DE2041831B2 - alpha Amino beta (N Benzylthio carbamoyl)-thiopropionsaure, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese ent haltende Arzneimittel - Google Patents

Description

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn- hängt.

zeichnet, daß man das Verfahren mit der l,45fachen Andererseits ist auch bekannt, daß Sulfhydryl-

Menge L(+)-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat gruppen tragende Fermente, insbesondere Atmungsan Stelle von Cystein durchführt, welches in der und Verdauungsfermente, durch Senföle gebunden 3,5fachen Menge Wasser, in dem vorher 6,6 % 25 und unwirksam werden können.
Natriumhydroxid gelöst wurde, gelöst ist. Schließlich ist vom Cystein sein Entgiftungsver-

4. Arzneimittel mit antibakterieller und anti- mögen, sein Infektionsschutz und seine antihepatomykotischer Wirkung in den Ausscheidungs- toxische Wirkung bekannt, was teils auf seinem starken systemen, insbesondere Harnwegen, bestehend aus Reduktionsvermögen, teils auf seiner Sulfhydrylgruppe ft-Amino-/?-(N-Benzylthiocarbamoyl)-thio-propion- 30 beruht.

säure nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Verbin- Nach Vorstehendem könnte deshalb erwartet werdung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen den, daß Cystein angesichts seiner Affinität zu Senföl Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel, bzw. bei einer Senföl-Medikation kompetitiv eine abschirmit Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung, mende und eine schützende Wirkung entfalten und das mit Lösungsmitteln, zu Tabletten, Dragees, Kap- 35 Auftreten von Reizungen und von Ferment-Inaktiseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pul- vierungen verhüten wird.

vern compoundiert. In Verfolg der Erfindungsaufgabe wurde darum ver

sucht, eine Senföl-Cystein-Kombination zu entwickeln,

welche bei peroraler Darreichung möglichst erst nach

40 Magenpassage in seine beiden Wirksioffe gespalten Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein für wird.

die perorale Senföltherapie brauchbares Mittel zu ent- Die aus Senfölen und Cystein dargestellten Kombiwickeln, nationsprodukte erwiesen sich leider als ungeeignet,

Die bekannte gute antibakterielle und antimykoti- da cyclische Verbindungen entstanden waren, welche sehe Wirkung von Senfölen konnte bisher für thera- 45 im Organismus nicht in Senföl und Cystein spaltbar peutische Zwecke nur in beschränktem Maße genutzt sind.

werden, weil freies Senföl wegen seiner Schleimhaut- Überraschenderweise gelang es dann aber, die Ring-

reizung und schlechten Verträglichkeit eine therapeu- Schlußbildung zu verhüten und einen in gewünschter tisch ausreichende Dosierung nicht zuläßt, auch dann Weise spaltbaren Dithiocarbaminsäureester zu erhalnicht, wenn es zur Verhütung von Geruchs- und Ge- so ten, wozu die dann besonders für die Großherstellung schmacksbelästigungen und zur Schonung des Magens sehr einfache Maßnahme genügte, die Reaktion in in Kapseln verabreicht wird. einem nahezu neutralen pH-Bereich durchzuführen.

Ebenso hat sich die perorale Anwendung von Senföl- Bei der Koppelung von Cystein mit Benzylsenföl,

Glykosiden, aus denen sich unter Einwirkung des welches besonders gute antibakterielle und antimyko-Fermentes Myrosinase Senföl bildet, oder von synthe- 55 tische Wirkung aufweist, nach dem erfindungsgetischen sogenannten Senföl-Bildnern als nicht geeignet mäßen, später näher beschriebenen Herstellungsvererwiesen, weil die Senföle nicht oder an ungeeigneter fahren erhält man als Reaktionsprodukt die a-Amino-Stelle freigesetzt bzw. im Stoffwechsel abgebaut wer- /S-(N-Benzylthiocarbamoyl)-thiopropieni.äure der Förden, ohne die Wirkorte in der notwendigen Konzen- mel

/N— CH₂ — NH — C — S — CH₂ — CH — COOH

p ι ι

\/ S NH₂

mit einem Schmelzbereich von 187 bis 19O⁰C.

