DE3001762A1

DE3001762A1 - Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3001762A1
Application number: DE19803001762
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Dr Cross; Roger Peter Dr Dickinson
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1979-01-19
Filing date: 1980-01-18
Publication date: 1980-07-24
Also published as: SE8000435L; AT373880B; FR2446828A1; JPS5946504B2; AR222204A1; ZA80298B; DK531479A; GR71914B; ES487843A0; YU11380A; IL59150A0; KR830001905A; IL59150A; NZ192640A; AU517241B2; PT70707A; PL221461A1; PL123985B1; JPS55100368A; IT8019276A0

Description

Imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Imidazol-Derivate und insbesondere auf eine Reihe von N-Benzyl-imidazolen, die am Phenylring mit sauren oder polaren Gruppierungen substituiert sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel. Solche Verbindungen vermögen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen. Die Verbindungen sind daher beispielsweise bei der Behandlung von Thrombose, ischämischer Herzerkrankung, Schlaganfall, vorübergehendem ischämischem Anfall, Migräne und Gefäßkomplikationen von Diabetes brauchbar.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel

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(D -Y-Z

R Wasserstoff, Cj-C^-Niederalkyl, Cj-C.-Niederalkoxy oder

Halogen,
Y (CH^) , wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4, oder eine Gruppe der Formel

Z CO-R², CONHR , CON(R⁴)₀, CN oder Tetrazolyl,

R Wasserstoff oder Cj-C.-Niederalkylj,

3
R Wasserstoff, C₁-C_/1-Niederalkyl oder C-,-C_d-Niederalkanoyl,

4 4

R jeweils C^-C.-Niederalkyl ist oder zwei Gruppen R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Biovorstufen zur Verfügung gestellt.

Die Erfindung führt auch zu einer Hemmung der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase in einem Tier, den Menschen eingeschlossen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen, wozu dem Tier

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eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Arzneimittels, das eine solche Verbindung oder Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält/ verabreicht wird. ·

Die Erfindung liefert ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Arzneimittel mit einer solchen Verbindung oder ihrem Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger zur Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, zur Hemmung der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen.

Zur Erfindung gehört ferner ein Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

Schließlich sind Gegenstand der Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Biovorstufen der Verbindungen der Formel (I). Für die vorliegenden Zwecke bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe" einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung, mit einer von den Verbindungen der Formel (I) abweichenden Strukturformel, die aber dennoch nach Verabreichung an ein Tier oder ein menschliches Wesen im Körper des Patienten in eine Verbindung der Formel (I) überführt wird.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze mit Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen aufweisen, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Glukonat, Succinat und p-Toluolsulfonat.

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- f- 30(Π762 t

In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl- und Alkoxygruppen mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen und Alkanoylgruppen mit vier Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigt sein.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, in denen R Wasserstoff oder Methyl und Z eine COOH- oder CONH^-Gruppe ist. Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist Y eine C^-C^-Alkylenkette, insbesondere eine Methylengruppe. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist Y eine Benzy!gruppe, insbesondere eine 4-substituierte Benzy!gruppe.

Zu besonders bevorzugten Verbindungen gehören:

2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxyessigsäure 4-[2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxy]butyramid 4-[2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxymethyl]benzoesäure 4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäure 4-(1-ImidazolylmethylJphenoxyacetamid und 3-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe verschiedener Wege hergestellt werden. Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der Formel (I) aus einem Phenol der Formel

(ID

worin R wie zuvor definiert ist, zuerst durch Umsetzen mit einem Alkalimetallhydrid und dann durch Umsetzen mit einem Halogenid der Formel

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HaI-Y-Z (III)

worin Y und Z wie zuvor definiert sind und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, hergestellt werden.

Die Reaktion erfolgt beguemerweise durch Zugabe eines Äquivalents des Alkalimetallhydrids, z.B. von Natriumhydrid, zu einer Lösung des Phenols (II) in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid. Das Hydrid wird bequemerweise in Form einer Dispersion in einem Mineralöl eingesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, und die erste Reaktion ist im allgemeinen innerhalb einer oder zwei Stunden abgeschlossen. Ist die Umsetzung jedoch langsam, kann das Reaktionsgemisch erwärmt werden, z.B. weitere 30 bis 60 min auf 100⁰C, um sicherzustellen, daß alles Natriumhydrid reagiert und die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat.

Die Lösung wird gekühlt und das Halogenid (III) zugesetzt, vorzugsweise in einer Menge von 1 Äquivalent oder in geringem Überschuß (z.B. 10 %). Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis zu Ende ablaufen, zuweilen ist es aber vorteilhaft, das Reaktionsgemisch, z.B. auf 100⁰C, zur Beschleunigung der Umsetzung zu erwärmen. Die Zeit, die die Umsetzung praktisch bis zu ihrem Abschluß braucht, hängt natürlich von den genauen Bedingungen und der angewandten Temperatur sowie der Natur der Reaktionskomponenten ab.

Es wurde jedoch gefunden, daß selbst mit den weniger reaktiven Verbindungen eine Zeit von 9 h bei 100⁰C im allgemeinen ausreicht, um zu gewährleisten, daß die Reaktion praktisch beendet ist. Das Reaktionsprodukt wird in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum oder durch Eingießen des Reaktionsgemischs in Wasser zur Ausfällung des Produkts. Das Rohprodukt wird durch Solvensextraktion und Waschen gereinigt und kann, wenn gewünscht, durch

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Kristallation oder chromatographisch noch weiter gereinigt werden.

