DE2554000A1

DE2554000A1 - 6-methyl-8-(substituierte)methylergoline

Info

Publication number: DE2554000A1
Application number: DE19752554000
Authority: DE
Inventors: Nicholas James Bach; Edmund Carl Kornfeld
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1974-12-06
Filing date: 1975-12-01
Publication date: 1976-06-16
Also published as: US3985752A; RO65456A; CS199609B2; DK142321B; DK547675A; AR208104A1; FR2293203A1; JPS5182300A; SU724085A3; CH619465A5; RO64281A; CA1062252A; ES443275A1; HU173847B; AT347050B; HU175228B; DK547575A; AU8718275A; SU694075A3; JPS5946235B2

Description

Eli Lilly and Company, Indianapolis/ Indiana/ V. St. A.

6-Methyl—8—(substituierte)methy!ergoline

Von Mutterkörnern abgeleitete pharmakologisch wirksame Verbindungen, die allgemein als Ergotalkaloide bezeichnet werden, gibt es bereits seit Jahrhunderten. Die Ergotalkaloide verfügen über eine Reihe interessanter physiologischer Wirkungen. Praktisch alle Ergotalkaloide und ihre Derivate sind einander ähnlich, da sie das gleiche allgemeine tetracyclische Ringsystem der Formel I

12

(D

besitzen.

Die Ergotalkaloide mit obigem Ringsystem werden im allgemeinen in zwei Klassen eingeteilt, nämlich diejenigen Verbindungen, die Amide von D-6-Methyl-8-carboxy-/\⁹-ergolin (Lysergsäure) sind, und diejenigen, welche Derivate von

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- oder -A₁ ⁹-ergolin (Clavine)

dar steilem., Die VerbdjkkEngen aus der Klasse der Clavine verfügen über eine gewisse prolactinhemmende Wirkung. Wegen dieser einmaligen Wirksamkeit eignen sich, diese Verbindungen zur Behandlung prolatinabhängiger Zustände, bei denen die Prolactinabscheidung einen nachteiligen Effekt hat.

In neuerer leit wurde eine Reihe semisynthetischer Ergotalkaloide aiias der Klasse der Clavine hergestellt die über interessamiiLe Eigenschaften verfugen. So sind in US—PS 3; 23S beispielsweise zahlreiche 8-Acylaminomethylergoline beschrieben. Es wurden auch bereits verschieden 8-Acyloxymethy!ergoline hergestellt, die über eine starke uteruskontrahierende Wirkung verfugen. Ferner wurde auch bereits eine Reihe anderer Ergolinderivate unter Einschluß von 8-Acylaminomethylergolinderivaten hergestellt. Es wird hierzu auf US-PS 3 324 133 verwiesen.

Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung neuer Ergotalkaloide, die der Klasse der Clavine angehören.

Die Erfindung bezieht sich auf neue Ergotalkaloide. Sie ist insbesondere auf die Schaffung neuer 6-Methyl-8ß-(substituierter) methylergolxne der Formel II

(II)

Hi

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worm

R für CH₂SOCH₃, NO₂, Isocyano oder NHR₁ steht, wobei der Substituent R₁ Methansulfony1 oder Formyl bedeutet, und die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen gerichtet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-8ß-(substituierter)methylergoline der Formel II

(ID

worin

R für CH₂SOCH₃, NO₂ oder NHR₁ steht, wobei der Substituent R- Methansulfonyl oder Formyl bedeutet, und der nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel III

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(III)

worin

Q für eine leicht austauschbare Gruppe steht, mit Dimethylsulfoxid, Formamid oder Methansulfonamid in Gegenwart einer starken Base, wenn man Verbindungen der Formel (II) herstellen möchte, bei denen R für CH„SOCH_ oder NHR₁ steht, oder mit Natriumnitrit, wenn man Verbindungen der Formel (II) herstellen möchte, bei denen R für Nitro steht, umsetzt.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-8ß-(substituierter)methylergoline der Formel II

(II)

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worin

R für Isocyano oder NHR₁ steht, wobei der Substituent R^ Methansulfonyl oder Formyl bedeutet, und der nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IV

(IV)

mit einem Acyliermittel zu Verbindungen der Formel (II), bei denen der

Substituent R für NHR.. steht, wobei R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und die dabei erhaltenen Verbindungen dann durch Umsetzen mit einem Halogeniermxttel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der Formel (II) überführt, bei denen der Substituent R für Isocyano steht.

