DE2401453A1

DE2401453A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von hautproliferationserkrankungen

Info

Publication number: DE2401453A1
Application number: DE19742401453
Authority: DE
Inventors: John James Voorhees
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1973-01-16
Filing date: 1974-01-12
Publication date: 1974-07-18
Also published as: FR2221133A1; FR2221133B1; GB1456272A; BE809834A

Description

Ka/Dl

'11. Jan. 1374

Unsere Nr. 19 087

John James Voorhees
Ann Arbor, Mich., V.St.A.

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
Hautprolxferationserkrankungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hautproliferationserkrankungen, die als Wirkstoff ein Papaverin-Alkaloid der allgemeinen Formel

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v/orin X einen Carbonylrest oder C bedeutet und η ·Ο oder 1 ist, R. einen Hydroxyrest, einen Methoxyrest, einen Äthoxyrest oder'einen Äthylrest darstellt, R₂, R, und R₁. Wasserstoffatome, Hydroxyreste, Methoxyreste oder Äthoxyreste bedeuten, R₁- ein Wasserstoffatom oder einen Äthoxyrest bedeutet, R/- ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest und R₇ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten, wobei,wenn R₇ einen Methylrest bedeutet, die im Ring A dargestellten Doppelbindungen gesättigt sind, oder die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können topisch oder durch intraläsionale, interdermale oder subkutane Injektion verabreicht werden. Die Behandlung kann entweder therapeutisch oder prophylaktisch erfolgen.

Hautprolxferationserkrankungen sind in der Welt weit verbreitet und suchen Millionen von Menschen und deren

Haustiere heim. Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Behandlung solcher Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Linderung dieser Krankheiten nützlich sind, bereitgestellt. Unter dem Begriff "Hautproliferat ions erkrankungen" werden gutartige und bösartige Hautprolxferationserkrankungen, die durch beschleunigte Zellteilung in der Epidermis, der Haut oder den Hautanhängen, verbunden mit unvollständiger Gewebedifferenzierung charakterisiert sind, verstanden. Derartige Krankheiten umfassen Psoriasis, atopische Dermatitis, nicht-spezifische Dermatitis, primäre Reizkontäktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, basale und schuppige Hautzellenkarzinome, lamellare Ichthyosis, epidermoly-

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tische Hyperkeratose, prämaligne, durch Sonne indusierte Keratose, nicht-maligne Keratose, Akne und seborrhoisehe Dermatitis bei Menschen sowie atopische Dermatitis und Räude bei Haustieren.

Bis heute wurden Erkrankungen der Hautproliferation in der Regel von der Menschheit als ein fortdauerndes Übel akzeptiert, das in verschiedenen Stärkegraden, welche mit der Zeit, mit den vererbten Hauteigenschaften und äußeren Paktoren schwanken, auftritt, wobei diese Erkrankungen jedoch immer als verunstaltend, schmerzhaft und pathologisch angesehen wurden. In der Menschheitsgeschichte wurden mit schwankenden Erfolgsgraden unzählige Arzneimittel und Behandlungen vorgeschlagen, versucht und angewandt. Jedoch war keine bisher ersonnene Behandlung oder angewandte pharmazeutische Zusammensetzung in dem breiten Spektrum spezieller Erkrankungen, welche durch den Ausdruck"Erkrankungen der Hautproliferation" umgrenzt werden können, ganz' erfolgreich.

Die derzeitigen Behandlungen kommerzieller Natur, welche zur Behandlung von Hautpoliferationserkrankungen vorgeschrieben und angewandt werden. Umfassen drei Wege:

(1) topische Anwendungen: Steinkohlenteerderivate, 5-Fluoruracil, Vitamin Α-Säure, Glucocorticoide in hohen Dosierungen (welche eine unzulässige Konzentration bilden), Badeöle und nicht-spezifische Emollientien als Cremes und Salben;

(2) die systemische Verabreichung.: Glucocorticoide und klassische Antikrebsmittel, wie z.B. Methothrexat, Hydroxyharnstoff, Azaribin und Cyclophosphamid;

(3) physikalische Behandlungsarten: Ultraviolettlicht, Röntgenbestrahlung und, in ernsten Fällen, chirurgische Eingriffe.

