DE3006719A1

DE3006719A1 - Acylierte dihydropyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu -as-triazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3006719A1
Application number: DE19803006719
Authority: DE
Inventors: Pal Dr Benko; Peter Dr Goeroeg; Ibolya Dr Kosoczky; Geb Lax Gyoergyi Kovanyi; Lujza Dr Petoecz; Geb Lakatos Maria Sigmond; Geb Kiszelly Enikoe Szirt; Geb Gergely Judit Dr Timar; Hrisztone Toncsev
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-02-23
Filing date: 1980-02-22
Publication date: 1980-09-04
Also published as: DD149218A5; GB2047683A; PL222200A1; AU5578180A; GB2047683B; JPS55129286A; ES8103082A1; NL8001015A; US4424351A; PL122633B1; FR2449688B1; FR2449688A1; IT1150083B; HU177986B; GR74029B; IT8020101A0; ATA95280A; ES488862A0; AU531053B2; AT376437B

Description

DR. STEPHAN G. BESZgDES PATENTANWALT

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BErM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

DACHAU BEI MÜNCHEN

POSTFACH 1168

MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)

Konto-Nr. 1368 71

Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indsrsdorf (BLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)

p 1 315

Beschreibung

zur Patentanmeldung

EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR

Bud ap e s t, Ungarn

betreffend

Acylierte DihydropyridoC^^-e]-as-triazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Oie Erfindung betrifft neue acylierte B P2rrido[3₅^-s]-as-triazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit entzündungshemmenden (sntiinflammatorischen) und schmerzstillenden (analgetisclv.

030036/0781

BAD ORIGINAL

3006713

Wirkungen sowie sonstigen Wirkungen auf das Zentralnervensystem.

Es wurden bereits Dihydropyrido[3₁ ^/*— e]-as-triazinderivate, die keine Acylgruppen aufweisen, in den ungarischen Patentschriften 164 03I und 168 502 beschrieben. Diese bekannten Verbindungen haben nur eine Wirkung gegen Mikroben beziehungsweise antimikrobielle Wirkung.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue acylierte Dihydropyrido[3,4-e]-as-triazinderivate mit breitem Wirkungsspektrum, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß durch Einführung von 1 oder mehreren Acylgruppen in Dihydropyrido[3i4-e]-as-triazinderivate deren Wirkung sich verändert und sich besonders wesentliche entzündungshemmende Eigenschaften ergeben und auch die Wirkung auf das Zentralnervensystem in den Vordergrund tritt.

Gegenstand der Erfindung sind acylierte Dihydropyrido[3,4-e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel

- 3 030036/0761

worm

R/] für einen Alkylrest mit

1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 oder mehr Halogenatomen, einen Furylrest, einen Pyridylrest oder einen, gegebenenfalls durch 1 bis Halogenatom(e), Trifluormethylrest(e), Nitrogruppe(n) Hydroxygruppe(n), Alkylrest (e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxyrest (e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in einer Gesamtzahl von 1 bis 3 bei identischer oder verschiedener Substitution im Falle

- 4 — 030036/0761

von mehr als 1 Substituenten substituierten, Phenylrest, Phenylalkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Phenylalkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil steht,

R* Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder höchstens 3 Alkoxyrest(e) mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest, einen, gegebenenfalls hydroxysubstituierten, Faphthylrest, einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Pyridylrest darstellt und

entweder Ep oder R^ Wasserstoff oder einen Rest

der allgemeinen Formel

030036/0761

R₁-C- II

in weichletzterer

R^ wie oben festgelegt ist,

bedeutet und

entweder Rp und R₁- zusammen

oder Rn und R₁- zusammen eine chemische Bindung darstellen,

wobei dasjenige von Rp und R^ , welches an dieser Bindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann,

sowie ihre Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Alkylrest, für den R>. und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 18, insbesondere 1 bis 10, ganz besonders 1 bis 4, Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest oder Halogenalkylrest, für den R^, stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Halogenalkylrest, für den R^ stehen kann, ein Chloralkyl- oder Fluoralkylrest, insbesondere mit 1 bis 3 Chlor- beziehungsweise Fluoratomen, ist.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Phenylalkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.

Vorzugsweise ist der Phenylalkenylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil.

Es ist auch bevorzugt, daß das Halogenatom beziehungs-

- 6 030036/0761

weise die Halogenatome, durch das beziehungsweise die der Phenylrest, Phenylalkylrest beziehungsweise Phenylalkenylrest, für den R^ stehen kann, substituiert sein kann, Chlor, Brom und/oder Fluor ist beziehungsweise sind.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, Phenylalkylrest beziehungsweise Phenylalkenylrest, für den R^. stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, Phenylalkylrest beziehungsweise Phenylalkenylrest, für den R* stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist der Alkoxyrest beziehungsweise sind die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den R₇- stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Phenylalkylrest, für den R₅- stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, bei welchen

