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TWI523863B - 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 - Google Patents

體抑素－多巴胺嵌合體類似物 Download PDF

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TWI523863B
TWI523863B TW102139290A TW102139290A TWI523863B TW I523863 B TWI523863 B TW I523863B TW 102139290 A TW102139290 A TW 102139290A TW 102139290 A TW102139290 A TW 102139290A TW I523863 B TWI523863 B TW I523863B
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董正新
怡拉娜 沈
金聖赫
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艾普森藥品公司
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Description

體抑素-多巴胺嵌合體類似物
本發明係關於一種新穎的體抑素-多巴胺嵌合體類似物及用途，此類似物尤其在抑制、預防及/或治療神經內分泌腫瘤、腫瘤形成、肢端肥大症(acromegaly)、庫欣氏病(Cushing’s disease)/症候群及/或其他健康狀態具有改良的活性。
天然產生的體抑素(SST)，也已知為體促素(somatotropin)釋放抑制因子(SRIF)，在全身的許多細胞和器官有著多樣化的生物作用。它們是由正常的內分泌、胃腸道、免疫和神經元細胞，以及由某些腫瘤產生(Patel,Y.C.,Frontiers in Neuroendocrinology,20(3)：157-198(1999)；Froidevaux,et al.,Biopolymers,66(3)：161-83(2002))。體抑素的效果大致上係抑制激素的分泌以及細胞的增殖和存活。它們抑制內分泌(例如生長激素、胰島素、升糖素、胃泌素、膽囊收縮素、血管活性腸肽及胰泌素)，也抑制外分泌(例如胃酸、腸液和胰腺酶)(Patel,Y.C.,(1999)op.cit.)。體抑素也同時抑制正常細胞和腫瘤細胞的增殖(Bousquet,et al.,Chemotherapy, 47(2)：30-39(2001))。
這些體抑素的生物作用，本質上均為抑制性，係由一系列G蛋白偶合受體引起，已定性出5種不同的受體亞型(SSTR1-5)(Reubi,et al.,Cancer Res,47：551-558(1987)；Reisine,et al.,Endocrine Review,16：427-442(1995)；Patel,Y.C.,(1999)op.cit.)。SSTR1-5對於內生性體抑素配體有類似的親和性，惟在不同的組織的分布不同。
體抑素類似物起初是開發以供控制與神經內分泌腫瘤(NETs)有關的激素性症狀。在最近幾年，積累數據支持了它們作為抗增殖劑的角色，能夠使患有轉移性神經內分泌惡性腫瘤包括類癌和胰腺內分泌腫瘤的病患的腫瘤生長穩定(Strosberg,et al.,World J Gastroenterol,26(24)：2963-2970(2010))。
體抑素類似物之例子揭露於例如PCT公開號WO 02/10215；WO 2007/144492；WO 2010/037930；WO 99/22735；及WO 03/014158。
多巴胺係一種兒茶酚胺神經傳遞物質，其已經牽連在帕金森氏病和精神分裂症兩者的發病機制中(Graybiel,et al.,Adv.Neurol.,53：17-29(1990)；Goldstein,et al.,FASEBJournal,6：2413-2421(1992)；Olanow,et al.,Annu.Rev.Neurosci.,22,123-144(1999))。多巴胺及相關分子已被證明能抑制幾種類型的小鼠惡性腫瘤的生長，這種活性多樣地歸因於抑制腫瘤細胞的增殖、刺激腫瘤免疫力或對於惡性黑色素瘤的黑 色素代謝的作用(Wick,M.M.,J.Invest.Dermatol.,71：163-164(1978)；Wick,M.M.,J.Natl.Cancer Inst.,63：1465-1467(1979)；Wick,M.M.,Cancer Treat Rep.,63：991-997(1979)；Basu,et al.,Endocrine,12：237-241(2000)；Basu,et al.,J.Neuroimmunol.,102：113-124(2000))。
據顯示多巴胺受體亞型DRD2及體抑素受體亞型SSTR2、及其他體抑素受體亞型、及此多巴胺的成員與鴉片類(opiate)受體家族，係藉由異寡聚化而物理性地交互作用以創製出具有增強的功能活性的新穎受體(Rocheville,et al.,Science,288(5463)：154-157(2000)；Baragli,et al.,Hetero-oligomerization of dopamine(D2R)and SST receptors(SSTR2)in CHO-K1 cells and cortical cultured neurons,Proc.85th Endo.Soc.Meeting,Philadelphia,PA,USA(2003)(Abstract P2-669)；Pfeiffer,et al.,J.Biol.Chem.,277：19762-19772(2002))。
基於組合有關體抑素和多巴胺受體的交互作用的基礎研究觀察以及結合體抑素和多巴胺類似物治療在抑制生長激素分泌過多的療效增強的臨床報告，導引出創製組合兩類型化合物的結構特性的嵌合分子的概念。體抑素-多巴胺嵌合體分子，揭示於美國專利申請案公開號US 2004/0209798及PCT公開號WO 2004/091490、WO 2002/100888及WO 2009/139855。
在該技術領域中教示體抑素-多巴胺嵌合體分子之例保持與兩家族的受體交互作用的能力，且相較 於個別的SST或DA受體促效劑顯示大幅增強的效力及功效。於來自肢端肥大症患者之垂體腺瘤細胞的體外研究證實：嵌合體分子就抑制來自肢端肥大症患者之垂體腺瘤細胞的生長激素及泌乳素的分泌有特殊的活性(Saveanu,et al.,J ClinEndocrinolMetab,87(12)：5545-5552(2002)；Jaquet,et al.,European Journal of Endocrinology,153：135-141(2005))。同樣地，也觀察到對於造成庫欣氏症之促腎上腺皮質細胞腫瘤的ACTH分泌、及無功能性垂體腺瘤細胞增殖的強效抑制(Florio,et al.,Endocrine-Related Cancer,15：583-596(2008))。此體抑素-多巴胺嵌合體化合物在非人靈長類動物測試中對於在體內抑制生長激素和IGF-1兩者時也相當有力和有效，對於胰島素分泌或血糖控制則沒有作用(Culler,et al.,The somatostatin-dopamine chimeric molecule,BIM-23A760,does not induce the insulin/glycemic effects observed with individual somatostatin or dopamine agonists in cynomolgus monkeys(Macacafascicularis),12th Meeting of the European Neuroendocrine Association,Athens,Greece(2006))。
於檢驗急性、皮下投予選擇的體抑素-多巴胺嵌合體化合物之初步臨床研究，顯示有延長的循環半衰期和延長的生物作用持續時間(Culler,M.,HormMetab Res,43(12)：854-857(2011))。然而已發現藉由慢性投予選擇的體抑素-多巴胺嵌合體化合物，會產生帶有多巴胺活性的代謝物，其會逐漸累積並且干擾母化合物的活性 (Culler,M.,(2011)op.cit.).
明顯地，仍然須要有改良了活性的額外的體抑素-多巴胺嵌合體類似物以供特別是使用在抑制、預防及/或治療神經元內分泌腫瘤及/或疾病。
本發明係基於發現改良的體抑素-多巴胺嵌合體類似物而成，其係同時保留了體抑素與多巴胺活性的嵌合體化合物。本發明之較佳體抑素-多巴胺嵌合體類似物，相較於某些已報告的體抑素-多巴胺化合物有更高活性，且能使其成為有助於開發體抑素-多巴胺類似物家族的有前景的一員。
本發明之改良的體抑素-多巴胺嵌合體類似物，據認為例如在體外有用於作為研究工具、診斷分析法等，或在體內用作為診斷或治療劑。本發明之較佳嵌合體類似物，相較於天然的體抑素及多巴胺，不論是單獨或組合均顯示較強活性，且特別比起以前報告的體抑素-多巴胺嵌合體類似物顯示較強的活性。
本發明提供一系列新穎的體抑素-多巴胺嵌合體化合物及其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有：結合於1個以上之多巴胺受體亞型的至少1個部分體，及依式I(序列識別號：58)之一體抑素類似物部分體：A1-環(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(I)
其中：A1 為DTyr、Tyr、DLys、Lys或不存在； A5 為Phe、2Pal、3Pal或4Pal；A9 為Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe，或Tyr；其中該結合於1個以上之多巴胺受體亞型的至少1個部分體，針對每次出現係獨立地附於該依式I之體抑素類似物部分體的N末端胺基、或內部胺或羥基。
此外，本發明提供一系列新穎的體抑素-多巴胺嵌合體化合物及其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有：結合於1個以上之多巴胺受體亞型的至少1個部分體，及依式II(序列識別號：59)之一體抑素類似物部分體：A1-B-環(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(II)
其中：A1 為DTyr、Tyr、DLys、Lys或不存在；B 為假肽鍵；A5 為Phe、2Pal、3Pal或4Pal；A9 為Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；其中該具有結合於1個以上之多巴胺受體亞型的至少1個部分體，針對每次出現係獨立地附於該依式II之體抑素類似物部分體的N末端胺基、或內部胺或羥基。
依本發明之一較佳具體例，該依式II的假肽鍵為在此定義的psi(CH2NR)，其中R為H、(C1-10)烷基、經取代的(C1-10)烷基、(C1-10)雜烷基、經取代的(C1-10)雜烷基、(C2-10)烯基、經取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、 經取代的(C2-10)炔基、芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、(C2-10)醯基、經取代的(C2-10)醯基、或如在此定義之結合於一個以上之多巴胺受體亞型例如Dop1、Dop1(SO)或Dop1(SO2)之部分體，或此等部分體中的羰基修飾成CH2之任意者。
於本發明之特別的具體例，該體抑素-多巴胺嵌合體化合物係式III及其醫藥上可接受之鹽：
其中：Z係依式I或式II之該體抑素類似物部分體；Y為-O-、-C(O)-、-S-、-O-(CH2)n-C(O)-、-S-(CH2)n-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R5)-C(O)-、-N(R5)S(O)2-或-N(R6)-；L為-(CH2)n-C(O)-或-(CH2)n-；i為1或2；n 為1-10；R1為(C1-3)烷基；R5與R6各自獨立在每次出現時為H、(C1-10)烷基、經取代的(C1-10)烷基、(C1-10)雜烷基、經取代 的(C1-10)雜烷基、(C2-10)烯基、經取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、經取代的(C2-10)炔基、芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、(C2-10)醯基、或經取代之(C2-10)醯基；其中在括弧內繪示的各部分體針對每次出現係獨立地附於Z之N-末端胺基、或內部胺或羥基。
於本發明另一特別的具體例，該體抑素-多巴胺嵌合體化合物係依式IIIa及其醫藥上可接受之鹽：
