DE2950019A1

DE2950019A1 - Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2950019A1
Application number: DE19792950019
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Dr Cross; Roger Peter Dr Dickinson
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1978-12-13
Filing date: 1979-12-12
Publication date: 1980-07-10
Also published as: PL134005B1; FR2444031B1; GB2038821B; AR227637A1; ZA796708B; FI793868A7; CA1108137A; DD147943A5; SE444937B; DK471479A; KR830001243B1; PT70571A; NZ192360A; CH644597A5; KR830001242A; NO794069L; JPS5585572A; US4636500A; CS216517B2; AU517892B2

Description

ίΤ - PLC. 284

5 (PC.

Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese

enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft Imidazolderivate und insbesondere bestimmte N-(Phenoxyalkyl)-imidazoIe, welche im Phenylring mit sauren und polaren Gruppierungen substituiert sind.

Solche Verbindungen sind in der Lage, die Wirkung des Thromboxansynthetase-enzyme zu hemmen, ohne in signifikanter Weise die Wirkung der Prostacyclin-synthetase- oder Cyclo-oxygenaseenzyme zu hemmen. Sie erfindungsgemäßen Verbindungen können daher beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischämischen Herzkrankheiten, Schlaganfällen, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Migräne und bei vaekularen Komplikationen von Diabetes eingesetzt werden.

Gemäß der Erfindung werden Imidazolderivate der folgenden allgemeinen Formel bereitgestellt:

N (CH₂J_n O —f' ^ <^X)

worin bedeuten:

R - NO₂, CN, SO₂NH₂, CpC^-Alkanoyl, CO₂R²,

OCH₂CO₂R², CONHR⁵, CH₂CONHR⁵, OCH₂CONHR⁵, CH₂CON(R^)₂, 0CH₂C0N(R⁴)₂, NHR⁵, CH₂NHR⁵, Tetrazolyl, CH₂-Tetrazolyl und OCH₂-Tetrazolyl;

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R¹ - H, C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-AIkOXy oder Halogen; R² - H oder C₁-C₄-AUCyI;

R³ - H, C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-AIkOnOyI, C₁ -C₄-AIlCyISuIfonyl, CN, Benzoyl oder Benzolsulfonyl, wobei der Phenylring in diesen Benzoyl- oder Benzolsulfonylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren C₁-C₄-A^yI-, C₁-C₄-AIkOXy- oder CF,-Resten oder Halogenatomen substituiert ist;

_{4 4}

jeder Rest R ■ C₁-C₄-AIlCyI oder zwei Reste R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden;

R^ »Η, C₁-C₄-AIkSJiOyI, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C₁-C₄-alkylcarbamoyl; und

η - 2 oder 3,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon und Biovorläuferverbindungen hierfür.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Hemmung der Wirkung des Thromboxan-synthetase-enzyms bei einem Tier, sowie beim Menschen ohne signifikante hemmende Wirkung der Prostacyclin-synthetase- oder Cyclo-oxygenase-enzyme, wobei dem Tier oder dem Menschen eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. ein Arzneimittel, welches eine solche Verbindung oder ein Salz hiervon mit gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel und/oder Träger enthält, appliziert wird.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine solche Verbindung oder ein solches Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, zur Verwendung bei

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der Behandlung eines Tieres oder eines Menschen zur Hemmung der Wirkung des Thromboxan-synthetase-enzyms ohne signifikante Hemmung der Wirkung der Prostacyclin-eynthetase- oder Cyclooxygenase-enzyme.

Die Erfindung "betrifft weiterhin ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder eine Biovorläuferverbindung hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch annehmbare Biovorläuferverbindungen von Verbindungen der Formel (I). Unter dem hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Biovorläuferverbindung" einer Verbindung der Formel (I) ist eine Verbindung zu verstehen, welche eine von Verbindungen der Formel (I) verschiedenartige Strukturformel besitzt, welche jedoch bei der Applikation bei einem Tier oder einem Menschen in dem Körper des Patienten zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze mit Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z. B. die HydroChlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat- und p-Toluolsulfonat-salze.

In der Beschreibung bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl- und Alkoxyreste mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigtkettig sein. Alkanoylreste mit 4- Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.

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Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen, in denen η ■ 2 ist, weiterhin solche, in denen der Rest R ein Waeserstoffatom ist, und solche Verbindungen, in denen der Rest R ein Carboxy-, Carbamoyl- oder N-(Mono- oder Di-methyl)-carbamoylrest, insbesondere in der 4-Stellung, und der Rest R ein Wasserstoffatom sind. Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind:

1-/?-(4-Carbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol, 1-/?-(4-N-Methylcarbamoylphenoxy )-äthyl7-imidazol 1-/?-(A-N,N-Dimethylcarbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol, und 1-/2-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol, wobei die zuletzt genannte Verbindung besonders bevorzugt ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einer Reihe von unterschiedlichen Wegen hergestellt werden. Bei einer Verfahrensweise gemäß der Erfindung werden die Verbindungen dadurch hergestellt, daß Imidazo1 mit einem Alkalimetallhydrid umgesetzt wird und eine Verbindung der folgenden formel zugegeben wird:

worin die Reste R und R die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und "Hai" Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Die Reaktion wird bequemerweise durch Zugabe von 1 Äquivalent des Alkalimetallhydrids, z. B. von Natriumhydrid, zu einer Lösung von Imidazol in einem trockenen, inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt. Die Lösung wird vorzugsweise während der Anfangestufen der Zugabe gekühlt, jedoch

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wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen auf 100 ⁰C für Ί0 bis 15 Minuten für einen vollständigen Ablauf der Reaktion erwärmt, sobald die Zugabe des Alkalimetallhydride abgeschlossen ist. Die Lösung wird dann abgekühlt und das Halogenid der Formel (II) wird zugesetzt, vorzugsweise in einer Menge von 1 Äquivalent oder einem geringen Überschuß in form einer Lösung in dem gleichen Lösungsmittel.

Das Ablaufen der Reaktion bis zum Abschluß kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, jedoch wird es im allgemeinen bevorzugt, das Reaktionsgemisch zu erwärmen, z. B. auf 100 ⁰C, um die Reaktion zu beschleunigen. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion üblicherweise innerhalb von 10 Stunden im wesentlichen abgeschlossen«

Das Reaktionsprodukt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet, z. B. durch Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum, durch Lösungsmittelextraktion und durch Umkristallisation.

Natürlich können bestimmte Reste R durch chemische Umwandlungsreaktionen erhalten werden, und diese Möglichkeiten sind dem Fachmann an sich bekannt. So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R ein Aminorest ist, in bequemer Weise durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin der Rest R ein Nitrorest ist, hergestellt werden. Diese Reduktion kann in einfacher Weise durch katalytisch© Hydrierung über einem Metallkatalysator,beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel, in einem gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder alternativ unter Verwendung von Eisenpulver in Salzsäure durchgeführt werden. Eine ähnliche Reduktion einer Verbindung der Formel (I), worin der Rest R ein Cyanorest ist, z. B. unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, liefert die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R ein Aminomethylrest ist.

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Die βο hergestellten Amine können natürlich zu einer Vielzahl von N-substituierten Derivaten nach konventionellen Reaktionen umgewandelt werden. So können Verbindungen der Formel (I)₁ worin der Rest R ein Amino- oder Aminomethylrest ist« zu Verbindungen umgewandelt werden, worin der Rest R einer der Reste NHR^ oder CH₂NHR^ ist und R^ ein Formyl-, C₂-C^-Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Alkylcarbamoylrest ist, durch Reaktion mit einem geeigneten Formylierungsmittel, Acylierungsmittel, Alkylchlorformiat, Kaliumcyanat oder einem Alkylisocyanat umgewandelt werden.

So ergibt beispielsweise die Reaktion des aminomethyl-substituierten Derivates mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure die entsprechende Verbindung, worin der Rest R » -CHgNHCOCH, ist; eine ähnliche Reaktion eines Aminderivates, worin der Rest R ■= NH₂ ist, mit Kaliumcyanat ergibt das entsprechende Ureidoderivat, worin der Rest R - -NHCONH₂ ist.

Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin R ein Cyanorest ist, mit alkalischem Wasserstoffperoxid kann zur Herstellung eines Carbamoylderivates angewandt werden, worin der Rest R - CONH₂ ist, oder alternativ ergibt eine kräftigere Hydrolyse des Nitril- oder Carbamoyl-derivates die entsprechende Säure, worin R ein Carboxylrest ist. Säuren können ebenfalls durch eine konventionelle, durch Säure oder Base katalysierte Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten werden, d. h.

2 2 falls R einen der folgenden Reste bedeutet: CO₂R , CH₂CO₂R oder OCH₂CO₂R , worin R ein C^-C^-Alkylrest ist, z. B. unter Verwendung von wäßriger Natronlauge oder wäßriger Salzsäure.

Die Säuren können zu einer Vielzahl von Derivaten nach konventionellen Methoden umgewandelt werden. So ergibt die Bildung des SäureChlorids, z. B. durch Reaktion mit Thionylchlorid, und die anschließende Reaktion mit Ammoniak die Amide, worin

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AA

der Rest R - CONH₂ ist· ^In ähnlicher Weise ergibt die Reaktion des Säurechlorids mit einem Cj-C^-niederen-Alkylamin Verbindungen, in denen der Rest R - CONHR⁵ ist, wobei R⁵ ein C₁-C^- Alkylrest ist, oder die Reaktion mit einem Di-niederen-alkylamin oder mit Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin ergibt Verbindungen, worin der Rest R - CON(R )₂ ist.

Die Amide, in denen der Rest R - CONH₂, CH₂CONH₂ oder OCH₂CONH₂ ist, können ebenfalls aus den entsprechenden Estern, worin der Rest R - CO₂R², CH₂CO₂R² oder OCH₂CO₂R² ist (insbesondere, falls R ein Methyl- oder Äthylrest ist), durch Behandlung mit einer wäßrigen konzentrierten Ammoniaklösung erhalten werden.

Diese Verbindungen können ebenfalls nach konventionellen Methoden weiter umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin der Rest R die folgende Bedeutung besitzt: CONHR⁵, CH₂CONHR⁵ oder OCH₂CONHR⁵, wobei R⁵ ein Alkanoyl-, Alkylsulfonyl-, Benzoyl- oder Benzolsulfonylrest ist. So können die Carbamoylderivate, worin R die Bedeutung CONHR⁵, CH₂CONHR⁵ oder OCOCHNHR⁵ besitzt, wobei R⁵ ein C^-C^-Alkanoylrest ist, durch eine Acylierungsreaktion hergestellt werden, z. B. unter Verwendung des aus einer C^-C^-Alkancarbonsäure hergestellten Imidazolidderivates durch Reaktion mit N,N'-Carbonyldiimidazol. Eine ähnliche Reaktion kann zur Herstellung von Verbindungen angewandt werden, worin der Rest R⁵ ein Benzoylrest ist, z. B. unter Verwendung von Benzoesäure und N,N'-Carbonyldiimidazol. Die Verbindungen, worin R⁵ ein Cyanorest oder ein Alkylsulfonylrest oder ein Benzolsulfonylrest ist, können in ähnlicher Weise durch Umsetzung der entsprechenden Säure, worin R die Bedeutung CO₂H, CH₂CO₂H oder OCH₂CO₂H besitzt, mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und Zugabe von Cyanamid oder des erforderlichen Alkylsulfonamids oder Benzolsulfonamids hergestellt werden, wobei das Produkt in diesem fall in seiner tautomeren Form erhalten wird, d. h. als ein Carboximidsäurederivat. Verbindungen, in denen R ein Sulfonamidorest ist,

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können aus der nicht-substituierten Verbindung der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, durch eine Chlorsulfonylierungsreaktion, z. B. durch Reaktion mit Chlorsulfonsäure und Phosphorpentachlorid, und anschließende Behandlung mit einer wäßrigen, konzentrierten Ammoniaklösung hergestellt werden. Verbindungen, in denen R ein Tetrazolylrest ist oder diesen enthält, können aus dem entsprechenden Cyanoderivat durch Reaktion mit Natriumazid und Ammoniumchlorid hergestellt werden.

Alle der zuvor genannten Umwandlungsreaktionen sind vollkommen konventionell, und die Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann auf dem Gebiet ebenso wie andere Möglichkeiten und Abänderungen hiervon bekannt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen. Sie können aus einem geeignet substituierten Phenol durch Reaktion mit Natriumhydrid und einem Arylsulfonyloxy-äthyl- oder -propyl-halogenid zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II), worin η ■ 2 bzw. 3 bedeutet, erhalten werdea.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel (I) selektiv die Wirkung des Thromboxan-synthetase-enzyms ohne signifikante Beeinflussung der Wirkung der Prostacyclin-synthetase- oder Cyclo-oxygenase-enzyme hemmen. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von klinischen Zuständen, welche durch eine Nichtausgeglichenheit von Prostacyclin/Thromboxan-Ap gekennzeichnet sind, wertvoll. Aus den im folgenden noch aufgeführten Gründen können solche Zustände Thrombose, ischämische Herzleiden, Schlaganfalle, vorübergehende, ischämische Anfälle, Migräne und vaskuläre Komplikationen von Diabetes umfassen.

Untersuchungen haben gezeigt, daß das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Metabolismus in den meisten Geweben eine von zwei nichtstabilen Substanzen ist, nämlich Thromboxan-Ao (TxAo) oder

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Prostacyclin (PGI₂), siehe Proc. Nat. Acad. Sei., USA, £2 (1975), 2994; Nature, 26£ (1976), 663; Prostaglandins, 12. (1976), 897. In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE₂, ^PGi> _2ol ¹^d PGD₂ vergleichsweise in geringer Menge vorliegende Nebenprodukte bei diesem bio-synthetischem Weg. Die Entdeckung von Thromboxan-Ap und Prostacyclin hat das Verständnis der vasculären Homöostase bedeutend erhöht, wobei beispielsweise Prostacyclin ein kräftiger Vasodilator und Inhibitor für die Plättchenaggregation ist, und in der zuletzt genannten Hinsicht ist es die am meisten potente, endogene Substanz, welche bislang entdeckt wurde.

Das Prostacyclin-synthetase-enzym ist in der Endothelschicht des Gefäßsystems lokalisiert, und es wird durch Endoperoxide eingespeist, welche durch die in Xontakt mit der Gefäßwand kommenden Blutplättchen freigesetzt werden. Das auf diese Weise gebildete Prostacyclin ist für die Verhinderung der Ablagerung von Plättchen auf den Gefäßwänden wichtig, siehe Prostaglandins, 12. (1976), 685; Science 1£ (1976); und Nature 273 (1978), 765.

Thromboxan-A₂ wird durch das Thromboxan-synthetase-enzym synthetisiert, welches beispielsweise in den Blutplättchen lokalisiert ist. Thromboxan-A₂ ist ein kräftiger Vasokonstriktor und eine starke pro-aggregatorische Substanz. Als solche sind seine Wirkungen denjenigen von Prostacyclin direkt entgegengesetzt. Falls daher aus irgendeinem Grund die Prostacyclinbildung durch das Gefäßsystem gehemmt wird, werden durch die Plättchen, welche in Kontakt mit der Gefäßwand kommen, gebildete Endoperoxide zu Thromboxan umgewandelt, jedoch werden sie nicht in wirksamer Weise in Prostacyclin umgewandelt, siehe Lancet (1977), 18 und Prostaglandins, 1£ (1978), 3. Eine Veränderung des Gleichgewichtes von Prostacyclin/Thromboxan zugunsten der zuletzt genannter Substanz könnte daher eine Plättchenaggregation, Gefäßspasmen ergeben, siehe Lancet (1977), 4-79; Science (1976), 1135; und Amer. J. Cardiology, jV\_ (1978), 787 sowie eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Atherothrombose, siehe Lancet, (i) (1977), 1216. Weiterhin ist bekannt, daß bei der experimentellen

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Atherosklerosis die Prostacyclinbildung unterdrückt und die Thromboxan-Ap-bildung gefördert wird, siehe Prostaglandins, 14. (1977) 1025 und 1035- Daher wurde Thromboxan-A₂ als verursachendes Mittel bei verschiedenen Anginen, myocardialer Infarktbildung, plötzlichem Herztod und Schlaganfällen angesehen, siehe Thromb. Haemostasis, J58 (1977)» 132. Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische Veränderungen im EKG auftraten, wenn frisch hergestell tes Thromboxan-A2 direkt in das Tierherz injiziert wurde, siehe Bioehem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Herausgeber N. Kharasch und J. Fried, Academic Press (1977)» Seite 189· Biese Arbeitsweise wird als hervorragendes Tiermodell für Herzangriffe für Herzpatienten angesehen, und es wurde zum Nachweis eingesetzt, daß die Gabe einer Verbindung, von welcher die Antagonisierung der Effekte von Thromboxan-A₂ angenommen wird, die Kaninchen von den nachteiligen Folgen einer Injektion von Thromboxan-A2 schützt.