Nachdem alle hierin beschriebenen neuen Ergoline in 8ß-Stellung über einen Substituenten verfügen, wie aus Formel (II) durch die durchgezogene Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom 8 des Ergolinringsystems und dem Rest CH₃R hervorgeht, wird auf die ß-Bezeichnung im folgenden verzichtet, wenn die neuen Verbindungen benannt werden. Es ist jedoch zu beachten, daß alle Verbindungen der Formel (II) in Stellung 8ß ein substituiertes Methyl aufweisen.

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Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich im allgemeinen durch dem Fachmann an sich bekannte Methoden herstellen. Die für die Herstellung der neuen Ergoline verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die man ohne weiteres durch bekannte Verfahren herstellen kann.

Die 6-Methy1-8-(substituierten)methylergoline der Formel (II), bei denen der Susbtituent R für CH₂SOCH₃ oder NHR₁ steht, können hergestellt werden, indem man ein Ergolin mit einer substituierten Methylgruppe in Stellung 8, wobei dieser Substituent eine leicht austauschbare Gruppe ist, und somit Verbindungen der oben angegebenen Formel (III), mit einem von Dimethylsulfoxid, Formamid oder Methansulfonamid abgeleiteten nukleophilen Carbanion umsetzt. Eine derartige leicht austauschbare Gruppe ist eine Gruppe, die sich durch Reaktion mit einer nukleophilen Substanz leicht austauschen läßt. Solche leicht austauschbare Gruppen sind dem organischen Chemiker bekannt, und hierzu gehören normalerweise beispielsweise Halogenatome, wie Jodid, Bromid oder Chlorid, und ferner auch bestimmte Ester, wie insbesondere Methansulf onyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy. Typische als Ausgang smaterialien geeignete Ergoline, die über eine an der Methylgruppe in Stellung 8 befindliche leicht austauschbare Gruppe verfügen, sind beispielsweise D-6-Methyl-8-brommethylergolin, D-ö-Methyl-S-chlormethylergolin, D-6-Methyl-8-jodmethy!ergolin, D-6-Methyl-8-methansulfonyloxymethy!ergolin oder D-6-Methyl-8-(p-toluolsulfonyloxy)methylergolin. Solche geeignet substituierte Ergoline sind bekannt und ohne weiteres zugänglich. Das D-6-Methy1-8-chlormethylergolin läßt sich beispielsweise nach dem in US-PS 3 732 231 beschriebenen Verfahren herstellen.

Ein geeignet substituiertes Ergolinderivat wird demzufolge mit dem Carbanion behandelt, das durch Umsetzen von Dimethylsulfoxid, Formamid oder Methansulfonamid mit einer starken Base entsteht, wodurch es zu einer Entfernung der leicht

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austauschbaren Gruppe des geeigneten substituierten Ergolins unter Ersatz durch einen Substituenten der Formeln CH₂SOCH₃ oder NHR- bei Formel (II) kommt. Das Carbanion von Dimethylsulfoxid ist ein bekanntes reaktionsfähiges Derivat, das sich durch Umsetzen von Dimethylsulfoxid mit einer Reihe starker Basen, wie Natriumhydrid, n-Butyllithium, Lithiummethoxid oder Lithiumdiisopropylamid, herstellen läßt. Das Carbanion von Formamid oder Methansulfonamid entsteht nach einem ähnlichen Verfahren wie das Carbanion von Dimethylsulfoxid .

