DE2932967A1

DE2932967A1 - Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2932967A1
Application number: DE19792932967
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Cross; Roger Peter Dickinson
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1978-08-15
Filing date: 1979-08-14
Publication date: 1980-03-20
Also published as: AU4989579A; BE878230A; GB2028317B; NL7906148A; FR2433525B1; LU81598A1; GB2028317A; US4230714A; FR2433525A1

Description

PLC. 281 (PC. 6105)

PFIZER CORPORATION Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama

Imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf "bestimmte Imidazol-Derivate, insbesondere auf bestimmte 2-(Imidazol-1-ylmethyl)-pyridine und -chinoline, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel. Solche Verbindungen vermögen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen. So sind die Verbindungen sehr brauchbar zur Behandlung von ischaemischer Herzerkrankung, Schlaganfall, Thrombose, vorübergehendem ischaemischem Anfall, Migräne und Gefäßkomplikationen bei Diabetes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel

(D

worin R 2-Chinolyl oder eine Gruppe der Formel

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ist, worin R¹ V/asser st off, Halogen oder C₁-C .-Alkyl und H² G₁-C.-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -OR^ ist, worin R (i) V/asserstoff, (ii) Cj-C.-Alkyl, (iii) Allyl, (iv) Prop-2-inyl, (v) C^-Cg-Cycloalkylmethyl oder fci) Benzyl, gegebenenfalls monosubstituiert am Phenylring durch Halogen, C.-C.-Alkyl oder Alkoxy ist, vorausgesetzt, daß, wenn R eine Gruppe der Formel -OR^ ist, sie in 3- oder 5-Stellung des Pyridinrings steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

1 2
Die Verbindung, bei der R und R beide Wasserstoff sind, ist in

J. Het. Chem. 14, 1279 (1977) beschrieben, doch lediglich als möglicher Übergangsmetall-Ligand.

Die bevorzugten Einzelverbindungen sind 2-(lmidazol-1-ylmethyl)-3-methoxypyridin, 2-(Imidazol-1-ylmethyl)-3-methoxy-6-methylpyriciin und 2-(Imidazol-1-ylmethyl )-3-benzyloxypyridin.

ü'erner ist Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder !Präger.

Das Arzneimittel liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform (wie nachfolgend definiert) vor.

dem hier verwendeten Begriff "Einheitsdosierungsform" ist eine körperlich selbständige Einheit mit einer individuellen Menge der aktiven Komponente zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger gemeint, wobei die

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Menge an aktiver Komponente so bemessen ist, daß wenigstens eine Einheit oder ein abtrennbarer Teil einer Einheit für eine einzelne therapeutische Verabreichung nötig ist. Im Falle abtrennbarer Einheiten, wie Spalttabletten, mag zumindest ein abtrennbarer Teil, wie 1/2 oder 1/4 der Einheit alles sein, was für eine einzige therapeutsche Verabreichung erforderlich ist.

Natürlich umfaßt der Begriff "Einheitsdosierungsform" nicht reine Lösungen, ausgenommen, wenn die Lösungen in einnehmbaren Behältern, zum Beispiel weichen Kapseln, abgepackt sind, oder so hergestellt worden sind, daß sie sich für parenterale Verabreichung eignen, zum Beispiel in Fläschchen oder Ampullen mit für parenterale Injektion geeigneter Lösung.

Die Erfindung führt auch zu einer Methode der Hemmung der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase in einem Tier, den Menschen eingeschlossen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen, wozu dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon oder ein Arzneimittel mit einer solchen Verbindung oder ihrem Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht wird.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze mit Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, zum Beispiel das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, GIuconat, Succinat und p-Toluolsulfonat.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet "Halogen" Chlor, Brom, Pluor oder Jod.

R , R und R^ können, wo angebracht, geradkettig oder verzweigtkettig sein. Bevorzugte Alkylgruppen besitzen ein oder zwei Kohlenstoff atome.

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Die bevorzugte Cycloalkylgruppe ist Cyclopropyl.

erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen We gen hergestellt werden; dazu gehören folgende:

(1) Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die keine Pyridine

ρ sind, worin R Hydr

hergestellt werden:

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ind, worin R Hydroxy ist, können nach dem folgenden Schema

worin X eine leicht austretende Gruppe, wie Chlor oder Brom ist. Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten, zum Beispiel auf einem Dampfbad, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat, bis zu 24 h zusammen erwärmt.

