DE2521064A1 - Cyclisches n hoch 2 -2'-o-dibutyrylguanosin-3',5'-phosphat und seine salze sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Cyclisches n hoch 2 -2'-o-dibutyrylguanosin-3',5'-phosphat und seine salze sowie verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
"Cyclisches N -2'-O-Dibutyrylguanosin-3',5'-phosphat und seine
Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung"
Priorität: lH. Mai 1971I, Japan, Nr. 52866/74
Die Erfindung betrifft cyclisches N -2'-O-Dibutyrylguanosin-3',5'
phosphat und seine Salze, die gegen ein Zersetzen stabilisiert worden sind.
Vor kurzer Zeit haben cyclisches N -2·-O-Dibutyrylguanosin-3·,5'-phosphat
- im folgenden mit"dBu-cGMP" abgekürzt - zusammen mit cyclischem Guanosin-3',5'-phosphat und den Salzen erhöhte Aufmerk
samkeit gewonnen, da es sich um sehr nützliche Substanzen in der Pharmakologie handelt. Die Verwendung dieser Verbindungen in
pharmazeutischen Präparaten oder Arzneimitteln und auch als Reagenz zum Gebrauch in der biochemischen Forschung sind vorangetrieben
worden. Unter den zahlreichen vorteilhaften Merkmalen von dBu-cGMP ist besonders die hohe Löslichkeit in einer grossen Anzahl
von Lösungsmitteln, beginnend mit Wasser, und die ausge-
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zeichnete Permeabilität durch Zellmembranen zu nennen.
Jedoch ist das dBU-cGMP bei Raumtemperatur instabil und sogar
auch dann, wenn es bei niederen Temperaturen aufbewahrt wird.
Des weiteren steigt die Zersetzungsgeschwindigkeit der Verbindungen
insbesondere unter sauren oder alkalischen Bedingungen weiter an.
ρ Unter alkalischen Bedingungen wird dBu-cGMP zu cyclischem N -Monobutyrylguanosin-3',5'-phosphat
und dessen Salzen - im folgenden als
2
N -mBu-cGMP abgekürzt - hydrolysiert. Unter sauren Bedingungen wird dBu-cGMP andererseits zu cyclischem 2 '-O-Mc.ioU-.tyrylguanosin-3',5'-phosphat und dessen Salzen - im folgenden als 2-O-mBu-cGMP abgekürzt - hydrolysiert. Mit dem Grad der Alkalinität oder der Acidität steigt die Hydrolysegeschwindigkeit an.
N -mBu-cGMP abgekürzt - hydrolysiert. Unter sauren Bedingungen wird dBu-cGMP andererseits zu cyclischem 2 '-O-Mc.ioU-.tyrylguanosin-3',5'-phosphat und dessen Salzen - im folgenden als 2-O-mBu-cGMP abgekürzt - hydrolysiert. Mit dem Grad der Alkalinität oder der Acidität steigt die Hydrolysegeschwindigkeit an.
OH
OH
C3H7CONH-J^
O=P 0 OCOC H
DBq - GMP
CR= Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetall
oder die Ammoniumgruppe)
CH-
CK
0 =
OR
OR
2"-0-MBc - GMP
•OCOC3H7
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Da dBu-cGMP von Natur aus instabil ist, ist nicht nur eine besondere
Sorgfalt während des Herstellungsverfahrens im Hinblick auf seine Bedingungen, wie Temperatur und pH-Wert, erforderlich,
sondern auch bei der Lagerung bzw. Aufbewahrung der Substanz. Wenn z.B. dBu-cGMP als feste Zubereitung bei einer niedrigen
Temperatur aufbewahrt wird, ist es bisher schwierig gewesen, die Verbindung in einem stabilen Zustand zu bewahren. Es ist deshalb
notwendig gewesen, besondere Transportverfahren während der Handhabungsverfahren
zu entwickeln. Wegen der Instabilität von dBucGMP ist die Handhabung schwierig, was eine grosse Behinderung bei
der Herstellung trotz der grossen Nützlichkeit ist.
Aufgabe vorliegender Erfindung war es daher, diese Schwierigkeiten
und Behinderungen bei der Herstellung von dBu-cGMP auszuschalten. Aufgrund intensiver Forschung hat man gefunden, dass, wenn man
den Feuchtigkeitsgehalt (Wassergehalt) von dBu-cGMP, das im festen
Zustand vorliegt, auf höchstens 3 % (alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht), vorzugsweise auf unter 2,5 % hält, dBu-cGMP
eine hohe Stabilität zeigt.
