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DE2524575A1 - 8-thiomethylergoline - Google Patents

8-thiomethylergoline

Info

Publication number
DE2524575A1
DE2524575A1 DE19752524575 DE2524575A DE2524575A1 DE 2524575 A1 DE2524575 A1 DE 2524575A1 DE 19752524575 DE19752524575 DE 19752524575 DE 2524575 A DE2524575 A DE 2524575A DE 2524575 A1 DE2524575 A1 DE 2524575A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
didehydroergoline
ergoline
substituent
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19752524575
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas James Bach
Edmund Carl Kornfeld
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2524575A1 publication Critical patent/DE2524575A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Verbindungen auf Basis des Ergolinringsystems der Formel I
(D
H-1
zeigen eine überraschende Vielfalt pharmazeutischer Wirkungen. So sind beispielsweise Lyserg- und Isolysergsäure
9
e-Carboxy-e-methyl-^ -ergoline (9,10-Didehydroergoline).
Zu den Amiden von Lysergsäure, von denen eine Reihe über interessante und einmalige pharmakologische Eigenschaften verfügt, gehören beispielsweise die natürlich vorkommenden wehenangeregenden oder oxytocinen Alkaloide, wie Ergocorin, Ergokryptin, Ergonovin, Ergocristin, Ergosin, Ergotamin und dergleichen, sowie die synthetischen Oxytocine, wie Methergin, und ferner auch die synthetischen
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Hallucinogene, wie Lysergsäurediäthylamid oder LSD. Die Amide von ö-Methyl-e-carboxyergolin, die generisch als Dihydroergotalkaloide bekannt sind, sind oxytocide Mittel niedrigerer Potenz und ferner geringerer Toxizität als die
Ergotalkaloide selbst. Ergotamin/ nämlich ein /\ -Ergolin, wird zur Behandlung von Migräne verwendet. Vor kurzer Zeit zeigte sich auch, daß Ergocornin und 2-Brom-alpha-ergokryptin Inhibitoren für Prolactin und für durch Dime thy Ib en zanthr ac en (DMBA) induzierte Tumore bei Ratten sind, was aus Proc. Soc. Exp'tl. Biol. Med. 135, 469 (1970) und Europ. J. Cancer 353 (1970) hervorgeht. Hierzu wird ferner auf US-PS 3 752 888 und 3 752 814 verwiesen.
D-ö-Methyl-S-cyanomethylergolin wurde zuerst nach Coll, Czech. Chera. Comraun. 33, 577 (1968) hergestellt, und die Verwendung dieser Verbindung als schwangerschaftsverhütendes Mittel bei Ratten ist in Nature 221, 666 (1969) beschrieben. Ferner wird hierzu auf US-PS 3 732 231 verwiesen. Es wird dabei angegeben, daß diese Verbindung die Abscheidung von hypophysischem luteotropem Hormon und der hypophysischen Gonadotropine stört. Ferner soll diese Verbindung die Abscheidung von Prolactin hemmen. Hierzu wird auf Reprod. Fert. 24, 263 und (Ί971) verwiesen. In Coll, Czech, Chem. Comm. 36, 220 (1971) wird die Herstellung von D-6-Methyl-8-ergoliny!acetamid beschrieben, und diese Verbindung soll bei Ratten fertilitätshemmend und lactationshemmend wirken. Die Wirkung dieser Verbindungen bei neoplastischen Erkrankungen ist unbekannt. Ergoline mit einem Thiomethylsubstituenten oder einem Derivat hiervon wurden bisher nicht hergestellt.
Erfindungsgemäß werden nun neue 8-Thiomethylergoline der Formel II
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CH2-S-R
(ID
0
R für H, -CH, -C-AIk, Phenyl oder Alk steht.
R Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet,
Alk für C1-C3-AIkYl steht und
die gestrichelte Linie die mögliche Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet,
und die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze obiger Verbindungen geschaffen.
