DE2019308C3 - Kristallines Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Kristallines Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cytidin-S'-diphosphatcholinmonohydrat, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein hydrophiles organisches Lösungsmittel zu einer wäßrigen Lösung von
Cytidin-5'-diphosphatcholin gibt, die einen pH-Wert im Bereich von etwa 2 bis 4 hat und gegebenenfalls
ein hydrophiles organisches Lösungsmittel in einer Menge enthält, die gerade genügt, um eine
Ausfällung von Cytidin-5'-diphosphatcholin zu vermeiden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung verwendet wird,
die Cytidin-5'-diphosphatcholin in einer Konzentration von mehr als etwa 20%, aber unter etwa 60
Gew.-% enthält
4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtmenge des hydrophilen
organischen Lösungsmittels etwa dem 5- bis 20fachen Volumen des in der wäßrigen Lösung
ίο enthaltenen Wassers entspricht.
5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile organische
Lösungsmittel der wäßrigen Lösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 700C
zugesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Methylalkohol als hydrophiles
organisches Lösungsmittel verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Äthylalkohol als hydrophiles
organisches Lösungsmittel verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Dimethylsulfoxyd als hydrophiles
organisches Lösungsmittel verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß ein Gemisch von Methylalkohol und Aceton als hydrophiles organisches Lösungsmittel
verwendet wird.
10. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cytidin-S'-diphosphatcholinmonohydrat, dadurch
gekennzeichnet, daß man Cytidin-S'-diphosphatcho-Hn bei einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens
etwa 32% und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 17 bis 70° C wenigstens etwa 5 Tage stehenläßt.
Die Erfindung betrifft als neue Verbindung kristallines Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat und Verfahren
zu seiner Herstellung.
Cytidin-5'-diphosphatcholin (nachstehend als »CDP-Cholin« bezeichnet) ist eine Verbindung, die die
folgende amphotere Formel hat
NH2
O O CH3
Il Il +/
CH2-O-P-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3
I \
OH O~ CH3
Diese Verbindung ist beispielsweise ein Mittel zur Behandlung von Bewußtseinsstörungen oder neuropsychiatrischen
Symptomen, die als Begleiterscheinungen von Kopfverletzungen und Gehirnoperationen
auftreten.
CDP-Cholin ist in Wasser sehr leicht löslich und hat in
verschiedenen organischen Lösungsmitteln einen geringen Löslichkeitsgradienten mit der Temperatur, so daß
die Verbindung bisher nicht kristallisiert werden konnte, sondern lediglich in Form eines Öls oder eines
amorphen Pulvers erhalten wurde. Es ist allgemein üblich, die Verbindung durch Lyophilisation aus dem
Reaktionsgemisch zu isolieren. Das auf diese Weise erhaltene lyophilisierte CDP-Cholin hat eine amorphe
Struktur und ist mit zahlreichen Nachteilen behaftet,
durch die es für die praktische Anwendung unbefriedigend ist- Als Nachteile sind zu nennen:
1) Die Gefriertrocknung ist zeitraubend und kostspie-
lig-
2) Der Feuchtigkeitsgehalt des Präparats ist unbeständig.
3) Das Präparat ist schwierig zu handhaben, weil es ein geringes Schüttgewicht hat und stark hygroskopisch
ist
4) Das Präparat unterliegt leicht der Verunreinigung, insbesondere mit Pyrogenen.
Unter diesen Umständen wurden daher in der pharmazeutischen Industrie große Anstrengungen unternommen,
kristallines CDP-Cholin herzustellen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch weitere Behandlung von nach üblichen Verfahren
hergestelltem CDP-Cholin unter bestimmten Bedingungen, auf die nachstehend näher eingegangen wird, ein
neues Cytidin-S'-diphosphatchoIinmonohydrat (nachstehend
als »CDP-Cholinmonohydrat« bezeichnet) in Form von beständigen Kristallen in guter Ausbeute
gebildet wird, und daß das so erhaltene kristalline CDP-Cholinmonohydrat nicht nur gut aussieht, sondern
auch ausgezeichnete Eigenschaften für die praktische Handhabung und Anwendung hat
Gegenstand der Erfindung sind somit das neue kristalline CDP-Cholinmonohydrat und Verfahren zu
seiner Herstellung gemäß den Ansprüchen 1 bis 10.
Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren, dz~. sich
auch für die Großherstellung eignet, wird ein hydrophiles organisches Lösungsmittel einer wäßrigen Lösung
von CDP-Cholin zugesetzt.
Wäßrige Lösungen von CDP-Cholin können durch Auflösen von CDP-Cholin in beliebigen amorphen
Formen, z. B. des gefriergetrockneten Präparats oder des öligen Präparats, in Wasser oder bei der an sich
bekannten Synthese von CDP-Cholin erhalten werden. Wenn die Konzentration des CDP-Cholins in der
wäßrigen Lösung höher ist als etwa 50 bis 60 Gew.-%, bezogen auf die wäßrige Lösung, besteht die Neigung
zur Ausfällung von CDP-Cholin selbst als ölige Substanz zusammen mit Kristallen von CDP-Cholinmonohydrat,
wodurch die Ausbeute an kristallinem CDP-Cholinmonohydrat gesenkt wird. Andererseits ist bei einer
Konzentration von CDP-Cholin von nicht mehr als 20 Gew.-% die Ausbeute an kristallinem CDP-Cholinmonohydrat
verhältnismäßig niedrig. Daher ist eine Konzentration des CDP-Cholins in der wäßrigen
Lösung von mehr als etwa 20%, aber unter etwa 60 Gew.-% vorteilhaft
Die wäßrige Lösung von CDP-Cholin muß vorher auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 2 bis 4 eingestellt
werden. Wenn die wäßrige Lösung eine höhere Acidität hat, steigt die Löslichkeit des CDP-Cholinmonohydrats
unter Verringerung der Ausbeute an gewünschtem kristallinem CDP-Cholinmonohydrat im pH-Bereich
über etwa 4 wird dagegen das entsprechende Alkalisalz von CDP-Cholin gebildet, wodurch die Möglichkeit zur
Bildung des gewünscht;... kniiallinen CDP-Cholinmonohydrats
geringer wird.
Die wäßrige Lösung von CDP-Cholin kann ein hydrophiles organisches Lösungsmittel in einer geringen
Menge enthalten, die gerade genügt, um eine Ausfällung des als Ausgangsmaterial verwendeten
CDP-Cholins zu vermeiden. Als hydrophile organische Lösungsmittel eignen sich zahlreiche mit Wasser
mischbare organische Lösungsmittel, z. B. Methylalkohol, Äthylalkohol, Aceton, Dioxan, Dimethylsulfoxyd
sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Einige dieser hydrophilen organischen Lösungsmittel, z. B. Methylalkohol
und Dimethylsulfoxyd, begünstigen besonders stark die schnelle Kristallisation von CDP-Cholinmonohydrat
Mit anderen Lösungsmitteln, z. B. Aceton und Dioxan, werden ausgezeichnete Ausbeuten des gewünschten
kristallinen CDP-Cholinmonohydrats erhalten. Besonders vorteilhaft ist daher eine Arbeitsweise,
bei der man zuerst die erstgenannten Lösungsmittel, z. B. Methylalkohol und/oder Dimethylsulfoxyd, zur
wäßrigen Lösung des CDP-Cholins gibt, um die Kristallisation des CDP-Cholinmonohydrats zu begünstigen,
und dann die letztgenannten Lösungsmittel, z. B.
Aceton und/oder Dioxan, zusetzt, um eine erhöhte
Ausbeute an kristallinem CDP-Cholinmonohydrat zu erhalten.
