {CPZ} < Referenzsubstanz D> und 1-(4'-< Amino> - phenyl)-4-(methyl)-7,8-di-(methoxy)-5H-2,3-benzodiazepin [Nerisopam] {Referenzsubstanz B}, welche eine kataleptische Nebenwirkung besitzen.
Wie erwähnt wurde, fehlt es 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivaten gemäss der Erfindung neben hervorragenden anxiolytischen Aktivitäten - im Gegensatz zu den bekannten 1,4- und 2,3-Benzodiazepinen - praktisch an jeglicher sedativer Wirkung. Diese Charakteristik ist vom Standpunkt der therapeutischen Anwendung vorteilhaft. Ferner üben diese Verbindungen eine schwache krampflösende Aktivität aus.
Die anxiolytische Aktivität dieser Verbindungen wurde in dem "Test mit erhöhtem Plusförmigen Labyrinth" untersucht. Männliche Ratten, die der Sprague-Dawley-Rasse angehören und 220 bis 260 g wiegen, wurden als Testtiere verwendet. Der Test wurde mit Hilfe eines hölzernen plusförmigen Labyrinths, das auf eine Höhe von 50 cm erhöht war und zwei eingeschlossene und zwei offene Arme (50 cm lang und 15 cm breit) enthielt, durchgeführt. Nach 60 Minuten Vorbehandlung wurden die Tiere in das Labyrinth gegeben und 5 Minuten lang beobachtet. Die Arzneimittelwirkung wurde als prozentmässiger Anstieg der Zeit, die in den offenen Armen verbracht wurde, und die Anzahl der Eintritte in offene Arme ausgedrückt. Die minimale wirksame Dosis (MED), die eine signifikante Zunahme der für die offenen Arme verwendeten Zeit bewirkte, wurde für jede Substanz berechnet [Pelow, S., Chopin, P., File, S. E., Briley, M.: J. Neurosci. Methods 14, 149 bis 167 [1985]). Die Daten sind in der nachstehenden Tabelle II gezeigt.

Tabelle II

Minimale wirksame Dosis

Verbindung (Beispiel-Nr.) Dosis mg/kg p.o.

1 0,003
2 0,1
4 0,3
7 " 1
5 0,3
7-(Chlor)-2,3-di-(hydro)-1- (methyl)-5-(phenyl)-1-H-1,4- benzodiazepin-2-(on) [Diazepam] {Referenzsubstanz A} 1
1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H- 2,3-benzodiazepin [Girisopam] {Referenzsubstanz B} 13
Anhand der obenstehenden Tabelle II lässt sich erkennen, dass die untersuchten 1-[2'- (substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung eine anxiolytische Aktivität besitzen, welche diejenige von 7-(Chlor)-2,3-di-(hydro)-1-(methyl)-5-(phenyl)-1H- 1,4-benzodiazepin-2-(on) [Diazepam] {Referenzstibstanz A} und 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin [Girisopam] {Referenzsubstanz B} übertreffen. Die Aktivität der wirksamsten Verbindung gemäss der Erfindung ist den Referenzsubstanzen hoch überlegen.
Die Wirkung der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung auf die spontane motorische Aktivität wurde gemäss der Methode von Borsy et al. untersucht. Aus 3 Mäusen bestehende Gruppen wurden oral mit unterschiedlichen Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt. Danach wurden die Tiere in eine 10- Kanal-Dews-System-Gerätschaft gegeben, in welcher die Zahl der Unterbrechungen der Infrarotstrahlung innerhalb 30 Minuten gezählt wurde. Anhand dieser Daten wurden zu 50% hemmende Dosierungen (ID&sub5;&sub0;) mit Hilfe der linearen Regression ermittelt (Borsy, J., Cs nyi, E., L z r, L: Arch.. Int. Pharmacodyn. 124, 1 [1960]). Die Daten sind in Tabelle III aufgeführt.

Tabelle III

Verbindungen (Beispiel-Nr.) ID&sub5;&sub0; mg/kg p.o.

