DE2319479C2

DE2319479C2 - Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2319479C2
Application number: DE2319479A
Authority: DE
Inventors: Henry Dr. Laurent; Rudolf Prof. Dr. Wiechert; Hans 1OOO Berlin Wendt; Klaus Dr. 1000 Berlin Mengel
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-04-14
Filing date: 1973-04-14
Publication date: 1982-10-28
Also published as: DE2319479A1

Description

worin X ein Wasserstoffatom, oder ein Fluoratom, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit ^2t> bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.

Z Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als alleinigen Wirkstoff.

3. Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man die Hydroxygruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel II

30

COOR₂

worin X und Ri die obengenannte Bedeutung besitzen oder die Hydrate, Hemiacetale oder Acetale dieser Verbindungen in Gegenwart von Alkoholen und Cyanidionen mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert, oder

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(W)

worin X, Ri und R₂ die obengenannte Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise dehydriert, gegebenenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert.

-R₁

40

worin X, Ri und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, und Qt und Q₂ eine Hydroxymethylengruppe und eine Carbonylgruppe oder eine Carbonylgruppe und eine Hydroxymethylengruppe oder jeweils Hydroxymethylengruppen bedeuten, in an sich bekannter Weise oxydiert, gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert, oder

daß man die Steroidaldehyde der allgemeinen Formel III

CHO

CO

-R₁

60

65 Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Unter einer Alkylgruppe R₂ der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 soll beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl- oder 2-Methylbutylgruppe verstanden werden.

Unter einem Alkalimetallatom R₂ soll vorzugsweise ein Natriumatom oder ein Kaliumatom verstanden werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Anspruch 3 kann unter Verwendung der Oxydationsmittel durchgeführt werden, welche man üblicherweise 2ur Oxydation von 11-Hydroxygruppen und/oder 20-Hydroxygruppen verwendet. So kann man beispielsweise 20«- oder 20/?-ständige Hydroxygruppen unter Verwendung von Mangan(IV)-oxid oder Blei(IV)-oxid oxydieren. Für diese Verfahrensvariante verwendet man zur Erzielung guter Ausbeuten vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxid, wie es in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist.

Diese Reaktion kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthy-Ien oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder Anisol, Ketone, wie Aceton,

Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Ferner lassen sich 20«- oder 20j9-ständige Hydroxygruppen sowie in Ha- oder ll/?-Stel!ung stehende Hydroxygruppen unter Verwendung von Chrom(VI)-oxid oxydieren. Diese Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin oder in saurer, wäßriger Lösung durchgeführt werden. Führt man die Reaktion in saurer, wäßriger Lösung durch, so kann man diesen Lösungen noch zusätzlich weitere inerte wasserlösliche Lösungsmittel wie z. B. Aceton oder Dimethylformamid zusetzen. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Oxydation der Hydroxygruppen in saurer Lösung unter Verwendung von Natriurachromat oder Natriumbichromat durchzuführer..

Die 20-Hydroxy-steroide der allgemeinen Formel II, welche als Ausgangsmaterial für die Verfahrensvariante a) verwendet werden, lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel V

CH₂OH

CO

-R₁

30

(V)

35

worin X, Qi und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, herstellen. Hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20«- und 20/3-Hydroxysteroide besteht. Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) verwendet werden.

Für das Verfahren gemäß Variante b) können als oxydierende Schwermetalloxyde beispielsweise Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd oder Chrom(VI)-oxyd verwendet werden. Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß man vorzugsweise 0,5 g bis 50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd pro Gramm Verbindung III anwendet.

Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Alkohole vorzugsweise niedere primäre oder sekundäre Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Als Alkohole seien beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, Amylalkohol. Diese Alkohole können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere inerte Lösungsmittel zuzusetzen. Solche inerten Lösungsmittel sind beisDielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oderTetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid oder N-Methylpyrrolidon.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante b) erzielt man eine signifikante Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit, wenn man diesen Reaktionsschritt unter Zusatz von Cyanidieren als Katalysator durchführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet Vorzugsweise verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung II. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.

Diese bevorzugte Ausführungsform der Verfahrensvariante b) wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20⁰C und +100⁰C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und +50⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt bei der bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante b) durchschnittlich 5 bis 120 Minuten.