Die Umsetzung des geeignet substituierten Ergolins, beispielsweise des 6-Methyl-8-brommethylergolins, mit dem Carbanion von Dimethylsulfoxid wird im allgemeinen in einem nichtwässrigen Lösungsmittel vorgenommen. Typische Lösungsmittel, wie sie für derartige Austauschreaktionen verwendet werden, sind beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder damit verwandte Lösungsmittel. Die Austauschreaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa -70 bis 100 C durchgeführt, und die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb von etwa 1 bis 30 Stunden praktisch beendet. Das Produkt läßt sich in Form einer freien Base oder eines Säureadditionssalzes durch geeignete Einstellung des pH-Wertes isolieren. Ein typisches Isolierverfahren besteht beispielsweise darin, daß man das alkalische Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das in Wasser unlösliche Produkt anschließend mit irgend einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, beispielsweise mit Diäthyläther, Äthylacetat oder Chloroform. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man die neue Verbindung der Formel (II) als freie Base, die sich gewünschtenfalls durch allgemein bekannte Methoden weiter reinigen läßt, wie durch Umkristallisieren, Chromatographie oder Salzbildung.

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Diejenigen Verbindung der Formel (II), bei denen der Substituents R für Nitro steht, werden nach praktisch dem gleichen Verfahren wie oben angegeben hergestellt. Hierzu behandelt man beispielsweise ein Ergolin, dessen in Stellung 8 befindliche Methylgruppe durch eine leicht austauschbare Gruppe ersetzt ist, mit Natriumnitrit in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Typische Ergoline, die gewöhnlich als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind D-6-Methyl-8-(p-toluolsulfonyloxy)methylergolin oder D-6-Methyl-8-brommethylergolin. Die Umsetzung mit Nitrit wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa O ⁰C bis 100 °C vorgenommen und sie ist normalerweise innerhalb von 30 bis 90 Stunden beendet. Wie oben angegeben, läßt sich das dabei erhaltene Produkt, im vorliegenden Fall ein 8-Nitromethylergolinderivat, entweder in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes isolieren und gewünschtenfalls durch normale Reinigungsverfahren, wie Kristallisation oder Chromatographie, weiter reinigen.

Verbindungen der Formel (II) , bei denen der Substituent R für substituiertes Amino der Formel NHR. steht, können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man ein 8-Aminomethylergolin der oben angegebenen Formel (IV) mit einem Acyliermittel umsetzt. Die als Ausgangsmaterialien benötigten 8-Aminomethylergoline, wie beispielsweise das D-e-Methyl-S-aminomethylergolin, können nach dem in US-PS 3 238 211 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Geeignete Acyliermittel zur Umsetzung mit den Aminomethylergolinen sind beispielsweise Methylsulf ony !chlor id, p-Toluolsulfonylchlorid, Chloral oder Acetylchlorid. Die Acylierung des Aminomethylergolins wird in typischer Weise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Benzol, Xylol, Toluol oder Chloroform. Gewünschtenfalls kann man ferner auch in Gegenwart einer Base arbeiten, wie Pyridin oder Triethylamin^ die dann als Säurebindemittel dient. Die Umsetzung wird normalerweise bei Temperaturen von etwa O bis 100 ⁰C vorgenommen und ist gewöhnlich innerhalb von etwa 0,5 bis 8 Stunden beendet. Die Isolierung

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— Q —

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des Produkts erfolgt im allgemeinen durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extrahieren des in Wasser unlöslichen Produkts mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Diäthyläther. Das auf diese Weise isolierte Produkt kann gewünschtenfalls beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie oder Salzbildung weiter gereinigt werden.