其中：Z係依式I或式II之該體抑素類似物部分體；Y為-O-、-C(O)-、-S-、-O-(CH2)n-C(O)-、-S-(CH2)n-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R5)-C(O)-、-N(R5)S(O)2-、N(R6)-或不存在；L為-(CH2)n-C(O)-或-(CH2)n-；i為1或2；n為1-10；R1 為(C1-3)烷基；R5與R6各在每次出現時獨立地為H、(C1-10)烷 基、經取代的(C1-10)烷基、(C1-10)雜烷基、經取代的(C1-10)雜烷基、(C2-10)烯基、經取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、經取代的(C2-10)炔基、芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、(C2-10)醯基或經取代之(C2-10)醯基；其中在括弧內繪示的各部分體針對每次出現係獨立地附於Z之N-末端胺基、或內部胺或羥基。
本發明更提供醫藥組合物，其包含如本發明之體抑素-多巴胺嵌合體化合物。
本發明更提供主張的化合物與醫藥組合物的體外與體內用途。
第1圖顯示化合物4對於患有巨大腺瘤之肢端肥大症患者之垂體瘤細胞的生長激素抑制活性(其化學名稱及對應的結構請見下表I)。將各種濃度的化合物4加到培養基中，並將此細胞培育18小時後，使用AlphaLISA Growth Hormone Immunoassay Research kit (PerkinElmer)測量培養基中的生長激素水平。
第2圖顯示化合物5、6及7對於患有巨大腺瘤之肢端肥大症患者之垂體瘤細胞的生長激素抑制活性(其化學名稱及對應的結構請見下表I)。將各種濃度的化合物5、6及7加到培養基中，並將此細胞培育18小時後，使用AlphaLISA Growth Hormone Immunoassay Research kit(PerkinElmer)測量培養基中的生長激素水平。
第3圖顯示化合物4、6、7、8及9對於患有巨大腺瘤之肢端肥大症患者之垂體瘤細胞的生長激素抑制活性(其化學名稱及對應的結構請見下表I)。將各種濃度的化合物4、6、7、8及9加到培養基中，並將此細胞培育18小時後，使用AlphaLISA Growth Hormone Immunoassay Research kit(PerkinElmer)測量培養基中的生長激素水平。
第4圖顯示化合物4、7、8及9對於患有巨大腺瘤之肢端肥大症患者之垂體瘤細胞的生長激素抑制活性(其化學名稱及對應的結構請見下表I)。將各種濃度的化合物4、7、8及9加到培養基中，並將此細胞培育18小時後，使用AlphaLISA Growth Hormone Immunoassay Research kit(PerkinElmer)測量培養基中的生長激素水平。
第5圖顯示化合物4及5對於患有巨大腺瘤之肢端肥大症患者之垂體瘤細胞的生長激素抑制活性(其化學名稱及對應的結構請見下表I)相較於其母體抑素類似物(parent somatostatin analogs)(即，化合物4與5之體抑素部分)有增強。將各種濃度的化合物4及5加到培養基中，並將此細胞培育18小時後，使用AlphaLISA Growth Hormone Immunoassay Research kit(PerkinElmer)測量培養基中的生長激素水平。
定義
用於定義胜肽的命名係該領域通常使用者， 其中在N端的胺基表示在左側，C端的羧基出現在右側。當胺基酸有異構型，若無特別指明為例如“DLys”代表D-離胺酸，則係代表L型的胺基酸。
胺基酸殘基間的線，若無另外指明，則代表胺基酸殘基間的肽鍵，希臘字母ψ，在此命為“psi”，係用於指明一肽鍵(即，醯胺鍵)已取代成假肽鍵(例如還原的醯胺鍵)。此處使用的psi用語的格式為X-psi(CH2NR)-X'，其中X為胺醯基自由基或醯基自由基，例如如同在此定義Dop1、Dop1(SO)或Dop1(SO2)，其羰基已修飾成CH2，且其中X'為一胺醯基自由基，其α-胺基已修飾成NR，其中R為例如H、(C1-10)烷基、(C2-10)醯基、或結合於一個以上之多巴胺受體亞型例如Dop1、Dop1(SO)或Dop1(SO2)的部分體，如在此定義者，或此等部分體中的羰基修飾成CH2之任意部分體。例如若X為Dop1且其羰基已修飾成CH2且若R為乙醯基，則X-psi(CH2NR)-X'表達成“Dop1-psi(CH2NAc)-X'”。舉另一例，若X與R均為Dop1且其羰基已修飾成CH2，則X-psi(CH2NR)-X'表達成“雙[Dop1-psi(CH2N)]-X'”，其中該假肽鍵表示成Dop1-psi(CH2N)，其中Dop1對應於式X-psi(CH2NR)-X'中之R。在雙[Dop1-psi(CH2N)]-X'例子中的假肽鍵性質應可藉由如下提供的用語“雙[Dop1-psi(CH2N)]-X'”的圖示而更明白。
在此用語“Dop1”意指化學名稱為(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)硫乙醯基((D-6-methyl-8β-ergolinylmethyl)thioacetyl)且結構如下的化合物：
此處用語“Dop1-psi(CH2NH)-X'”意指有以下結構之化合物： 其中用語“X'”為式之胺醯基自由基，其中R1與R2各針對每次出現係獨立地為氫或胺基酸的側鏈(例如為丙胺酸時，R1=CH3且R2=H)。
此處用語“雙[Dop1-psi(CH2N)]-X'”意指有以下結構的化合物： 其中用語“X'”為式之胺醯基自由基，其中R1與R2各針對每次出現係獨立地為氫或胺基酸的側鏈。
此處用語“Dop1(SO2)”意指有以下結構的化合物：
此處用語“Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-X'”意指有以下結構的化合物： 其中用語“X'”為式之胺醯基自由基，其中R1與R2各針對每次出現係獨立地為氫或胺基酸的側鏈。
在此用語“Dop1(SO)”意指有以下結構的化合物： 其中除非指明硫原子的立體化學，否則以此用語代表的化合物為Dop1[(R)SO]，即或 Dop1[(S)SO]，即，或包含Dop1[(R)SO]及Dop1[(S)SO]的非鏡像異構物混合物。
在此用語“Dop1(SO)-psi(CH2NH)-X'”意指有以下結構的化合物： 其中用語“X'”為式之胺醯基自由基，其中R1與R2各針對每次出現係獨立地為氫或胺基酸的側鏈，且其中除非指明硫原子的立體化學，否則以此用語代表的化合物為Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-X'，即 或Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-X'，即
，或包含Dop1[(R)SO]-psi (CH2NH)-X'及Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-X'之非鏡像異構物混合物。
本發明的一些化合物有至少1個不對稱中心。取決於該分子的各種取代基的天性，可能在此分子有額外的不對稱中心。每一此種不對稱中心會產生2種光學異構物，且本發明範圍意欲包括所有此種光學異構物，其分離、純、或部分純的光學異構物、內消旋混合物或非鏡像異構物混合物。
“體抑素受體促效劑”係指對於體抑素受體例如以下任意不同的亞型：例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4及SSTR5有高結合親和性(例如以下述受體結合分析法所定義)的化合物(例如Ki小於100nM，更佳為小於10nM，或更佳為小於1nM)，且例如在抑制cAMP胞內生產的分析中會誘導類似體抑素作用。
“體抑素選擇性促效劑”，係指一體抑素受體促效劑其對於一種體抑素受體亞型比起其他體抑素受體 亞型有更高的結合親和性(例如低Ki)及/或效力(例如低EC50)，例如體抑素SSTR2選擇性促效劑。
“多巴胺受體促效劑”係指對於多巴胺受體例如以下任意不同的亞型：例如D1、D2、D3、D4、及D5受體有高結合親和性(例如以下述受體結合分析法所定義)的化合物(例如Ki小於100nM，更佳為小於10nM，或更佳為小於1nM)，且例如在抑制cAMP胞內生產的分析中會誘導類似多巴胺作用。
“體抑素受體促效劑作用”，係指一配體在結合於體抑素受體後活化體抑素受體調節之信號傳遞路徑。
“多巴胺受體促效劑作用”，係指一配體在結合於多巴胺受體後活化多巴胺受體調節之信號傳遞路徑。
“烷基”，例如(C1-10)烷基係指含有1個以上的碳原子的烴基，其中有多個碳原子時係以單鍵連結。烷基烴基可為直鏈或包含1個以上分支或環狀基。
“經取代之烷基”，例如經取代的(C1-10)烷基，係指一烷基，其中烴基的1個以上的氫原子取代為1個以上的取代基，該取代基選自由以下構成的群組：鹵素(即氟、氯、溴及碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、經1至5個鹵原子取代之-(C1-2)烷基、-CF3、-OCH3,-OCF3及-(CH2)0-4-COOH。於不同的具體例，存在1、2、3或4個取代基。存在-(CH2)0-4-COOH會產生烷基酸。烷基酸，例如包括或由以下組成：-(CH2)0-4-COOH，包括2-降莰烷 乙酸、第三丁酸及3-環戊基丙酸。
“雜烷基”，例如(C1-10)雜烷基係指一烷基，其中在烴基中的1個以上的碳原子取代為以下基團：胺基、醯胺基、-O-或羰基。於不同的具體例，存在1或2個雜原子。
“經取代的雜烷基”，例如經取代的(C1-10)雜烷基係指一雜烷基，其中烴基中的1個以上的氫原子取代為選自以下群組的取代基：鹵素(即氟、氯、溴及碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、經1至5個鹵素取代的-(C1-2)烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3及-(CH2)0-4-COOH。於不同的具體例，存在1、2、3或4個取代基。
“烯基”，例如(C2-10)烯基係指包括2個以上的碳的烴基，其中存在1個以上的碳碳雙鍵。此烯基烴基可為直鏈或包含1個以上分支或環狀基。
“經取代的烯基”例如經取代的(C2-10)烯基，係指烯基，其中烴基之1個以上的氫原子取代為選自以下構成群組的取代基：鹵素(即氟、氯、溴及碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、經1至5個鹵素取代之-(C1-2)烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3及-(CH2)0-4-COOH。於不同的具體例，存在1、2、3或4個取代基。
“炔基”，例如(C2-10)炔基係指包括2個以上的碳的烴基，其中存在1個以上的碳碳參鍵。此炔基烴基可為直鏈或包含1個以上分支或環狀基。
“經取代的炔基”例如經取代的(C2-10)炔基，係指一炔基，其中烴基之1個以上的氫原子取代為選自以下構成群組的取代基：鹵素(即氟、氯、溴及碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、經1至5個鹵素取代之-(C1-2)烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3及-(CH2)0-4-COOH。於不同的具體例，存在1、2、3或4個取代基。
“芳基”，係指經隨意取代的芳香族基，其具有至少1個有共軛pi電子系的環，最多含有2個共軛或稠合環系。一芳基包括碳環芳基、雜環芳基及雙芳基。較佳者，此芳基為5或6員環。雜環芳基的理想原子為1個以上的硫、氧及/或氮。芳基之例包括例如：苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚及喹啉、2-咪唑及9-蒽。芳基取代基選自於以下構成的群組：-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、鹵素(即氟、氯、溴及碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NO2、經1至5個鹵素取代之-(C1-2)烷基、-CF3、-OCF3及-(CH2)0-4-COOH。於不同的具體例，此芳基含有0、1、2、3或4個取代基。
“醯基”，例如(C2-10)醯基係指X’-R”-C(O)-，其中R”為烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、烷芳基、或經取代的烷芳基，X’為H或不存在。
“芳烷基”或“烷芳基”係指結合於“芳基”之“烷基”。
此處所述組合物或方法中“包含”1種以上指定的要素或步驟為開放式，意指該指定的要素或步驟為必要，但在此組合物或方法的範圍內也可加入其他的要素或步驟。為了簡明，亦應瞭解”包含(comprising或comprises)”1種以上指定的要素或步驟之組合物或方法“，也敘述對應的更限定的組合物或方法“大體組成(consisting essentially of)”(或“consists essentially of”)相同的要素或步驟，其係指包括此指定的要素或步驟的組合物或方法也包括在不實質影響此組合物或方法的基本及新穎特性的額外的要素或步驟。也應瞭解：亦應瞭解”包含(comprising)”或“大體組成(consisting essentially of”1種以上指定的要素或步驟之組合物或方法“，也敘述對應的更限定的及封閉式的組合物或方法“組成(consisting of)”(或“consists of”)的要素或步驟，其係指排除任意其他的未指定的要素或步驟。於任意其他在此揭示的組合物或方法，可用任意有指定的必要要素或步驟的已知或已揭示之均等物取代該要素或步驟。也應瞭解”選自構成該群組之”要素或步驟，係指在列表中1個以上的要素或步驟，包括列表中的要素或步驟的任意2種以上的組合。
