CH617196A5 - - Google Patents
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- CH617196A5 CH617196A5 CH731075A CH731075A CH617196A5 CH 617196 A5 CH617196 A5 CH 617196A5 CH 731075 A CH731075 A CH 731075A CH 731075 A CH731075 A CH 731075A CH 617196 A5 CH617196 A5 CH 617196A5
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Description
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit prolactinsekretionhemmender Wirkung der Formel
25
0 II
CH -S-C-Alk
N-CH.
(iia)
worin
R1 Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet,
Alk für Ci-Cî-Alkyl steht und die gepunktete Linie die mögliche Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet,
und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen obiger Verbindungen, und das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 8ß-Verbindung der Formel
35
40
n-ch.
(iii),
worin R1 und die gepunktete Linie obige Bedeutungen haben und der Substituent R2 für einen Methansulfonyl- oder einen p-Toluolsulfonylrest steht, mit einem nucleophilen so Reagens der Formel
55
o
II
HS-C—Alk
(IVA)
60
oder einem Salz davon umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden nichttoxischen pharma-65 zeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Ebenfalls betrifft die Erfindung ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit prolactinsekretionhemmender Wirkung der Formel
617196
N-CH
HN
worin
R für Phenyl oder Alk steht,
R1 Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet,
Alk für Cj-Gs-Alkyl steht und die gepunktete Linie die mögliche Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet,
und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen obiger Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine 8ß-Verbindung der Formel
CH OR
.n-ch worin R1 und die gepunktete Linie obige Bedeutung haben und der Substituent R2 für einen Methansulfonyl- oder einen p-Toluolsulfonylrest steht, mit einem nucleophilen Reagens der Formel
HSR (IVB)
oder einem Salz davon umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Die Angabe Alk in den obigen Formeln bezieht sich auf Ci-C3-Alkylreste, nämlich Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl. Einzelbeispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der Formeln (IIA) und (IIB) sind folgende:
D-2-Chlor-6-methyl-8ß-propionylthiomethylergolin,
D-2-ChIor-6-methyI-8ß-butyrylthiomethyl-9,10-
didehydroergolin,
D-2-Chlor-6-methyl-8ß-phenylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin,
D-2-Brom-6-methyl-8ß-phenylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin,
D-2-Chlor-6-methyl-8ß-äthylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin,
D-6-Methyl-8ß-n-propylmercaptomethylergolin, D-6-Methyl-8ß-isopropylmercaptomethylergolin.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Mesyloxy-und p-Tosyloxyderivate der Formel III sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus den entsprechenden Hydroxy-derivaten nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei der Durchführung von Umsetzungen mit Thiophenol oder einem Ci—Cs-AIkylthiol entsteht bei Verwendung von Natrium-methylat oder Natriumhydrid normalerweise das Natriumsalz der Mercaptangruppe. Die erfindungsgemäss nucleophilen Umlagerungsreaktionen werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylformamid (DMF)
oder Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Umsetzungen werden normalerweise bei Raumtemperatur vorgenommen oder gewünschtenfalls auch durch Erhitzen auf eine Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C. Die Reaktionsprodukte werden normalerweise durch übliche Techniken isoliert und chromatographisch, vorzugsweise über «Florisil», gereinigt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formeln (IIA) und (IIB) sind weisse kristalline Feststoffe und bilden mit nichttoxischen Säuren pharmazeutisch unbedenkliche Salze. Nichttoxische Säuren zur Bildung dieser Salze sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure, phosphorige Säure und dergleichen, und ferner auch nichttoxische organische Säuren unter Einschluss aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkan-carbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxy-alkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren sowie aliphatischer und aromatischer Sulfonsäuren. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze obiger Art sind beispielsweise die Sulfate, Pyro-sulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Meta-phosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Cap rate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-l,4-dioate, Hexin-l,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxy-benzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-l-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eignen sich als Prolactinhemmer. Die Hemmung der Prolactinsekretion durch die genannten Verbindungen wird durch folgenden Versuch bewiesen: Für den Versuch werden erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten Raum unter kontrollierter Beleuchtung (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends angestellt) untergebracht, und sie werden mit Laborfutter und Wasser ad libitum gefüttert.