Die 8-(N-Formyl)aminomethy!ergoline, nämlich Verbindungen der Formel (II), bei denen der Substituent R für NHR₁ steht und der Substituent R₁ Formyl bedeutet, die sich durch Umsetzen eines 8-Aminomethylergolins der Formel (IV) mit Chloral in der oben beschriebenen Weise herstellen lassen, können in die entsprechenden 8-Isocyanomethylergoline, nämlich Verbindungen der Formel (II), bei der der Substituent R Isocyano bedeutet, überführt werden. Diese Umsetzung wird nach allgemeinen Arbeitsmaßnahmen durchgeführt, die in einer Umsetzung des 8-(N-Formyl)aminomethylergolins der Formel (II) mit einem Halogeniermittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat oder Pyridin, bestehen. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man das jeweils als Ausgangsmaterial verwendete Ergolin, beispielsweise D-6-Methy 1-8-(N-formyl) aminomethy!ergolin, mit einem Halogeniermittel in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform oder Pyridin, umsetzt. Die Reaktion wird in typischer Weise bei Temperaturen im Bereich von etwa -70 bis 50 ⁰C durchgeführt, und ist im allgemeinen nach etwa 15 bis 30 Stunden praktisch beendet. Die Isolierung des Produkts erfolgt gewöhnlich durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch und anschließendes Extrahieren des Produkts hieraus mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Diäthyläther. Das auf diese Weise hergestellte Isonitril kann dann erforderlichenfalls durch Umkristallisieren oder Chromatographie weiter

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gereinigt werden. Wahlweise kann man das 8-IsocyanOmethylergolin durch Umsetzen mit einer geeigneten -Säure in der im folgenden beschriebenen üblichen Weise in ein nichttoxisches pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführen.

Die Verbindungen der Formel (II) sind im allgemeinen weiße kristalline Feststoffe. Sie bilden mit einer Reihe von Säuren, wie anorganischen oder organischen Säuren, ohne weiteres nichttoxische pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Normalerweise verwendete anorganische Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure oder Salpetersäure. Darüber hinaus lassen sich aus diesen Ergotalkaloiden Salze auch durch Umsetzen mit organischen Säuren herstellen, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, Malonsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Phenylessigsäure oder p-Hydroxyphenylessigsäure.

Die Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze der Ergoline der Formel (II) erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen der Ergolinbase mit einem Äquivalent einer Säure oder gewünschtenfalls auch einem Säureüberschuß. Die Umsetzung wird typischerweise in einem Lösungsmittel vorgenommen, wie Diäthylather, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran. Wahlweise läßt sich das Säureadditionssalz auch durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches bilden, indem man dieses mit einer geeigneten Säure versetzt und hieraus dann das jeweilige Salz isoliert.

Die Verbindungen der Formel (II) sind wertvolle Heilmittel, und sie eignen sich insbesondere als Prolactinxnhibitoren. Die Hemmung der Prolactinsekretion durch die Verbindungen der Formel (II) wird durch folgenden Versuch belegt. Es werden erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 2OO g verwendet. Alle Ratten sind in einem

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klimatisierten Raum mit kontrollierter Beleuchtung (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends an) untergebracht und werden mit Laborfutter sowie Wasser at libitum gefüttert.

Nach jedem Versuch werden die Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, wobei man jeweils Teilmengen von 150 ,ul Serum entnimmt und bezüglich des Prolatingehaltes untersucht. Jede männliche Ratte spritzt man 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolinderivats intraperitoneal mit 2,0 mg Reserpin in wässriger Suspension. Durch dieses Reserpin sollen die Prolactinspiegel gleichmäßig hoch gehalten werden. Die jeweils zu untersuchenden Ergolinderivate werden in 10-prozentigem Äthanol in einer Konzentration von 10 ,ug/ml gelöst und intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 /ug/kg injiziert. Jede Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Ratten verabfolgt, und eine Vergleichsgruppe aus 10 intakten männlichen Ratten erhält eine äquivalente Menge 10-prozentiges Äthanol. Eine halbe Stunde nach erfolgter Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, wobei man das Serum sammelt und wie oben beschrieben bezüglich des Prolactingehalts untersucht.