Ein anderes Gebiet, auf welchem ein Ungleichgewicht von TxAp als ein beitragender Faktor angesehen wird, ist dasjenige von Migräne. Migränekopfschmerz ist mit Veränderungen der intra- und extra-cerebralen Blutströmung verbunden, insbesondere mit einer vor dem Auftreten des Kopfschmerzes erfolgenden Reduzierung der cerebralen Blutströmung und anschließende Dilatation in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase.

Vor der Entwicklung des Kopfschmerzes werden die Blutwerte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies legt das Auftreten einer in-vivo-Aggregation und die Freisetzung des Amins aus den Lagerorten in den Plättchen nahe. Es ist bekannt, daß Blutplättchen von Migränepatienten eine größere Neigung zur Aggregation oder Klumpenbildung als diejenigen von normalen Individuen aufweisen, siehe J. elin. Pathol. 24 (1971), 250; J. Headache, 1£ (1977), 101.

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Weiterhin wurde in neuerer Zeit postuliert, daß nicht nur die Abnormalität der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen ist, sondern tatsächlich die Hauptursache hiervon, siehe Lancet (i) (1978)» 501. Daher könnte ein Wirkstoff, welcher selektiv die Plättchenfunktion unter Hemmung der Thromboxan-A₂-Bildung modifiziert, von beträchtlichem Vorteil bei der Migränetherapie sein.

Abnormalitäten im Plattchenverhalten wurden für Patienten mit Diabetes mellitus berichtet, siehe Metabolism, 28 (1979), 394; und Lancet (i) (1978), 235· Diabetespatienten sind bekanntermaßen besonders gegenüber mikrovaskulären Komplikationen, Atherosklerose und Thrombose anfällig, und als Ursache für eine solche Angiopathie wurde eine Plattchenhyperreaktivität angesehen. Plättchen von Diabetespatienten bilden erhöhte Mengen an TxB2 und Malondialdehyd, siehe Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications for Therapy", Leeds, Großbritannien (April 1979)· Weiterhin wurde gezeigt, daß bei Ratten mit experimentell erzeugter Diabetes die vaskuläre Prostacyclinbildung gehemmt wird und die TxA₂-Synthese aus den Plättchen erhöht ist, siehe IV. International Prostaglandin Conference, Washington, D.O. (Mai 1979). Daher wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und TxA₂ als verantwortlich für die mikrovasculären Komplikationen bei Diabetes angesehen. Ein Inhibitor für TxAg-Synthetase könnte daher zur Verhinderung dieser vasculären Komplikationen klinische Anwendung finden.

Aspirin und die meisten anderen nicht-steroiden, anti-inflanunatorischen Wirkstoffe hemmen das Cyclo-oxygenase-enzym. Der Effekt dieses Enzyms liegt darin, die Bildung der PGG₂/H₂-Endoperoxide herabzusetzen und damit sowohl die Werte von Prostacyclin als auch von Thromboxan-A₂ zu reduzieren. Apsirin und Aspirin-ähnliche Wirkstoffe wurden klinisch auf die Verhinderung von Schlaganfällen und Herzanfällen untersucht, siehe New England, J. Med., 2°ß_ (1978), 53; B.M. J. (1978), 1188; und Stroke, 8_ (1977), 301.

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Obwohl einige ermutigende Ergebnisse mit diesen Wirkstoffen erzielt wurden, wäre eine Verbindung, welche in spezifischer Weise die Thromboxan-^-bildung hemmt und die Biosynthese von Prostacyclin unbeeinflußt läßt bei solchen klinischen Zuständen wertvoller, siehe Lancet (ii), (1978), 780.

Der Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auf das Thromboxan-synthetase-enzym und die Prostacyclinsynthetase- und Cyclo-oxygenase-enzyme wurde nach den folgenden in-vitro-Enzymbestimmungen festgestellt:

1. Cyclo-oxygenase

Mikrosome der Samenblase von Katern (Biochemistry, I₁O (1971)» 2372) wurden mit Arachidonsäure (100 uM: 1 min: 22 ⁰C) zur Bildung von PGH₂ inkubiert, und gleiche Teilmengen des Reaktionsgemisches wurden in eine Strömung von Krebs-Bicarbonatlösung bei 37 ⁰C > welche ein Gemisch von Antagonisten (Nature, 218 (1978), 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 4-5 (1972), 451) enthielt, injiziert, die über einen spiralförmig geschnittenen Kaninchenaortastreifen (Nature, 223 (1969)» 29) strömt. Die Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung des Enzyms wurde dadurch gemessen, daß die Zunahmen einer durch PGHp erzeugten, isometrischen Spannung bei Abwesenheit der Testverbindung und im Anschluß an eine Präinkubation des Enzyms mit der Testverbindung für 5 Minuten gemessen wurden.

2. Prostacyclin (PGI₂) -synthetase

Mikrosome aus einer Schweineaorta (Nature, 263 (1976), 663) wurden für 30 Sekunden bei 22 ⁰C mit PGH₂ inkubiert, das entsprechend den zuvor unter 1. gemachten Angaben hergestellt worden war, und Teilmengen wurden entsprechend den Angaben unter 1. biologisch untersucht. Die PGIp-Bildung wurde indirekt durch Messung der Abnahme des durch PGH₂-induzierten Zuges gemessen, PGI₂ selbst ergibt keine Kontraktion der Aorta. Diese Abnahme kann vollständig durch Präinkubation des Enzyms mit

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dem selektiven PG^-Synthetase-inhibitor, 15-Hydroperoxyarachidonsäure (Prostaglandins, ^2, (1976), 715) verhindert werden. Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym für 5 Minuten präinkubiert und ihre Fähigkeit zur Verhinderung der Abnahme des Zuges wird gemessen.

3· Thromboxan-Ao (TxAp) -synthetase

Mit Indomethacin vorbehandelte Plattchenmikrosome vom Menschen

(Science, 193 (1976), 163) wurden 2 Minuten bei 0 ⁰C mit ₂ das entsprechend den Angaben unter 1. erzeugt worden war, inkubiert, und Teile des Reaktionsgemisches wurden über zwei Spiralen von Kaninchenaorta, welche durch eine Verzögerungsspirale, (2 Minuten) getrennt waren, strömen gelassen. Diese Verzögerungsspirale ist erforderlich, um einen selektiven Zerfall des instabileren Thromboxan-AQ zu ermöglichen, siehe Proc. Nat. Acad. Sei., 2£ (1975)» 2994·» wodurch die getrennte Messung des erhöhten, isometrischen Zuges als Folge des gebildeten TxAp und des zurückbleibenden PGHp möglich wird.

Die Testverbindung wird mit dem Enzym für 5 Minuten präinkubiert, und seine Fähigkeit zur Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyme wird als Reduzierung der TxA2~Komponente des isometrischen Zuges gemessen.