在此處體抑素-多巴胺嵌合體化合物之治療用途的記載中，用語“治療(treatment)”、“治療(to treat)”或“治療(treating)”代表該化合物適於、意欲矯正或減輕病患疾病狀況的用途，例如阻止或抑制神經內分泌腫瘤的生長或增殖及/或減輕神經內分泌疾病和其他條件的 症狀。因此，可以於診斷任何可能表明神經內分泌腫瘤或神經內分泌疾病的存在之後進行再治療個體。
其他用語的含義會由上下文如本領域中具有通常知識者所理解者解釋，領域包括有機化學，藥理學及生理學。
縮寫
式I、II及表I列舉的化學名稱，使用以下胺基酸簡稱：“Lys”代表離胺酸；“Arg”代表精胺酸；“Phe”代表苯丙胺酸；“Trp”代表色胺酸；“Thr”代表蘇胺酸；“2Pal”代表β-(2-吡啶基)丙胺酸；“3Pal”代表β-(3-吡啶基)丙胺酸；“4Pal”代表β-(4-吡啶基)丙胺酸；“Tyr”代表酪胺酸；“2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe或2,3,4,5,6FPhe”代表在苯環上的指定位置有氟取代的苯丙胺酸；“Orn”代表鳥胺酸。
一些在此使用的簡稱定義如下：“Boc”係指第三丁氧基羰基
“BSA”係指牛血清白蛋白
“Bzl”係指苄基
“DCM”係指二氯甲烷
“DIC”係指N,N-二異丙基碳二醯亞胺
“DIEA”係指二異丙基乙胺
“Dmab”係指4-{N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)-3-甲丁基]-胺基}苄基
“DMAP”係指4-(二甲基胺基)吡啶
“DMF”係指二甲基甲醯胺
“DNP”係指2,4-二硝苯基
“DTT”係指二硫蘇糖醇
“ESI-MS”係指電噴霧電離質譜(electrospray Ionization mass spectrometry)
“FBS”係指胎牛血清
“Fmoc”係指茀甲氧羰基
“HBTU”係指2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
“HOBt”係指1-羥基-苯并三唑
“LAH”係指氫化鋰鋁
“NMP”係指N-甲基吡咯烷酮
“Pbf”係指2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基
“PBS”係指磷酸緩衝鹽液
“PyAOP”係指(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基六氟鏻酸鹽)
“PyBOP”係指苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基六氟鏻酸鹽
“tBu”係指第三丁基
“TIS”係指三異丙基矽烷
“Trt”係指三苯甲基
“TFA”係指三氟乙酸
具體例
式I、II、III及IIIa之化合物中，A1為DTyr、Tyr、DLys、Lys或不存在。於一些具體例，A1 為Tyr、Lys或不存在。於一些具體例，A1為Tyr或Lys。於一些具體例，A1為Tyr或不存在。於一些具體例，A1為Lys或不存在。於某些特定具體例A1不存在。於某些其他特定的具體例，A1為Tyr。
於式I、II、III及IIIa之化合物，A5為Phe、2Pal、3Pal或4Pal。於一些具體例，A5為Phe或4Pal。於某些特定具體例A5為4Pal。
於式I、II、III及IIIa之化合物，A9為Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr。於一些具體例，A9為Phe、4FPhe或Tyr。於某些特定具體例，A9為Tyr。
於式II、III及IIIa之化合物，B為假肽鍵。於一些具體例，B為-psi(CH2NH)-或-psi(CH2NR)-，其中R為(C1-10)烷基、經取代的(C1-10)烷基、(C2-10)雜烷基、經取代的(C1-10)雜烷基、(C2-10)烯基、經取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、經取代的(C2-10)炔基、芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、(C2-10)醯基、經取代的(C2-10)醯基、或結合於1個以上之多巴胺受體亞型之部分體。於一些具體例，R為(C1-3)烷基、(C2-4)醯基、或其羰基已修飾成CH2之Dop1。於一些具體例，B為psi(CH2NH)、psi(CH2NAc)或Dop1-psi(CH2N)。於一些具體例，B為-psi(CH2NH)-或-psi(CH2NAc)-。於某些特定具體例，B為-psi(CH2NH)-。於某些特定具體例，B為-psi(CH2NR)-，其中R為羰基已修飾成CH2之Dop1。
於式III與IIIa之化合物，R1為(C1-3)烷基。於某些特定具體例，R1為-CH3。
於式III與IIIa之化合物，Y為-O-、-C(O)-、-S-、-O-(CH2)n-C(O)-、-S-(CH2)n-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R5)-C(O)-、-N(R5)S(O)2-,-N(R6)-或不存在。於一些具體例，Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-C(O)-或-N(R6)-。於一些具體例，Y為-S-、-S(O)-或-S(O)2-。於一些其他的具體例，Y為-N(R5)-C(O)-或-N(R6)-。於某些具體例，Y為-S-或-S(O)-。於某些特定具體例，Y為-S-。
於式III與IIIa之化合物，R5與R6各針對每次出現係獨立地為H、(C1-10)烷基、經取代的(C1-10)烷基、(C1-10)雜烷基、經取代的(C1-10)雜烷基、(C2-10)烯基、經取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、經取代的(C2-10)炔基、芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、(C2-10)醯基或經取代之(C2-10)醯基。於一些具體例，R5針對每次出現係獨立地為H、(C1-4)烷基、經取代的(C1-4)烷基、(C2-4)雜烷基、經取代的(C2-4)雜烷基、(C2-4)烯基、經取代的(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、經取代的(C2-4)炔基、芳基、或芳烷基。於一些具體例，R5針對每次出現係獨立地為H或-CH3。於一些具體例，R6針對每次出現係獨立地為H、(C1-4)烷基、經取代的(C1-4)烷基、(C2-4)雜烷基、經取代的(C2-4)雜烷基、(C2-4)烯基、經取代的(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、經取代的(C2-4)炔基、芳基、芳烷基、或(C2-4)醯基。於一 些具體例，R6針對每次出現係獨立地為H、-CH3或Ac。
於式III與IIIa之化合物，L為-(CH2)n-C(O)-或-(CH2)n-，其中n為1-10。於一些具體例，n為1-5。於一些具體例，n為1-2。於某些具體例，L為-(CH2)-C(O)-、-(CH2)-或-(CH2)2-。於某些特定具體例，L為-(CH2)-。
依本發明之理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R5)-S(O)2-；L為-CH2-C(O)-或-(CH2)2-；A1為Tyr、Lys或不存在；B為psi(CH2NH)；A5為Phe或4Pal；且A9為Phe、4FPhe或Tyr。
依本發明之特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R5)-S(O)2-；L 為-CH2-C(O)-或-(CH2)2-；A1 為Tyr或Lys；B 為psi(CH2NH)；A5 為4Pal；A9為Phe。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R5)-S(O)2-；L為-CH2-C(O)-或-(CH2)2-；A1為Tyr或不存在；B為psi(CH2NH)；A5為Phe；A9為4FPhe。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R5)-S(O)2-；L為-CH2-C(O)-或-(CH2)2-；A1為Lys或不存在；B為psi(CH2NH)；A5為4Pal；A9為Tyr。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-,-N(R5)S(O)2-或-N(R6)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；A1為Tyr、Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)S(O)2-或-N(R6)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；A1為Tyr或Lys。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)S(O)2-或-N(R6)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；A1為Tyr或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)S(O)2-或-N(R6)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；A1為Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)S(O)2-或-N(R6)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；A1不存在。
依本發明之理想具體例，該依式I、II與III 之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-或-S(O)2-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1為Tyr、Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-或-S(O)2-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1為Tyr或Lys.
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-或-S(O)2-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1為Tyr或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-或-S(O)2-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1為Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為： R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-或-S(O)2-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1不存在。
依本發明之理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-或-S(O)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1為Tyr、Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-或-S(O)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1為Tyr或Lys.
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y為-S-或-S(O)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1為Tyr或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3； Y為-S-或-S(O)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1為Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1 為-CH3；Y為-S-或-S(O)-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1 為-CH3；Y為-S-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1 為Tyr、Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1 為-CH3；Y為-S-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1 為Tyr或Lys.
