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DE69232681T2 - 4-oxozyklische harnstoffe mit antiarrhythmische und entfibrillatorische wirkung - Google Patents

4-oxozyklische harnstoffe mit antiarrhythmische und entfibrillatorische wirkung

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Publication number
DE69232681T2
DE69232681T2 DE69232681T DE69232681T DE69232681T2 DE 69232681 T2 DE69232681 T2 DE 69232681T2 DE 69232681 T DE69232681 T DE 69232681T DE 69232681 T DE69232681 T DE 69232681T DE 69232681 T2 DE69232681 T2 DE 69232681T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazinyl
furanyl
imidazolidinedione
methylene
amino
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69232681T
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English (en)
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DE69232681D1 (de
Inventor
Arthur Calcagno
Salvatore Pelosi
Chia-Nien Yu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Chilcott Co LLC
Original Assignee
Procter and Gamble Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Procter and Gamble Pharmaceuticals Inc filed Critical Procter and Gamble Pharmaceuticals Inc
Publication of DE69232681D1 publication Critical patent/DE69232681D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69232681T2 publication Critical patent/DE69232681T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61P9/06—Antiarrhythmics
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    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-oxozyklische Harnstoffverbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugetieren mit Herzrhythmusstörungen und/oder Herzflimmern nützlich sind.
  • Die neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung wirken als Antifibrillantien und Antiarrhythmika. Die vorliegenden Verbindungen weisen ein breites Wirkungsspektrum gegen Herzrythmusstörungen und Herzflimmern auf und können zufriedenstellend verabreicht werden, um Herzrhythmusstörungen und Herzflimmern deutlich zu mindern und/oder zu verhindern. Zusätzlich weisen diese Verbindungen weniger Nebenwirkungen auf als viele herkömmliche Antiarrhythmus-Therapien. Ein zusätzlicher Vorteil der hierin beschriebenen Verbindungen ist, dass sie sowohl antifibrillatorische und antiarrhythmische Aktivität aufweisen; die meisten herkömmlichen Therapien sind im Allgemeinen nicht wirksam als Antifibrillantien. Siehe z. B. Coplen, S. E. et alt "Efficacy and Safety of Quinodine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm After Cardioversion: A meta-analysis", Circulation, Band 82, S. 1106-1116 (1990); Echt, D. S. et al., "Mortality and Morbidity in Patients Receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", New England Journal of Medicine, Band 324, S. 781-788 (1991), auf die hierin Bezug genommen wird.
  • In einem gesunden, strukturell intakten Herz stellt die genaue sequentielle elektrische Aktivierung und die darauffolgende Deaktivierung des gesamten Herzmuskels, welche zielsicher mit jedem Herzschlag erfolgen, einen normalen Herzrhythmus dar. Arrhythmien sind durch das Auftreten von anomalen elektrischen Aktivitäten, welche den normalen Herzrhythmus stören können, gekennzeichnet. Die anomale elektrische Aktivität kann die Initiierung von und/oder die einheitliche Ausbreitung der elektrischen Welle (d. h. Depolarisation, gefolgt durch Repolarisation des Herzmuskels), welche die Kontraktion des Herzmuskels auslöst, stören. Die Unterbrechung der mit einem normalen Herzrhythmus verbundenen reibungslosen, zyklischen Reaktionsfolge des Herzens ist in manchen Fällen durch das Auftreten von Arrhythmien lebensbedrohlich.
  • Arrhythmien können von verhältnismäßig harmlos (bestehend aus symptomlosen und gelegentlichen ventrikulären Extrasystolen (PVC)) bis lebensbedrohlich (bestehend aus Kammerflimmern und anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmien) sein. Eine ausgezeichnete Übersicht über Arrhythmien sowie einen Überblick über die Behandlung von Arrhythmien vermittelt beispielsweise Bigger, Thomas J., "Antiarrhythmic Treatment: An Overview", American Journal of Cardiology, Band 53, S. 88-168, 27. Februar 1984; Goldstein, S. "Toward A New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease", Circulation, Band 87(1), S. 284-288 (1990); und Woolsey, R. L., "Antiarrhythmic Drugs", Annual Review Pharmacology and Toxicology, Band 31, S. 427-455 (1991), auf die hierin Bezug genommen wird.
  • Lebensbedrohliche Arrhythmien sind als führende Todesursachen weltweit bekannt. Es wird beispielsweise geschätzt, dass der auf das Kammerflimmern zurückzuführende plötzliche Herztod in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 400000 bis 600000 Menschen das Leben kostet. Vgl. U.S. Department of Health and Human Services (1985), NCHS Monthly Vital Statistics Report 33: 8-9.
  • Arrhythmien werden im Allgemeinen in zwei Typen unterteilt: 1) Supraventrikuläre Arrhythmien (beispielsweise Vorhofflimmern und Herzkammerflattern) und 2) ventrikuläre Arrhythmien (beispielsweise ventrikuläre Tachyarrhythmie und Kammerflimmern und -flattern).
  • Supraventrikuläre Arrhythmien sind im Allgemeinen nicht lebensbedrohlich. Personen mit diesen Arrhythmien leiden an einer Vielzahl von Symptomen von geringem bis ernstem Ausmass. Diese Personen verspüren fehlende Herzschläge, zusätzliche Herzschläge und/oder Herzflattern, fühlen sich gelegentlich leicht schwindlig oder benommen und können kurzatmig sein und/oder Brustschmerzen verspüren. Da dieser Zustand in der Tat im Allgemeinen nicht lebensbedrohlich ist werden aggressivere Behandlungsverfahren, wie herkömmliche antiarrhythmische Arzneimittel, manchmal nicht verschrieben, da die damit verbundenen Nebeneffekte mit einem nicht lebensbedrohlichen Zustand nicht in Einklang stehen. Da jedoch die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen viel besser verträglich sind als viele der herkömmlichen, gegenwärtig verfügbaren Antiarrhythmika, würden diese deshalb eine annehmbare Behandlungsweise für an supraventikulären Arrhythmien leidenden Personen darstellen und würden die von diesen Personen empfundenen Beschwerden deutlich verringern:
  • Ventrikuläre Arrhythmien andererseits sind potentiell sehr viel schwerwiegender und werden in drei Gruppen eingeteilt: 1) gutartig; 2) prognostisch signifikant (potentiell letal); und 3) lebensbedrohlich (letal). Vgl. z. B. Morganroth, J. und Bigger, J. T., "Pharmacological Management of Ventricular Arrhythmias After the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", American Journal of Cardiology, Band 65, S. 1497- 1503, 1990, auf die hierin Bezug genommen wird (im Folgenden als Morganroth und Bigger bezeichnet).
  • Personen mit gutartigen Arrhythmien weisen ein sehr geringes Todes-, Herznarbenbildungs- und Herzerkrankungsrisiko auf. Gutartige ventrikuläre Arrhythmien sind relativ häufig und sind für etwa 30% aller ventrikulären Arrhythmien verantwortlich. Gutartige Arrhythmien, wie ventrikuläre Extrasystolen (PVC) stellen für die Personen ein minimales Risiko dar und erfordern selten eine antiarrhythmische Behandlung. Die PVCs können jedoch so häufig oder umfangreich oder mit ausreichend alarmierenden Symptomen verbunden sein, dass die betroffenen Personen nicht auf wiederholte Versicherungen reagieren, dass die Arrhythmien und Symptome nicht gefährlich sind. Möglicherweise sprechen sie auch nicht auf eine herkömmlichere Behandlung (z. B. beta-Blocker) an. In diesen Fällen ist die Behandlung dieser Personen mit den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wahrscheinlich vorteilhaft.
  • Prognostisch signifikante Arrhythmien sind üblicherweise mit einigen anderen klinischen Erscheinungsbildern von Herzkrankheiten, wie eine schwache Form von Herzversagen, ischämischen Symptomen und/oder Herznarbenbildung verbunden. Es ist bekannt, dass etwa 65% aller ventrikulären Arrhythmien prognostisch signifikant sind. Siehe z. B. Morganroth und Bigger, Seite 1497.
  • Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien können an Ohnmacht (plötzliches bewußtlos werden - üblicherweise ohnmächtig werden - verbunden mit ungenügender Hindurchblutung), Herzstillstand, Herzversagen und/oder Myokardischämie in der Gegenwart einer strukturellen Herzkrankheit leiden. Lebensbedrohliche Arrhythmien sind relativ selten; vermutlich weniger als 10% der an Arrhythmien leidenden Personen leiden an einer lebensbedrohlichen Form. Siehe Morganroth and Bigger, Seite 1497. Wegen der lebensbedrohlichen Beschaffenheit der letalen ventrikulären Arrhythmien und der Stärke der damit verbundenen Symptome müssen diese jedoch konsequent behandelt werden.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksam gegen Herzflimmern und supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien. Zusätzlich weisen die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen weniger unerwünschte Nebenwirkungen auf, die bei vielen der herkömmlichen Antiarrhythmika aufgrund der Abwesenheit von annehmbaren alternativen Behandlungstherapien hingenommen wurden. Beispielsweise sind viele gegenwärtige Behandlungstherapien toxisch für die Lunge und führen zu mit Herzerkrankungen verbundenen Depressionen und nicht Herzgewebe-spezifischen neurologischen Effekten. Für eine ausgezeichnete Diskussion der mit herkömmlichen antiarrhythmischen Behandlungstherapien verbundenen Nebeneffekte siehe z. B. Bigger, J. T. und Hoffman, B. F., "Antiarrhythmic Drugs", in Goodman an Gilman's: The Basis of Pharmalogical Therapeutics, 8. Auflage, Herausgeber: A. G. Gilman, S. 840-873, New York: Pergamon; und Woolsey, R. L. "Antiarrhythmic Agents" in The Heart, Herausgeber: J. W. Hurst, S. 1682-1711, New York, McGraw-Hill (1990), auf die hierin Bezug genommen wird.
  • Zusätzlich sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung leicht biologisch verfügbar. Dies erleichtert die Behandlung durch orale Verabreichung und fördert dadurch die Patienten-Compliance ausserordentlich. Zusätzlich sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhältnismäßig günstig herzustellen und zeigen als orale Verabreichungsformen eine hohe Stabilität.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFLNDUNG
  • Die neuen 4-oxozyklischen Harnstoffe der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon sind als Antiarrhythmika und Antifibrillantien nützlich und weisen die folgende allgemeine Struktur auf:
  • worin Y aus Furanyl, Oxazolyl und Null ausgewählt ist;
  • worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig aus H, Cl, F, Br, OH und C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ausgewählt sind;
  • worin wenn Y Null ist und R&sub4; C&sub2;-C&sub4;-Alkyl und A ein unsubstituierter 6-gliedriger heterozyklischer Ring mit nur einem Stickstoffatom als Heteroatom sind, dann R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; nicht jeweils H sind,
  • R&sub4; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl ist,
  • A ausgewählt ist aus
  • - 1-Piperidinyl, gegebenenfallls in Position 4 durch Hydroxyethyl, Hydroxy, Oxo oder Methyl substituiert;
  • - 1-Piperazinyl, gegebenenfalls in Position 4 durch Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Hydroxyethyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl, Mercaptoethyl, Methansulfonyl, einem heterozyklischen Ring mit 3 bis 8 Atomen, worin die Heteroatome unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, und Aryl substituiertem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, worin das Aryl aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumyl und Napthyl ausgewählt ist,
  • - Morpholino; und
  • - Thiomorpholino. DAS RINGSYSTEM
  • Die neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung bestehen aus einem 4-oxozyklischen Harnstoffbestandteil, der über die Verbindungseinheit -CH=N- mit einem Ringsystem (X-R-Y) verbunden ist. Die 4-oxozyklischen Harnstoffe weisen ein Stickstoffatom in der Position 3 auf, das mit einem Amino enthaltenden Bestandteil (A) substituiert ist, der aus einer Aminogruppe besteht, die von dem Stickstoff in der Position 3 des 4-oxozyklischen Harnstoffteiles durch eine Abstandsgruppe (R&sub4;) getrennt ist. Der durch
  • dargestellte Bestandteil ist ein Ringsystembestandteil, worin Y aus Furanyl, Oxazolyl oder Null ausgewählt ist.