Die Angabe Alk in obiger Formel bezieht sich auf C1-C3-AIkYIreste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl. Ist bei den Verbindungen der Formel II die /\' -Bindung gesättigt, dann bezeichnet man diese Verbindungen generisch als D-6-Methyl-8-thiomethyl- (oder -mer-
9 10 captomethyl) ergoline. Ist die /\> ' -Bindung bei diesen
Verbindungen ungesättigt, dann werden diese Verbindungen generisch als D-6-Methyl-8-thiomethyl- (oder -mercaptomethyl) 9,10-didehydroergoline bezeichnet. Einzelbeispiele für erfindungsgemäße Verbindungen obiger Formel II sind folgende:
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D^-Chlor-e-methyl-e-propionylthiomethylergolin, D-2-Chlor-6-methyl-8-butyrylthiomethyl-9,10-didehydroergolin, D^-Chlor-ö-methyl-e-phenylmercaptome thy 1-9,10-didehydroergolin, D-2-Brom-6-methyl-8-phenylmercaptome thy 1-9,10-didehydroergolin, D-2-Chlor-6-methyl-8-äthylmercaptomethy1-9,10-didehydroergolin, D-ö-Methyl-e-n-propylmercaptomethylergolin, D-e-Methyl-e-isopropylmercaptomethylergolin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III
.2
-CH.
(III),
worin R und die gestrichelte Linie obige Bedeutung haben und der Substituent R für einen Methansulfonatester oder einen p-Toluolsulfonatester steht, mit einem nucleophilen Reagens der Formel IV
.3
HSR'
(IV),
worin der Substituent R für CN, -C-AIk, Phenyl oder Alk steht, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung, falls der Substi-
3 "
tuent R für -C-AIk steht, anschließend hydrolysiert, wenn man Verbindungen der Formel II haben möchte, bei denen der Substituent R Wasserstoff bedeutet.
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Diejenigen erfindungsgemaßen Verbindungen, bei denen der Substituent R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden hergestellt, indem man einen Ester eines D-6-Methyl-8-hydroxymethylergolins oder eines 9,10-Didehydroergolins, der gegebenenfalls am C-2 durch Chlor oder Brom substituiert ist, unter nucleophiler Umlagerung mit Salzen von Thiocyansäure, Thiophenol, einer Thioalkancarbonsäure (AIk-COSH) oder einem Alkylthiol (AIk-SH) umsetzt. Als Ausgangsmaterialien für obiges Syntheseverfahren geeignete Ester sind beispielsweise die Mesithyl (Methansulfonyl)- die p-Toluolsulfonyl (p-Tosyl)- und ähnliche Ester, die über die Hydroxygruppe von 8-Hydroxymethyl-6-methylergolin, 8-Hydroxymethyl-6-methyl-9,10-didehydroergolin oder einem 2-Halogenderivat einer der /S1 -Verbindungen der Formel II gebildet werden. Diese Mesyloxy- und p-Tosyloxyderivate sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus den entsprechenden Hydroxyderivaten nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei der Durchführung von Umsetzungen mit Thiophenol oder einem Alkylthiol entsteht bei Verwendung von Natriummethylat oder Natriumhydrid normalerweise das Natriumsalz der Mercaptangruppe. Man kann für diese Umsetzung auch ein Alkalithiocyanat verwenden. Die nucleophile Umlagerungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Umsetzung wird normalerweise bei Raumtemperatur vorgenommen oder gewünschtenfalls auch durch Erhitzen auf eine Temperatur von Raumtemperatur bis 100 0C. Die Reaktionsprodukte werden normalerweise durch übliche Techniken isoliert und chromatographisch, vorzugsweise über Florisil, gereinigt. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der Substituent R für Wasserstoff steht, werden durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen, bei denen der Substituent R einen
Rest der Formel
-C-AIk bedeutet, in einer Base hergestellt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiße kristalline Feststoffe und bilden mit nichttoxischen Säuren pharmazeutisch unbedenkliche Salze. Diese pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Nichttoxische Säuren zur Bildung dieser erfindungsgemäßen Salze sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure, phosphorige Säure und dergleichen, und ferner auch nichttoxische organische Säuren unter Einschluß aliphatischer Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren sowie aliphatischer und aromatischer Sulfonsäuren. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze obiger Art sind beispielsweise die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate. Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, GIycollate, Malate, Tarträte, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Prolactinhemmer. Die Hemmung der Prolactinsekretion durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch folgenden Versuch bewiesen. Für den Versuch werden erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem
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Gewicht von etwa 2OO g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten Raum unter kontrollierter Beleuchtung (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends angestellt) untergebracht/ und sie werden mit Laborfutter und Wasser ad libitum gefüttert.