1 > 100
2 > 100
3 > 100
6 > 100
7-(Chlor)-2,3-di-(hydro)-1- (methyl)-5-(phenyl)-1-H-1,4- benzodiazepin-2-(on) [Diazepam] {Referenzsubstanz C} 23
Aus den Daten der obenstehenden Tabelle III lässt sich entnehmen, dass bei einer Verabreichung in oralen Dosierungen von 100 mg/kg die untersuchten 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H- 2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung praktisch keinen Einfluss auf die spontane motorische Aktivität von Mäusen haben (Unterschiede innerhalb von + 12% waren festzustellen), im Gegensatz zu der Referenzsubstanz mit einem oralen ID&sub5;&sub0;-Wert von 23 mg/kg. Folglich sind hinsichtlich der sedativen Aktivität 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3- benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung viel günstiger als 7-(Chlor)-2,3-di(hydro)-1- (methyl)-5-(phenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-(on) [Diazepam] {Referenzsubstanz A}.
Die inhibierende Wirkung gegen Krämpfe, die durch 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-tetrazolazepin [Pentetrazol] verursacht wurden, wurde durch die modifizierte Methode von Benziger und Hane bestimmt. Gruppen von männlichen und weiblichen Mäusen, die der NMRI-Rasse angehören und 20 bis 25 g wiegen, wurden verwendet. Die tonische Konvulsion des Streckmuskels der hinteren Gliedmassen, die durch intraperitoneal verabreichten 125 mg/kg 6,7,8,9- Tetrahydro-5H-tetrazolazepin [Pentetrazol] verursacht wurden, wurden bei den Tieren der aus 6 bis 12 Tieren bestehenden Gruppen festgestellt. Die Testverbindungen und der Träger wurden 1 Stunde vor der Verabreichung des 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-tetrazolazepins [Pentetrazol] verabreicht (Benziger, R., Hane, D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245 [1967]). Die Resultate sind in der folgenden Tabelle IV angegeben.

Tabelle IV

Verbindung (Beispiel-Nr.) Wirkung 100 mg/kg p. o.

5 -57%
3 -44%
6 -44%
5H-Dibenz-[b,f]azepin-5-carboxamid[Carbamazepin] {Referenzsubstanz A} ID&sub5;&sub0; 7,1 mg/kg p. o.
Gemäss den Testresultaten der obenstehenden Tabelle IV besitzen die untersuchten 1-[2'- (substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepinderivate gemäss der Erfindung eine milde krampflösende Aktivität.
Jene anfänglichen 2-Benzopyriliumperchloratderivate der allgemeinen Formel II, worin R&sub1; für Phenyl, welches ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder eine Cyangruppe trägt, steht, R&sub2; Wasserstoff bedeutet und R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 6,7- oder 7,8-Methylendioxygruppe bilden, wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Daher sind ein Gegenstand der Erfindung auch 2-Benzopyriliumperchloratderivate der allgemeinen Formel
worin
R&sub1; für Phenyl, welches ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder eine Cyangruppe trägt, steht,
R&sub2; Wasserstoff bedeutet, und
R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 6,7- oder 7,8-Methylendioxygruppe bilden.
Diese 2-Benzopyriliumperchloratderivate der allgemeinen Formel II sind der Grund für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der Endprodukte der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]- 5H-2,3-benzodiazepinderivate der Formel I und ihrer Säureadditionssalze gemäss der Erfindung, die aus diesen herstellbar sind.
Die Erfindung wird weiterhin durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

1-[4'-(Fluor)-styryl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin

Einer Suspension von 15,1 g (37 mMol) aus pulverförmigem 1-[4'-(Fluor)-styryl]-3-[methyl]- 6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat in 150 ml Methanol werden 4,1 ml (82 mMol) Hydrazinhydrat zugegeben, und die Mischung wird bis zur vollständigen Auflösung umgerührt. Anschliessend wird sie 1 Stunde bei 25ºC stehen gelassen, in Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in der Mischung aus 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat verrührt. Die Ethylacetatphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 99,5 Vol.-%igem Ethanol gelöst und das Endprodukt wird von der Ethanollösung durch Zugabe von etwas Wasser abgetrennt. Auf diese Weise werden 8,9 g Rohprodukt erhalten, welches aus 99,5 Vol.-%igem Ethanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 8,1 g (68%) einer nach TLC reinen Substanz erhalten.
Schmp.: 141 bis 144ºC.