Diese ist eine weiße, pulverige Substanz mit unbe- Es werden von Cystein eine wäßrige und vom Senföl

deutendem, den Dithioverbindungen eigenem Geruch im äquimolaren Verhältnis eine 80% alkoholische

und ist sehr schwer löslich in Wasser, leichter löslich in Lösung hergestellt, beide Lösungen unter Umrühren

verdünnter Salzsäure; in saurem Milieu bleibt sie stabil, vereinigt und 2 bis 3 Tage unter gelegentlichem Rühren

in alkalischem spaltet sie sich jedoch hydrolytisch 5 bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Verhütung

in ihre beiden, im molaren Verhältnis 1:1 vorliegen- der nicht gewünschten Ringschlußbildung ist, wie be-

den Komponenten Benzylsenföl und Cystein. reits erwähnt, die Kopplungsreaktion in neutralem

Diese Eigenschaften sind günstig für die Stabilität, Milieu durchzuführen. Der ausgefallene Dithiocarb-

die Verträglichkeit und für die perorale Medikation. aminsänreester wird abgenutscht, mit destilliertem

Bei peroraler Darreichung des Esters erfolgt im io V/asser und anschließend mit Alkohol ausgewaschen

Magen Auflösung und Verteilung, aber keine Spaltung, und bei 50 bis 60° C getrocknet,

also auch keine Möglichkeit zu einer Magenschleim- An Stelle von Cystein kann mit Vorteil auch die

hautreizung. Erst nach dem Übertritt ins Duodenum l,45fache Menge L(+)-Cystein-Hydrochlorid-Mono-

beginnt die mit fortschreitender Alkaliskrung, vor- hydrat verwendet werden, wenn diese Menge in der

zugsweise im pH-Bereich von 6,5 bis 9,0, allmählich 15 3,5fachen Menge Wasser, in dem vorher 6,6%

verlaufende hydrolytische Spaltung in Senföl und Natriumhydroxid gelöst wurde, aufgelöst wird.

Cystein. Die Verwendung des Hydrochloride hat wegen

Das Senföl wird im Duodenum und in den oberen seiner guten Wasserlöslichkeit für die großtechnische

Dünndarmabschnitten resorbiert. Das bei der Ester- Herstellung den Vorteil, daß mit relativ kleinen Lö-

spaltung in äquimolarer Menge freigesetzte Cystein 20 sungsmittelansätzen gearbeitet werden kann. Außer-

bietet wegen seiner Affinität zu Senföl einen verlaß- dem erfolgt die Umsetzung des Hydrochloride in An-

lichen Schutz gegen Reizungen der Darmschleimhaut Wesenheit des Alkalihydroxids gleichsam in statu

und gegen Wirkungsbeeinträchtigung der Darmfer- nascendi besonders glatt,
mente durch Senföl.

Zu diesen für die praktische Anwendbarkeit dei 25 B e i s ρ i e 1 1

Senföltherapie bedeutsamen Vorteilen der Cystein- 1,52 kg (12,5 Mol) L(+)-Cystein werden in 521 de-

präsenz kommt noch die allgemein günstige Eigen- stilliertem Wasser gelöst und unter kräftigem Rühren

wirkung des Cysteins und der weitere Vorteil hinzu, bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,72 kg

daß bei der Therapie mit der sich in Senföl und Cystein (11,5 Mol) rektifiziertem Benzolisothiocyanat in 401

spaltenden Verbindung auch die für die schließliche 30 80%igem Methyl-äthyl-keton vergälltem Äthanol ver-

Senfölausscheidung benötigten Cysteinbausteine mit- setzt.

geliefert werden und damit ein weitgehend ausge- Nach 48stündigem Stehen bei Raumtemperatur

glichener Cysteinhaushalt gewährleistet wird. unter gelegentlichem Umrühren ist die Umsetzung

Der Cystein-Komponente der Verbindung kommt nahezu vollständig.

also entscheidende Bedeutung zu, daß eine perorale 35 Das ausgefallene Umsetzungsprodukt wird abge-

Senföltherapie mit gut wirksamer Dosierung ohne die nutscht und zweimal zur Entfernung nicht umgesetzten

Gefahr von Unverträglichkeiten, Nebenwirkungen Cysteins mit destilliertem Wasser, anschließend zwei-

oder sonstigen Risiken betrieben werden kann. mal mit Äthanol, um nicht umgesetztes Benzylisothio-

Bei Spaltung der Verbindung in künstlichem Darm- cyanat zu entfernen, gewaschen. Das Produkt wird im

saft von pH 8,3 wurden im Mittel 66% der theoreti- 40 Vakuum-Trockenschrank bei 50 bis 6O⁰C getrocknet,

sehen Menge an Benzylsenföl gefunden, im natürlichen Das gewonnene farblose Produkt, «- Amino-

Darmsaft von pH 8,1 45%. Diese Werte entsprechen /?-^N-Benzylthiocarbamoyl)-thiopropionsäure, kann

aber nicht den Verhältnissen in vivo, da die Darmwand aus mit Salzsäure schwach angesäuertem Wasser um-

für Benzylsenföl leicht durchgängig ist, nicht dagegen kristallisiert werden,
die Wand eines Glasgefäßes. Der Befund, daß am 45

Ende eines zweistündigen Tierversuches freies Benzyl- Ausbeute: 2,35 kg = 72,5% der Theorie

senföl im Darmlumen überhaupt nicht mehr nach- Schmelzintervall: 187 bis 19O⁰C.
weisbar ist, spricht für eine vollständige Resorption.