Während Temperaturen bis zu 150⁰O angewandt werden können, verläuft in manchen Fällen die Reaktion bei Raumtemperatur zufriedenstellend. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft und der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, aufgenommen. Das anfallende Gemisch wird dann filtriert und eingeengt, was das Produkt als Peststoff zurückläßt, der aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden kann, oder als ein Öl, das, zum Beispiel an Kieselgel, chromatogra« phiert werden kann, wozu die Säule zum Beispiel mit Chloroform/ Methanol (9:1) eluiert wird und geeignete Fraktionen aufgefangen werden.

Die Fraktionen können sum Beispiel vereinigt und eingedampft werden, der Rückstand in Äther gelöst und ätherischer Chlorwasserstoff zur Ausfällung des Hydrochlorids zugesetzt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel RCHoX sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Ar-

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beitsweisen hergestellt werden.

(2) Wenn R 3-Hydroxy ist, können die Pyridine nach dem folgenden Schema hergestellt werden:

Bei einer typischen Arbeitsweise kann das Pyridin-Ausgangsmaterial auf einem Dampfbad für einige Stunden in Gegenwart wässrigen Dirnethylamins oder Formalins erwärmt werden. Die gekühlte Lösung kann mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte getrocknet und zu einem Öl eingedampft werden, das zur 2-Dimethylaminoäthyl-3-hydroxy-Zwischenstufe destilliert werden kann. Einige dieser Zwischenstufen sind in der Tat bekannte "Verbindungen. Die 2-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-Zwischenstufe kann dann in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Xylol, mit Imidazol, typischerweise 4-8 Stunden erwärmt werden. Nach dem Kühlen kann der anfallende ausgefällte Peststoff abfiltriert werden, oder wenn sich ein Öl abscheidet, kann dies gekratzt v/erden, um die Kristallisation einzuleiten. Der Peststoff kann aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Isooropanol/Benzin, umicristallisiert werden.

(3) Wenn R 5-Hydroxy ist, können die Pyridine lach den folgenden Schemata hergestellt werden:

Die Reaktion mit Bortribromid kann nach herkömmlichen Arbeits· weisen durchgeführt werden (vgl. z.B. J. P. W. McOmie et al.,

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.Tetrahedron 24_, 2289, 1968). Die 5-Kethoxypyridin-Ausganc^rsniaterialien können auf dem Weg (1) hergestellt warden.

(b) Um Produkte zu erhalten, bei denen R nicht Wasserstoff ist, ist auch das folgende Schema möglich:

Jie .Reaktion kann ähnlich wie oben für den Weg (2) durchgeführt werden.

(4) wenn R -OR ist, wobei R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können die Pyridine nach folgendem Schema hergestellt werden:

(wobei die -OH-Gruppe nur in 3- oder 5-Stellung steht)

worin X eine leicht austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Methy1-sulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, ist.

Bei einer typischen Arbeitsweise wird das Hydroxy-Ausgangsmaterialin einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel N,ll-Dimethylformamid, mit Natriumhydrid (50 %ige Suspension in öl) unter trocknera Stickstoff für etwa 1 h behandelt. Die Verbindung der Formel R^X wird dann zugetropft und das Gemisch einige Stunden gerührt. Wasser v/ird zugesetzt und das Gemisch eingedampft, der Rückstand zum Beispiel in Chloroform aufgenommen, filtriert, eingeengt und das Gemisch an einer Siliciumdioxidsäule chromatograr>hiert. Die Säule kann zuerst mit Benzin eluiert werden, um Mineralöl zu entfernen, dann zum Beispiel mit Chloroform. Das Chloroforneluat kann eingedampft, gekühlt und wenn fest der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

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(5) Die erfindungsgemäßen Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, zum Beispiel durch Behandeln einer Lösung der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, mit ätherischem Chlorwasserstoff oder, einer organischen Säure und Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlags des Salzes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase, hemmen aber nicht wesentlich die Wirkung der Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase. So sind die Erfindungen sehr brauchbar für die Behandlung von Zuständen, die durch ein Ungleichgewicht an Prostacyclin/Thromboxan A₂ gekennzeichnet sind, einschließlich solcher Zustände wie ischaemischer Herzerkrankung, Thrombose, Migräne, Schlaganfall und vorübergehendem ischaemischem Anfall, wie nachfolgend erklärt. Auch gibt es jetzt zunehmend Hinweise darauf, daß selektive Thromboxansynthetase-Inhibitoren bei der Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen von Diabetes von Nutzen sind.

Durch Forschung wurde festgestellt, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels eine der beiden instabilen Substanzen, Thromboxan A„ (TxAp) oder Prostacyclin (PGI₂), ist (Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., 1975, Jl* 2994; Nature, 1976, 26,2, 663; Prostaglandins, 1976, 12, 897).