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1 為-CH3；Y為-S-； L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1 為Tyr或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1 為-CH3；Y為-S-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1為Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1 為-CH3；Y為-S-；L為-(CH2)-C(O)-或-(CH2)2-；且A1不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與III之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1 為-CH3；Y為-S-；L為-(CH2)2-；且A1不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與IIIa之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1 為-CH3；Y不存在；且L為-(CH2)n-。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與IIIa之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1 為-CH3；Y不存在；且L為-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；且A1 為Tyr、Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與IIIa之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y不存在；且L為-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；且A1為Tyr或Lys。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與IIIa之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y不存在；且L為-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；且A1為Tyr或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、II與IIIa之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y不存在；且L為-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；且A1為Lys或不存在。
依本發明之另一特定理想具體例，該依式I、 II與IIIa之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的特徵為：R1為-CH3；Y不存在；且L為-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；A1不存在。
以上提及的本發明較佳具體例係為了說明本發明範圍，並非意欲限定本發明的範圍於此等上述特別提及者。該技術領域中具通常知識者應瞭解有許多其他不同的組合係落於此處定義之式I、II、III及IIIa之範圍內。比如，依本發明上述較理想具體例任一者，A5較佳為Phe或4Pal且A9較佳為Phe、4FPhe或Tyr。
依本發明的選擇化合物提供於表I。
於本發明其他具體例，該體抑素-多巴胺嵌合體類似物包含任意列於表I之化合物。
於一本發明之較佳具體例，該體抑素-多巴胺嵌合體類似物包含選自以下列示的化合物：Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：4)； Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：5)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：6)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：12)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：13)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：14)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：28)；Dop1-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：29)；Dop1-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：30)；雙[Dop1-psi(CH2N)]-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：35)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：39)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：40)；及Dop1(SO)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：18)。
於本發明另一較佳具體例，該體抑素-多巴胺嵌合體類似物包含選自以下列示的化合物：Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：6)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：12)； Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：28)；Dop1-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：29)；Dop1-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：30)；雙[Dop1-psi(CH2N)]-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：35)；雙[Dop1-psi(CH2N)]-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：45)；及Dop1-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：50)。
於本發明另一較佳具體例，此體抑素-多巴胺嵌合體類似物包含選自以下列示的化合物：Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：4)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：5)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：39)；及Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：40)。
於本發明另一較佳具體例，此體抑素-多巴胺嵌合體類似物包含選自以下列示的化合物：Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環
(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：13)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：14)；及Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：52)。
此外，本發明提供一種治療一對象之疾病或 病症之方法，此方法包含對於此對象投予治療上有效量的在此敘述的體抑素-多巴胺嵌合體類似物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病症選擇於以下列舉者：神經內分泌瘤；血管疾病；結締組織病；免疫病；胃腸道、胰臟、腎臟或肝臟病症；代謝性疾病；惡病質；肺癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、甲狀腺癌或血癌或腫瘤；肌肉骨骼疾病；恐慌症；及鴉片類藥物過量；且其中此治療上有效量係指對於治療該對象的疾病或病症為有效的量。
於一些具體例，該神經內分泌瘤係垂體的神經內分泌瘤。於第一理想的具體例，此垂體神經內分泌瘤，係ACTH生產性腫瘤。較佳為此ACTH生產性腫瘤為庫欣氏病(Cushing’s disease)。於一第二理想的具體例，此垂體神經內分泌瘤係生長激素生產性瘤。較佳為此生長激素生產性瘤為肢端肥大症。於一第三理想的具體例，此垂體神經內分泌瘤為催乳素生產性瘤。較佳為此催乳素生產性瘤為催乳素瘤。於一第四理想的具體例，此垂體神經內分泌瘤為高催乳素血症或催乳素症。於一第五理想的具體例，此垂體神經內分泌瘤為甲狀腺刺激激素(TSH)分泌性瘤。於一第六理想的具體例，此垂體神經內分泌瘤為“無作用”垂體腺瘤。於一第七理想的具體例，此垂體神經內分泌瘤為促性腺素瘤(gonadotropinoma)。
於一些具體例，此神經內分泌瘤係類癌腫瘤(carcinoid tumor)。於一理想的具體例，此類癌腫瘤會導 致類癌症狀。於一些具體例，此神經內分泌瘤為升糖素瘤(glucagonoma)。於一些具體例，此神經內分泌瘤為小細胞肺癌。於一些具體例，此神經內分泌瘤為甲狀腺髓樣癌。於一些具體例，此神經內分泌瘤為血管活性腸肽瘤(VIPoma)。於一些具體例，此神經內分泌瘤為胰島素瘤。於一些具體例，此神經內分泌瘤為有作用或無作用的胃腸胰神經內分泌瘤(GEP-NET)。於一些具體例，該血管疾病的病症為不適當的血管生成。於一些具體例，該血管疾病的病症為再狹窄(restenosis)。於一些具體例，該血管疾病的病症為視網膜病變。於一理想的具體例，此視網膜病變為糖尿病性視網膜病變或增生性視網膜病變。於另一理想的具體例，此視網膜病變為黃斑變性退化，較佳為與年紀相關的黃斑變性退化。
於一些具體例，該結締組織病是硬皮病。於一些具體例，該免疫疾病是類風濕性關節炎。於一些具體例，該免疫疾病為發炎。於一些具體例，該免疫疾病是纖維化。於一些具體例，該免疫疾病是格雷夫斯眼病(Graves’ opthalmopathy)。於一些具體例，該免疫疾病是移植排斥反應。於一些具體例，該腸胃道病症包括：胃酸分泌、胃潰瘍、發炎性腸病(IBD)或腹瀉。於一理想的具體例，該IBD係是腸易激症候群或克羅恩氏病(Crohn’s disease)。於其他理想的具體例，該腹瀉是愛滋病相關的或化療相關的或水樣腹瀉症候群。於其他理想的具體例，該胃腸道疾病是小易激症候群、小腸梗阻、胃食道逆流、十二指腸胃逆流、幽門螺旋桿菌增殖或消化道出 血。
於一些具體例，該代謝疾病包括高脂血症、胰島素抗性、X症候群、肥胖症、糖尿病或糖尿病相關疾病。於一理想的具體例，該糖尿病相關疾病包括糖尿病性腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變或胃輕癱(gastroparesis)。
於一些具體例該惡病質是心臟惡病質、癌症惡病質或老年惡病質。
於一些具體例，該疾病或病症包括神經膠質瘤、厭食、甲狀腺功能減退症，格雷夫斯氏病(Graves’ disease)、醛固酮增多症(hyperaldeosteronism)、全身性硬化症、胰臟炎、外部和內部的胰腺假性囊腫和腹水、胰瘺(pancreaticocutaneous fistula)、胰島母細胞增殖(nesidoblastosis)、高胰島素血症、胃泌素瘤，Zollinger-Ellison症候群、胃腸激素分泌腫瘤、黎明現象(dawn phenomenon)、傾倒症候群、副甲狀腺功能亢進症、Paget氏病、多囊卵巢病或姿勢性低血壓、餐後低血壓、門靜脈高壓、血管病變或移植血管出血。
應體認本發明之體抑素-多巴胺嵌合體化合物會例行地與其他的有效成分及/或治療劑組合使用，治療劑例如：抗癌劑、生長激素及促效劑、放射性治療劑、化療劑、抗生素、抗體、抗病毒劑、鎮痛劑(例如非類固醇消炎藥(NSAID)、乙醯胺基酚、鴉片類、COX-2抑制劑)、免疫刺激劑(例如細胞素或合成的免疫刺激的有機分子)、激素(天然，合成或半合成的)、中樞神經系統(CNS) 的興奮劑、止吐劑、抗組胺劑、促紅細胞生成素、活化補體的藥劑、鎮靜劑、肌肉鬆弛劑、麻醉劑、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗精神病藥物及其組合。
本發明的化合物通常可以其在藥學上可接受的酸加成鹽的形式提供，如使用無機酸和有機酸衍生的鹽。這類酸的例子是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，含有酸性功能如羧基的某些化合物可以其無機鹽的形式分離，其中抗衡離子可以選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等，以及從有機鹼分離。
該藥學上可接受的鹽可以藉由取約1當量的本發明的化合物，並與約1當量或更多的鹽的所望的適當的相應酸接觸而形成。後處理和單離得到的鹽對於該技術領域中具有通常知識者為眾所周知的。
本發明的化合物可以通過口服，胃腸外(例如肌內、腹膜內、靜脈內或皮下注射或植入)、鼻、陰道、直腸、舌下或局部途徑給藥，並且可以與藥學上可接受的載體一起進行配製，以提供適合每種給藥途徑的劑型。故本發明的特徵為一種醫藥組合物，包含作為活性成分的至少一種本發明的化合物，與藥學上可接受的載體。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在這些固體劑型中，活性化合物係與至少一種鈍性的藥學上可接受的載體如蔗糖、乳 糖或澱粉混合。這些劑型在正常情況下也可以包括除這些鈍性稀釋劑外的其他物質，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，該劑型也可以包含緩衝劑。片劑和丸劑還可用腸溶衣製備。
口服給藥的液體劑型，包括醫藥上可接受的的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑，含本領域中常用的鈍性稀釋劑例如水的酏劑。除了這些鈍性稀釋劑，組合物還可以包括佐劑，如潤濕劑，乳化劑和懸浮劑及甜味劑，矯味劑和芳香劑。
根據本發明的用於腸胃外給藥的製劑包括無菌水性或非水性溶液劑、混懸劑或乳劑。非水溶劑或運載體(vehicle)的實例是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油和玉米油、明膠及可注射的有機酯如油酸乙酯。這種劑型還可以包含佐劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。它們可以利用例如以滯留細菌的濾器過濾、將滅菌劑含在組合物中、輻射組合物或加熱組合物來滅菌。它們也可以以無菌固體組合物的形式製造，在即將使用前才溶解於無菌水或一些其它無菌可注射介質。
用於直腸或陰道給藥的的組合物較佳為栓劑，其了除活性物質，也可含有賦形劑如可可脂或栓劑蠟。
用於經鼻或舌下給藥的組合物也依本領域熟知的標準賦形劑製備。
在一般情況下，本發明組合物中活性成分的有效劑量可以變化，然而，活性成分的量必須是可獲得 合適的劑型。所選擇的劑量取決於所期望的治療效果、給藥途徑、及治療的持續時間，這些均是該技術領域中具通常知識者的知識範疇內。一般，係以每日0.0001至100mg/體重kg的劑量水平對於人類及其他動物，例如哺乳動物給藥。
理想的劑量係0.01至10.0mg/體重kg。如此的劑量可以例如每日單次投藥或分多次投藥。
合成體抑素促效劑
合成胜肽體抑素促效劑的方法已有詳盡文獻記載，且在該技術領域中具通常知識者的能力範圍內。例如，胜肽可使用標準固相Fmoc實驗步驟合成在Rink amide MBHA樹脂(4-(2’4’-二甲氧苯基-Fmoc-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺-正白胺醯基-MBHA樹脂)。然後將此在N端帶有游離胺基的胜肽樹脂以含有多巴胺部分體的對應化合物處理。將最終產物以TFA水/TIS混合物從樹脂切出。
合成帶有經取代N端的體抑素促效劑，可藉由依循PCT公開號WO 94/04752提供的實驗步驟達成。PCT公開號WO 03/014158敘述帶有內醯胺橋的體抑素促效劑的合成。
合成多巴胺促效劑
合成多巴胺促效劑的方法已有詳盡文獻記載，且在該技術領域中具通常知識者的能力範圍內。對於合成有用於此處揭示之體抑素-多巴胺嵌合體化合物的多巴胺促效劑的流程，可參考PCT公開號WO 2004/091490及WO 2002/100888。更多合成程序在以下的反應流程及實施例提供。
實施例
合成體抑素-多巴胺嵌合體
體抑素-多巴胺嵌合體可依以下的反應流程及實施例合成。如此之化合物的起始材料及中間體係可從市面取得或可使用標準方法製備(見例如Pharmazie 39：537(1984)及美國專利號5,097,031)。以下實施例係用於說明本發明。其並非用來限制本發明。
製備D-6-甲基-8β-甲磺醯氧基甲基-麥角靈
於二氫麥角醇(240mg)溶於10mL吡啶的溶液添加250μL甲烷磺醯氯。於室溫攪拌2小時後，將反應混合物倒入100mL水中，並以氯仿萃取(2 x 20mL)。以水洗滌有機層，以MgSO4乾燥，並於真空濃縮以獲得140mg淡褐色固體。以NaHCO3鹼化後，再從水層萃取，獲得另外100mg產物。ESI-MS分析結果，分子量為334.5。
製備D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基硫乙醯酸