  • Vorzugsweise ist das Ringsystem polyzyklisch und besteht aus zwei unkondensierten Ringen. Der durch Y dargestellte Ring, der sich benachbart zu der Verbindungseinheit -CH=N- befindet, ist vorzugsweise ein Heterozyklus, insbesondere ein Furanyl. Zusätzlich ist, wenn das Ringsystem aus zwei Ringen besteht, der Heterozyklus (Y) kovalent über die Position 5 des Heterozyklus mit der Position 1 des anderen Ringes verbunden und der Heterozyklus Y ist über die Position 2 von Y mit der Verbindungseinheit verbunden.
  • Zusätzlich kann das Ringsystem monozyklisch sein; in diesem Fall ist Y Null und stellt eine kovalente Bindung zu der Verbindungseinheit -CH=N- dar. Wenn jedoch nur ein Ring in dem System vorkommt, ist es bevorzugt, dass der Ring mit wenigstens zwei und insbesondere mit wenigstens drei jedoch nicht darauf limitierten aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methyl, Cl, Methoxy und Benzoyl ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • Falls substituiert kann irgendeiner oder alle Teile des Ringsystems (unabhängig davon, ob dieses monozyklisch oder polyzyklisch ist) einen oder mehrere Substituenten aufweisen und kann mit Cl, F, Br, NH&sub2;, CF&sub3;, OH, SO&sub3;H, CH&sub3;SO&sub2;NH, COOH, Alkoxy, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Aminoalkyl, Acylamino oder Acyloxy, vorzugsweise Cl, F, Br, OH und CH&sub3;, substituiert sein.
    • DER VERBINDUNGSBESTANDTEIL
  • In dem Verbindungsbestandteil der neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung ist das Kohlenstoff enthaltende Ende von L über Y mit dem Ringsystem über die Position 2 des Y-Ringes, es wie denn, Y ist Null, und über die Position 1 des Monoringsystemes, wenn Y Null ist, verbunden. Das Stickstoffatom des Verbindungsbestandteils ist mit dem Stickstoffatom in der Position 1 des 4-oxozyklischen Harnstoffbestandteiles gebunden. L ist C&sub1;-Alkylimino, CH=N.
    • DER 4-OXOZYKLISCHE HARNSTOFFBESTANDTEIL
  • Der 4-oxozyklische Harnstoffbestandteil der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung verleiht den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung deren charakteristischen Namen. Der 4-oxozyklische Harnstoffbestandteil ist ein 5-gliedriger Ring. Der 4-oxozyklische Harnstoffbestandteil ist über das Stickstoffatom in der Position 1 des 4-oxozyklischen Harnstoffbestandteiles mit dem Stickstoffatom des Verbindungsbestandteiles verbunden. Der 4-oxozyklische Harnstoffbestandteil weist die folgende Struktur auf:
  • A ist ein heterozyklischer Ring und enthält immer wenigstens ein Stickstoffatom, das mit R&sub4; verbunden ist. A ist ausgewählt aus
  • - 1-Piperidinyl, gegebenenfalls in Position 4 durch Hydroxyethyl, Hydroxy, Oxo oder Methyl substituiert;
  • - 1-Piperazinyl, gegebenenfalls in Position 4 durch Substituenten substituiert, die aus Hydroxyethyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl, Mercaptoethyl, Methansulfonyl, einem heterozyklischen Ring mit 3 bis 8 Atomen, worin die Heteroatome unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, und Aryl substituiertem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, in dem das Aryl aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumyl und Naphthyl ausgewählt ist, ausgewählt sind,
  • - Morpholino; und
  • - Thiomorpholino.
  • R&sub4; ist mit dem Stickstoffatom in der Position 3 des 4-oxozyklischen Harnstoffbestandteils und mit einem Stickstoffatom von A verbunden. R&sub4; ist C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl.
  • Wenn der Heterozyklus A 1-Piperazinyl ist, ist es bevorzugt, dass das nicht zu R&sub4; benachbarte Stickstoffatom mit Substituenten substituiert ist, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind. Wenn der Heterozyklus A nur ein Stickstoffatom aufweist, ist es bevorzugt, dass der Heterozyklus A in der para-Position zu dem mit R&sub4; verbundenem Stickstoff substituiert ist, wenn der Heterozyklus A 6-gliedrig mit aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyethyl, Hydroxy, Oxo und Methyl ausgewählten Substituenten ist.
    • Definitionen und Verwendung der Bezeichnungen
  • Nachfolgend ist eine Auflistung der Definitionen für die hierin verwendeten Bezeichnungen.
  • "Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen können unterschiedliche Heteroatome enthalten.
  • "Alkyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise, sofern nicht anders angegeben, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroalkyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte gesättigte Kette mit 3 bis 8 Anteilen und umfasst Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome.
  • "Alkenyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit zumindest einer olefinischen Doppelbindung.
  • "Alkinyl" ist eine unsubstituierte oder substituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit wenigstens einer Dreifachbindung.
  • "Ringsystem", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Ring enthaltenden Bestandteil, mit dem der 4-oxozyklische Harnstoffbestandteil über den Verbindungsbestandteil L verbunden ist. Es wird hierin durch "X-R-Y" dargestellt und kann ein monozyklischer Ringbestandteil oder ein kondensierter, überbrückter oder spiropolyzyklischer Ringbestandteil sein und kann Kohlenstoffzyklen, Heterozyklen oder beide enthalten. Monozyklische Ringe enthalten im Allgemeinen 3 bis 8 Atome, vorzugsweise 5 bis 7 Atome. Aus zwei Ringen bestehende polyzyklische Ringsysteme weisen im Allgemeinen 6 bis 16 Atome, vorzugsweise 10 bis 12 Atome auf. Aus drei Ringen bestehende polyzyklische Ringsysteme weisen im Allgemeinen 13 bis 17 Atome, vorzugsweise 14 bis 15 Atome auf.
  • "Carbozyklischer Ring" oder "Carbozyklus", wie hierin verwendet, ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoffring, der im Allgemeinen 3 bis 8 Atome, vorzugsweise 5 bis 7 Atome aufweist.
  • "Heterozyklischer Ring" oder "Heterozyklus", wie hierin verwendet, ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Ring aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen im Ring. Heterozyklische Ringe weisen im Allgemeinen 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7 Atome auf. Wenn nicht anders angegeben, können die Heteroatome unabhängig voneinander aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sein.
  • "Aryl" ist ein aromatischer carbozyklischer Ring. Bevorzugte Arylgruppen umfassen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl und Naphthyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • "Heteroaryl" ist ein aromatischer heterozyklischer Ring. Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Quinolinyl, Pyrimidinyl und Tetrazolyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • "Alkoxy" ist ein Sauerstoffatom mit einer Kohlenwasserstoffkette als Substituenten, wobei die Kohlenwasserstoffkette ein Alkyl oder Alkenyl (z. B. -O-Alkyl oder -O- Alkenyl) ist. Bevorzugte Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Alkyloxy, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • "Hydroxyalkyl" ist eine substituierte Kohlenwasserstoffkette mit einem Hydroxysubstituenten (z. B. -OH) und kann andere Substituenten aufweisen. Bevorzugte Hydroxyalkylgruppen umfassen Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und Phenylhydroxyalkyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • "Carboxyalkyl" ist eine substituierte Kohlenwasserstoffkette mit einem Carboxysubstituenten (z. B. -COOH) und kann andere Substituenten aufweisen. Bevorzugte Carboxyalkylgruppen umfassen Carboxymethyl, Carboxyethyl und deren Säuren und Ester.
  • "Aminoalkyl" ist eine mit einem Aminbestandteill (z. B. NH-Alkyl-) substituierte Kohlenwasserstoffkette (z. B. Alkyl), wie Dimethylaminoalkyl.
  • "Alkylamino" ist ein Aminobestandteil mit einem oder zwei Alkylsubstituenten (z. B. -N-Alkyl).
  • "Alkenylamino" ist ein Aminobestandteil mit einem oder zwei Alkenylsubstituenten (z. B. -N-Alkenyl).
  • "Alkinylamino" ist ein Aminobestandteil mit einem oder zwei Alkinylsubstituenten (z. B. -N-Alkinyl).
  • "Alkylimino" ist ein Iminobestandteil mit einem oder zwei Alkylsubstituenten (z. B. -N-Alkyl).
  • "Arylalkyl" ist ein mit einer Arylgruppe substituierter Alkylbestandteil. Bevorzugte Arylalkylgruppen umfassen Benzyl und Phenylethyl.
  • "Arylamino" ist ein mit einer Arylgruppe (z. B. -NH-Aryl) substituierter Aminbestandteil.
  • "Aryloxy" ist ein Sauerstoffatom mit einem Arylsubstituenten (z. B. -O-Aryl).
  • "Acyl" oder "Carbonyl" ist ein Bestandteil der durch die Entfernung der Hydroxygruppe einer Carbonsäure gebildet wird (z. B. R-C(=O)-). Bevorzugte Alkylacylgruppen umfassen Acetyl, Propionyl und Butanoyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • "Acyloxy" ist ein Sauerstoffatom mit einem Acylsubstituenten (z. B. -O-Acyl); beispielsweise -O-C(=O)-Alkyl.
  • "Acylamino" ist ein Aminobestandteil mit einem Acylsubstituenten (z. B. -N-Acyl); beispielsweise -NH-(C=O)-Alkyl.
  • "Halo", "Halogen" oder "Halogenid" ist ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatomrest. Chlor, Brom und Fluor sind die bevorzugten Halogenide.
  • Ausserdem ist ein "niederer" Kohlenwasserstoffbestandteil (z. B. "Niederalkyl"), auf den hierin Bezug genommen wird, eine Kohlenwasserstoffkette aus, wenn nicht anders angegeben, 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Ein "pharmazeutisch annehmbares" Salz ist ein an jeder sauren Gruppe (z. B. Carboxyl) gebildetes kationisches Salz oder ein an jeder basischen Gruppe (z. B. Amino) gebildetes anionisches Salz. Viele solche Salze sind im Stand der Technik bekannt, wie in dem PCT-Veröffentlichung 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987, auf die hierin Bezug genommen wird, beschrieben. Bevorzugte katonische Salze umfassen Alkalimetallsalze (wie Natrium und Kalium) und Erdalkalimetallsalze (wie Magnesium und Calcium). Bevorzugte anionische Salze umfassen Halogenidsalze (wie Chloride).