In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE₂, PGF₂ und PGDp bei diesem biochemischen Syntheseweg vergleichsweise geringfügige Nebenprodukte. Das Auffinden von Thromboxan A₂ und Prostacyclin hat das Verständnis von Gefäß-Homeostase beträchtlich erhöht; Prostacyclin zum Beispiel ist ein stark gefäßerweiterndes Mittel und hemmt die Aggregation von Blutplättchen und ist in dieser Hinsicht die atärkete endopene Substanz, die bisher gefunden wurde. Das Enzym Prostacyclinsynthetase sitzt in der EndοtheIschicht der Gefäße und wird durch mit der Gefäßwand in Kontakt koimaende Blutplättchen freigesetzte Endoperoxide nachgeliefert. Das so erzeugte Prostacyclin ist von Bedeutung zur Verhinderung der Abscheidung der Blutplättchen an den Ge-

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faßwänden (Prostaglandins, 1976, _[2, 685; Science». 1976» 17; Nature, 1973, 273, 765).

'I'hrombcxan A₂ wird durch das Enzym Thromboxansynthotase synthetisiert, das zum Beispiel in den Blutplättehen vorkommt» Thronboxaji Ag wirkt stark gefäßverengend und ist eine die Aggregation fördernde Substanz. So stehen seine Wirkungen in direktem Gegensatz zu denen des Prostacyclins. Ist aus irgendeinem Grund die Irostacyclinbildung durch das Gefäßsystem beeinträchtigt, dann werden die durch die mit der Gefäßwandung in Kontakt kommenden .Biutplättchen produzierten ündoperoxide in Ihromboxan überführt, aber nicht wirksam in Prostacyclin (Lancet, 1977, 18; Prostaglandins, 1978, J_3_, 3). Sine Veränderung des Pros tacy clin/Throis-Doxan «Gleichgewichts zugunsten der letzteren Substanz könnten su einer Aggregation der Biutplättchen, Gefäßkrämpfen (Lancet, 1977* 479; Science, 1976, 1135; Amer. J. Cardiology, 1973, £1, 787) und einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber Atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216) führen. Bekannt ist auch, daß bei experimenteller Atherosklerose die Prostacyclinbildung unterdrückt und die Thromboxan Ap-Bildung erhöht ist (Prostaglandins, 1977, Iiί '°25 und 1035). So wurde Thromboxan Ap als Verursacher unterschiedlicher Anginaerkrankungen, von Myokardinfarkt, plötzlichem Herztod und Schlaganfall ins Gespräch gebracht (Ihromb. Haemostasis, 1977, j53> 132). Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EKG-Veränderungen hervorgerufen wurden, wenn frisch hergestelltes Tromboxan A_? direkt in das Herz des !Tieres injiziert wurde (Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, N. Kharasch und J. Pried, Academic Press 1977, S. 189). Diese Technik wird als Repräsentant eines einzigartigen Tiermodells Yon Herzanfällen bei Koronarpatienten angesehen und wurde für den Kachweis verwendet, daß die Verabreichung einer Verbindung, die ein Antagonist für die //iricitngen von Thromboxan A₂ sein soll, die Kaninchen vor den nachteiligen Polgen der Thronboxan Ap-Injektion schützt,

λΙι v/eiterer Bereich, wo ein PGIg/TxAg-Ungleichgewieht als ein ■ί tragender Faktor angesehen wird, ist der der Migräne. Der Mi-

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gränekopfschmerz ist mit Veränderungen im intra- und extrazerebralen Blutfluß verbunden, insbesondere vor dem Kopfschmerz mit einer Verminderung des zerebralen Blutflusses, gefolgt von einer Erweiterung in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase .

Vor der Entwicklung des Kopfschmerzes sind die Blutgehalte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies läßt das Auftreten einer in vivo-Aggregation und die Freisetzung des Amins aus den Blutplättchenreserven vermuten.

Bekannt ist, daß die Blutplättchen von Migränepatienten stärker zum Aggregieren neigen als die von normalen Personen (J. Clin. Pathol., 1971, 2±, 250; J. Headache, 1977, H, 101). Perner wurde nun postuliert, daß eine Anomalie der Plattchenfunktion nicht nur ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen, sondern tatsächlich die Hauptursache ist (Lancet (i), 1978, 501). So könnte ein Wirkstoff, der die Plättchenfunktion selektiv modifiziert, um die Thromboxan A₂-Bildung zu hemmen, bei der Migränetherapie von beträchtlichem Nutzen sein.