對於上述D-6-甲基-8β-甲磺醯氧基甲基-麥角靈(140ng)溶於3mL二甲基甲醯胺的溶液添加K2CO3(150mg)粉末，再添加150μL 2-巰基乙酸乙酯，然後將混合物在氮氣環境於40℃加熱2小時。於真空中移除溶劑並乾燥，將殘渣於氯仿與水間分層。然後以(MgSO4)乾燥有機層，將溶劑蒸發後，將殘渣注入到製備性矽膠薄層層析，展開溶劑使用氯仿/甲醇(9：1)。分離 適當的部分，以氯仿-甲醇萃取，於真空中移除溶劑並乾燥，獲得100mg淡褐色固體。ESI-MS分析結果，分子量為359.2。將此酯以1N LiOH水解，以HPLC監測。水解完成後，以稀HCl酸化至pH 3，以產生D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基硫乙醯基酸。ESI-MS分析結果，分子量為331.5，與理論值330.5一致。
製備D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基硫乙醛
以下的額外多巴胺部分體，係依以下所示合成方案製備：
步驟1：製備D-6-甲基-8β-甲磺醯氧基甲基-麥角靈(ii)
於已冰冷的D-6-甲基-8β-羥基甲基-麥角靈(2.8g)於50mL吡啶之懸浮液中，滴加2.5mL甲烷磺醯氯(2.5eq.)，使此混合物回溫至室溫並攪拌過夜。將此混合物倒入冰的NaHCO3混合物，並將此鹼性的水性混合物以氯仿萃取數次(3 x 50mL)。於真空中將揮發成分蒸發至乾，再將微量的吡啶以與甲苯共蒸發以去除。ESI-MS分析的結果，分子量為335.4。
步驟2：製備(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)硫乙醇(iii)
對於D-6-甲基-8β-甲磺醯氧基甲基-麥角靈(5g)、粉末K2CO3(7.7g)於60mL DMF的混合物，添加3.5mL的2-巰基乙醇，並將此混合物於50℃至60℃(浴)在氮氣環境加熱過夜。將此混合物以氯仿(100mL)稀釋，過濾，將濾餅以氯仿-甲醇清洗。將濾液於真空蒸發至乾，並於氯仿/甲醇與水間分層。然後將有機層以MgSO4乾燥，將溶劑蒸發後，將殘渣與甲醇一起研磨。以過濾收集淡黃色固體(1.9g)。於真空中將母液蒸發至乾。將殘渣於矽膠上層析(30g)，使用氯仿/甲醇(19：1)作為洗提劑。合併適合的級分，於真空中移除溶劑至乾，以獲得1.0g的淡褐色固體。ESI-MS分析結果，分子量為317.3。
步驟3：製備D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基硫乙醛(iv)
於D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基硫乙醛(480mg)於DMSO/三乙胺(2：1,4.5mL)以5mL THF稀釋的冰冷的混合物中，於攪拌中加入三氧化硫-三乙胺錯合物(770mg,2.8eq.)溶於5mL DMSO的溶液。將此反應混合物於0-5℃攪拌30分鐘，於室溫攪拌1小時。將30mL的10%乙酸水溶液加入，並將此混合物攪拌1小時。緩慢添加5N-NaOH，並調整pH為8-9。以過濾收集淡粉紅色固體，以水洗滌，然後乾燥。ESI-MS分析結果，分子量為315.5、629.4、943.1及472.6。
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(化合物4；序列識別號：4)之合 成程序
於Applied Biosystems(Foster City,California,USA)model 433A胜肽合成機上，依Fmoc化學自動地合成化合物4的胜肽部分體。使用預載的有0.58mmol/g取代的Fmoc-Phe-2ClTrt樹脂，並且以0.2mmol的規模進行合成。Fmoc胺基酸匣(cartridge)係從AnaSpec(San Jose,California,USA)獲得。帶有側鏈保護的此Fmoc胺基酸如下：Fmoc-Thr(tBu)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-DTrp(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-DLys(Mtt)-OH及Fmoc-4Pal(Chem-Impex Inc；Wood Dale,Illinois,USA)。此合成係以0.25mmol的規模合成。此ABI 433A胜肽合成機經程式化以實施以下的反應循環：以NMP洗滌；以NMP中的20%哌啶移除Fmoc保護基10分鐘；以NMP清洗；及與已預活化的胺基酸偶聯1小時。依以上順序將此樹脂連續地雙重偶聯，直到完成肽鏈組合。於Fmoc循環的清洗與移除期間，先將Fmoc胺基酸(4eq.,1mmol)以2mL的0.45M HBTU/HOBt溶於DMF之溶液預活化。添加此已活化的胺基酸酯、1mL的2M DIEA及2.5mL的NMP到樹脂中。胺基烷基化前，將樹脂以於DMF之25%哌啶處理40分鐘，並以DMF、MeOH及DCM洗滌。
使5mmol之DCM中之Fmoc-Tyr(tBu)-OH與5.1mmo的N,O-二甲基羥基氯化胺、PyBOP及DIEA反應，以轉變為Weinreb醯胺。然後，將其中的1mmol 溶於10mL的無水THF，並在鹽冰浴(-5℃)中冷卻15分鐘，於其中緩慢滴加1mmol的LAH(1mL)20分鐘。此反應於冰浴(0℃)中進行，並再攪拌1小時。此反應藉由添加10mL的10% KHSO4淬滅，並以50mL DCM稀釋。將水溶液進一步以DCM(50mL,30mL及20mL)萃取。將全部有機層以10% KHSO4(20mL x3)及滷水(20mL x3)清洗。以Na2SO4乾燥後，蒸發至乾。HPLC顯示一寬廣的峰部。將此粗製的醛(Fmoc-Tyr(tBu)-CHO)溶於2.5mL DMF，並與在10mL DMF與125μL AcOH之溶液中之N端游離樹脂混合，於其中於半小時增量分次添加2.1mmol(136.8mg)NaBH3CN。將此反應物振盪過夜。切出一部分樹脂並確認反應完成。
洗滌後，將樹脂以MeOH處理2小時，然後與25%哌啶/DMF混合過夜，並將此樹脂依序以DMF、MeOH及DCM洗滌，然後與D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基硫乙醯酸(3eq.)、PyAOP(5eq.)及DIEA(10eq.)偶聯過夜。分量切出顯示偶聯完成。
於以DCM洗滌後，將樹脂以含TFA/DCM(1：99)之32mL溶液(針對0.159mmol規模樹脂)處理30分鐘，然後濾至0.583mL TEA，並蒸發至乾。此處理再重複3次。將此粗製線性產物溶於77.5mL之DCM，於其中加入2eq.的PyAOP、2.5eq.的HOBt及16eq的DIEA。以HPLC監測內醯胺的形成。
將此已環化保護的粗製產物以TFA/TIS/H2O/DTT(20mL,1.26mL,1.34mL,1.25g)的溶液處理6 小時，並過濾到150mL冷醚中。離心後，此沉澱物準備純化。
將此粗製產物溶於50% AcOH水溶液，以10倍的0.1% TFA水溶液稀釋。滴加乙腈使成為澄清溶液。純化在反向製備性Waters® HPLC/MS，使用Phenomenex製Luna C18管柱(100x21.2mm,100Å,5μm)進行，將胜肽從管柱以30-60%B的梯度於35分鐘內提取，其中A為0.1% TFA水溶液，B為0.1% TFA的乙腈溶液。將級分以ACQUITY UPLCTM(Waters Corporation；Milford,Massachusetts,USA)測定，將含有純產物的級分合併，並冷凍乾燥。
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(化合物5；序列識別號：5)的合成程序
實質上依化合物4之合成程序來合成化合物5，除了係使用Fmoc-4FPhe-2ClTrt樹脂並將胜肽序列中之Phe替換成4Pal。
Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(化合物6；序列識別號：6)之合成程序
實質上依化合物5之合成程序來合成化合物6，除了係使用Dop1-CHO而不使用Fmoc-Tyr(tBu)-CHO。
Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(化合物7；序列識別號：12)合成程序
實質上依化合物6之合成程序來合成化合物 7，除了將胜肽序列中的Phe替換為4Pal，並且C端為Tyr而不是4FPhe。
Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(化合物7；序列識別號：12)之另一合成程序
將Fmoc-Tyr(tBu)-OH(12mmole,5.51g)溶於40mL DCM與20mL DMF之溶液。於此溶液中，加入有1.5mmol/g(12.135mmole,8.09g)取代之2-氯三苯甲基樹脂及二異丙基乙胺(36mmol,6.27mL)。3小時後，過濾此樹脂，並以DMF洗滌3次，然後以DCM洗滌。然後將此樹脂以10% DIEA的甲醇溶液處理1.5小時。依序將此樹脂以DMF、DCM及MeOH洗滌，並乾燥過夜。樹脂之取代測定，依M.Gude,et al.,Lett.Pep.Sci.9,203.(2003)記載之1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯程序之結果為0.58mmoles/g。
標題胜肽，係基於茀基甲氧基羰基(Fmoc)化學，使用自動PTI Symphony Synthesizer合成。使用有0.58mmol/g取代的0.3448g的預載Fmoc-Tyr(tBu)-2-ClTrt樹脂，且合成係以0.2mmol的規模實施。使用的有側鏈取代基的Fmoc胺基酸如下：Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-DTrp(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-4Pal-OH及Fmoc-Arg(Pbf)-OH(CBL Biopharma,Boulder,Colorado,USA)及Fmoc-DLys(Mtt)-OH(CHEM-IMPEX INT’L Inc.,Illinois,USA)。合成機係程式化成實施以下反應循環： 以DMF洗滌；針對前3個胺基酸，將Fmoc保護基以含20%之哌啶DMF移除15分鐘，針對Fmoc-DTrp(Boc)-OH直到胜肽最後則實施30分鐘；以DMF洗滌；與0.9eq.的HCTU偶聯。將此樹脂依此序列連續地雙重偶聯直到胜肽鏈組合完成。此合成程式化為在最後實施脫保護以移除Fmoc。將此樹脂與12eq過量(Boc)2O及6eq.DIEA，在4mL DMF中混合2小時，並重複此步驟1次。全面性切斷的等分量顯示MS為1383，此結果和計算的分子量1382.6一致。UPLC(5%至80% B，5分鐘，A為0.1% TFA水溶液，B為0.1% TFA乙腈溶液)顯示產物Rt=2.82。
將上述Boc-DLys(Mtt)-Arg(Pbf)-Phe-4Pal-DTrp(Boc)-Lys(ivDde)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-2-ClTrt樹脂以25mL的冷TFA/TIS/DCM(1/5/94)處理30分鐘，以獲得選擇性切斷。將濾液DCM切斷溶液藉由在冰浴中加入0.47mL TEA中和。重複2次，然後合併3份中和的濾液，立即使用5eq.PyBOP、8eq.DIEA及觸媒量的DMF實施環化過夜。UPLC分析結果顯示滯留時間從2.83偏移至3.946(梯度為5分鐘內50%至100%緩衝液B)。MS結果為1929(線狀為1947)。將此混合物蒸發至乾，加到20mL水，並研磨以獲得油性沉澱物。將此殘渣與含0.8mL TIS、0.8mL水及0.65g DTT之12mL TFA溶液混合4小時。將混合物倒入80mL醚，並離心以獲得沉澱物。將此粗製之環化胜肽溶於5mL之50% AcOH水溶液，並以0.1% TFA水溶液稀釋10倍。視須要加入 少量ACN使溶液澄清。將其載入Phenomenex(100 x 21.2mm,100Å,5μm)製之反相製備性Luna C18管柱。將胜肽以20-50% B，於50分鐘進行梯度提取，其中A為0.1% TFA水溶液，B為0.1% TFA乙腈溶液。以Acquity UPLC(Waters)檢查級分，合併含有純產物的級分，並冷凍乾燥。ESI-MS分析結果，顯示正確產物為1365.2，此結果與計算的分子量1365一致。產出96mg，純度95%。依起始樹脂計之平均產率為29.8%。
於D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基硫乙醇(1.5g,4.7mmol)溶於TEA/DMSO/THF(6mL/12mL/30mL)之溶液中，於0-10℃滴加於DMSO(10mL)之三氧化硫-三乙胺複合物(3.44g,19mmol)。添加後，將此混合物於室溫攪拌2小時。HPLC結果顯示反應完成。於10℃以下以5% HCl調整pH為2-3。將此溶液於室溫攪拌1小時，然後以5M NaOH調整pH為8-9，將混合物以EtOAc萃取，將合併的有機層以滷水洗滌，以Na2SO4乾燥，並且濃縮以獲得Dop1-CHO D-6-甲基-8ß-麥角靈基甲基硫乙醛(1.5g，平均純度80-90%)。ESI-MS分析結果顯示分子量315.28(與計算之分子量314.15一致)。不經精製而使用在下一反應。
將新鮮製成的Dop1-CHO溶於MeOH，以使原液濃度為0.0527mmol。製備30mg/ml MeOH之NaBH3CN(0.477mmol/mL)原液。將215.6mg NH2-[DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys(ivDde)-Thr-Tyr](0.158mmol)溶於20mL MeOH。於其中加入1.4eq.Dop1-CHO (0.22mmol,4.2mL的原液)，再於1小時內分3次(3 x 0.55mL)加入NaBH3CN(1.5eq.,0.237mmol)。再實施UPLC及融合MS。2.5小時後，起始胜肽已消耗，將反應物於真空濃縮以獲得粗製產物。
對於此粗製胜肽Dop1-psi(CH2NH)-環[DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys(ivDde)-Thr-Tyr]，加入含5%聯胺之DMF(12mL)。將獲得之混合物在室溫攪拌1小時。以HPLC與ESI監測此反應混合物，顯示起始原料已消耗。將反應混合物使用TFA酸化成pH 4，並於真空中濃縮。將粗製產物以HPLC精製。使用Phenomenex(250 x 21.2mm,100Å,5μm)製之反相製備性Luna C18管柱。將此胜肽以10-30% B於40分鐘內以梯度提取，A為0.1% TFA水溶液，B為0.1% TFA的乙腈溶液。獲得最終產物94mg，純度94%。依胜肽基準，產率41%；依Dop1-OH基準，產率29%。ESI-MS分析結果，分子量1456.8，此結果與計算分子量結果1456.8為一致。
Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(化合物8；序列識別號：13)之合成程序
實質上依化合物7之合成程序合成化合物8，除了使用Fmoc-Lys(Fmoc)-CHO於胺基烷基化。然後將樹脂以25%哌啶/DMF處理，以移除Lys上的Fmoc保護基，將游離的胺基與D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基硫乙醛偶聯。
Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg- Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(化合物9；序列識別號：14)之合成程序
實質上依化合物8之合成程序合成化合物9，除了C端胺基酸為Phe而不是Tyr。
Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(化合物20；序列識別號：25),Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(化合物11；序列識別號：16)及Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(化合物12；序列識別號：17)之合成程序
化合物20、11與12係由化合物7之氧化獲得。將化合物7之純粉末溶於水，獲得3.433mM溶液。將1.1倍的過碘化鈉溶於Dulbecco’s PBS(20mM PBS,137mM NaCl)以使濃度為3.84mM。混合此溶液並於室溫攪拌。0.5小時後，ESI-MS分析結果，氧化產物分子量為1472.1(M+16)及1486(M+32)。UPLC結果顯示3個主要峰部。使用50倍過量的乙二醇來淬滅反應。將反應產物以HPLC在VyDac 218TP10510使用梯度：0-10% B 5分鐘，10-35% B 55分鐘精製，於UV 285nm監測(A：100%水，含0.1% TFA；B：100%乙腈，含0.1% TFA)。基於融合MS與HPLC，抽樣所有級分。MS 1486.5及99.6%純度的級分為化合物20。MS 1472.7的級分，在HPLC顯示係混合物，以如上述以相同梯度進一步純化。以慢速梯度定性出化合物11的滯留時間在21.032及化合物12的滯留時間在20.7(0-20% B，10分鐘，然 後至35%，30分鐘)。
依本發明之選擇化合物的物理資料彙整於表II。
體抑素受體放射性配體結合分析(Radioligand Binding Assays)
測試化合物對於人類體抑素受體的親和性，係於穩定轉染了各人類體抑素受體亞型，hSSTR1-5的CHO-K1細胞以放射性配體結合分析決定。將hSSTR1 (GenBank存取號NM_001049.1)、hSSTR2(GenBank存取號XM_012697.1)、hSSTR3(GenBank存取號XM_009963.1)、hSSTR4(GenBank存取號NM_001052.1)及hSSTR5(GenBank存取號XM_012565.1)的cDNA編碼序列，被次選殖到哺乳動物表現載體pcDNA3.1(Life Technologies)中。穩定表現各體抑素受體之選殖細胞株係藉由轉染到CHO-K1細胞內(ATCC)及接著以含0.8mg/mL G418(Life Technologies)之培養基選擇以獲得。