  • Ein "biohydrolysierbarer Ester" ist ein Ester der 4-oxozyklischen Harnstoffverbindung, welcher die antiarrhythmische Aktivität der Verbindungen nicht stört, oder der und durch den Menschen oder ein anderes Säugetier leicht in einen antiarrhythmisch aktiven 4-oxozyklischen Harnstoff metabolisiert wird. Viele solche Ester sind im Stand der Technik bekannt, wie in der PCT-Veröffentlichung 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987, auf die hierin Bezug genommen wird, beschrieben. Solche Ester umfassen niedere Alkylester, niedere Acyloxyalkylester (wie Acetoxymethyl, Acetoxyethyl, Aminocarbonyloxymethyl, Pivaloyloxymethol und Pivaloyloxyethylester), Lactonylester (wie Phthalidyl- und Thiophthalidylester), niedere Alkoxyacyloxyalkylester (wie Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxyethyl- und Isopropoxycarbonyloxyethylester), Alkoxyalkylester, Cholinester und Acylaminoalkylester (wie Acetamidomethylester).
  • Wie oben definiert und hierin verwendet können die Substituenten ihrerseits substituiert sein. Eine solche Substitution kann einen oder mehrere Substituenten beinhalten. Solche Substituenten umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, diejenigen, die in C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), worauf hierin Bezug genommen wird, aufgelistet sind. Bevorzugte Substituenten umfassen Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Aminoalkyl (z. B. Aminomethyl, etc.), Cyano, Halo, Carboxy, Alkoxyacetyl (z. B. Carboethoxy, etc.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (z. B. Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, etc.), Iimino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen davon, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue 4-oxozyklische Harnstoffe, Verfahren zur deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen davon und ein Behandlungsverfahren unter Verwendung der neuen Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Herzrythmusstörungen und/oder Herzflimmern bei einem Menschen oder anderen Säugetieren. Spezifische im Rahmen der Erfindung zu verwendende Verbindungen und Zusammensetzungen müssen folglich pharmazeutisch annehmbar sein. Wie hierin verwendet, ist eine solche "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine Komponente, die zur Verwendung beim Menschen und/oder anderen Säugetieren geeignet ist und keine übermäßig unerwünschten Nebenwirkungen (wie Toxizität, Irritation und allergische Reaktionen) in einem angemessenen Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweist.
  • Bevorzugte Ringsysteme der neuen 4-oxozyklischen Harnstoffe umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, beispielsweise monozyklische Ringe, umfassend, jedoch nicht darauf beschränkt, 2-Acetoxy-5-chlorphenyl; 5-Chlor-2-hydroxyphenyl; 5-Chlor-2-methoxyphenyl; 2-Methansulfonylaminophenyl; 3-Aminophenyl; 2-Methoxyphenyl; 3-Methoxyphenyl; 2-Aminophenyl; 3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl. Geeignete polyzyklische Ringsysteme, die aus zwei kovalent aneinander gebundenen unkondensierten Ringen bestehen, umfassen beispielsweise, sind jedoch nicht darauf beschränkt, 5-(4-Carboxyphenyl)-2-furanyl; 5-(4-Methansulfonylphenyl)-2-furanyl; 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-furanyl; 5-(4-Methansulfonylaminophenyl)-2-furanyl; 5-(4-Bromphenyl)-2-oxazolyl; 5-(4-Methoxyphenyl)-2-furanyl; 5-(1-Cyclohexen-1-yl)- 2-furanyl; 5-(3-Trifluormethylphenyl)-2-furanyl; 5-(4-Methylphenyl)-2-furanyl; 2-(4- Chlorphenyl)-2-furanyl; 5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl; 5-(4-Fluorphenyl)-2-furanyl.
  • Bevorzugte Ringsysteme der hierin definierten neuen 4-oxozyklischen Harnstoffe umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt:
  • Bevorzugte Amin enthaltende (A) Bestandteile der hierin definierten neuen 4-oxozyklischen Harnstoffe umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt:
  • Geeignete A-Bestandteile können folglich umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, wobei A ein auf 4-Phenylpiperazinyl; 4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl; 4-(1-Methylethyl)piperazinyl; 4-(2-Methylpropyl)piperazinyl; 4-Hexylpiperazinyl; 4-Benzylpiperazinyl; 1-Piperazinyl; 4-Hydroxy-1-piperidinyl; 4-Methyl-1-piperazinyl; 4-n-Butyl-1-piperazinyl; 4-Ethyl-1-piperazinyl; 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-oxopropyl; 4-Phenyl-1-piperazinyl; N-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl; N-(2-Pyrimidinyl)-1- piperazinyl; 4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl; 4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyl; 4-(4-Methansulfonylaminophenyl)-1-piperazinyl; N-Morpholinyl; N-Thiomorpholinyl; 4-Oxo-1-piperidinyl; 1-Pyrrolidinyl; Pyrrolidinyl; 4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl; Hexahydro-1H-azepin-1-yl beschränkter Heterozyklus ist.
  • R&sub4; ist mit dem Stickstoffatom in der Position 3 des 4-oxozyklischen Harnstoffbestandteiles und mit dem Stickstoffatom von A verbunden. R&sub4; ist C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, insbesondere C&sub3;-C&sub6;-Alkyl, d. h. Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl oder C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl.
  • Wie im Vorangehenden dargelegt, sind die neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung aus einem über einen Verbindungsbestandteil mit einem Ringsystem verbundenem 4-oxozyklischen Harnstoffbestandteil zusammengesetzt. Folglich umfassen geeignete Verbindung der vorliegenden Erfindung, sind jedoch nicht darauf beschränkt, die folgenden Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze davon, insbesondere die Hydrochloridsalze davon:
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]- 2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-(3-[4-(2- hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2- furanyl]methylen]amino]-3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-2,4-imidazolidindion; 1- [[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[5-(4-methyl-1-piperazinyl)pentyl]- 2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Fluorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4- methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]- methylen]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidindion; 1- [[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]- propyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Bromphenyl)-2-oxazolidinyl]methylen]amino]- 3-[4-[4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2- furanyl]methylen]amino]-3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-2,4-imidazolidindion; 1- [[[5-(4-Fluorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]- 3-[8-(4-morpholinyl)octyl]-2,4-imidazolidindion; und die pharmazeutisch annehmbaren Hydrochlorid- und Maleinsäuresalze davon.
  • Die bevorzugte Verbindung ist 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3- [4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion und dessen Hydrochloridsalz.
  • Die Beispiele A-L hierin veranschaulichen die Herstellung der hierin beschriebenen bevorzugten neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen.
    • Neue 4-oxozyklische Harnstoffverbindungen enthaltende pharmazeutische 4-oxozyklische Harnstoffzusammensetzungen
  • Die neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung können über mehrere Wege, umfassend, jedoch nicht darauf beschränkt, orale Verabreichungen und Injektionen (intravenös, intramuskulär, intraperitoneal und subkutan), an Menschen oder andere Säugetiere verabreicht werden. Zahlreiche andere Verabreichungsformen, welche die neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können durch einen Fachmann unter Verwendung der unten definierten geeigneten pharmazeutischen Arzneimittelträger ohne weiteres formuliert werden. Hinsichtlich der Compliance durch den Patienten sind orale Verabreichungsformen im Allgemeinen am stärksten bevorzugt.
  • Die wie hierin verwendete Bezeichnung "pharmazeutische Zusammensetzung" bezeichnet eine Kombination, die aus einer sicheren und wirksamen Menge des als 4- oxozyklische Harnstoffverbindung vorliegenden Wirkstoffs oder Mischungen davon und pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern zusammengesetzt ist.
  • Die wie hierin verwendete Bezeichnung "sichere und wirksame Menge" bezeichnet eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, die im Rahmen des gesunden medizinischen Urteilsvermögens groß genug ist, um die Symptome und/oder die zu behandelnden Zustände signifikant positiv zu beeinflussen, jedoch klein genug ist, um ernsthafte Nebenwirkungen auszuschliessen (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis). Die sichere und wirksame Menge des Wirkstoffes zur Verwendung in den in dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden pharmazeutischen Zusammensetzungen variiert mit dem speziellen zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physischen Zustandes des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Behandlungsdauer, der Art der begleitenden Therapie, dem speziellen verwendeten Wirkstoff, den verwendeten speziellen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern und ähnlichen Faktoren, die dem behandelnden Arzt aufgrund seines Wissens und seines Erfahrungsschatzes bekannt sind.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger" umfasst jegliches einem Fachmann bekanntes physiologisch inertes, pharmakologisch inaktives Material, das mit den physikalischen und chemischen Eigenschaften des zur Verwendung ausgewählten auf einer 4-oxozyklischen Verbindung beruhenden Wirkstoffs verträglich ist. Pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Polymere, Harze, Weichmacher, Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Abbaumittel, Lösungsmittel, Co- oder Hilfslösungsmittel, Puffersysteme, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, pharmazeutische reine Farbstoffe oder Pigmente und Viskositätsmittel.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "orale Dosisform" bezeichnet irgendeine pharmazeutische Zusammensetzung, die dafür bestimmt ist, systemisch einer Person verabreicht zu werden, indem die Zusammensetzung über den Mund der Person in den Gastrointestinaltrakt eingebracht wird. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung kann die verabreichte Form in der Form einer Tablette, überzogen oder nicht überzogen, einer Lösung, einer Suspension, oder einer Kapset, überzogen oder nicht überzogen, vorliegen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Injektion" bezeichnet irgendeine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur systemischen Verabreichung an einen Menschen oder an ein anderes Säugetier bestimmt ist, indem durch das Punktieren der Haut der Person die Wirkstoff enthaltende Lösung oder Emulsion eingebracht wird, um die Lösung oder Emulsion entweder durch intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion in den Kreislauf der Person einzubringen.
  • Das Ausmaß der systemischen Einbringung kann durch einen Fachmann zufriedenstellend kontrolliert werden, indem ein oder mehrere der folgenden Parameter eingestellt werden:
  • (a) der geeignete Wirkstoff;
  • (b) die pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger, sofern die Varianten die Aktivität des bestimmten ausgewählten Wirkstoffes nicht stören;
  • (c) die Art des Arzneimittelträgers und die gleichzeitig gewünschte Dicke und Permeabilität (Quelleigenschaften) des Arzneimittelträgers;
  • (d) die zeitabhängigen Zustände des Arzneimittelträgers selbst und/oder innerhalb der Arzneimittelträger;
  • (e) die Teilchengröße des granulierten Wirkstoffes; und
  • (f) die pH-abhängigen Zustände der Arzneimittelträger.
  • Insbesondere können die Löslichkeit, die Acidität und die Hydrolyse-Anfälligkeit der verschiedenen auf der 4-oxozyklischen Harnstoffverbindung basierenden Wirkstoffe, wie saure Zusatzsalze, mit der Carboxylgruppe gebildete Salze, z. B. Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, etc., und Ester, z. B. Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl als Anhaltspunkte für die geeignete Wahl verwendet werden. Zusätzlich können in den oralen Verabreichungsformen geeignete pH-Bedingungen gebildet werden, indem ein geeigneter Puffer dem Wirkstoff gemäß dem gewünschten Freisetzungsmuster zugegeben wird.