Es sei bemerkt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III auch unter Verwendung weiterer Oxydationsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln kann. So kann man beispielsweise als Oxydationsmittel 5,6-Dichlor-2,3-dicyanobenzochinon oder Triphenyltetrazoliumchlorid anwenden, diese Oxydationsmethoden sind aber wesentlich aufwendiger als das Verfahren gemäß Variante b).

Die Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante b) können in einfacher Weise aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel V hergestellt werden, in dem man diese mit niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, in Gegenwart von Kupfer(II)-acetat 10 bis 120 Minuten lang bei Raumtemperatur umsetzt. Die nach üblicher Aufbereitung der Reaktionsmischung erhaltenen Verbindungen können direkt als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.

Mit Hilfe der Verfahrensvariante c) ist es möglich, die in 1,2-Stellung gesättigten Steroide der allgemeinen Formel IV zu den entsprechenden 1,4-Steroiden zu dehydrieren. Diese Dehydrierung erfolgt mittels der bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxid oder Chinonen, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon.

Bei Verwendung von Selendioxid sind als Lösungsmittel beispielsweise tert.-Butanol, tert-Amylalkohol oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa 10 bis 50 Stunden beendet.

Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzo-

" chinon arbeitet man zweckmäßigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester, Benzol Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe vlengen Nitrobenzol oder p-Nitrophenol zugesem werden. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden.

Verwendet man für die Dehydrierung als Lösungsmittel Alkohole, so ist es zweckmäßig, Alkohole der Formel R₂OH — worin R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt — anzuwenden.

Ferner ist es möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel iV mit Hilfe der bekannten mikrobiologischsn Dehydrierungsverfahren zu dehydrieren. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, daß man diese Verbindungen mit einer Kultur vom Bazillus Ientus oder Arthrobacter simplex in an sich bekannter Weise fermentiert

Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.

Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-ToluolsuIfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.

Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-ToluoIsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-AIkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.

Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder AlkalihyJroxiden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid.

Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als basische Katalysatoren vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und 180⁰C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im Überschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylsther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird so durchgeführt, dab man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger ais 1 Mol basischen Katalysator verwendet. Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0,0001 bis 0,5 Mol basischen Katalysator pro Mol Ste/oid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.

Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und haben darüber hinaus den Vorzug, daß sie systemisch praktisch unwirksam sind.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermittein zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, in dem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 10,0 g 6a-Fluor-21-hydroxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,ll,20-trion in 500 ml Butanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml Butanol. Die Lösung wird 10 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltrieri und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 5—6% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 1,23 g 6λ- Fluor-20«-hydroxy-3,l 1 -dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebutylester.

Schmelzpunkt 154,9⁰C

[α] ξ? = +70° (Chloroform).

UV: E237 = 15 900 (Methanol).

Mit 8—12% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 2,59 g 6«-Fluor-20jS-hydroxy-3,l 1 -dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-butylester.

Schmelzpunkt 153,7° C.

[λ] %^s = +82° (Chloroform).

UV: ε₂₃₈ = 16 000 (Methanol).

b) 1,0 g 6«-Fluor-20«-hydroxy-3,ll-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit 10 g

aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vom überschüssigen Braunstein abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert.

Ausbeute 670 mg 6«-Fluor-3,l l,20-trioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

Schmelzpunkt 106,3⁰C.

[λ]ο= + 190° (Chloroform).

UV: ε₂₃8 = 16 500 (Methanol).

Beispiel 3

10

c) 500 mg öa-Fluor^OjS-hydroxy-S.ll-dioxo-löix-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 20 ml Aceton gelöst und bei 0⁰C mit 0,5 ml Jones-Reagens (26,72 g Chrom(VI)-oxid werden in 23 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 100 ml gebracht.) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 25 Minuten wird in 250 ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung eingerührt. Das ausgefällte Produkt wird isoliert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.

Ausbeute 351mg 6a-Fluor-3,ll,20-trioxo-16«-methyll,4-pregnadien-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 105,0⁰C.
[Oi]D= 187° (Chloroform).

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 11,3 g 6a-Fluor-l 1/?,21 -dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml absolutem Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absolutem Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieseigel chromatographiert. Mit 6—7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,40 g

6a-Fluor-11 j3,20ci/>dihydroxy-3-oxo-16oc-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 191 —192°C.

