DE2029099A1

DE2029099A1 - Neue Thiazolinazetidinon Umlage rungsprodukte und ihre Herstellung und Herstellung von Desacetoxycephalosponn und Hydroxymethylpenicillmsulfoxiden

Info

Publication number: DE2029099A1
Application number: DE19702029099
Authority: DE
Inventors: Robin David Grey Indianapolis Ind Cooper (V St A ) P
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1969-06-12
Filing date: 1970-06-12
Publication date: 1971-01-28
Also published as: JPS4939277B1; NL166944C; GB1271180A; BR6915080D0; FR2052961B1; CH565190A5; DE2029099C3; NL7008271A; CH572940A5; NL166944B; FR2052961A1; DE2029099B2

Description

D R. I. M A A S

D R. W. P F E I Γ- F E R
DR. F. VOI THENLEITNER

8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL 39 02 36

82 868

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Neue Thiazolinazetidinon-Umlagerungsprodukte und ihre Herstellung und Herstellung von Desacetoxycephalosporln- und Hydroxyroethylpenieillinsulfoxiden

Die Erfindung betrifft neue Thiazolinazetidinon-Umlagerungsprodukte und ihre Herstellung sowie die Herstellung von Desacetoxycephalosporinsulfoxiden und Hydroxymethylpenicillinsulfoxiden aus derartigen Umlagerungsprodukten.

Die neuen Thiazolinazetidinon-Umlagerungsprodukte der unten angegebenen Formel I sind zur Herstellung der oben erwähnten Sulfoxide von Cephalosporinen und Penicillinen vorteilhaft.

Die neuen Produkte der unten angegebenen Formel II sind zur Behandlung von Pflanzenkrankheiten und als Antibiotica vorteilhaft.

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Die Penicilline und Cephalosporine sind bekannte Gruppen von Antibiotica, die beide in großein Umfang zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden. Vertreter beider Gruppen können durch Fennentationsverfahren erhalten werden» Es wird jedoch ständig nach Wegen zur chemischen Modifizierung vorhandener Vertreter der Gruppen und nach synthetischen oder halbsynthetischen Herstellungsverfahren für neue und bekannte Verbindungen dieser Art gesucht.

Ein solcher halbsynthetischer Herstellungsweg zu Cephalosporinen ist in der USA-Patentschrift 3 275 626 angegeben. Nach dem darin beschriebenen Verfahren wird ein Penicillinsulfoxid in ein Cephalosporin umgelagert. Nach diesem Verfahren erhaltene Cephalosporine weisen eine in 3-Stellung des Rings gebundene Methylgruppe auf und sind wertvolle Antibiotica.

Die neuen Verbindungen der unten angegebenen Formel I werden nach einem neuen Verfahren zur Umlagerung eines Penicillinsulfoxids erhalten.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

R R

I I

I	I	3	I	I
CH	CH CH		oder CH—	— CH CH₃
I	I I	CH	»	» ·
C-	- N-CH-C= I		₂ O=C	— N-C=C-CH t %
	R«		R¹

BAD ORIGINAL

R einen Cl-C8-Alkylrest, Cycloalkylrest oder Alkenylrest, der gegebenenfalls,hydroxysubstituiert sein kann, eine Cl-C3-Alkoxygruppe oder eine Cyangruppe oder einen Rest der Formel

-X-(CH₂)_n-,

oder

Q ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppen ein Chloratom, ein Bromatom, einen Cl-C3-Alkylrest, eine Cl-ci-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe,

X Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,

009885/2242 bad ORiG.NAL

Y eine Ilydroxygruppe oder eine geschützte Aminogruppen

ro eine ganze Zahl von O bis 2

und η eine ganze Zahl von 1 bis 2

darstellt, und R' einen Rest der Formel

Il

-CH₂OCZ; O

Il

-C-NHZ, oder

-C-O-R"; worin

R" einen Cl-C4-Alkylrest, C4-C6-tert.-Alkylrest, C5-C8-tert.-Alkenylrest, C5-C8-tert.-Alkinylrest, Benzylrest, Methoxybenzylrest, Nitrobenzylrest, Benzhydrylrest, Phthalimidomethylrest, Succinimidomethylrest, Phenacylrest oder Trichloräthylrest und

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Z ein Wasserstoff atom, einen Cl-CS-Alkylrest, Cycloalkylrest oder Alkenylrest, der gegebenenfalls hydroxysubstituiert sein kann, eine C1-C3-Alkoxygruppe oder Cyangruppe oder einen Phenyl- oder Phenyl-Cl-C3-alkylrest, der gegebenenfalls hydroxy-, chlor-, brom-, C1-C3-alkyl-, Cl-C3-alkoxy-, nitro- oder cyansubstituiert sein kann, darstellt, bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der wie oben angegebenen und definierten Formel I, das dadur.ch gekennzeichnet 1st, daß man ein Penicillinsulfoxid der Formel

0 /S

R-C-NH-CH-CH^ (

CH₃

O=C - N CH-R'

(III)

worin R und R¹ wie oben definiert sind, mit wenigstens einem Äquivalent Triphenylphosphin oder eines Trialkylphosphits, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 125 Grad C behandelt. ,

Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der oben angegebenen und definierten Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der wie oben angegebenen und definierten Formel I durch Behandlung mit einer Base

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unter milden Bedingungen isomerisiert.