供體外受體結合分析用的膜係以下列程序獲得。將表現其中一體抑素受體之CHO-K1細胞以含10mM Tris-HCl、5mM EDTA、3mM EGTA、1mM苯基甲基磺醯氟之pH 7.6冰冷緩衝液使用Polytron PT10-35GT(Kinematica)於18,000rpm均質30秒，並且於500xg離心10分鐘。將含質膜(plasma membrane)的上清液於100,000xg離心30分鐘，再將丸粒再懸浮於含20mM甘胺酸-甘胺酸、1mM MgCl2、250mM蔗糖之pH 7.2緩衝液中，以供在-80℃保存。
針對SSTR1、2及5的分析，將膜及各種濃度的測試化合物於96井盤於25℃和0.05nM[125I-Tyr11]-SRIF-14(針對hSSTR1；PerkinElmer Life Science)、0.05nM[125I-Tyr]-seglitide(針對hSSTR2；PerkinElmer Life Science)或0.05nM[125I-Tyr]-[DPhe-環(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2](針對hSSTR5；PerkinElmer Life Science)於50mM HEPES、0.2% BSA、0.1mM MgCl2、pH 7.5一起培育60分鐘。
針對hSSTR3與4的分析，將膜及各種濃度的測試化合物於96井盤於25℃和0.05nM[125I-Tyr11]-SRIF-14(PerkinElmer Life Science)於50mM HEPES、0.2% BSA、5mM MgCl2、200KIU/mLtrasylol、0.02mg/mL bacitracin及0.02mg/mL苯基甲基磺醯氟，pH 7.5一起培育60分鐘。
培育之結束係使用96井細胞收集器(Brandel)利用快速過濾通過GF/C玻璃微纖濾板(經0.3%聚乙烯亞胺及0.1% BSA預先濕潤)來進行。將平板以1mL/井的含50mM Tris緩衝液的pH 7.7冰冷緩衝液洗滌6次。專一性結合，係定義為總放射性配體結合減去在存在1000nM SRIF-14下的結合。
針對本發明選擇化合物在上述體抑素受體放射性配體結合分析的結果，提供於表III。
多巴胺受體放射性配體結合分析
測試化合物對於人類多巴胺受體亞型hDRD2的親和性，係於穩定轉染了hDRD2受體的CHO-K1細胞以放射性配體結合分析決定。將hDRD2(GenBank存取號X51362)的cDNA編碼序列次選殖到哺乳動物表現載體pcDNA3.1/GS(Life Technologies)中。穩定表現hDRD2之選殖細胞株係藉由轉染到CHO-K1細胞內及接著以含0.3mg/mL zeocin(Life Technologies)之培養基選擇以獲得。
供體外受體結合分析用的膜係以下列程序獲得。將表現hDRD2之CHO-K1細胞以含10mM Tris-HCl、5mM EDTA、3mM EGTA、1mM苯基甲基磺醯氟之pH 7.6冰冷緩衝液使用Polytron PT10-35GT(Kinematica)於18,000rpm均質30秒，並且於500xg離心10分鐘。將含質膜(plasma membrane)的上清於100,000xg離心30分鐘，再將丸粒再懸浮於含20mM甘胺酸-甘胺酸、1mM MgCl2、250mM蔗糖之pH 7.2緩衝液中，以供在-80℃保存。
針對分析，將膜及各種濃度的測試化合物於96井盤於25℃和0.25nM[3H]-spiperone(PerkinElmer Life Science)於50mM Tris HCI、120mM NaCI、5mM KCl、2mM CaCl2及1mM MgCl2一起培育60分鐘。培育之結束係使用96井細胞收集器(Brandel)利用快速過濾通過GF/C玻璃微纖濾板(經0.3%聚乙烯亞胺及0.1% BSA預先濕潤)來進行。將平板以1mL/井的含50mM Tris緩衝液的pH 7.7冰冷緩衝液洗滌6次。專一性結合，係定義為總放射性配體結合減去在存在1000nM(+)butaclamol下的結合。
針對本發明選擇化合物在上述多巴胺受體放射性配體結合分析的結果，提供於表II。
胞內鈣固定化分析
本發明之選擇化合物活化hSSTR2與hDRD2之能力係使用FLIPR Calcium 4 assay kit(Molecular Devices)以胞內鈣固定化分析決定。
將表現hSSTR2或hDRD2的細胞接種在含組織培養基的384井微平板，於含5% CO2之經調濕的環境於37℃培育16-24小時。藉載入含Hank’s緩衝鹽液、20mM HEPES、2.5mM probenecid及Calcium 4 dye之緩衝液更換培養基，將平板於37℃培育60分鐘。在以激發波長485nm、發射波長525nm之Flexstation III微平板讀取儀(Molecular Devices)測量螢光時，對於此等細胞施用各種濃度的測試化合物。
使用Prism第5.03版(GraphPad)，將資料擬 合至S型劑量-回應曲線以計算半最大有效濃度(EC50)。%Emax值代表測試化合物的最大效果相對於SRIF-14最大效果的百分比。
針對本發明之選擇化合物的上述胞內鈣固定化分析的結果，提供於表IV。
參考化合物編號A、B及C，其化學名稱及對應的結構提供於表V並且被合成，且其活化hSSTR2與hDRD2的能力使用FLIPR Calcium 4 assay kit (Molecular Devices)以如上相同的胞內鈣固定化分析，於針對測試化合物為相同實驗條件下決定，結果如表V。
於表V列舉的化學名稱，用語“Dab”代表胺基酸殘基2,4-二胺基丁酸的縮寫。
參看表IV及V，意外地，化合物24、25、6、7、23及29的EC50在統計上顯著比起參考化合物A有改進，p值(Student’s t-檢定，單尾)<0.05。比如，化合物24在結構上與參考化合物A的不同僅在於在環狀胜肽部分的第1個胺基酸殘基存在DLys而不是DDab，且在環狀胜肽部分的第4個胺基酸殘基存在4Pal而不是 Phe，且對於該技術領域中具有通常知識者而言，會意外地且未預期到基於本發明的表IV與V呈現的資料發現化合物24之EC50值是低於參考化合物A之約9倍。
同樣，參看表IV及V，意外地化合物4、5、32及33在統計上顯著比起參考化合物B於EC50及/或%Emax有改進。
同樣地，參看表IV與V，意外地化合物8、9及47在統計上顯著比起參考化合物C於%Emax有改進。
人類垂體腺瘤細胞生長激素釋放分析
對於出現巨大腺瘤的肢端肥大症患者施以經蝶竇手術(transsphenoidal surgery)，並將手術得到的每個腫瘤的一部分以酶和機械方法解離。將細胞在補充了10% FBS及抗生素的DMEM培養基中培養3天。然後將細胞以密度3-5x104細胞/井接種在多井組織培養皿，該皿經過塗覆了從牛角膜內皮細胞而來的細胞外基質，培養基為補充了10% FBS與抗生素之DMEM。2-3天培養後，將培養基換成補充了1% FBS、抗生素及1% ITS(胰島素、轉鐵蛋白和硒)的DMEM。
如第1至4圖，本發明之體抑素-多巴胺嵌合體類似物對於罹有巨大腺瘤的肢端肥大症患者的垂體腫瘤細胞以劑量-回應方式有顯著的生長激素抑制活性；且如第5圖，本發明之體抑素-多巴胺嵌合體類似物之此種生長激素抑制活性顯著優於其母體抑素類似物。
所有在此提及的出版物、專利申請案、專利及其他文件係完整納入。若有抵觸，以本發明說明書， 包括定義在內為準。此外，材料、方法及實施例係用於說明並非意欲用於限制。
對於該技術領域中具通常知識者而言，基於前述揭示中的揭示化合物及替代具體例有顯而易見的變化。所有此種變化及替代均被認為是在此處所述發明的範圍內。
<110> 艾普森藥品公司 董正新 沈怡拉娜 金聖赫
<120> 體抑素-多巴胺嵌合體類似物
<130> 225IPH
<140> US 61/721372
<141> 2012-11-01
<160> 59
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基)-丙醯基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 1
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基)-丁醯基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 2
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
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<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基)-戊醯基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
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<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 3
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 4
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 以4-F1修飾
<400> 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基 (Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 6
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基 (Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以3,4-F1修飾
<400> 7
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基 (Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以3,5-F1修飾
<400> 8
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基 (Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以3-F1修飾
<400> 9
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以2-F1修飾
<400> 10
<210> 11
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以2,3,4,5,6-F1修飾
<400> 11
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 12
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於epsilon-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 13
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於epsilon-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 14
<210> 15
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO2)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 15
<210> 16
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO)R-立體異構物形
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 16
<210> 17
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO)S-立體異構物形
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 17
<210> 18
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 18
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚修飾成(SO)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 以4-F1修飾
<400> 19
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 20
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 21
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由醯胺鍵於epsilon-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 22
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由醯胺鍵於epsilon-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 23
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO2)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 24
<210> 25
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO2)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 25
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經由醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾，其中該硫醚基修飾成(SO2)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 26
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NAc)鍵於alpha-胺基以3-[N-(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 27
<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 28
<210> 29
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 29
<210> 30
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 30
<210> 31
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 31
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以3-[N-乙醯基-N-(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 以4-F1修飾
<400> 32
<210> 33
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NAc)鍵於alpha-胺基以3-[N-乙醯基-N-(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 33
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以3-[N-乙醯基-N-(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 經psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 以4-F1修飾
<400> 34
<210> 35
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2N)鍵於alpha-胺基以2個(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)部分體修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 35
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2NH)鍵於alpha-胺基以3-[N-乙醯基-N-(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 36
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-鳥胺酸(D-Orn)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 37
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 38
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 39