Nach jedem Versuch werden die Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, und Teilmengen von jeweils 150 ml Serum werden bezüglich ihres Prolactingehalts untersucht. 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolinderivats werden jeder Ratte intraperitoneal 2,0 mg Reserpin in wässriger Suspension gespritzt. Zweck dieser Reserpinbehandlung ist es die Prolactinspiegel gleichförmig hoch zu halten. Die Ergolinderivate werden in 10-prozentigem Äthanol in einer Konzentration von 10 .u/ml gelöst, und die dabei erahltenen Lösungen injiziert man intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 ,u/kg. Jede Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Ratten verabreicht, und eine Vergleichsgruppe aus 10 heilen Ratten erhält eine entsprechende Menge an 10-prozentigem Äthanol. Eine Stunde nach erfolgter Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, worauf man das Serum sammelt und in der oben beschriebenen Weise hinsichtlich seines Prolactingehaltes untersucht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse werden statistisch nach dem sogenannten Studenten-"t"-Versuch (einem mathematischen Vergleich zwischen Sollwerten) ausgewertet, wobei man den Signifikanzspiegel "p" berechnet.
Der Unterschied zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Vergleichsratten dividiert durch den Prolactinspiegel der Vergleichsratten ergibt die prozentuale Hemmung der Prolactinsekretion, die auf die erfindungsgemäßen Verbindungen zurückzuführen ist. In der folgenden Tabelle sind die prozentualen Prolactinhemmwerte für eine Reihe von Verbindungen aus obiger allgemeiner
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Formel II angegeben. In Spalte 1 dieser Tabelle ist der Name der jeweils verwendeten Verbindung angeführt, aus Spalte 2 der Tabelle geht die bei dem Prolactinhemmversuch jeweils angewandte Dosis der Verbindung hervor, Spalte zeigt die prozentuale PrοIactinhemmung, und in Spalte 4 ist der Signifikanzspiegel angegeben, nämlich der "p" Wert.
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Tabelle
ο co co
Name der Verbindung
D-ö-Methyl-S-phenylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin
D-e-Methyl-S-methylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin
D-e-Methyl-S-acetylthiomethylergolin
D-e-Methyl-S-mercaptoraethylergolin
D-e-Methyl-e-methylmercaptomethylergolin
D^-Chlor-e-methyl-S-methylmercaptomethylergolin
D-6-Methy1-8-thiocyanomethy1-ergolin
D-e-Methyl-S-acetylthiomethyl" 9,10-didehydroergolin
Dosis % Prolactin-
inhibierung		 "p"-Wert - 9 - «
•		 2524575
10 »ug 50 <0,05
10 ,ug 62 <0,01
10 ,ug 40 <<0,01
10 ,ug 66 4 o,ooi
10 ,ug 49 ^ 0,001
10 ,ug 46 <C 0,001
10 ,ug 41 <0,001
10 ,ug 44 < 0,01
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Prolactinhemmer sind, eignen sie sich möglicherweise ferner zur Unterdrückung des Wachsens von Brustadenocarcinomen bei weiblichen Säugetieren. So läßt sich mit D-ö-Methyl-S-thiocyanomethylergolin das Wachsen von Adenocarcinomen, die durch Verabreichung von Dimethylbenzanthracen induziert werden, bei weiblichen Ratten bei einer Dosierungshöhe von 1,2 mg/kg unterdrücken. Die Verbindung wird der weiblichen Ratte in in Maisöl suspendierter Form verabreicht, sie läßt sich jedoch auch in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes in wässriger Lösung verabfolgen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispieli
Aus 2 g D-ö-Methyl-e-p-toluolsulfonyloxymethylergolin, 2 g Natriumthiocyanat und 100 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wird ein Reaktionsgemisch hergestellt. Das Gemisch wird über eine Zeitspanne von 4,5 Stunden auf 1OO bis 110 0C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf ein Gemisch aus Eiswasser gegossen. Das dabei entstandene 6-Methyl-8-thiocyanomethylergolin ist in Wasser unlöslich und fällt daher aus. Der Feststoff wird abfiltriert, und er schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan bei etwa 181 183 0C unter Zersetzung.
