DE2243776A1 - Komplexe von tetracyclinen mit tris(hydroxymethyl)-aminomethan - Google Patents
Komplexe von tetracyclinen mit tris(hydroxymethyl)-aminomethanInfo
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Description
Komplexe von Tetracyclinen mit Tris-(hydroxyme thyl) -aminomethan
Auf Grund der geringen Löslichkeit der Tetracycline im zur
parenteralen Verabreichung geeigneten pH-Bereich werden im allgemeinen ihre Derivate, unter anderem ihre Metallkomplexsalze beziehungsweise
Metall/Säure-Komplexe, beispielsweise ihre Aluminiumgluconate (Hemmers E. G-., Bärringer W. C, Sieger G. M.,
Doerschuk A. P.: Metal-Acid Complexes with Members of the Tetracycline Family, J. Pharm. Scie* j§5,- "1 452» 1 534 *~Λ964^,
54, 49 Γ 1965.] sowie US-Patentschriften 2 736 ?έ5, 3 053 892 und
3 068 267), ihre Magnesium/Oxyäthyiammöniüm-Salaö (Neumann H.,
Viehmann: Arzneim. Forsch. £, 711 p959^])» ihre Pyrrölidinömethylderivate
(Biedel W., ßöder A., Lindner i1.: Die Minomethylierüng
309812/12Λ3
der Tetracycline. Münch. med. Wschr. 100, 661 1958 sowie
deutsche Auslegeschriften 1 044 806 und 1 063 598) beziehungsweise
die durch die Mannichba se-Keaktion erhaltenen Derivate
(Blackwood, R. K.: Water soluble o(-6-deoxy-5-hydroxy-tetra~
cjcline derivatives und deutsche Offenlegungsschrift 1 914· 194),
verwendet.
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Gruppe von Derivaten von Tetracyclinen, ihre Verwendung, insbesondere als Antibiotica,
und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Gegenstand der Erfindung sind Komplexe von Tetracyclinen mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan. Unter der Bezeichnung
"Tetracycline" sind Tetracyclin und Derivate von Tetracyclin einschließlich deren Säureadditionssalze zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Produkte erwiesen sich beim Vergleich der Kaliumbromidscheiben Ultrarotspektren der erfindungsgemäßen
Produkte und der Antibiotica, von denen sie sich ableiten, als echte Komplexe der Tetracycline mit Tris-(hydroxymethyl)-
-aminomethan:
a) Ausgehend von Oxytetracyclinhydrochlorid ver-
—Ί schwand dessen Bande bei 678 cm von mittlerer
Intensität oder änderte sich zu einem niedrigen
—1 Absatz; seine schwache Bande bei 818 cm verschwand; seine Bande bei 1 5^0 cm verschob
—1 —1
sich nach 1 520 cm ; die Banden bei 1 590 cm
und 1 625 cm änderten sich zu einem Absatz
—1
bei 1 600 cm und einer sehr intensiven Bande
bei 1 600 cm und einer sehr intensiven Bande
—1
bei 1 636 cm , wobei die beim Ausgangsmaterial vorhandene Bande bei 1 671 cm im Komplex fehlte.
bei 1 636 cm , wobei die beim Ausgangsmaterial vorhandene Bande bei 1 671 cm im Komplex fehlte.
b) Ausgehend von Doxycyclin («.-6-.Desoxy-5-
-cacytetracyclin) traten eine Bande Von mittlerer
— 3 — 309812/1243
■-"■■■ —1
Intensität bei 660 cm und ein Absatz bei
678'cm~ an Stelle der doppelten Bande des
—1 —1
Doxycyclines bei 662 cm und 670 cm auf; es traten eine schwache Bande bei 823 cm~
—1 an Stelle der Banden von Doxycyclin bei 818 cm
—1 -I
und 828 cm und eine andere bei 855 cm an Stelle der Bande des Doxycyclines bei 849 cm
auf; es trat eine neue Bande von mehr als
—1 mittlerer Intensität bei 1 513 cm auf.
c) Im Falle von Methacyclin (6-Methylen-5-
-hydroxytetracyclinhydrochlorid) wurden dessen
—1 —1
Banden bei 653 cm und 677 cm durch einen Absatz bei 645 cm~ ersetzt, wobei sich die
—1 Intensitäten der Banden bei 820 cm und 840 cm"~ verminderten, und an Stelle der Bande
von Methacyclin bei 873 cm trat eine andere schwache Bande bei 860 cm~ auf; es zeigte sich
eine neue Bande von mittlerer Intensität bei 1 512 cm"1.
d) Beim Komplex von Chlortetracyclinhydrochlorid mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan war eine
neue schwache Bande bei 595 cm~ erkennbar.
Auch das verschiedene optische Drehungsvermögen der Tetracycline und ihrer Komplexe mit Tris-ChydroxymethylO-aminomethan
beweist den Komplexcharakter der letzteren. So beträgt der L ^Jp-Wert von Oxytetracyclin -120° und der jj^Ty-Wert seines
Komplexes mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan -145°.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehuigsweise
mehrere der obigen Komplexe als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus diesem beziehungsweise
diesen bestehen, vorgesehen.