Anomalien von Plättchenverhalten wurden bei Patienten mit Diabetes mellitus berichtet (Metabolism, 1979, 28, 394; Lancet, 1978 (i) 235). Diabetiker sind bekanntlich besonders empfänglich gegenüber Mikrogefäßkomplikationen, Atherosklerose und Thrombose, und Plättchenhyperreaktivität ist als Ursache solcher Angiopathie vermutet worden. Diabetikerplättchen produzieren erhöhte Mengen an TxB₂ und Malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications for Therapy", Leeds, U.K., April 1979). Auch wurde gezeigt, daß in Ratten mit experimenteller Diabetes die Prostacyclinproduktion der Gefäße beeinträchtigt und die TxAp-Synthese von den Plättchen erhöht ist (IV International Prostaglandin Conference, Washington, D.G. Mai 1979). Daher wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und TxA₂ als verantwortlich für die Mikrogefäßkomplikationen bei Diabetes angesehen. Ein TxA₂-Synthetase-Inhibitor könnte daher bei der Vermeidung dieser Gefäßkomplikationen klinische Verwertung finden.

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Aspirin und die meisten anderen entzündungshemmenden Nlchtsteroid-Wirkstoffe hemmen das Cyclooxygenaseenzym. Die Wirkung ist die, die Produktion der P&G₂/H₂-Endoperoxide zu drosseln und dadurch sowohl den Gehalt an Prostacyclin als auch an Tromboxan A₂ zu senken. Aspirin und Aspirin-ähnliche Wirkstoffe sind im Hinblick auf die Verhinderung von Schlaganfall und Herzanfällen klinisch getestet worden (New England and J. Med«, 1978, 299, 53; B.M.J., 1978, 1188; stroke, 1977, 8,301),

Wenngleich einige ermutigende Ergebnisse mit diesen Wirkstoffen erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die die Thromboxan A₂-Bildung ohne Beeinträchtigung der Biosynthese von Prostacyclin spezifisch hemmt, unter diesen klinischen Bedingungen wertvoller (Lancet, (ii), 1978, 780).

Der Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Enzym Thromboxansynthetase und die Enzyme Prostacyclinsynthetase und Cyclooxygenase wurde durch die folgenden in vitro-Enzymtests gemessen:

1, Cyclooxygenase

öamenbläschen-Mikrosomen eines Widders (Biochemistry, 1971, JK), 2372) werden mit Arachidonsäure (100 uMol : 1 min, 22⁰G) inkubiert, um PGH₂ zu produzieren, und Teilmengen des Reaktionsgemische werden in einen Strom von Krebs-Bicarbonat bei 37⁰C eingespritzt (enthaltend ein Gemisch von Antagonisten (Nature, 1978, 218. 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 4JL, 451)), der über einen spiralig geschnittenen Kaninchen-Aortastreifen fließt (Nature, 1969, 223. 29). Das Vermögen einer Verbindung, das Enzym zu hemmen, wird gemessen, indem die Zunahmen an isometrischer Spannung, hervorgerufen durch PGH₂ in Abwesenheit der Testverbindung und nach 5minütiger Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung verglichen werden.

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2. Pro s.t acy elin (PGIn)-Synthetase

Schweineaortamikrosomen (Nature, 1976, 2j63_,663) werden (30 sec, 22⁰C) mit PGH₂, produziert wie unter 1), inkubiert, und Teilmengen werden wie nach 1) dem Biotest unterworfen. Die PGI₂-Produktion wird indirekt durch Messen der Abnahme der PGH₂-induzierten Spannung ermittelt (PGI₂ selbst zieht die Aorta nicht zusammen). Diese Abnahme kann vollständigt verhindert werden, indem das Enzym mit dem selektiven PGI₂-Synthetaseinhibitor, 15-Hydroperoxyarachidonsäure, vorinkubiert wird (Prostaglandins, 1976, 12, 715). Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und ihre Fähigkeit zur Verhinderung der Abnahme der Spannung wird gemessen.

3. Thromboxan A^ (TxAo)-Synthetase

Kit Indomethacin vorbehandelte menschliche Plättchenmikrosomen (Science 1976, 19_3_, 163) werden (2 min, O⁰C) mit PGH₂ (wie nach 1) produziert) inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemische über zwei Kaninchen-Aortaspiralen gegossen, die durch eine Verzögerungsspirale (2 min) getrennt sind. Letztere ist erforderlich, urn den selektiven Zerfall des instabileren Thromboxan A₂ zu ermöglichen (Proc. Nat. Acad. Sei., 1975, 21, 2994), wodurch die getrennte Messung der erhöhten isometrischen Spannung aufgrund des gebildeten TxA₂ und des restlichen PG-H₂ ermöglicht wird. Die Testverbindung wird mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und ihre Fähigkeit zur Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase wird als Verminderung der TxA₂-Komponente der isometrischen Spannung gemessen.

