DE2332663C2 - Verwendung von Kortikoid-Wirkstoffen zur Inhalationstherapie - Google Patents
Verwendung von Kortikoid-Wirkstoffen zur InhalationstherapieInfo
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Description
COOR3
CO
15
20 ι—Ri
worin
-B-A-
-B-A-
die Gruppierungen —CH^-CHi-,
-CH = CH-oder-CCl = CH-,
ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine 25 worin Methylgruppe,
ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine 25 worin Methylgruppe,
ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
eine Methylengruppe, eine Hydroxymethylen- X gruppe, eine Fluormethylengruppe, eine Chlormethylengruppe
oder eine Carbonylgruppe, Y
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z
ein Wassersloffatom oder R| und R2 gemeinsam
eine Isopropylidendioxygruppe und ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlen- Ri
Stoffatomen bedeuten, zusammen mit einem fe- R2 sten wasserlöslichen Träger zur Inhalationsthe
rapie.
die Gruppierungen —CH2—CH2—,
-CH =CH- oder -CCl = CH-,
ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,
ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,
ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
eine Methylengruppe, eine Hydroxymethylertgruppe, eine Fluormethylengruppe, eine Chlormethylengruppe
oder eine Carbonylgruppe,
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und ein Wasserstoffatom oder Ri und R2 gemeinsam eine Isopropylidendioxygruppe und
ein Kohlenwasserstoffatom mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, zusammen mit einem festen, wasserlöslichen Träger verwendet.
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und ein Wasserstoffatom oder Ri und R2 gemeinsam eine Isopropylidendioxygruppe und
ein Kohlenwasserstoffatom mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, zusammen mit einem festen, wasserlöslichen Träger verwendet.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Kortikoid-Wirkstoffen zur Inhalationstherapie von vorzugsweise
allergischen Erkrankungen der Atemwege.
Es ist bekannt, daß man Kortikoid-Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von allergischen Erkrankungen
der Atemwege wie zum Beispiel der Rhinitis oder des Bronchialasthmas, verwenden kann. Die Anwendung
dieser Arzneimittel zur Behandlung derartiger Erkrankungen ist aber trotz ihrer guten Wirksamkeit
nicht unbedenklich, da die hierzu verwendeten Kortikoide in höherer Dosierung und bei langanhaltender
Behandlung häufig schwere Nebenwirkungen, wie zum Beispiel das sogenannte Cushing Syndrom, verursachen
(Brit. Med. J., 1966,2,796 und The Lancet 1970,733).
Um die bei der Behandlung allergischer Erkrankungen der Atemwege mit Kortikoiden auftretenden Nebenwirkungen
zu mindern, ging man dazu über, die Kortikoide nicht wie zuvor oral zu applizieren, sondern sie
als Aerosole zu inhalieren (The Lancet, 1963,147; Arch. Intern. Med., 115 (1965) 602; Brit. Med. J., 1972, 1, 585).
Mit Hilfe dieser Applikationsform war es möglich, die auftretenden Nebenwirkungen zu mindern; vermeiden
konnte man die unerwünschten Nebenwirkungen schon deshalb nicht, weil bei der Inhalation stets ein Teil des
Inhalationsmittels in den Magen-Darm-Trakt gelangt.
Unter einem Kohlenwasserstoffrest R3 soll eine aliphatische,
aromatische, cycloaliphatische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
verstanden werden.
Vorzugsweise soll unter dem Kohlenwasserstoffrest R3 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
besitzt.
Als Gruppen R3 seien beispielsweise genannt:
50
55
60 der 6«-Fluor-l
1,4-pregnadien-21 -säure-methylester,
der 6a-Fluor-1 l^-hydroxy-S^O-dioxo-16*-methyl-
der 6a-Fluor-1 l^-hydroxy-S^O-dioxo-16*-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-äthylester,
der 6λ-Fluor-ll/i-hydroxy-S^O-dioxo-ie
der 6λ-Fluor-ll/i-hydroxy-S^O-dioxo-ie
1,4-pregnadien-21 -säure-propylester.
die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, Propinyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, teit.-Butyl-,
Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-,
Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-,
Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-,
Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-,
3-Phenyl-prop-2-enyl- und Dodecylgruppe.