Klinisch wurde der Ester in Dosen von 3- bis 4mal Beispiel 2
täglich 2 Dragees zu je 60 mg Wirkstoff mit gutem 5°

Erfolg bei akuter und chronischer Pyelonephritis, 1,16 kg (6,6 Mol) l(+)-Cystein-Hydrochlorid-Mo-

Cysto-Pyelitis, Cystitis, Urethritis, EpidiJymitis und nohydrat (0,8 kg Cystein entsprechend) werden in 41

gegen Hefeinfektionen angewandt. destilliertem Wasser, in dem vorher 0,264 kg Natrium-

Bei vergleichenden klinischen Prüfungen auf Ver- hydroxid gelöst worden sind, eingerührt,
träglichkeit wu-de bei 340 Patienten (darunter 50 Kin- 55 0,990 kg (6,6 Mol) rektifiziertes Benzylisothiocyanat der und 60 Hautkranke) mit Infektionen der Harn- werden in 25 1 80%igem, mit Methyl-äthyl-keton yerwege, chronischer und akuter Pyelonephritis sowie gälltem Äthanol gelöst. Diese äthanolische Benzylisoverschiedenartigen Affekten der männlichen Adnexe thiocyanat-Lösung wird zu der wäßrigen Cysteinmit Begleitinfektion von 9 Prüfern übereinstimmend Lösung unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur weitaus bessere Verträglichkeit gegenüber reinem, in 60 zugegeben. Dabei fällt bereits das Reaktionsprodukt magenresistenten Kapseln verabreichten Benzylsenföl aus. Der Ansatz bleibt 2 bis 3 Tage unter gelegentfestgestellt, obwohl die Dosis-Einheit mehr als ver- lichem Umrühren bei Raumtemperatur stehen. Nach doppelt war (von 14 auf 32 mg auf Benzylsenföl be- dieser Zeit ist die Umsetzung nahezu vollständig,
zogen). Es wurden für eine Zeitdauer bis zu mehreren Das gebildete Reaktionsprodukt wird wie im BeiWochen von 2mal täglich 1 Dragee (Kinder) bis zu 65 spiel 1 beschrieben weiterbehandelt.
4mal 2 Dragees zu 60 mg gegeben. Es handelte sich um

290 Infektionen durch bakterielle Erreger, um SO durch Ausbeute: 1,8 kg = 83,5 % der Theorie

Hefepilze. Schmelzintervall: 187 bis 190°C.

5 6

Arzneimittel; 6 kg «-Amino-j5-(N-Benzylthio- Die Komprimate können als solche verwendet oder

carbamoyl)-thiopropionsäure werden mit 18,75 kg als Kern für die Herstellung von Dragees unter Ver-

Milchzucker und 0,25 kg Magnesiumstearat gemischt Wendung von 20 kg der üblichen Constituentienweiter-

und zu Komprimaten von 0,25 g (Wirkstoffgehalt verarbeitet werden, so da3 etwa 0,45 g schwere Dragees

60 mg) verpreßt 5 entstehen.

Claims (2)

1 2 Patentansprüche:

1. «-Amino-/?-(N-Benzylthiocarbamoyl)-thiopropionsäure der Formel

/ — CH NH — CS - S — CH₂ — CH(NH₂) — COOH

2. Verfahren und Herstellung von a-Amino- tration zu erreichen, und überdies bei der Freisetzung ^-(N-BenzylthiocarbamoyO-thio-propionsäurenach oftmals auch schädliche Spaltprodukte gebildet wer-Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine io den.

neutrale wäßrige Cystein-Lösung und eine 80% Es wurde gefunden, daß Senf öle an Acetylcystein gealkoholische Benzylisothiocyanat-Lösung im äqui- bunden ausgeschieden werden, wobei durch Bindung molaren Verhältnis unter starkem Umrühren mit- der Isothiocyanatgruppe des Senföles mit der SuIfeinander vermischt, zwei bis drei Tage unter ge- hydrylgruppe des Cysteins Dithiocarbaminsäureester legentlichem Umrühren bei Raumtemperatur ste- 15 entstehen.

hen läßt und die ausgefallene a-Amino-/5-(N-Ben- Es ist weiter beobachtet worden, daß die antimikro-

zylthiocarbamoyl)-thio-propionsäure durch Ab- bielle Wirkung der Senföle durch Cystein inaktiviert nutschen abtrennt, mit destilliertem Wasser und werden kann, was ebenfalls auf Sulfhydrylgruppenanschließend mit Alkohol auswäscht und bei 50 bis Bindung zurückzuführen ist und vom jeweiligen 60^cC trocknet. 30 pH-Wert und den Konzentrationsverhältnissen ab-