Analyse;
berechnet: C 68,65; H 6,44; N 14,13; S 10,78; gefunden: C 68,31; H 6,66; N 13,99; S 10,48.
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Beispiel 2
Aus 10 g D-ö-Methyl-e-hydroxymethylgerolin in 200 ml Pyridin wird eine Suspension hergestellt. Diese Suspension versetzt man langsam mit einer Lösung aus 6 ml Methansulfonylchlorid und 200 ml Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über eine Zeitspanne von 0,5 Stunden gerührt und dann in 2,5 Liter gesättigtes wSssriges Natriumbicarbonat gegossen. Die alkalische wässrige Schicht wird mit 6 Liter Wasser verdünnt, und die verdünnte Schicht läßt man bei Raumtemperatur stehen. Das bei obiger Umsetzung entstandene D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin kristallisiert langsam aus. Zur weiteren Ausfällung der Verbindung wird die Lösung auf etwa 0 0C gekühlt. Die Lösung wird anschließend filtriert, worauf man den Filterkuchen aus Äthanol umkristallisiert. Weiteres D-6-Methyl-8-mesyloxyme,thylergolin erhält man, indem man das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht abtrennt und das Äthylacetat im Vakuum verdampft. Durch Umkristallisieren des in obiger Weise hergestellten D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolins aus Äthanol erhält man ein bei etwa 192 - 194 0C unter Zersetzung schmelzendes Material.
Analyse:
berechnet: C 61,05; H 6,63; N 8,38; S 9,59; gefunden: C 6O,85; H 6,46; N 8,45; S 9,30.
Aus 2,5 ml Thiophenol in 25 ml DMSO wird eine Lösung hergestellt. Die Lösung versetzt man mit 1,1 g Natriummethylat. Die so erhaltene Natriumthiophenolatlösung wird anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 700 mg D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin in 50 ml DMSO versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
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unter Stickstoffatmosphäre etwa 2 Stunden und gießt es dann in eine gesättigte wässrige Weinsäurelösung. Die saure Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt und verworfen. Die saure Schicht wird anschließend mit überschüssigem 14 η Ammoniumhydroxid basisch gestellt, und die erhaltene alkalische Schicht extrahiert man mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt und getrocknet. Der nach Verdampfen des Chloroforms erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, worauf man sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wäscht. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet. Durch Verdampfen des Äthylacetats im Vakuum erhält man einen Rückstand aus D-e-Methyl-e-phenylmercaptoraethylergolin, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 194 - 195 0C unter Zersetzung schmilzt. Die so erhaltene Verbindung wird anschließend in Chloroform gelöst und über Florisil (25 g) chromatographiert. Das Chromatogramm wird mit einem 19:1 Lösungsraittelgemisch aus Chloroform und Methanol entwickelt. Die Fraktionen, die der dunnschichtchromatographischen Analyse zufolge D-6-Methyl-8-phenylmercaptomethylergolin enthalten, werden vereinigt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus den vereinigten Fraktionen und Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan erhält man D-6-Methyl-8-phenylmercaptomethylergolin, das bei 195 - 196 0C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 75,82; H 6,95; N 8,04; S 9,20; gefunden: C 75,85; H 6,69; N 7,97; S 9,19.