2 Gegenstand vorliegender Erfindung ist daher cyclisches N -2'-O-Dibutyrylguanosin-31 ,5'-phosphat
und seine Salze mit einem Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 3 Gewichtsprozent.
Des weiteren bildet einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein
ρ Verfahren zur Herstellung von cyclischen! N -2' -O-Dibutyrylguanosin-3',5'-phosphat
und seinen Salzen, das dadurch gekennzeichnet
2
ist, dass man N -2'-O-Dibutyrylguanosin-3'»5'-phosphat oder seine
ist, dass man N -2'-O-Dibutyrylguanosin-3'»5'-phosphat oder seine
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Salze mit einem Feuchtigkeitsgehalt über 3 Gewichtsprozent durch ein ausreichend langes Trocknen auf einen Feuchtigkeitsgehalt von
höchstens 3 Gewichtsprozent bringt.
Nachstehend wird die Erfindung näher erläutert.
In den Zeichnungen sind die Figuren 1 und 2 graphische Darstellungen,
die die Beziehungen zwischen der Lagerungszeit (in Tagen) und der Zersetzung (in Prozent) bei verschiedenen
Temperaturen von zwei im Handel befindlichen dEu-cCMP-Präparaten
zeigen; -
Fig. 3 ist die gleiche graphische Darstellung, die die Ergebnisse von Versuchen zeigt, den die Wirkung des Feuchtigkeits-.
gehalts auf die Stabilität der dBu-cGMP-Präparate ausübt; und Fig. 4 ist eine graphischen Darstellung, die die Stabilitätsveränderungen mit dem Feuchtigkeitsgehalt des dBu-cGMP-Natriumsalzes
anzeigt, das 45 Tage bei zwei verschiedenen Temperaturen gelagert worden ist.
In vorliegender Erfindung bezeichnet der Ausdruck "dBu-cGMP"
amorphe Pulver und kristalline feste Präparate von cyclischem N -2'-O-Dibutyrylguanosin-31»5'-phosphat und dessen Salzen.
Beispiele dieser Salze sind Alkalimetallsalze, wie das Natriumoder das Kaliumsalz, ferner Erdalkalimetallsalze, wie das
Calcium-, Barium- und das Magnesiumsalz, sowie das Ammoniumsalz.
Bei bekannten dBu-cGMP-Präparaten, z.B. im Handel erhältlichen Natriumsalzen, mit Feuchtigkeitsgehalten von 5»8 bzw. 6,3 %
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schreitet in jedem Falle die Zersetzung des dBu-cGMP mit der Dauer der Lagerungszeit fort und wird sogar höher, wenn die Lagertemperatur
ansteigt, wie dies aus den Fig. 1 und 2 hervorgeht. Aus diesen Figuren ist ersichtlich, dass dBu-cGMP ausserordentlich
instabil ist.
Aufgrund zahlreicher Versuche und Forschungen ist festgestellt worden, dass es eine enge Beziehung zwischen dem Feuchtigkeitsgehalt
und der Stabilität von dBu-cGMP gibt. Insbesondere variiert die Stabilitc"*: von dBu-cGMP im festen Zustand in bemerkenswerter
Weise bis.zu einer kritischen Grenze in unmittelbarer Nähe des Feuchtigkeitsgehalts von dBu-cGMP von 3 %. Im
Falle eines Feuchtigkeitsgehalts von M % und mehr geht die Stabilität vollständig verloren, wie dies bei steigendem
Feuchtigkeitsgehalt der Fall ist, und das dBu-cGMP neigt dazu, zu N2-mBu-cGMP oder zu 2'-O-mBu-cGMP zu hydrolysieren.
Überraschenderweise ist festgestellt worden, dass trotz dieser
bemerkenswerten Instabilität bei einem Feuchtigkeitsgehalt von ή % oder darüber dBu-cGMP eine "hohe Stabilität zeigt, wodurch
es mindestens 60 Tage lang stabil gelagert werden kann, sogar bei einer Lagertemperatur von 37°C, wenn der Feuchtigkeitsgehalt
auf 3 % oder darunter herabgesetzt wird.