Nach jedem Versuch werden die Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, und Teilmengen von jeweils 150 ml Serum werden bezüglich ihres Prolactingehalts untersucht. 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolinderivats werden jeder Ratte intraperitoneal 2,0 mg Reserpin in wässriger Suspension gespritzt. Zweck dieser Reserpinbehandlung ist es, die Prolactinspiegel gleichförmig hoch zu halten. Die Ergolin-derivate werden in 10-prozentigem Äthanol in einer Konzentration von 10 [i/ml gelöst, und die dabei erhaltenen Lösungen injiziert man intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 u/kg. Jede Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Ratten verabreicht, und eine Vergleichsgruppe aus 10 heilen Ratten erhält eine entsprechende Menge an 10-prozentigem Äthanol. Eine Stunde nach erfolgter Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, worauf man das
4
5
10
IS
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30
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45
50
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60
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5
Serum sammelt und in der oben beschriebenen Weise hinsichtlich seines Prolactingehaltes untersucht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse werden statistisch nach dem sogenannten Studenten-«t»-Versuch (einem mathematischen Vergleich zwischen Sollwerten) ausgewertet, wobei man den Signifikanz- s Spiegel «p» berechnet.
Der Unterschied zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Vergleichsratten dividiert durch den Prolactinspiegel der Vergleichsratten ergibt die prozentuale Hemmung der Prolactinsekretion, die 10
617196
auf die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zurückzuführen ist. In der folgenden Tabelle sind die prozentualen Prolactinhemmwerte für eine Reihe von Verbindungen aus obigen allgemeinen Formeln (IIA) und (IIB) angegeben. In Spalte 1 dieser Tabelle ist der Name der jeweils verwendeten Verbindung angeführt, aus Spalte 2 der Tabelle geht die bei dem Prolactinhemmversuch jeweils angewandte Dosis der Verbindung hervor, Spalte 3 zeigt die prozentuale Prolactin-hemmung, und in Spalte 4 ist der Signifikanzspiegel angegeben, nämlich der «p»-Wert.
Tabelle
Name der Verbindung Dosis % Prolactininhibierung «p»-Wert
D-6-Methyl-8ß-phenylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin 10 iig 50 <0,05
D-6-Methyl-8ß-methylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin 10 jxg 62 <0,01
D-6-Methyl-8ß-acetylthiomethylergolin 10 (ig 40 <0,01
D-6-Methyl-8ß-methylmercaptomethylergolin 10 [xg 49 <0,001
D-2-Chlor-6-methyl-8ß-methylmercaptomethylergolin 10 ug 46 <0,001
D-6-Methyl-8ß-acetylthiomethyl-9,10-didehydroergolin 10 (ig 44 <0,01
Da die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen Prolactinhemmer sind, eignen sie sich möglicherweise ferner zur Unterdrückung des Wachsens von Brustadenocarcinomen bei weiblichen Säugetieren. So lässt sich z. B. mit einer solchen Verbindung das Wachsen von Adenocarcinomen, die durch Verabreichung von Dimethylbenzanthracen induziert werden, bei weiblichen Ratten bei einer Dosierungshöhe von 1,2 mg/kg unterdrücken. Die Verbindung wird der weiblichen Ratte in in Maisöl suspendierter Form verabreicht, sie lässt sich jedoch auch in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes in wässriger Lösung verabfolgen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Aus 10 g D-6-Methyl-8ß-hydroxymethylergolin in 200 ml Pyridin wird eine Suspension hergestellt. Diese Suspension versetzt man langsam mit einer Lösung aus 6 ml Methan-sulfonylchlorid und 200 ml Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über eine Zeitspanne von 0,5 Stunden gerührt und dann in 2,5 Liter gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat gegossen. Die alkalische wässrige Schicht wird mit 6 Liter Wasser verdünnt, und die verdünnte Schicht lässt man bei Raumtemperatur stehen.
Das bei obiger Umsetzung entstandene D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethylergolin kristallisiert langsam aus. Zur weiteren Ausfällung der Verbindung wird die Lösung auf etsa 0°C gekühlt. Die Lösung wird anschliessend filtriert, worauf man den Filterkuchen aus Äthanol umkristallisiert. Weiteres D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethylergolin erhält man, indem man das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht abtrennt und das Äthylacetat im Vakuum verdampft. Durch Umkristallisieren des in obigerWeise hergestellten D-6-Methyl- 55 8ß-mesyloxymethylergolins aus Äthanol erhält man ein bei etwa 192-194°C unter Zersetzung schmelzendes Material.