Beispiel 2

1-[4'-(Trifluormethyl)-styryl)-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin

Einer Suspension von 9,17 g (20 mMol) aus pulverförmigem 1-[4'-(Trifluormethyl)-styryl]-3- [methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat in 100 ml Methanol werden 2,5 ml (50 mMol) Hydrazinhydrat zugegeben, und die Reaktion wird wie in Beispiel 1 angegeben durchgeführt. Auf diese Weise werden 6,7 g Rohprodukt erhalten, welches durch Umkristallisation aus 99,5 Vol.-%igem Ethanol gereinigt wird. Auf diese Weise werden 6,1 g (82%) der nach TLC reinen gewünschten Substanz erhalten.
Schmp.: 188 bis 191ºC.

Beispiel 3

1-[4'-(Cyano)-styryl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin

In eine Suspension von 9,30 g (23,1 mMol) 1-[4'-(Cyan)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, hergestellt gemäss Beispiel 10, in 100 ml Methanol werden 3,5 ml (70 mMol) Hydrazinhydrat unter Umrühren tropfen gelassen. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, filtriert, und es wird etwas Wasser dem Filtrat unter Rühren hinzugegeben. Die abgetrennten Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 2,90 g (38%) der gewünschten Verbindung erhalten.
Schmp.: 197,5 bis 202,5ºC.

Beispiel 4

1-[3'-(Fluor)-styryl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin

8,17 g (0,02 Mol) 1-[3'-(Fluor)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, hergestellt gemäss Beispiel 11, werden in 100 ml Methanol suspendiert und 2,5 ml (0,05 Mol) Hydrazinhydrat werden in die Suspension tropfen gelassen. Danach wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden umgerührt, filtriert, und das Filtrat wird abgedampft. Der Rückstand wird in der Mischung aus 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat gelöst, die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder abgedampft. Der Rückstand wird aus 99,5 Vol.-%igem Ethanol kristallisiert und aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise werden 4,30 g (67%) des gewünschten Produkts, welches nach TLC rein ist, erhalten.
Schmp.: 161 bis 162ºC.

Beispiel 5

1-[2'-(Fluor)-styryl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin

8,17 g (0,02 Mol) 1-[2'-(Fluor)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, hergestellt gemäss Beispiel 12, werden in 100 ml Acetonitril suspendiert und 2,5 ml (0,05 Mol) Hydrazinhydrat werden in die Mischung tropfen gelassen. Diese wird für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt, filtriert, und das Filtrat wird abgedampft. Abdampfungsrückstand wird in der Mischung aus 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat gelöst, die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder abgedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert und durch Umkriistallisation aus 99,5 Vol-%igem Ethanol gereinigt. Auf diese Weise werden 3,79 g (59%) der gewünschten Verbindung erhalten, welche nach TLC rein ist und bei 138 bis 141ºC schmilzt.

Beispiel 6

1-[4'-(Fluor)-styryl]-4-[methyl]-8,9-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin

2,70 g (6,6 Mol) 1-[4'-(Fluor)-styryl]-3-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, hergestellt gemäss Beispiel 13, werden in 50 ml Acetonitril gerührt und 0,80 ml (16,0 mMol) Hydrazinhydrat werden in die Mischung tropfen gelassen. Danach wird diese bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden umgerührt, filtriert, und das Filtrat wird abgedampft. Der Abdampfungsrückstand wird in der Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder abgedampft. Das Produkt wird aus dem Abdampfungsrückstand durch Reinigung auf einer Kieselgel-60-Säule erhalten. Auf diese Weise werden 1,10 g (52%) der nach TLC reinen gewünschten Substanz erhalten.

Beispiel 7

1-[4'-(Fluor)-styryl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-3,4-di-[hydro]-5H-2,3-benzodiazepin