Dies ist in Fig. 3 aufgezeigt, die die Ergebnisse von Ausführungsbeispielen
zeigt, um die Stabilitäten von dBu-cGMP mit unterschiedlichen Feuchtigkeitsgehalten zu vergleichen, die
unter strengen Bedingungen bei einer Temperatur von 37°C ge-
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lagert worden sind. Einzelheiten sind in dem nachstehenden Beispiel 6 angegeben. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich,
dass die dBu-cGMP-Präparate mit Feuchtigkeitsgehalten von 3 % oder darunter völlig stabil gelagert werden können, wodurch
die Wirksamkeit vorliegender Erfindung in,ausgezeichneter Weise demonstriert wird.
Die Stabilität von dBu-cGMP-Natriumsalz bei verschiedenen
Feuchtigkeitsgehalten, wenn es Ί5 Tage bei zwei verschiedenen
Temperaturen gelagert wird, ist in Fig. 1I angegeben. Aus diesen
Ergebnissen ist ersichtlich, dass eine plötzliche Veränderung hinsichtlich der Stabilität in der Nachbarschaft eines
3prozentigen Feuchtigkeitsgehalts als kritische Grenze auftritt, und· zwar nicht nur im Falle einer Lagertemperatur von 40C,
sondern sogar auch unter härteren Bedingungen, nämlich einer Lagerung bei einer Temperatur von 37°C. Deshalb kann aus diesen
Ergebnissen geschlossen werden, dass ein Feuchtigkeitsgehalt von 3 % für die Stabilitäten von dBu-cGMP und seinen Salzen kritisch
ist.
Bis auf die Bedingung nun, dass der Feuchtigkeitsgehalt 3 % oder
geringer ist, und demgemäss bis auf das Ergebnis, dass praktisch keine Zersetzung beobachtet werden kann, wird ein stabilisiertes
dBu-cGMP-Präparat nach vorliegender Erfindung zur Verfügung gestellt,
das chemische und physikalische Eigenschaften besitzt, die nicht wesentlich von denjenigen von bekannten oder üblichen
dBu-cGMP-Präparaten abweichen. Deshalb können besondere Informationen
hinsichtlich chemischer und physikalischer Eigen-
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schäften eines dBu-cGMP-Präparats nach vorliegender Erfindung
aus zahlreichen einschlägigen chemischen Lehrbüchern, Handbüchern und Textbüchern erhalten werden.
Zum Einstellen des Feuchtigkeitsgehalts des dBu-cGMP, so dass
er nicht 3 % gemäss vorliegender Erfindung überschreitet, können
zahlreiche Trocknungsverfahren angewendet werden. Einige Beispiele dieser Verfahren sind das Trocknen unter vermindertem
Druck, das Trocknen über einem Trocknungsmittel, wie einer hygroskopischen Substanz, das Trocknen über einem Trocknungsmittel
unter vermindertem Druck, das Gefriertrocknen, das Sprühtrocknen unter vermindertem Druck oder ein azeotropes
Entwässern mittels eines organischen Lösungsmittels. Aus diesen Verfahren kann ein Verfahren oder eine Kombination von
Verfahren in zweckmässiger Weise ausgewählt werden.
Zudem kann ein beliebiges Verfahren, wodurch ein dBu-cGMP-Präparat
derart getrocknet werden kann, dass seine Temperatur bei Raumtemperatur oder niedrigerer Temperatur gehalten
wirä» erfindungsgemäss in wirksamer Weise angewendet werden.
Ein Trocknen bei erhöhter Temperatur ist nicht wünschenswert, da sich dBu-cGMP zersetzt, bevor es einen Feuchtigkeitsgehalt
von 3 % erreicht, bei dem seine Stabilität ansteigt. Jedoch kann eine Erhöhung der Temperatur des dBu-cGMP, nachdem der
Feuchtigkeitsgehalt einen Wert in der Nähe von 3 % bei einem Trocknungsverfahren erreicht hat, so dass das dBu-cGMP verhältnismässig
stabil ist, wirksam sein, da dadurch die Trocknungszeit verkürzt werden kann.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann ein gewöhnlich zum Trocknen verwendetes Trocknungsmittel oder
hygroskopisches Mittel verwendet werden. Beispiele von wirksamen Trocknungsmitteln sind Phosphorpentoxid, Calciumchlorid,
Silicagel und konzentrierte Schwefelsäure.