Q30036/0761

B für einen Methylrest, einen

Äthylrest, einen n-Propylrest, einen Isopropylrest, einen n-Decylrest (Caprinylrest), einen n-Octadecylrest (Stearinylrest), einen Methoxyrest, einen Äthoxyrest, einen Chlormethylrest, einen Trifluormethylrest, einen Benzylrest, einen Phenyläthylrest, einen Cinnamylrest (Cinnamoylrest), einen, gegebenenfalls durch ein Chloratom, ein Bromatom, einen Trifluormethylrest, eine Hydroxygruppe oder einen Methylrest substituierten, Phenylrest, einen Furylrest oder einen Pyridylrest steht,

R, Wasserstoff, einen Methylrest,

einen Athylrest, einen Hexylrest, einen Octylrest, einen Nnnylrest, einen n-Octadecyl,-rest (Stearylrest), einen Benzylrest, einen Phenylrest, einen Hydroxyphenylrest, einen Trxmethoxyphenylrest oder einen Pyridylrest darstellt und

entweder R₂ ' Wasserstoff bedeutet

oder Rj, für Wasserstoff oder einen

Rest der allgemeinen lOrmel

- 8 030036/0761

R₁-C- II ,

in welchletzterer

R^ wie oben festgelegt ist, steht und

entweder Rp und R,- zusammen

oder R^ und R₁- zusammen eine chemische Bindung darstellen,

wobei dasjenige von Rp und R₁, , welches an dieser Bindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann,

sowie ihre Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloride.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-Propionyl-3-phenyl-1,4-dihydropyrido[3_?4—e]-as- -triazin, i-Propionyl-3-phenyl-i,4—dihydropyrido[3i4~e]- -as-triazinhydrochlorid und 1-Acetyl-3-phenyl-1,4—dihydropyrido[3,4—e]-as-triazin.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure oder Milchsäure, sein.

- 9 030036/0761

~.ίί·

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Dihydropyrido[3,4-e]-as- -triazinderivate der allgemeinen Formel

III ,

wie oben festgelegt

ist und

entweder R,

Wasserstoff bedeutet

oder R,

für Wasserstoff oder einen Rest der allgemeinen Formel

Il

R₁-C-

in welchletzterer

R/j wie oben festgelegt ist.

- iO -

030036/0761

steht und

entweder R,- und H₁- zusammen

oder R₁, und R₁- zusammen eine chemische Bindung

darstellen, wobei dasjenige von Rg und R^ , welches an dieser Bindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann,

oder Säureadditionssalze derselben mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel

Il

R₁-C-X IV ,

worin X für eine austretende Gruppe steht und R^, wie oben festgelegt ist, umgesetzt werden, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen acylierten Dihydropyrido[3,4--e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der acylierten Dihydropyrido[3i4~e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I in die freien acylierten Dihydropyrido[3_?4--e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IY können sämtliche zur Acylierung von sekundären Aminen geeignete Carbonsäuren und Carbonsäurederivate verwendet werden. Die Carbonsäureanhydride, Carbonsäurehalogenide und Carbonsäureester· haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Ganz besonders bevorzugt werden als Acylierungsmittel der

- 11 030036/0761

3Ό06719

allgemeinen Formel IV solche, "bei welchen X für Halogen, insbesondere Chlor, oder einen Rest der allgemeinen Formel

R₁-C- II ,

in weichletzterer R^, wie oben festgelegt ist, steht, verwendet.

Im Falle daß R, für Wasserstoff steht, werden, wenn Ro und R₁- zusammen eine chemische Bindung darstellen, im allgemeinen 1,4-Diacyl-dihydropyrido[3»^/*— e]-as-triazinderivate und, wenn R^, und R,- zusammen eine chemische Bindung darstellen, im allgemeinen 1,2-Diacyl-dihydropyrido[3i4--e]- -as-triazinderivate erhalten. Im Falle daß R-, von Wasserstoff verschieden ist, werden dagegen im allgemeinen Monoacyl-dihydropyrido[3i^-^e]-as-triazinderivate, insbesondere 1-Monoacyl-dihydropyrido[ 3,4--e] -as-triazinderivate erhalten.

Als inerte organische Lösungsmittel können zum Beispiel aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Carbonsäuredialkylamide, wie .Dimethylformamid, Dialkylsulfoxyde, wie Dimethylsulfdxyd, Äther, wie Liäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Benzin, und Gemische von solchen eingesetzt werden. Es können auch solche Lösungsmittelgemische, deren Bestandteile mit Wasser teilweise mischbar sind, verwendet werden.

Die Acylierung kann in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Eeaktionsteilnehmer bei Temperaturen von

- 12 030036/0761

-if- 3006713

•as.