Natürlich Tcönnen bestimmte Gruppen Z durch chemische Umwandlungsreaktionen erhalten werden/ und diese Möglichkeiten werden dem Fachmann bekannt sein. So können z.B. die Verbindungen der Formel (I), bei denen Z eine Carboxylgruppe ist, durch Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten werden, bei de-

2 ">

nen Z eine COOR -Gruppe und R eine Niederalkylgruppe ist. Andererseits liefert die Behandlung der Ester mit Ammoniak die Amide, bei denen Z CONH₂ ist. Die Amide können andererseits durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, in der Z eine Cyangruppe ist, und zwar unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure oder im Falle aromatischer Nitrile von alkalischem Wasserstoffperoxid. Saure Hydrolyse der Nitrile kann auch angewandt werden, um die entsprechenden Säuren zu liefern, bei denen Z eine Carboxylgruppe ist. Die Säuren können ferner nach herkömmlichen Methoden in eine Reihe von Derivaten überführt werden, so erfolgt die Bildung des Säurechlorids z.B. durch Reaktion mit Thionylchlorid, und die anschließende Umsetzung mit Ammoniak oder einem C,-C,-Nieder-

3 3 alkylamin liefert Verbindungen, bei denen Z CONHR und R Wasserstoff bzw. Niederalkyl ist, oder andererseits liefert die Umsetzung des Säurechlorids mit einem Diniederalkylamin oder mit Pyrrolidin oder Piperidin Verbindungen, in denen Z CON (R⁴)₂ ist.

Die Säure wiederum kann mit Ν,Ν-Carbonyldiimidazol und das Addukt mit einem Niederalkylamin oder -amid zu den N-substituierten Amidoprodukten umgesetzt werden.

Verbindungen, in denen Z Tetrazolyl ist, werden aus dem Cyanderivat durch Umsetzen mit Natriumazid und Ammoniumchlorid hergestellt. All diese Reaktionen sind recht herkömmlich,und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann geläufig.

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Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, die nach herkömmlichen Techniken erhältlich sind. So können sie aus einem Phenol der Formel

-CH₂Q

// JC\

HC

,1

worin R wie zuvor definiert und Q eine austretende Gruppe, z.B. eine Dimethylaminogruppe oder ein Halogenatom ist, durch Umsetzen mit Imidazol oder im Falle der m-Hydroxybenzylimidazole durch Umsetzen mit dem Natriumsalz aus der Reaktion von Imidazol mit Natriumhydrid, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) haben sich als die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu beeinträchtigen.

So sind die Verbindungen von Wert bei der Behandlung einer Reihe von klinischen Zuständen, die sich durch ein Prostacyclin/ Thromboxan A₂-Ungleichgewicht auszeichnen. Aus den später folgenden Gründen können zu diesen Zuständen Thrombose, ischämische Herzerkrankung, Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Anfall, Migräne und die Gefäßkomplikationen der Diabetes gehören.

Forschungsarbeiten haben ergeben, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Arachidonsäurestoffwechsels die beiden instabilen Substanzen Thromboxan A₂ (TxA₂) oder Prostacyclin sind

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(PGI₂) (Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., 1975, 72, 2994, Nature, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, J_2, 897). In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE₂, PGF₂ und PGD₂ bei diesem Biosyntheseweg vergleichsweise geringe Nebenprodukte. Das Auffinden von Thromboxan A₂ und Prostacyclin hat das Verständnis von Gefäßhomöostasen beträchtlich gesteigert, Prostacyclin z.B. ist ein stark gefäßerweiterndes Mittel und hemmt die Blutplättchenaggregation, und es ist in dieser letzteren Hinsicht die stärkste endogene Substanz, die bisher aufgefunden wurde. Das Enzym Prostacyclinsynthetase befindet sich in der Endothelschicht der Gefäße und wird durch Endoperoxide zugeführt, die durch Blutplättchen freigesetzt werden, die mit der Gefäßwand in Kontakt kommen. Das so produzierte Prostacyclin ist wichtig zur Verhinderung der Blutplättchenabscheidung an den Gefäßwandungen (Prostaglandins, 1976, Y^, 685, Science, 1976, J2# Nature, 1978, 273_, 765).

Thromboxan A₂ wird durch das Enzym Thromboxansynthetase aufgebaut, das beispielsweise in den Blutplättchen vorkommt. Thromboxan A₂ ist eine stark gefäßverengend wirkende und die Aggregation fördernde Substanz.

Damit stehen seine Wirkungen in direktem Gegensatz zu denen des Prostacyclins. Wenn aus irgendeinem Grunde die Bildung von Prostacyclin durch die Gefäße beeinträchtigt wird, dann werden die durch die Blut plättchen, die mit der Gefäßwand in Berührung kommen, produzierten Endoperoxide in Thromboxan, aber nicht wirksam.in Prostacyclin überführt (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13^, 3) . Eine Änderung des Prostacyclin/Thromboxan-Gleichgewichts zugunsten der letzteren Substanz könnte zu einer Aggregation der Blutplättchen, Gefäßverkrampfung (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, 41_, 787) und zu erhöhter Suszeptibilität ?.u Ätherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216) führen. Bekannt ist auch, daß bei experimenteller Atherosklerose die Prostacyclinbildung unterdrückt und die Thromboxan Ä₂~Bildung ver-

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stärkt ist (Prostaglandins, 1977, J_4, 1025 und 1035). So wurde Thromboxan A₂ als Verursacher mit verschiedenen Anginaformen, Herzinfarkt, plötzlichem Herztod und Schlaganfall in Zusammenhang gebracht (Thromb. Haemostasis, 1977, 3JJ' 132). Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EKG-Änderungen hervorgerufen wurden, wenn frisch hergestelltes Thromboxan A, direkt in das Tierherz injiziert wurde (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, N. Kharasch und J. Fried, Academic Press 1977, S. 189). Diese Technik wird als einzigartiges Tiermodell der Herzanfälle von Koronarpatienten angesehen und wurde dazu herangezogen, zu zeigen, daß die Verabreichung einer Verbindung, von der man annimmt, daß sie den Einflüssen von Thromboxan A, entgegenwirkt, die Kaninchen vor den nachteiligen Folgen der Thromboxan A₂-Injektion schützt.

Ein weiterer Bereich, wo ein PGI₂/TxA₂-Ungleichgewicht als beitragender Faktor angesehen wird, ist der der Migräne.