Analyse:
60
C
H
N
S
berechnet:
61,05
6,63
8,38
9,59
gefunden:
60,85
6,46
8,45
9,30
65
Aus 2,5 ml Thiophenol in 25 ml DMSO wird eine Lösung hergestellt. Die Lösung versetzt man mit 1,1g Natrium-
methylat. Die so erhaltene Natriumthiophenolatlösung wird anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 700 mg D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethylergolin in 50 ml DMSO versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre etwa 2 Stunden und giesst es dann in eine gesättigte wässrige Weinsäurelösung. Die saure Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt und verworfen. Die saure Schicht wird anschliessend mit überschüssigem 14 n Ammoniumhydroxid basisch gestellt, und die erhaltene alkalische Schicht extrahiert man mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt und getrocknet. Der nach Verdampfen des Chloroforms erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, worauf man sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wäscht. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet. Durch Verdampfen des Äthylacetats im Vakuum erhält man einen Rückstand aus D-6-Methyl-8ß-phenylmercaptomethylergolin, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 194-195 °C unter Zersetzung schmilzt. Die so erhaltene Verbindung wird anschliessend in Chloroform gelöst und über «Florisil» (25 g) chromato-graphiert. Das Chromatogramm wird mit einem 19:1-Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol entwickelt. Die Fraktionen, die der dünnschichtchromato-graphischen Analyse zufolge D-6-Methyl-8ß-phenyl-mercaptomethylergolin enthalten, werden vereinigt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus den vereinigten Fraktionen und Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan erhält man D-6-Methyl-8ß-phenylmercaptomethylergo-lin, das bei 195-196 °C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
C
H
N
S
berechnet:
75,82
6,95
8,04
9,20
gefunden:
75,85
6,69
7,97
9,19
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethyl-9,10-didehydroergolin mit Thiophenol umgesetzt, wodurch man D-6-Methyl-8ß-phenylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin erhält. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei etwa 200-203 ° C unter Zersetzung.
30
617196
6
Analyse:
C
H
N
S
berechnet:
76,26
6,40
8,08
9,25
gefunden:
76,02
6,42
7,99
9,02
Zur Herstellung des entsprechenden 9,10-Didehydromaleat-salzes löst man obige Verbindung in Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Tetrahydrofuran. Das dabei erhaltene Maleatsalz schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 188-189°C.
Analyse:
C
H
N
S
berechnet:
67,51
5,67
6,06
6,93
gefunden:
67,29
5,89
5,79
6,71
Beispiel 2
10 Milliliter Dimethylformamid (DMF) werden auf etwa 0°C gekühlt, worauf man 1 ml Methanthiol und anschliessend 1,0 g Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Suspension in Mineralöl in Teilmengen zugibt. Die erhaltene Lösung wird etwa 1 Stunde gerührt, worauf man sie auf Raumtemperatur kommen lässt. Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren versetzt man das Natriumsalz von Methanthiol dann tropfenweise mit einer Lösung von 1 g D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethylergolin in 50 ml DMF. Das dabei erhaltene Produkt wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren isoliert und gereinigt, wodurch man D-6-Methyl-8ß-methylmercaptomethylergolin erhält,
das bei etwa 153-155 °C schmilzt. Durch Umkristallisieren dieser Verbindung (unter Weglassen der chromatographischen Reinigungsstufe von Beispiel 1) aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan erhält man D-6-Methyl-8ß-methylmercaptomethylergolin mit einem Smp. von 153-154° C.
Analyse:
C
H
N
S
berechnet:
71,28
7,74
9,78
11,19
gefunden:
71,08
7,59
9,83
10,99
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird D-6-Methyl-8ß-methylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin hergestellt, indem man das entsprechende 8ß-Mesyloxymethyl-derivat mit Methylmercaptan umsetzt. Die dabei erhaltene Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan bei 181-183°C unter Zersetzung.