Bei Verwendung von Äthylalkohol als hydrophiles organisches Lösungsmittel kann die Bildung von
kristallinem CDP-Cholinmonohydrat durch Zusatz einer wäßrigen Äthylalkohollösung in einer Konzentration
von etwa 80%, z. B. 70 bis 90%, begünstigt werden. Die Menge des der wäßrigen Lösung von CDP-Cholin
zuzusetzenden hydrophilen organischen Lösungsmittels kann in Abhängigkeit von der Art der hydrophilen
organischen Lösungsmittel und in Abhängigkeit davon, ob die wäßrige Lösung vorher ein hydrophiles
organisches Lösungsmittel enthält, etwas variieren, jedoch genügt es im allgemeinen, das hydrophile
organische Lösungsmittel in einer solchen Menge zuzusetzen, daß seine Gesamtmenge ungefähr dem
5fachen bis 20fachen Volumen des in der wäßrigen Lösung enthaltenen Wassers entspricht Im allgemeinen
ist es zweckmäßig, zu einem Zeitpunkt, zu dem sich keine Fällung mehr im erhaltenen Gemisch bildet das
hydrophile organische Lösungsmittel in einer weiteren Menge zuzusetzen, die etwa 30% der bereits in der
wäßrigen Lösung enthaltenen Menge entspricht
Vom Standpunkt der Ausbeute und Reinheit des kristallinen CDP-Cholinmonohydrats ist es im allgemeinen
vorteilhaft, das hydrophile organische Lösungsmittel der wäßrigen Lösung des CDP-Cholins tropfenweise
unter ständigem oder gelegentlichem Rühren zuzusetzen.
Die Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat wird beschleunigt wenn die Zugabe bei erhöhter
Temperatur erfolgt jedoch hat die Anwendung einer zu hohen Temperatur eine thermische Zersetzung des
so CDP-Cholins zur Folge. Wenn andererseits das Lösungsmittel bei einer zu niedrigen Temperatur
zugesetzt wird, erfordert die Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat eine wesentlich längere Zeit
Im allgemeinen ist es vorteilhaft, das hydrophile organische Lösungsmittel bei einer Temperatur im
Bereich von etwa 20 bis 70° C zuzusetzen.
Es ist möglich, die Kristallisation des CDP-Cholinmonohydrats in sehr kurzer Zeit zu erreichen, wenn vorher
hergestelltes kristallines CDP-Cholinmonohydrat als Kristallisationskeime zugesetzt wird, besonders wenn
das Gemisch bei der Zugabe des hydrophilen organischen Lösungsmittels zur wäßrigen Lösung von
CDP-Cholin Anzeichen einer Trübung zeigt
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat kann ferner hergestellt werden, indem amorphes CDP-Cholin, z. B. gefriergetrocknetes CDP-Cholin, bei einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens etwa 32% und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 17 bis 700C
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat kann ferner hergestellt werden, indem amorphes CDP-Cholin, z. B. gefriergetrocknetes CDP-Cholin, bei einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens etwa 32% und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 17 bis 700C
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stehengelassen wird. In diesem Fall absorbiert das amorphe CDP-Cholin eine wesentliche Wassermenge,
und es wird in der Feuchtigkeit gelöst, wobei es in den flüssigen Zustand übergeht, jedoch wird bei weiterem
Stehenlassen unter den vorstehend genannten Bedingungen das kristalline CDP-Cholinmonohydrat unter
Verdunstung des Überschusses des absorbierten Wassers gebildet
Die Geschwindigkeit der Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat nimmt mit der Temperatur zu,
aber bei einer Temperatur oberhalb von etwa 700C ist
sie so hoch, daß die Monohydratbildung nicht bis in das Innere des amorphen CDP-Cholins fortschreiten kann,
wodurch lediglich eine Haut des Monohydrats in der Oberflächenschicht des amorphen CDP-Cholins gebildet
wird. Außerdem wird die thermische Zersetzung des CDP-Cholins begünstigt, so daß die Ausbeute an
kristallinem CDP-Cholinmonohydrat schlechter wird. Eine Temperatur unter etwa 17° C ist unvorteilhaft, weil
hierbei das CDP-Cholinmonohydrat zu langsam gebildet wird.
Vom Standpunkt der Kristallisationsgeschwindigkeit, Ausbeute und Reinheit des kristallinen CDP-Cholinmonohydrats
ist es am vorteilhaftesten, das amorphe CDP-Cholin unter Bedingungen der Temperatur und
relativen Feuchtigkeit stehenzulassen, die bei graphischer Darstellung auf dem rechtwinkligen Koordinatensystem
innerhalb der vierseitigen Fläche liegen, die durch die vier Spitzen (17°C, 98%), (17°C, 56%), (700C,
66%) und (70° C, 32%) begrenzt ist
Die Zeit die für die Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat erforderlich ist variiert etwas
mit der Temperatur der relativen Feuchtigkeit und anderen Bedingungen, jedoch ist gewöhnlich eine Zeit
von wenigstens etwa 5 Tagen erforderlich. Die Geschwindigkeit der Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat
kann erhöht werden, indem vorher hergestelltes kristallines CDP-Cholinmonohydrat als
Kristallisationskeime zugesetzt wird.