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Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird D-6-Methyl-8-mesyloxymethyl-9,10-didehydroergolin mit Thiophenol umgesetzt, wodurch man D-e-Methyl-e-phenylmercaptomethyl-g,10-didehydroergolin erhält. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei etwa 200 - 203 0C unter Zersetzung.
Analyse:
berechnet: C 76,26; H 6,40; N 8,08; S 9,25; gefunden: C 76,02; H 6,42; N 7,99; S 9,02.
Zur Herstellung des entsprechenden 9, 10-Didehydromaleatsalzes löst man obige Verbindung in Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Tetrahydrofuran. Das dabei erhaltene Maleatsalz schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 188 - 189 0C.
Analyse:
berechnet: C 67,51; H 5,67; N 6,06; S 6,93; gefunden: C 67,29; H 5,89; N 5,79; S 6,71.
Beispiel 3
10 Milliliter Dimethylformamid (DMF) werden auf etwa 0 0C gekühlt, worauf man 1 ml Methanthiol und anschließend 1,0g Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Suspension in Mineralöl in Teilmengen zugibt. Die erhaltene Lösung wird etwa 1 Stunde gerührt, worauf man sie auf Raumtemperatur kommen läßt. Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren versetzt man das Natriumsalz von Methanthiol dann tropfenweise mit einer Lösung von 1 g D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin in 50 ml DMF. Das dabei erhaltene Produkt wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren isoliert und gereinigt, wodurch man D-6-Methyl-8-methylmercaptomethy!ergolin erhält.
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das bei etwa 153 - 155 0C schmilzt. Durch Umkristallisieren dieser Verbindung (unter Weglassen der chromatographischen Reinigungsstufe von Beispiel 2) aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan erhält man D-ö-Methyl-S-methylmercaptomethylergolin mit einem Smp. von 153-154 0C.
Analyse:
berechnet: C 71,28; H 7,74; N 9,78; S 11,19; gefunden: C 71,08; H 7,59; N 9,83; S 10,99.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird D-6-Methyl-8-methylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin hergestellt, indem man das entsprechende 8-Mesyloxymethylderivat mit Methylmercaptan umsetzt. Die dabei erhaltene Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan bei 181 - 183 0C unter Zersetzung.
Analyse:
berechnet: C 71,79; H 7,09; N 9,85; S 11,27; gefunden: C 72,01; H 6,84; N 9,62; S 11,27.
Zur Herstellung des entsprechenden 9,10-Didehydromaleatsalzes löst man die obige Verbindung in Äther und versetzt diese Lösung mit einer äquivalenten Menge Maleinsäureanhydrid, ebenfalls in Äther gelöst. Das auf diese Weise erhaltene Maleatsalz schmilzt bei 159 - 160 0C unter Zersetzung.
Analyse:
berechnet: C 62,98; H 6,07; N 6,99; S 8,O1; gefunden: C 62,99; H 6,13; N 6,78; S 7,86.
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Beispiel 4
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise setzt man Thioessigsäure (in Form des Natriumsalzes) mit D-6-Methyl-S-mesyloxymethylergolin in DMF-Lösung um, wodurch man D-o-Methyl-S-acetylmercaptomethylergolin erhält. Die dabei erhaltene Verbindung wird wie in Beispiel 2 beschrieben isoliert und gereinigt. Durch Chromatographieren des Rohprodukts über Florisil unter Verwendung von 2 % Äthanol enthaltendem Chloroform als Eluiermittel erhält man gereinigtes D-o-Methyl-S-acetylmercaptomethylergolin, das bei 153 - 155 0C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 68,75; H 7,05; N 8,91; S 10,20; gefunden: C 68,70; H 7,22; N 8,62; S 10,47.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird D-6-Methyle-acetylmercaptomethyl-^,10-didehydroergolin aus der entsprechenden 8-Mesyloxymethy!verbindung hergestellt. Die auf diese Weise hergestellte gereinigte Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan bei 165 - 167 0C unter Zersetzung.