1O°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Die bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV im Falle der Verwendung von Carbonsäurehalogeniden oder Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel IV freigewordene Säure kann durch das erhaltene basische Reaktionsprodukt gebunden werden; in diesem Falle wird unmittelbar das entsprechende Säureadditionssalz des acylierten Dihydropyrido[3,4--e]-as- -triazinderivates der allgemeinen Formel I erhalten. Im Falle das die acylierten Dihydropyrido[3,4~e]-as-triazinderivate der allgemeinen -Formel I in Form der freien Basen erhalten werden sollen, wird die Acylierung bei Verwendung von Carbonsäurehalogeniden oder Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. Als säurebindende Mittel können anorganische und organische Basen, zum Beispiel Alkalimetallhydroxyde, wie Hatriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Erdalkylimetallhydroxyde, wie Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie Ratriumbicarbonat, tertiäre Amine, wie Pyridin oder Trialkylamine, beispielsweise Triäthylamin, eingesetzt werden.

Selbstverständlich kann auch bei Verwendung von Carbonsäurehalogeniden oder Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel IV, wenn das acylierte Dihydropyrido[3,4—e]-as-triazinderivat der allgemeinen Formel I in Form der freien Base gewünscht wird, auch in der Weise verfahren werden, daß das als Ausgangsstoff verwendete Dihydropyrido[3,4--e]-as-triazinderivat der allgemeinen Formel III in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels acyliert und aus dem erhaltenen Säureadditionssalz die acylierte Dihydropyrido[3,4—e]-as-triazinderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Base freige-

- 13 -

030036/0761

3Q06719

setzt wird. Als Basen können hierfür zum Beispiel die bei den säurebindenden Mitteln aufgezählten Verbindungen verwendet werden.

Das gegebenenfalls erfolgende Überführen der acylierten Dihydropyrido[3,4-ej-as-triazinderivatbasen der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze kann mit anorganischen oder organischen Säuren durchgeführt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten keine Acylgruppe aufweisenden Dihydropyrido[3i4—e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel III können nach den in den ungarischen Patentschriften 164 03I und 168 502 beschriebenen Verfahren hergestellt worden sein.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Dihydropyrido[3>,4—e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel III, welche eine Acylgruppe aufweisen, können durch Acylierung der entsprechenden Dihydropyrido[3,4~e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel III, die keine Acylgruppe aufweisen, hergestellt worden sein. Die Acylierung kann in der oben beschriebenen Weise durchgeführt worden sein.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV sind allgemein bekannte Verbindungen beziehungsweise nach bekannten Verfahren herstellbar (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie 11/2, Seiten 10 bis 14, 16 bis 19 und 3I bis

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen Trägern, enthalten, vorgesehen.

030036/076 1

3006713

Die erfindungsgemäßen Verbindungen- haben nämlich, wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkungen sowie sonstige Wirkungen auf das Zentralnervensystem.

Zunächst wurde die akute Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanzen 4—n-Butyl- -1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion [Phenylbutazon], 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldicarbamat [Meprobamat] und 5-(3'-Dimethylaminopropyliden)-dibenz-[a,d]-1,4- -cycloheptadien [Amitryptilin] an Mäusen bei peroraler Verabreichung ermittelt. Die erhaltenen LD^Q-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Bezeichnung

Verbindung

Beispiel

Peroraler LD₅₀-Wert

in
mg/kg

,4-Eiacetyl-1,4-dihydropyrido[3,4-e]-as-triazin 360

O O CO

ο -J cn

i-Propionyl-3-methyl-i,4-dihydropyrido[3,4-e]-as-triazin 11

500

1-Piopionyl-3-phenyl-1,4-dihydropyrido[3>4-e]-as-triazinhydrochlorid (HCl)

2 000

1-Acetyl-.3-pnenyl-1,4-dihydropyrido[3,4-e]-as-triazin 1 400

1,4-Dipropionyl-i,4-dihydropyrido[3,4-e]-as-triazin 16

450

1-Butyryl-3-phenyl-1,4-dihydropyrido[3,4-e]-as-triazin 17

1 500

1-Propionyl-3-phenyl-1,4-dihydropyrido[3,4-e]-as-triazin 12

>2 000

4-n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion [Phenylbutazon] Vergleichssubstanz A

1 000

2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldicarbamat [Meprobamat] Vergleichssubstanz B

1 100

5-(3'-Dimethylaminopropyliden)-dibenz-[a,d]-1,4- -cycloheptadien [Amitryptilin] Vergleichssubstanz C

225'

- 16 - CD

Die schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 4—n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion [Phenylbutazon] gleicher Wirkungsrichtung wurde mit Hilfe des Essigsäure-"Schmerzkrümmungs"- -Versuches (Essigsäure-"Writhing"-Versuches) an Mäusen untersucht. Die Schmerzkrümmungs-Reaktionen wurden 5 bis 10 Minuten nach intr aper it one al er Verabreichung von 0,4- cnr einer 0,5%-igen Essigsäurelösung gezählt. Nach der Behandlung wurde die innerhalb 5 Minuten festgestellte Zahl der ßchmerzkrümmungen als Prozente der entsprechenden Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden jeweils 1 Stunde vor der Verabreichung der Essigsäure mit der zu untersuchenden Verbindung beziehungsweise dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger peroral behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II, in welcher sowohl die EDj-o-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