Der Unterschied zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Vergleichsratten, dividiert durch den Prolatinspiegel der Vergleichsratten, ergibt die den Verbindungen der Formel II zuzuschreibende prozentuale Hemmung der Prolactinsekretion. In der folgenden Tabelle sind die Werte für die prozentuale Prolactinhemmung für eine Reihe von Verbindungen angegeben, die unter die Formel (II) fallen, wobei jeweils mit Konzentrationen von 10 ,ug/Ratte' gearbeitet wird. In Spalte 1 dieser Tabelle sind die Namen der jeweils verwendeten Verbindungen enthalten, und aus Spalte 2 geht die prozentuale Prolactinhemmung hervor.

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Tabelle

cn ο cc

Name der Verbindung

D-6-Methy1-8-(2-methylsulfinyläthyl)ergolin

D-6-Methyl-8-(N-formyl)aminomethy!ergolin

D-6-Methyl-8-isocyanomethy!ergolin

D-6-Methyl-8-nitromethy!ergolin

D-6-Methyl-8-(N-methansulfonyl)aminomethy!ergolin Prozentuale Prolactinhemmung 65 56 46 48 50

- 12 -

Andere Verbindungen der Formel (II) ergeben bei einer Dosis von 10 ,ug/Ratte ebenfalls eine Prolactinhemmung, ihre Wirkung ist jedoch bei höheren Dosen (100 ,ug bis 1 mg) stärker ausgeprägt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Prolactinhemmer zur Behandlung einer unerwünschten Lactation, wie beispielsweise einer unerwünschten Postpartumlactation oder GaIactorrhoe. Darüber hinaus können die erfindungsgercäßen Verbindungen auch zur Behandlung prolactinabhängiger Adenocarcinome und prolactinabscheidender Pituitartumore .owxe zur Behandlung folgender Erkrankungen verwendet werden: Forbes- Albright-Syndrom, Chiari-Frommel-Syndrom, Gynäkomastie selbst oder Gynäkomastie, die infolge einer Verabreichung von Östrogensteroiden wegen Prostatahypertrophie auftritt, fibrocytische Erkrankungen der Brust (gutartige Knötchen), prophylactische Behandlung von Brustkrebs sowie Brustenwicklung infolge Verabreichung psychotroper Arzneimittel, wie Thorazin, oder Prostatahypertrophie selbst.

Die neuen Ergoline der Formel (II) lassen sich unter Einschluß ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Hemmung der Prolactinsekretion verabreichen. Hierzu werden die Verbindungen in geeigneter Formulierung parenteral oder oral in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht ein bis zweimal täglich parenteral oder oral verabfolgt. Die neuen Verbindungen der Formel (II) eignen sich insbesondere für eine orale Verabreichung, und sie werden vorzugsweise zu oral verabreichbaren Formulierungen verarbeitet und als Tabletten, Suspensionen oder Kapseln geliefert. Für eine parenterale Verabreichung werden die neuen Verbindungen so formuliert, daß sie sich durch subkutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreichen lassen. Die Formulierung der Verbindungen ^Nder Formel (II) erfolgt durch übliche Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel,

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Excipientien oder Träger, wie Stärke, Lactose, Talkum oder Magnesiumstearat.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel

Eine Lösung von 2,4g Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren sowie unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten auf 80 C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf etwa 25 C abgekühlt und über eine Zeitspanne von 6O Minuten tropfenweise mit einer Suspension von 1,44 g D-6-Methyl-8-chlormethylergolin in 100 ml Dimethylsulf oxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Stickstoffatmosphäre sowie bei Umgebungstemperatur 3,5 Stunden gerührt. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch in einem Eis-Wasser-Bad auf 5 ⁰C ab und gibt 100 ml Wasser zu. Das wässrige Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man einen Schaum erhält. Durch Umkristallisieren des Schaums aus Äthanol erhält man 1,30 g D-6-Methyl-8- (2-methylsulf inyläthyl)ergolin. Schmelzpunkt 203 bis 205 ⁰C.

Analyse für C₁₃H₂₄N₂OS

berechnet: C 68,32; H 7,64; N 8,85; S 10,13; gefunden: C 68,07; H 7,71; N 9,00; S 10,49.