F i g. 1 zeigt eine Mikroskopaufnahme von Kristallen von CDP-Cholinmonohydrat gemäß der Erfindung bei
40facher Vergrößerung.
CDP-Cholinmonohydrat zeigt ein wohldeFiniertes Röntgenbeugungsbild, aus dem hervorgeht daß diese
Verbindung hochkristallin ist Das Röntgenpulverdiagramm von CDP-Cholinmonohydrat ist in Fig.2
dargestellt Es zeigt die folgenden wesentlichen Gitterabstände:
2.7 A
3.0 Ä
3.1 A
33 A
3,55 A
3,55 A
3,75 A
4.0 A
43 A
4,6 A
4,75 A
4,75 A
5.1 A
5.8 A
63 A
8,1 A
63 A
8,1 A
(mittel)
(mittel)
/ι
/ι
50
(mittel)
(mittel)
(Dublett, mittel)
(sehr stark)
(stark)
(mittel)
(mittel)
(mittel)
(mittel)
(mittel)
(mittel)
(schwach)
Lyophilisiertes CDP-Cholin hat kein so ausgeprägtes Röntgenpulverdiagramm, wie F i g. 3 deutlich zeigt, und
keinen der obengenannten Gitterabstände. Kristallines CDP-Cholinmonohydrat gemäß der Erfindung ist daher
55
60 im wesentlichen durch die obengenannten Gitterabstände gekennzeichnet
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat hat die folgenden weiteren physikalisch-chemischen Eigenschaften:
a) Das Infrarotspektrum, gemessen nach der Nujol-Mull-Methode,
ist in Fig.4 dargestellt Es zeigt starke Absorptionen bei den folgenden Wellenlängen:
3,0,5,8, 6,0, 63,6,55, 7,8,8,1, 8,3 (breit, Dublett), 8,9,
9,25, 9,4, 9,7, 10,1, 10,4, 10,6, 11,05, 113 (breit), 11,9,
123,12,8 und 14,0 μ.
Das Infrarotspektrum von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat unterscheidet sich deutlich vom
Infrarotspektrum von amorphem CDP-Cholin, wie F i g. 5 zeigt (aufgenommen nach der Nujc!-Mull-Methode).
b) Die Gewichtsänderung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat bestimmt durch thermogravimetrische
Analyse, ist in Fig.6 dargestellt Sie zeigt
deutlich, daß die Verbindung 1 Mol Kristallwasser enthält
c) Kristallographische Daten:
Farblos
Farblos
Raumgruppe: P2i2]2i
Abmessungen der Elementarzelle:
Abmessungen der Elementarzelle:
a- Achse 11,2 ±0,2 A
ό-Achse 22^ ±03 A
c-Achse 8,6+0,1 A
Zahl der Moleküle in einer Elementarzelle: 4
ό-Achse 22^ ±03 A
c-Achse 8,6+0,1 A
Zahl der Moleküle in einer Elementarzelle: 4
d) F i g. 7 zeigt das Stereomodell des CDP-Cholinmoleküls
im Kristall von CDP-Cholinmonohydrat, projiziert in Richtung der c-Achse.