- 17 030036/0761

Bezeichnung

: ■ Acetyl-3-ph.enyl-i ₉4-diliydro- »^—e]-as-triazin

Tabelle II

Verbindung

Beispiel

15

Peroraler

ED,-₀-Wert

in mg/kg

23

Therapeutischer Index

60,9

i,4-Dipropionyl-i,4~dihydropyrido[3,^-e]-as-triaz in 16

75

1-Butyry1-3-pheny1-1,4-dihydro-^/t— e]-as-triazin 17

75

20

i-Propionyl-3-phenyl-i,4-dihydroi.yx^%ido[3,^/»~e]-as--triazin 12

50

4-n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion [Phenylbutazon] Vergleichssubstanz A

65

15,4

- 18 -

Die entzündungshemmende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergiezehssubstanz 4~n-Butyl-1 ^-diplienylpyrazolidin-^^-dion [Phenylbutazon] gleicher Wirkungsrichtung wurde an Ratten nach der Verfahrensweise von Winter (J. Pharmacol, Exp* Ther. 141 [1963], 369) bestimmt. Es wurde 0,1 cm^ ein^r 1%-igen Carraghenin-Suspension jeweils in die Fußsohle eines der Hinterglieder der Tiere injiziert. Das Volumen der Sohle wurde vor der Verabreichung der Entzündungen hervorrufenden Suspension und 3 Stunden danach mit Hilfe eines Quecksxlberplethysmometers gemessen. Die zu untersuchende Verbindung wurde den Tieren jeweils peroral verabreicht. In der folgenden Tabelle III sind die eine 30%-ige Hemmung hervorrufenden Dosen (signifikant hemmende Dosen) und die dem therapeutischen Index proportionalen Werte zusammengestellt.

- 19 030036/0761

-ä9

■Ρ U φ

P Φ -Η β Ίΐ Φ Φ P)

Φ fc ι»

ftf Fh α

•Η O ίΗ

>

^. h h

O Φ Φ

KN Xl Pi

φ α ι-» -H

60 M

■Η

Φ •Η Pi CO •Η Φ PQ

ta

O •Η Φ M Φ PQ

4-

V-

ITV

U Ό

•Η XJ

lsi

+ J

«η oi I

Γ—!

cd

•Η

P₁

(Q

Λ I

-P

Φ rc\

J Ή¹ e

O •Η U

I V"

O Cl

U ·Η

Ό N

Λ ·Η

Ό -P I

ΚΩ

ι ι

}" CQ

- Of

- I

Φ XJ I H

Φ »· O

Λ Κ\ ΐ-ί

Pi ι—ι Λ

ι ο υ

KN XJ O

I ·Η ^

U XJ

Cl Pi

0 O

•Η U ·Η

Pi XJ N

O >i Λ

U Λ ·Η

Ρ4 -rl ^

1 XJ +>

ν I I

VO

•Η I XJ (0 I αϊ

ν-H

el κ\

O ι—ι

•Η O

Pi XJ

0 ·Η

U U ti

P. >> ·Η

•Η Pi N

fl O «Ι

1 U ·Η ij- XJ U

- fs -P

ν Λ I

2QQ6719

030036/0761

Fortsetzung der Tabelle III

	Verbind Bezeichnung	ung Beispiel	30%-ige Hemmung hervorrufende perorale Dosis in mg/kg	LD₅₀-Wert
	1-Butyryl-3-phenyl-1,4- -dihydropyrido[3,4-e]-as- -triazin	17	13	yr/o-igp Hemmung hervoirufejde psroralß Dosis
03003	1-Propionyl-3-phenyl-1,4- -dihydropyrido[3,4-e]-as- -triazin .	12	26	115,4
6/0761	4-n-Butyl-1,2-diphenyl- pyrazolidin-3,5-dion [Phenylbutazon]	Vergleichs substanz A	90	>76,9
	11,1

-ζτ- 3006713

Die auf den orientierenden Reflex ausgeübte Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 2-Methyl-2-n-propyl-1,3- -propandioldicarbamat [Meprobamat] gleicher Wirkungsrichtung wurde an weißen Mäusen in einem 8-kanaligen Dews-Apparat nach der Verfahrensweise von Borsy und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmacodyn. 124- [1960], Λ bis 2) bestimmt. Nach einer Vorbehandlung von 30 Minuten wurde die Zahl der durch die Bewegung der Tiere verursachten Lichtunterbrechungen registriert; die Versuchsgruppen umfaßten je 3 Mäuse. Die bei der Bestimmung der Motilitätshemmung erhaltenen EDcQ-Werte und die therapeutischen Indices sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