  • Wie hierin zuvor dargelegt, beinhalten pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Harze, Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel, Lösungsmittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel, Co- oder Hilfslösungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsstoffe, Süßungsmittel, Aromastoffe, Puffersysteme, pharmazeutisch reine Farbstoffe oder Pigmente und Viskositätsmittel.
  • Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser.
  • Die hierin geeigneten Aromastoffe beinhalten diejenigen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Company, 1990, S. 1288- 1300, worauf hierin Bezug genommen wird, beschrieben sind. Die zur Verwendung hierin geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen weisen im Allgemeinen 0-2% Geschmacksstoffe auf
  • Die hierin geeigneten Farbstoffe oder Pigmente beinhalten diejenigen, die im Handbook of Pharmaceutical Excipients, S. 81-90, 1986, American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, worauf hierin Bezug genommen wird, beschrieben sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung weisen im Allgemeinen 0-2% Farbstoffe oder Pigmente auf.
  • Bevorzugte Co- oder Hilfslösungsmittel beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol und Polyethylenglycole. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten 0-50% Hilfslösungsmittel.
  • Bevorzugte Puffersysteme beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Acetat-, Bor-, Carbon-, Phosphor-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Essig-, Benzoe-, Milch-, Glycerin-, Glucon-, Glutar- und Glutaminsäure und deren Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Besonders bevorzugt sind Phosphor-, Wein-, Zitronen- und Essigsäure und -salze. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält im Allgemeinen 0-5% Puffersysteme.
  • Bevorzugte oberflächenaktive Stoffe beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenmonoalkylether, Sucrose-monoester und Lanolinester und -ether, Alkylsulfatsalze, Natrium-, Kalium-, und Ammoniumsalze von Fettsäuren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten 0-2% oberflächenaktive Stoffe.
  • Bevorzugte Konservierungsstoffe beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Phenol, Alkylester der Parahydroxybenzoesäure, o-Phenylphenoibenzoesäure und deren Salze, Borsäure und deren Salze, Sorbinsäure und deren Salze, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat und -nitrat, Nitromersol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben. Besonders bevorzugt sind die Salze der Benzoesäure, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten im Allgemeinen 0-2% Konservierungsstoffe.
  • Bevorzugte Süßungsmittel beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Sucrose, Glucose, Saccharin, Sorbit, Mannit und Aspartam. Besonders bevorzugt sind Sucrose und Saccharin. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten 0-5% Süßungsmittel.
  • Bevorzugte Viskositätsmittell beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Carbomer, Povidon, Acacin, Guargummi, Xanthangummi und Tragant. Besonders bevorzugt sind Methylcellulose, Carbomer, Xanthangummi, Guargummi, Povidon, Natriumcarboxymethylcellulose und Magnesiumaluminiumsilicat. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten 0-5% Viskositätsmittel.
  • Bevorzugte Füllstoffe beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Lactose, Mannit, Sorbit, Tricalciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat, komprimierbarer Zucker, Stärke, Calciumsulfat, Dextro- und mikrokristalline Cellulose. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten 0-75% Füllstoffe.
  • Bevorzugte Schmiermittel beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten 0,5-2% Schmiermittel.
  • Bevorzugte Gleitmittel beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Talk und kolloidales Siliciumdioxid. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten 1-5% Gleitmittel.
  • Bevorzugte Desintegrationsmittel beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Stärke, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, Natriumcroscarmelose und mikrokristalline Cellulose. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten 4-15% Desintegrationsmittel.
  • Bevorzugte Bindemittel beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Acacin, Tragant, Hydroxypropylcellulose, vorgelierte Stärke, Gelatine, Povidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Zuckerlösungen, wie Sucrose und Sorbit, und Ethylcellulose. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten 1-10% Bindemittel.
  • Folglich beinhalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung 15-95% eines auf einer 4-oxozyklischen Harnstoffverbindung basierenden Wirkstoffes oder einer Mischung davon; 0-2% Aromastoffe; 0-50% Co- oder Hilfslösungsmittel; 0-5% eines Puffersystems; 0-2% oberflächenaktive Stoffe; 0-2% Konservierungsstoffe; 0-5% Süßungsmittel; 0-5% Viskositätsmittel; 0-75% Füllstoffe; 0,5-2% Schmiermittel; 1-5% Gleitmittel; 4-15% Desintegrationsmittel und 1-10% Bindemittel.
  • Hierin beschriebene geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden in den Beispielen M-Q beschrieben. Ein Fachmann vermag die hierin beschriebenen nicht erschöpfenden Beispiele ohne Weiteres zu variieren, um ein breites Spektrum von pharmazeutischen Zusammensetzungen zu erhalten.
    • Verfahren zur Behandlung von Arrhythmien mit den neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksam bei der Behandlung von Menschen oder anderen Säugetieren, die an supraventrikulären Arrhythmien und ventrikulären Arrhythmien und/oder Herzflimmern betroffen sind. Wie hierin zuvor beschrieben werden die supraventrikulären Arrhythmien, abgesehen von seltenen Fällen, nicht als lebensbedrohlich betrachtet und im Allgemeinen wegen der unerwünschten Nebenwirkungen der herkömmlichen Antiarrhythmika nicht konsequent behandelt. Folglich wird dieser Typ von Arrhythmie üblicherweise nicht konsequent behandelt, um die nur als mild bis schwer gekennzeichneten Symptome zu lindern. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden jedoch im Allgemeinen gut vertragen und weisen im Allgemeinen weniger unerwünschte Nebenwirkungen als viele der konventionelleren Antiarrhythmika auf und können deshalb sehr wohl eine verträgliche Therapie darstellen, um die Symptome zu lindern, an denen die Personen mit supraventrikulären Arrhythmien leiden, welche nämlich körperliche Beschwerden haben, obwohl sie sich nicht in einer lebensbedrohlichen Situation befinden.
  • Wie hierin zuvor angeführt sind die neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls wirksam bei der Behandlung von ventrikulären Arrhythmien, die in der Regel viel schwerwiegender sind als die supraventrikulären Arrhythmien und folglich eine konsequente Therapie erforderlich machen. Wegen der potentiellen Ernsthaftigkeit von einigen ventrikulären Arrhythmien entstanden viele Patienten-Klassifikationen.
  • An gutartigen ventrikulären Arrhythmien leidende Personen sind von dem philosophischen Gesichtspunkt her, ob diese Personen behandelt werden müssen oder nicht, ähnlich zu denjenigen Personen, die an supraventikulären Arrhythmien leiden. Diese Personen haben keine Herzkrankheit und leiden an Schwindel und Herzklopfen und befinden sich oft in einem emotionell angespannten Zustand, der von der durch ihre physischen Symptome verursachten Ungewißheit stammt. Diese Personen leiden im Allgemeinen an PVCs, die in den meisten Fällen physisch harmlos sind, jedoch verständlicherweise Anlaß für ein gewisse Beunruhigung geben. Die neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung weisen im Allgemeinen weniger der unerwünschten Nebenwirkungen auf, wodurch die Verwendung von vielen konventionellen antiarrhythmischen Wirkstoffen, die vordem für schwerwiegendere und/oder lebensbedrohliche Krankheitszustände vorbehalten waren, bei diesen Personen nicht wünschenswert ist. Diese Personen würden jedoch wahrscheinlich von einer im Allgemeinen besser verträglichen Therapie profitieren.
  • Eine andere Klasse von Personen, die von der Therapie, welche die neuen 4- oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung verwenden, profitieren könnten, sind die an "prognostisch signifikanten" Arrhythmien leidenden Personen. Diese Personen hatten im Allgemeinen einen Herzinfarkt und können PVCs und/oder Ereignisse von nicht anhaltenden, entweder symptomatischen oder asymptomatischen, ventrikulären Tachyarrhythmien haben. Sie zeigen nicht das gleiche Ausmaß von unmittelbaren lebensbedrohlichen Symptomen wie die im folgenden beschriebenen Personen und laufen unter herkömmlichen Gesichtspunkten nicht Gefahr, plötzlich zu sterben oder dem Tod nur knapp zu entgehen. Sie weisen jedoch ein signifikant höheres Risiko bezüglich Herzversagen auf als die allgemeine Bevölkerung und hätten daher mit einer Therapie basierend auf den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein geringeres Risiko des plötzlichen Todes. Vgl. Morganroth & Bigger, Seite 1498.
  • Es gibt andere Personen, die ständig lebensbedrohende Arrhythmien zeigen und in Gefahr sind, plötzlich zu sterben oder dem Tod nur knapp zu entgehen. Diese Personen leiden im Allgemeinen an andauernder ventrikulärer Tachyarrhythmie oder an Kammerflimmern. Die ventrikulären Arrhythmien führen in diesen Personen im Allgemeinen zu hämodynamisch signifikanten Anzeichen oder Symptomen, wie Ohnmacht, Herzversagen, Myokardischämie oder niedrigem Blutdruck. Diese Patienten weisen das höchste Risiko des plötzlichen Herztodes auf und leiden üblicherweise an der schwerwiegendsten Form der zugrunde liegenden Herzkrankheit. Vgl. Morganroth & Bigger, Seite 1498. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine wirksame, konsequente antiarrhythmische Behandlung dar, um die lebensbedrohlichen Arrythmien bei dieser Klasse von Personen zu behandeln, weisen jedoch weniger der bisher aufgrund der Notwendigkeit und des Mangels einer geeigneten Alternative bei herkömmlichen Antiarrhythmika tolerierten unerwünschte Nebenwirkungen auf.
  • Wie oben dargelegt weisen die neuen Antiarrhythmika der vorliegenden Erfindung weniger der mit vielen herkömmlichen antiarrhythmischen Behandlungen verbundenen unerwünschten Nebenwirkungen auf. Diese Nebenwirkungen beinhalten, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Zeitspannen des Herzens während jedem Herzschlag. Herkömmliche Therapien weisen anästhetische und/oder herzfunktionunterdrückende Eigenschaften auf, die das Herz lediglich weniger ansprechbar, jedoch nicht weniger fibrillatorisch machen.
  • Folglich sind die neuen 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und/oder Herzflimmern beim Menschen oder anderen Säugetieren. Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugetieren, die an Herzrhythmusstörungen und/oder Herzflimmern leiden, welches das Verabreichen einer verträglichen und wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend 15-90% eines auf einer 4-oxozyklischen Harnstoffverbindung beruhenden Wirkstoffes oder Mischungen davon und 10-85% eines pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgers, an Menschen oder andere Säugetieren umfaßt.
  • Die hierin beschriebenen Beispiele S-Z schildern einige Vorgeschichten von Patienten und veranschaulichen die Verfahren, bei denen die neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, verwendet werden können, um Herzrhythmusstörungen und Herzflimmern zu behandeln. Ein Fachmann vermag die hierin beschriebenen nicht erschöpfenden Beispiele leicht zu variieren, um ein breites Spektrum von Personen zu behandeln, die an Herzrhythmusstörungen und Herzflimmern leiden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. BEISPIEL A Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondiyhdrochlorid
  • Die obige Verbindung wird wie im folgenden beschrieben hergestellt und synthetisiert.