Ohne Rücksicht darauf, ob die hergestellte Form des dBu-cGMP ein amorphes Pulver oder eine kristalline Substanz ist, kann
ein stabiles dBu-cGMP durch Einstellen seines Feuchtigkeitsgehalts auf 3 % oder weniger nach dem vorbeschriebenen Verfahren
erhalten werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein durch Gefriertrocknen erhaltenes Präparat des Natriumsalzes des dBu-cGMP mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5,98 %
wird 5 Stunden unter einem Druck von 1 Torr bei 25°C in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet. Daraufhin beträgt der
Feuchtigkeitsgehalt 0,91 t. Das erhaltene Produkt wird in Glasflaschen abgefüllt, die verschlossen und 45 Tage bei
20°C bzw. 37°C gelagert werden. Danach werden die Inhalte der Flaschen analysiert. Als Ergebnis findet man, dass in keinem
Fall eine Zersetzung des dBu-cGMP-Natriumsalzes während der
Lagerungsdauer stattgefunden hat, woraus zu schliessen ist, dass das dBU-cGMP-Natriumsalz völlig stabil ist.
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Beispiel 2
Das nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltene dBu-cGMP-Natriumsalz
mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,91 % wird in einem Gefäss bei Raumtemperatur in Gegenwart von Feuchtigkeit
zur Absorption der Feuchtigkeit stehengelassen. Es werden drei Proben des dBU-cGMP so eingestellt, dass die Feuchtigkeitsgehalte
1,52 %, 2,86 % und 5,34 % betragen. Jede dieser drei Proben
wird nochmals unterteilt in drei Proben, die 45 Tage unter den
in Beispiel 1 genannten Bedingungen bei 200C, 37°C und 50°C
gelagert werden.
Als Ergebnis stellt man fest, dass keinerlei Zersetzung bei den Proben mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,52 % bzw. 2,86 %
beobachtet wird, die bei 20 C und 37°C gelagert worden sind. Lediglich die Proben , die bei 50°C gelagert worden sind,
zeigen einen geringen Anstieg hinsichtlich der Bildung von 2'-0-mBu-CGMP, doch können diese Proben dennoch als sehr stabil
bezeichnet werden. Die auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,34 %
eingestellte dBu-cGMP-Probe zeigt eine Zersetzung von 5,87 % bei einer Lagertemperatur von 20 C, von 10,92 % bei einer Lagertemperatur
von 37°C und von 36,47 % bei einer Lagertemperatur von 500C. Neben dBu-cGMP werden 2'-0-mBu-cGMP, N -mBu-cGMP und
cGMP festgestellt.
Beispie 13
Das Kaliumsalz des dBu-cGMP mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 6,1 % wird 4 Stunden bei 24,50C bei einem Druck von 1 Torr über
Schwefelsäureanhydrid getrocknet. Daraufhin zeigt das Präparat
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einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,07 %-
Mit Proben dieses Präparats werden Lagerungsuntersuchungen unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen durchgeführt. Als Ergebnis
wird festgestellt, dass keinerlei Zersetzung während der Lagerdauer festgestellt wird, was eine Stabilität dieses Präparats
anzeigt.
Die freie Säure des dBu-cGMP mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5,84 % wird unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen
getrocknet. Man erhält ein Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,3 %.
Mit Proben dieses Präparats werden unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen Lagerungsuntersuchungen durchgeführt.
Im Ergebnis wird festgestellt, dass das Präparat stabil gelagert werden konnte, ausgenommen der Feststellung einer sehr geringen
Menge von entstandenem 2'-0-mBu-cGMP im Falle einer Lagerung bei 37°C
Zu Vergleichszwecken wird das Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 5,84 % vor dem zuvor beschriebenen Trocknen der gleichen Lagerungsuntersuchung unterworfen. Im Ergebnis wird
festgestellt, dass 13,87 % der bei 20°C gelagerten Probe und 21,46 % der bei 37°C gelagerten Probe sich zu 2'-0-mBu-cGMP und
zu cGMP zersetzt haben.
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Beispiel 5
Das Calciumsalz des dBu-cGMP mit einem Feuchtigkeitsgehalt von
6,^2 % wird unter einem Druck von 1 Torr 4 Stunden bei 25°C über
Silicagel getrocknet. Man erhält ein Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,98 %.
Die Lagerungsuntersuchungen an Proben dieses Präparats werden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Als Ergebnis findet man, dass keinerlei Zersetzung während der Lagerungsdauer beobachtet wird, was auf eine Stabilität hinweist.
Zu Vergleichszwecken wird das Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von 6,^2 % vor dem zuvor beschriebenen Trocknen der
gleichen Lagerungsuntersuchung unterworfen. Als Ergebnis wird festgestellt, dass 11,92 % der bei 200C gelagerten Probe und
19,87 % der bei 37°C gelagerten Probe sich zu 2'-0-mBu-cGMP und
zu cGMP zersetzt haben.