Der Migränekopfschmerz ist mit Änderungen beim intra- und extracerebralen Blutfluß verbunden, insbesondere mit einer dem Kopfschmerz vorangehenden Herabsetzung des cerebralen Blutflußes, gefolgt von einer Dilatation in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase.

Bevor sich der Kopfschmerz entwickelt, sind die Blutgehalte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies läßt das Auftreten von in vivo-Aggregation und ein Freisetzen des in den Blutplättchen gespeicherten Amins aus diesen vermuten. Bekanntlich neigen die Blutplättchen von Migränepatienten mehr zur Aggregation als die normaler Personen (J. Clin. Pathol„ 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, XJ_, 101). Weiter wurde jetzt postuliert, daß nicht nur eine Anomalität der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen, sondern tatsächlich deren Grundursache ist (Lancet (i), 1978, 501). So könnte ein Wirkstoff, der die Plättchenfunktion selektiv im

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Sinne einer Thromboxan Α,,-Bildung hemmenden Funktion modifiziert, bei der Migränetherapie eine erhebliche Wohltat darstellen.

Anomalitäten des Plättchenverhaltens wurden bei Patienten mit Diabetes mellitus (Metabolism,. 1979, 2%_, 394, Lancet 1978 (i) 235) beschrieben. Diabetes-Patienten sind bekanntlich teilweise empfänglich für Mikrogefäßkomplikationen, Atherosklerose und Thrombose, und Plättchen-Hyperreaktivität ist als Ursache einer solchen Angiopathie vermutet worden= Plättchen von Diabetikern produzieren erhöhte Mengen an TxB₂ und Malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis Implications for Therapy", Leeds U.K., April 1979)ο Auch wurde gezeigt, daß in Ratten mit experimenteller Diabetes die vaskuläre Prostacyclin-Produktion beeinträchtigt und die TxA₂= Synthese aus den Plättchen gesteigert ist (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.C., Mai 1979).

So wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und TxA₂ als für die Mikrogefäßkomplikationen bei Diabetes verantwortlich angesehen. Ein TxA^-Synthetase-Inhibitor könnte daher klinische Brauchbarkeit bei der Vermeidung dieser Gefäßkomplikationen finden.

Aspirin und die meisten anderen entzündungshemmenden Nichtsteroid-Wirkstoffe hemmen das Enzym Cyclooxygenase. Die Wirkung besteht darin, die Produktion der PGG₂/H₂~Endoperoxide zu drosseln und dadurch sowohl die Prostacyclin- als auch die Thromboxan A₂~Werte zu senken. Aspirin und ähnliche Wirkstoffe sind auf ihre Schlaganfall und Herzanfall verhindernde Wirkung klinisch untersucht xtforden (New England and J. Med. 1978, 29J), 53, B.M.J. , 1978, 1188, Stroke, 1977, 8, 301).

Wenngleich einige ermutigende Ergebnisse mit diesen Wirkstoffen erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die die Thromboxan A₂-Bildung spezifisch hemmen und dabei die Biosynthese von Prostacyclin unangetastet lassen würde, unter diesen klini-

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sehen Bedingungen wertvoller (Lancet, (ii), 1978, 780).

Der Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Enzym Thromboxansynthetase und Prostacyclinsynthetase und die Cyclooxygenäse wurde durch die folgenden in vitro-Enzymtests gemessen:

1. Cyclooxygenäse

Schafbock-Samenbläschen-Mikrosomen (Biochemistry, 1971, 10, 2372) werden mit Arachidonsäure (100 μΜοΙ, 1 min, 22°) zur Bildung von PGH₂ inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemischs werden in einen Strom von Krebs-Bicarbonat bei 37°C (ein Gemisch von Antagonisten (Nature 1978, 218, 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 4£[, 451) enthaltend), das einen spiralig geschnittenen Kaninchen-Aortastreifen (Nature, 1969, 223, 29) überfließt, eingespritzt. Das Enzymhemmvermögen einer Verbindung wird durch Vergleich der Zunahmen der durch PGH2 hervorgerufenen isometrischen Spannung in Abwesenheit der Testverbindung und nach Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung für 5 min gemessen.

2. Prostacyclin (PGI₂)-Synthetase

Schweineaorta-Mikrosomen (Nature, 1976, 263, 663) werden (30 s, 22°C) mit PGH₂, wie unter 1) erzeugt, inkubiert, und Teilmengen wie unter 1) biogetestet. Die PGI₂-Produktion wird indirekt durch Messen der Abnahme der PGH₂-induzierten Spannung ermittelt (PGI₂ selbst kontrahiert die Aorta nicht). Diese Abnahme kann vollständig unterbunden werden, indem das Enzym mit dem selektiven PGI₂-Synthetase-Inhibitor, 15-Hydroperoxy-arachidonsäure (Prostaglandins, 1976, J_2, 715) vorinkubiert wird. Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und die Fähigkeit zur Verhinderung der Herabsetzung der Spannung wird.gemessen.

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3. Thromboxan A- (TxA₂)-Synthetase

Mit Indomethacin vorbehandelte menschliche Blutplättchen-Mikrosomen (Science 1976, 193, 163) werden (2 min, 0⁰C) mit PGH₂ (wie unter 1) produziert), inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemischs über zwei Kaninchenaorta-Spiralen laufen gelassen, die durch eine Verzögerungsschlange (2 min) getrennt sind. Letztere ist erforderlich, um den selektiven Zerfall des instabileren Thromboxan Ä, zu ermöglichen (Proc. Nat. Acad. Sei., 1975, 72^, 2994), wodurch die getrennte Messung erhöhter isometrischer Spannung durch das gebildete TxA₂ und das restliche PGH₂ möglich wird. Die Testverbindung wird mit dem Enzym 5 min vor inkubiert, und ihr Thromboxan·= Synthetase-Hemmvermögen wird gemessen als Senkung der TxA₂= Komponente der isometrischen Spannung.