Als mögliche Wirkstoffe seien beispielsweise genannt:
der ΟΛ-Fluor-l 1/?-hydroxy-3,20-dioxo-16*-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-isopropylester,
der θΛ-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-l 6ar-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-butylester, der 6λ-Fluor-1 l/y-hydroxy-ß^O-dioxo-16«-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-pentylester, der ÖA-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-hexylester,
der δΛ-FIuor-l l/j'-hydroxy-S^O-dioxo-lÖÄ-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-decylester, der δΛ-Fluor-l l^-hydroxy-S^O-dioxo-lÖÄ-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester, der βΛ-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16^-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-cyclobutylester,
der 6«-Fluor-1 l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester,
der βΛ-FIuor-l l/y-hydroxy-S^O-dioxo-ie
l,4-pregnadien-21-säure-benzylester, der δΛ-Fluor-i i^-hydroxy-S^O-dioxo-lÖ
1,4-pregnadien-21 -säure-2'-propenylester,
der 6a- Fluor-1 i/i-hydroxy-S^O-dioxo-1 öar-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-2'-propinylester,
der 6λ-Fluor-1 l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-S'-butenylester,
der6*-Fluor-11^-hydroxy-3,20-dioxo-16Ä-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-S'-butinylester,
der 6λ- Fluor-1 l/#-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-
1,4-pregnadien-21 -säure-menthylester,
der 6iv-Fluor-2-chlor-1 l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16/x-
methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester,
der 6«-Fluor-9«-chlor-l l^-hydroxy-S^O-dioxo-löa:-
methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester,
der 6*-Fluor-9*-chlor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-
methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester,
methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isobutylester,
re^a-Difluor-ll^-hydroxy-S^O-dio
1,4-pregnadien-21 -säure-methylester,
1,4-pregnadien-21 -säure-äthylester.
1,4-pregnadien-21-säure-butylester, der 6λ,1 l/y-Difluor-gÄ-chlor-S^O-dioxo-i
1,4-pregnadien-21 -säure-methylester,
l,4-pregnadien-21-säure-butylester, der 6«-Fluor-9«,l l/?-dichlor-3,20-dioxo-16*-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-methylester, der 6«-Fluor-9«,l l/?-dichlor-3,20-dioxo-16«-methyl-
1,4-pregnadien-21-säure-butylester, der 9*-Fluor-1 l/?-hydroxy-3,20-dioxo-16<*-methyl-1,4-
pregnadien-21-säure-methylester, der 9λ-Fluor-1 l^-hydroxy-S^O-dioxo-16«-methyl-1,4-
pregnadien-21 -säure-butylester, der 1 l/f-Hydroxy-S^O-dioxo-löic-methyl-l^-pregna
dien-
21-säure-butylester,
der 1 l/^-Hydroxy-S^O-dioxo-l^-pregnadien-
der 1 l/^-Hydroxy-S^O-dioxo-l^-pregnadien-
21 -säure-methylester,
der 1 l^-Hydroxy-S^O-dioxo-M-pregnadien-
der 1 l^-Hydroxy-S^O-dioxo-M-pregnadien-
21 -säure-butylester,
der6*-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16*-methyl-4-
der6*-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16*-methyl-4-
pregnen-21-säure-butylester,
der 6ii-Fluor-3,20-dioxo-16*-methyl-4-pregnen-21 säure-butylester,
der 6ii-Fluor-3,20-dioxo-16*-methyl-4-pregnen-21 säure-butylester,
der 3,20-dioxo-16«-methyl-4-pregnen-21 -säurebutylester,
der 6«-Fluor-3,l 1,20-trioxo-16*-methyl-
der 6«-Fluor-3,l 1,20-trioxo-16*-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-methylester,
der6«-F!uor-3,ll,20-trioxo-16a:-methyl-
der6«-F!uor-3,ll,20-trioxo-16a:-methyl-
l,4-pregnadien-21-säure-butylester,
der 1 l/o'-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-?l-säuremethylesier,
der 1 l/o'-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-?l-säuremethylesier,
der 6*-Fluof-3,l l,20-trioxo-16a-methyl-4-pregnen-
21 -säure-butylester,
der 9«-Fluor-l l^-hydroxy^O-dioxo-16«,! Tx-
der 9«-Fluor-l l^-hydroxy^O-dioxo-16«,! Tx-
isopropyliden-dioxy-1,4-pregnadien-21 säure-methylester,
der9«-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«,17«-
isopropyliden-dioxy-1,4-pregnadien-21 -
säure-äthylester,
der θΛ-Fluor-l l/?-hydroxy-3,20-dioxo-loÄ,17*-
isopropyliden-dioxy-1,4-pregnadien-21 -
isopropyliden-dioxy-1,4-pregnadien-21 -
säure-butylester und
der 1 l/?-Hydroxy-3,20-dioxo-6Ä,16a:-dimethyl-
der 1 l/?-Hydroxy-3,20-dioxo-6Ä,16a:-dimethyl-
l,4-pregnadien-21-säure-butylester.