    • I. Synthese von 1-Phenylmethylenamino-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid
  • 1-Phenylmethylenamino-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid wird durch Zugabe von 60% Natriumhydrid in Mineralöl (7,8 g, 0,1944 Mol) innerhalb einer Stunde zu einer gerührten Lösung 1-(Benzylidenamino)hydantoin [wie durch J. Gut, A. Novacet und P. Fiedler, Coll. Czech. Chem. Commun., Band 33, S. 2087- 2096 (Nr. 7), 1968, worauf hierin Bezug genommen wird, beschrieben hergestellt] (39,5 g, 0,1944 Mol) in Dimethylformamid (1000 ml) hergestellt. Nach der vollständigen Zugabe wird die Lösung auf Dampfbadtemperatur (etwa 100ºC) für 1,5 Stunden erwärmt. Die erhaltene Mischung wird auf Umgebungstemperatur (30ºC) abgekühlt. Während des Rührens bei Umgebungstemperatur wird 1-Brom-4-chlorbutan (100 g, 0,5832 Mol, 3 eq) auf einmal zugegeben. Die Mischung wird exotherm und erreicht ungefähr 35ºC in etwa 30 Minuten. Die Lösung wird bei etwa 80ºC im Dampfbad für vier Stunden erwärmt, abgekühlt und für etwa acht Stunden bei Umgebungstemperatur (30ºC) gerührt. Die trübe Mischung wird filtriert, wodurch eine kleine Menge eines unlöslichen Feststoffes entfernt wird. Das Filtrat wird unter verringertem Druck zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird in H&sub2;O (400 ml) trituriert, gesammelt, aus Acetonitril umkristallisiert und dann luftgetrocknet, wodurch 43,1 g (0,1467 Mol) 1-Phenylmethylenamino-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindion erhalten werden.
    • II. Synthese von 1-Phenylmethylenamino-3-(4-iodbutyl)-2,4-imidazolidindion
  • Eine Mischung aus 1-Phenylmethylenamino-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindion (wie oben unter Punkt I beschrieben hergestellt) (43,1 g, 0,1467 Mol), Aceton (1200 ml) und Natriumiodid (48,4 g, 0,3227 Mol) wird unter Rückfluß erwärmt. Der Rückfluß wird für fünf Stunden beibehalten. Die Mischung wird filtriert, wodurch die Feststoffe gesammelt werden. Das Filtrat wird nochmals mit Natriumiodid (10 g) versetzt und der Rückfluß wird wieder aufgenommen und für 15 Stunden aufrecht erhalten. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur, wird die Mischung filtriert, wodurch das unlösliche NaCl (Gesamtausbeute 9,5 g, 110%) entfernt wird. Das Filtrat wird unter Rühren in H&sub2;O (2000 ml) geschüttet. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird der Feststoff gesammelt und luftgetrocknet, wodurch 50,5 g (0,1337 Mol) 1-Phenylmethylenamino-3-(4-iodbutyl)-2,4-imidazolidindion erhalten werden.
    • III. Synthese von 1-Phenylmethylenamino-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4- imidazolidindiondihydrochlorid
  • Eine Lösung aus 1-Phenylmethylenamino-3-(4-iodbutyl)-2,4-imidazolidindion (10,0 g, 0,0260 Mol) (wie oben unter Punkt II beschrieben hergestellt), Dimethylformamid (150 mg) und 1-Methylpiperazin (11,5 ml, 10,4 g, 0,1040 Mol) wird unter Rückfluß erhitzt. Der Rückfluß wird für 3 Stunden aufrecht erhalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 40ºC wird die Lösung unter verringertem Druck mittels eines Rotationsverdampfers auf einen ölig-festen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird in H&sub2;O (200 ml) gelöst und dann mit gesättigtem NaHCO&sub3; (200 ml) basisch gemacht. Die erhaltene Mischung wird für etwa 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wird gesammelt und luftgetrocknet und dann in absolutem Ethanol (150 ml) gelöst, anschliessend filtriert und schließlich mit EtOH/HCl zu nassem Litmus angesäuert. Nach dem Abkühlen für mehrere Stunden wird der Feststoff gesammelt und luftgetrocknet, wodurch 8,04 g (0,0187 Mol) 1-Phenylmethylenamino-3-[4-(4-methyl- 1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid erhalten werden.
    • IV. Synthese von 1-Amino-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-butyl]-2,4-imidazolidindionhydrochlorid
  • Eine Mischung aus 1-Phenylmethylenamino-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4- imidazolidindiondihydrochlorid (8,04 g, 0,0187 Mol), 2 N HCl (125 ml) und 5% Pd/C : 50% H&sub2;O (1,5 g) wird bei Umgebungstemperatur mittels eines Parr-Apparates Wasserstoff bei einem Druck von 40 psi ausgesetzt. Nach 2 Stunden wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird in zwei gleiche Teile geteilt. Jeder Teil wird unter verringertem Druck mittels eines Rotationsverdampfers auf einen öligen Rückstand aus 1-Amino-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4- imidazolidindionhydrochlorid eingeengt.
    • V. 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)- butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid
  • Eine Lösung aus 1-Amino-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindionhydrochlorid (0,0094 Mol), Dimethylformamid (75 ml) und 5-(4-Chlorphenyl)-2- furancarboxaldehyd [wie in dem U.S. Patent 4,882,354, Huang et al., übertragen auf Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., erteilt am 21. November 1984; vgl. Spalten 7 und 8, worauf hierin Bezug genommen wird, beschrieben hergestellt] (1,94 g, 0,0094 Mol) wird bei Umgebungstemperatur für 72 Stunden gerührt. Die Mischung wird filtriert, wodurch der Feststoff gesammelt wird. Das Umkristallisieren aus absolutem Ethanol/H&sub2;O und Lufttrocknen ergibt 2,63 g (0,0050 Mol) von 1-[[[5-(4- Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4- imidazolidindiondihydrochlorid. BEISPIEL B Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]-amino-3-[8-(4-methyl-1- piperazinyl)octyl]-2-4-imidazolidindiondihydrochlorid
  • Die obige Verbindung wird wie im Folgenden beschrieben hergestellt und synthetisiert.
    • I. Syntyhese von 1-Benzylidenamino-3-(8-hydroxyoctyl)-2,4-imidazolidindion
  • 1-(Benzylidenamino)hydantoin wird gemäß dem durch J. Gut, A. Noracet, und P. Fiedler, Coll. Czech. Chem. Commun., Band 33, S. 2087-2096 (Nr. 7), 1968, worauf hierin Bezug genommen wird, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Zu einer Lösung von 30,5 g (0,15 Mol) 1-(Benzylidenamino)hydantoin in 500 ml Dimethylformamid (DMF) werden in etwa 15 Minuten 6 g (0,15 Mol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) unter Rühren zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung erhöht sich von 25ºC auf 35ºC, wobei sich ein weißer Feststoff während etwa 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe abscheidet. Zusätzliche 700 ml Dimethylformamid wenden zugegeben, um das reibungslose Rühren zu erleichtern. Die Mischung wird für 1 Stunde auf etwa 80ºC (Dampfbad) erwärmt und dann abkühlen gelassen. Zu dieser leicht gekühlten Mischung bei 50ºC werden dann 24,7 g (0,15 Mol) 8-Chlor-1-octanol gegeben. Die Mischung wird dann für 3 Stunden bei 100-110ºC erwärmt und dann für etwa 16 Stunden abkühlen gelassen. Ein weißer Feststoff verschwindet nach der ersten Stunde des Erwärmens und dann wird nach und nach ein weiterer Feststoff abgetrennt.
  • Die erhaltene Mischung wird filtriert und das Filtrat auf etwa 1/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt und dann in 1,2 Liter H&sub2;O geschüttet. Das weiße Präzipitat wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das Gewicht des Feststoffes beträgt 24 g (48%). Das Umkristallisieren von 3,5 g aus 50 ml Nitromethan ergibt 2,86 g 1-Benzylidenamino-3-(8-hydroxyoctyl)-2,4- imidazolidindion als kristallinen, weißen Feststoff.
    • II. Synthese von 1-Benzylidenamino-3-[8-(4-methyl-1-piperazinyl)octyl]-2,4- imidazolidindiondihydrochlorid
  • Eine Mischung aus 9,95 g (0,03 Mol) des obigen Rohalkohols in 125 ml Benzol und 3,0 ml (0,04 Mol) Thionylchlorid wird unter Rückfluß für etwa 4 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird im noch heissen Zustand filtriert und etwas unlösliches Material gesammelt. Eine geringe Menge des Feststoffes scheidet sich beim Kühlen von dem Filtrat ab. Die Mischung wird in etwa 400 ml Hexan geschüttet und ein weißer Feststoff, Octylchlorid, präzipitiert sofort. Das präzipitierte Octylchlorid wird gesammelt, gut mit Hexan gewaschen und luftgetrocknet.
  • Eine Mischung aus 4,85 g (0,014 Mol) des obigen Präzipitats und 1,5 g (0,015 Mol) N-Methylpiperazin in 125 ml Dimethylformamid wird unter Rückfluß erhitzt. Nach Erhitzen für 28 Stunden unter Rückfluß wird die Mischung bei verringertem Druck eingeengt, wodurch ein brauner Rückstand erhalten wird. Das Triturieren (Zerreiben) mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung ergibt einen braunen Feststoff. Die Mischung wird filtriert und der gesammelte klebrige braune Feststoff wird weiter mit Ether trituriert und nochmals filtriert. Dieser klebrige Feststoff ist 1-Benzylidenamino-3-[8-(4-methyl-1-piperazinyl)octyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid (1,96 g)
    • III. Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl-2-furanyl]methylen]amino]-3-8-(4-methyl- 1-piperazinyl)octyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid
  • Eine Mischung aus 1,96 g des 1-Benzylidenamino-3-[8-(4-methyl-1-piperazinyl)- octyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorids in 100 ml einer 2N HCl Lösung und 1,5 g 5% Palladium auf Kohlenstoff wird in einem Parr-Schüttler hydriert. Die Reduktion benötigt letztlich 2 Tage, wobei nach 24 Stunden weitere 1,5 g Palladium auf Kohlenstoff zugegeben werden. Die Wasserstoffaufnahme stoppt nach 110% der Theorie und der Katalysator wird filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingeengt, wodurch eine dunkle Lösung mit einer geringen Menge eines Feststoffes, der sich beim Stehenlassen abscheidet, erhalten wird.
  • Der obige Rückstand wird mit 10 ml Dimethylformamid (DMF) verdünnt und eine Lösung aus 0,98 g 5-(4-Chlorphenyl)-2-furancarboxaldehyd (wie in dem U.S. Patent 4,882,354, Huang et al., übertragen auf Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., erteilt am 21. November 1984; vgl. Spalten 7 und 8, worauf hierin Bezug genommen wird, beschrieben, hergestellt) in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Ein gelblicher Feststoff trennt sich fast sofort ab. Nach 4 Stunden Rühren wird die Mischung filtriert und der Feststoff wird gründlich mit SDA-32 gewaschen und dann ether- und luftgetrocknet. Gewicht = 1,5 g. Das Umkristallisieren von 2,27 g von diesem Rohprodukt aus 350 ml Nitromethan ergibt 0,9 g 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]- ethylen]amino]-3-[8-(4-methyl-1-piperazinyl]octyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid. BEISPIEL C Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[8-(4- morpholinyl)octyl]-2,4-imidazolidindionhydrochlorid
  • Die obige Verbindung wird wie im Folgenden beschrieben hergestellt und synthetisiert.
