DE916207C - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen von hohem Reinheitsgrad.
• Die Reinigung des Penicillins und die Herstellung seiner Salze in praktisch reiner Form hat viele Schwierigkeiten bereitet. Es ist nun gefunden worden, daB die Penicillinsalze gewisser tertiärer organischer Basen dadurch erhalten werden können, daB man eine Lösung des Penicillins in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit dem Salz einer geeigneten, tertiären organischen Base und einer geeigneten organischen Säure behandelt. Das gewünschte Penicillinsalz scheidet sich, manchmal sehr rasch, in praktisch reiner Form ab und kann durch Waschen und/oder Umkristallisation weiter gereinigt werden. Der Ausdruck »eine geeignete tertiäre organische Base«, wie er in der vorliegenden Beschreibung angewendet wird, bezeichnet eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R1, R2 und R3 Alkyl- oder Alkenylgruppen sind, die nicht mehr als q. Kohlenstoffatome enthalten, oder worin R, und R, einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden, wobei der Ring zusammen mit dem Alkylsubstituenten nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele solcher Basen sind Triäthylamin-N-äthylpiperidin und NT-Äthylhexahydropicolin.
• Der in dieser Beschreibung angewendete Ausdruck »eine geeignete organische Säure« bezeichnet eine aliphatische oder eine substituierte aliphatische Säure, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome in der geraden Kette enthält. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Caprylsäure, Capronsäure und Benzoesäure.
• Als geeignetes organisches Lösungsmittel kann jedes organische Lösungsmittel, in welchem Penicillin durch @ Extraktion leicht aus angesäuerten wäßrigen Lösungen aufgenommen werden kann, welches gegenüber Penicillin verhältnismäßig inert ist und in welchem die Salze des Penicillins mit tertiären Basen verhältnismäßig unlöslich sind, verwendet werden. Im vorliegenden Fall wird Amylacetat bevorzugt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methylisobutylketon und Butylacetat, verwendet werden. Im allgemeinen eignen sich halogenierte Kohlenwasserstoffe nicht.
• Gemäß der Erfindung kennzeichnet sich das Verfahren zur Herstellung von Salzen des Penicillins mit tertiären organischen Basen, wobei freies Penicillin in ein Penicillinsalz eines tertiären organischen Amins der allgemeinen Formel (R1, R2 und R3 bedeuten Alkyl- oder Alkenylreste mit nicht mehr als .4 Kohlenstoffatomen, oder R1 und R2 sind Teile eines heterocyclischen Ringes, wobei der Ring zusammen mit irgendwelchen Alkylsubstituenten nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält) umgewandelt wird und worauf das Salz des Penicillins mit dem tertiären Amin gewünschtenfalls in ein Metallsalz, z: B. das Natrium- oder Calciumsalz, des Penicillins übergeführt werden kann, dadurch, daß man eine Lösung von Penicillin in einem geeigneten organischenLösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem Salz behandelt, das aus dem Amin und einer aliphatischen oder substituierten aliphatischen Säure mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen in der geraden Kette gebildet ist.
• Es wurde ferner gefunden, daß die Reinheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Salze von tertiären Basen bei Anwesenheit eines oder mehrerer Nebenlösungsmittel im Hauptlösungsmittel erhöht wird.
• Der in der vorliegenden Beschreibung angewendete Ausdruck »ein Nebenlösungsmittel« bezeichnet ein organisches Lösungsmittel, in welchem die Salze des Penicillins mit tertiären organischen Basen verhältnismäßig unlöslich sind. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Äthanol, Butanol und Aceton. Gemäß einem weiteren 'Merkmal der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Salzen des Penicillins mit tertiären organischen Basen dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Penicillins in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch und einem Nebenlösungsmittel bzw. Nebenlösungsmittelgemisch gemäß obiger Definition, mit einem Salz bzw. Salzen einer geeigneten tertiären organischen Base und einer geeigneten organischen Säure, beide gemäß obiger Definition, behandelt.
• Der Fachmann wird leicht einsehen, daß viele Kombinationen von Haupt- und Nebenlösungsmitteln, sowohl hinsichtlich der Art und der relativen Mengen der verwendeten Lösungsmittel, möglich sind. Es kann leicht durch Laboratoriumsversuche festgestellt werden, ob ein gegebenes Lösungsmittel als Nebenlösungsmittel geeignet ist; ebenso kann die optimale Menge des Lösungsmittels bestimmt werden, sofern es sich als Nebenlösungsmittel als geeignet erwiesen hat. Diese Versuche können gewünschtenfalls angewendet werden, um die optimale Konzentration des Penicillins zu bestimmen, die für jede einzelne Kombination von Haupt- und Nebenlösungsmitteln.zu verwenden ist. Gegenwärtig wird Amylacetat als Hauptlösungsmittel bevorzugt, welchem man 2 bis io% Äthylalkohol als Nebenlösungsmittel zusetzt.