So getestete erfindungsgemäße Verbindungen haben sich als fähig ervaesen, das Enzym Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen.

Außer dem obigen wurde ein in vitro-Test zur Messung der Aggregation menschlicher Blutplättchen beschrieben, und dies kann eine Vorhersage für klinische Antithrombenwirksamkeit sein (Lancet (ii), 1974, 1223; J. Exp. Med., 1967, 126, 17I). Beide klinisch

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wirksamen Mittel, Aspirin und Sulphinpyrazon, zeigen bei diesem Test in vitro Heramwirkung gegenüber einer Vielzahl aggregierender i-iittel.

.dine Anzahl von in vivo-Tests an Tieren zur Ermittlung wirksamer antithrombotischer Wirkstoffe sind ebenfalls beschrieben worden.

Intravenöse Injektion von Arachidonsäure verursacht ö^n Tod von Kaninchen durch Plättchenverklumpung und Embolien in der Lunge. Wieder schützen beide klinisch wirksamen Mittel Aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) und Sulphinpyrazon (Pharmacology, 1976, JJ;, 522) das Kaninchen vor dem tödlichen Einfluß der Injektion. Mr Sulphinpyrazon wurde auch gezeigt, daß es die Aggregation von Plättchen in einer außerhalb des Körpers verlaufenden Schleife der Unterleibsaorta von Ratten in vivo verhindert (Thromb. Diathes. Haem., 1973, J5£, ¹38).

Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Binheitsdosierung der Verbindung zusammen mit Exzipientien wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talcum, verabreicht werden. Die Kapseln werden typischerweise durch gemeinsames Granulieren der Bestandteile und Einfüllen in Hartgelatinekapseln der geeigneten Größe zur Aufnahme der Bestandteile hergestellt.

Die Verbindungen können auch tiarenteral, zum Beispiel durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion, verabreicht werden. Mir parenterale Verabreichung werden sie am besten in j?orm einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, wie ein Tonikum und den pH einstellende Mittel, enthalten kann. Die Verbindungen können destilliertem Wasser zugesetzt und der vU mit Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure, auf 3 bis 6 eingestellt werden. Genügend gelöste Jtoffe, v/ie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Die erhaltene Lösung kann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Größe ge-

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füllt werden, damit sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Rezeptur, wie oben beschrieben, in eine Vene verabreicht werden.

Mr die orale Verabreichung an menschliche Patienten wird die tägliche Dosierungsmenge einer erfindungsgemäßen Verbindung 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen. Für parenterale Verabreichung wird die tägliche Dosierungsmenge einer Verbindung der Formel (I) 0,01 bis 0,5 mg/ kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten sein. So werden Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der aktiven Verbindung für bis zu dreimal täglich orale Verabreichung enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung werden 0,5 bis 35 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10 ml-Ampulle mit 5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung enthalten.

Natürlich wird aber in jedem Falle der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die für den einzelnen am geeignetsten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten variieren. Die vorstehenden Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten, es mag natürlich Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind.

Die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:

Beispiel 1 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-hydroxypyridin

Eine Lösung von (30,4 g) 2-Dimethylaminomethyl-3-hydroxypyridin und (13,6 g) Iinidazol wurde unter Rückfluß in (100 ml) Xylol 5 h erwärmt und dann abkühlen gelassen. Das erhaltene ausgeschiedene öl wurde angekratzt, um Kristallisation auszulösen, und der Fest-

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stoff wurde abfiltriert und aus Isopropanol/Benzin (Sdp. 60 bis 30°) zu 2-(i-Imidazolylmethyl)-3-hydroxypyridin, 24,9 6, . 154 - 155°, kristallisiert.

se: ber. für C₉H₉N₃O G 61,70, H 5,18, N 25,99 A gef. 0 61,88, H 5,16, N 23,86 A

Beispiel 2

A. 2-Dimethylaminomethyl-»3-hydroxy-4-methylpyridin

üine Lösung von (32,7 g) 3-Hydroxy-4-methylpyridin, (46,5 ml) 30 >oigem wässrigem Dimethylamin und (25 ml) Pormalin in (50 ml) Wasser wurde 2 h auf einem Dampfbad erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther (10 χ 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden (über MgSO.) getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das destilliert wurde, um (34,5 g) 2-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-4-methylpyridin, Sdp. 71 - 74°/O,6 mm, zu ergeben. Das DihydroChlorid hatte einen Schmp. von 214 - 217° (Zers.) (aus Äthanol/Äther).