[et] 2 =0° (Chloroform).

UV: ε₂43 = 15 700 (Methanol).

Mit 8—10% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,9 g

6a-Fluor-l 1 /J^Oßf-dihydroxy-S-oxo-16«-methyl-l ,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 128-130⁰C

[a] J= = +22° (Chloroform).

(hol).

b) Eine Lösung von 1,0 g 6cc-Fluor-llß-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester in 50 ml Aceton versetzt man bei 0⁰C mit 1,0 ml Jones-Reagens. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsprodukt mit gesättigter Natnumchlondlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert Man erhält 691 mg 6«-FIuor-3,ll,20-trioxo-16oc-methyl· l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunktl93,4°C

[«]d=191° (Chloroform).
LTV: 6238 = 16 400 (Methanol).

a) 2,1 g eines Gemisches aus 6<x-Fluor-l l/?,20«/>dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4· pregnadien-21 -säure-methylester und 6«-Fluor-ll/J,20/?j>dihydroxy-3-oxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 20 ml Melhylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g altivem Mangan(IV)-oxid (»gefällt aktiv zur Synthese« der Firma Merck AG) versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Anschließend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 450 mg öa-Fluor-il^-hydroxy-S^O-dioxo-ieamethyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom

Schmelzpunkt 182-184°C.

[a] % = + 144° (Chloroform).

UV:6242=17 000(Methanol).

b) 5,0 g oa-FIuor-lljS-hydroxy-S^O-dioxo-löa-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 250 mg Kaliurn-tert-butylat versetzt. Das Gemisch wird unter Argon eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit l°/oiger Essigsäure gefällt und der Niederschlag abgesaugt. Das kristalline Rohprodukt wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton/Hexan erhält man 2,30 g 6«-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21 -säure-äthylester vom Schmelzpunkt 183°C. [<x] I⁵ = + 143° (Chloroform).

c) Eine Lösung von 500 mg 6ct-Fluor-lljS-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-ä thylester in 20 ml Aceton versetzt man bei 0⁰C mit 0,5 ml Jones-Reagens. Nach einer Reaktionszeit von 25 Minuten wird in 250 ml natriumchloridgesättigtes Eiswasser eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert und man erhält 400 mg 6«-Fluor-3,l 1,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-äthylester vom Schmelzpunkt 168,2° C.
Md= +195° (Chloroform).
UV: S₂₃₈ = 16 500 (Methanol).

Beispiel 4

a) 5,0 g 6a-Fluor-llj?-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel 3b beschrieben, mit n-Propanol umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,0 g i>«-Fluor-ll/?-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregriadien-21-säure-propylester vom Schmelzpunkt 180° C.

[α] % = +140° (Chloroform).

b) 500 mg 6«-FIuor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16«- methyl-l,4-pregnadien-21-säure-propylester werden, wie im Beispiel 3c beschrieben, mit Jones-Reagens oxydiert Das Rohprodukt, aus Aceton/Hexan umkristallisiert, ergibt 254 mg 6a-Fluor-3,ll,20-trioxo-16«- methyl-l,4-pregnadien-21-säure-propylester.

Schmelzpunkt 114,4⁰C.
[α]ο= +198° (Chloroform).
UV:ε₂37 = 16 700 (Methanol).

Beispiel 5

a) Man löst 1,0 g 6«-Fluor-21-hydroxy-16oc-methyll,4-pregnadien-3,ll,20-trion in 125 ml Methanol und versetzt mit einer Lösung von 250 mg Kupfer(ll)-acetat in 125 ml Methanol. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Luftsauerstoff gerührt. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit 5%iger Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 1,1 g ea-Fluor-ß.ll^O-trioxo-ieamethyl-l,4-pregnadien-21-al als Rohprodukt.

b) Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Isopropylalkohol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 150 mg Kalimcyanid, 1,0 ml Essigsäure und 2 g Mangan(IV)-oxid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert das Mangan(IV)-oxid ab, verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien, und man erhält, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 653 mg 6«-Fluor-3,l 1,20-trioxo-16«-methy 1-1,4-pregnadien-21 säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 152,8° C.

[Oi]₀= +188° (Chloroform).
UV: E238 = 16 600 (Methanol).