• Es ist klar, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Salze des Penicillins mit tertiären organischen Basen nach irgendeinem geeigneten Verfahren, beispielsweise durch Behandeln einer wäßrigen Lösung des Salzes aus Penicillin und der tertiären organischen Base mit Phosphorsäure oder einer anderen Mineralsäure, Aufnehmen des Penicillins in ein organisches Lösungsmittel und Eintragen einer wäßrigen Lösung oder Suspension eines Metallhydroxydes in den Extrakt, in Metallsalze, beispielsweise das Natrium- oder Calciumsalz, des Penicillins übergeführt werden können. Die Metallsalze können auch nach dem im Patent 823 914 vom gleichen Datum, »Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen« (case P. O. P. 3), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
• Die folgenden Beispiele, die ausschließlich erläuternden Charakter besitzen, sollen dazu dienen, die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens leichter verständlich zu machen.
• Beispiel i q. Megaeinheiten des Natriumsalzes des Penicillins, welches einen Gehalt von 1340 I. E./mg aufweist, werden in 2o ccm destilliertem Wasser gelöst und mit 35 ccm Amylacetat versetzt. Die Lösung wird durch Zugaben von i o0/ oiger Phosphorsäure auf ein pH von 2,5 angesäuert. Das auf diese Weise gebildete Penicillin wird sofort in die organische Phase extrahiert, welche man abtrennt und mit Wasser wäscht und über Magnesiumsulfat trocknet. Die filtrierte Lösung wird mit 1,75 ccm (5%) Äthylalkohol und dann mit 2,1 g (kleiner Überschuß) N-Äthylpiperidin-acetat versetzt. Das Basensalz scheidet sich rasch in länglichen hexagonalen Plättchen ab. Nach 30 Minuten langem Stehen wird das Salz durch Filtration getrennt und mit Amylacetat und Aceton gewaschen. Ausbeute: 1,5 g; Gehalt 1340 I. E./mg.
• Beispiel e ioo ccm eines Butylacetatextraktes von Penicillin, die 5,7 Megaeinheiten Penicillin enthalten, werden mit 3 ccm N-Äthylpiperidin-propionat versetzt. Das N-Äthylpiperidin-Salz des Penicillins wird in Form eines Öls erhalten, welches rasch kristallisiert. Man läßt das Gemisch vor dem Filtrieren während 2 Stunden stehen. Man wäscht das Produkt mit Butylacetat und dann mit Aceton, um eine farblose kristallisierte Substanz zu erhalten, die nach dem Trocknen 3,66 g wiegt und einen Gehalt von 1295 I. E./mg aufweist.
• Beispiel 3 ioo ccm eines Butylacetatextraktes von Penicillin eines Gehaltes von 5,7 Megaeinheiten werden mit einem Überschuß von N-Äthylpiperidin-butyrat versetzt. Das N-Äthylpiperidin-S»alz des Penicillins kristallisiert rasch aus. Man läßt das Gemisch während 2 Stunden stehen, worauf es filtriert wird. Das kristallisierte Produkt wird mit Butylacetat und Aceton gewaschen. Ausbeute: 3,67 g; Gehalt: 1272 I. E./mg.
• Beispiel 4 ioo ccm eines Butylacetatextraktes von Penicillin eines Gehaltes von 5,79 Megaeinheiten werden mit einem Überschuß von N-Äthylpiperidin-benzoat versetzt. Das N-Athylpiperidin-Salz des Penicillins wird in Form eines Öls erhalten, welches rasch kristallisiert. Man läßt das Gemisch vor dem Filtrieren während 2 Stunden stehen. Das Produkt wird mit Butylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 3,49 g; Gehalt: 1308 I. E./mg. Beispiel s 50 ccm eines Methyl-isobutylketonextraktes von Penicillin eines Gehaltes von 1,92 Megaeinheiten werden mit 5°/o Äthanol als Nebenlösungsmittel und dann mit einem Überschuß von N-Äthylpiperidin-acetat versetzt. Das N-Äthylpiperidin-Salz des Penicillins kristallisiert langsam aus. Man kühlt das Gemisch auf O'°' C ab und läßt es während 1 Stunde stehen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Methyl-isobutylketon und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 0,21 g; Gehalt: 1257 I. E./mg. Beispiel 6 50 ccm eines Methyl-isobutylketonextraktes von Penicillin eines Gehaltes von I,92 Megaeinheiten werden mit 511a Butanol als Nebenlösungsmittel versetzt. Man gibt dem Gemisch unter kräftigem Schütteln einen Überschuß von N-Äthylpiperidinbutyrat zu. Das N-Äthylpiperidin-Salz des Penicillins kristallisiert langsam in Nadeln aus. Man kühlt das Gemisch auf o° C ab und läßt es vor dem Filtrieren während 2 Stunden stehen. Die Kristalle werden mit Methylisohutylketon und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 0,5i g; Gehalt: 1374 1. E./mg.