309812/1243
Die erfindungsgemäßen Komplexe haben nämlich wertvolle pharmakologische, insbesondere antibiotische, Wirkungen.
Die antibiotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Komplexe von Tetracyclinen mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
erwies sich als um bis zu 40% höher als diejenige der entsprechenden
Tetracycline derselben Konzentration. Die intravenöse beziehungsweise intramuskuläre Verabreichung der erfindungsgemäßen
Komplexe von Tetracyclinen mit Tris-(hydroxymethyl)- -aminomethan an Kaninchen ergab höhere und länger anhaltende
Plasmawerte als andere Derivate. Sowohl in Gewebekulturen als auch in vivo war das Fehlen von jeglichen örtlichen Schädigungswirkungen der Komplexe von Tetracyclinen mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
auffallend. Bei den Kaninchen, welche die Injektionen erhielten, wurden keine Anzeichen von Toxizitäts-
beziehungsweise Nebenwirkungen beobachtet.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Komplexe, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Tetracyclin mit Tris-(hydroxymethyl)-
-aminomethan in einem Lösungsmittel umgesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen Komplexe können durch einfaches
Lösen sowohl des betreffenden Tetracyclines als auch des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethanes in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol) oder Wasser, und Abdampfen des Lösungsmittels unter
Vakuum oder Lyophilisieren beziehungsweise Gefriertrocknen in kristalliner Form erhalten werden. Zweckmäßigerweise wird
ein Molverhältnis des Tetracyclines zum Tris-(hydroxyaethyl)-
-aminomethan von 1 : 3 bis 6 verwendet.
Die erfindungsgemäßen Komplexe von Tetracyclinen mit
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan sind wasserlöslich und ergeben neutrale, stabile, hochaktive und nicht toxische Lösungen bis
- 5 -309812/1243
zu einer Konzentration von 10% im pH-Bereich von 7»3 "bis 8,0;
identische Lösungen können jedoch auch durch bloßes Lösen der Tetracycline in Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer erhalten
werden. Stabile vorher zubereitete Präparate zur parenteralen Verabreichung enthalten zweckmäßigerweise ein
Antioxydationsmittel.
Bei der Lagerung dieser Lösungen bei 580C während 30 Tage
trat eine weniger als 10%-ige Verminderung der Lichtabsorption bei den Maxima der letzteren (beispielsweise bei 353 ^u im
Falle von Oxytetracyelin), jedoch keine Abnahme der antibiotischen
Wirksamkeit ein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung
aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
l'rockenf üllung:
us wurden in einer btickstoffatmosphäre
100 mg Tetracyclinhydrochlorid in 8 cnr Methanol gelöst, dann wurden
1#4 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
zugesetzt, der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf V»9 eingestellt und die erhaltene
Lösung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft*
2 ear destilliertes Wasser.
Verabreichung:
Der Komplex wurde nicht nur intravenös, sondern-auch subkutan und intramuskulär
(nicht reizend) mit guten Ergebnissen in die vordere Augenkar.imer und
den Glaskörper.der Augen von Patienten
injiziert. Das Mittel eignet sich auch für den Tropfeneinlauf, die intratheka-Ie
Anwendung "beziehungsweise Anwendung in einer ücheide, zur intrazystischen
Anwendung beziehungsweise Anwendung im Zysteninnern und zur intraartikulären
Anwendung beziehungsweise Anwendung im Gelenk sowie für zu inhalierende Zerstäubungspräparate
beziehungsweise Sprays. Es ist sowohl in der Humantherapie als auch in der Veterinärther
qpi e anwendb ar .
Trockenfüllung:
iis wurden 100 mg Oxytetracyclinhydrochlorid
in 4 cnr destillxertem nasser mit einem Gehalt an 144 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
und 200 mg Rohrzucker gelöst, der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 7 »9 eingestellt und
es wurde in einer Stickstoffatmosphäre
lyophilisiert.
LösungsampulIe: 2 cm destilliertes wasser.
Verabreichung: Wie im Beispiel 1.