Beispiel 6

a) Unier den im Beispiel 2a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit tert.-Butanol als Lösungsmittel, erhält man aus 20 g 6a-Fluor-110,21-dihydroxy-16<xmethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion 9,8 g eines Gemisches aus 6«-Fluor-l lj3,20«pdihydroxy-3-oxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester und 6«-FIuor-

11 /S^OjSi-dihydroxy-S-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-tert.-butylester

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 3a beschrieben, in 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16«- methyl-l,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester überführt.

Ausbeute 3,16 g (aus Hexan-Aceton). Schmelzpunkt 175-176° C.
[<x]!⁵ = +127° (Chloroform).

c) 500 mg 6a-Fluor-l Ij3-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-tert-butylester werden, wie im Beispiel 3c beschrieben, mit Jones-Reagens oxydiert. Man erhält 371mg 6Ct-FiUOr-S₁I i,2ö-trioxo-

16<x-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-tert-butylester vom Schmelzpunkt 180,1⁰C.

[Oc]₀= + 172° (Chloroform).
UV: E₂₃₈= 16 400 (Methanol).

dimethylpropyl)-ester vom Schmelzpunkt 159,3° C. [oc]d= +170° (Chloroform).
UV: 8238 = 16 400 (Methanol).

Beispiel 8

10

20

25

30

Beispiel 7

5,0 g

5,0 g yyypg

dien-3,ll,20-trion werden, wie im Beispiel la beschrieben, jedoch in 1,1-Dimethyl-propanol als Lösungsmittel, umgesetzt Das Rohprodukt wird mit Jones-Reagens, -wie im Beispiel Ic beschrieben, oxydiert Man erhält, nach der Chromatographie an Kieselgel und nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 1,21 g 5oc-Fluor-3,ll,20-trioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-(l,l-

a) 5,0 g 6.. ....

thyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 250 ml Isopentanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tertbutylat versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde unter Argon auf 100° C erhitzt. Man verdünnt mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid, wäscht mit l%iger Essigsäure und Wasser, trocknet die organische Lösung mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt wird mit Hexan-Aceton an 500 g Kieselgel Chromatographien und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,75 g 6«-Fluor-l 10-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyli ,4-pregnadien-2i -säure-3-methyl-bulylester vom Schmelzpunkt 192⁰C. [oc] I^s = +135° (Chloroform),

b) Wie im Beispiel 3c beschrieben, werden 500 mg 6ix- Fluor-11 j?-hydroxy-3,20-dioxo-16oi-methyl-1,4-pre-

gnadien-21-säure-(3-methylbutyl)-ester oxydiert, aufbereitet, aus Aceton/Hexan umkristallisiert und man erhält

flien-21-säure-(3-methylbutyl)-ester vom Schmelzpunkt 113,7° C.

[oi]D= +182° (Chloroform).

UV: 6237 = 16 700 (Methanol)-

Beispiel 9 a) Unter den im Beispiel 2a angegebenen Bedingungen erhält man aus 7,0 g 1 ljWI-Dihydroxy-ieoc-methyll,4-pregnadien-3,20-dion 5,8 g eines Gemisches aus

21-säure-butylester und 110,2O0f-Dihydroxy-3-oxo-16<xmethyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester, sowie die reinen Verbindungen:

230 mg Hß^0«pDihydroxy-3-oxo-16iX-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 166,3° C (aus Methylenchlorid-Diisopropyläther)

[oc] j? = +2,7° (Chloroform),

UV: 6244= 14 800 (Methanol) und 880 mg llj?^0ßf-Dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 177,7° C (aus Aceton-Hexan).

[oc] » = +12,7° (Chloroform).

UV: 6244= 14 900 (Methanol).

so b) 5,8 g des so erhaltenen Gemisches werden unter den im Beispiel 3b angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt Das Rohprodukt wird ehrcmäiGgraphiert Mit 9-10% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,88 g llß-Hydroxy-S^O-dioxo-ieot-methyl-l^-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 149,8°C [oc] f = +151° (Chloroform). UV: 6243= 15 900 (Methanol).

c) 1,0 g llß-Hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel 3c beschrieben, oxydiert, aufbereitet und aus Methylenchlorid-Diisopropyläther umkristallisiert Man erhält 583 mg 3,1 l,20-Trioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester

Schmelzpunkt 127,9⁰C.