Einer Mischung von 2,0 g (6,2 mMol) 1-[4'-(Fluor)-styryl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]- 5H-2,3-benzodiazepin, hergestellt gemäss Beispiel 1, und 10 ml Eisessig wird eine Lösung von 3,0 g (79 mMol) Natriumborhydrid in 10 ml Wasser in kleinen Portionen zugegeben, während die Temperatur der Reaktionslösung unter 35ºC gehalten wird. Die Mischung wird anschliessend weitere 2 Stunden lang umgerührt und alkalisch gemacht durch die Zugabe von etwas Natriumcarbonatlösung. Die alkalische Lösung wird dreimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen werden getrocknet, abgedampft, und der Abdampfungsrückstand wird aus 99,5 Vol.-%igem Ethanol kristallisiert. Das Rohprodukt wird durch Umkriistallisation aus 99,5 Vol.-%igem Ethanol gereinigt. Auf diese Weise werden 1,39 g (69%) der nach TLC reinen Substanz erhalten.
Schmp.: 170 bis 174ºC.
Herstellung der neuen 2-Benzopyriliumperchlorat-Ausgangsderivate:

Beispiel 8

1-[4'-(Fluor)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat

Eine Mischung aus 15,10 g (0,05 Mol) 1,3-Di-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, 80 ml Eisessig und 6,20 g (0,05 Mol) 4-[Fluor]-benzaldehyd wird auf einem Ölbad von 150ºC 3 Stunden lang umgerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 80ºC gekühlt, filtriert, das Präzipitat wird zweimal jeweils mit 10 ml Essigsäure und zweimal jeweils mit 30 ml Ethylacetat gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise werden 9,60 g (47%) des gewünschten Produkts, das bei etwa 203 bis 204ºC aufgespalten wird, erhalten. Die Substanz kann für die weiteren Reaktionen ohne eine Reinigung verwendet werden.

Beispiel 9

1-[4'-(Trifluormethyl)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat

Eine Mischung aus 15,10 g (0,05 Mol) 1,3-Di-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, 80 ml Eisessig und 8,70 g (0,05 Mol) 4-(Trifluormethyl)-benzaldehyd wird auf einem Ölbad von 150ºC 3 Stunden lang umgerührt. Danach wird die Reaktionsmischung wie folgt aufgearbeitet. Sie wird unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser verfestigt, filtriert, dreimal jeweils mit 15 ml Wasser gewaschen, das Rohprodukt wird in heissem Zustand in 400 ml Wasser 30 Minuten lang suspendiert, filtriert, dreimal jeweils mit 15 ml Wasser gewaschen und bei 80 bis 100ºC getrocknet. Auf diese Weise werden 13,30 g (58%) des gewünschten Produkts, das bei 197 bis 201ºC aufgespalten wird, erhalten, welches für die weiteren Reaktionen ohne eine Reinigung verwendet werden kann.

Beispiel 10

1-[4'-(Cyan)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat

Eine Mischung aus 9,33 g (0,031 Mol) 1,3-Di-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, 50 ml Eisessig und 4,0 g (0,032 Mol) 4-[Cyan]-benzaldehyd wird auf einem Ölbad von 150ºC 3 Stunden lang umgerührt. Danach wird sie wie in Beispiel 1 festgelegt aufgearbeitet. Auf diese Weise werden 9,30 g (75%) des gewünschten Produkts, das bei 241 bis 247ºC aufgespalten wird, erhalten.

Beispiel 11

1-[3'-(Fluor)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat

Eine Mischung aus 15,10 g (0,05 Mol) 1,3-Di-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, 80 ml Eisessig und 6,20 g (0,05 Mol) 3-[Fluor]-benzaldehyd wird auf einem Ölbad von 150ºC 3 Stunden lang umgerührt. Die Mischung wird danach wie in Beispiel 1 festgelegt aufgearbeitet. Auf diese Weise werden 11,20 g (55%) des gewünschten Produkts, das bei 186 bis 190ºC aufgespalten wird, erhalten.

Beispiel 12

1-[2'-(Fluor)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat

Eine Mischung aus 15,10 g (0,05 Mol) 1,3-Di-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, 80 ml Eisessig und 6,20 g (0,05 Mol) 2-[Fluor]-benzaldehyd wird auf einem Ölbad von 150ºC 3 Stunden lang umgerührt. Die Reaktionsmischung wird danach wie in Beispiel 1 festgelegt aufgearbeitet. Auf diese Weise werden 10,0 g (49%) des gewünschten Produkts, das bei 235 bis 238ºC aufgespalten wird, erhalten, welches für die weiteren Reaktionen ohne eine Reinigung verwendet werden kann.