l'.ß V/Uiflen 5 g Oxytetracyclinhydrochlorid in 100 cut
Ν,Ν-Diinethylacetamid mit einem Gehalt an 9»0 ß
— 7 —
309812/1243
Tris-(hydxoxymethyl)-aniinomethaii9 2,0 g kristallinem Magnesiumchlorid,
2 cur Milchsäure, 0,5 g SOximaldeiiydnatriumsulfo^lat
und 0,1 g Hordihydroguaiaretinsäure gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre
in einer .Ampulle Tersiegelt (pH-Wert =
Verabreichung: Hur durch intravenöse Injektion«
Es wurden 5 g Dosqfeycliais^feoelilorid in 100
ia mit eissa Gehalt ©a 3Φ Ε
natriumsulfoscylat uad 0?1 g Mo2?fiiSi^ärogiaaiaretiasäure gelöst
und in einer Stickstoffatmosphiz1© is <sis©3? ikapull© "5T©3?sieg©lt
(pH-Wert =7,50),
Verabreichung s Hur durefe. int2?aiF@aös©
" Beispiel 5
Trockenfüllung s . 100 mg . 3?etracycliahyör®©Iilo2?id
Trockenfüllung s . 100 mg . 3?etracycliahyör®©Iilo2?id
Iiösungsampulle s Es x-jurden 72
-aainoaethaa in 2 eir destilliertem
Wasser irertfendet Tiad der pH-¥ert wurde
mit SalasäOre auf 898 eingestellt.
Back dem Lösen der irockenfüllung im
lösinigsmittel war der Ead-pE-Wert 7»5·
Verabreichung: Wie im Beispiel 1.
- 8 -309812/1243
Beispiel 6 Trockenfüllungr 100 mg Chlortetracyclinhydrochlorid.
Lösungsauipulle: Viie im Beispiel 5.
Verabreichung: V/ie im Beispiel 1.
Beispiel 7 Trockenfüllung: 100 mg llethacyclinhydrochlorid.
Lösungsampulle: Wie im Beispiel 5-Verabreichung: Wie im Beispiel 1.
Bisher die einzige injizierbare wäßrige Lösung auf Methacyclinhydrochloridbasis.
•Beispiel 8 Trockenfüllung: 100 mg Doxycyclinhydrochlorid·
Lösunesampulle: Vvie im Beispiel 5· Verabreichung: Wie im Beispiel 1.
Bisher die einzige injizierbare wäßrige Lösung auf Boxycyclinhydrochloridbasis.
- 9 _ 309812/1243
JΛVI''V :■■"' :.;.V;!
— 9 -
Beispiel 9
'l'roekenfüllungi Es wurden 100 iag Oxytetracyclinhydro-
ch.lo.rid in 8 cnr Methanol mit einem
Gehalt an 144 mg Tris-(hydroxymethyl)- -aminomethan gelöst, der pH-Wert wurde
mit Salzsäure auf 7^9 eingestellt und es wurde in einer Stickstoffatmosphäre
eingedampft·
Lö sungs ampulle:
2 cur 13%-iges Polyäthylenglykol 400
mit einem Gehalt an 1 mg Hatriumpyrosulfit je cur *
Verabreichung:
Intravenöse Injektion und Tropfeneinlauf.
wurden in einer Stickstoffatmosphäre 100 mg Chlortetracyclinhydrochlorid
in 8 cm-^ Methanol gelöst, dann wurden 144 mg
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan zugesetzt, der pH-Wert wurde
auf 7,9 eingestellt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft« Die so erhaltene kristalline Verbindung wurde in
Kapseln gefüllt.
Verabreichung: Peroral.
ns v/urde eine wie folgt angegeben zusammengesetzte Mischung
nit einem 'J-ehalt an 'Iris-(hydroxymethyl)~aminomethan zusammen
mit, oiner Tetrac.yclinverb.Liiduri^· in tiOckene kapseln gefüllt:
~ 10 -
100 mg Üxytetracyclinhydrochlorid, 72 mg JTris-Chydroxymethyl)·
-aminomethan, 30 mg Borsaure, 30 mg Kaliumchlorid und 10 mg
Citronensäure. Der Inhalt einer Kapsel ergab "beim Lösen in
10 cm destilliertem Wasser jeweils eine isotoniscJae Lösung; der pH-Wert betrug 7?3·
10 cm destilliertem Wasser jeweils eine isotoniscJae Lösung; der pH-Wert betrug 7?3·
Verabreichung: ITur zur äußeren Anwendung (beispielsweise als Augentropfen).
i-a L-iinCHTi:;; ruchü
f,"
Claims (6)
1.) komplexe von ifetracyelinen mit Tris-{hydroxymethyl)-
-aminomethan. "··■-■
2.) Komplexe nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Tetracyclin Tetracyclin, Oxytetracyclin, Doxyeyelin,
Ilethaeyelin beziehungsweise Chlortetraeyelin ist.
3-) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Genalt an 1 "beziehungsweise mehreren Komplexen nach Anspruch 1
oder 2 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
4.) Verfahren zur Herstellung der üomplexe nach Anspruch 1
oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetracyclin mit {Dris-(hydroxymethyl)-aminomethan in einem Lösungsmittel
umsetzt-
5.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Tetracyclin Tetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycyclin,
Methacyclin beziehungsweise Chlortetracyelin verwendet.
6.) Verfahren nach Anspruch 4 oder 5» dadurch gekennzeichnet,
daß man das Tris-(hydrQxymethyl)-aminomethan in einer Menge von 3-bis-6 Mol ^e Mol des Tetracyclines verwendet.
30981-2/1.243
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