- 22 -

030036/0761

Tabelle IV

CD CO O CD CO CD ■n» CD •»3 CO

Ver Bezeichnung	bindung Beispiel'	Peroraler EDcQ-Wert in mg/kg	Therapeutischer Index LDc_O-Wert ED-o'-Wert
i-Propionyl-3-phenyl-i,4-dihydro- pyrido[3,4-e]-as-triazinhydrochlorid	12 (HCl)	50	40
1-Acetyl-3-phenyl-1,4-dihydro- pyrido[3,4~ e]-as-triazin	15	30	46,7
1-Butyryl-3-phenyl-1,4-dihydro- pyrido[3j^-e]-as-triazin	V	90	16,7
1-Propionyl-3-phenyl-1,4~dihydro- pyrido[3»4~e]-as-t:riazin	12	35	>57,1
2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldicarbamat [Meprobamat]	Vergleichssubstanz B	270	4,1

O-»

- 23 -

€3 O CD

CD

Die Tetrabenazin entgegenwirkende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 5-(3'-Dimethylaminopropyliden)— -dibenz-[a,d]-1,4—cycloheptadien [Amitryptilin] gleicher Wirkungsrichtung wurde an Mäusen untersucht. Die Versuchsgruppen umfaßten je 3 Tiere. Die Tiere der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe erhielten eine 0,9%-ige wäßrige Hatriumchloridlösung in einer Dosis von 20 cnr/kg peroral; den weiteren Mäusen wurde eine Lösung der jeweiligen zu untersuchenden Verbindung peroral verabreicht. Nach 30 Minuten wurden den Mäusen je 50 mg/kg 3-Isobutyl-9, IO-dimethoxy-1,2,3,4,6, 7-hexahydrobenzo[a]chinolizin—2—on |Tetrabenazin$ verabreicht. Die Zahl der Tiere mit geschlossenen Augenlidspalten wurde nach 3Of 60, 90 und 120 Minuten festgestellt. Die Angaben der einzelnen Meßzeitpunkte wurden addiert und die auf den Blind- beziehungsweise Eontrollversuch bezogene Hemmung wurde berechnet. Die bei dieser Bestimmung erhaltenen ED,-Q-Werte und die therapeutischen Indices sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.

- 24 030036/0761

- 2* -Tabelle V

Vi Bezeichnung	srbindung Beispiel	Peroraler EDc_O-Wert in mg/kg	Therapeutischer Index LDc_O-Wert ED₅₀-Wert
1-Propiony1-3-pheny1-1,4-dihydro- pyrido[5,4-e]-as-triazinhydrochlorid	12 (HCl)	40	50
1-Acety1-3-pheny1-1,4-dihydro- pyrido[3,4-e]-as-triazin	15	56	25
1-Butyryl-3-phenyl-1,4-dihydro- pyridotS»^-e]-as-triazin	17	20	75
5-(3'-Dimethylaminopropyliden)- -dibenz-[a,d]-1,4-cycloheptadien [Amitryptilin]	Vergleichs, sub stanz C	12	18,8

Die mit 5-(1'-Cyclohexenyl)-1 ,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital] hervorgerufene narkosepotenzierende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 2-Methyl-2-n-propyl-1-,3- -propandioldicarbamat [Meprobamat] gleicher Wirkungsrichtung wurde nach der Verfahrensweise von Kaergaard und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmacodyn. 2 [1967], 170) untersucht. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Mäusen peroral verabreicht (die Versuchsgruppen bestanden aus je 6 Tieren); die Tiere der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe erhielten 20 mg/kg einer 0,9%-igen Natriumchloridlösung. Danach wurde den Mäusen je eine Dosis von 40 mg/kg 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital] intravenös verabreicht. Es wurden diejenigen Tiere als positiv reagierend bewertet, deren Schlafdauer den durchschnittlichen Wert der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltiere um 150% übertraf. Die Zahl der Tiere mit positiver Reaktion wurde mit der Zahl sämtlicher behandelten Tiere verglichen. Die berechneten EDj-Q-Werte und die therapeutischen Indices sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt.

- 26 -

030036/0761

Tabelle VI

Co O O C*>

Verbir Bezeichnung	idung Beispiel	Peroraler ED₅₀-Wert in mg/kg	Therapeutischer Index LL₅₀-Vert EDcQ-Wert	6 4
1,4-Diacetyl-1,4-dihydropyrido[3,4—e]-as- -triazin	1	25	11,4
i-Propionyl^-methyl-i^-dihydro- pyrido[3»4-e]-as-triazin	11	20	²5
1-Propionyl-3-phenyl-1,4-dihydro- pyrido[3»4-e]-as-triazinhydrochlorid	12 (HGl)	10	200
1-Acetyl-3-phenyl-1,4-dihydro- pyrido[3,4-e]-as-triazin	15	35	40
1-Butyryl-3-pb.enyl-1,4-dihydro- pyrido[3 »4-e]-as-triazin	17	150	10
1-Propionyl-3-phenyl-i,4-dihydro- pyrido[3ι4-e]-as-triazin	12	62	32,3
2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldicarbamat [Meprobamat]	Vergleiche- substanz B	270	4,1

Aus den obigen Tabelle I bis VI geht eindeutig die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Therapie in erster Linie zur Entzündungshemmung und zum Schmerzstillen verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft in. Form von peroral zu verabreichenden Zube— reitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Losungen oder Suspensionen, oder parenteral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel sterilen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.