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Während diese Behandlungen in bestimmten Fällen zu einem gewissen Machlassen der ursprünglichen Symptome führer^ leidet jede Behandlung unter einem gewissen Mangel, z.B. einer vorübergehenden und unvollständigen Milderung von Symptomen, einem schnellen Wiederauftreten der Erkrankung; wenn die Milderung beendet ist, einer schwerwiegenden und bisweilen irreversiblen Schädigung (Atrophie), wel-■ ehe sich aus der topischen Anwendung während ausgedehnten Zeiträumen/Glucocortxcoxden ergibt, einer akuten Hemmung der Knochenmarkbildung und Leberzirrhose, welche aus der protrahierten Anwendung von Methothrexat resultiert, welche zum Tode" des Patienten führen kann, und der Krebsbildung infolge Anwendung von Antikrebsmittel, Röntgenbestrahlung oder Ultraviolettstrahlen.

Es wurde nun gefunden, daß Erkrankungen der Hautproliferation gelindert werden, d.h., daß die Symptome der Erkrankung merklich abgeschwächt oder gar unentdeckbar werden, wenn'man den vom Leiden befallenen Patienten oder das kranke Tier mit einer oder mehreren der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen behandelt, welche im folgendernnlihlji*-^«^^^!*^^^ werden.

Im Sinne vorliegender Erfindung wird eine Hautproliferationserkrankung als gelindert bezeichnet, wenn beim Betasten eine-fflsjckliehe Abnahme, der Dicke einer krankhaften Veränderung, mit oder ohne einer restlichen Rötung, restlichen leicht erweiterten Blutgefäßen oder einer restlichen Hyper- oder Hypopigmentierung festgestellt wird. In diesem Sinne vjird~eihe Psoriasis als gelindertbezeichnet, wenn eine krankhafte Veränderung durch eine schuppenfreie Psoriasis in ihrer Dicke merklich herabgesetzt oder merklich aber unvollständig gesäubert ^(cleared) oder vollständig gesäubert wird.

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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen könne topisch oder durch intradermale, intra- oder periläsionale oder subkutane Injektion verabreicht werden.

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Der Begriff "topisch", v/ie/im vorliegenden benutzt wird, bezieht sich auf die Anwendung des Wirkstoffes, welcher ■in einen geeigneten pharmazeutischen Träger einverleibt und auf die Stelle 'der Erkrankung zur Ausübung einer lokalen Wirkung aufgebracht ist. Demgemäß umfassen derartige topische Zusammensetzungen jene pharmazeutischen Formen,bei denen die Verbindung äußerlich durch direkten Kontakt mit der zu behandelnden Hautoberfläche auf-, gebracht wird. Herkömmliche pharmazeutische Formen für diesen Zweck umfassen Salben, Lotionen, Pasten, Gelees, Sprays, Aerosole, Badeöle und dergl..

Der Begriff "Salbe" umfaßt Formulierungen (einschließlich Cremes) mit öligen, absorptiven, wasserlöslichen ., _₌ und emulsionsartigen Grundstoffen, wie z.B. Vaseline, Lanolin, Polyathylenglycole sowie deren Gemische^JSs wurde gefunden, das eine₌₌tp₌@ljfcGfee===^ef^faSreichuhg unter

, die größer ist als die zu behan

delnde^PXäche>gegenüber einer nicht-okkludierten topischen Applikation bessere Ergebnisse bringt, und erstere ist infolgedessen die~ bevorzugte Methode einer^t^opisciien Behandlung mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.

Der Prozentsatz (Gewicht/Gewicht) des hierin verwende- =%en_Wirks^offes beträgt~Wn*etWart)r3r % bis etwa 15 %> vorzugsweise von etwa 0,5 % bis etwa 2 % der pharmazeutischen Zusammensetzung und in diesen Zusammensetzungen macht der"vorstehend aufgeführte pharmazeutische Träger für die topische Anwendung eineHauptmenge der Zusammensetzung aus. . ^=^-*"'

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Unter einer "intraderrnalen" Injektion wird das Einbringen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die Lederhaut (high dermls) durch Injektion mit der Nadel oder durch Injektion mit Luft unter hohem Druck verstanden.

Unter "intra- oder periläsionaler" Injektion wird das Einbringen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die krankhafte Veränderung oder in das der krankhaften Veränderung benachbarte Gewebe verstanden.