  • Eine Mischung aus 5,0 g (0,015 Mol) des Octylchlorides (synthetisiert unter Punkt II des Beispiels B) in 100 ml Dimethylformamid (DMF) und 1,5 g (0,017 Mol) Morpholin wird für 32 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter verringertem Druck eingeengt, wodurch ein dunkelroter Rückstand erhalten wird. Das Triturieren (Zerreiben) mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung ergibt einen braunen Feststoff, der gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet wird. Dieser schwach klebrige, braune Feststoff wird in Aceton gelöst, mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Acetonfiltrat wird mit Wasser verdünnt, bis die Abscheidung der Feststoffe beginnt. Die Mischung wird gekühlt und dann filtriert. Der Feststoff wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch 3,18 g (0,008 Mol) eines klebrigen Feststoffes erhalten werden.
  • Der obige Feststoff wird dann zusammen mit 1 g eines Katalysators aus 5% Palladium auf Kohlenstoff in 100 ml 2 N HCl gegeben und in einem Parr-Schüttler hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 6 Stunden (18 Ib, 110%) abgeschlossen und die Mischung wird filtriert. Das gelbe Filtrat wird unter verringertem Druck mittels eines Reduktionsverdampfers eingeengt, wodurch ein brauner, viskoser, flüssiger Rückstand erhalten wird. Zu diesem flüssigen Rückstand in 10 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 1,65 g (0,008 Mol) 5-(4-Chlorphenyl)-2-furancarboxaldehyd [wie in dem U.S. Patent 4,882,354, Huang et al., übertragen auf Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., erteilt am 21. November 1984; siehe Spalten 7 und 8, worauf hierin Bezug genommen wird, beschrieben, hergestellt] in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt und dann unter verringertem Druck eingeengt, wodurch ein brauner Rückstand erhalten wird. Frisches Dimethylformamid wird zugegeben, um den Feststoff aufzulösen, und etwa 15 ml einer ethanolischen HCl-Lösung wird ebenfalls zugegeben. Die Lösung wird für 2 Stunden bei 40-45ºC erwärmt und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit absolutem Ethanol trituriert und der Ethanol mittels eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck entfernt. Dieses Verfahren wird einmal wiederholt und der braune, halbfeste Rückstand wird mit Ether trituriert und filtriert. Dieser klebrige, schlammartige Feststoff wird weiter mit Isopropanol trituriert und filtriert. Der Rohrückstand ist 2,38 g schwer und wird aus SDA-32 umkristallisiert, wodurch 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[8-(4- morpholinyl)octyl]-2,4-imidazolidindionhydrochlorid erhalten wird. BEISPIEL D Synthese von 1-[[[3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butyl]-2-4-imidazolidindiondihydrochlorid
  • Die obige Verbindung wird wie im Folgenden beschrieben hergestellt und synthetisiert.
  • Eine Mischung aus 3,23 g (0,0075 Mol) 1-Phenylmethylenamino-3-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid (wie unter den Punkten I, II und III des Beispiels A beschrieben hergestellt) in 125 ml 2 N HCl wird zusammen mit 2 g 5% Palladium auf Kohlenstoff (50% naß) in einem Parr-Schüttler hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist bei 125% der Theorie abgeschlossen. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt, wodurch ein klebriger fester Rückstand erhalten wird. Dieser Rückstand wird wiederholt mit SDA-32 trituriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck in einem Rotationsverdampfer entfernt. Ein weißer Feststoff wird erhalten.
  • Der obige Feststoff wird in 1100 ml Dimethylformamid eingebracht. Das Kochen für 10 Minuten führt zu keiner Auflösung. Die Mischung wird leicht gekühlt und 1,13 g (0,0075 Mol) 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd werden zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt und dann in einem Dampfbad für 45 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und der Feststoff mit Dimethylformamid, SDA-32, Ether gewaschen und luftgetrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,75 g (mehr als 100%). Das Umkristallisieren aus einer Mischung von 100 ml SDA-32 und etwa 30 ml H&sub2;O ergibt 2,17 g (66%) an 1-[[[3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl]methylen]- amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid. BEISPIEL E Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2-4-imidazolidindiondihydrochlorid
    • I. Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-(3-chlorpropyl)-2,4-imidazolidindion
  • Eine Lösung von 1-[5-(4-Chlorphenyl)-2-furfurylidenamino]-hydantoin [wie in dem U.S. Patent 3,415,821, Davis und Snyder, übertragen auf Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., erteilt am 10. Dezember 1968; vgl. Spalten 2 und 3, worauf hierin Bezug genommen wird, beschrieben hergestellt] (25,0 g, 0,082 Mol) in AR- reinem Dimethylformamid (423 ml) wird gerührt und mit Stickstoff gespült. Die Lösung wird portionsweise mit einer Mischung aus Natriumhydrid (60%) in Mineralöl (3,29 g, 0,082 Mol) über einen Zeitraum von 5 Minuten versetzt. Die Reaktionsmischung (später eine Lösung gefolgt von einer dicken Mischung) wird in einem Dampfbad für 15 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der Stickstoffstrom dann unterbrochen. Die Reaktionsmischung wird mit 1-Brom-3-chlorpropan (26,9 g, 0,165 Mol) versetzt und in einem. Dampfbad für 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und in 1500 ml Wasser geschüttet, um eine ölige Mischung zu hinterlassen. Nach dem Stehenlassen für 5 Minuten bildet sich ein gelber Feststoff. Der gelbe Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen, wodurch 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]- amino]-3-(3-chlorpropyl)-2,4-imidazolidindion (33,0 g) erhalten wird.
    • II. Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2- hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung aus 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin (3,83 g, 0,03 Mol) in AR- reinem Dimethylformamid (130 ml) wird mit 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2- furanyl]methylen]amino]-3-(3-chlorpropyl)-2,4-imidazolidindion (6,92 g, 0,015 Mol) versetzt. Die Reaktionslösung wird für 1,5 Stunden fast unter Rückfluß erwärmt und dann unter verringertem Druck eingeengt, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wird. Dieser Rückstand wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung versetzt, wodurch eine gelbe Mischung erhalten wird. Die Mischung wird filtriert und mit Wasser gewaschen, wodurch 3,92 g eines Rohproduktes als freie Base erhalten werden. Der Feststoff wird in Alkohol aufgelöst und mit einer Mischung aus gesättigtem Ethanol/HCl versetzt. Die Lösung bildet nach 5 Minuten einen kristallinen Feststoff. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wodurch das Rohprodukt erhalten wird. 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-[4-(2- hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid wird nach einmaliger Umkristallisation aus 95% Alkohol (2,57 g) isoliert. BEISPIEL F Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxv ethyl)piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidindionhydrochlorid
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperidinyl]- butyl]-2,4-imidazolidindionhydrochlorid wird wie im Folgenden beschrieben hergestellt und synthetisiert.
    • I. Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-(4-chlorbutyl)- 2,4-imidazolidindion
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-(4-Chlorphenyl)-2-furancarboxaldehyd [wie in dem U. S. Patent 4,882,345, Huang et al., übertragen auf Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., erteilt am 21. November 1984; vgl. Spalten 7 und 8, worauf hierin Bezug genommen wird, beschrieben hergestellt] (26,0 g, 0,0856 Mol) in Dimethylformamid (500 ml) wird 60% NaH in Mineralöl (3,4 g, 0,0856 Mol) portionsweise über 2 Minuten zugegeben. Nach der Zugabe wird die Mischung für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann für eine 1 Stunde bei Dampfbadtemperatur erwärmt. Die erhaltene dicke Mischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt. 1-Brom-3-chlorbutan (22,0 g, 0,1284 Mol) wird zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten und dann für 2 Stunden bei 800-90ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung unter verringertem Druck auf 1/3 seines Volumens eingeengt. Die eingeengte Mischung wird dann in H&sub2;O (1500 ml) geschüttet und gerührt. Der Feststoff wird gesammelt, luftgetrocknet und dann bei 70ºC getrocknet, wodurch 35,5 g (0,090 Mol, mehr als 100% Ausbeute) an 1-[[[5-(4- Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindion erhalten werden.
    • II. Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]aminol]-3-[4-[4-(2- hydroxyethyl)piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidindionhydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung aus 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-(4- chlorbutyl)-2,4-imidazolidindion (5,0 g, 0,0127 Mol) (hergestellt wie oben beschrieben), Dimethylformamid (150 ml), Natriumiodid (3,8 g, 0,0254 Mol), K&sub2;CO&sub3; (1,76 g, 0,0127 Mol) und 4-Piperidinethanol (4,1 g, 0,0318 Mol) wird für 1,5 Stunden in einem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung unter verringertem Druck auf einen halbfesten Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird in H&sub2;O (300 ml) suspendiert und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wird mit H&sub2;O (3 · 100 ml) gewaschen und dann über MgSO&sub4; (Aktivkohle) getrocknet. Die filtrierte Lösung wird unter verringertem Druck eingeengt, wodurch ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser wird mit wasserfreiem Ether trituriert, gesammelt und luftgetrocknet. Dieser Feststoff wird in absolutem EtOH (300 ml) unter Erwärmen gelöst, abgekühlt und mit EtOH/HCl angesäuert. Nach dem Abkühlen auf Eis für mehrere Stunden wird der Feststoff gesammelt, mit wasserfreiem Ether gewaschen, luftgetrocknet und bei 70ºC getrocknet, wodurch 4,05 g (0,077 Mol) an 1- [[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)piperidinyl]- butyl]-2,4-imidazolidindionhydrochlorid erhalten werden. BEISPIEL G Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]aminol-3-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]- 2,4-imidazolidindion, eine freie Base, wird wie im Folgenden beschrieben hergestellt. Das Dihydrochloridsalz, 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3- [4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid (6,56 g, 0,0124 Mol), das wie im Beispiel A beschrieben hergestellt wurde, wird in H&sub2;O (300 ml) gelöst und gewaschen mit (1 · 100 ml). Die wässrige Lösung wird mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung basisch gemacht. Die erhaltene Mischung wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem NaCl (2 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; (Aktivkohle) getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck auf einen festen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird in wasserfreiem Ether trituriert, gesammelt und luftgetrocknet. Die einmalige Umkristallisation aus absolutem EtOH und dann aus Toluol (Aktivkohle) gefolgt von Waschen mit wasserfreiem Ether und Lufttrocknen ergibt 2,05 g (0,0045 Mol) an 1-[[[5-(4- Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4- imidazolidindion.
    • BEISPIEL H
  • Jede der hierin in den Beispielen A-F hergestellten neuen 4-oxozyklischen Harnstoffhydrochloridverbindungen kann in ihre freie Base überführt werden, indem das im Beispiel 6 beschriebene Verfahren verwendet wird. BEISPIEL I Synthese des Di-2-Z-Butendisäuresalzes von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]- methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion
  • Das Di-2-Z-Butendisäuresalz von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]- 3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion wird wie im Folgenden beschrieben hergestellt.