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Beispiel 2

Eine Lösung von 610 mg D-6-Methyl-8-aminomethylergolin in 100 ml Benzol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 24 ⁰C in einem Guß mit 675 mg Chloralhydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre gerührt und 4 Stunden in einem mit einer Dean-Stark-Falle zur Wasserentfernung ausgerüsteten Reaktionskolben auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das dabei erhaltene Öl wird aus Chloroform und Hexan umkristallisiert, wodurch man 340 mg D-6-Methyl-8-(N-formyl)aminomethylergolin erhält.

Analyse für C₁₇H₂₁N₃O

berechnet: C 72,06; H 7,47; N 14,83; gefunden: C 71,82; H 7,36; N 14,62.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1 g D-6-Methy1-8-(N-formyl)aminomethylergolin in 25 ml Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre sowie unter Rühren in einem Trockeneis-Äthanol-Bad auf -50 ⁰C gekühlt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man dann über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 400 mg Thionylchlorid in 10 ml Dimethylformamid. Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch unter Rühren auf -32 ⁰C und gibt dann in einem Guß 850 mg Natriumcarbonat zu. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf etwa 24 ⁰C erwärmt und 20 Stunden gerührt. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und extrahiert das Produkt aus der wässrigen Lösung in Chloroform. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Öls aus Chloroform und

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Ligroin erhält man 300 mg D-ö-Methyl-S-isocyanomethylergolin. Schmelzpunkt 250 bis 255 °C.

Analyse für C₁₇H₁₉N₃

berechnet: C 76,95; H 7,22; N 15,84; gefunden: C 76,93; H 7,24; N 15,54.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,07 g D-6-Methyl-8-(p-toluolsulfonyloxy)-methylergolin in 25 ml Dimethylsulfoxid, das 1,5 g Natriumnitrit enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 46 Stunden bei 25 ⁰C gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser und extrahiert das in Wasser unlösliche Produkt hieraus in Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene Schaum wird auf eine mit 50 g Florisil bepackte Chromatographensäule gegeben und hiervon mit Chloroform eluiert. Diejenigen Eluatfraktionen, die einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man 75 mg D-6-Methyl-8-nitromethylergolin, das bei 263 bis 265 C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für ^₁₆H₁₉N₃O₂

berechnet: C 67,35; H 6,71; N 14,73; gefunden: C 67,09; H 6,81; N 14,93.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 2 g D-ö-Methyl-e-nitromethylergolin, hergestellt nach Beispiel 4, in 50 ml Diäthyläther leitet man unter Rühren in überschüssiges Chlorwasserstoffgas ein. Durch Filtrieren des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches erhält man D~6-Methyl-8-nitromethylergolin-hydrochlorid in Form eines weißen kristallinen Feststoffes.

Beispiel 6

Eine Lösung von 720 mg D-ö-Methyl-8-aminomethylergolin in 100 ml Pyridin wird mit 0,2 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 24 ⁰C
gerührt, anschließend mit wässrigem Ämmoniumhydroxid verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und anschließend mit
gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und schließlich eingedampft, wodurch man 330 mg D-6-Methyl-8-(N-methansulfonyl)aminomethylergolin erhält. Dieses Produkt schmilzt bei 225 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse für C₁₇H₃₃N₃SO₂

berechnet: C 61,23; H 6,95; N 12,60; S 9,62; gefunden: C 61,29; H 6,72; N 12,41; S 9,35.

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Beispiel

Eine Lösung von 300 mg D-6-Methyl-8-(N-methansulfonyl)aminomethylergolin, hergestellt nach Beispiel 6, in 150 ml Methanol wird unter Rühren auf 24 C gekühlt. Anschließend versetzt man die Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 0,2 ml Methansulfonsäure in 10 ml Methanol. Durch Entfernen des Lösungsmittels von diesem Gemisch unter vermindertem Druck, anschließendes Verdünnen des dabei erhaltenen Produkts mit 75 ml Tetrahydrofuran, Kristallisieren und Filtrieren erhält man 230 mg D-6-Methyl-8-(N-methansulfonyl)-aminomethylergolin-methansulfonat in Form eines kristallinen Feststoffs, der bei 242 bis 244 C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₁₈H₂₇N₃O₅S₂

berechnet: C 50,33; H 6,34; N 9,78; S 14,93; gefunden: C 50,26; H 6,21; N 9,55; S 14,65.