Analyse:
berechnet: C 69,20; H 6,45; N 8,97; S 10,26; gefunden: C 69,48; H 6,71; N 9,0O; S 10,56.
Zur Herstellung des entsprechenden 9,10-Didehydromaleatsalzes löst man die obige Base in Äther und versetzt die Lösung mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Äther. Das dabei erhaltene Maleatsalz schmilzt bei 178 - 179 0C unter Zersetzung.
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Analyse:
berechnet: C 61,67; H 5,65; N 6,54; S 7,48; gefunden: C 61,95; H 5,50; N 6,84; S 7,63.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird ferner auch D-2-Chlor-6-methyl-8-acetylmercaptomethylergolin hergestellt. Die bei der Chromatographie erhaltenen Fraktionen, die aufgrund der dünnschichtchromatographischen Analyse D-2-Chlor-6-methyl-8-acetylmercaptomethylergolin enthalten, werden vereinigt, und den entsprechenden Rückstand kristallisiert man unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Äther und Hexan um, wodurch man ein gereinigtes Material erhält, das bei 140 - 141 0C schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 61,97; H 6,07; N 8,03; S 9,19; Cl 10,16; gefunden: C 61,75; H 5,78; N 7,75; S 9,41; Cl 10,32.
Beispiel 5
Ein Reaktionsgemisch aus 1,0g D-e-Methyl-S-acetylmercaptomethylergolin (von Beispiel 4) , 100 ml Äthanol und 100 ml 4 η wässriger Chlorwasserstoffsäure wird unter Stickstoffatmosphäre 5,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend abgekühlt und mit überschüssigem 14 η Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die wässrige alkalische Schicht wird mit Chloroform extrahiert, und durch Eindampfen des Chloroforms erhält man einen Rückstand aus D-6-Methyl-8-mercaptomethylergolin, das bei obiger Umsetzung enstanden ist. Der Rückstand wird über 75 g Florisil unter Verwendung von 5 % Äthanol enthaltendem Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. D-6-Methyl-8-mercaptomethy!ergolin wird
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in chromatographischen Fraktionen durch Dünnschichtchromatographie als Material identiziert, das stärker polar ist als das Ausgangsmaterial und sich daher langsamer bewegt Fraktionen, die D-6-Methyl-8-mercaptomethylergolin enthalten, werden vereinigt und aus Äthanol kristallisiert. Die auf diese Weise gereinigte Verbindung schmilzt bei 255 - 257 0C unter Zersetzung.
Analyse:
berechnet: C 70,55; H 7,40; N 10,28; S 11,77; gefunden: C 70,31; H 7,65; N 10,04; S 12,00.
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Thioessigsäure für die Umsetzung mit D-2-Chlor-6-methyl-8-mesyloxymethylergolin jedoch Methylmercaptan verwendet. Hierbei erhält man D^-Chlor-e-methyl-e-methylmercaptomethylergolin. Die Chromatographie des durch Vereinigen chromatographischer Fraktionen erhaltenen Rückstands zeigt, daß es sich dabei um das gewünschte Material handelt. Dieses wird aus einem Gemisch aus Äther und Hexan umkristallisiert, wodurch man gereinigtes D^-Chlor-e-methyl-S-methylmercaptomethylergolin erhält, das bei 194 - 195 0C schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 63,63; H 6,60; N 8,73; S 9,99; Cl 11,05; gefunden: C 63,42; H 6,55; N 8,47; S 10,12; Cl 11,35.