Die auf diese Weise untersuchten, erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten, daß sie zurselektiven Hemmung des Thromboxan-synthetaseenzyms in der Lage sind. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt, wobei hier die molare Konzentration jeder Verbindung angegeben ist, welche eine 5ö !«»ige Änderung im Effekt des relevanten Enzyms auf den isometrischen Zug bewirkte, d. h. eine 50 %ige Hemmung der Wirkung dieses Enzyms hervorrief. Weiterhin sind die Verhältnisse der molaren Konzentrationen, welche eine 50 %ige Hemmung der Wirkungen der Prostacyclin-synthetase- und Thromboxan-synthetase-enzyme

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hervorrufen, angegeben., wobei dies ein Anzeichen für die Fähigkeit der Verbindungen zur selektiven Hemmung der Wirkung des letztgenannten Enzyms relativ zu dem erstgenannten Enzym gibt.

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Tabelle I

Beispiel	molare Konzentration für f?0 %ige Hemmung von:	(2) Cyclo- oxygenase	(3) Prostacyclin- synthetase	Verhältnis von (3) zu (1)
1	(1) Thromboxan^ synthetase	>10"⁴	>10"⁴	>4.500
2	2,2 χ 10"⁸
3	l_;0 χ 10~⁵
4	1,0 χ 10"⁶		>10"⁴	>2.500
	4,0 χ 10~⁸
7			1 χ 10~⁴	2.200
θ	4,6 χ ΙΟ"⁸		>10~⁴	>2.900
16	3,4 χ 10~⁸	>10-4	>10~⁴	>260.000
17	3,8 χ 10-10
3,4 χ 10~⁵

Fortsetzung Tabelle I

Beispiel	molare Konzentration für 50 %ige Hemmung von:	(2) Cyclo- oxygenase	(3) prostacyclin- synthetaee	Verhältnis von (3) zu (1)
18	(1) Thromboxan - synthetase
19	4,2 χ 10"⁹
21	5,8 χ 10"⁷
22	1,2 χ ΙΟ"⁸
23	4,9 χ ΙΟ"⁹
24	1,6 χ 10~⁸	>10"⁴	>10-4	>20.000
25	5,0 χ 10"⁹	>10~⁴	>10~⁴	>18.000
26	5,6 χ 10"⁹	•
39	1,0 χ ΙΟ"⁵
6,6 χ 10~⁶

cn O O

Die in der Tabelle I zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß alle untersuchten Verbindungen eine 50 %ige Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyms bei einer molaren Konzentration von 1,0 χ 10~^ oder geringer bewirkten, und daß mehrere Verbindungen eine 50 %ige Hemmung bei Konzentrationen von

10 oder weniger hervorriefen.

Von den zur Hemmung des Cyclo-oxygenase-enzyms untersuchten Verbindungen bewirkte keine Verbindung eine 50 %ige Hemmung

—4 bei molaren Konzentrationen von 10 oder weniger, wobei ihre Fähigkeit zur Hemmung dieses Enzyms wenigstens um das 4500-fache geringer und in mehreren Fällen um mehr als das 10000-fache geringer war als ihre Fähigkeit zur Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyms.

Von den zur Hemmung des Prostacyclin-synthetase-enzyms untersuchten Verbindungen bewirkte keine Verbindung eine 50 %ige Hemmung bei molaren Konzentrationen, welche um mehr als das 2000-fache größer war als die Konzentration, bei welcher sie eine 50 %ige Hemmung des Thromboxan-synthetase-enzyms bewirkten, d. h. alle Verbindungen waren um wenigstens das 2000-fache als Inhibitoren für Thromboxan-synthetase wirksamer als Inhibitoren für Prostacyclin-synthetase.

Es wird angenommen, daß sämtliche Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Untersuchung in dieser Weise Ergebnisse innerhalb des Bereiches der bereits untersuchten Verbindungen zeigen.

Weiterhin wurde eine in-vitro-Untersuchung zur Messung der Hemmung der Aggregation von Blutplättchen beim Menschen beschrieben, und dies kann eine Voraussage für die klinische, antithrombotische Wirksamkeit sein, siehe Lancet (ii) (1974)» 1223; und J. Exp. Med., 126 (1967), 171. Beide klinisch wirksamen Mittel Aspirin und Sulfinpyrazon zeigen eine Hemmaktivität in vitro gegen eine Vielzahl von klumpenbildenden Mitteln bei diesem Test.

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Eine Anzahl von in-vivo-Tests bei Tieren wurden ebenfalls für die Einstufung von potentiellen, antithrombotischen Wirkstoffen beschrieben. Die intravenöse Injektion von Arachidonsäure bewirkt den Tod bei Kaninchen durch Hervorrufen eines Verklumpens der Plättchen und der Embolie in den Lungen. Die beiden klinisch wirksamen Wirkstoffe Aspirin (Agents and Actions, 1_ (1977), 461)und SuIfinpyrazon (Pharmacology, Vi (1976), 522) schützen das Kaninchen vor dem lethalen Effekt der Injektion. Von SuIfinpyrazon wurde ebenfalls gezeigt, daß es die Aggregation von Plättchen bei einer außerhalb des Körpers verlaufenden Schleife der Abdomen-Aorta bei Ratten in vivo verhindert, siehe Thromb. Diathes. Haem., %Q (1973)» 138. Die erfindungsgemäße Verbindung von Beispiel 16 wurde nach den zuvor angegebenen Methoden untersucht, wobei gefunden wurde, daß sie zur Verhütung der Aggregation von Blutplättchen beim Menschen, zum Schutz von Kaninchen vor dem lethalen Effekt der Arachidonsäureinjektion und zur Verhinderung der Aggregation von Plättchen bei der Rattenaorta wirksam ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Tabletten oder Kapseln, welche einer Einheitsdosis der Verbindung zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Celciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel (Warenzeichen) oder Talkum enthalten, oral appliziert werden. Die Tabletten werden in konventioneller Weise durch Granulatbildung der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in Hartgelatinekapseln der geeigneten Größe, so daß diese die Inhaltsstoffe enthalten, gegebenenfalls nach einer Granulierung, hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral, beispielsweise durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane injektion, appliziert werden. Für die parenterale Applikation

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werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe wie tonische Mittel und Mittel zur Einstellung des pH-Wertes enthalten kann. Die Verbindungen können zu destilliertem Wasser zugesetzt werden, und der pH-Wert kann auf 3 bis 6 unter Verwendung einer Säure wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure eingestellt werden. Ausreichend gelöste Stoffe wie Dextrose oder Salzlösung können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch einzustellen. Die erhaltene Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Größe, so daß sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten, eingefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls durch Infusion einer parenteralen Formulierung, wie sie zuvor beschrieben wurde, in eine Vene appliziert werden.

Für die orale Applikation bei Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert einer erfindungsgemäßen Verbindung im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen, erwachsenen Patienten von 70 kg beträgt. Für die parenterale Applikation wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert einer Verbindung der Formel (I) von 0,01 bis 0,5 mg/kg pro Tag für einen typischen, erwachsenen Patienten beträgt. Daher können Tabletten oder Kapseln üblicherweise 5 bis 150 mg an aktiver Verbindung für die orale Applikation bis zu drei Mal am Tag enthalten. Die Dosierungseinheiten für die parenterale Applikation können von 0,5 bis 35 mg an aktiver Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte daher eine 10-ml-Ampulle sein, welche 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung enthält.

Selbstverständlich wird der Arzt in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, welche für den individuellen Patienten am geeignetsten ist, wobei diese mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten variieren kann. Die zuvor

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genannte Dosierungen sind Beispiele für einen durchschnittlichen Patienten, wobei es selbstverständlich Einzelfälle geben kann, bei denen höhere oder geringere Dosierungsbereiche vorteilhafter sind.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand der folgenden Beispiele gezeigt:

Beispiel 1

14,4 g Natriumhydrid als 50 %ige Suspension in Mineralöl wurden vorsichtig zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 20,4 g Imidazol in 100 ml trockenem N,N-Dimethy !formamid zugesetzt. Nachdem die anfänglich heftige Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch 10 Minuten auf 100 ⁰C erhitzt und dann bei Zimmertemperatur für 1 weitere Stunde gerührt. Eine Lösung von 60,0 g 4-(2-Chloräthoxy)-benzamid in dem Mindestvolumen von N,N-Dimethylformamid wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde für 5,5 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei ein Gemisch aus Ol und Feststoff erhalten wurde. Das Gemisch wurde mit Äther verrieben, und der Feststoff wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei 35»2 g 1-/?-(4-Carbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit F. 148-149 °C erhalten wurden. Analyse auf 0^2^3^021

gefunden: C - 62,25; H = 5,61; N = 18,54- % berechnet: C « 62,32; H = 5,67; N - 18,17 %.