Das Natriumsalz des dBu-cGMP mit einem Feuchtigkeitsgehalt von
5,85 %y das durch Gefriertrocknen eines feuchten Salzes erhalten
worden ist, wird wie in Beispiel 1 angegeben getrocknet. Man erhält ein Präparat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,82 %.
Aufgrund eines weiteren Verarbeitens dieses Präparats wie in Beispiel 2 werden Präparate des Natriumsalzes des dBu-cGMP
509847/ 1083
mit Feuchtigkeitsgehalten von 1,46 %, 2,78 %, 4,62 % und 6,71 %
erhalten.
Als Ergebnis von Lagerungsuntersuchungen bei diesen Präparaten unter Temperaturbedingungen von 40C und 37°C werden die in
Tabelle 1 aufgeführten Zersetzungen gemessen.
Tabelle 1 Zersetzung in
%
| bei 40C | 15 | 30 | 45 | bei 37°C | 15 | 30 | 45 | |
| Dauer der Lagerung in .Tagen |
O O O 0,47 1,29 |
O 0 O 0,92 3,14 |
0 O 0,04 1,60 5,11 |
O O 0,11 2,48 3,88 |
0 0 0,20 5,16 7,64 |
O 0,05 0,28 7,46 12,65 |
||
| Feuchtig keitsge halt in % 0,82 1,46 2,78 4,62 6,71 |
Diese Ergebnisse der Lagerungsuntersuchungen bei 37 C sind hinsichtlich
des Zeitablaufs in Fig. 3 dargestellt. Die Beziehungen zwischen Feuchtigkeitsgehalt und Stabilität des Natriumsalzes
des dBu-cGMP aufgrund der Ergebnisse einer 45tätigen Lagerung
50 9 8 Λ 7/1083
bei U0C und 37°C sind in Fig. 4 ersichtlich.
Jede gelagerte Probe von dBu-cGMP in einer Menge von 200 g wird der Papierchromatographie unterworfen (absteigendes
Verfahren, Entwicklerlösung: ein Gemisch von Isopropanol und 0,5-m Ammoniumacetat im Verhältnis 5:2, Filterpapier Nr.
der Firma Toyo). Die Flecken von dBu-cGMP .und mBu-GMP sowie
cGMP t welch letztere beide Zersetzungprodukte des ersteren
sind, werden mit 5 mj Wasser bei 0 bis 5°C extrahiert. Die
Absorption des Extrakts der überstehenden Lösung wird bei einer optischen Dichte von 260 mit" einem Spektrophotometer
(HITACHI-124) gemessen. Die Zersetzung wird nach der folgenden
Gleichung bestimmt.
B + C
Zersetzung in % - χ 100,
A + B + C
wobei A = Absorption von dBu-cGMP,
Bs " " mBu-cGMP,
C= " " cGMP.
dBu-cGMP: cyclisches N -2'-O-Dibutyrylguanosin-3',5'-phosphat
als Säure oder Salz;
ρ
mBu-cGMP: cyclisches N- oder 2'-0-Monobutyrylguanosin-3',5'-phosphat als Säure oder Salz;
mBu-cGMP: cyclisches N- oder 2'-0-Monobutyrylguanosin-3',5'-phosphat als Säure oder Salz;
cGMP : cyclisches Guanosin-3',5'-phosphat als Säure oder
Salz.
509847/1083
Claims (4)
1. Cyclisches N -2'-0-Dibutyrylguanosin-3',5'-phosphat und seine
Salze mit einem Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 3 Gewichtsprozent
2. Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze des cyclischen
N -2f-0-Dibutyrylguanosin-3'>5'-phosphate.
3. Natrium-, Kalium-, Cal-cium-, Barium- und Magnesiumsalze des
ρ
cyclischen N -2'-O-Dibutyrylguanosin-3'-5'-phosphate.
cyclischen N -2'-O-Dibutyrylguanosin-3'-5'-phosphate.
4. Verfahren zur Herstellung von cyclischem N -2f-O-dibutyrylguanosin-31-5'-phosphat
und seinen Salzen nach den Ansprüchen
2 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N -2'-O-Dibutyrylguanosin-3',5'-phosphat
oder seine Salze mit einem Feuchtigkeitsgehalt über 3 Gewichtsprozent durch ein ausreichend langes Trocknen auf einen
Feuchtigkeitsgehalt von höchstens 3 Gewichtsprozent bringt.
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