Analyse: ber. für C₉H₁₄N₂O₂^HCl C 45,20, H 6,74, H 11,71- % gef. 0 45,26, H 6,74, N 11,76 Ά

3. 2-(1-Imidazoly!methyl)-5-hydroxy-4-methylpyridin

Behandeln von (4,44 g) 2-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-4-methylpyridin mit (1,82 g) Imidazol in (15 ml) Xylol nach einer der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise lieferte (3,60 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-hydroxy-4-methylpyridin, Schmp. 170 - 172° (aus Toluol).

Analyse: ber. für G₁₀H₁₁N₅O C 63,47, H 5,86, N 22,21 A gef. 0 63,71, H 5,89, N 22,40 A.

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- cxb -

Beispiel 3 2-(i-Inddazolylmethyl)-3-hydro:xy-6-methylpyridin

Behandeln von (16,6 g) 2~Dimethylaniinomethyl-3-hydroxy-6~methylpyridin mit (6,8 g) Imidazol in (50 ml) Xylol nach einer der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise ergab (14,42 g)2K1-Imidazolylmethyl)-3-hydroxy-6-methylpyridin, Schmp. 153 - 155° (aus Isopropanol/Benzin) Sdp. 60 - 80°).

Analyse: ber. für C₁₀H₁₁N₅O C 63,47, H 5,86, N 22,21 % gef. C 63,50, H 5,91, N 22,18 %

Beispiel 4 2-(1-lmidazolylmethyl)-6-methylpyridin-Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus (13,35 g) 2-Chlo:methyl-6-methylpyridin-Hydrochlorid, (5,10 g) Imidazol und (15,90 g) Natriumcarbonat in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde auf einem Dampfbad 18 h erwärmt und dann eingedampft.

Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde zu einem braunen Öl eingeengt, das an Kieselgel (150 g) chromatographiert wurde. Die Säule wurde mit Chloroform/Methanol (9:1) eluiert, und 100 ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Die ersten drei Fraktionen wurden verworfen und die folgenden vier Fraktionen vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das in Äther gelöst wurde. Zusatz überschüssigen ätherischen Chlorwasserstoffs lieferte eine Fällung, die abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert wurde, was (6,0 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-6-methylpyridin-Dihydrochlorid, Schmp. 212 - 213°, ergab.

Analyse: ber. für C₁₀H₁₁N₃^HCl C 48,79, H 5,33, N 17,07

gef. C 48,50, H 5,39, N 16,92 %

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Beispiel 5 2-(1-Imidazolylmethyl)chinolin

i-'in Gemisch aus (10,0 g) i-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid, (i,2 g) Imidazol und (14,8 g) Natriumcarbonat in (100 ml) N,K-Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad 7 h erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und dann filtriert. Das Piltrat wurde zu einem Peststoff eingedampft, der zuerst aus Chloroform/Benzin (Sdp. 60 - 80°) und dann aus iither zu (2,10 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)chinolin, Schmp. 106-107°, kristallisiert wurde.

Analyse: ber. für G₁₅H₁₁N₅ C 74,62, H 5,30, N 20,08 >S gef. G 74,66, H 5,14, N 20,15 %

Beispiel 6 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-benzyloxypyridin

(0,9o g, 50 %ige Suspension in Öl) Natriumhydrid wurde zu einer Lösung von (3,0 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-hydroxypyridin (wie in Beispiel 1 hergestellt) in trockenem N,N-Dimethylformamid (40 ml) bei 0° unter trockenem Stickstoff gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min bei 0° gerührt. (2,90 g) Benzylbromid vmrde dann der gerührten Lösung zugetropft. Darauf vmrde 1 h bei 0 und dann 2 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. (10 ml) Wasser vmrde zugegeben, und das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand vmrde in Chloroform aufgenommen und das anorganische Material abfiltriert. Das Piltrat vmrde eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit Benzin (Sdp. 60 - 80°) eluiert, um Mineralöl zu entfernen, und dann wurde das Produkt durch Eluieren mit Chloroform entfernt. Abdampfen des Chloroforms lieferte ein öl, das beim Kühlen kristallisierte. Der Peststoff wurde aus Äthylacetat/Benzin (Sdp. 60 - 80°) zu (1,50 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-benzyloxypyridin, Schm-p. 73 74°, umkristallisiert.