  • Die freie Basenverbindung, 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4- methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion [wie hierin im Beispiel 6 beschrieben hergestellt] (4,4 g, 0,0096 Mol) wird in MeOH (125 ml) gelöst, mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Zu dieser Lösung wird auf einmal eine Maleinsäurelösung (2,23 g, 0,0192 Mol) gegeben. Die erhaltene Mischung wird für etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann gesammelt und luftgetrocknet. Dieser Feststoff wird aus absolutem EtOH/H&sub2;O (Aktivkohle) umkristallisiert, filtriert und dann abgekühlt. Der Feststoff wird gesammelt, mit wasserfreiem Ether gewaschen, luftgetrocknet und bei 70ºC getrocknet, wodurch 4,99 g (0,0072 Mol) des Di-2-Z-Butendisäuresalz von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piparzinyl)- butyl]-2,4-imdazolidindion erhalten werden.
    • BEISPIEL J
  • Jede der hierin in den Beispielen A-F synthetisierten und, wie hierin in Beispiel H beschrieben, in ihre freien Basen überführten 4-oxozyklischen Harnstoffhydrochloridverbindungen können unter Verwendung des in Beispiel I beschriebenen Verfahrens in ihre Di-2-Z-Butendisäuresalzformen überführt werden. BEISPIEL K Synthese von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindion
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindion wird wie im Folgenden beschrieben hergestellt und synthetisiert.
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, wie im Beispiel E beschrieben hergestellt, wird in Wasser (300 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer gesättigtem Natriumbicarbonatlösung. Ein weißes festes Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch 5,21 g an 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2- furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindion, die freie Basenform der in Beispiel E synthetisierten 4-oxozyklischen Harnstoffhydrochloridverbindung, erhalten werden.
    • BEISPIEL L
  • Jede der in den Beispielen A-F synthetisierten Verbindungen kann unter Verwendung des in Beispiel K beschriebenen Verfahrens in die freie Basenform überführt werden.
    • BEISPIEL M Herstellung von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid-Oraltabletten
  • Eine Tablette, welche die Verbindung 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]- amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel A beschrieben, enthält, weist die folgende Zusammensetzung auf:
    • WIRKSTOFF
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl)-1- piperazinyl]butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid 350 mg
    • ARZNEIMITTELTRÄGER
  • Lactose 192 mg
  • Natriumstärkeglycolat 50 mg
  • Vorgelierte Stärke 30 mg
  • Talk 12 mg
  • Magnesiumstearat 6 mg
  • Zehntausend Tabletten mit der obigen Zusammensetzung werden wie nachfolgend beschrieben hergestellt:
  • 3,50 kg 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, 1,92 kg Lactose, 0,50 kg Natriumstärkeglycolat und 0,30 kg vorgelatinierte Stärke werden in einem Patterson-Kelly- Mischgerät gemischt und dann mit Wasser unter Verwendung einer Verstärkerstange (intensifier bar) granuliert.
  • Das Granulat wird dann auf Trockenblechen in einem Ofen oder in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
  • Das Granulat wird unter Verwendung eines Oszillators oder einer anderen geeigneten Mühle durch ein 12-mesh-Sieb gemahlen.
  • Das Granulat wird mit 120 g Talk und 60 g Magnesiumstearat vermischt.
  • Die Talk-Magnesiumstearat- und die Granulatmischung wird mittels einer geeigneten Tablettenmaschine in Tabletten von 640 mg gepresst.
  • Die wie oben beschrieben hergestellten Tabletten werden an Herzrhythmusstörungen und/oder Kammerflimmern leidende Personen verabreicht, wobei ein für einen bestimmten Patienten geeignetes Dosierungsschema verwendet wird.
    • BEISPIEL N Herstellung von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid-Oraltabletten
  • Eine Oraltablette, die 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2- hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel E beschrieben, enthält, weist die folgende Zusammensetzung auf:
    • WIRKSTOFF
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid 300 mg
    • ARZNEIMITTELTRÄGER
  • Dicalciumphosphat 219 mg
  • Crospovidon 60 mg
  • Povidon 12 mg
  • Talk 6 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
  • Zehntausend Tabletten mit der obigen Zusammensetzung werden wie unten beschrieben hergestellt:
  • 3,00 kg 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, 2,19 kg Dicalciumphosphat, 0,60 kg Crospovidon und 0,12 kg Povidon werden in einem Patterson-Kelly-Mischer gemischt und dann mit Wasser unter Verwendung einer Verstärkerstange granuliert.
  • Das Granulat wird auf Trockenblechen in einem Ofen oder in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Das Granulat wird dann unter Verwendung eines Oszillators oder einer anderen geeigneten Mühle durch ein 12-mesh-Sieb gemahlen.
  • Das Granulat wird mit 60 g Talk und 30 g Magnesiumstearat vermischt. Schliesslich wird die Granulat-, Talk- und die Magnesiumstearatmischung mittels einer geeigneten Tablettenmaschine in Tabletten von 600 mg gepresst.
  • Die wie oben beschrieben hergestellten Tabletten werden an Herzrhythmusstörungen und/oder Kammerflimmern leidende Personen verabreicht, wobei ein für einen bestimmten Patienten geeignetes Dosierungsschema verwendet wird.
    • BEISPIEL O Herstellung von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid-Oralkapseln
  • Eine Oralkapsel, die 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4- methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel A beschrieben, enthält, weist die folgende Zusammensetzung auf:
    • WIRKSTOFF
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid 300 mg
    • ARZNEIMITTELTRÄGER
  • Lactose 92 mg
  • Natriumstärkeglycolat 40 mg
  • Vorgelatinierte Stärke 25 mg
  • Talk 12 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
  • Harte Kapselhülle aus Gelatine 1 pro Kapsel
  • Zehntausend Oralkapseln mit der obigen Zusammensetzung werden wie unten beschrieben hergestellt:
  • 3,00 kg 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, 0,92 kg Lactose, 0,40 kg Natriumstärkeglycolat und 0,25 kg vorgelatinisierte Stärke werden in einem Patterson-Kelly- Mischer gemischt und mit Wasser unter Verwendung einer Verstärkerstange granuliert.
  • Das Granulat wird auf Trockenblechen in einem Ofen oder in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
  • Das Granulat wird unter Verwendung eines Oszillators oder einer anderen geeigneten Mühle durch ein 12-mesh-Sieb gemahlen. Das Granulat wird mit 120 g Talk und 30 g Magnesiumstearat gemischt.
  • Schließlich wird die Mischung aus 472 mg Granulat, Talk und Magnesiumstearat mittels einer geeigneten Kapselfüllmaschine in jede Kapselhülle gefüllt.
  • Die wie oben beschrieben hergestellten Kapseln werden nach einem geeigneten Dosierungsschema einem Patienten verabreicht, der an Herzrhythmusstörungen und/oder Kammerflimmern leidet.
    • BEISPIEL P Herstellung von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hvdroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid-Oraltabletten
  • Eine Oralkapsel, die 1-[[[5-[4-(Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2- hydroxyethyl-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel E beschrieben, enthält, weist die folgende Zusammensetzung auf:
    • WIRKSTOFF
  • 1-[[[5-[4-(Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid 175 mg
    • ARZNEIMITTELTRÄGER
  • Mikrokristalline Cellulose 120 mg
  • Crospovidon 25 mg
  • Povidon 5 mg
  • Talk 5 mg
  • Magnesiumstearat 2 mg
  • Harte Kapselhülle aus Gelatine 1 pro Kapsel
  • Zehntausend Kapseln mit der obigen Zusammensetzung werden, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt:
  • 1,75 kg 1-[[[5-[4-(Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl-1- piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, 1,20 kg mikrokristalline Cellulose, 0,25 kg Crospovidon und 0,05 kg Povidon werden in einem Patterson-Kelly- Mischer oder einem anderen geeigneten Mischer gemischt und dann mit Wasser unter Verwendung einer Verstärkerstange granuliert.
  • Das Granulat wird auf Trockenblechen in einem Ofen oder in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Das Granulat wird unter Verwendung eines Oszillators oder einer anderen geeigneten Mühle durch ein 12-mesh-Sieb gemahlen. Das Granulat wird mit 50 g Talk und 20 g Magnesiumstearat gemischt.
  • 322 mg der Mischung aus Granulat, Talk und Magnesiumstearat werden mittels einer geeigneten Kapselfüllmaschine in jede Kapselhülle gefüllt.
  • Die wie oben beschrieben hergestellten Kapseln werden unter Verwendung eines geeigneten Dosierungsschema Patienten verabreicht, die an Herzrhythmusstörungen und/oder Kammerflimmern leiden.
    • BEISPIEL Q Herstellung von 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid LYOPHILISIERTE INJEKTION
  • Eine zur Verwendung als intravenöse (I.V.) Injektion geeignete Lösung weist die folgende Zusammensetzung auf:
    • WIRKSTOFF
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid 400 mg
    • ARZNEIMITTELTRÄGER
  • Mannit 500 mg
  • Zitronensäure/N atriumcitrat ausreichende Menge, um den pH auf 5,5-6,5 einzustellen
  • Das Verfahren, um 1000 Phiolen der obigen Lösung zur I.V.-Injektion herzustellen, wird im Folgenden beschrieben.
  • Für die Injektion werden 400 mg 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3- [4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid, 500 g Mannit und eine ausreichende Menge Natriumcitrat und/oder Zitronensäure, um eine Lösung mit einem pH von 5,5-6,5 herzustellen, in 10,0 Liter sterilem Wasser gelöst.
  • Die erhaltene Lösung wird aseptisch durch einen 0,2 um-Filter filtriert und in einer Menge von 10 ml pro Phiole in Phiolen abgefüllt.
  • Die Phiolen werden in einen Lyophylisator eingebracht, gefroren, getrocknet und verschlossen. Das lyophylisierte Produkt wird unmittelbar vor der Injektion mit 10 ml sterilem Wasser verdünnt.
  • Einem an Herzrhythmusstörungen und/oder Kammerflimmern leidenden Patienten wird unter Verwendung eines geeigneten Dosierungsschemas eine I.V.-Injektion der obigen Lösung verabreicht.
    • BEISPIEL R
  • Jede der in irgendeinem der Beispiele A-L hergestellten 4-oxozyklischen Harnstoffverbindungen kann den bei der Herstellung der verschiedenen Dosierungsfarmen der Beispiele M bis Q verwendeten Wirkstoff ersetzen.
    • BEISPIEL S
  • Ein 57-jähriger Weißer wird bewußtlos und ohne fühlbaren Puls zu Hause aufgefunden. Ein Familienmitglied beginnt mit der Herz-Lungen-Wiederbelebung. Die erste durch die Rettungsmannschaft dokumentierte Herzfolge ist das Kammerflimmern. Der Patient wird erfolgreich wiederbelebt.
  • Der Patient hatte vor drei Jahren einen Herzinfarkt und hat seither eine anhaltende Angina.
  • Während des darauf folgenden Krankenhausaufenthaltes wurde gefunden, dass der Patient keinen Herzinfarkt hatte. Eine monomorphe anhaltende ventrikuläre Tachyarrhythmie wird durch programmierte Elektrostimulation induziert.