Analyse:
C
H
N
S
71,79
7,09
9,85
11,27
72,01
6,84
9,62
11,27
Zur Herstellung des entsprechenden 9,10-Didehydro-maleatsalzes löst man die obige Verbindung in Äther und versetzt diese Lösung mit einer äquivalenten Menge Maleinsäureanhydrid, ebenfalls in Äther gelöst. Das auf diese Weise erhaltene Maleatsalz schmilzt bei 159—160° C unter Zersetzung.
Analyse:
C
H
N
S
berechnet:
62,98
6,07
6,99
8,01
gefunden:
62,99
6,13
6,78
7,86
Beispiel 3
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise setzt man Thioessigsäure (in Form des Natriumsalzes) mit D-6-Methyl-6ß-mesyloxymethylergolin in DMF-Lösung um, wodurch man D-6-Methyl-8ß-acetylmercaptomethyl-ergolin erhält. Die dabei erhaltene Verbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert und gereinigt. Durch Chromatographieren des Rohproduktes über «Florisil» unter Verwendung von 2% Äthanol enthaltendem Chloroform als Eluiermittel erhält man gereinigtes D-6-Methyl-8ß-acetyl-mercaptomethylergolin, das bei 153—155°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
C
H
N
S
berechnet:
68,75
7,05
8,91
10,20
gefunden:
68,70
7,22
8,62
10,47
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird D-6-Methyl-8ß-acetylmercaptomethyl-9,10-didehydroergolin aus der entsprechenden 8ß-Mesyloxymethylverbindung hergestellt. Die auf diese Weise hergestellte gereinigte Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan bei 165—167 ° C unter Zersetzung.
Analyse:
berechnet: 69,20 6,45 8,97 10,26 gefunden: 69,48 6,71 9,00 10,56
Zur Herstellung des entsprechenden 9,10-Didehydro-maleatsalzes löst man die obige Base in Äther und versetzt die Lösung mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Äther. Das dabei erhaltene Maleatsalz schmilzt bei 178-179° C unter Zersetzung.
Analyse:
C
H
N
S
berechnet:
61,67
5,65
6,54
7,48
gefunden:
61,95
5,50
6,84
7,63
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird ferner auch D-2-Chlor-6-methyl-8 ß-acetylmercaptomethylergolin hergestellt. Die bei der Chromatographie erhaltenen Fraktionen, die aufgrund der dünnschichtchromatographischen Analyse D-2-Chlor-6-methyI-8ß-acetylmercaptomethylergolin enthalten, werden vereinigt, und den entsprechenden Rückstand kristallisiert man unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Äther und Hexan um, wodurch man ein gereinigtes Material erhält, das bei 140-141 °C schmilzt.
Analyse:
C
H
N
S
Cl berechnet:
61,97
6,07
8,03
9,19
10,16
gefunden:
61,75
5,78
7,75
9,41
10,32
s
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
60
65
7
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Beispiel 4
Man verwendet für die Umsetzung mit D-2-Chlor-6-methyl-8 ß-mesyloxymethylergolin Methylmercaptan.
Hierbei erhält man D-2-Chlor-6-methyl-8ß-methylmercapto-methylergolin. Die Chromatographie des durch Vereinigen chromatographischer Fraktionen erhaltenen Rückstands zeigt, dass es sich dabei um das gewünschte Material handelt. Dieses wird aus einem Gemisch aus Äther und Hexan umkristallisiert, wodurch man gereinigtes D-2-Chlor-6-
methyl-8ß-methylmercaptomethylergolin erhält, das bei 194—195 ° C schmilzt.