• Beispiel? ioo ccm eines Amylacetatextraktes von Penicillin mit einem Gehalt von 5,6 Megaeinheiten werden, nachdem sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden sind, mit einem überschuß von Triäthylamin-formiat versetzt. Das Gemisch wird geschüttelt und mit einigen Impfkristallen des Triäthylaminsalzes des Penicillins versetzt. Das Triäthylaminsalz des Penicillins kristallisiert beim Stehen langsam aus. Das Produkt wird abfiltriert und mit Amylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 0,52 g; Gehalt: 1295 I. E./mg.
• Beispiel 8 Zoo ccm eines Amylacetatextraktes von Penicillin mit einem Gehalt von 5,6 Megaeinheiten werden, nachdem sie über wasserfreiem Magnesium-Sulfat getrocknet worden sind, mit 3,6 ccm Triäthylamin-acetat versetzt. Das Triäthylaminsalz des Penicillins kristallisiert nach Zugabe einiger Impfkristalle aus. Man läßt das Gemisch vor der Filtration während 2 Stunden stehen. Das Produkt wird mit Amylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 2,02 g; Gehalt: 1350 1. E./mg. Beispiel 9 ioo ccm eines Ätherextraktes von Penicillin mit einem Gehalt von 7 Megaeinheiten werden, nachdem sie über wasserfreiem Natriumsulfatgetrocknet worden sind, mit 20 ccm Aceton als Nebenlösungsmittel versetzt. 2,5 ccm Triäthylamin-propionat werden zugesetzt, wobei das Triäthylaminsalz des Penicillins in Form eines Öls erhalten wird, welches langsam kristallisiert. Nach Stehen wird das Gemisch filtriert, worauf die Kristalle mit trockenem Äther und dann mit Aceton gewaschen werden. Ausbeute: 1,41 g; Gehalt: 1380 I. E./mg. Beispiel io 5o ccm eines Butylacetatextraktes von Penicillin mit einem Gehalt von 5 Megaeinheiten werden, nachdem sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden sind, mit ioccm Aceton als Nebenlösungsmittel versetzt. Es werden 5 ccm Triäthylamin-caproat zugesetzt, wobei das Triäthylaminsalz des Penicillins auskristallisiert. Man läßt das Gemisch vor der Filtration während i Stunde stehen. Man wäscht das Produkt mit Butylacetat und dann mit Aceton, um ein farbloses kristallisiertes Produkt zu erhalten. Ausbeute: 1,32 g; Gehalt: 1370 I. E./mg.
• Beispiel ii 32 ccm eines Butylacetatextraktes von Penicillin mit einem Gehalt von 2,5 Megaeinheiten werden, nachdem sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden sind, mit einem Gemisch von 3 g Triäthylamin-benzoat und io ccm warmem Butylacetat versetzt. Man kühlt das Gemisch ab und läßt es während i Stunde stehen, wobei das Triäthylaminsalz des Penicillins auskristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit Butvlacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: o,6i g; Gehalt: 1390 I. E./mg.

Claims (6)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen, wobei freies Penicillin in ein Penicillinsalz eines tertiären organischen Amins der allgemeinen Formel (R1, R., und R3 bedeuten Alkyl- oder Alkenylreste mit nicht mehr als 4 Kohlenstoff atomen, oder R1 und R, sind Teile eines heterocyclischen Ringes, wobei der Ring zusammen mit irgendwelchen Alkvlsubstituenten nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält) umgewandelt wird und worauf das Salz des Penicillins mit dem tertiären Amin gewünschtenfalls in ein Metallsalz z. B. das Natrium- oder Calciumsalz des Penicillins übergeführt werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Penicillin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem Salz behapdelt, das. aus dem Amin und einer aliphatischen oder substituierten aliphatischen Säure mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen in der geraden Kette gebildet ist.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß das geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch eine gewisse Menge eines oder mehrerer Nebenlösungsmittel enthält.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch aus einer bzw. mehreren der folgenden Substanzen besteht: Amylacetat, Diäthyläther, Butylacetat, Methylisobutylketon.
4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das bzw. die Salze einer geeigneten tertiären organischen Base ein Salz bzw. Salze einer oder mehrerer der folgenden Substanzen ist bzw. sind: Triäthylamin, ,\T-Äthylpiperidin und N-Äthy lhexahydropicolin.
5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen i bis dadurch gekennzeichnet, daß das Salz bzw. die Salze der tertiären organischen Base ein Salz bzw. Salze einer oder mehrerer der folgenden Säure ist bzw. sind: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure; Buttersäure, Isobuttersäure, Caprylsäure, Capronsäure und Benzoesäure.
6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch auch eines oder mehrere der folgenden Lösungsmittel, nämlich: Äthanol, Butanol oder Aceton als Nebenlösungsmittel bzw. Nebenlösungsmittelgemisch enthält. Angezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 578 59o; British Journal of Exp. Pathology 1942, S. 103 bis 122; Science 104 S. 431 ff.