Beispiele

Eine Lösung von 410 mg D-6-Methy1-8-(2-methylsulfinyläthyl)ergolin, hergestellt nach Beispiel 1, in 75 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 0,10 ml Methansulfonsäure in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, aus einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert und getrocknet, wodurch man 340 mg D-6-Methy 1-8- (2-methylsulf inyläthyl)ergolin-methansulfonat in Form eines kristallinen Feststoffes erhält, der bei 224 bis 225 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

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Analyse für ^c-iq^H28^N2°4^S2

berechnet: C 55,31; H 6,84; N 6,79; S 15,54; gefunden: C 55,08; H 7,10; N 6,62; S 15,25.

Beispiel 9

Eine Lösung von 960 mg Natriumhydrid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren sowie unter Stickstoffatmosphäre 40 Minuten auf 80 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und tropfenweise mit 1,0 ml (25 mMol) Formamid versetzt. Hierauf erwärmt man das Reaktiongemisch auf etwa 25 C und versetzt es dann mit einer Suspension von 1,0 g D-6-Methyl-8-methansulfonylmethylergolin in 50 ml Dimethylsulfoxid. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden auf 70 °C erhitzt, dann auf 25 C abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumchlorid gesättigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 410 mg d-6-Methyl-8-(N-formyl)aminomethylergolin erhält. Diese Verbindung hat ein Infrarotmaximum bei 1670 cm für das Amid >C=O sowie ein Hauptmaximum im Massenspektrum von m/e = 283.

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Claims

Patentansprüche

j 1 .j 6-Methyl-8-(substituierte)methylergoline der Formel II

(ID;

R für CH₂SOCH₃, NO₂, Isocyano oder NHR. steht, wobei der Substituent R₁ Methansulfonyl oder Formyl bedeutet, und die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß es sich dabei um folgende handelt:

D-6-Methyl-8-(2-methylsulfinyläthyl)ergolin, D-6-Methyl-8-(N-formyl)aminomethylergolin, D-6-Methyl-8~isocyanomethylergolin,
D-6-Methyl-8-nitromethylergolin oder
D-6-Methyl-8-(N-methansulfonyl)aminomethylergolin.

60982b/0 962 '
3. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-8-(substituierten) methylergolinen der Formel II

(ΙΙλ,

R für Isocyano oder NHR- steht, wobei der Substituent R.. Methansulfonyl oder Formyl bedeutet, und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekenn zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV

{ NH

2 2

JUJ

mit einem Acylierqtittel zu Verbindungen der Formel (II) , bei denen der

Substituent R für NHR. steht, wobei R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und die dabei erhaltenen Ver-

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bindungen dann durch Umsetzen mit einem Halogeniermittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der Formel (II) überführt, bei denen der Substituent R für Isocyano steht.
4. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl—8-(substituierten) methylergolinen der Formel II

H.. f_a ^R ■ /\ /\ λ^

7,

R für CH₂SOCH₃, NO₂ oder NHR₁ steht, wobei der Substituent R₁ Methansulfonyl oder Formyl bedeutet, und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekenn zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

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609825/0962

worin

Q für eine leicht austauschbare Gruppe steht, mit Dimethylsulfoxid, Formamid oder Methansulfonamid in Gegenwart einer starken Base, wenn man Verbindungen der Formel (II) herstellen möchte, bei denen R für CH₂SOCH₃ oder NHR₁ steht, oder mit Natriumnitrit, wenn man Verbindungen der Formel (II) herstellen möchte, bei denen R für Nitro steht, umsetzt.

6O982b/0ab2