Im Rahmen der Erfindung liegt ferner ein Verfahren zur Umwandlung eines Thiazolinazetidinons der oben angegebenen und definierten Formel I in ein Desacetoxycephalosporinsulfoxid und ein 2-Hydroxymethylpenicillinsulfoxid der Formel

η S	O f	C ι
R-C-NH-CH-CH ι ι		,P-CH₃
0-C -N	π
	\j ι

R-C-KH-CH-CH C (Γ

und

0-C - N . CH

. R¹

R¹

(V)

worin R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben,, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Thiazolin mit wenigstens einem Äquivalent einer Percarbonsäure, die wenigstens eine katalytische Menge einer Carbonsäure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 enthält,oder einer Mischung aus Wasserstoffperox und einer Säure mit einer Dissoziationskonstante
von wenigstens 10 bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100 Grad C behandelt.

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-■>

Die Trialkylphosphite, die in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) verwendet werden, sind Verbindungen/ in denen die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Solche niederen Alkylphosphite v/erden bevorzugt, da sie von der Produkt leicht zu trennen sind. Die PhosDhite selbst sind flüchtige Verbindungen, während die in der Umsetzung gebildeten Phosphate wasserlöslich sind. -T-u Beispielen für geeignete niedere Alkylphosphite gehören Trircthylphosphit, Triathylphosph.it, Tri-n-oropyl~ phosphit und Tri-n-butylphosphit. Die 1 everzugten Phosphite sind Tri:r.ethyl- und Triäthylphösphit. Der .bevorzugte Tenperaturhereich für iieses einlagerungsverfahren beträgt 50 bis 110 Grad C.

Der r-cnicillinsulfoxiaausgangsstoff kann nach jedew zwockr^.nicken Verfahren zur Herstellung von ienicillinsulfoxiden, zur Beispiel nach cers in <Ier USA-Patentschrift3 197 466 beschriebenen Verfahren, hergestellt worden. Die Carboxylgruppe Jos Penicillinsulfc::icausgangsstoffs '.-.'11"J vorzugsv.'cise verestert, an diese Gruppe v.-'ihrcnd der Unla^erur.-^sroaktion zu schützen. Penicillinester sind der. Fach.-anr. wohlrokar.nt. Bevorzugt werden solche Zstergruppcn, iie zur Kcgunerierun? der freien Sahire leicht entfernt werden kennen. Typisch für solche Gruppen sind die 'te'rt .-rutvi-_r irenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl·-, ^enaliyüryl-, ""richloräthyl- und Phenacy!gruppe.

Für das Verfahren geeignete PcnicillinsulfoiiicLe sind· also solche der oben angerebenen For.rel III.

Mit den Begriff "geschützte .^rs_ninc,:ru.ppe" .ist ein"; Aminojrirrpe, die durch eine leicht entfembsre Gruppe, zum Beispiel durch eine ^rJri;?henylr.\ethylgruppe,-

009885/22^2 ₀

— υ —

Trimethylsllylgruppe, tert.-Butyloxycarbonylgruppe, Trichloräthoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, niedere Alkanoylgruppe oder Benzoylgruppe, substituiert ist cäer in Form des Enamins mit 'iethylacetoacetat vorliegt, gemeint. Der Schutz von Aminogruppen ist dem Fachmann bekannt. Die im Einzelfall angewandte Schutzgruppe ist für die Erfindung nicht von wesentlicher Bedeutung.

Zu einzelnen Beispielen für den Rest R gehören Benzyl, Phenoxymethyl, 2-Phenoxyisopropyl, Denzyla;cynethyl, alpha- (Il-Benzyloxycarbonylanino) benzyl, '-!ethyl, Cyclohexyl, liethoxyöthyl, n-Kexyl, Pentcnyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, 2-Cyanpropyl, alpha-llydroxybenzyl,. m-Chlorbenzyl, p-iLthoxyphenoxynethyl, p-::itrophenoxy~ äthyl / o-IIethylber.zyl unc, p-Hydro;:yphenc::yoiethyl. Die ersten drei Gruppen werden bevorzugt. Su einzelnen Beispielen für R" gehören Methyl, Γ-thyl, tert.-Butyl, 3-"iethyl-3-butenyl, 3-l.^:ethyl-3-butinyl, Benzyl, p-Methoxy-benzyl, p-:;itrobenzyl, Phenacyl unc Trichloröthyl. . Bevorzugte Reste R'' sind Trichloräthyl und p-:Citrobenzyl. Zu Beispielen für Z gehören Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hexyl, Cyclohexyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, MethoxyrLthyl, Pentenyl, 3-Cyanpentyl, Phenyl, Benzyl, 2-Phenyläthyl, m-Chlorphenyl, p-'lthoxybenzyl, p-llitrophenyl, o-!iethylbenzyl und 2-(p-Hyoroxyrhenyl) äthyl.

Typische Ausgangsstoffe für das Unlagerungsverfahren sind folgende Penicillinsulfoxide:

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Trichloräthy!ester von Penicillin-V-sulfoxid, p-Nitrobenzylester von Penicillin-G—sulfoxid, Methyl-6- (m-chlorphenylacetaiuiäoJpenam-S-carboxYlat-l-oxid, 3-Hydroxymethyl—6- (cyclohe^lcarboxamido) penam-1-oxid, 3~Acetoxyinethyl-6- (capramido) penam-1-oxid, 3-Butoxymethyl~6- (p-nitrophenoxyacetamido) -penam-1-oxid, N-Methylamid von Penicillin-V-sulfoxid, S-Hydroxyraethyl-ö-iinandelamido) penam-1-oxid, S-Benzyloxymethyl-e-acetamidopenam-l-oxid, 3-Benzoyloxynethyl-6-(phenoxyacetamido)penam-1-oxid.