In ähnlicher Weise wurden weitere Verbindungen unter Verwendung der entsprechend substituierten (2-Chlor)-äthoxy-benzolverbindung anstelle von 4-(2-Chlor-äthoxy)-benzamid hergestellt. Diese sind in den folgenden Tabellen II und III aufgeführt.

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Tabelle II

O O N> OO

Bsp.	R	F. (°C)	Kristalli- sations- " lösungs mittel	Analyse in % (theoretische Werte in Klammern) CHH
2	2-CONH₂	147 - 148°	Athyl- methyl- keton	61.94 5.65 17.87 (62.32 5.67 18.17)
3	4-CH₂CX)NH₂	147 - 149°	Ithyl- methyl- keton	63.64 6.09 16.94 (63.66 6.16 17.13)

Tabelle II

' I

Bsp.

3-CN

P. <°C)

- 90.5

- 128

129.5 - 130.5

- 131

101.5 - 103

Kristallisationslösungsmittel

sopropanol

sopropanolj .thylacetat Analyse in % (theoretische Werte in Klammern)

57.73 (57.44

.0 Isopropano] Äthylacetat

Methanol/ Äthylacetat

Äthylacetat 58.55 (57.72

58.25 (57.97

58.24 (58.45

58.54 (58.45

5.34 5.36

4.77 4.85

6.21 6.16

5.60 5.68

5.68 5.68

7.59 7.44)'

16.73 16.83)¹

9.09 9.02)

7.44 7.18»³

7.23 7.18)³

Ol O O

ο co ο ο

Bsp.	R	ϊ.	(⁰C)	Kristalli- sations- lösungs- mittel	Analyse in % (theoretischer Wert in C H	5.64 5.46	Klammern) N
9	4-OCH₂CO₂C₂H₅	97	- 98°	Äthylacetat	55.65 (56.15	4.75 4.76	6.71 6.89)
10	4-NO₂	56	- 57°	Äthylacetat/ Petroläther	56.25 (56.65	6.13 6.16	17.88 18.02)
11	4-NHCOCH₃	168	- 170°	Äthylacetat	63.43 (63.66		16.70 17.13)
12	4-CN

1. Hydrochloridsalz

2. Maleatsalz

3. Fumaratealζ

4. gereinigt mittels Chromatografie über SiO₂. Elution mit Äthylacetat ergab 1-(4-N-Nitrophenyl)-imidazol als Nebenprodukt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat/MeOH (9:1) eluiert.

cn ο ο

as»

	φ ζ*	I	i
	V CD	•H	CM
	in in	Ch
•Η ^Ζ		φ +s	m
-P		M	ta
U		U	CM
	— ω	cd	CJ
	φ ω		CM
Ct U d	in in		$
yse i is ehe- ammer	58.58 (58.75	iiter	in
Anal ;heoret Kl C		icht we iert.
	-P	Cl CO
	cd	-P U	in
I	X-P	cd φ
•Η	H Φ
H I I	O O	Φ-Ρ
H CQ CQ	d cd	ü:cö
cd C bOH	Sh	cdH
-ρ ο d φ CQ-H 3 -P		H O
•Η-P 03 -P
U cd :o -H M CQH θ	Φ-P
υ	m	•Ρ Φ
o_
	¹	Q
Pq*	154	cn
••4 Λ	ί
	j	-Cl
	CN	CM

		in
	CN	η
		CM
PS		CJ
	Y	CM
		?
*
P<
CQ	ro
PP

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Beispiel 16
1-/2~-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol

Eine Lösung von 4,5 g 1-^-(4-Carbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol in 20 ml 5N Salzsäure wurde für 2 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei 4,55 g 1-^-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid mit F. 233-235 °C, nach der Kristallisation aus Essigsäure erhöht auf F. 239-241 ⁰C, erhalten wurden.

Analyse auf C₁₂H₁₂N₂O^

gefunden: C = 53,93; H- 4,99; N - 10,91 % berechnet: C - 53,64; H - 4,88; N - 10,43 %

Beispiel 17
1-/?-(2-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imi<iazol-hydro chlorid Eine Lösung von 5,1 S 1-^-(2-Äthoxycarbonyl-phenoxy)-äthyl7-imidazol, hergestellt durch Behandlung des Maleatsalzes mit NaOH und anschließende Extraktion mit Äthylacetat, in 30 ml 5N Salzsäure wurde auf einem Dampfbad 8 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,08 g 1-^?-(2-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid mit F. 138-139,5 °C erhalten wurden.

Analyse auf C₁₂H,	.HCl	'·	H	= 4	,88;	N	- 10	,46	%
gefunden:	53,	61;	H	= 4	,88;	N	= 10		%
berechnet:	53,	64;	ienc	>xye	s s ige	läui		dro<
Beispiel 18	loxy								ühlorid
4-^2"-(1-Imidazole
12^N2°3'
C =
C =

Eine Lösung von 1,6 g Äthyl-4-^-(1-imidazolyl)-äthox2.7-phenoxyacetat, hergestellt durch Behandlung des Fumaratsalzes mit NaOH und anschließende Extraktion mit Äthylacetat, in 10 ml 5N Salzsäure wurde auf einem Dampfbad 18 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril

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umkristallisiert, wobei 0,72 g 4-2/F-(1-Imidazolyl)-äthox27-

phenoxyi wurden.

phenoxyessigsäure-hydrochlorid mit F. 162-164 ⁰C erhalten

Analyse auf C₁ ,H₁₄N₂O^

gefunden: C - 52,10; H - 4,96; N - 9,65 % berechnet: C - 52,27; H - 5,06; N » 9,38 %

Beispiel 19
2~/?-(1~Imidazolyll-äthoxy7-phenylessigsäure~hydroChlorid

Eine Lösung von 3,5 g A'thyl-2-^"-(1 -imidazoIyI)-äthylT-phenylacetat-hydroChlorid in 20 ml 5N Salzsäure wurde auf einem Dampfbad während 6 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-/Z- (1-Imidazolyl)-äthox27-phenylessigsäure-hydro Chlorid

mit F. 146-147 °<	3 erhalten wurde.	,80
Analyse auf C₁ ,-H,	_l4N₂0₃.HCl:	,91
gefunden:	C - 54,69; H ο 5,25; N - 9
berechnet:	C - 55,22; H - 5,35; N - 9
Beispiel 20
1 -/2~- (4-Carboxy-2-chlorpheno:^2-äth;vl7-imidazol

Ein Gemisch von 115 mg 1-^-(4-Äthoxycarbonyl-2-chlorphenoxy)-äthyl7-imidazol und 50 mg Kaliumhydroxid in 6,25 ml Wasser wurden auf einem Dampfbad für 18 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Essigsäure gerade sauer gemacht und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 65 mg 1-/?-(4-Carboxy-2-chlorphenoxy)-äthyl7-imidazol mit F. 204 ⁰C erhalten wurden.

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Analyse auf C₁₂H₁₁₂

gefunden: C - 53,44; H « 4,15; N - 10,52 %

berechnet: C - 54,04; H - 4,16; N - 10,51 %

Beispiel 21
1-/2~-(3-Carboxyphenoxy)-äthyl7-iiaidazol-hydrochlorid Ein Gemisch, von 2,0 g 1-^-(3-Cyanophenoxy)-äthyl7-imidazolhydroChlorid und 5N Natriumhydroxid wurde auf einem Dampfbad für 6 Stunden unter Bildung einer klaren Lösung erhitzt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure sauer gemacht und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißer Essigsäure extrahiert, und die Lösung wurde filtriert und eingedampft. Der Bückstand wurde aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 1-^-(3-Carboxy-phenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid mit P. 232-233 ⁰C erhalten wurde.