[cn]_o= +208° C (Chloroform).

UV: 6239= 15 900 (Methanoi).

40

45

60

Beispiel 10 Beispiel 13

Eine Lösung von 3,0g 6a-Fluor-3,l 1,20-trioxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21-säure-butylester in 100 ml Methanol versetzt man mit einer Lösung von 500 mg Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt und in 0,5%iger Salzsäure eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther-Hexan (2 :8) verrieben und zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 2,21 g 6<x-Fluor-3,l 1,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 säure.

Schmelzpunkt 165,9°C (unter Zersetzung).

[ä]d= +191° (Chloroform).

U V: 8238 = 15 300 (Methanol).

Beispiel 11

Eine Lösung von 500 mg 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16amethyl-l,4-pregnadien-21-säure in 100 ml Methanol wird mit 11,9 ml methanolischer 0,1 η Natronlauge versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand unter heftigem Rühren mit 250 ml Äther versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 444 mg Natriumsalz der 6«-Fluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure.
[<x]d= +187° (Methanol).

Beispiel 12

a) Unter den im Beispiel 3a und b beschriebenen Bedingungen werden 25,0 g ll/?,17a,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in den 1 ljS-Hydroxy-3,20-dioxol,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute: 5,7 g.

5,7 g ll/J-Hydroxy-S^O-dioxo-M-pregnadien^l-säuremethylester werden, unter den im Beispiel 3c angegebenen Bedingungen, mit Äthanol umgeestert. Man erhält 2,09 g üfi-Hydroxy-S^O-dioxo-M-pregnadien^l-pregnansäureäthylester yom Schmelzpunkt 188— 189⁰C.

[<x] S⁵ = +175° (Chloroform).

UV:6243=15 700(Methanol).

b) 1,5 g lljS-Hydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-2!- säure-äthylester werden, wie im Beispiel 3b beschrieben, oxydiert.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert Ausbeute 569 mg S.ll^O-Trioxo-M-pregnadien^l-säure-äthylester.

Schmelzpunkt 1393° C.

[a]o= +237° (Chloroform).

UV:8238=16 000 (Methanol).

a) 1,50 g Hß-Hydroxy-S^O-dioxo-l/t-pregnadien^lsäure-äthylester werden in 10 ml Butanol gelöst und mit 100 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach 15 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1% Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 11 — 14% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 717 mg 11 j9-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 189° C.
[_a] « = + 135° C (Chloroform).

UV: 6241 = 17 000(Methanol).

b) 400 mg ll/J-Hydroxy-S^O-dioxo-M-pregnadien-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel 3 beschrieben, oxydiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel

chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 141mg S.lUO-Trioxo-M-pregnadien-21 -säure-butylester.

Schmelzpunkt 99,0° C.
[λ]ο= +229° C (Chloroform).
UV:e₂38=16 000(Methanol).

Beispiel 14

a) 2,0 g 6a-Fluor-ll(x,21-dihydroxy-16ix-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 250 ml Methanol gelöst

und mit 500 mg Kupfer(ll)-acetat versetzt. Die Lösung wird 45 Minuten unter Durchleiten von Luft gerührt. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit 5%iger Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 2,05 g 6«-Fluor-ll«-hydroxy-3,20-dioxo-16Ä-methyl-l,4-pregnadien-21-aI als Rohprodukt.

b) Das so erhaltene Produkt wird in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 300 mg Kaliumcyanid, 2,0 ml

Essigsäure und 5 g Mangan(IV)-oxid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Das Mangan(IV)-oxid wird abfiltriert das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel

■ts chromatographiert. Mit 8—12% Aceton-Hexan erhält man 137 g ea-Fluor-lla-hydroxy-SiO-dioxo-löa-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester.

c) 500 mg dieser Verbindung werden, wie im Beispiel

3c beschrieben, mit Jones-Reagens oxydiert. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert Ausbeute 271mg 6«-Fluor-3,ll,20-trioxo-16«-methyll,4-pregnadien-21-säure-methylester.

Scnmelzpunkt 193,3° C.
[«]d= +201° (Chloroform).
UV: 6238=16 400 (Methanol).

Claims

Patentansprüche:

Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I

COOR₂

CO

⁰V^V-R,

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