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Analyse: ber. C 72,43, H 5,70, N 15,84 55 gef. C 72,18, H 5,67, N 15,72 %

Beispiele 7-17

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 6 hergestellt: (s.Tabelle)

Beispiel 18
A. 2-Chlormethyl-5-methoxypyridin

Eine Lösung von (12,3 g) 5-Methoxy-2-methylpyridin und (12 ml) 30 tigern Wasserstoffperoxid in (50 ml) Essigsäure wurde auf einem Dampfbad 12 h erwärmt und dann über Nacht stehengelassen. (5 ml) Wasser wurde zugesetzt, dann Mangandioxid, bis das Schäumen aufhörte. Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat zu (13,5 g) rohem 5-Methoxy-2-methylpyridin-N-oxid als Öl eingedampft .

Das rohe N-Oxid wurde auf einem Dampfbad in (100 ml) Essigsäureanhydrid 3 h erwärmt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert, um 2-Acetoxymethyl-5-methoxypyridin (6,6 g, Sdp. 148 - 15O°/12 mm) EU ergeben. Das Produkt wurde durch vierstündiges Erwärmen auf einem Dampfbad in konzentrierter Salzsäure hydrolysiert. Die Lösung wurde eingedampft und der feste Rückstand 1 h unter Rückfluß in (50 ml) Thionylchlorid erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft und der feste Rückstand in (100 ml) V/asser gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden (über Ha₂SO^) getrocknet und eingedampft, um (5,0 g) 2-Chlormethyl-5-methoxypyridin als gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen rasch dunkel wurde.

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O PO CD

i)NaH/DMF

U)R³X

Bei spiel	R¹	r5	X	Schmp. (⁰C)	lösungsmit tel zum Um kristalli sieren	Analyse % (theoretisch in Klammern) CH N
7	H	-CH₅	I	Fumarat, 175-176°	Isopropyl- alkohol	55,21 5,02 14,04 (55,07 4,95 13,77)
8	CH₃	-OH,	I	69-70	Äther/ Benzin (Sdp.60-80°)	65,02 6,72 21,09 (65,00 6,45 20,68)
9	H	-OH₂CH₂CH₃	Br	65-70	Äther/ Benzin (Sdp.60-80°)	65,93 6,91 19,57 (66,34 6,96 19,34)

Das Produkt (I) wurde als freie Base isoliert, sofern nicht anders anger3ben.

σ> cn ο

Bei spiel	R¹	r5	X	Sgtap.	Lösungsmit tel zum Um kristalli sieren	Analyse % (theoretisch in Klammern) CH N	4,92 5,17	12,64 12,68)
10	H	-CH₂CH=CH₂	Br	Fumarat, 118-119°	Isopropanol/ Benzin (Sdp. 60-800)	57,95 (58,00	6,13 6,57	13,30 13,04)
11	■Η	-CH₂CH (CHJ₂	Br	Dihydro- chlorid-Hy- drat, 190-192°	Isopropanol/ Benzin (Sdp. 60-80°)	48,18 (48,45	5,33 5,37	12,91 13,16)
12	H	-CH₂-O	Br	Oxalat, 152-154°	Äthanol	56,19 (56,42

O cr> cn O

Beispiel	R¹	R⁵	X	Schmp. (⁰C)	lösungsmittel zum Umkristal lisieren	Analyse '/o (theoretisch in Klammern) C H N	4,65	14,61 14,68)
13	H	-CH₂C^CH	Br	Dihydro chloride 147-149	IPA/Spur MeOH	50,28 (50,36	5,15 5,15	10,21 10,21)
14	H		Br	Fumarat, 177-178	EtOH/Benzin (Sdp.60-80°)	61,06 (61,30	5,18 5,15	10,49^ 10,21)
15	H		Cl	Fumarat, 137-139	EtOH/Äther	61,51 (61,30	6,17 6,17	H ,97 15,04)
16	H	-CK₂-ZQ-CH₃	Br	106-107	CHCl₅/Benzin (Sdp.60-80°)	72,86 (73,09	4,65 4,71	13,95 14,01)
17	H	-CH₂-^J^_C4	Cl	135-136	CHCl₇/Benzin (Sdp.60-80°)	63,73 (64,11

B. Z- (1 -Imidazolylmethyl)-5-methoxypyridin-Dih'yarochloria

jas Ol und (6,5 g) Imidazol wurden in (50 ml) trockenem N_fN-Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Sie wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Elution mit Chloroform ergab anfangs etwas Verunreinigung, dann reines Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand in einem kleinen Volumen Äther gelöst und ein Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff zugesetzt. Der Peststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol/Äther kristallisiert und lieferte (3,22 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-5-methoxypyridin-Dihydrochlorid, Schmp. 204 - 206°.