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 40
<210> 41
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 41
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2N)鍵於alpha-胺基以2個(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基 (Dop1)部分體修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 42
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 43
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=beta-(3-吡啶基)丙胺酸(3-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 44
<210> 45
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2N)鍵於alpha-胺基以2個(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基 (Dop1)部分體修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 45
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經psi(CH2N)鍵於alpha-胺基以2個(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基 (Dop1)部分體修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 46
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 47
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以[N-(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)-N-(甲基磺醯基)]-胺基丙醯基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 以4-F1修飾
<400> 48
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=鳥胺酸(Orn)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 49
<210> 50
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 50
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa=beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 51
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於alpha-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經醯胺鍵於epsilon-胺基以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> psi(CH2NH)鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 以4-F1修飾
<400> 52
<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 以[D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基]-磺醯基丙基修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 以4-F1修飾
<400> 53
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 以碘125標定
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 醯胺化
<400> 54
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(8)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-2,4-二胺基丁酸(D-Dab)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 55
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-2,4-二胺基丁酸(D-Dab)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 56
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 以(D-6-甲基-8beta-麥角靈基甲基)硫乙醯基(Dop1)修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-2,4-二胺基丁酸(D-Dab)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=D-Trp
<400> 57
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Tyr或Tyr或D-Lys或Lys或刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Phe或beta-(2-吡啶基)丙胺酸(2-Pal)或 beta-(3-吡啶基)丙胺酸(3-Pal)或beta-(4-吡啶基)丙胺酸 (4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Phe或2-FPhe或3-FPhe或4-FPhe或3,4-FPhe或3,5-FPhe或2,3,4,5,6-FPhe或Tyr
<400> 58
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 體抑素-多巴胺嵌合體胜肽類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=D-Tyr或Tyr或D-Lys或Lys或刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 假肽鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(9)
<223> 以內醯胺橋環化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Phe或beta-(2-吡啶基)丙胺酸(2-Pal)或 beta-(3-吡啶基)丙胺酸(3-Pal)或beta-(4-吡啶基)丙胺酸(4-Pal)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Xaa=Phe或2-FPhe或3-FPhe或4-FPhe或3,4-FPhe或3,5-FPhe或2,3,4,5,6-FPhe或Tyr
<400> 59

Claims (58)

  1. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，包含：結合於1個以上之多巴胺受體亞型的至少1個部分體；及如式I(序列識別號：58)之一體抑素類似物部分體：A1-環(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(I)其中：A1為DTyr、Tyr、DLys、Lys或不存在；A5為Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且A9為Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；其中該結合於1個以上之多巴胺受體亞型的至少1個部分體，針對每次出現係獨立地附於該如式I之體抑素類似物部分體的N末端胺基、或內部胺或羥基。
  2. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，包含：結合於1個以上之多巴胺受體亞型的至少1個部分體；及如式II(序列識別號：59)之一體抑素類似物部分體：A1-B-環(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(II)其中：A1為DTyr、Tyr、DLys、Lys或不存在； B為假肽鍵；A5為Phe、2Pal、3Pal或4Pal；且A9為Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr；其中該結合於1個以上之多巴胺受體亞型的至少1個部分體，針對每次出現係獨立地附於該如式II之體抑素類似物部分體的N末端胺基、或內部胺或羥基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該假肽鍵為psi(CH2NR)，R為H、(C1-10)烷基、經取代之(C1-10)烷基、(C1-10)雜烷基、經取代之(C1-10)雜烷基、(C2-10)烯基、經取代之(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、經取代之(C2-10)炔基、芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、(C2-10)醯基、經取代之(C2-10)醯基，或結合於1個以上之多巴胺受體亞型的部分體。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該假肽鍵為psi(CH2NR)，該結合於1個以上之多巴胺受體亞型的部分體為Dop1、Dop1(SO)或Dop1(SO2)、此等部分體當中羰基已修飾成CH2者。
  5. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該假肽鍵為psi(CH2NH)、psi(CH2NAc)或Dop1-psi(CH2N)。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式III： 其中：Z係式I或式II表示之該體抑素類似物部分體；Y為-O-、-C(O)-、-S-、-O-(CH2)n-C(O)-、-S-(CH2)n-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R5)-C(O)-、-N(R5)S(O)2-或-N(R6)-；L為-(CH2)n-C(O)-或-(CH2)n-；i為1或2；n為1-10；R1為(C1-3)烷基；R5與R6各於每次出現時獨立地為H、(C1-10)烷基、經取代之(C1-10)烷基、(C1-10)雜烷基、經取代之(C1-10)雜烷基、(C2-10)烯基、經取代之(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、經取代之(C2-10)炔基、芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、(C2-10)醯基、或經取代之(C2-10)醯基；其中在括弧內繪示的各部分體針對每次出現係獨立地附於Z之N-末端胺基、或內部胺或羥基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式IIIa： 其中：Z係式I或式II表示之該體抑素類似物部分體；Y為-O-、-C(O)-、-S-、-O-(CH2)n-C(O)-、-S-(CH2)n-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R5)-C(O)-、-N(R5)S(O)2-、-N(R6)-或不存在；L為-(CH2)n-C(O)-或-(CH2)n-；i為1或2；n為1-10；R1為(C1-3)烷基；且R5與R6各於每次出現時獨立地為H、(C1-10)烷基、經取代之(C1-10)烷基、(C1-10)雜烷基、經取代之(C1-10)雜烷基、(C2-10)烯基、經取代之(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、經取代之(C2-10)炔基、芳基、烷芳基、經取代之烷芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、(C2-10)醯基、或經取代之(C2-10)醯基；其中在括弧內繪示的各部分體針對每次出現係獨立地附於Z之N-末端胺基、或內部胺或羥基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為： (D-6-甲基-8β-麥角靈基)-丙醯基-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：1)；(D-6-甲基-8β-麥角靈基)-丁醯基-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：2)；(D-6-甲基-8β-麥角靈基)-戊醯基-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：3)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：4)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：5)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：6)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,4FPhe)(序列識別號：7)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,5FPhe)(序列識別號：8)；Dop1-psi(CH2NH)-環 (DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3FPhe)(序列識別號：9)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2FPhe)(序列識別號：10)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2,3,4,5,6FPhe)(序列識別號：11)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：12)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：13)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：14)；Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：15)；Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：16)；Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別 號：17)；Dop1(SO)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：18)；Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：19)；Dop1(SO)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：20)；Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：21)；Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：22)；Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：23)；Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：24)；Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：25)； Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：26)；3-[N-(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基-psi(CH2NAc)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：27)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：28)；Dop1-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：29)；Dop1-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：30)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：31)；3-[N-乙醯基-N-(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：32)；3-[N-乙醯基-N-(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基-psi(CH2NAc)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：33)； 