Die verwendeten Kortikoid-Wirkstoffe sind in den deutschen Patentmeldungen P 21 50 268, P 22 04 361, P
22 64 003, P 23 19 478 und 23 19 479 sowie in der belgischen
Patentschrift 7 79 869 beschrieben. Diese Verbindungen können beispielsweise mit Hilfe des Verfahrens
hergestellt werden, welches in der belgischen Patentschrift 7 79 869 beschrieben ist.
Zur Herstellung der Inhalationsmittel ist es besonders
vorteilhaft, die Kcrtikoid-Wirkstoffe durch Mikronisieren oder Ausfällen auf eine mittlere Korngröße von 0,01
bis 20 μ zu bringen.
Zur Erhöhung der Lagerfähigkeit und zur Erleichterung der Aerosolbildung setzt man diesen Kortikoid-Pulvern
noch zusätzlich einen festen, pharmakologisch unwirksamen wasserlöslichen pulverförmigen Träger
mit einer mittleren Korngröße von 20 bis 200 μ zu. Als Träger eignen sich beispielsweise Dextran, Mannit, Glucose
oder Laktose. Diese pulverförmigen Inhalationsmittel, welchen zusätzlich noch weitere Zusätze, wie
zum Beispiel Geschmackskorregentien (zum Beispiel Saccharin) oder Antibiotika (zum Beispiel ein Penicillin,
ein Tetracyclin oder ein Erythromycin) zugefügt werden können, enthalten üblicherweise ab 0,1% Kortikoid-Wirkstoff.
Die Herstellung von pulverförmigen Inhalationsmitteln und ihre Anwendung ist in den deutschen
Offenlegungsschriften 17 92 207 und 22 29 981 beschrieben.
Die Inhalationsmittel werden, wie bereits erv/ähnt, vorzugsweise zur Behandlung von allergischen Erkrankungen
der Atemwege, wie zum Beispiel rhinitische Erkrankungen, Heuschnupfen oder Bronchialasthma, verwendet.
Die Menge des Inhalationsmittels, welches pro Inhalation und pro Tag zu applizieren ist, variiert nach der
Schwere der Erkrankung und der Konstitution des zu - 55 Behandelnden. Üblicherweise wird man pro Inhalation
etwa 0,01 bis 100 mg und vorzugsweise 0,1 bis 10 mg Kortikoid-Wirkstoff applizieren. Die erforderliche Tagesdosis
beträgt üblicherweise 0,02 bis 1000 mg und vorzugsweise 0,1 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung:
1,000 g mikronisierter 6*-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16<*-methyl-l,4-pregnadien-21
-säure-butylester (mittlere Korngröße: kleiner als 7 μ) und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt. Je 40 mg der Mi-
schung werden in Steckkapseln abgefüllt.
Zur Applikation des Inhalationsmittels verwendet man einen Spinhaler®.
Beispi el 2 5
1,000 g mikronisierter 6*-Fluor-9Ä,1 l/?-dichlor-3,20-dioxo-16a:-methyl-1,4-pregnaüien-21
-säure-butylester (mittlere Korngröße: kleiner als 7 μ) und 39,000 g
vermahlene Lactose werden gemischt. Je 40 mg der Mi- 10 schung werden in Steckkapseln abgefüllt
Zur Applikation des Inhalationsmitiels verwendet
man einen Spinhaler®.
Beispiel 3 15
1,000 g mikronisierter 6«-Fluor-9*-chlor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16a:-methyl-1,4-pregnadien-21
-säureisobutylester (mittlere Korngröße: kleiner als 7 μ) und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt. Je 40 mg 20
der Mischung werden in Steckkapseln abgefüllt.
Zur Applikation des Inhalationsmittels verwendet man einen Spinhaler®.
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von Kortikoid-Wirkstoffen der allgemeinen FormelCOOR3CO10 Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, zur Inhalationstherapie verwendbare Kortikoid-Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel zu entwickeln, welche eine gute Wirksamkeit gegen allergische Erkrankungen der Atemwege besitzen und praktisch frei von unerwünschten Kortikoid-Nebenwirkungen sind.Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zur Inhalationstherapie Kortikoid-Wirkstoffe der allgemeinen Formel
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