Die Zusammensetzungen können so, daß die Zusammensetzung in den Blutstrom eindringt, intramuskulär, subkutan oder intravenös injiziert oder durch Anwendung auf die nicht kranke Haut verabreicht werden.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige- Dosierungsformen hergestellt, indem man den Wirkstoff oder die Wirkstoffe und ein steriles Vehikel, wobei- Wasser bevorzugt wird, verwendet. Die Verbindung kann, je nach Form und der angewandten Konzentration, entweder-im Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann eine wasserlösliche Form der Verbindung in Injektionswasser gelöst und durch einan Filter sterilisiert werden, bevor eine Abfüllung in eine geeignete Phiole oder Ampulle und· deren Verschluß erfolgt. In dem Vehikel können vorteilhafterweise die Hilfsmittel, v/ie z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer gelöst ;*erden. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach Abfüllung in die Phiole gefroren werden, und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Das gefriergetrocknete Pulver i*ird sodann In die Phiole

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eingeschlossen, und zur Wiederherstellung der Flüssigkeit vor Gebrauch kann eine zugehörige Phiole mit Injektionswasser geliefert werden. Parenterale Suspensionen werden im viesentliehen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung im Vehikel, anstatt aufgelöst, suspendiert wird, und daßlkeine Sterilisierung durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert v/erden, daß man· sie vor Suspension im sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel in die Zusammensetzung einbezogen, um eine gleichmäßige Verteilung zu erleichtern.

Der Prozentsatz (Gewicht/Volumen) des Wirkstoffes für injizierbare Zusammensetzungen liegt im Bereich von etwa 0,1 % bis etwa 5 % und vorzugsweise von etwa 0,5 bis 2 %.

Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können in Verbindung mit Glucocorticoiden verwendet werden. Unter dem Ausdruck "Glucocorticoide" wird ein natürlich vorkommendes Produkt der Nebennierenrinde oder dessen synthetisches Analoges verstanden, welches eine entzündungshemmende Wirksamkeit und minimale oder gar keine minerälcorticoide oder sexualsteroide Wirksamkeit aufweist. Von den natürlichen Glucocorticoiden kann man beispielsweise Hydrocortison oder synthetische Glucocorticoide wie z.B. Methylprednisolonacetat (Prednison ) für die orale Verabreichung oder Triamcinolon zur topischen Therapie verwenden. Die Glucocorticoide sollten in geringen Mengen oder einer "zulässigen Dosierung" verwendet v/erden. Unter dem Ausdruck "zulässige Dosierung" für Glucocorticoide ·

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wird eine Menge verstanden, welche den natürlichen Ausstoß von Hebennierenrinden-glucocorticoiden bei einer normalen Person minimal ergänzt und welche bei alleiniger Verabreichung keine wahrnehmbare Wirkung auf Erkrankungen der Hautproliferation ausübt.''

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1 Päpaverinhydrochlorid 0,9 g Cetylalkohol 5,4 :g Stearylalkohol 5,4 g Na-laurylsulfat 1,35 g Vaseline 27,Og Propylenglycol 9,0 g

destilliertes Wasser ad 9,0 g

Die ölphase wurde hergestellt, indem man Vaseline, Cetylalkohol und Stearylalkohol zusammen schmolz. Die verbleibenden Bestandteile wurden in Wasser gelöst und der ölphase unter Bildung einer Creme zugesetzt.

Die Creme ist nützlich bei der Behandlung von Psoriasis durch 2 mal täglich erfolgendes Einreiben auf die durch Psoriasis bewirkten Veränderungen.

Beispiel 2

Die nachfolgend aufgeführten topischen Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Psoriasis nützlich.

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Salbe

Papaverin 0,1 g

Cetin ' 27 g

Bienenwachs 27 g

C'arbapol 934 ad 100 g

Creme

Papaverin 1 g

Polyäthylenglycol 400 37,5 g

1,2,6-Hexantriol 20 g

Polyäthylenglycol 4000 · ad 100 g

Creme

Papaverinhydrochlorid " 5 g

Polyäthylenglycol 400 37 g

Polyäthylenglycal-400-monostearat 26 g

Polyäthylenglycol 4000 ad 100 g

Creme

Papaverinhydrochlorid 5 g

Polyäthylenglycol 400 . 47,5 g

Cetylalkohol 5g

Polyäthylenglycol 4000 ad 100 g

Salbe

Papaverinhydrochlorid ■ 10 g

wasserfreies Lanolin 20 g

Mineralöl · 25 g

Vaseline ad 100 g

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Die vorstehend aufgeführten Salben und Cremes sind bei der Behandlung von Psoriasis durch 3 mal täglich erfolgende Anwendung auf die befallenen Hautgebiete nützlich.