So getestete erfindungsgemäße Verbindungen haben sich als das Enzym Thromboxan-Synthetase selektiv hemmend erwiesen« Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben, die die molare Konzentration jeder Verbindung angibt, die eine 50%ige Änderung der Wirkung des jeweiligen Enzyms auf die isometrische Spannung auslöst, d„h. eine 50%ige Hemmung der Enzymwirkung<,

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/Ii

30017 Γ- 2

Beispiel	Molare Konzentration, die 50 % Hemmung aus löst gegenüber	2) Cyclooxy- genase	3) Prostacyclin synthetase
2	1) Thromboxan synthetase	> ΙΟ"⁴	> 10~⁴
4	8,2 χ 10"⁹	> ΙΟ"⁴
5	2,4 χ 10"⁹	> 10~⁴
7	4,7 χ 10~⁸
8	1,0 χ 10"¹¹		> 10~⁴
24	4,6 χ 10"⁸
4,5 χ 10~⁹

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß alle getesteten Verbindungen eine 50%ige Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase bei einer molaren Konzentration von 1,0 χ 10" oder weniger und einige eine 50%ige Hemmung bei Konzentrationen

—8
von 10 oder weniger auslösten.

Von den Verbindungen, die auf Cyclooxygenase-Hemmung getestet wurden, löste keine eine 50%ige Hemmung bei einer molaren

— 4

Konzentration von 10 oder weniger aus, ihr Enzymhemmvermögen war dabei wenigstens 2100-fach geringer als ihr Vermögen zur Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase.

Von den Verbindungen, die auf Prostacyclinsynthetase-Hemmung getestet wurden, löste keine eine 50%ige Hemmung bei einer molaren Konzentration unter dem 2000-fachen des Wertes aus, bei dem sie 50%ige Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase auslösten, d.h. sie waren alle wenigstens 2000-fach stärkere ίhromboxansynthetase-Inhibitoren als Prostacyclinsynthetase-Inhibitoren.

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Zusätzlich zu dem Vorstehenden wurde ein in vitro-Test zur Messung der Hemmung der Aggregation von menschlichen Blutplättchen beschrieben/ und dies mag eine Vorhersage der klinischen antithrombotisehen Wirksamkeit sein (Lancet (ii), 1974, 1223, J. Exp. Med. , 1967, VZ6_, 171). Sowohl klinisch wirksame Mengen an Aspirin als auch Sulfinpyrazon zeigen Hemmwirkung in vitro gegenüber einer Reihe von Aggregation auslösenden Mitteln bei diesem Test.

Eine Anzahl von in vivo-Tiertests ist auch zur Ermittlung möglicher antithrombotischer Wirkstoffe beschrieben worden.

Intravenöse Injektion von Arachidonsäure verursacht den Tod bei Kaninchen durch Verklumpung der Plättchen und Embolisation in den Lungen. Wieder schützen sowohl das klinisch wirksame Aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) als auch Sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, J_4, 522) das Kaninchen vor dem tödlichen Einfluß der Injektion. Für Sulfinpyrazon wurde auch nachgewiesen, daß es die Plättchenaggregation in einer Schleife der Unterleibaorta von Ratten in vivo außerhalb des Körpers verhindert (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 3j), 138) .

Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Dosierungseinheit der Verbindung zusammen mit Excipientien wie Maisstärke, Calciumcarbonate Dicalciumphosphat, Alginsäure, Laktose, Magnesiumstearat, "Primogel" oder Talkum verabreicht werden. Die Tabletten werden in typischer Weise durch Granulieren der Bestandteile miteinander und Pressen des erhaltenen Gemischs zu Tabletten der gewünschten Größe hergestellt. Kapseln, werden typischefweise durch

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Granulieren der Bestandteile miteinander und Einfüllen in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe zur Aufnahme der Bestandteile hergestellt.

Die Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden, z.B. durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, wie Tonikum und pH-Einsteller, enthalten kann. Die Verbindungen können in destilliertes Wasser gegeben und der pH auf 3 bis 6 mit einer Säure wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure, eingestellt werden. Es können genügend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Die erhaltene Lösung kann dann sterilisiert oder in sterile Glasfläschchen geeigneter Größe zur Aufnahme des gewünschten Lösungsvolumens gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Zusammenstellung, wie oben beschrieben, in eine Vene verabreicht werden.

Für orale Verabreichung an menschliche Patienten wird die Tagesdosis einer erfindungsgemäßen Verbindung 0,1 bis 20 mg/kg für einen typischen Erwachsenen (70 kg) liegen, für parenterale Verabreichung bei 0,01 bis0,5 mg/kg/Tag für einen typischen erwachsenen Patienten. So werden Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der aktiven Verbindung für bis zu dreimalige orale Verabreichung pro Tag enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung werden 0,5 bis 35 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10 ml-Ampulle mit 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung sein.

Natürlich wird der Arzt in jedem Falle die tatsächliche Dosismenge bestimmen, die für einen Einzelnen am geeignetsten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten darauf variieren. Die obigen Dosierungen sind bei-

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spielhaft für den Durchschnittspatienten, es wird natürlich Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sind.

Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht«

Beispiel 1

A) 1-(2-Hydroxy-5-methyl)benzylimidazol

Eine Lösung von 4,95 g 2-Dimethylaminoäthyl-4-methy!phenol und 2,04 g Imidazol in "30 ml Xylol wurde 3 h auf Rückfluß er= wärmt und dann abkühlen gelassen» Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert und lieferte 4,36 g 1-(2-Hydroxy-5-methyl)benzylimidazol, Schmp„ 166=167°C; gef„s C 70,19, H 6,50, N 14,94, ber„ für C₁₁H₁₂W₂O; C 70,19, H 6,43, N 14,89 %.