Für den Fachmann auf dem Penicillingebiet ist ersichtlich, daß Rf R^f, R" und Z weitere Reste bedeuten können,die den angegebenen äquivalent sind. Die wesentlichen Merkmale des Ausgangssstoffs sind das Penamgrundsystem und die Amidogruppe in 6-Stellung.

Die nach diesem Verfahren erhältlichen Thiazolinazetidinon-Umlagerungsprodukte haben die oben angegebene Formel (I). Weder R noch R' werden während der üralagerungsreaktion verändert, so daß sie beide die gleiche Bedeutung in dem Produkt wie in dem eingesetzten Penicillinsulfoxid haben. Diese Produkte sind neue chemische Verbindungen, die in die neuen Verbindungen der Formel II oder in Cephalosporine und 2-Hydroxymethy!penicilline übergeführt werden können, wie noch genauer erläutert wird.

Die Behandlung der Thiazolinazetidinone der oben angegebenen Eoririel I mit einer Base unter milden Bedingungen hat die Isomerisierung der Seitenkettendoppelbindung zur ' Folge, wodurch ein Produkt der Formel II entsteht. Diese Verschiebung der Doppelbindung erfolgt in Gegenwart einer Base mit einer Dissoziationskonstante von mehr als etwa 1O"¹⁰ bei einer Temperatur im Bereich von O bis 50 Grad C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 30 Grad Gewährend einer Zeit von nicht mehr als 30 Minuten. Wenn man die

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Umsetzung länger als etwa 30 Minuten stattfinden läßt, erfolgt weitere Reaktion, die.zu Nebenprodukten führt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung kann die Base dienen, oder man kann ein inertes Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid verwenden.

Die Base, die bei der Isomerisierung verwendet wird, ist eine organische oder anorganische Base mit einer Dissoziationskonstante von mehr als etwa 10 .Zu Beispielen für solche Basen gehören Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Hatriummethoxid, Kaliummethoxid, Trimethylanin, Ν,ΙΙ-Dimethylanilin, Pyridin, Diäthylamin, Methylamin, Piperidin und Ammoniak. Es soll etwa 1 Äquivalent Base pro Mol eingesetztes Thiazolinazetidinon verwendet werden.

Diese Thiazolinazetidinone der Formel (II), deren Seitenkettendoppelbindung in der alpha-beta-Stellung vorliegt, sind zur Behandlung von Pflanzenkrankheiten vorteilhaft. Beispielsweise sind der unten in Beispiel 18 beschriebene Ester und die entsprechende Säure außerordentlich v/irksam gegen Fusarium-Wurzelfäule. Diese Aktivität wurde durch Auftrag der Verbindung in einer Menge von 45,2 kg/ha C40 pounds per acre) auf von Fusarium befallene Erde und anschließendes Pflanzen von Bohnensamen der Varietät Bountiful in-die Erde nachgewiesen. Nach 14 Tagen wurde gefunden, daß die Bohnenpflanzen frei von der Krankheit sind.

Diese Verbindungen sind ferner als Antibiotica vorteilhaft. Der in Beispiel 18 beschriebene Ester ist gegen Botrytis cinerea in einer Konzentration von 100 mcg/ml aktiv, wie

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durch eine von Steers und Foltz in Antibiotics and Chemotherapy 9, S. 307 (1959) beschriebene Agarverdünnungstest-Methode nachgewiesen wurde.

Durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel der nachstehend beschriebenen Art wird das Umlagerungsprodukt der oben angegebenen Formel I in eine Mischung aus einen Desacetoxycephalosporinsulfoxid und einen 2-Hydroxymethylpenicillinsulfoxid mit den Formeln IV bzw. V übergeführt. Auch hier bleiben R und R¹ unverändert und haben daher die gleichen Bedeutungen wie in dem ursprünglichen Fenicillinsulfoxidausgangsstoff. Gelegentlich cyclisieren die Estergruppe und Hydroxygruppe des Penicillins zu einem Lacton. .

Eel diese:·. Verfahren können zwei Typen von Oxydationsmitteln verwendet werden. Lei dem ersten Typ handelt es siel: un eine organische Percarbonsaure und eine Carbonsäure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 1O~ . Das Oxydationsmittel des zweiten Typs ist eine Ilischung aus Kasserstoffperoxid und einer Säure mit einer DissoziaticnsJ onstante von wenigstens ΙΟ"⁵ .

Organische Percarbonsäuren sine allgemein bekannt und umfassen beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure,Peressigsäure , Trifluorperessigsöure, Perameisensäure und Peraaleinsäure. Die organis'che Percarbonsäure kann als solche zugesetzt oder durch Verwendung wenigstens eines Äquivalents Wasserstoffperoxid und einer Carbonsäure in situ erzeugt v/erden. Häufig ist es zweckmäßig, einen großen Überschuß der Carbonsäure zu verwenden, beispielsweise wenn Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Zur Durchführung dieser Umsetzung mit Percarbonsäuren muß ferner wenigstens eine katalytische Menge einer Carbonsäure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 1O~³