Beispiel 3

1.000 g einer topischen Creme wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Papaverinphosphat 100 g

Polysorbat 80 50 g selbst-emulgierendes Glyceryl-monostearat ("Tegacid regular", Handelsprodukt der Goldschmidt Chemical Corporation,

New York, N.Y.) 150 g

Cetin · 100 g

Propylenglycol 50 g ·

Methylparaben 1 g

Entionisiertes Wasser ad 1.000 g

Das selbst-emulgierende Glyceryl-monostearat und das Cetin wurden bei einer Temperatur von 70 bis 80°C zusamraen_geschmolzen. Das Methylparaben wurde in etwa 500 g Wasser gelöst und das Propylenglycol, Polysorbat 80 und Papaverinphosphat wurden unter Beibehaltung einer Temperatur von 75 bis 80°C nacheinander zugesetzt. Das Methylparaben-Gemisch wurde langsam der Schmelze aus Glyceryl-monostearat und Cetin unter konstantem Rühren zugesetzt. Der Zusatz wurde mindestens 30 Minuten fortgesetzt, während weiter gerührt wurde, bis die Temperatur auf 40 bis 45°C fiel. Schließlich wurde ausreichend Wasser zugesetzt, um das Endgewicht auf 1.000 g zu bringen und das Präparat wurde zur Aufrecherhaltung der Homogenität gerührt, bis es abgekühlt und erstarrt war.

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Die so erhaltene Zusammensetzung wird zur Behandlung von Akne 2 mal täglich auf die menschliche Haut aufgebracht.

Beispiel k Parenterale Lösung

Eine sterile wässrige Lösung zur Injektion, die in I cm 75 mg Papaverinhydrochlorid enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Papaverinhydrochlorid 50 g

Lidocainhydrochlorid 4 g

Methylparaben 2,5 g

Propylparaben · 0,17 g

Wasser zur Injektion ad 1.000 cm

Die Bestandteile wurden in Wasser gelöst und die Lösung würde durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in 2 cnr fassende Phiolen gefüllt und die Phiolen wurden verschlossen.

Beispiel 5 Parenterale Lösung

Eine sterile wässrige Lösung für die Injektion, die in 1 cm^ 10 mg Papaverinhydrochlorid enthielt,¹ wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Papaverinhydrochlorid 10 g

Natriumchlorid q.s*

Wasser zur Injektion ad .1.000 cm

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Das Papaverinhydrochlorid wurde dem Wasser zugesetzt und eine·ausreichende Menge Natriumchlorid wurde zugesetzt, um eine isotonische Lösung zu bilden. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in Mengen von 2 cm^ aseptisch in sterile Phiolen gefüllt und die Phiolen wurden verschlossen.

Die so erhaltene Lösung wurde in Mengen von 0,1 cm^ intradermal in das Gebiet der durch Psoriasis bedingten Veränderungen injiziert.

Beispiel 6

Das Verfahren der Beispiele 1 bis 5 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Papaverin durch eine gleiche Menge Äthaverin, Octaverin, l-Benzyl-6,7-dimethoxyisochinolin, 3-Äthyl-l-benzyl-6,7-dimethoxyisochinolin, Papaveraldin, Codamin, Laudanin, Laudanosin, Paveril und Norlaudanosolin ersetzt wurde. Auf diese Art und Weise wurden Zusammensetzungen hergestellt, welche für die Behandlung von Psoriasis wertvoll sind.

Die in den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Zusammensetzungen können auf ähnliche Weise durch Behandlung von

atopischer Dermatitis, unspesifischer Dermatitis, .primärer Reizkontakt-Dermatitis, allergischer Kontakt-Dermatitis, basaler und schuppiger Hautzellenkarzinome., lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer.-Hyperkeratose., premaligner, durch Sonne induzierter Keratose, nichtmaligner Keratose, Akne-und seborrhoischer Dermatitis bei Menschen sovrie atopischer Dermatitis und Räude bei Hausieren verabreicht werden.

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Claims

240H53 Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hautproliferationserkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel

worin X einen Carbonylrest oder G bedeutet und η 0 oder 1 ist, R₁ einen Hydroxyrest, einen Methoxyrest, einen Äthoxyrest oder einen Äthylrest, Rp,. R, und Rj. Wasserstoffatome, Hydroxyreste, Methoxyreste oder Äthoxyreste, R₁-ein Wasserstoffatom oder einen Äthoxyrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R„ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten, wobei, wenn R₇ einen Methylrest bedeutet, die im Ring A dargestellten Doppelbindungen gesättigt sind, oder ein pharmazeutisch .akzeptables Säureadditionssalz desselben als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch l.in Form einer topischen Anwendungsform.

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3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch.1, in Pbrm einer injizierbaren Anwendungsform.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Papaverin oder ein pharmakologxsch akzeptables Säureadditionssalz desselben enthält.

Für

John James Voorhees

(Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt

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