B) 2-(1-Imidazoly!methyl)-4-methyl-phenoxyessigsäure-äthylester

5,64 g (2~Hydroxy-5-methyl)benzylimidazol wurden in 50 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, und 1,50 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) wurde zugesetzt., Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 5,04 g Bromessigsäureäthylester über 10 min zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und konnte dann über Nacht stehen, bevor es in Wasser gegossen wurde. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform (zweimal 150 ml) extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte wurden gut mit Wasser gewaschen und (über Na₃SO^) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Gemisch mit Benzin (Siedepunkt 60 - 8O⁰C) verrieben, um 5,3 g eines Feststoffs zu liefern, der zweimal aus Äthylacetat/Benzin (Sdp. 60 - 8O⁰C) umkristallisiert wurde, um 2-(1-ImidazoIylmethyl)-4-methyl-phenoxyessigsäureäthylester, Schmp. 86 - 88⁰C, zu ergeben; gef.s C 65,36, H 6,63, N 10,15; ber. für C₁₅H₁₃N₃O₃S C 65,67, H 6,61, N 10,21 %.

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-yf-

Beispiel 2

2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxyessigsäure-Hydrochlorid-Hemihydrat

Ein Gemisch von 1,0 g 2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxyessigsäureäthylester und 10 ml 2,5 η Natronlauge wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit siedendem Äthanol (zweimal 50 ml) extrahiert und die Extrakte zu einem Peststoff eingedampft, der aus Äthanol/ Äther kristallisiert wurde, um 0,50 g 2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxyessigsäure-Hydrochlorid-Hemihydrat zu ergeben, Schmp. 198 - 201⁰C; gef.: C 53,69, H 5,26, N 9,45; ber. für C₁₃H₁₄N₂O^HCl. 1/2H₂O: C 53,52, H 5,53, N 9,60 %.

Beispiel 3

4-[2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxy]buttersäureäthy lester-Hydrochlor id

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1B beschrieben unter Verwendung von Äthyl-4-brombutyrat anstelle von Bromacetat und einer katalytischen Menge Kaliumjodid hergestellt. Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 101 - 103⁰C (aus Äthylacetat); gef.: C 59,87, H 6,84, N 8,17; ber. für

C 60,35, H 6,79, N 8,27 %.

Beispiel 4

4-[2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxy]butyramid

Ein Gemisch aus 1,0 g 4-[2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methylphenoxy] buttersäureäthylester und Ammoniaklösung mit einem spezifischen Gewicht von 0,880 wurde 6 h gerührt und dann weitere 36 h stehen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert

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und aus Wasser umkristallisiert, um 0,30 g 4=[2-(1-Imidazolylmethyl) -4-methyl-phenoxy]butyramid zu liefern, Schmp. 114 bis 116°C; gef.: C 65,31, H 7,23, N 15,13; ber. für C₁₅H₁₉N₃O₃S C 65,91, H 7,01, N 15,37 %.

Beispiel 5

4-[2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxymethyl]benzoesäure

Die Behandlung von (2-Hydroxy-5-methyl)benzylimidazol mit Äthyl(4-brommethyl)benzoat nach der Methode des Beispiels 1B ergab 4-[2-(1-Imidazolylmethyl)-4-phenoxy)benzoe]säureäthylester. Eine Lösung von 4,17 g des Esters in 40 ml Äthanol wurde mit einer Lösung von 2,0 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser behandelt. Die Lösung wurde 1 h auf Rückfluß erwärmt und konnte dann 18h bei Raumtemperatur stehen. Sie wurde auf etwa das halbe Volumen eingeengt und mit Essigsäure gerade eben angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 2,33 g 4-[2-(1-Imidazolylmethyl)-4-methyl-phenoxymethyl]benzoesäure zu ergeben, Schmp. .220 - 221⁰Cf gef.s C 70,34, H 5,57, N 8,59; ber. für C₁₉H₁₈N₃O₃S C 70,78, H 5,63, N 8,69 S.

Beispiel 6

4-(i-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäure-äthylester-Fumarat

Natriumhydrid (3,17 g einer 50%igen Suspension in Mineralöl) wurde in Portionen zu einem gerührten Gemisch von 11,50 g 1-(4-Hydroxybenzyl)imidazol in 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 min auf 100⁰C erwärmt. Es wurde dann gekühlt, und 11,04 g Bromessigsäureäthylester wurden unter Rühren zugetropft.

0.3 0030/0856

Das erhaltene Gemisch wurde auf einem Dampfbad 9 h erwärmt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte wurden gut mit Wasser gewaschen und (über Na₂SO.) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Eluieren mit Chloroform ergab zuerst etwas Verunreinigung und Mineralöl, dann reines Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem öl (13,90 g) eingedampft. Ein Teil wurde in Äther gelöst, und die Lösung wurde mit einem Überschuß ätherischer Fumarsäurelösung behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat kristallisiert, um 4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäureäthylester-Fumarat, Schmp. 99 - 101⁰C, zu ergeben; gef.: C 57,16, H 5,29, N 7,40; ber. für C₁₄H₁₆N₂O₃-C₄H₄O₄: C 57,44, H 5,36, N 7,44 %.

Beispiel 7

4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäure-Hydrochlorid

Eine Lösung von 6,0 g 4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäureäthylester in konzentrierter Salzsäure (10 ml) wurde 8 h auf 100⁰C erwärmt und dann zu einem öl eingeengt, das sich beim Verreiben mit Äthylacetat verfestigte. Der Feststoff wurde zweimal aus wässrigem Acetonitril kristallisiert und lieferte 4,84 g 4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäure-Hydrochlorid, Schmp. 107 - 110⁰C; gef.: C 50,24, H 5,31, N 9,83; ber. für C₁₂H₁₂N₂O₃.HCl.H₂O: C 50,28, H 5,23, N 9,77 %.

Beispiel 8

4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyacetamid

Eine Lösung von 2,0 g 4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäureäthylester in 10 ml Äthanol und konzentriertem wässrigem

030030/0856

Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,880) wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und 2-Butanon kristallisiert und lieferte 1,31 g 4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyacetamid, Schmp. 173 - 174°C; gef.: C 62,42, H 5,76, N 17,40? ber. für C₁₂H₁₃N₃O₂: C 62,32, H 5,67, N 18,17 %.