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~* 12 —

verwendet v/erden. Je stärker die Säure ist, desto wirksamer ist s;ie als Katalysator. Katalytisches Mengen der Säure von nur 1 bis 2·% oder weniger sind ausreichend. Zu Säuren, die bei dieser Oxidation katalytische Aktivität aufweisen, gehören beispieIs weise Essigsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Die zweite Klasse von Oxydationsmitteln bilden Mischungen wenigstens eines Äquivalents Wasserstoffperoxid und einer Säure mit einer Dissoziatioriskonstante von wenigstens 10 ~ .: In gewisser Weise liegt darin eine Überlappung mit der Erzeugung einer Percarbonsäure in situ, es fallen jedoch auch Mischungen darmrter,, in denen, weniger als eine äquivalente Menge der Säure verwendet wird. Beispielsweise reichen bereits, katalytisch^ Mengen von 1 bis 2 % der Säure aus« Es können auch größere Mengen. der Säure verwendet, werden. Je stärker die· Säure ist,, desto wirksamer ist die Ilischung. Es ist nicht bekannt.«, ob die Oxydation über eine Per säure verläuft, die ständig durch das vorhandene Wasserstoffperoxid regeneriert wird, eier ob '.Jasserstof fperoxid das Oxydationsmittel ist und die Säure als I'atalysator für diese Oxydation wirkt. Zu Säuren, die in dieser '■eise rat *■ asserstoffperoxid verwendet werden, können, gehören Leispiels'./eise Essigsäure, I^JcrcMors^;iure un*?

Trif lucres si'_'s^:.'ure . Die bevorzugten Oxydationsmittel für dieso ctufc des Verfahrens sinö Perameisensäure, Tri fluorperessigsäure und ra-Chlorperhenzoesäure in Gegenwart von Lssig- oder Trifluoressigsäure.

.'Jiesc: OAycatioiis-Vr^.lageruniys-Stufe v/irü bei. einer 'if.· t.---i'rtur i.· bereich von etwa -20 '..Λ :.\ +· 100 Grac C XTiC vcrzu73*.;t-iso i.:- gereich von efff ^r: hi-s 50 Grac C ■■■■.lrelv. -". ~.'^x\.i:\ . ' "";:;r; ^vcis'; ---ir' ci^ '.". .c-'otzung-in cino. · ii^r:/; :' or·; - rice":- j- ^"sun'-F-ittcl , "- .--iispiel ;:z:y/:-Zj. ρ - ,ti".'.;' rof -iren, /.cetor-itrj I ο·'>.r Dir cthylfomn^id vor: ■■;■::■.:.- :-r.. ;-:_:rrtr kann ein "herro/r-f· oincr 3£ur^_r zu:^;. Lei;;^ ic;i ',ssicr.-.'· ure oder Trif Ijorosr-iv:;':'. ure, als Lösungsrittcl VGX-£ric.ct --.'erder.. "enivstens 1 ."cuivalent

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BAD ORIGINAL

Oxydationsmittel pro Mol intermediäres Umlagerungsprodukt soll angewandt werden, und vorzugsweise wird ein geringer Überschuß des Oxydationsmittels von IO bis 20 % verwendet. Es können auch höhere Überschüsse angewandt werden, damit' werden jedoch keine zusätzlichen vorteilhaften Ergebnisse erzielt.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des neuen UmlagerungsVerfahrens.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 4,97 g des Trichloräthylesters von Penicillin V-SuIfoxid und 1,86 g Trimethylphosphit in 120 ml Äthylacetat wird 2 Tage unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernung des Äthylacetats im Vakuum wird der Rückstand mit kaltem Skellysolve B gewaschen und dreimal aus Äthanol (Qualität 2B) zu 1 g Produkt umkristallisiert. Durch Infrarot- und Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses Produkt folgende Struktur hat:

N - CH-C»CIfe

ι -

CO₂CH₂CCl₃

Analyse

berechnet für C₁₈H₁₇N₂O₄Cl₃S: C 46/61; H 3,69; N 6,04

gef.: C 46,85; H 3,64; N 6,14,

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Beispiel 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 120 ml Chloroform anstelle von Äthylacetat verwendet, und die liischung wird 5 Tage unter Rückfluß erwärmt. Bein Verdampfen des Chloroforms bleibt ein kristallines Produkt zurück, das aus Ethanol umkristallisiert wird. In Dünnschichtchromatogramm zeigen sich 2 Flecken des Produkts. Die Kristalle und der Rückstand aus der Verdampfung des T.thanolf iltrats v/erden vereinigt und an Kieselsäuregel unter Verwendung von 3:7 Äthylacetat/Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Es werden 2,6 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 142 Grad C erhalten, das aufgrund der Analyse und des Kernresonanzspektrums mit dem Produkt von Eeispiel 1 identisch ist. Außerdem werden 750 mg Ausgangsstoff zurückgewonnen.

Beispiel 3

Die Arbeitsv/eise von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet und 4 Tage lang unter Rückfluß erwämt. Bein Verdampfer, des Tetrahydrofurans bleibt ein weißes kristallines Produkt zurück, das mit kaltem Skellysolve B gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird. Es werden 2,82 g Produkt vom Schmelzpunkt 135 bis 137 Grad C erhalten, das im Dünnschichtchromatogrann nur einen einzigen Fleck ergibt. Durch Elementaranalyse und Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses Produkt mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

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Beispiel 4

r:ine .-'ischung aus 10 g des Trichloräthylesters- von Penicillin V-SuIfoxid und 2 ir.l Triäthylphosphit in 200 ml benzol wird 24 Stunden.unter Rückfluß er-.-.'ärx.it. i:ach Untfernun'j des Lösungsmittels ir:: Vakuun wird der Rückstand rit kalte·:· Skcllysolve L verrieben und gewaschen und dann aus J'.ther zu :.*adeln vom Schmelzpunkt 133 Grad C unikriotallisiert. Die Ausbeute betrügt 6 g. Durch I'ernrcsonanzspoktroskopie wird bestätigt, daP das Produkt :.it der. Produkt von Jieisniel 1 identisch ist.