Die peroral zu verabreichenden Arzneimittelpräparate

können als Träger verschiedene übliche Bindemittel, zum Beispiel Gelatine, Sorbit und/oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, zum Beispiel Milchzucker, Rohrzucker, Stärke und/oder Calciumrphosphat, Eilfsstoffe, zum Beispiel Kagnesiumstearait, Talk, Polyäthylenglykole und/oder Siliciumdioxyd, und/oder Vernetzungsmittel, zum Beispiel Watriuialaurylsulfat, enthalten.

Die flüssigen Arzneimittelpräparate können als Träger verschiedene Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Bohrzuckerlösung, Gelatine und/oder Carboxymethylcellulose, Emulgiermittel, zum Beispiel Öle, ölige Ester, Glycerin, Propylenglykol und/oder Äthanol, und/oder Konservierungsmittel, zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäuremethylester

- 28 030036/0761

und/oder p-Hydroxybenzoesäurepropylester, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten.

Die zweckmäßige Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ist täglich 25 bis 900 mg je Körpergewicht von erwachsenen Menschen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 6,8 g (0,04 Mol) 1,4-Dihydropyrido[3,4-e]-as- -triazinhydrochlorid in 140 cm^ Essigsäureanhydrid zum Sieden erhitzt. Die Umsetzung wurde 4 Stunden lang durchgeführt. Danach wurde der Überschuß des auch als Lösungsmittel dienenden Essigsäureanhydrides abdestilliert. So wurden 6,8 Ε (78,2% der Theorie) 1,4-Diacetyl-1,4-dihydropyrido[3»4—e]— as—triazin mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212°C erhalten.

Beispiel 2

Es wurden 3,8 g (0,015 Mol) 3-Phenyl-1,4-dihydropyrido[3»4—e]-as-triazinhydrochlorid mit 45 cnr Chloracetylchlorid 1 Stunde lang bei 25°C und danach 10 Stunden lang bei 85 bis 90⁰C umgesetzt. Hach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 4,05 g (81, ^ der Theorie) 1 -Chloracetyl-3-phenyl-i ,4-dihydropyrido[ 314-e] -as-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 261⁰C

- 29 030036/0761

3QQ6719

.39-

erhalten

Die obige Verfahrensweise konnte auch mit 3 cm* Chloracetylchlorid in Gegenwart von 50 cnr Benzol oder Chloroform durchgeführt werden.

Beispiel 3

Es wurden 3,8 g (0,015 Mol) 3-Phenyl-1,4-dihydropyrido[3₅4-e]-as-triazinhydrochlorid mit 32,6 g (0,3 Mol) Chlorameisensäureäthylester beziehungsweise Äthylchlorformisc 6 Stunden lang sum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 4,18 g (85,8% der Theorie) 1-Carbäthoxy-3-phenyl-1,4-dihydropyrido[3,4-e]-as- -triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 213°C erhalten.

Beispiel 4

Es wurden 3,7 g (0,02 Mol) 3-Methyl-1,4-dihydropyrido[3»4-e]-as-triazinhydrochlorid in 100 cnr Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und nach Zugabe von 22,4 cnr (0,16 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid noch 3 Stunden bei 20 bis 30°C stehengelassen. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 5,4 g (76% der Theorie) 1-Trifluoracetyl-3-methyl-1,4- -dihydropyrido[3,4-e]-as-triazintrifluoracetat mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2O9°C erhalten.

Beispiel 5

Es wurden 3,7 g (0,02 Mol) 3-Methyl-1,4-dihydropyrido[5,^-e]-^as-ti"--äzinhydrochlorid in einem Überschuß

- 30 -

Q30036/0761

— If/I

-Ui-

TEXT"' MtS Sift-

TEXT FE^

3006713

•Η-

Beispiel 15

Es wurde aus 3-I⁾lⁱenyl-1,4-dihydropyrido[3,4— e]-as- -triazin und Essigsäureanhydrid analog der Verfahrensweise des Beispieles 1 1-Acetyl-3-pbenyl-1,4-dihydropyrido[3,4--e]-as-triazin mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209°C in einer Ausbeute von 76% der Theorie hergestellt.

Beispiel 16

Es wurde aus 1,4-Dihydropyrido[354--e]-as-triazinhydrochlorid und Propionsäureanhydrid analog der Verfahrensweise des Beispieles 1 1,4-Dipropionyl-1,4-dihydropyrido[3_?4—e]-as-triazin mü; einem Schmelzpunkt von 130 bis 131⁰C in einer Ausbeute von 85% der Theorie hergestellt.

Beispiel 17

Es wurde aus 3-Pbenyl-i ,4-dihydropyrido[3i4~e]-as- -triazin und Butyrylchlorid beziehungsweise Buttersäurechlorid analog der Verfahrensweise des Beispieles 2 1-Butyryl-3-phenyl-1,4-dihydropyrido[3,4-e]-as-triazin mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226°C in einer Ausbeute von 78% der Theorie hergestellt.