Beispiel 9

N-Methyl-4-(1-imidazolylmethyl)phenoxyacetamid

Eine Lösung von 1,02 g 4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäureäthylester in 33%igem äthanolischem Methylamin konnte 24 h stehen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Benzin kristallisiert, um 0,61 g N-Methyl-4-(1-imidazolylmethyl)phenoxyacetamid zu ergeben, Schmp„ 124 - 125°C; gef.: C 63,44, H 6,21, N 17,25? ber. für C₁₃H₁₅N₃O₂: C 63,66, H 6,16, N 17,13 %.

Beispiel 10

1-[4-(Tetrazol-5-ylmethoxy)benzyl]imidazol

A. Natriumhydrid (1,92 g einer 50%igen Mineralöldispersion) wurde portionsweise zu einer Lösung von 7,08 g 1=(4-Hydroxybenzyl)imidazol in 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid bei 0⁰C gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 0⁰C gekühlt, und 2,96 g Chloracetonitril wurden unter Rühren über 2 min zugegeben.

Das Gemisch konnte über Nacht ste'hen und wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst,, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert- Eluieren mit Chloroform ergab anfangs Mineralöl und Verunreinigung, dann reines Produkt. Weiteres Reinprodukt wurde beim Wechsel des Elutions-

030030/0856

30017Γ2

mittels auf Chloroform/Methanol (9:1) erhalten. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft und lieferten 5,2 g 4-(1-Imidazoly!methyl)phenoxyacetonitril als öl.

B. 2,13 g des Nitrils, 3,25 g Natriumazid und 2,67 g Ammoniumchlorid wurden auf einem Dampfbad 4 h in Ν,Ν-Dimethylformamid erwärmt. Die Lösung wurde dann zur Trockne eingeengt, und einige wenige ml Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Der Feststoff wurde filtriert und aus Äthanol kristallisiert, um 0,88 g 1-[4-(Tetrazol-5-ylmethoxy)benzyl]imidazol zu ergeben, Schmp. 189 - 191°C? gef.: C 56,04, H 4,73, N 33,05; ber. für C₁₂H₁₂N₆O: C 56,24, H 4,72, N 32,80 %.

Beispiel 11

A. 1-(4-Hydroxy-3-methoxy)benzyl±midazol

Ein Gemisch von 20,4 g Imidazol und 46,25 g 4-Hydroxy-3-methoxybenzylalkohol wurde 2 h auf 160 C erwärmt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und das Produkt zweimal aus Äthanol/ Benzin umkristallisiert, um 48,7 g 1-(4-Hydroxy-3-methoxy)-benzylimidazol zu ergeben, Schmp. 159 - 160⁰C; gef.: C 64,73, H 5,98, N 13,70; ber. für C₁₁H₁₂N₂O₃: C 64,69, H 5,90, N 13,67 %.

B. 4-(1-Imdazolylmethyl)-2-methoxyphenoxyessigsäureäthylester

Natriumhydrid (3,8 g 50%iger Mineralöldispersion) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 14,3 g 1-(4-Hydroxy-3-methoxy)benzylimidazol in 150 ml trockenem N,N-Dimethylformamid bei 0⁰C gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und dann auf 0⁰C gekühlt. 11,69 g Bromessigsäureäthylester wurden über 5 min unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Einige wenige ml Wasser wurden zur Zersetzung überschüssigen

030030/0856 BAD .

30017Γ2

Natriumhydrids zugesetzt, und das Gemisch wurde eingedampft» Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert„ Elution mit Chloroform lieferte Mineralöl und etwas Verunreinigung = Elution mit Chloroform/Äthanol (20s 1) lieferte einen Feststoff, der aus Äthylacetat/Benzin kristallisiert wurde, um 9,02 g 4-(1-Imidazoly!methyl}-2-methoxyphenoxyessigsäureäthylester zu ergeben, Schmpo 91⁰C? gef.s C 61,94, H 6,26, N 9,69,· her» für C₁₅H₁₈N₃O₄S C 62,05, H 6,25, W 9,65 S.

Beispiel 12

4- {1-Imidazoly!methyl) ~2-methoxyphenoxyacetamid

Behandeln von 4-(1-ImidazoIy!methyl)-2-methoxyphenoxyessigsäure· äthy!ester mit Ammoniak, wie in Beispiel 8 beschrieben, lieferte 4-(1-Imidazoly!methyl)~2=methoxyphenoxyacetamid, Schmp, 124 - 125°C (aus Chloroform/Benzin)1 gef.s C 59,39, H 5,83, W 16,07? ber, für C₁₃H₁₅H₃O₃S C 59,75, H 5,78, N 16,08 %„

Beispiel 13

2-(1-Imidazoly!methyl)phenoxyessigsäureäthylester

Behandeln von 2-(1-Imidazoly!methyl)phenol mit Natriumhydrid in trockenem N,N-Dimethy!formamid, dann mit Bromessigsäureäthylester, wie in Beispiel 11B beschrieben, lieferte 2-(1-Imidazoly!methyl)phenoxyessigsäureäthy!ester als öl, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde ο

Beispiel 14

2-(1-Imidazoly!methyl)phenoxyessigsäure

2-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäureäthylester (1 g) wurde auf einem Dampfbad 30 min in einer Lösung von 0*5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser erwärmt, und die Lösung konnte 18 h bei Raumtemperatur stehen» Die Lösung x-nirde dann auf ein kiel-

0 30030/0856

nes Volumen eingedampft und mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Wasser kristallisiert, um 0,26 g 2-(1-ImidazolyImethyl)phenoxyessigsäure zu ergeben, Schrap. 213 - 214°C, gef.s C 61,83, H 5,24, N 12,34; ber. für C₁₂H₁₂N₂O₃: C 62,05, H 5,21, W 12,06 %.