• Le- i spiel 5

j ine *:i?c:.ung aus 4,96 g ücs Trichloräthylesters von Penicillin V-SuIf oxiu und. 2,67 g Tripkeny !phosphin in ~enzol v/irü 48 Stunden unter KückfluP undnit. !lach Abkühlen der P.eaktionsrrdschung v;ir« I'ethyljodid zugesetzt und die lösun-j über !."acht steilen;', lassen. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat wir-i eingrdarnft, und der Rückstand v;ird aus Methanol zu 1 g kristalliner, Produkt unkristallisiert. Durch Hornresonanzspe!;troskopie wird nac.hgev/iesen, daß dieses l'rouukt ;rit äc:-i Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 6

rjine üischung aus 1 ,36 g des Trichlor^thylesters von Penicillin G-SuIfoxid und 1 r\l rrir.cthylpliosphit in 50 -TiI rr_n;:ol rird 36 Stunden unter ■ ".ückfluf- e.vr.;2r:-t. Die Lösung '-rird gut rät ','assf-.r gevjöschen. .räch I:T.tferiif-r: des ' Löfuingsnittels. ir ^Trakuuri I leibt ci;i

v:eiPc=r :'a lein von Sciuuelspii-v't i *.; rorao - ic.kristsllisiert \--i;.d. Durch r.tirnresciif.t.r.-ercktroskcr i"i '.?irä ηεάι-gevviesen,-caC dieses Produkt .*;^l-*criC^ Ftruktur hat;

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Analyse

berechnet für C₁₈Ir₁₇N₂O₃CI₃S:

C 48_r27,- H 3,83; N 6_f25; Cl 23,75; S 7,16 gef.: C 48,51? H 3,99; M 6_t48f Cl 23,54; S 7,30.

Beispiel 7

Eine Mischung aus 31 g des Methylesters von Penicillin V-Sulfoxid und 20 ml Triäthylphosphit in 600 ml Benzol v/ird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 24 Stünden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt ein gelbes öl zurück, das in Methanol gelöst und mit /\ktivkohle behandelt v/ird. Beim Verdampfen des Methanols hinterbleibt ein blaßgelbes Öl. Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß es sich um den dem Produkt von Beispiel 1 entsprechenden Methylester handelt, der etwas Triäthy!phosphat enthält.

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Beispiele

Eine Mischung aus 100 g des p-TJitrobenzylesters von Penicillin V-Sulfoxid und 5Ό ml Trimethylphosphit in 1 1 ^thylacetat und 400 ΐαΐ Tetrahydrofuran wird 2 Tag a iTnter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit Benzol verrieben, und die Mischung -wird filtriert, wodurch 20 g Ausgangsstoff erhalten werden. Hach Verdampfen des Benzols im Vakuum wird der Rückstand aus Methanol zu 50 g Produkt umkristallisiert. Durch Spektralanalyse wird nachgewiesen, daß es sich um den dem Produkt von Beispiel 1 entsprechenden p-Nitrobenzy!ester handelt.

Beispiel 9

Eine Lösung aus 270 mg 3~Acetoxymethyl~6-phenoxyacetamidopenamsulfoxid und 0,5 ml Tri;uethylphosphit in 50 ml Benzol wird 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsnischung wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum zu einem gelben öl eingedampft. Im Dünnschichtchromatogramm zeigt sich ein Hauptfleck. Das Produkt wird durch Chromatographieren an Siliciumdioxid in einem Benzollösungsmittel durch Eluieren mit 3:7 lithylacetat/Benzol gereinigt. Es werden 121 mg eines farblosen Öls erhalten. Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß es sich um das dem in Beispiel 1 erhaltenen Ester entsprechende Acetoxymethylderivat handelt.

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BAD

■if

Beispiel ΙΟ-

Eine Lösung von 420 r.ig S-Kydroxymethyl-e-phenoxyacetar.iic'-cpenamsulfoxid und 0,5 ml Trimethylphosphit in 50 .al Eenzol wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsraischung v/ird mit "Wasser gewaschen, getrocknet-unc i"i Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wodurch 400 mc
eines farblosen Öls erhalten werden. Durch Kernresonanzspektroskopie v/ird nachgewiesen, daß es sich bei diesem Produkt um das Hydroxymethylderivat handelt, das dec Ester von Eeispiel 1 entspricht.

Eeispiel 11

Eine Lösung von 137 mg des H-tert.-Eutylamids von
Penicillin V-SuIfoxid und 0,5 ml Trimethylphosphit in 50 ml Dioxan wird 25 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Verdampfen des Dioxans im Vakuum v/ird der Rückstand in lithylacetat gelöst, die Lösung mit »lasser
gewaschen und getrocknet und das Äthylacetat im Vakuum entfernt, wodurch 170 mg eines farblosen Öls erhalten werden. Durch Kernresonanzspektroskopie v/ird nachgewiesen, daß es sich bei diesem Produkt um das Butylamid handelt, das dem Esterprodukt von Beispiel 1
entspricht.