Analyse auf C₁₂	H₁₂N₂O₃-HCl:	10	,68	%
gefunden:	C - 53,13; H « 4,69; N -	10	Λ3	%
berechnet:	C - 53,64; H " 4,88; N -
Beispiel 22
1-_J/?-(4-Tetrazol-^-ylphenoxy)-äthyl7-imidazol

Ein Gemisch von 2,1 g 1-^-(4-Cyanophenoxy)-äthyl7-iniidazol, 3,25 g Natriumazid und 2,67 g Ammoniumchlorid in 25 ml trocke nem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad für 22 Stun den erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen. Der Chloroformextrakt wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei 0,81 g 1-^?-(4-Tetrazol-5-ylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit F. 196-197 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C₁₂H₁₂NgO:

gefunden:	C	- 56	,30;	H	» 4	,76;	N -	33	,20	%
berechnet:	C	- 56	,24;	H	= 4	,72;	N -	32	,80	%

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.28 -

Beispiel 23
4-^-(1-Imidazqlyl)-äthoxy7-phenoxyacetamid Ein Gemisch von 1,0 g der freien Base von Äthyl-4—^'-(izoly^-äthoxvT-phenoxyacetat, ^^{10 ml} Äthanol und 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden unter Bildung einer klaren Lösung stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal aus 2-Butanon umkristallisiert, wobei 0,38 g 4-^T-(i-Imidazolyl)-äthoxyT-phenoxyacetamid mit F. 123-124 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf Ο^,Η^εΝ,Ο,:

gefunden: C - 59,70; H - 5,77; N - 16,26 % berechnet: C - 59,76; H » 5,79; N - 16,08 %

Beispiel 24-

1-/2~-(4—N-Methylcarbamoylphenoxy)-äthyl7-*imidazol

1,0 ml Thionylchlorid wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 1,0 g 1-^-(4—Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazolhydrochlorid und 5 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die erhaltene, klare Lösung wurde 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 20 ml 4-0 %igem, wäßrigem Methylamin zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und die Lösung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat gerade basisch eingestellt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal mit heißem Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Peststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,68 g 1-^-( 4—N-Me thy 1-carbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit iY 132-133 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C,. ,IL ,-Ν,Ο-:

gefunden: C - 63,4-1; H = 6,14-; N » 17,24- %

berechnet: C « 63,66; H = 6,16; N - 17,13 %

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Beispiel 25

Die aufeinanderfolgende Behandlung von 1,0 g 1-^T-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid mit 1 ,0 ml Thionylchlorid und 20 ml 50 %igem wäßrigen Dimethylamin entsprechend den Angaben in Beispiel 24 ergab 1-/j2~-(4-N,N-Dimethylcarbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol, isoliert in Form des Pumaratsalzes mit F. 113-115 ⁰C (aus Äthylacetat).

Analyse auf C^₄H	17^N3°2*	C₄	H - 5,52; N - 11	,05 %
gefunden:	C »	57	H - 5,64; N - 11	,19 %
berechnet:	C -	57
Beispiel 26			enzoyl7-morpho1in
1-^-J[2-Imidazol-1-yl2-	ät:
H₄O₄:
,11;
,59;

hoxvb

Die aufeinanderfolgende Behandlung von 1,4 g 1-^?-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-iinidazol mit 1,4 g Thionylchlorid und 10 ml Morpholin entsprechend den Angaben in Beispiel 25 ergab N-^-(2-Imidazol-1-yl)-äthoxybenzoyl7-morpholin mit F. 109-111 ⁰C (aus Äthylacetat).

Analyse auf Ο^Η^Ν,Ο,:

gefunden: C « 65,80; H - 6,40; N - 13,87 % berechnet: C » 63,77; H - 6,36; N- 13,94 %

Beispiel 27

1-/?-(4-Sulfamoy!phenoxy)-äthyl7-imidazol

2,08 g Phosphorpentachlorid wurden vorsichtig zu 2,91 g Chlorsulfonsäure zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde auf 0 ⁰C abgekühlt. Es wurden 1,88 g 1-(2-Phenoxyäthyl)-imidazol in Portionen zugesetzt, wobei die unter Aufschäumen verlaufende Reaktion nach jeder Zugabe abklingen gelassen wurde. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 10 Minuten erhitzt, abgekühlt und

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auf ein Gemisch von zerstossenem Eis und überschüssiger, konzentrierter Ammoniaklösung gegossen. Der erhaltene, gummiartige Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, so trocken wie möglich auf einer Filterpumpe abgesaugt und über Kieselerdegel chromatografiert. Die Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (4:1) ergab einen harzartigen Stoff, der beim Verreiben mit wenigen ml Äthanol kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 0,5 g 1-^-(4-Sulfamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit F. 147,5-148,5 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C^H^N^O^S:

gefunden: C - 49,57; H - 4,93; N - 15,36 % berechnet: C - 49,42; H - 4,90; N - 15,72 %

Beispiel 28 1-/2**-(4-Aminophenoxy)-äthyl7-iini<iazol

6,0 g Eisenpulver wurden portionsweise zu einer warmen Lösung von 3,7 g 1-^?-(4-Nitrophenoxy)-äthyl7-iniidazol in 60 ml 5N Salzsäure gegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung abgekühlt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Chloroform geschüttelt und filtriert. Die Chloroformschicht des Filtrates wurde abgetrennt, über Na₂SO^ getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert, wobei 2,25 g 1-^-(4-Aminophenoxy)-äthyl7-imidazol mit F. 91-92 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf Ο^Η^,Ν,Ο:

gefunden: C « 64,35; H = 6,40; N » 20,61 % berechnet: C » 65,01; H = 6,45; N - 20,68 %

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Beispiel 29

0,5 g Methylchlorformiat wurden zu einer gerührten Lösung von 1,0 g 1-^?-(4-Aminophenoxy)-äthyl7-imidazol in 50 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und unter Zugabe von Natrium bicarbonat basisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser kristallisiert, wobei 1,13 g 1-^?-(4—Methoxycarbonylaminophenoxy)-äthyl/-imidazo1 mit F. 152-153

Analyse auf C.,H^cN,0,:

gefunden: C - 59,77; berechnet: C - 59,76;

Beispiel 30
1-/?-(4-Ureidophenoxy)-äthyl7-imidazol 0,6 g 1-^-(4—Aminophenoxy)-äthyl7-imidazol wurden in 3,0 ml 1N Salzsäure aufgelöst, und eine Lösung von 0,3 g Kaliumcyanat in 1 ml Wasser wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten stehengelassen, und der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,6 1-^T-(4-Ureidophenoxy)-

152-153	⁰C	erhalten	,92	wurden.
H - 5,81	; N	- 15	,08	%
H - 5,79	; N	» 16	%

äthyl7-imidazol	mit F.	199-201	:	58,20;	⁰C	erhalten wurden	,70; N -	. ·
Analyse auf C^		58,52;			,73; N .
gefunden:	O 0	H	- 5		06 %
berechnet:	C »	H	= 5	• 23,	75 %
	• 22,

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Beispiel 31

1 -/?- (4-Aminomethylphe^oxy)-äthyl7-imidazol-dihydrochlorid Eine Lösung von 8,6 g 1-^-(4-Cyanophenoxy)-äthyl7-imidazol in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rückflußbedingungen zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückflußbedingungen und anschließend 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden vorsichtig 4 ml Wasser und anschließend 16 ml 1,25N Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, hierbei wurde ein öl erhalten, das über Kieselerdegel chromatografiert wurde, Die Elution der Säure mit Chloroform/Methanol (20:1) ergab 5,7 g des reinen Produktes in Form eines Öles·

Ein Teil des Öles wurde in Chloroform aufgelöst und mit einem Überschuß von ätherischer Salzsäure behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1 -/2- (4-Aminomethylphenoxy)-äthyl7-imidazol-dihydro Chlorid

mit F. 216-217 ⁰C erhalten wurde.