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat gemäß der Erfindung
hat die folgenden Vorteile gegenüber' den üblichen Präparaten von CDP-Cholin:
1) Hohe Beständigkeit gegenüber Feuchtigkeit
In Fig.8 stellen die Linien Ai, B, C und D die
Feuchtigkeitsabsorptions-Gleichgewichtskurve jeweils für ein lyophilisiertes Präparat von CDP-Cholin,
gemessen bei 200C, für das gleiche Präparat, gemessen
bei 400C, für kristallines CDP-Cholinmonohydrat,
gemessen bei 200C, und für kristallines CDP-Cholinmonohydrat,
gemessen bei 40°C, dar. Wie Fig.8 deutlich
zeigt, bleibt kristallines CDP-Cholinmonohydrat selbst bei 400C bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 75%
beständig, und bei 20° C zeigt es keine Veränderung, auch wenn die relative Feuchtigkeit 95% beträgt. Im
scharfen Gegensatz hierzu ist das iyophinsierie Präparat von CDP-Cholin stark hygroskopisch und
zerfließt. Diese Hygroskopizität nimmt außerdem mit steigenden Temperaturen zu. Daher erfordert das
lyophüisierte Präparat von CDP-Cholin nicht nur
äußerste Sorgfalt bei der Herstellung, sondern es läßt
sich auch sehr schlecht in gleichmäßiger Qualität herstellen. Im Gegensatz hierzu tritt bei kristallinem
CDP-Cholinmonohydrat auch dann, wenn es nicht in luftdichten oder geschlossenen Behältern gelagert wird,
keine wesentliche Änderung der Qualität ein, so daß es kerne besondere Sorgfalt in der Handhabung erfordert
2) Überlegenes thermisches Verhalten
Der Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von tyophilisiertem
CDP-Cholin schwankt erheblich mit dem Feuchtigkeitsgehalt Selbst eine frisch hergestellte
■·#■
Probe schmilzt (zersetzt sich) allmählich zwischen 190 und 196° C (unkorrigiert). Dagegen hat kristallines
CDP-Cholinmonohydrat einen um wenigstens etwa 300C höheren Schmelzpunkt (mit Zersetzung) von
226° C (unkorrigiert). Ferner ist es wärmebeständiger als
lyophilisäertes CDP-Cholin. Beispielsweise zeigt die folgende Tabelle die jeweilige Färbung, ausgedrückt als
Reflexion bei 360 ΐημ, nachdem die beiden Verbindungen
70 Stunden bei 800C gehalten worden sind.
Reflexion bei 360 ιτιμ
vor der nach der
Wärmebe- Wärmebehandlung handlung
Kristallines CDP-Cholin- 100% 92%
monohydrat
Lyophilisiertes CDP-Cholin 100% 50%
Lyophilisiertes CDP-Cholin fällt mit unterschiedlichem Feuchtigkeitsgehalt an. Fig.9 zeigt, daß seine
Gewichtsänderung bei etwa 300C beginnt und bei etwa 1400C aufhört. Im Gegensatz hierzu behält kristallines
CDP-Cholinmonohydrat sein Kristallwasser bis zu Temperaturen von mehr als 1000C, und es verliert sein
Kristallwasser schlagartig bei etwa 110 bis 1200C, wobei
es wasserfrei wird, wie in Fig.6 dargestellt. Bei kristallinem CDP-Cholinmonohydrat ändert sich somit
nicht die Menge des Kristallwassers durch die üblichen Unterschiede in den Trockenbedingungen, so daß es
sich besser zur Aufrechterhaltung einer gleichmäßigen Produktqualität eignet.
3) Stabile Kristallstruktur
Das Anhydrat, das durch Erhitzen von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat auf eine Temperatur über etwa
1200C erhalten wird, hat eine andere Kristallstruktur als
CDP-Cholinmonohydrat. Wenn dieses kristalline Anhydrat über Nacht bei 2O0C und etwa 60% relativer
Feuchtigkeit stehengelassen wird, nimmt es wieder Kristallwasser auf, wobei das ursprüngliche kristalline
CDP-Cholinmonohydrat gebildet wird. Dies zeigt eindeutig die stabile Kristallstruktur von CDP-Cholinmonohydrat.
4) Leichte Handhabung
Lyophilisiertes CDP-Cholin ist nicht nur hygroskopisch, wie bereits erwähnt, sondern hat auch ein
niedriges Schüttgewicht und schlechte Rieselfähigkeit. Im Gegensatz hierzu fällt das CDP-Cho!innionohydrat
in Form von schönen Kristallen an, die ein erheblich höheres Schüttgewicht und bessere Rieselfähigkeit als
übliche Präparate haben.