Beispiel 18

Es wurden 6 g (0,02 Mol) 3-n-Nonyl-i,2-dihydropyrido^^-ej-as-triazinhydrochlorid mit 80 cnr

- 35 030036/0761

3OQ6719

Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang bei 80° umgesetzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches schied sich als Nieder schlag 5 g (73% der Theorie) i-Acetyl-3-n-nonyl-i,2-dihydropyrido[3»4— e]-as-triazinbydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 21O⁰C aus.

Beispiel 19

Es wurde aus 3-n-Hexyl-1, 2-dihydropyrido[3_J4-- e]-as- -,triazinhydrochlorid mit Essigsäureanhydrid analog der Verfahrensweise des Beispieles 18 i-Acetyl-3-n-hexyl- -1,2-dihydropyrido[3,4-e]-as-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C in einer Ausbeute von 73% der Theorie hergestellt.

Beispiel 20

Es wurde aus 3-(3' »4·¹ i5' -Trimethoxyphenyl)-1,2-dihydropyrido[3»4-e]-as-triazinhydrochlorid mit Essigsäureanhydrid analog der Verfahrensweise des Beispieles 18 1-Acetyl-3-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydropyrido[3»4— e]-as-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 272^OC in einer Ausbeute von 85% der Theorie hergestellt.

Beispiel 21

Es wurde aus 3,93 g (0,01 Mol) 3-n-0ctadecyl-1,2- -dihydropyrido[314-e]-as-triazinhydrochlorid beziehungsweise 3-Stearyl-1,2-dihydropyrido[3i^-e]-as-triazinhydrochlorid und Stearinsäurechlorid analog der Verfahrensweise

- 36 030036/0761

- 36 -

des Beispieles 2 i-Stearoyl-3-n-octadecyl-i,2-dihydropyrido[ 314-e ] -as-triazinhydrochlorid beziehungsweise 1-Stearoyl-3-stearyl-1,2-dihydropyrido[3»4-e]-as-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 80⁰C in einer Ausbeute von 87% der Theorie hergestellt.

Beispiel 22

Es wurden 2,75 g (0,011 Mol) 3-(p-Hydroxyphenyl)-1,2- -dihydropyrido[3i^-e]-as-triazinhydrochlorid mit ß-Pyridincarbonsäurechlorid analog der Verfahrensweise des Beispieles 2 umgesetzt. So wurde 1-Nicotinoy1-3- -(p-hydroxyphenyl) -1,2-dihydropyrido[ 3 ₅ 4-e] -as-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 213°C in einer Ausbeute von 79% der Theorie hergestellt.

Beispiel 23

Es wurde aus 2,75 g (0,011 Mol) 3-(o-Hydroxyphenyl)- -1,2-dihydropyrido[3,4~e]-as-triazinhydrochlorid und Toluylsäurechlorid analog der Verfahrensweise des Beispieles 2 1-(p-Toluoyl)-3-(o-hydroxyphenyl)-1,2-dihydropyrido[3»4-e]-as-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203°C in einer Ausbeute von 73% der Theorie hergestellt.

Beispiel 24

Es wurden 2,46 g (0,01 Mol) 3-(Pyrid-2'-yl)-1,2- -dihydropyrido[ 3^-G]-as-triazinhydrochlorid und Salicylsäurechlorid analog der Verfahrensweise des Beispieles 2

- 37 030036/0761

umgesetzt. So wurde 1-(o-Hydroxybenzoyl)-3-(pyrid-2'-yl)- -1,2-dihydropyrido[3»^~e]-as-triazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 220°C in einer Ausbeute von 78% der Theorie erhalten.

Patentansprüche 030036/0761

Claims

Patentansprüche

für einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen und 1 oder mehr Halogenatomen, einen Furylrest, einen

- 39 -

030036/0761

Pyridylrest oder einen, gegebenenfalls durch.

1 bis 3 Halogenatom(e) , TrifluormethylrestCe), Nitrogruppe(n), Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in einer Gesamtzahl von 1 bis 3 bei identischer oder verschiedener Substitution im Falle von mehr als 1 Substituenten substituierten, Phenylrest, Phenylalkylreät mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Phenylalkenylrest mit

2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil steht,

Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder höchstens 3 Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest, einen, gegebenenfalls hydroxysubstituierten, Naphthylrest, einen Phenylalkyl- - 40 -

030036/0761

rest mit 1 "bis 4· Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Pyridylrest darstellt und

entweder

oder

Wasserstoff oder einen Rest der allgemeinen Formel

Il

R₁-C-

in weichletzterer

Ry, wie oben festgelegt ist,

bedeutet

und

entweder B ^R5 zusammen eine chemische Bindung oder H zusammen darstellen, wobei dasjenige von R₀ •₂ und ^ und

und R,

welches an

dieser Bindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann,

sowie ihre Säureadditionssalze.