3-[N-乙醯基-N-(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基-psi(CH2NH)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：34)；雙[Dop1-psi(CH2N)]-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：35)；3-[N-乙醯基-(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)]-胺基丙醯基-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：36)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：39)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：40)；Dop1-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：41)；雙[Dop1-psi(CH2N)]-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：42)；Dop1-DTyr-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：43)； Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-3Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：44)；雙[Dop1-psi(CH2N)]-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：45)；雙[Dop1-psi(CH2N)]-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：46)；Dop1-DTyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：47)；[N-(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)-N-(甲基磺醯基)]-胺基丙醯基-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：48)；Dop1-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：50)；Dop1-DTyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-4Pal-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：51)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：52)；或(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)-磺醯基丙基-環 (DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：53)。
  9. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1為-CH3；Y為-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(R5)-S(O)2-；L為-CH2-C(O)-或-(CH2)2-；A1為Tyr、Lys或不存在；B為psi(CH2NH)；A5為Phe或4Pal；且A9為Phe、4FPhe或Tyr。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為：Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：4)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：5)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：6)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,4FPhe)(序列識別號：7)；Dop1-psi(CH2NH)-環 (DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,5FPhe)(序列識別號：8)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3FPhe)(序列識別號：9)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2FPhe)(序列識別號：10)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2,3,4,5,6FPhe)(序列識別號：11)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：12)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：13)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：14)；Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：15)；Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別 號：16)；Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：17)；Dop1(SO)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：18)；Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：19)；Dop1(SO)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：20)；Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：21)；Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：22)；Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：23)；Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：24)； Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：25)；Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：26)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：28)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：31)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：39)；Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：40)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：52)；或(D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)-磺醯基丙基-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：53)。
  11. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A1為Tyr或Lys；A5為4Pal；且A9為Phe。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為：Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：4)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：13)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：14)；Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：21)；Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：22)；Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別號：23)；或Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(序列識別 號：26)。
  13. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1為Tyr或不存在；A5為Phe；且A9為4FPhe。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為：Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：5)；Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：6)；Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：15)；Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：19)；Dop1(SO)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：20)；Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：24)；或 (D-6-甲基-8β-麥角靈基甲基)-磺醯基丙基-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：53)。
  15. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：A1為Lys或不存在；A5為4Pal；且A9為Tyr。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為：Dop1-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：12)；Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：13)；Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：16)；Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：17)；Dop1(SO)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：18)；Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-環 (DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：22)；或Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(序列識別號：25)。
  17. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：Y不存在；且L為-(CH2)n-。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為：(D-6-甲基-8β-麥角靈基)-丙醯基-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：1)；(D-6-甲基-8β-麥角靈基)-丁醯基-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：2)；或(D-6-甲基-8β-麥角靈基)-戊醯基-psi(CH2NH)-環(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(序列識別號：3)。
  19. 一種如請求項1至18中任一項之化合物用於製造在需要對象中引起之多巴胺受體促效劑作用或體抑素受體促效劑作用或兩者之作用之醫藥之用途，其中包含有效量之如請求項1至18中任一項之化合物的該醫藥被投予至該對象，其中該有效量係對於在該對象中引起多巴胺受體促效劑作用或體抑素受體促效劑作用或 兩者之作用為有效之量。
  20. 一種醫藥組合物，係在一醫藥上可接受之載體中包含有效量之如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該有效量係對於在需要的對象中引起多巴胺受體促效劑作用或體抑素受體促效劑作用或兩者之作用為有效之量。
  21. 一種如請求項1至18中任一項之化合物用於製造於對象治療疾病或病症之醫藥之用途，包含治療上有效量之如請求項1至14中任一項之化合物的該醫藥被投予至該對象，其中該疾病或病症係選自以下列舉者：神經內分泌瘤；血管疾病；結締組織疾病；免疫疾病；胃腸道、胰臟、腎臟或肝臟病症；代謝性疾病；惡病質；肺、乳房、前列腺、肝、甲狀腺或血液之腫瘤或癌；肌肉骨骼疾病；恐慌症；以及鴉片類藥物過量；其中該治療上有效量係對於治療該對象中之疾病或病症為有效之量。
  22. 如請求項21之用途，其中該神經內分泌瘤係垂體神經內分泌瘤。
  23. 如請求項22之用途，其中該垂體神經內分泌瘤係ACTH生產性瘤。
  24. 如請求項22之用途，其中該ACTH生產性瘤之病症係庫欣氏病(Cushing’s disease)。
  25. 如請求項22之用途，其中該垂體神經內分泌瘤係生長激素生產性瘤。
  26. 如請求項25之用途，其中該生長激素生產性病症係 肢端肥大症。
  27. 如請求項22之用途，其中該垂體神經內分泌瘤係泌乳素生產性瘤。
  28. 如請求項27之用途，其中該泌乳素生產性瘤係泌乳素瘤。
  29. 如請求項22之用途，其中該垂體神經內分泌瘤係高催乳素血症。
  30. 如請求項22之用途，其中該垂體神經內分泌瘤係甲狀腺刺激激素(TSH)分泌性瘤。
  31. 如請求項22之用途，其中該垂體神經內分泌瘤係“無作用”垂體腺瘤。
  32. 如請求項22之用途，其中該垂體神經內分泌瘤係促性腺素瘤(gonadotropinoma)。
  33. 如請求項21之用途，其中該神經內分泌瘤係類癌腫瘤(carcinoid tumor)。
  34. 如請求項33之用途，其中該類癌腫瘤造成類癌症狀。
  35. 如請求項21之用途，其中該神經內分泌瘤係升糖素瘤(glucagonoma)。
  36. 如請求項21之用途，其中該神經內分泌瘤係小細胞肺癌。
  37. 如請求項21之用途，其中該神經內分泌瘤係甲狀腺髓樣癌。
  38. 如請求項21之用途，其中該神經內分泌瘤係血管活性腸肽瘤(VIPoma)。
  39. 如請求項21之用途，其中該神經內分泌瘤係胰島素 瘤。
  40. 如請求項21之用途，其中該神經內分泌瘤係有作用或無作用的胃腸胰神經內分泌瘤(GEP-NET)。
  41. 如請求項21之用途，其中該血管疾病的病症係不適當的血管生成。
  42. 如請求項21之用途，其中該血管疾病的病症係再狹窄(restenosis)。
  43. 如請求項21之用途，其中該血管疾病的病症係視網膜病變。
  44. 如請求項43之用途，其中該視網膜病變係糖尿病性視網膜病變。
  45. 如請求項43之用途，其中該視網膜病變係增生性視網膜病變。
  46. 如請求項43之用途，其中該視網膜病變係黃斑變性退化。
  47. 如請求項46之用途，其中該視網膜病變係與年紀相關的黃斑變性退化。
  48. 如請求項21之用途，其中該結締組織疾病係硬皮病。
  49. 如請求項21之用途，其中該免疫疾病係類風濕性關節炎。
  50. 如請求項21之用途，其中該免疫疾病係發炎。
  51. 如請求項21之用途，其中該免疫疾病係纖維化。
  52. 如請求項21之用途，其中該免疫疾病係格雷夫斯眼病(Graves’ opthalmopathy)。
  53. 如請求項21之用途，其中該免疫疾病係移植排斥反 應。
  54. 如請求項21之用途，其中該腸胃道病症包括：胃酸分泌、胃潰瘍、發炎性腸病(IBD)或腹瀉。
  55. 如請求項54之用途，其中該IBD係腸易激症候群或克羅恩氏病(Crohn’s disease)。
  56. 如請求項21之用途，其中該代謝疾病包括高脂血症、胰島素抗性、X症候群、肥胖症、糖尿病或糖尿病相關疾病。
  57. 如請求項56之用途，其中該糖尿病相關疾病包括糖尿病性腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變或胃輕癱(gastroparesis)。
  58. 如請求項21之用途，其中該惡病質係心臟惡病質、癌症惡病質或老年惡病質。
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