Analyse auf C₁₂Hi₅N₅O.2HCl:

gefunden: C = 4-9,34-; H = 5,94-; N = 14-,6O berechnet: C = 49,66; H * 5,91; N = 14,48

Beispiel 32

1,1g 1-^-(4-Aminomethylphenoxy)-äthyl7--imidazol wurden auf einem Dampfbad für 2 Stunden in einem Gemisch aus 10 ml Essigsäure und 1 ml Essigsäureanhydrid erhitzt. Die Lösung wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde in einem geringen Volumen Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht, und der erhaltene Feststoff wurde

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abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Vaseer umkristallisiert, wobei 0,70 g 1-2^-(4—Acetylaminomethylphenoxy)-äthyl7"· imidazol mit F. 115-116 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf

gefunden: C - 60,45; H - 6,72; N - 15»35 % berechnet: C - 60,63; H - 6,91; N - 15»15 %

Beispiel 33 1-/?-(4-Ureidomethylphenoxy)-äthyl7-imidazol

1,1 g 1 -/2— (4—Aminomethylphenoxy)-äthyl7-·imidazol wurden in 7 ml 1N Salzsäure aufgelöst, und es wurde eine Lösung von 0,5 g Kaliumcyanat in 1 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehengelassen und dann kurz auf 100 ⁰C erhitzt und abgekühlt. Der erhaltene feststoff wurde abfiltriert und zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,33 g 1-^-(2-Ureidomethylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit F. 198-199 °C erhalten wurden.

Analyse auf C₁JH₁₆N₄O₂J

gefunden: C - 59*24; H - 6,13; N - 21,96 % berechnet: C - 59»98; H - 6,20; N - 21,53 %

Beispiel 34 1-/?-(4-Acefcylcarbamoylphenoxy^-äthyl7-imidazol

4-»9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol wurden in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid aufgelöst, und es wurden 1,8 g Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt und dann wurden 4,6 g 1-^-(4-Carbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt, und das Gemisch wurde mehrere Male mit Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte

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wurden mit Wasser gewaschen, über Na^SO^ getrocknet und eingedampft, wobei ein Ol erhalten wurde, dieses wurde über Kieselerdegel chromatografiert. Die Elution mit Chloroform ergab eine gewisse Verunreinigung. Eine weitere Elution mit Chloroform/Methanol (50:1) ergab einen Feststoff, dieser wurde aus 2-Butanon kristallisiert, wobei 0,9 g 1-^T-(4-Acetyl carbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit F. 164-165 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C

gefunden: berechnet:

C - 61,28; H - 5,54; C - 61,53; H - 5,53;

15,51 % 15,38 %

Beispiel 35

Die Behandlung von Benzoesäure mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 1 -£?-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylT-imidazo 1 in trockenem N,N-Dimethylformamid entsprechend der Beschreibung von Beispiel 34 ergab 1-^"-(4-Benzoylcarbamoylphenoxy)-äthyl7-imidazol mit P. 152-154 ⁰C (aus Methanol/Äthylacetat).

Analyse auf

gefunden: berechnet:

C = 67,66; C » 68,05;

H - 5,16; H - 5,11;

12,59 % 12,53 %

Beispiel 36
N-Methylsulfonyl-4-/?-(1-imidazolyl)-äthoxy7-benzolcarboximidsäur< Ein Gemisch von 3,3 g 1-^-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol, hergestellt aus dem Hydrochloridsalz durch Auflösen in Wasser, Einstellen der Lösung auf gerade alkalische Verhältnisse mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und anschließende Ausfällung durch Zusatz von Essigsäure, und 3,0 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol wurden auf einem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt, dann wurden 3,2 g Methansulfonamid zugesetzt. Das Gemisch wurde für

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2,5 Stunden auf 150 ⁰C erhitzt, und dann leicht abgekühlt und in einem minimalen Volumen an Äthanol aufgenommen. Der Feststoff, der beim Abkühlen ausfiel, wurde abgekühlt und mit Wasser gewaschen, wobei N-Methylsulfonyl-4-^?-(1-imidazolyl)-äthox27-benzolcarboxamidsäure mit F. 198-199 ⁰C erhalten wurde.

Analyse auf C^,H^cN,0^S:

gefunden: C - 50,37; H - 4,84; N - 13,67 % berechnet: C - 50,47; H - 4,89; N - 13,59 %

Beispiel 37

N-Benzolsulfonyl-4-/?-(1-imidazolyl}-äthoxy7^r -benzolcarboximid-

säure

Die Behandlung von 1-_i/?-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol mit N,N'-Carbonyldiimidazol und anschließend mit Benzolsulfonamid entsprechend der Beschreibung von Beispiel 36 ergab N-Benzolsulf ony 1-4-^"-(1-imidazolyl)-äthox27-benzolcarboximidsäure mit F. 250-252 ⁰C (aus N,N-Dimethylformamid/H₂0).

Analyse auf Ci oH	C - 58,17; H = 4,60;	N	- 11	,08 %
gefunden:	C = 58,21; H » 4,61;;	N	- 11	,31 %
berechnet:
Beispiel 38	1-/J- (4-Carboxyphenoxy)-propylj- imidazol

A) 0,6 g Natriumhydrid als 50 %ige Suspension in Mineralöl wurden vorsichtig zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 0,79 g Imidazol in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nachdem die anfänglich heftige Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch auf 100 ⁰C für 10 Minuten erhitzt und dann bei Zimmertemperatur für eine weitere Stunde gerührt.

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Es wurden 2,8 g Athyl-4-(3-chlorpropoxy)-benzoat während 2 Minuten zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 6 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Es wurde 1 ml Wasser zur Zersetzung von nicht-umgesetztem Natriumhydrid zugesetzt, und die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde über Kieselerdegel chromatografiert. Die Elution mit Chloroform ergab ein mineralölartiges Produkt und geringe Mengen an Verunreinigung. Die Elution mit Chloroform/Methanol (20:1) ergab das reine 1-^-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-propyl7-imidazol in Form eines Öles nach Verdampfen des Lösungsmittels.

B) 0,75 g des Esters wurden zu einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 18 Stunden erhitzt und dann gekühlt. Das Ansäuern mit Essigsäure ergab einen Feststoff, dieser wurde abfiltriert und aus Wasser kristallisiert, wobei 0,31 g 1-^-(4-Carboxyphenoxy)-propyl7-imidazol mit F. 218 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf Cj ,H^N₂O,:

gefunden: C - 63,11; H - 5,77; N - 11,18 % berechnet: C - 63,41; H - 5,69; N - 11,38 %

Beispiel 39 1-/?-(2-Carbamoylmethylphenoxy)-äthyl7-imidazol

Ein Gemisch von 3,5 g 1-^-(2-Carbäthoxymethylphenoxy)-äthyl7-imidazol, 30 ml konzentriertem, wäßrigem Ammoniak und 10 ml Äthanol wurde 18 Stunden in einer Druckflasche auf 120 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft, und der ölartige Rückstand wurde über Kieselerdegel chromatografiert. Die Elution mit Chloroform/Hethanol (4:1) ergab einen Festetoff, dieser wurde aus Isopropanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,7 g 1-^32"-(2-Garbamoylmethylphenoxy)-äthyi7~imidazol mit F. 116-118 ⁰C erhalten wurden.