Beispiel 12

Eine Lösung von 101 g des p-Methoxybenzylesters von Penicillin V-Sulfoxid und 50 ml Trimethylphosphit in

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2000 ml Benzol wird unter Verwendung einer Dean-Stark-FaIIe 40 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Während dieser Zeitdauer wird weiteres Trir.ethylphosphit zugegeben, um die Umsetzung zu vervollständigen. Bein Verdampfen des Benzols bleibt ein gelblicher Feststoff zurück, der aus !!ethanol zu weißen Kristallen vorn Schmelzpunkt OC bis 97 Grad C tunkristallisiert wird. Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß es sich bei diesem Produkt usa den p-Methoxybenzylester handelt, der der.. Trichlorä thy !ester von Beispiel 1 entspricht.

Eeispiel 13

Eine Lösung von 33 g Trichloräthyl-6-(alpha,alphadinie thy lphenoxy acetamido) penan5-3-carhoxylatsulfo:;id und 5 nl Trinke thy lphosphit in 250 nil Benzol wird unter Rückfluß erwärmt, bis durch Dür.nschichtchromatographie nachgewiesen wird, daß die Uauptmenge des Ausgangsstoff s reagiert hat (etwa 2 Tage). Die Fenzollösung wird mehrere !'ale mit *-:asser gewaschen, getrocknet und von Benzol befreit. Der Rückstand v.'ird aus ."'ethanol zu 5,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 145 Grad C unkristallisiert. Durch Kernresonanzspektroslcopie v:ird nachgewiesen, daß dieses Produkt folgende Struktur hat:

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BAD ORIGINAL

• ■ 20.· —

Analyse

berechnet für C₂₀II₂₁N₂O₄Cl S:

C 48,83; II 4,3O; N 5,7O; Cl 21,62; S 6,52 gef.: C 49,O5; H 4,59; K 5,94; Cl 21,82; S 6,36

Beispiel 14

Eine warme Lösung von 2,48 g (0,005 Mol) Penicillin V-Sulfoxidtrichloräthylester in 10 nl trockenem Benzol wird mit 75 nl Tetrachlorkohlenstoff und 74 4 mg Tri- w methylphosphit versetzt. Diese Mischung wird 22 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Dünnschichtchromatographie wird festgestellt, daß das Produkt einen einzigen Fleck ergibt und daß kein Ausgangsstoff vorhanden ist. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,1 g weiße federige Kristalle vom Schmelzpunkt 133 Grad C erhalten. Durch Elementaranalyse

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und Kernresonanzspektroskopie wird bestätigt, daß das Produkt mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Die vorhergehenden Beispiele erläutern das ünlagerungsverfahren unter Verwendung verschiedener Phosphorreagentien für eine Reihe von Penicillinen, die verschiedene Substituenten in der 3- und 6-Stellung aufweisen. Diese Beispiele zeigen/ daß das erfindungsgemäße Verfahren ein allgemein anwendbares Verfahren ist und unabhängig von den Substituenten an dem Penicillinringsysten ist. Für den Fachmann ist zu ersehen, daß in gleicher Tveise andere Penicilline oder Peniei Hinder! vate, die das Ponamringsystem enthalten, in dem Verfahren eingesetzt werden können.

Die Umlagerung der intermediären Umlagerungsprodukte, deren Herstellung in den vorhergehenden Beispielen beschrieben wurde, in Desacetoxycephalosporine und Hydroxymethy!penicilline wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 15

Eine Mischung aus 9,26 g des Produkts von Beispiel 1, 5 g m-Chlorperbenzoesäure, 20 ml Trifluoressigsäure und 500 ml Benzol wird bei 10 Grad C, bis ein negativer Stärkejodidtest erhalten wird (etwa 11/2 Stunden),und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zweimal mit iJatriuracarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei ein gelber Rückstand zurückbleibt. Die Zugabe von Äther zu diesem Rückstand führt zur Abscheidung von 2,2 g nichtumgesetztem Ausgangsstoff. Durch

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BAD ORiGINAU

Verdampfen der .'Ltherlösung wird wiederun ein gelber Rückstand erhalten. Das Infrarotsrektrun dieses Rückstands zeigt starke Absorption bei 1300 cn , Das Produkt wiru an Siliciumdioxid unter Verwendung von ,'Ithylacetat/Benzol als Lluiernittel chronatographiert. Die ersten 500 T₁I Zluat v/erden verworfen, und dann werden folgende Fra3:tionen auf anfangen:

Fraktion A 2,5 g

Fraktion E 0,374 g

Fraktion C 1,5Gg

Fraktion D -,33 g

Fraktion " O_f45 g

Fraktion F 1,42 g (aus 1 1 ;'.thylec-3tat)

Fraktion G 1,50 g (aus 1 1 Aceton)

Die Fraktionen C, D, .■:, F und G werden vereinigt unc. erneut an 3ilici\.oaio:-:id chro^atogra^hiert _r v/obei p.ar. nit 25 "ä Aceton in Chloroform, eluiert unö. allr.UhlicI: auf 33 υ Aceton erhöht. ~s vrerden folgende Fraktioner, aufgefangen:

Fraktion A 232 ng

Fraktion F. 342 rjig

Fraktion C 220 ng

Fraktion D 523 ng

Fraktion Z^- 117 ησ

Fraktion F 434 :?.g

Fraktion 3 1130 mg

Fraktion H 488 mg Fraktion I 117 raq

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Die Fraktionen II und G werden aus '-'ethanol zu einer kristallinen Verbindung unkristallisiort, die v/cdcr Chlor noch die "ethylengruppe der Trichlornthylgruppc enthalt. Durch "'assenspoktronetric und Kornresonanzspektroskopie v/ird nachgewiesen, can dieses Produkt folgende struktur hat:

0 t

0-CH -C-NH-CH-CH C-CH₂

Q=C- N C-C"

Die Fraktionen ~?>, C, D und " werden wieder vereinigt und erneut an Siliciur.dio::ic. unter Ver\-/cndung von 2:1 r.cr.zol/'vthylacetat chror.atographiert. Auf diese '.-.'eise '.,'erden 430 mg Verbindung Λ und 2 33 n-.g Verbindung 3 erhalten. Durch Kcrnresonanzspektroskopie '..-ird nr.chgev/iesen, daß Verbindung Λ .aus de:r. gevÄlnschten Trichloräthylester von 2-Iiydroxynethy!penicillin V-Sulfoxid und Verbindung B aus den gevmnschten Trichloräthylester von Desacetoxycephalosporin V-SuIfoxid besteht.

Beispiel 16

Eine Lösung von 4,67 g des v?ie in Beispiel 8 hergestellten p-Kitrobenzylesterprodukts, 4 ,35 g in-Chlorperbenzoesäure und 6 Tropfen Trifluoressigsäure in Dinethylforinanid v/ird etwa 4S Stunden bei 0 Grad G gehalten. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt,

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der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wird mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 3,6 g Produkt eingedampft. Dieses Produkt wird an Siliciumdioxid unter Verwendung von 3 : 7 Äthylacetat/Benzol chromatographiert. Auf diese V7eise werden 125 mg des p-Nitrobenzylesters von Desacetoxycephalosporin V-Sulfoxid und 200 mg des p-Hltrobenzylesters von 2-Hydroxymethy!penicillin V-SuIfoxid erhalten.

Beispiel 17

P Eine Lösung von 4,63 g des wie in Beispiel 1 erhaltenen Trichloräthylesters, 4,35 g m-Chlorperbenzoesäure und 3 Tropfen Trlfluoressigsäure in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei O Grad C gerührt, bis ein negativer Stärkejodidtest erhalten wird (etwa 4 Stunden). Nach Entfernimg des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand In Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wird mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen 01 eingedampft. Diese· öl wird an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei zmerst mit 1 1 Benzol, dann mit 2 Anteilen von 3:7 Äthylacetat/Benzol von jeweils _ 500 nl, 2 Anteilen 1:1 Äthylacetat/Benzol von jeweils " 500 ml, 2 Anteilen Äthylacetat von 500 ml und einem Anteil Aceton von 500 ml eluiert wird, nach Eindampfen der betreffenden Eluate werden folgende Fraktionen erhalten:

Fraktion 1 1170 mg

Fraktion 2 550 mg

Fraktion 3 340 mg .

Fraktion 4 180 mg

Fraktion 5 200 mg

Fraktion 6 109 mg

Fraktion 7 230 .-ng.

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Durch Kernresonanz- und Massenspektrometrie wird nachgewiesen, daß Fraktion 3 aus dem Trichloräthylester von 2-Hydroxymethylpenicillin V-SuIfoxid besteht. Für die Fraktionen 4 bis 7 wird nachgewiesen, daß sie aus dem Trichloräthylester von Desacetoxycephalosporin V-SuIfoxid bestehen, wobei sowohl das alpha- als auch das beta-Isomere erhalten xverden. Umkristallisieren dieser Fraktionen liefert ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186 Grad C.

Es ist zu ersehen, daß die Behandlung des Thiazolinprodukts mit einer Persäure zur Bildung eines Hydroxymethylpenicillinsulfoxids oder eines Desacetoxycephalosporinsulfoxids führt. Außerdem entstehen manchmal die entsprechenden Sulfide und Sulfone. Das Hydroxymethylpenicillin wird manchmal in das entsprechende Lacton übergeführt. Gelegentlich wird auch das ursprüngliche Penicillin in kleinen Mengen gebildet. Durch die Erfindung wird also ein neues Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinen und Methylpenicillinen mit funktioneller Methylgruppe geschaffen.

Das neue Isomerisierungsverfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 18

Eine Lösung 'von 150 rag des Produkts von Beispiel 4 in 20 ml Triäthylamin wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Bein Entfernen des Triäthylamins im Vakuum bleiben 145 mg eines Öls zurück. Im Dünnschichtchromatogramm zeigt sich ein Fleck, der etwas vor den Ausgangsstoff herläuft. Das Infrarotspektrum zeigt die

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Anwesenheit der ß-Lactam- und Ester-Gruppe, während aas Kernresonanzspektrum zwei, an eine Doppelbindung gebundene Methylgruppen zeigt, woraus sich ergibt, daß das Produkt folgende Formel aufweist:

O=C

Die Leichtigkeit, mit der diese Isomerisierung stattfindet, wird durch das folgende Beispiel erläutert, in dem die ursprüngliche Umlagerungsreaktion unter scheinbar schwach basischen Bedingungen durchgeführt wurde, wodurch dasselbe Produkt wie in Beispiel 18 statt des erwarteten Isomeren mit der endständigen Doppelbindung erhalten wurde.