  • Der Kardiologe des Patienten verschreibt 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanly]methylen]- amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid in einer Dosierung von zwei mal täglich 250 mg nach den Mahlzeiten. Nach 4 Tagen Behandlung ist die Arrhythmie mit wiederholten programmierten Elektrostimulationen nicht induzierbar. Der Patient erleidet keine weiteren Herzstillstände während der nächsten zwei Jahren und die Behandlung wird fortgesetzt.
    • BEISPIEL T
  • Ein 65-jähriger Schwarzer erleidet einen Schwindelanfall, dem das Gefühl von Herzklopfen voranging. Über mehrere vorangehende Monate hatte dieser Patient häufig Herzklopfen, einmal beinahe mit einem Ohnmachtsanfall. Seine Vorgeschichte umfaßt Bluthochdruck, Diabetes, schwachen Herzinfarkt und Fettleibigkeit.
  • Eine anhaltende monomorphe ventrikuläre Tachykardie wird durch programmierte Elektrostimulation induziert. Der Kardiologe des Patienten verschreibt 1-[[[5-(4- Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4- imidazolidindiondihydrochlorid in einer oralen Dosierung von 350 mg einmal pro Tag nach einer Mahlzeit. Nach mehreren Tagen Behandlung ist die Arrhythmie durch wiederholte programmierte Elektrostimulation nicht induzierbar. Während der nächsten drei Beobachtungsjahre treten keine weiteren Synkopenattacken oder Presynkopenattacken auf.
    • BEISPIEL U
  • Eine 58-jährige Orientalin mit einer Myokardiopathie erleidet wiederholt Synkopenattacken. Ihre Ejektionsfraktion beträgt 35%. Die programmierte Elektrostimulation (PES) induziert eine mässig tolerierte anhaltende ventrikuläre Tachyarrhythmie, die auf drei verschiedene Antiarrhythmika nicht anspricht. Ein vierter Wirkstoff, Moricizin, verringert das Ausmaß der Tachyarrhythmie und wird weiter verabreicht, die Tachyarrhythmie induziert jedoch immer noch einen niedrigen Blutdruck. Sie unterzieht sich einer Implantation eines automatischen implantierbaren Cardioverter/Defibrillator (AICD).
  • Der Defibrillator entlädt sich nach der Implantation des AICD zweimal im Jahr. Der Monitor des Gerätes zeichnet die anhaltende ventrikuläre Tachyarrhythmie zum Zeitpunkt der Defibrillation auf. Nach der zweiten Entladung wird die Patientin ins Krankenhaus eingeliefert. Eine anhaltende monomorphe ventrikuläre Tachyarrhythmie wird durch PES induziert. Moricizin wird abgesetzt und der Kardiologe der Patientin beginnt mit der Behandlung mit 1-[[[5-(-Chlorphenyl)-2- furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid in einer oralen Dosierung von 350 mg zweimal pro Tag nach den Mahlzeiten. Bei wiederholter PES mehrere Tage später ist die Arrhythmie nicht induzierbar und die Defibrillationsschwelle unverändert. Über die weiteren Beobachtungsjahre treten keine weiteren Entladungen mehr auf.
    • BEISPIEL V
  • Eine 35 Jahre alte Frau zeigt eine 15-jährige Krankengeschichte von häufigen (2/Monat) Anfällen von schnellen Herzschlägen, die mehrere Stunden andauern und mit Schwindel und Müdigkeit einhergehen. Diese Anfälle führen dazu, dass säe von der Arbeit fernbleibt. Ein transtelefonisches Überwachungsgerät zeigt eine paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie. Der Arzt der Patientin verschreibt 1- [[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]- propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid zur oralen Aufnahme in einer Dosierung von 175 mg/Tag. Über die folgenden Beobachtungsjahre geht die Anzahl dieser Anfälle auf einen pro Monat zurück, wobei die Präsenzzeit der Patientin am Arbeitsplatz deutlich zunahm.
    • BEISPIEL W
  • Ein 75 jähriger Kaukasier, der fünfzig Jahre lang geraucht hat, erleidet dreimal pro Monat während der Behandlung mit Digoxin und Quinidin Anfälle von Vorhofflimmern, welche bekannt und durch transtelefonische Überwachung dokumentiert sind. Diese Anfälle halten manchmal für über acht Stunden an und verhindern, dass der Patient aufgrund seiner Schwäche seinen täglichen Beschäftigungen, wie Gartenarbeit, nachgeht. Der Arzt des Patienten stellt von Quinidin auf 1-[[[5-(4- Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]- propyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid um, das oral in einer Dosierung von 175 mg/Tag verabreicht wird. Die Häufigkeit der Anfälle verringert sich über die nächsten vier Beobachtungsmonate auf einen pro Monat.
    • BEISPIEL X
  • Ein 40-jähriger Kaukasier hat eine mehrjährige Krankengeschichte von häufigem Herzklopfen. Der Patient erlebt Angstgefühl und Kurzatmigkeit zum Zeitpunkt des Herzklopfens und die Angst vor dem Tode nahm ihn völlig in Besitz. Umfassende Untersuchungen haben die Abwesenheit einer strukturellen Herzerkrankung gezeigt. Eine Holter-Überwachung zeigte 2500 unifokale PVCs pro Tag, mit 50 Couplets pro Tag. Weder Beschwichtigungsversuche noch eine darauffolgende Therapie mit Propanolol waren erfolgreich.
  • Der Arzt verschreibt 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4- methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid in einer oralen Dosierung von 350 mg/Tag nach einer Mahlzeit.
  • Die Häufigkeit des Herzklopfens nimmt ab und die damit verbundene Angst und Kurzatmigkeit gehen zurück. Eine Holter-Überwachung zeigt nun 250 PVCs pro Tag und keine repetitiven Formen. Die ständige Beschäftigung mit dem Tod zerstreut sich über mehrere Monate. Der Patient wird genau überwacht und es geht ihm während der folgenden fünf Jahre gut.
    • BEISPIEL Y
  • Ein 58 jähriger Schwarzer mit einer 10-jährigen Krankengeschichte von nicht insulinabhängigem Diabetes melitus und einem Cholesterinspiegel von mehr als 300 mg/dl erleidet einen Herzinfarkt. Zwei Wochen nach dem Infarkt ist er mit Ausnahme einer Belastungsdyspnoe symptomlos. Seine Ejektionsfraktion beträgt 29% und die 24-stündige Holter-Überwachung zeigt 50 unifokale PVCs pro Stunde, gelegentliche Couplets und eine 5-Schlag-Folge von ventrikulären Tachyarrhythmien.
  • Sein Kardiologe verschreibt 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4- (4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindiondihydrochlorid in einer oralen Dosierung von 350 mg/Tag nach den Mahlzeiten. Wiederholte Holter-Überwachung zeigt das Verschwinden aller repetitiven Formen und einen Durchschnitt von 9 PVCs pro Stunde. Während der drei darauffolgenden Jahre geht es dem Patienten gut.
    • BEISPIEL Z
  • Jeder der in den Beispielen S-Y beschriebenen Patienten kann mit irgendeiner der in den Beispielen M-Q synthetisierten Dosierungsformen unter Verwendung irgendeines in den Beispielen A-L beschriebenen Wirkstoff behandelt werden.

Claims (12)

1. 4-oxozyklische Harnstoffverbindungen, die als Antiarrhythmika und Antifibrillantien nützlich sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und pharmazeutisch annehmbaren biohydrolysierbaren Ester davon, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgende allgemeine Struktur haben:
worin Y aus Furanyl, Oxazolyl und Null ausgewählt ist;
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig aus H, Cl, F, Br, OH und C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ausgewählt sind;
worin, wenn Y Null und R&sub4; C&sub2;-C&sub4;-Alkyl und A ein unsubstituierter 6-gliedriger heterozyklischer Ring mit nur einem Stickstoffatom als Heteroatom sind, dann R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils nicht H sind,
R&sub4; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl ist,
A aus
- 1-Piperidinyl, gegebenenfalls in Position 4 durch Hydroxyethyl, Hydroxy, Oxo oder Methyl substituiert;
- 1-Piperazinyl, gegebenenfalls in Position 4 durch Substituenten substituiert, die aus Hydroxyethyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl, Mercaptoethyl, Methansulfonyl, einem heterozyklischen Ring umfassend 3 bis 8 Atome, worin die Heteroatome unabhängig aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, und arylsubstituiertem C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl, worin das Aryl aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumyl und Napthyl, ausgewählt sind,
- Morpholino; und
- Thiomorpholino
ausgewählt ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in Position 4 von A Methyl ist, wenn A 1-Piperazinyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig aus H, Cl, F, Br, OH und CH&sub3; ausgewählt sind.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß A ein 6-gliedriger Heterozyklus mit zwei Stickstoffatomen ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß eines von R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; Cl, F oder Br ist und zwei von R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; Wasserstoff sind.
6. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, die aus 1-[[[5-(4- Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4- imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2- hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2- furanyl]methylen]amino]-3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-2,4-imidazolidindion; 1- [[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[5-(4-methyl-1-piperazinyl)pentyl]- 2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Fluorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4- methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]- methylen]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidindion; 1- [[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]- propyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Bromphenyl)-2-oxazolidinyl]methylen]amino]- 3-[4-[4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2- furanyl]methylen]amino]-3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-2,4-imidazolidindion; 1- [[[5-(4-Fluorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]- 3-[8-(4-morpholinyl)octyl]-2,4-imidazolidindion und den pharmazeutisch annehmbaren Hydrochlorid- und Maleinsäuresalzen davon ausgewählt ist.
7. Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn A 1-Piperazinyl ist, die Substituenten aus Methyl und Hydroxyethyl ausgewählt sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, die 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]- amino-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion oder das Dihydrochloridsalz davon ist.
9. Pharmazeutische zur Behandlung von Arrhythmie und Flimmern nützliche Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer sicheren und wirksamen Menge von 15 bis 90% einer 4-oxozyklischen Harnstoffverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder Mischungen davon und von 10 bis 85% pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern besteht, die aus der Gruppe bestehend aus 0-2% Aromastoffe; 0-50% Co- oder Hilfslösungsmittel; 0-5% Puffersysteme; 0-2% oberflächenaktive Mittel; 0-2% Konservierungsstoffe; 0-5% Süßungsmittel; 0-5% Viskositätsmittel; 0-75% Füllstoffe; 0,5-2% Schmiermittel; 1- 5% Gleitmittel, 4-15% Desintegrationsmittel; und 1-10% Bindemittel ausgewählt sind.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger aus der Gruppe bestehend aus Polymeren, Harzen, Weichmachern, Füllstoffen, Bindemitteln, Schmiermitten, Gleitmitteln, Desintegrationsmitteln, Lösungsmitteln, Co- oder Hilfslösungsmitteln, Puffersystemen, oberflächenaktiven Mitteln, Konservierungsstoffen, Süßungsmitteln, Aromastoffen, pharmazeutischen Farbstoffen oder Pigmenten und Viskositätsmitteln ausgewählt sind.
11. Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung von Menschen oder anderen Säugetieren, die an Herzrhythmusstörungen und/oder Herzflimmern leiden.
12. Verwendung einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugetieren, die an Herzrhythmusstörungen und/oder Herzflimmern leiden.
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