2.) Dihydropyrido[3_T4-e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R₁ und/oder R₇. stehen kann beziehungsweise können, ein

030036/0761

solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 18, insbesondere 1 bis 10, ganz besonders 1 bis 4, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

3.) Dihydropyrido[3_?4~e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest oder Halogenalkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.

4.) Dihydropyrido[3₅4~e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Halogenalkylrest, für den R^ stehen kann, ein Chloralkyl- oder Fluoralkylrest, insbesondere mit 1 bis Chlor- beziehungsweise ITuoratomen, ist.

5.) Dihydropyrido[3,^~e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylalkylrest, für den R,- stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.

6.) Dihydropyrido[3,4~e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylalkenylrest, für den R* stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil ist.

7o) Dihydropyrido[3,4~e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1, 2, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome₉ durch das "beziehungsweise die der Phenylrest, Phenylalkylrest beziehungsweise Phenylalkenylrest, für den R^ stehen kam:., substituiert sein kann, Chlor, Brom und/oder Fluor ist beziehungsweise sind»

80 Dihydropyrido[3?²i~e3-as-triazinderivate nach Anspruch 1, 2 oder 5 "bis 1% dadurch gekennzeichnet,

- 42 030036/0761

daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, Phenylalkylrest beziehungsweise Phenylalkenylrest, für den E^ stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

9.) Dihydropyrido[3i4--e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1, 2 oder 5 Dis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, Phenylalkylrest beziehungsweise Phenylalkenylrest, für den E^ stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

10.) Dihydropyrido[5»4—e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den E, stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

H.) Dihydropyrido[3»4--e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Phenyl alkylrest, für den E-, stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist.

12.) Dihydcopyrido[3»4-e]-as-triazinderivate nach Anspruch 1 bis 8, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß bei ihnen

030036/0761

für einen Methylrest, einen Äthylrest, einen n-Propylrest, einen Is opropyIre st, e inen n-Decylrest, einen n-Octadecylrest, einen Methoxyrest, einen Äthoxyrest, einen Chlormethylrest, einen Trifluormethylrest, einen Benzylrest, einen Phenyläthylrest, einen Cinnamylrest, einen, gegebenenfalls durch ein Chloratom., ein Bromatom, einen Trifluormethylrest, eine Hydroxygruppe oder einen Methylrest substituierten, Phenylrest, einen Furylrest oder einen Pyridylrest steht,

Wasserstoff, einen Methylrest, einen Äthylrest, einen Hexylrest, einen Octylrest, einen Nonylrest, einen n-0ctadecylre3t, einen Benzylrest, einen Phenylrest, einen Hydroxyphenylrest, einen Trimethoxyphenylrest oder einen

030036/0761

Pyridylrest darstellt und

entweder Rp Wasserstoff bedeutet

oder Rn für Wasserstoff oder

einen Rest der allgemeinen Formel

R₁-C- II, in welchletzterer

R₁ wie oben festgelegt ist,

steht und

entweder Rp und R₁- zusammen

oder R^ und R₁- zusammen eine chemische Bindung

darstellen,

wobei dasjenige von R^ und Ru , welches an dieser Bindung beteiligt ist, keine-der obiger. Bedeutungen haben kann,

sowie ihre Säureadditionssalze.

13.) 1-Propionyl-3-phenyl-1 ,^-dihydropyridofj^i—ej-as« -triazin.

. 45 030036/0761

■ϊ·

14.) 1-Propionyl-3-phenyl-1,4-dihydropyrido[3*4-e]-as- -triazinhydrochlorid.

15·) 1-Acetyl-3-phenyl-1,4-dihydropyrido[3i4-e}-as-triazin.

16.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydropyrido[3i4— e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel

III ,

worin

wie im Anspruch Ί, 2, 10, 11 oder 12 festgelegt ist und

entweder R,

Wasserstoff bedeutet

oder

für Wasserstoff oder einen Rest der allgemeinen Formel

- 46 -

030036/0761

Il

R₁-C- II in weichletzterer

R₁ wie in den Ansprüchen 1 "bis 9 fest gelegt ist,

steht und

entweder Rg und R₁- zusammen

oder R^, und R₁- zusammen eine chemische Bindung darstellen, wobei dasjenige von Rg und R₁, , welches an dieser Bindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann,

oder Säureadditionssalze derselben mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel

Il

R₁-C-X IV ,

worin X für eine austretende Gruppe steht und R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegt ist, umsetzt, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls

- 47 0 0 36/0761

die erhaltenen acylierten Dihydropyrido[3,4— e]-as- -triazinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der acylierten Dihydropyrido[3,^-e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I in die freien acylierten Dihydropyrido[3,4— e]-as-triazinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt.

17.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV solche, bei welchen X für Halogen, insbesondere Chlor, oder einen Rest der allgemeinen Formel

R₁-C- II

in weichletzterer R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegt ist, steht, verwendet.

18.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis I5 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen Trägern.

030036/0761