Beispiel 19

Eine Mischung aus 4,97 g Penicillin V-Sulfoxidtrichloräthylester und 1,86 g Trimethylphosphit in 25:75 Formamid/Benzol wird über das Wochenende unter Rückfluß erwärmt. Bein Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum bleibt ein dunkles öl zurück, das in Äthylacetat aufgenommen wird. Im Dünnschichtchromatogramm zeigt

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sich sehr wenig Ausgangsstoff. Die Jvthylacetatlösung wird nohrnals mit V'asser gewaschen, das "ithylacetat v.'ird verdampft, und der Rückstand wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von 3:7 vlthylacetat/Benzol als r.luiemittel ehromatographiert. Es werden 3,8 g eines ^H'ls erhalten, das aufgrund seines Kernresonanzspektrums nit dc"·. Produkt von Beispiel 18 identisch ist. Ferner v/erden 346 ng Ausgangsstoff erhalten. Es wird angenommen, daß dieses Isomere infolge der Anwesenheit von etwas Anin in der.) als Lösungsmittel verwendeten Fornamia erhalten wird.

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Claims

- ?8 -
If S P r ü C 2 h e 20 R S t 29C Patentan ι I R' Verbindungen der Formel
R CII ι N^ ι Q
N' S , ι ι CII₃ oder CH- • 9 CH₃ ι · O=C N-CH-OCH ι C-CH R'

(D

(II)

einen Cl-ce-Alkylrest, Cycloalkylrest oder Alkenylrest, der gegebenenfalls hydroxysubstituiert ist, eine Cl-C3-Alkoxygruppe oder Cyangruppe oder einen Rest der Formel

<CH₂)_n-X-(CH₂)_n-,

oder

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7 9

worin * **

Q Wasserstoff, eine Hydroxygruppen Chlor, Brom, einen Cl-C3-Alkylrest, eine Cl-CS-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe,

X Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,

Y eine Hydroxygruppe oder geschützte Aminogruppe, m eine ganze Zahl von O bis 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis darstellt, und

R' die Gruppe

-CH₂OZ,

-CH₂OCZ;

0 -C-NHZ, oder

O -C-O-R";

bedeutet, worin

R" einen Cl-C4-Alkylrest, C4-C6-tert.-Alkylrest, C5-C8-tert.-Alkenylrest, C5-C8-tert.-Alklnylrest, Benzylrest, Methoxybenzylrest, Nitrobenzylrest, Benzhydrylrest, Phthalimidomethylrest, Succin- imidomethylrest, Phenacylrest oder Trichloräthyl- rest und

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BAD

Wasserstoff, einen Cl~C3-Alkylrest_f Cycloalkylrest oder Alkenylrest, der gegebenenfalls hydroxysubstituiert ist, eine Cl-C3-Alkoxygrupne oder Cyangruppe oder einen Phenyl- oder Phenyl-Cl-C3-alkylrest darstellt, der gegebenenfalls hydroxy-, chlor-, brom-, Cl~C3-alkyl-, Cl-C3-alkoxy-, nitro- oder cyansubstituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Phenoxyrae thy Ire st und R¹ die Gruppe

> O

-C-O-R"
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Benzylrest und R' die Gruppe

-C-O-R"
bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen 2-Phenoxyisopropylrest und R¹ die Gruppe

0
-C-O-R"

bedeutet.

00988S/2242 " _{BAD 0RIG}inal

3/

2023099
5. Vorbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R" einen Trichloräthylrest bedeutet.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß V einen p-Methoxybenzylrest bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R" einen p-Nitrobenzylrest bedeutet.
S. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen und definierten Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin-Sulfoxid der Formel

¹¹

R-C-HH-CH-CH

O«C-N

CH-R¹

(III)

worin R und R¹ die gleiche Bedeutung v;ie in Anspruch haben, mit wenigstens einem Äquivalent Triphenylphosphin oder eines Trialkylphosphits, vrorin die Alkylgruppen

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BAD ORiGiNAU

1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bei einer Temperatur in Bereich von 40 bis 125 Grad behandelt»
9«, Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet; daß man das Penicillln-Sulfoxid mit Trimethylphosphit bei einer Temperatur im Bereich von SO bis HO Grad behandelt.
10. Verfahren nach Anspruch B₁ dadurch gekennzeichnet, daß man das Penicillin-Sulfoxid mit TriSthylphosphit bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 110 Grad C behandelt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der wie in Anspruch 1 angegebenen und definierten Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der wie in Anspruch 1 angegebenen und definierten Formel (I) durch Behandlung mit einer Base unter milden Bedingungen isomerisiert.
12. Verfahren zur Umwandlung eines Thiazolinaszsetidinons der in Anspruch 1 angegebenen und definierten Formel Cl) in ein Desacetoxycephalosporinsulfoxid und ein 2-Hydroxymethylpenicillinsulfoxid der Formeln

R-C-NH-CH-CH^

(IV)

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worin R und R¹ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben, dadurch gekennzeichnet, daß man das Thiazolin mit wenigstens einem Äquivalent einer Percarbonsaure, die wenigstens eine katalytisehe Menge einer Carbonsäure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 enthält oder einer Mischung aus Wasserstoffperoxid und einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis + 100 Grad C behandelt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Thiazolinazetidinon mit wenigstens einem Äquivalent m-Chlorperbenzoesäure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50 Grad G behandelt. '
14» Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Thiazolinazetidinon mit v/enigstens einem Äquivalent Trifluorperessigsäure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50 Grad C behandelt.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Thiazolinazetidinon mit wenigstens einem Äquivalent Perameisensäure bei einer Temperatur im Bereich von O bis 50 Grad C behandelt.

'009885/-2242-'.' bad OBiGiNAL