Analyse, %: ber. für C₁₀H₁₁N₃O^HCl C 45,82, H 5,00, N 16,03 gef. C 45,64, H 5,06, N 16,22

Beispiel 19 2-(1-Imidazolylmethyl)-5-hydroxy-6-chlorpyridin

Eine Lösung von (12,95 g) 2-Chlor-3-hydroxypyridin, (15 ml) 50 tigern wässrigem Dimethylamin und (10 ml) 40 %igem wässrigem Formaldehyd in (30 ml) Wasser wurde auf einem Dampfbad 2,5 h erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur (20°) stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wurde von etwas unlöslichem Material dekantiert, (über NapSO.) getrocknet und zu einer kleinen Menge eingedampft. Ein Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff wurde zugesetzt und das erhaltene Hydrochlorid abfiltriert und zweimal aus Isopropanol kristallisiert, um (5,70 g) 2-(Dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-6-chlorpyridin-Hydrochlorid, Schmp. 207 209°, zu ergeben.

Analyse, %: ber. für C₈H₁₁ClN₂CHCl C 43,06, H 5,42, N 12,56 gef. C 43,34, H 5,46, N 12,85

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as

Dieses Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde mehrmals mit heißem Toluol extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden filtriert und zu der entsprechenden freien Base eingedampft. Die Base (3,70 g) und (1,5 g) Imidazol wurden 3 h auf Rückfluß in (50 ml) Xylol erwärmt. Das Gemisch wurde dann eingedampft und der erhaltene dunkle Rückstand mehrmals mit heißem Wasser extrahiert.

Die wässrige Lösung wurde eingedampft und der Rückstand zuerst aus ithylacetat und dann aus Wasser kristallisiert, um (0,88 g) 2-(i-Imidazolylmethyl)-5-hydroxy-6-chloropyridin, Schmp. 157 158°, zu ergeben.

Analyse, %: ber. für C₉HgClN₃O C 51,56, H 3,85, N 20,04 gef. C 51,52, H 3,82, N 20,05

Beispiel 20 2-(1-Imidazolvlmethyl)-5-hydroxypyridin

Bortribromid (1,0 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (0,378 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-5-methoxy-pyridin (hergestellt ähnlich Beispiel 18, aber ohne Überführung des Endprodukts in das Dihydrochlorid) in (20 ml) trockenem Methylenchlorid bei -70° getropft, und das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei -70°, dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde V/asser zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit festem Natriumbicarbonat gerade alkalisch gemacht und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals mit heißem Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und der Feststoff abfiltriert, um so (0,120 g) 2-(i-Imidazolylmethyl)-5-hydroxypyridin, Schmp. 149 151°, zu ergeben.

Analyse, %: ber. für C₉N₉N₃O C 61,70, H 5,18, N 23,99 gef. C 61,91, H 5,22, N 24,34

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Claims

Patentansprüche

3 "3

U₁-C.-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -0Irist, worin R

(i) Wasserstoff, (ii) C₁-C₄-AIlCyI, (iii) Allyl, (iv) Prop-2-inyl, (v) Gv-Gg-Gjfcloalkylmethyl oder (vi) Benzyl, gegebenenfalls monosubstituiert am Phenylring durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₁-AIkOXy ist, vorausgesetzt, daß, wenn R eine Gruppe der Formel -OR^ ist, diese in 3- oder 5-Stellung des P;,^rridinrings steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Saureadditionssalse.

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2. 2-(Imidazol-1-ylmethyl)-3-methoxypyridin.
3. 2-(Imidazol-1-3'-lmethyl)-3-methoxy-6-methylpyridin.
4. 2-(Imidazol-1-ylmethy3)-3-benzyloxypyridin.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel (I)

gemäß Anspruch 1, worin R eine andere Bedeutung als Hydroxy hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der

Pormel RCH₂X, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, R eine andere Bedeutung als Hydroxy hat und X Chlor oder Brom ist, mit Imidazol umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel (I)

gemäß Anspruch 1, worin R 3-Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Pormel

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Imidazol umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel (I)

gemäß Anspruch 1, worin R 5-Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende 5-Methoxy-Verbindung mit Bortribroinid umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel (I)

2 1

gemäß Anspruch 1, worin R 5-Hydroxy und R ein Substituent in 6-Steilung ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Pormel

R ₂₃₂

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Imidazol urage-

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set st wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R in 3- oder 5-Stellung steht und -ulr bedeutet, worin Ir eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der

Formel

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und die QH-Gruppe in 3- oder 5-Stellung steht, mit Natriumhydrid und dann mit einer Verbindung der Formel R^X, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und X eine leicht austretende Gruppe ist, umgesetzt wird.
10. Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions· salz hiervon und einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

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