Beispiel 15

Ä. 1-(5-Chlor-2-hydroxy)benzylimidazol

Eine Lösung von 30,0 g 4-Chlor-2-dimethylaminomethylphenol und 11,75 g Imidazol in 200 ml Xylol wurde 3,5 h auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit etwas Äthylacetat verrieben, um die Kristallisation einzuleiten. Das Produkt wurde aus Äthylacetat/Benzin kristallisiert, um 15,91 g 1-(5-Chlor-2-hydroxy)benzylimidazol zu liefern, Schmp. 142 - 144°C; gef.s C 57,33, H 4,36, N 13,45,· ber. für

₁₀₉₂O: C 57,56, H 4,35, W 13,43 %. B. 4-Chlor-2-(1-imidazolyImethyl)phenoxyessigsäureäthylester

Behandeln von 1-(5-Chlor-2-hydroxy)benzylimidazol mit Natrium hydrid ±n trockenem W,N-Dimethy!formamid und anschließend mit Bromessigsäureäthylester, wie in Beispiel 11B beschrieben, lieferte 4-Chlor-2-(1 -imidazolyImethyl)phenoxyessigsäureäthylester, Schmp. 108 - 110°C (aus Äthylacetat/Benzin)? gef.: C 56,80, H 4,83, N 9,16,· ber. für C₁₄H₁₅ClN₃O₃S C 57,06, H 5,06, N 9,51 %.

Beispiel 16

4-Chlor-2-C1-imidazoly!methyl)phenoxyessigsäure

Hydrolyse von 4-Chlor-2-(1-imidazoly!methyl)phenoxyessigsäure» äthylester nach der Methode des Beispiels 14 lie.ferte 4~Chlor-2-(1-imidazoly!methyl)phenoxyessigsäure, Schmp. 222 - 224°C (aus Wasser); gef.: C 53,95, H 4,10, EJ 10,52,° ber. für

030030/0856

3 O O 1 7 Γ.

-χ-

₁₂₁₁₂O₃: C 54,04, H 4,16, N 10,50 %. Beispiel 17
4-Chlor-2-(1-imidazoly!methyl)phenoxyacetamid

Behandeln von 4-Chlor=2=(1=imidazoly!methyl)phenoxyessigsäure äthylester mit Ammoniak, wie in Beispiel 8 beschrieben, lieferte 4-Chlor-2-(1-imidazoly!methyl)phenoxyacetamid, Schmp. 162 - 164°C (aus Isopropanol/Benzin)j ge£O; C 53,91, H 4,51, N 15,79,· ber. für C₁₃H₁₂ClN₃O₂S C 54,23, H 4,57, N 15,81 %.

Beispiel 18

4-[2-(1-Imidazoly!methyl)phenoxy]buttersäureäthy!ester

Behandeln von 1-(2-Hydroxybenzyl)imidazo! mit Natriumhydrid und dann mit Äthyl-4-brombutyrat, wie in Beispiel 3 beschrieben, lieferte 4-[2=(1-Imidazoly!methyl)phenoxy]buttersäureäthylester als öl.

Ein Teil des Produkts wurde in einem kleinen Volumen Äthanol gelöst und die Lösung mit einem Überschuß gesättigter Oxalsäurelösung in Diäthyläther behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat/Benzin kristallisiert, um 4-[2-(1-Imidazolylmethyl)phenoxy]buttersäureäthylester-Oxalat zu liefern, Schmp» 76 - 81°C,° gef„s C 56,76, H 5,88, N 7,43; ber. für C₁₆H₃₀N₂O₃; C 57,13, H 5,86, N 7,41 %,

Beispiel 19

4-[2-(1-Imidazolylmethyl)phenoxy]buttersäure

Hydrolyse von 4-[2-(1-Imidazolylmethyl)phenoxy]buttersäureäthy lester nach der Methode des Beispiels 14 lieferte 4-[2-(1-Imidazolylmethyl)phenoxy]buttersäure, Schmp. 150 - 152°C

030030/0856

fun

30017G2

(aus Wasser)? gef„s C 64,27, H 6,29, N 10,71? her, für C₁₄H₁₆N₂O₃; C 64,59, H 6,19, N 10,76 %.

Beispiel 20

4-[2-(1-Imidasoly!methyl) phenoxymethyl]bensonitril

Behandeln von 2-(1-Xmidasoly!methyl)phenol mit Natriumhydrid und 4-Bronunethylbenzonitril in trockenem H,W-Dimethy!formamid nach der Methode des Beispiels 1B lieferte 4=[2-(1-Imidazolylmethyl)phenoxymethyl]benzonitril, Schmp= 116 - 118⁰C (aus Äthylacetat/Benzin); gef»s C 74,64, H 5,16, N 14,65? ber. für C₁₈H₁₅N₃O: C 74,68, H 5,22, N 14,52 %.

Beispiel 21

4-[2-{1-Imidazoly!methylJphenoxymethyl]benzamid

1,0 g 4-[2-(1-Imidazoiy!methyl)phenoxymethyl]benzonitril wurde in 10 ml Äthanol gelöst, und 5 ml 30%iges Wasserstoffperoxid wurde zugesetzt, dann 5 ml 6 η Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wurde 1,75 h auf 50⁰C erwärmt und dann auf ein geringes Volumen eingeengt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol/Benzin kristallisiert, um 0,60 g 4-[2-(1-Imidazoly!methyl)phenoxyäthyl]benzamid zu liefern, Schmp. 209 - 211°C; gef.: C 69,97, H 5,70, N 13,28? ber. für C₁₈H₁₇N₃O₂: C 70,34, H 5,57, N 13,67 %.