Beispiel 6
Ein Reaktionsgemisch aus 2,16 g D-ö-Methyl-S-mesyloxymethyl-9,10-didehydroergolin (hergestellt aus dem entsprechenden 8-HydroxymethyIderivat nach dem Verfahren von Beispiel 2) und 2 g Natriumthiocyanat in 100 ml DMSO wird unter Stickstoffatmosphäre über eine Zeitspanne von etwa T Stunde auf
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50 - 70 0C erhitzt und anschließend eine weitere Stunde auf 70 - 1OO 0C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt, und die wässrige Schicht extrahiert man mit Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und zur Enfernung eines unlöslichen purpurfarbenen Zersetzungsprodukts filtriert. Die Äthylacetatschicht wird anschließend mit Wasser sowie mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird über 30 g Florisil unter Verwendung eines Eluiermittels aus Chloroform und 15 % Äthanol chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund der Dünnschichtgromatographie D-6-Methyl-8-thiocyanomethyl-9,10-didehydroergolin enthalten (das bei obiger Reaktion entstanden ist), werden vereinigt, worauf man das Lösungsmittel abzieht und den erhaltenen Rückstand erneut über Florisil unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund des Dünnschichtchromatogramms D-6-Methyl-8-thiocyanomethy1-9,10-didehydroergolin enthalten, werden erneut vereinigt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan erhält man gereinigtes D-6-Methyl-8-thiocyanomethyl-9,10-didehydroergolin, das bei etwa 190 - 191 0C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 69,12; H 5,80; N 14,22; S 10,85; gefunden: C 69,03; H 5,85; N 14,40; S 11,32.
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Claims (14)

  1. Patentansprüche
    die gestrichelte Linie die mögliche Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet,
    oder die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze obiger Verbindungen.
  2. 2. D-e-Methyl-e-phenylmercaptomethy1-9,10-didehydroergolin.
  3. 3. D-e-Methyl-S-methylmercaptomethyl-g,10-didehydroergolin.
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  4. 4. D-ö-Methyl-S-methylinercaptoniethy !ergolin,
  5. 5. D-6-Methyl-B-thiocyanomethy!ergolin.
  6. 6. D-6-Methy1-8-acetylmercaptomethy!ergolin.
  7. 7. D-6-Methyl-e-mercaptomethy!ergolin.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 8-Thiomethylergolinen der Formel II
    CH-S-R
    4L
    N-CH3 (II) ,
    worin R, R-, Alk und die gestrichelte Linie die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen obiger Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
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    (HD ,
    worin R und die gestrichelte Linie obige Bedeutungen haben
    2
    und der Substituent R für einen Methansulfonatester oder einen p-Toluolsulfonatester steht, mit einem nucleophilen Reagens der Formel IV
    HSR-
    (IV),
    3 "
    worin der Substituent R für -CH, -C-AIk, Phenyl oder Alk steht, umsetzt, und die dabei erhaltenen Verbindungen, falls der Substi-
    3 "
    tuent R für -C-AIk steht, anschließend hydrolysiert, wenn man Verbindungen der Formel II haben möchte, bei denen der Substituent R Wasserstoff bedeutet.
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  9. 9. .Verfahren zur Herstellung von D-6-Methyl-8-phenylmercaptomethyl-9,10-didehydroergoün, dadurch gekennzeichnet, daß man D-6-Methyl-8-mesyloxymethyl-9f1O-didehydroergolin mit Thiophenol umsetzt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von D-6-Methyl-8-methylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin, dadurch gekennzeichnet, daß man D-ö-Methyl-S-mesyloxymethyl-g,10-didehydroergolin mit Methy!mercaptan umsetzt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von D-6-Methyl-8-methylmercaptomethy!ergolin, dadurch gekennzeichnet, daß man D-e-Methyl-e-mesyloxymethylergolin mit Methanthiol umsetzt,
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von D-6-Methyl-8-thiocyanomethylergolin, dadurch gekennzeichnet, daß man D-e-Methyl-e-p-toluolsulfonyloxymethylergolin mit Natriumthiocyanat umsetzt.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von D-6-Methyl-8-acetylmercaptomethylergolin, dadurch gekennzeichnet, daß man D-e-Methyl-e-mesyloxymethylergolin mit Natriumthioacetat umsetzt.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von D-6-Methy1-8-mercaptomethylergolin, dadurch gekennzeichnet, daß man D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin mit Natriumthioacetat zu D-e-'-Methyl-S-acetylmercaptomethy!ergolin umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung dann hydrolysiert. ·
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