Beispiel 13

1-[4'-(Fluor)-styryl]-3-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat

Eine Mischung aus 5,0 g (16,6 mMol) 1,3-Di-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-2-benzopyriliumperchlorat, 30 ml Eisessig und 2,10 g (16,6 mMol) 4-[Fluor]-benzaldehyd wird auf einem Ölbad von 1 50ºC 1 Stunde lang umgerührt. Die Reaktionsmischung wird danach wie in Beispiel 1 festgelegt aufgearbeitet. Auf diese Weise werden 2,70 g (40%) der gewünschten Verbindung, welche bei 205 bis 209ºC aufgespalten wird, erhalten, welche für die weiteren Reaktionen ohne eine Reinigung verwendet werden kann.

Claims

1. 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

worin

A und B zusammen eine Gruppe der Formel

=C=N- oder

bilden,

R&sub1; Phenyl bedeutet, das 1 bis 3 identische oder unterschiedliche Substituenten trägt, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl oder Cyano,

R&sub2; für Wasserstoff steht, und

R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 7,8- oder 8,9-Methylendioxygruppe bilden,

sowie Säureadditionssalze und Stereoisomere und Mischungen davon.

2. 1-[2'-(substituiertes) Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das (die) Halogenatom(e), durch welche(s) die Phenylgruppe, durch welche R&sub1; repräsentiert werden kann, substituiert werden kann, Fluor, Brom und/oder Chlor ist/sind.

3. 1-[2'-(substituiertes) Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß

A und B zusammen eine Gruppe der Formel

=C=N-

bilden,

R&sub1; Phenyl bedeutet, das 1 oder 2 Fluor-, Cyano- und/oder Trifluormethyl-Substituenten trägt,

R&sub2; für Wasserstoff steht, und

R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 7,8-Methylendioxygruppe bilden,

sowie Säureadditionssalze und Stereoisomere und Mischungen davon.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 1-[4'-(Fluor)-styryl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin sowie Säureadditionssalze und Stereoisomere und Mischungen davon ist.

5. Verfahren zur Herstellung der 1-[2'-(substituiertes) Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate gemäß Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet durch

a) das Umsetzen in einer an sich bekannten Weise zur Herstellung von 1-[2'- (substituiertes) Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel =C=N- bilden und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, von 2-Benzopyriliumperchlorat- Derivaten der allgemeinen Formel

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, mit Hydrazinhydrat

oder

b) zur Herstellung von 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel

bilden, R&sub1; für Phenyl, das ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder eine Cyanogruppe trägt, steht, R&sub2; Wasserstoff bedeutet und R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 7,8- oder 8,9- Methylendioxygruppe bilden, das Reduzieren in einer an sich bekannten Weise von 1-[2'- (substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Gruppe der Formel = C = N - bilden und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, mit komplexen Metallhydriden, Boranen und/oder Borankomplexen,

und gegebenenfalls in einer an sich bekannten Weise das Umwandeln der 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I, erhalten durch eine der obenstehenden Varianten a) oder b), in Säureadditionssalze davon und/oder gegebenenfalls Umwandeln von Säureadditionssalzen von 1-[2'-(substituiertes)Vinyl]-5H- 2,3-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I, erhalten durch eine der obenstehenden Varianten a) bis c), in die entsprechenden freien 1-[2'-(substitutiertes)Vinyl]-5H- 2,3-benzodiazepin-Denvate der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze und/oder Auftrennen von Stereoisomer-Mischungen der 1-[2'-(substituiertes) Vinyl]- 5H-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I oder Säureadditionssalze davon in ihre Stereoisomere oder Umwandeln der Stereoisomere in Mischungen davon.

6. Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß diese 1 oder mehr 1-[2'-(substituiertes) Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als (einen) aktive(n) Bestandteil(e) enthalten, vorteilhafterweise vermischt mit 1 oder mehr inerten festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und/oder Hilfsstoff (Hilfsstoffe).

7. Verwendung der 1-[2'-(substituiertes) Vinyl]-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate gemäß Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems.

8. 2-Benzopyriliumperchlorat-Derivate der allgemeinen Formel

worin

R&sub1; für Phenyl, das ein Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Cyanogruppe trägt, steht,

R&sub2; Wasserstoff bedeutet,

und

R&sub3; und R&sub4; zusammen eine 6,7- oder 7,8-Methylendioxygruppe bilden.