Analyse:
c
H
N
S
Cl
63,63
6,60
8,73
9,99
11,05
63,42
6,55
8,47
10,12
11,35
B
Claims (6)
- 6171962PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit prolactinsekretionhemmender Wirkung der Formel0 IICH -S-C-AlkN-CH.(IIA)worinR1 Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet,Alk für Ci-C3-Alkyl steht und die gepunktete Linie die mögliche Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet,und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen obiger Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 8ß-Verbindung der Formel ch2or'N-CH.worin R1 und die gepunktete Linie obige Bedeutungen haben und der Substituent R2 für einen Methansulfonyl- oder einen p-Toluolsulfonylrest steht, mit einem nucleophilen Reagens der FormelOIIHS-C-Alk5055(IVA)oder einem Salz davon umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von D-6-Methyl-8ß-acetylmercaptomethylergolin, dadurch gekennzeichnet, dass man D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethylergolin mit Natriumthioacetat umsetzt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit prolactinsekretionhemmender Wirkung der Formel65H CH -S-RN-CH.10(IIB)IS20worinR für Phenyl oder Alk steht,R1 Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet,Alk für Ci-C3-Alkyl steht und die gepunktete Linie die mögliche Gegenwart einer Doppelbindung bedeutet,und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen obiger Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 8ß-Verbindung der Formel ch2OR'35(III), 40n-ch.(III) ,worin R1 und die gepunktete Linie obige Bedeutung haben und der Substituent R2 für einen Methansulfonyl- oder einen 45 p-Toluolsulfonylrest steht, mit einem nucleophilen Reagens der FormelHSR(IVB)oder einem Salz davon umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von D-6-Methyl-8ß-phenylmercaptomethyl-9,10-didehydro-ergolin, dadurch gekennzeichnet, dass man D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethyl-9,10-didehydroergolin mit Thiophenol umsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von D-6-Methyl-8ß-methylmercaptomethyl-9,10-didehydro-ergolin, dadurch gekennzeichnet, dass man D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethyl-9,10-didehydroergolin mit Methylmercaptan umsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von D-6-Methyl-8ß-methylmercaptomethylergolin, dadurch gekennzeichnet, dass man D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethyl-ergolin mit Methanthiol umsetzt.3617196Verbindungen auf Basis des Ergolinringsystems der Formel10(I)zeigen eine überraschende Vielfalt pharmazeutischer Wirkungen. So sind beispielsweise Lyserg- und Isolysergsäure 8-Carboxy-6-methyl-A9-ergoline (9,10-Didehydroergoline). Zu den Amiden von Lysergsäure, von denen eine Reihe über interessante und einmalige pharmakologische Eigenschaften verfügt, gehören beispielsweise die natürlich vorkommenden wehenanregenden oder Oxytocinen Alkaloide, wie Ergocorin, Ergokryptin, Ergonovin, Ergocristin, Ergosin, Ergotamin und dergleichen, sowie die synthetischen Oxytocine, wie Methergin, und ferner auch die synthetischen Hallucinogène, wie Lysergsäurediäthylamid oder LSD. Die Amide von 6-Methyl-8-carboxyergolin, die generisch als Dihydroergo-talkaloide bekannt sind, sind oxytocide Mittel niedrigerer Potenz und ferner geringerer Toxizität als die Ergotalkaloide selbst. Ergotamin, nämlich ein A9-Ergolin, wird zur Behandlung von Migräne verwendet. Vor kurzer Zeit zeigte sich auch, dass Ergocornin und 2-Brom-alpha-ergokryptin Inhibitoren für Prolactin und für durch Dimethylbenzanthracen (DMBA) induzierte Tumore bei Ratten sind, was aus Proc. Soc.Exp'tl. Biol. Med. 135,469 (1970) und Europ. J. Cancer 353 (1970) hervorgeht. Hierzu wird ferner auf US-PS 3 752 881 und 3 752 814 verwiesen.D-6-Methyl-8-cyanomethyiergolin wurde zuerst nach Coli, Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968) hergestellt, und die Verwendung dieser Verbindung als schwangerschaftsverhüten-des Mittel bei Ratten ist in Nature 221, 666 (1969) beschrieben. Ferner wird hierzu auf US-PS 3 732 231 verwiesen. Es wird dabei angegeben, dass diese Verbindung die Ab-scheidung von hypophysischem luteotropem Hormon und der hypophysischen Gonadotropine stört. Ferner soll diese Verbindung die Abscheidung von Prolactin hemmen. Hierzu wird auf Reprod. Fert. 24,263 und 441 (1971) verwiesen. In Coli, Czech, Chem. Comm. 36,220 (1971) wird die Herstellung von D-6-Methyl-8-ergolinylacetamid beschrieben, und diese Verbindung soll bei Ratten fertilitätshemmend und lactationshemmend wirken. Die Wirkung dieser Verbindungen bei neoplastischen Erkrankungen ist unbekannt. Ergoline mit einem Thiomethylsubstituenten oder einem Derivat hiervon wurden bisher nicht hergestellt.
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