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Analyse auf C₁₃H₁₅N₅O₂ ^£ "

gefunden: C - 63,42; H - 6,10; N - 16,82 % berechnet: C - 63,66; H - 6,16; N - 17,13 %

Beispiel 40 N-Cyano-4-/?~(1-imidazolyl])-äthoxy7-ⁱbenzolcarboximidsäure Die Behandlung von 1-^-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und anschließend mit Oyanamid entsprechend der Beschreibung in Beispiel 36 ergab N-Cyano- 4-^-(1-imidazolyl)-äthox27-benzolcarboximidsäure 199-200 ⁰C (Zersetzung) (aus Wasser),

*Analyse auf Cj &**	12^N4^C	- 60	,59;	H	- 4,	64;	N	- 22	,20	%
gefunden:	C	- 60	,93;	H	- 4,	72;	N	- 21	,87	%
berechnet:	C
Beispiel 41

1 g 1-^-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol wurden zu 900 ml destilliertem Wasser zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 5 eingestellt. Es wurden 18 g Natriumchlorid zugesetzt und die Lösung wurde auf 2 1 aufgefüllt. Diese Lösung wurde durch Eiltration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter unter aseptischen Bedingungen in 10 ml Glasampullen sterilisiert, so daß sie dem Sterilitätstest entsprechend Appendix 121 der British Pharmacopea 1973 entsprach,

Beispiel 42 Es wurden Kapseln aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

mg/Kapsel

Λ-/2- (4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol 20 Lactose .250

Maisstärke 75 Magnesiumstearat 5

350 mg

Die Bestandteile wurden gründlich miteinander vermischt, granuliert und dann in Hartgelatinekapseln der gewünschten Größe * eingefüllt.

030028/062%

Beispiel 43
^/l-/?-(4-Carboxyphenoxy])-äthyl7-imidazol-]iydrochlorid

Eine Lösung von 17 g Imidazol in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde zu einer Aufschlämmung von 21 g Natriumhydrid in Form einer 57 %igen Dispersion in öl in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 15 Minuten erwärmt, abgekühlt, mit 1,0 1 N,N-Dimethylformamid verdünnt, und es wurde eine Lösung von 50,1 g 4-(2-Chloräthoxy)-benzoesäure in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden auf 95 ⁰C erhitzt und dann abgekühlt, und es wurden 100 ml technisches Äthanol zur Zerstörung von überschüssigem Natriumhydrid zugesetzt. Dann wurden 100 ml 6N Salzsäure zugegeben, und die Lösung wurde auf ein Volumen von 0,5 1 durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wurden 750 ml Aceton zugegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus 670 ml technischem Äthanol und 50 ml Wasser suspendiert und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im heißen Zustand filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus 6N Salzsäure umkristallisiert, wobei 20,8 g Rohprodukt erhalten wurden. Die !^kristallisation von 10g aus einem Gemisch aus technischem Äthanol und Wasser ergab 6,9 g (Ausbeute 21 %) 1-^T-(4- Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit F. 239-24-1 ⁰C, die mit dem Produkt von Beispiel 16 identisch waren.

Beispiel 44
1- ₍/2"~(4-Methoxycarbonylphenoxy)-äthyl7-iJQidazol

Die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 43 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von 4-(2-Chloräthoxy)-benzoesäure Methyl-4-(2-chloräthoxy)-benzoat verwendet wurde.

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Die Umkristallisation des Produktes aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan ergab 20,9 g (Ausbeute - 54 %) 1-^?- oxycarbonylphenoxy)-äthyl7-imidazol in Form weißer Kristalle mit F. 99-100 ⁰C.

^{(KBr) 1729}· ¹⁷¹⁵» ¹⁶⁰^ ⁰^*

Beispiel 45

1-/^-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidagol-hydroChlorid

Eine Lösung von 12,3 g 1-^?-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-äthyl7-imidazol in 50 ml 6N Salzsäure wurde 1,5 Stunden unter Bückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 9«0 g (Ausbeute - 67 %) 1-^"-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol-hydrochlorid in Form weißer Kristalle mit F. 238-241 ⁰C erhalten wurden, die mit dem Produkt von Beispiel 16 identisch waren.

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Claims

DR. A. VAN DERWERTH

DlPL-INQ. (1934-1974)

PATENTANWÄLTE

DR. FRANZ LEDERER

DlPL-CHEM.

REINER F.MEYER

DlPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE

TELEFON: (089) 47 2947 TELEX: B24624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

20. November 1979 PLC. 284 (PC. 61

PFIZER COBPOBATION

Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,

Panama

Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese

enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

Imidazo!derivate der folgenden allgemeinen Formel:

- (D

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ORIGINAL INSPECTED

worin bedeuten: ß - NO₂, CN, SO₂NH₂, C₁-C₄-Alkanoyl, CO₂R²,

OCH₂CO₂R², CONHR⁵, CH₂CONHR⁵, OCH₂CONHR⁵, CH₂CON(R^)₂, 0CH₂C0N(R⁴)₂, NHR⁵, CH₂NHR⁵, Tetrazolyl,

CH₂-Tetrazolyl und 0CH₂-Tetrazolyl;

B^ - H, C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-AIkOXy oder Halogen;

R² - H oder C₁-C₄-AIiCyI;

R⁵ - H, C₁-C^-AIlCyI, 0,,-C^-Alkanoyl, C₁-C₄-AIlCyISuIfonyl, CN, Benzoyl oder Benzolsulfonyl, wobei der Fhenylring in diesen Benzoyl- oder Benzolsulfonylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren C₁-C₄-AIlCyI-, C₁-C₄-Alkoxy- oder CF^-Resten oder Halogenatomen substituiert ist;

jeder Rest R - C^-C.-Alkyl oder zwei Reste R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden;

R⁵ « H, C₁-C₄-AIkBnOyI, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C₁-C₄-Alkylcarbamoyl; und

η -2 oder 3»

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon und Biovorläuferverbindungen hierfür.

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2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionesalz oder eine pharmazeutische Zusammensetzung hiervon zur Behandlung von Tieren und/oder Menschen zur Hemmung der Wirkung des Thromboxaneynthetaseenzyms ohne signifikante Hemmung der Wirkung der Prostacyclinsynthetaee- oder Cyclo-oxygenase-enzyme.

3. Imidazolderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η in der angegebenen Formel 2 ist.

4. Imidazolderivat nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R in der angegebenen Formel H ist.

5. Imidazolderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R in der angegebenen Formel ein Carboxyrest, ein Carbamoylrest oder ein N-(Mono- oder Di-methyl)-carbamoylrest ist.

6. Imidazolderivat nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß der Carboxyrest, der Carbamoylrest oder der N-(Mono- oder Di-methyl)-carbamoylrest in der 4—Stellung vorliegen.

7- 1-^-(4-Carboxyphenoxy)-äthyl7-imidazol.

8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 3 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionesalz oder eine Biovorläuferverbindung hiervon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel und/ oder Träger.

9« Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Imidazol mit einem Alkalimetallhydrid umgesetzt wird und eine Verbindung der folgenden Formel zugesetzt wird:

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worin R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

R die folgende Bedeutung hat: NO₂, CN, C^-C^-Alkanoyl, CO₂R², CH₂CO₂R², OCH₂CO₂R², worin R² ein C₁-C₄-AHCyIrOSt ist, CONH₂, CH₂CONH₂ oder OCH₂CONH₂, und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und

gegebenenfalls eine konventionelle chemische Umwandlungsreaktion angewandt wird, um solche Verbindungen herzustellen, worin der Rest R die folgende Bedeutung besitzt:

SO₂NH₂, CO₂H, CH₂CO₂H, OCH₂CO₂H, CONHR⁵, CH₂CONHR³, OCH₂CONHR³,

worin R³ ein C₁-C₄-A^yI-, C^-C^-Alkanoyl-, C^-C^-Alkylsulfonyl-, Benzoylrest der Rest CN oder ein Benzolsulfonylrest ist, CON(R^)₂, CH₂C0N(R⁴)₂, OCH₂CON(R^)₂, worin R⁴ ein C₁-C^-Alkylrest ist oder zwei Reste R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden, NHR^, CH₂NHR^, worin der Rest Ή? ein Wasserstoffatom, der Formylrest, ein C₁-C₄-Alkanoyl-, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, oder C₁-C₄-Alkylcarbamoylrest ist, Tetrazolyl, CH₂-Tetrazolyl oder OCH₂-TetrazοIyI.

10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß Imidazol mit Natriumhydrid umgesetzt wird, 4-(2-Chloräthoxy)-benzamid zugesetzt wird und das Produkt hydrolysiert wird. .

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