5) Keine Verunreinigung
Lyophilisiertes CDP-Cholin enthalt unvermeidlich Verunreinigungen, insbesondere Pyrogene, weil beim
Gefriertrocknungsprozeß nur das Lösungsmittel abgedampft wird und alle nicht flüchtigen Stoffe in der
Lösung als Verunreinigungen in das CDP-Cholin gelangen. Auch das Produkt, das durch Koagulierung
von öligem CDP-Cholin aus einer konzentrierten Lösung erhalten wird, wird mit Fremdstoffen verunreinigt,
die im öligen CDP-Cholin gelöst sind. Im Gegensatz hierzu wird das CDP-Cholinmonohydrat
gemäß der Erfindung aus seiner Lösung in Form von feinen Kristallen ausgefällt und ist in dieser Form frei
von Verunreinigungen, insbesondere von Pyrogenen.
Verfahrensvereinfachung und Senkung
der Herstellungskosten
der Herstellungskosten
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat wird gemäß der Erfindung nach einem einfachen und billigen Verfahren
hergestellt, bei dem keine Gefriertrocknung erforderlich ist.
ίο Kristallines CDP-Cholinmonohydrat gemäß der Erfindung
hat die gleichen pharmakologischen Wirkungen wie das übliche lyophilisierte CDP-Cholin und wird als
Mittel zur Behandlung von Bewußtseinsstörungen oder neuropsychiatrischen Symptomen verwendet, die als
Begleiterscheinung von Kopfverletzungen und Gehirnoperationen auftreten.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Raumteile zu Gewichtsteilen wie Kubikzentimeter zu Gramm. Die
Prozentsätze beziehen sich auf das Volumen, falls nicht anders angegeben.
Zu einer Lösung von 9,5 Gew.-Teilen (auf Trockenbasis)
CDP-Cholin in 20 Raumteilen Wasser werden 20
Raumteile Äthylalkohol bei 700C gegeben. Während
das Gemisch bei der gleichen Temperatur gerührt wird, werden 40 Raumteile 80%iger Äthylalkohol innerhalb
von 2 Stunden zugetropft. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt, worauf 40
Raumteile 99%iger Äthylalkohol innerhalb 1 Stunde bei der gleichen Temperatur zugetropft werden. Das
Gemisch wird dann allmählich unter Rühren für 10 Stunden auf etwa 2O0C gekühlt, wobei Kristalle von
CDP-Cholinmonohydrat erhalten werden. Die Kristalle
werden abfiltriert, mit 50 Raumteilen Äthylalkohol gewaschen und in einem Luftstrom bei etwa 200C
gekühlt. Die Ausbeute beträgt 9,2 Gew.-Teile oder 93,4%.
40
50
Zu einer Lösung von 4,8 Gew.-Teilen (auf Trockenbasis) CDP-Cholin in 5 Raumteilen Wasser werden 10
Raumteile Methylalkohol bei 500C gegeben. Während
das Gemisch bei der gleichen Temperatur gut gerührt wird, werden 25 Raumteile Methylalkohol innerhalb von
3 Stunden zugetropft Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch eine weitere Stunde bei der gleichen
Temperatur gerührt und dann auf 45° C gekühlt, worauf 20 Raumteile Aceton innerhalb einer Stunde zugetropft
werden. Das Gemisch wird auf etwa 200C gekühlt und über Nacht stehengelassen, wobei sich Kristalle von
CDP-Cholinmonohydrat abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 30 Raumteilen Aceton gewaschen
und in einem Luftstrom bei 200C getrocknet Die Ausbeute beträgt 4,6 Gew.-Teile oder 92,4%.
Zu einer Lösung von 9,5 Gew.-Teilen (Trockenbasis) CDP-Cholin in 10 Raumteilen Wasser werden 20
Raumteile Methylalkohol bei 20° C gegeben. Während das Gemisch bei der gleichen Temperatur gut gerührt
wird, werden 50 Raumteile Methylalkohol innerhalb einer Stunde zugetropft Wenn hiervon 20 Raumteile
zugesetzt sind, werden 0,05 Gew.-Teile kristallines CDP-Cholinmonohydrat als Kristallisationskeime dem
Gemisch zugesetzt Nach erfolgtem Zusatz der Gesamtmenge des Methylalkohols wird das Gemisch bei der
gleichen Temperatur weitere 30 Minuten gerührt,
60
worauf 40 Raumteile Aceton innerhalb von 30 Minuten zugetropft werden, wobei sich Kristalle von CDP-Cholinmonohydrat
bilden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 50 Raumteilen Äthylalkohol gewaschen und in
einem Luftstrom bei 20° C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 9,34 Gew.-Teile oder 94%.