Beispiel 22

5-[4-(2-lmidazol-1-y!methyl)phenoxymethyl]phenyl-tetrazol

Behandeln von 4-[2-(1-Imidazoly!methyl)phenoxymethyl]benzonitril mit Natriumazid und .Ammoniumchlorid, wie in Beispiel

030030/0856

beschrieben,, lieferte 5= [4-(2~Xmidazol=1-y!methyl)phenoxy methyl]pheny!tetrazo!, Schmp» 232 - 234°C (aus Methanol/ Äthylacetat); gef„s C 64,74, H 4,84, N 25,69? her. für CiaH^N^Os C 65,06, H 4,82, N 25,30 %.

Beispiel 23

Ao 1-(2-Hydroxybenzyl)imidazol-Hydrobromid

Eine Lösung von 18,1 g 1=(3-Methoxybenzyl)imidazol in 150 ml 48%iger Salzsäure wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt und dann zu einem dicken öl eingeengt. Verreiben mit Diäthylather lieferte einen Feststoff, der aus Isopropanol kristallisiert wurde, um 19,25 g 1-(3-Hydroxybenzyl)imidazol-Hydrobromid zu liefern, Schmp, 126 - 128°C? gef.: C 46,46, H 4,27, W 11,17? ber„ für

₁₀₁₀₂ C 47,07, H 4,35, W 10,98 S. B. 3-(1-Imidazoly!methyl)phenoxyessigsäureäthylester-Fumarat

Natriumhydrid (3,2 g 50%iger Mineralöldispersion) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 8,0 g 1-(3-Hydroxybenzyl) imidazol-Hydrobromid in trockenem N,N-Dimethy!formamid bei 0⁰C gegeben» Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch kurz auf 100⁰C erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. 5,50 g Bromessigsäureäthylester wurden über 2 min unter Rühren zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 1,5 h auf 100⁰C erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt und die wässrige Schicht abgetrennt.

Die Chloroformschicht wurde (über Na-SO^) getrocknet und eingedampft, um ein öl zu ergeben, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Eluieren mit Chloroform ergab zuerst Mineralöl und etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen ergab ein öl (5,80 g).

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Ein Teil des Öls wurde in einer kleinen Menge Äthanol gelöst, und ein Überschuß einer Diäthylätherlösung von Fumarsäure wurde zugegeben» Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat kristallisiert, um 3-(1-Imidazolylmethyl)-phenoxyessigsäureäthylester-fumarat zu liefern, Schmp. 85 - 86°C? gefos C 57,50, H 5,35, N 7,39? ber. für C₁₄H₁₆N₃O₃₀C₄H₄O₄S C 57,44, H 5,36, W 7,44 %.

Beispiel 24

3-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäure-Hydrochlorid

Die Hydrolyse der freien Base 3=(1=Imidazoly!methyl)phenoxyessigsäureäthylester mit konzentrierter Salzsäure nach der Methode des Beispiels 7 lieferte 3=U-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäure-Hydrochlorid, Schmp„ 179 - 181⁰C (aus wässrigern Acetonitril)1 gef„s C 53,23, H 4,84, W 10,65? her. für C₁₂H₁₂N₂O₃₀HCIs C 53,64, H 4,88, N 10,43 S.

Beispiel 25

1 g 4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäure-Hydrochlorid wurde in 900 ml destilliertes Wasser gegeben und der pH mit Salzsäure auf 5 eingestellt« Natriumchlorid (18 g) wurde zu= gesetzt, und die Lösung wurde auf 2 1 aufgefüllt» Die fertige Lösung xtfurde durch Filtrieren durch ein bakterienfestes Filter unter aseptischen Bedingungen in 10 ml-Glasflaschen sterilisiert, entsprechend dem Sterilitätstest des Anhangs 121 der British Pharmacopea 1973.

030030/0856

300176,

Beispiel 2β

Aus den folgenden Bestandteilen wurden Kapseln zusammengestellt:

mg/Kapsel

4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxyessigsäure

°HC1 20

Laktose 250

Maisstärke 75

Magnesiumstearat 5

350 mg

Die Bestandteile werden gründlich vermischt, granuliert und dann in harte Gelatinekapseln der gewünschten Größe gefüllt,

030030/0856

Claims

FLC- 289 (PC. 0119)

Patentansprüche

:' Verbindung der Formel

N CH

(D

O-Y-Z

worin
,1

R Wasserstoff, C₁-C^-Niederalkyl, Cj-C^-Niederalkoxy oder

Halogen,
Y (CH₂)_nf wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 oder eine Gruppe der Formel

030030/0856

Z COOR², CONHR³, CON(R⁴J₂, CN oder Tetrazolyl, wobei

2
R Wasserstoff oder C₁-C.-Niederalkyl,

3
R Wasserstoff, C₁-C₄-Niederalkyl oder C₂-C₄-Niederalkanoyl und

4 4

R jeweils Cj-C^-Niederalkyl ist oder zwei Gruppen R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden,

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Biovorstufen.
2. Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Arzneimittel zur Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, zur Hemmung der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase ohne wesentliche Hemmung der Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R Wasserstoff oder Methyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, in der Z COOH oder CONH₂ ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, 3 oder 4, worin Y Methylen ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, worin Y Benzyl ist.
7. 4-(1-Imidazolylmethyl)-phenoxyessigsäure-Hydrochlorid.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenol der Formel

030030/0856

worin R wie zuvor definiert ist, mit einem Alkalimetallhydrid umgesetzt und ein Halogenid der Formel

HaI-Y-Z,

worin Y und Z wie zuvor definiert sind und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zugesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine herkömmliche chemische Umwandlungsreaktion zu Verbindungen, in denen Z COOH, CONHR (wobei R Wasserstoff, Cj-C₄~Niederalkyl oder C₂-C₄-Niederalkanoyl ist), CON(R )₂ frobei R⁴ Cj-C^-Niederalkyl ist oder zwei Gruppen R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidino-Gruppe bilden) oder Tetrazolyl ist, angewandt wird.
10. Arzneimittel mit einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 3 bis 7 oder deren pharmazeutisch annehmbarem Säureadditionssalz oder Biovorstufe zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

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