Zu einer Lösung von 30 Gew.-Teilen (auf Trockenbasis)
CDP-Cholin in 30 Raumteilen Wasser werden 60 Raumteile Methylalkohol bei 60° C gegeben. Während
das Gemisch bei der gleichen Temperatur gut gerührt wird, werden 150 Raumteile Methylalkohol innerhalb
von 3 Stünden zugetropft. Nach erfolgtem Zusatz wird
das Gemisch allmählich auf etwa 2O0C gekühlt, wobei sich Kristalle von CDP-Cholinmonohydrat bilden. Die
Kristalle werden abfiltriert, mit 10 Raumteilen Methylalkohol gewaschen und bei 40° C unter vermindertem
Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 29 Gew.-Teile oder 93,2%.
Einer Lösung von 100 Gew.-Teilen (auf Trockenbasis)
CDP-Cholin in 400 Raumteilen Wasser werden 2500 Raumteile Dimethylsulfoxyd innerhalb von 2 Stunden
zugetropft, wobei sich Kristalle von CDP-Cholinmonohydrat bilden. Die Kristalle werden abfiltriert und bei
10
15
20 4O0C unter vermindertem Druck getrocknet. Die
Ausbeute beträgt 97 Gew.-Teile oder 93,5%.
950 mg (auf Trockenbasis) lyophilisiertes CDP-Cholin wird auf einer Schale ausgebreitet, die einen Durchmesser
von etwa 5 cm hat. Die Schale wird dann in einen Exsiccator gestellt, in dem die relative Feuchtigkeit mit
einer am Boden befindlichen gesättigten wäßrigen Natriumnitritlösung bei 62% gehalten wird. Der
Exsiccator wird in einem bei 40±I0C gehaltenen
Inkubator stehengelassen. Nach 1 Woche wird die Schale herausgenommen, worauf die auf der Schale
gebildeten Kristalle von CDP-Cholinmonohydrat mit einem Löffel abgenommen werden. Die Ausbeute
UIg UU^/l IW /U.
950 mg (auf Trockenbasis) lyophilisiertes CDP-Cholin wird auf einer Schale von etwa 5 cm Durchmesser
ausgebreitet Die Schale wird in einen Exsiccator gestellt, in dem mit einer am Boden befindlichen
gesättigten wäßrigen Calciumbromidlösung die relative
Feuchtigkeit bei 84% gehalten wird. Der Exsiccator wird in einen bei 20± I0C gehaltenen Inkubator gestellt.
Nach 1 Woche wird die Schale herausgenommen. Die auf der Schale gebildeten Kristalle von CDP-Cholinmonohydrat
werden mit einem Löffel entnommen. Die Ausbeute beträgt 985 mg oder 100%.
Hierzu 7 Blatt Zeichnungen
Claims (5)
1. Kristallines Cytidin-S'-diphosphatcholinmonohydrat
mit folgenden Gitterabständen:
2.7 A
3.0 A
3.1 A
A
3,55 A
3.75Ä
A
3,55 A
3.75Ä
4.0 Ä
4,3 A
4,6 A
4,75 A
4,3 A
4,6 A
4,75 A
5.1 A
5.8 A
6,3 A
8,1 A
6,3 A
8,1 A
11,5 A
(mittel)
(mittel)
(schwach)
(mittel)
(mittel)
(Dublett, mittel)
(sehr stark)
(stark)
(mittel)
(mittel)
(mittel)
(mittel)
(mittel)
(mittel)
(schwach)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3207269 | 1969-04-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2019308A1 DE2019308A1 (de) | 1971-05-13 |
| DE2019308B2 DE2019308B2 (de) | 1980-08-21 |
| DE2019308C3 true DE2019308C3 (de) | 1981-04-09 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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